ES2220673T3 - Factor estimulante de colonias de granulocitos estabilizado. - Google Patents
Factor estimulante de colonias de granulocitos estabilizado.Info
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Abstract
Una composición acuosa que comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos y tiene un pH desde 5, 0 a 8, 0, un tampón, y una sal que comprende iones de sulfato, en la cual el tampón está presente a una concentración desde 1 mM a 100 mM, y la sal está presente a una concentración desde 0, 01 M a menos de 1, 0 M.
Description
Factor estimulante de colonias de granulocitos
estabilizado.
La presente invención está dirigida a
composiciones acuosas del factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF), en particular de
G-CSF no glicosilado, que tienen un pH desde
aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, y una sal que comprende
iones de sulfato a una concentración desde aproximadamente 0,01 M a
aproximadamente 1,0 M. La presencia de la sal que comprende iones de
sulfato estabiliza de modo sorprendente al G-CSF no
glicosilado en una composición acuosa que tiene un pH desde
aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0.
Los factores estimulantes de colonias incluyen la
proliferación, el desarrollo y la maduración de células
hematopoyéticas específicas. En concreto, el G-CSF
conduce a unos niveles elevados de neutrófilos polimorfonucleares
(PMN) en la circulación, que desempeñan un papel crítico en la
destrucción de agentes infecciosos. El factor estimulante de
colonias de granulocitos humano (hG-CSF), por
ejemplo, se utiliza para estimular la hematopoyesis, para proteger a
los pacientes que están sometidos a una quimioterapia supresiva de
la médula ósea, contra las infecciones oportunistas.
El G-CSF también puede utilizarse
para otorgar una protección similar a los animales domésticos, como
ganado vacuno, perros y gatos. Las enfermedades infecciosas en el
ganado vacuno y las vacas lecheras, incluyendo la fiebre de embarque
y la mastitis bovina, respectivamente, son una fuente de pérdidas
económicas importante y persistente.
La fiebre de embarque incluye una serie de
enfermedades respiratorias que sufre el ganado vacuno, que a menudo
se detectan en animales sometidos a estrés dentro de una población
reunida a partir de fuentes diferentes en un lote de alimentación.
Las infecciones iniciales, en general provocadas por micoplasmas,
clamidias, bacterias, virus o sus mezclas, son muy contagiosas, y
aunque normalmente no son letales,pueden dejar al animal en un
estado debilitado. La posterior infección por otro organismo
oportunista, en especial por Pasteurella haemolytica, es a
menudo la causa de mortalidad bajo estas circunstancias, en lugar de
la infección inicial. La mastitis bovina hace referencia a una
infección de las ubres que puede ser provocada por organismos gram
positivos o gram negativos. Estas infecciones también son muy
contagiosas, y pueden conducir a una reducción importante de la
producción de leche de la vaca afectada, y si se produce la
formación de escaras, esta pérdida puede ser permanente. Por
consiguiente, unos métodos y composiciones que permitan un
tratamiento con éxito de las especies domesticas con
G-CSF, podría prevenir o mejorar los efectos de
estas enfermedades infecciosas en dichos animales con importancia
comercial.
El factor estimulante de colonias de granulocitos
bovino maduro, el bG-CSF (nº de registro AF0925333
de GenBank), está formado por 174 aminoácidos, de los cuales 82% son
idénticos a los de la proteína humana correspondiente (nº de
registro M17706 de GenBank). Ambos factores estimulantes de colonias
de granulocitos humano y bovino son proteínas hidrófobas, que
incluyen un número impar (cinco) de restos de cisteína. Por
consiguiente, al menos una de las cadenas laterales de cisteína
presenta un resto de tiol libre que puede conducir a la formación de
enlaces disulfuro intermoleculares e intramoleculares adversos, que
dan como resultado la acumulación de estructuras poliméricas o
diméricas insolubles y biológicamente inactivas. Se ha propuesto
esta hipótesis como una explicación posible de la observación de que
las moléculas de hG-CSF, bG-CSF y
otros G-CSF, en particular las formas recombinantes
no glicosiladas producidas en hospedantes procariotas, son difíciles
de formular como composiciones farmacéuticamente aceptables
estables.
El hG-CSF glicosilado se ha
comparado con el hG-CSF desglicosilado, preparado
mediante la digestión enzimática in vitro con neuraminidasa y
endo-\alpha-N-acetilgalactosaminidasa, con
respecto a su estabilidad como función del pH y la temperatura
(Oh-eda et al., 1990, J. Biol. Chem.,
265 (20):11432-11435). El
hG-CSF desglicosilado, disuelto en una concentración
de 1 \mug/ml en tampón fosfato 20 mM que contiene NaCl 0,2 M y
Tween 20 al 0,01% se inactivó con rapidez en el intervalo de pH
desde aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 8, después de dos
días de incubación a 37ºC. Por contraste, el hG-CSF
glicosilado mantuvo más de 80% de su actividad bajo las mismas
condiciones. Además, la evaluación de la estabilidad térmica de
ambas formas de hG-CSF, medida mediante ensayo
biológico y ensayo calorimétrico, indicó que el
hG-CSF desglicosilado era térmicamente menos
estable que la forma nativa de hG-CSF.
