ES2220308T3 - Compuestos intermediarios para la preparacion de citalopram. - Google Patents
Compuestos intermediarios para la preparacion de citalopram.Info
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Abstract
Un método de producción de citalopram representado por la fórmula [A] **(Fórmula)** que comprende las etapas de: Etapa 1 Someter un compuesto de la fórmula [II] **(Fórmula)** a reducción y ciclación para dar un compuesto de la fórmula [III] **(Fórmula)** Etapa 2 Oxidar el compuesto de la fórmula [III] con dióxido de manganeso para dar un compuesto de la fórmula [V] **(Fórmula)**.
Description
Compuestos intermediarios para la preparación de
citalopram.
Esta invención se refiere a un método de
producción de citalopram útil como antidepresivo y un método de
producción de un intermediario sintético.
El Citalopram que tiene la fórmula [A]
\vskip1.000000\baselineskip
es útil como antidepresivo. Como
método de producción de citalopram, se conoce un método que
comprende el uso de un compuesto
5-ftalancarbonitrilo de la fórmula
[VI]
desde ahora también denominado
compuesto [VI]. Por ejemplo, el compuesto [VI] se hace reaccionar
con haluro de 3-(dimetilamino) propilo en la presencia de un agente
de condensación (JP-B61-35986). En
esta publicación, se usa hidruro de sodio como agente de
condensación. Conforme a este método, el citalopram se obtiene con
escaso rendimiento, y por consiguiente este método no es uno
necesariamente preferido. Además, esta publicación no enseña cómo
aumentar la rendimiento, ni menciona el uso de un aditivo diferente
además del agente de condensación para mejorar el
rendimiento.
Como un método diferente de producción de
citalopram, se conoce la reacción del compuesto [VI] con haluro de
3-(dimetilamino) propilo bajo condiciones básicas
(WO-A-98/19511). En esta
publicación, la diisopropilamida de litio obtenida de
n-butil-litio y diisopropilamina se
usa como una base. Aunque aumenta el rendimiento, se necesita
n-butil-litio que es caro y se
requiere una reacción a temperatura muy baja (Ejemplo, desde -50ºC a
-40ºC) lo que hace el método industrialmente no preferible. Esta
publicación no enseña una base económica que permita la reacción en
un intervalo típico de temperatura, o producción industrial y
económica de citalopram a un alto rendimiento bajo condiciones
básicas en que se combinan bases específicas.
DE-A-2657013
describe una síntesis de citalopram que parte de
1-(4'-fluorofenil)-5-bromoftalano
(denominado
1-(4'-fluorofenil)-5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano
en esta solicitud) y que implica cianuración utilizando cianuro de
cobre (I).
WO-A-01/85712
(que reivindica una prioridad de 12 de mayo de 2000, es decir,
después de la fecha de prioridad de esta solicitud) describe una
síntesis de citalopram que parte de ácido
4-(4'-fluorobezoil)isoftálico por vía de los
intermediarios
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
y
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilaminometano.
Es por consiguiente objeto de esta invención
proporcionar un método de producción de citalopram económica e
industrialmente ventajoso, que proporciona producción de citalopram
con altos rendimientos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
método nuevo de producción de un compuesto representado por la
fórmula [III] que se mencionará más tarde.
Para este fin, se ha mejorado el método descrito
en JP-B-61-35986 que
utiliza un agente de condensación. Un método que comprende añadir,
además de un agente de condensación, al menos uno de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
Un aspecto de esta invención es un método de
producción de citalopram representado por la fórmula [A]
que comprende las etapas
de:
Etapa
1
Someter un compuesto de la fórmula [II]
a reducción y ciclación para dar un
compuesto de la fórmula
[III]
Etapa
2
Oxidar el compuesto de la fórmula [III] con
dióxido de manganeso para dar un compuesto de la fórmula [V]
Etapa
3
Someter el compuesto de la fórmula [V]
sucesivamente a reacción de oximación y deshidratación para dar un
compuesto de la fórmula [VI]
Etapa
4
Hacer reaccionar el compuesto de la fórmula [VI]
con haluro de 3-(dimetilamino) propilo.
Otro aspecto de la invención es un método de
producción de un compuesto de la fórmula [III]
que comprende someter un compuesto
de la fórmula
[II]
a reducción y
ciclación
y un método de producción de un compuesto de la
fórmula [III]
que comprende someter anhídrido
trimelítico a reacción de Friedel-Crafts con
fluorobenceno para dar una mezcla de un compuesto de la fórmula
[II]
y un compuesto de la fórmula
[IV]
que es un isómero suyo, sometiendo
la mezcla a reducción y ciclación, y aislando el compuesto
resultante.