Se han intentado una serie de enfoques diferentes
para suministrar composiciones de G-CSF
farmacéuticamente aceptables estables. Un enfoque para mejorar la
estabilidad de la composición de G-CSF implica la
síntesis de derivados de la proteína. La patente de EEUU nº
5.665.863 de Yeh (la "patente '863") describe la formación de
proteínas quiméricas recombinantes que comprenden el
G-CSF acoplado con albúmina, que posee propiedades
farmacocinéticas nuevas. La patente de EEUU nº 5.824.784 de Kinstler
et al. (la "patente '784") y la patente de EEUU nº
5.320.840 de Camble et al. (la "patente '840")
describen la unión química de polímeros solubles en agua a las
proteínas, para mejorar la estabilidad y proporcionar protección
frente a la degradación proteolítica. De forma más específica, la
patente '784 describe moléculas de G-CSF modificadas
en su extremo N-terminal que portan polímeros unidos
de forma química, incluyendo el polietilenglicol.
Otro enfoque al aumento de estabilidad del
G-CSF en las composiciones implica la alteración de
la secuencia de aminoácidos de la proteína. La patente de EEUU nº
5.416.195 de Camble et al. (la "patente '195") describe
análogos tratados mediante ingeniería genética del
G-CSF, que presentan mejor estabilidad de la
composición, en los cuales el resto de cisteína que normalmente se
encuentra en la posición 17 de la cadena polipeptídica madura, el
resto de ácido aspártico que se encuentra en la posición 27, y al
menos uno de los restos de prolina en tándem que se encuentran en la
posición 65 y 66, están todos sustituidos por un resto de serina.
Además, la patente de EEUU nº 5.773.581 de Camble et al. (la
"patente '581") describe análogos de G-CSF
tratados mediante ingeniería genética de la patente '195, que habían
sido conjugados covalentemente con un polímero soluble en agua.
Otros enfoques para mejorar la estabilidad de la
composición de las moléculas de G-CSF han implicado
la modificación del disolvente en el cual se disuelve el
G-CSF. La patente de EEUU nº 5.104.651 de Boone
et al. (la "patente '651") describe una mayor
estabilidad del G-CSF bajo condiciones de pH bajo y
fuerza iónica mínima. La patente '651 describe una composición
farmacéuticamente aceptable estabilizada que consiste esencialmente
en una cantidad farmacéuticamente aceptable de G-CSF
y un ácido, en la cual la composición tiene un pH desde 3,0 a 3,7, y
una conductividad menor que 1000 \mumhos/cm. En una realización
preferida de esta invención, no se incluye ninguna sal en la
composición, menos unas trazas residuales derivadas del proceso de
purificación.
La patente de EEUU nº 5.874.075 de Collins et
al. (la "patente '075") describe composiciones estables de
proteínas, incluyendo el G-CSF, que comprenden una
vesícula de liposoma, compuesto por fosfolípidos cargados
negativamente, en la cual sólo una porción de la proteína se inserta
en la porción lipídica de la vesícula. La patente '075 también
describe composiciones que comprenden vesículas de liposomas
combinadas con G-CSF que ha sido unido
covalentemente con polietilenglicol.
En el documento GB 2193631 A (la "solicitud
'631") describe una composición que contiene
G-CSF estable, que comprende al menos una sustancia
seleccionada del grupo formado por una proteína, un sacárido, un
tensioactivo farmacéuticamente aceptables y un compuesto de elevado
peso molecular. Los compuestos de elevado peso molecular adecuados
incluyen la hidroxipropilcelulosa, la hidroxihipromelosa, la
carboxihipromelosa de sodio, el polietilenglicol, el
poli(alcohol vinílico) y la polivinilpirrolidona. Las
proteínas que se consideran útiles en las composiciones de la
solicitud '621 incluyen la albúmina sérica humana, la globulina
sérica humana, la gelatina, la gelatina tratada con ácido y la
gelatina tratada con álcali.
La patente de EEUU nº 5.503.827 de Woog et
al. (la "patente '827") describe preparaciones
farmacéuticas de G-CSF que incluyen al menos un
conservante bactericida seleccionado del grupo formado por
clorobutanol, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio y sus
mezclas. Las preparaciones farmacéuticas de la patente '827 también
pueden incluir sustancias auxiliares, cuyos ejemplos son agentes
estabilizantes y polímeros hidrófilos orgánicos. Los estabilizantes
útiles descritos por la patente '827 incluyen oligosacáridos como la
sacarosa, la lactosa y los dextranos con un peso molecular desde
aproximadamente 10.000 a 2.000.000. Los polímeros hidrófilos
orgánicos útiles incluyen polietilenglicol y
polivinilpirrolidona.
La patente de EEUU nº 5.919.757 de Michaelis
et al. (la "patente '757") describe preparaciones
farmacéuticas acuosas de G-CSF, que son estables
tras su almacenamiento, que comprenden un tampón seleccionado del
grupo formado por citrato, maleato, una mezcla de citrato y fosfato,
arginina y sales de arginina, y al menos un tensioactivo, y el pH de
la composición es desde aproximadamente pH 7 a pH 8. La patente '757
indica que un intervalo concreto de pH de la preparación
farmacéutica líquida, mezclada con un tampón concreto, da como
resultado unas composiciones particularmente estables. Además, la
patente '757 indica que no resulta ventajoso añadir sales, puesto
que unas elevadas concentraciones de sales o iones estimulan la
formación de agregados de G-CSF. La patente '757
también indica que, por consiguiente, se calculan las
concentraciones de tampón de modo que se logra el efecto
estabilizante del pH, pero la fuerza iónica se mantiene lo más baja
posible, con concentraciones de tampón que se encuentran
preferiblemente en el intervalo de hasta 80 mM, y en particular que
sean preferiblemente menor que 30 mM.
La patente de EEUU nº 5.919.443 de Michaelis
et al. (la "patente '443") describe preparaciones
farmacéuticas liofilizadas y reconstituidas que comprenden
G-CSF, un agente estabilizante seleccionado del
grupo formado por maltosa, celobiosa, gentibiosa, isomaltosa y
sacarosa, y un tensioactivo que está presente en una cantidad no
mayor que la cantidad de G-CSF presente en la
composición. Las preparaciones de la patente '443 tienen un pH
dentro del intervalo desde pH 7 a pH 8, y están exentas de albúmina
sérica humana y de polímeros. La patente '443 también indica que
puede resultar conveniente añadir sustancias auxiliares, que
fundamentalmente no están iónizadas, para suministrar una
preparación farmacéutica isotónica. La patente '443 además indica
que no resulta ventajoso añadir sales para ajustar la isotonicidad,
puesto que unas elevadas concentraciones de sales o iones estimulan
la formación de agregados de G-CSF y, por
consiguiente, las sales se añaden en pequeñas cantidades.
La publicación internacional PCT nº WO 95/03034
(la "publicación '034") describe composiciones acuosas
estabilizadas de G-CSF para ser administradas como
aerosoles, que comprenden un compuesto orgánico polar, que reduce la
tensión superficial del agua hasta un valor no mayor que
aproximadamente 65 dinas/centímetro, o un tensioactivo que reduce la
tensión superficial del agua hasta un valor no mayor que
aproximadamente 40 dinas/centímetro. La publicación '034 describe
disolventes orgánicos polares preferidos que incluyen el
polietilenglicol y el metilpentanodiol, y un tensioactivo preferido,
el Tween 80. Las composiciones descritas en la publicación '034
pueden incluir un tampón, o sencillamente ácido clorhídrico acuoso,
de forma que el pH se ajusta de modo que se incluya dentro del
intervalo desde pH 2,5 a pH 5,5.
La patente de EEUU nº 5.554.150 de Bousseau et
al. (la "patente '150") describe composiciones adecuadas
para la administración subcutánea y continua del
G-CSF. Las composiciones de G-CSF de
la patente '150 comprenden el factor estimulante de colonias de
granulocitos, la albúmina sérica, un agente tensioactivo no iónico,
un sacárido, fosfato de disodio, fosfato de monosodio y cloruro de
sodio.
La solicitud de patente canadiense nº 2.280.449
describe composiciones de proteínas estabilizadas que contienen
cantidades terapéuticamente eficaces de G-CSF, como
G-CSF bovino, junto con un tampón estabilizante,
como HEPES, TES, o TRICINE, para tratar y prevenir infecciones,
incluyendo la mastitis, en ganado vacuno. Aunque las composiciones
descritas se encuentran preferiblemente un pH fisiológico, el uso o
adición de una sal del ion de sulfato no se contempla.
El plegamiento en disolución de las proteínas se
ve influido por la presencia de una o más sales, que pueden
interaccionar con la proteína y con el disolvente. Los componentes
iónicos de las sales pueden interaccionar directamente con los
aminoácidos cargados de las cadenas laterales o con los enlaces
peptídicos dipolares de la proteína, y también pueden afectar a la
estructura del disolvente, influyendo con ello en la interacción
entre la proteína disuelta y el disolvente. La naturaleza de estas
interacciones se ve influida por la proteína específica, su
concentración, la temperatura y pH de la disolución, la sal concreta
utilizada y la concentración de esa sal. Estas características
pueden aprovecharse, por ejemplo, para permitir la precipitación
selectiva de los polipéptidos como parte de un proceso de
purificación de proteínas. Las proteínas hidrófobas, que de forma
inherente son menos solubles en agua, son particularmente sensibles
a la agregación y la precipitación en presencia de una sal y, por
tanto, tal como se ejemplifica en las patentes '443, '757 y '651,
las composiciones de G-CSF de la técnica anterior
han evitado de forma deliberada la adición de sal.
La presente invención está dirigida a
composiciones acuosas estabilizadas de G-CSF. La
invención proporciona composiciones acuosas sorprendentemente
estables que comprenden G-CSF, en particular
G-CSF no glicosilado, que tienen un pH desde 5,0 a
8,0, un tampón, y una sal que comprende un ion de sulfato, en las
que el tampón está presente a una concentración desde 1 mM a 100 mM,
y la sal está presente a una concentración desde 0,01 M a menos de
1,0 M. La concentración de G-CSF, en particular de
G-CSF no glicosilado, es preferiblemente al menos
aproximadamente 0,01 mg/ml, y las concentraciones preferidas son al
menos aproximadamente 0,01 mg/ml de G-CSF, más
preferiblemente al menos aproximadamente 1 mg/ml de
G-CSF no glicosilado, y al menos 0,1 M de la sal que
comprende iones de sulfato. Un pH preferido para cualquiera de las
composiciones descritas en la presente en desde aproximadamente 6,0
a aproximadamente 7,5, preferiblemente 7,0.
En una realización de una cualquiera de las
composiciones descritas en la presente, el factor estimulante de
colonias de granulocitos se selecciona del grupo formado por factor
estimulante de colonias de granulocitos bovino, factor estimulante
de colonias de granulocitos canino, factor estimulante de colonias
de granulocitos felino, y factor estimulante de colonias de
granulocitos humano.
La presente invención también está dirigida a un
método para tratar una enfermedad en un mamífero, que comprende
administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una dosis
terapéuticamente eficaz del factor estimulante de colonias de
granulocitos, en una composición acuosa que tiene un pH desde 5,0 a
8,0, y dicha composición acuosa comprende un tampón y una sal que
comprende iones de sulfato, en la que el tampón está presente a una
concentración desde 1 mM a 100 mM y la sal está presente a una
concentración desde 0,01 M a menos de 1,0 M. En otras realizaciones,
la composición acuosa comprende cualquiera de las composiciones
descritas anteriormente. En una realización del método, el mamífero
es un mamífero canino. En otra realización del método, el mamífero
es un mamífero felino. En otra realización del método, el mamífero
es un ser humano. La invención también está dirigida a un método
para tratar una enfermedad o trastorno aliviados mediante la
estimulación de la hematopoyesis. En una realización, el método se
utiliza para aliviar los efectos de la terapia supresiva de la
médula ósea, en los tratamientos del cáncer. En una realización del
método, la enfermedad es la granulocitopenia. En otra realización
del método, la enfermedad es una enfermedad infecciosa. En una
realización preferida del método, el mamífero es un mamífero bovino.
En una realización más preferida del método, la enfermedad
infecciosa es la fiebre de embarque o la mastitis bovina, y el
mamífero es un mamífero bovino. La invención también trata del uso
de una composición acuosa como se suministra en la presente, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero,
preferiblemente un mamífero bovino o un ser humano, de una
enfermedad, como la granulocitopenia o una enfermedad infecciosa,
como se describe más a fondo en la presente.
La presente invención también se dirige al factor
estimulante de colonias de granulocitos en una composición acuosa
que tiene un pH desde 5,0 a 8,0, comprendiendo dicha composición
acuosa un tampón y una sal que comprenden iones de sulfato, en la
que el tampón está presente a una concentración desde 1 mM a 100 mM,
y la sal está presente a una concentración desde 0,01 M a menos de
1,0 M, para su utilización como producto farmaceútico.
La presente invención puede comprenderse más a
fondo haciendo referencia a la descripción detallada y los ejemplos
ilustrativos.
La presente invención está dirigida a
composiciones acuosas que comprenden G-CSF no
glicosilado, que comprenden desde aproximadamente 0,01 M a
aproximadamente 1,0 M de una sal que comprende iones de sulfato, y
que tienen un pH desde aproximadamente 5 a aproximadamente 8. Estas
composiciones acuosas muestran una estabilidad sorprendentemente
mejor.
Tal como se utiliza en la presente,
"G-CSF" hace referencia a una proteína que
tiene la secuencia de un factor estimulante de colonias de
granulocitos de mamífero que aparece en la naturaleza. La producción
de un bG-CSF recombinante no glicosilado se describe
en la patente de EEUU nº 5.849.883. La producción de
bG-CSF humano no glicosilado
("hG-CSF") se describe en la patente de EEUU nº
4.810.643, y la producción de G-CSF canino no
glicosilado se describe en la patente de EEUU nº 5.606.024. El
G-CSF de otras especies de mamíferos puede clonarse
y expresarse utilizando los procedimientos indicados en las patentes
mencionadas anteriormente que tratan del G-CSF
bovino y canino.
Tal como se utiliza en la presente, el
G-CSF incluye análogos estructurales de esta
proteína que presentan una o más sustituciones, adiciones o
deleciones de aminoácidos. La expresión
"G-CSF", tal como se utiliza en la presente,
también incluye porciones o fragmentos de la proteína madura que
conservan al menos una de las actividades biológicas de la molécula
intacta, tanto si se utiliza por sí sola o formando parte de una
proteína quimérica, cualquiera que sea la forma en que se haya
construido. Además, la expresión "G-CSF", tal
como se utiliza en la presente, también incluye derivados
("muteínas") del G-CSF, en los cuales al menos
un resto se sustituye por otro aminoácido. Se incluyen los derivados
en los cuales se ha realizado al menos una de las siguientes
sustituciones de aminoácidos (la numeración de los aminoácidos se
realiza haciendo referencia a la proteína madura; por tanto, cuando
está presente una metionina N-terminal, se le asigna
la posición -1 ó 0): Cys^{17} de la secuencia nativa se sustituye
por un resto Ser^{17}, Asp^{27} de la secuencia nativa se
sustituye por un resto Ser^{27}, Leu^{15} de la secuencia nativa
se sustituye por un resto Glu^{15}, Lys^{23} de la secuencia
nativa se sustituye por un resto Arg^{23}, Gly^{28} de la
secuencia nativa se sustituye por un resto Ala^{28}, Lys^{40} de
la secuencia nativa se sustituye por un resto Arg^{40}, Pro^{44}
de la secuencia nativa se sustituye por un resto Ala^{44},
Leu^{49} de la secuencia nativa se sustituye por un resto
Lys^{49}, Gly^{55} de la secuencia nativa se sustituye por un
resto Ala^{55}, Cys^{60} de la secuencia nativa se sustituye por
un resto Ser^{60}, Pro^{111} de la secuencia nativa se sustituye
por un resto Glu^{111}, Thr^{115} de la secuencia nativa se
sustituye por un resto Ser^{115}, y Tyr^{165} de la secuencia
nativa se sustituye por un resto Arg^{165}. Estos derivados se
describen en la patente de EEUU nº 5.416.195.
Las sales adecuadas que comprenden los iones de
sulfato, que son preferiblemente sales de sulfato inorgánicas,
comprenden iones de sulfato y al menos un catión adecuado, que
pueden seleccionarse entre el grupo formado por iones de metal
alcalino, iones de metal alcalino-térreo y el ion de
amonio. Las sales preferidas que comprenden los iones de sulfato se
seleccionan del grupo formado por sulfato de amonio, sulfato de
sodio, sulfato de magnesio y sus mezclas. La sal más preferida que
comprende los iones de sulfato es el sulfato de amonio. La
concentración adecuada para la sal que comprende los iones de
sulfato en las composiciones acuosas varía desde aproximadamente
0,01 M a aproximadamente 1,0 M, preferiblemente desde
aproximadamente 0,025 M a aproximadamente 0,5 M, más preferiblemente
desde aproximadamente 0,05 M a aproximadamente 0,25 M, y lo más
preferido mayor que 0,1 M pero menor que aproximadamente 1,0 M. Las
sales que comprenden iones de sulfato útiles en la presente
invención incluyen las sales, anhidras o hidratadas, que son lo
suficientemente solubles en agua para proporcionar composiciones
acuosas que tienen una concentración de al menos aproximadamente 0,1
M a 20ºC a pH neutro.
El G-CSF puede disolverse en las
presentes composiciones acuosas para proporcionar una dosis
terapéuticamente eficaz cuando se administra un volumen
farmacéuticamente aceptable al animal. La concentración adecuada de
G-CSF no glicosilado, en particular de
G-CSF no glicosilado, en las presentes composiciones
acuosas, es desde aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10
mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg/ml a
aproximadamente 7,5 mg/ml, y más preferiblemente desde
aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml.
Los valores de pH adecuados para las
composiciones acuosas de la presente invención son desde
aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 8, y preferiblemente desde
aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 7,5. Los agentes
tamponantes adecuados que se utilizan de forma ventajosa para
mantener el pH de las presentes composiciones acuosas incluyen
acetato, citrato y fosfato. Otros agentes tamponantes incluyen
tampones que contienen restos de sulfonato, como HEPES, BES, TAPS,
EPPS, TES y sus mezclas. En general, el agente tamponante elegido
tiene un pK_{a} dentro de 1 unidad de pH, y preferiblemente dentro
de 0,5 unidades de pH, del valor de pH elegido para la composición
acuosa de G-CSF. En algunos casos, los agentes
tamponantes pueden utilizarse a una concentración de hasta
aproximadamente 1 M, aunque tal como se utilizan en la presente, los
agentes tamponantes en general se utilizan en las presentes
composiciones a una concentración dentro del intervalo desde
aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM, preferiblemente desde
aproximadamente 5 mM a 50 mM, y más preferiblemente a
aproximadamente 10 mM.
El método de preparación de las presentes
composiciones acuosas no es crítico. Por ejemplo, las composiciones
acuosas pueden prepararse disolviendo el G-CSF, que
por ejemplo puede suministrarse como un polvo liofilizado, en agua,
seguido de la adición de partes alícuotas de composiciones madre
concentradas o reactivos sólidos, el ajuste del pH según sea
necesario con un ácido o una base, y la adición de agua para que la
composición acuosa tenga un volumen final apropiado. Como
alternativa, el G-CSF puede disolverse en una
composición acuosa previamente preparada, que puede comprender un
agente tamponante adecuado y una sal que comprende iones de sulfato.
Las presentes composiciones acuosas también pueden prepararse
añadiendo partes alícuotas de disoluciones madre concentradas o
reactivos sólidos a una composición acuosa de G-CSF,
para suministrar una composición de G-CSF
estabilizada. Otros métodos para preparar las composiciones acuosas
de la presente invención incluyen la diálisis o la ultrafiltración
de las composiciónes de G-CSF contra a una
composición acuosa, que puede comprender uno o más agentes
tamponantes y una o más sales que comprenden iones de sulfato de la
presente invención.
Las composiciones acuosas de la presente
invención también pueden comprender otros solutos farmacéuticamente
aceptables, incluyendo aditivos y otros agentes terapéuticos, si
resulta apropiado. Los aditivos adecuados son aquellos muy conocidos
en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a los antioxidantes,
los antibacterianos, los tensioactivos, los agentes quelantes, los
azúcares y los conservantes.
Las presentes composiciones acuosas pueden ser
liofilizadas y almacenadas como polvos o liofilizados hasta que se
necesiten, y después redisolverse en un medio acuoso.
Las composiciones acuosas de la invención pueden
administrarse mediante una inyección, que puede ser intramuscular,
intravenosa o preferiblemente subcutánea. Puede utilizarse una dosis
desde aproximadamente 0,5 \mug/kg/día a aproximadamente 10
\mug/kg/día, preferiblemente desde aproximadamente 1 \mug/kg/día
a 5 \mug/kg/día, para inducir la granulocitosis y revertir la
granulocitopenia. En general, la dosis y el modo de administración
de las composiciones acuosas de la invención son los mismos que las
composiciones de bG-CSF convencionales.
Los siguientes ejemplos ilustran las
composiciones y los métodos de la presente invención.
En cada uno de los ejemplos siguientes, se
disolvió bG-CSF exento de tensioactivos y
liofilizado, en agua o en una composición acuosa que comprende un
agente tamponante y una sal, como se indica. El factor estimulante
de colonias de granulocitos bovino empleado en cada ejemplo se
produjo mediante un proceso de DNA recombinante utilizando un
sistema de expresión de E. coli, y se purificó utilizando
materiales y procedimientos convencionales. Cuando se utilizaron,
los tampones fosfato y citrato se encontraban en forma sódica.
Se evaluó la estabilidad de la proteína después
de la incubación de las muestras de la composición acuosa de
bG-CSF, para ser ensayadas a 40ºC. Al final del
periodo de tiempo indicado, se retiraron partes alícuotas de las
muestras, se diluyeron cinco veces hasta una concentración de 0,10
mg/ml con agua MilliQ, y se filtraron a través de un filtro de
membrana de 0,22 \mum, en el cual los solicitantes creen que se
eliminaron las formas agregadas insolubles del
bG-CSF, antes de la inyección en columnas de HPLC de
fase inversa. Las partes alícuotas filtradas de las muestras se
analizaron mediante HPLC de fase inversa como sigue: muestras de 100
\mul se inyectaron en una columna de fase inversa Phenomenex
Jupiter C_{4} (5 \mum, 4,6 x 250 mm) para un ensayo de 55
minutos con un gradiente de fase móvil desde A 70%:B 30% a A 30%:B
70%, con un caudal de 1 ml/min, en el cual A = ácido
trifluoroacético al 0,1% en agua y B = ácido trifluoroacético al
0,1% en acetonitrilo. Las muestras se controlaron mediante absorción
UV a 220 nm, y la cuantificación se estableció en relación a
patrones de G-CSF formulados a concentraciones desde
0,05 a 0,15 mg/ml.
Las muestras también se analizaron mediante
calorimetría de barrido diferencial ("DSC") utilizando un
microcalorímetro MicroCal VP-DSC. Las muestras se
sometieron a un barrido de DSC entre la temperatura inicial de 20ºC
y 90ºC, utilizando una velocidad de barrido de 60ºC/hr. El
termostato de posbarrido se ajustó a 25ºC, que se estableció durante
un periodo de 15 minutos. Las muestras se cargaron a una temperatura
de 20ºC-25ºC, estando el termostato de prebarrido
ajustado a 20ºC, que se estableció durante un periodo de 5 minutos.
El periodo de filtrado era de 16 segundos, el modo de
retroalimentación se ajustó en "bajo", y se llevaron a cabo
barridos individuales para cada muestra estudiada.
Se observó una pérdida sustancial de
bG-CSF cuando esta proteína se disolvía en agua sin
tamponar y se incubaba a una temperatura de 40ºC. La estabilidad
aumentó en gran medida cuando la composición acuosa se tamponó a un
pH bajo, por ejemplo a un pH 4 utilizando citrato de sodio 10 mM
como agente tamponante. Por contraste, el bG-CSF era
claramente inestable cuando se formulaba en un medio acuoso a un pH
neutro utilizando, por ejemplo, fosfato de sodio 10 mM como agente
tamponante a pH 7. De modo sorprendente, se ha descubierto que las
composiciones acuosas de bG-CSF que comprenden un
tampón de fosfato de sodio 10 mM a pH 7, cuando se suplementan con
sulfato de amonio 0,1 M, se vuelven bastante estables según se
demuestra en la tabla 1.
La tabla 1 presenta el efecto de las sales sobre
la estabilidad de bG-CSF en las composiciones
acuosas indicadas, siendo los resultados de las filas 1 a 3 y 5 a 9
ejemplos comparativos. Los datos se indican como porcentaje de la
concentración inicial de bG-CSF (0,5 mg/ml de
bG-CSF) que permanece como una función del tiempo a
40ºC. Los valores indicados en general son una media de al menos dos
determinaciones.
Los resultados demuestran que la estabilidad del
bG-CSF a pH 7 en (NH_{4})_{2}SO_{4} 0,1
M es comparable, de forma sorprendente, a la estabilidad del
bG-CSF en un tampón citrato a pH 4,0.
La calorimetría de barrido diferencial
("DSC") permite la detección de cambios conformacionales (por
ejemplo, desplegamiento, conversión de la estructura secundaria o
asociación intramolecular) en la proteína, midiendo el cambio en la
capacidad calorífica de la muestra como función de la temperatura.
Esto suministra información no sólo de los cambios estructurales
sufridos bajo condiciones diferentes como función de la temperatura,
sino también sobre la estabilidad térmica relativa de la proteína
como función de las condiciones de formulación, a través de la
comparación de las temperaturas de desplegamiento. Por consiguiente,
la estabilidad térmica de la proteína en una composición concreta
puede por ello evaluarse mediante la determinación de la T_{m} de
la proteína bajo estas condiciones. A medida que una composición de
la proteína va calentándose de modo gradual, la capacidad calorífica
cambia a medida que los polipéptidos disueltos se despliegan. Este
cambio en la capacidad calorífica representado de forma gráfica como
una función de la temperatura produce una curva, y la temperatura a
la cual se observa un incremento semimáximo de la absorción
ultravioleta se denomina T_{m}. Por consiguiente, el valor de
T_{m} observado es un reflejo de la estabilidad térmica de la
proteína, según está formulada en la composición. Tal como aparece
en la tabla 2, la T_{m} del bG-CSF era 4,8ºC mayor
cuando se disuelve en un tampón de citrato de sodio a pH 4, que
cuando se disuelve en agua sin tamponar. Como se demuestra a
continuación en la tabla 2, se observó un aumento comparable de la
T_{m} para una composición acuosa que comprende
bG-CSF, tampón de fosfato de sodio 10 mM a pH 7 y
sulfato de amonio 0,1 M.
La tabla 2 presenta el efecto de diferentes sales
sobre la estabilidad térmica del bG-CSF en las
composiciones acuosas indicadas. Los datos se presentan como la
temperatura de desnaturalización de la proteína disuelta en cada
composición acuosa (cuanto mayor es la T_{m}, mayor es el grado de
estabilización). Las composiciones acuosas se formularon con
bG-CSF 0,5 mg/ml.
Estos resultados confirman que la estabilidad del
G-CSF a pH 7 en (NH_{4})_{2}SO_{4} 0,1
M es comparable a la estabilidad del G-CSF a pH 4,0
en tampón citrato.
Los datos de la tabla 3 demuestran el efecto
estabilizante de las sales que comprenden iones de sulfato sobre las
composiciones de bG-CSF como función del pH.
La tabla 3 presenta los efectos del pH sobre la
estabilidad del bG-CSF en presencia y ausencia de
sulfato de amonio (100 mM) y bromuro de sodio (100 mM), siendo los
resultados en las filas 1 a 4 y 7 ejemplos comparativos. El agente
tamponante utilizado en cada composición era citrato de sodio 10 mM.
Se analizaron partes alícuotas de cada muestra mediante HPLC de fase
inversa, y los datos se indican como porcentaje de la concentración
inicial de bG-CSF como función del tiempo a 40ºC.
Las composiciones acuosas se formulan con bG-CSF 0,5
mg/ml.
Estos resultados confirman que el efecto de
NH_{4}SO_{4} 100 mM sobre la estabilidad de
bG-CSF en la disolución aumenta a medida que el pH
aumenta.
Claims (18)
1. Una composición acuosa que comprende un factor
estimulante de colonias de granulocitos y tiene un pH desde 5,0 a
8,0, un tampón, y una sal que comprende iones de sulfato, en la cual
el tampón está presente a una concentración desde 1 mM a 100 mM, y
la sal está presente a una concentración desde 0,01 M a menos de 1,0
M.
2. La composición acuosa de la reivindicación 1,
en la cual el factor estimulante de colonias de granulocitos es un
factor estimulante de colonias de granulocitos no glicosilado.
3. La composición acuosa de la reivindicación 1,
en la cual el tampón es un tampón de sulfonato, un tampón de
fosfato, un tampón de citrato, un tampón de acetato y sus
mezclas.
4. La composición acuosa de la reivindicación 3,
en la cual el tampón se selecciona del grupo formado por HEPES, BES,
TAPS, EPPS y sus mezclas.
5. La composición acuosa de la reivindicación 1,
en la cual el pH es desde 6,0 a 7,5.
6. La composición acuosa de la reivindicación 5,
en la cual el pH es aproximadamente 7,0.
7. La composición acuosa de la reivindicación 1,
en la cual el tampón está presente a una concentración desde 5 mM a
50 mM.
8. La composición acuosa de la reivindicación 1,
en la cual la sal que comprende iones de sulfato está presente a una
concentración desde 0,025 M a 0,5 M.
9. La composición acuosa de la reivindicación 8,
en la cual la sal que comprende los iones de sulfato está presente a
una concentración desde 0,05 M a 0,25 M.
10. La composición acuosa de la reivindicación 1,
en la cual la sal se selecciona del grupo formado por sulfato de
amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio y sus mezclas.
11. La composición acuosa de la reivindicación
10, en la cual la sal es sulfato de amonio.
12. La composición acuosa de la reivindicación 1,
en la cual la concentración del factor estimulante de colonias de
granulocitos es al menos 0,01 mg/ml.
13. La composición acuosa de la reivindicación
12, en la cual la concentración del factor estimulante de colonias
de granulocitos es al menos 1 mg/ml.
14. Un liofilizado o polvo preparado a partir de
la composición acuosa de la reivindicación 1.
15. Una composición acuosa que comprende un
factor estimulante de colonias de granulocitos y tiene un pH desde
5,0 a 8,0, comprendiendo dicha composición acuosa un tampón y una
sal que comprende iones de sulfato, en la cual el tampón está
presente a una concentración desde 1 mM a 100 mM, y la sal está
presente a una concentración desde 0,01 M a menos de 1,0 M, para su
utilización como un producto farmacéutico.
16. El uso de una composición acuosa que
comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos y tiene
un pH desde 5,0 a 8,0, comprendiendo dicha composición acuosa un
tampón y una sal que comprende iones de sulfato, en la cual el
tampón está presente a una concentración desde 1 mM a 100 mM, y la
sal está presente a una concentración desde 0,01 M a menos de 1,0 M,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
granulocitopenia.
17. El uso de una composición acuosa que
comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos y tiene
un pH desde 5,0 a 8,0, comprendiendo dicha composición acuosa un
tampón y una sal que comprende iones de sulfato, en la cual el
tampón está presente a una concentración desde 1 mM a 100 mM, y la
sal está presente a una concentración desde 0,01 M a menos de 1,0 M,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad infecciosa en un mamífero.
18. El uso según la reivindicación 17, en el cual
el mamífero es un mamífero bovino, y la enfermedad infecciosa es la
fiebre de embarque o la mastitis bovina.
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