Un aspecto adicional es un método de producción
de un compuesto de la fórmula [V]
que comprende oxidar un compuesto
de la fórmula
[III]
con dióxido de
manganeso.
Estos inventores ya han comunicado un método
(JP-A-11-311703)
basado en una estrategia completamente nueva para la producción
segura de un compuesto 5-ftalancarbonitrilo, cuyo
método impone una incidencia medioambiental pequeña y utiliza un
compuesto de la fórmula [III],
también denominado compuesto [III].
Han encontrado ahora que el compuesto [III], un compuesto clave en
este método de producción, puede producirse fácilmente a partir de
un compuesto de la fórmula
[II],
también denominado compuesto [II],
como material de partida. Ellos también encontraron que el compuesto
[II] se puede producir con seguridad y con menos incidencia sobre el
medio ambiente por el uso independiente de
1,3-dimetil-4-(4'-fluorobenzoil)benceno
(en adelante también denominado compuesto [I']), anhídrido
trimelítico o un compuesto nuevo de la fórmula
[I]
en adelante denominado compuesto
[1], como el material de partida. Además, esta invención proporciona
métodos de producción nuevos de estos materiales de
partida.
Por consiguiente, esta invención se refiere a las
siguientes reacciones.
Las siguientes reacciones respectivas (1) a (4)
para dar el compuesto [II].
(1) Oxidación del compuesto [I].
(2) Reacción de Friedel-Crafts
del anhídrido trimelítico con fluorobenceno en un disolvente de
benceno dicloro-substituido o
tricloro-substituido.
Las siguientes reacciones respectivas (1) y (2)
para dar el compuesto [III].
(1) Reducción y ciclación del compuesto (II).
(2) Reacción de Friedel-Crafts de
anhídrido trimelítico con fluorobenceno para dar una mezcla del
compuesto [II], un isómero suyo y un compuesto de la fórmula
[IV]
en adelante también denominado
compuesto [IV], cuya mezcla se somete entonces a reacción y
ciclación, y después a
aislamiento.
Oxidación del compuesto [III] usando dióxido de
manganeso para dar un compuesto de la fórmula [V]
en adelante denominado compuesto
[V].
Una reacción del compuesto [VI] con cloruro de
3-(dimetilamino)propilo en la presencia de al menos uno de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
y un agente de condensación para dar citalopram.
Esta invención está explicada detalladamente en
lo que sigue. En esta invención, por el tiempo de reacción se quiere
decir el periodo de tiempo desde la adición de todos los reactivos
necesarios para la reacción hasta la terminación de la reacción.
El compuesto [I] se puede producir por, por
ejemplo, una reacción de Grignard de
2,4-dimetilbenzaldehido con un reactivo Grignard de
4-bromofluorobenceno. Más específicamente, se
prepara un reactivo Grignard de 4-bromofluorobenceno
en un disolvente de reacción, al que se añade, preferiblemente por
adición gota a gota, 2,4-dimetilbenzaldehido para
dar un compuesto [I]. El orden de adición de los reactivos de
reacción no está sujeto a ninguna limitación particular.
Producción del reactivo Grignard de
4-bromofluorobenceno siguiendo un método
convencional, que incluye, por ejemplo, dispersión de magnesio metal
en un disolvente orgánico y adición gota a gota de
4-bromofluorobenceno a esto generalmente a una
temperatura de desde -30ºC a 100ºC, preferiblemente
15ºC-70ºC. La cantidad de magnesio metal a usar es
la necesaria para la conversión de
4-bromofluorobenceno a un reactivo Grignard, que es,
por ejemplo, generalmente 0,9 moles-2 moles,
preferiblemente 0,95 moles-1,3 moles, por 1 mol de
4-bromofluorobenceno.
2,4-dimetilbenzaldehido se usa en
una cantidad de generalmente 0,5 moles-2 moles,
preferiblemente 0,8 moles-1,2 moles, por 1 mol de
4-bromofluorobenceno.
El disolvente de reacción en esta reacción no
está sujeto a ninguna limitación particular, con tal de que no
interfiera con la reacción de Grignard. Un disolvente que puede
usarse para la preparación de un reactivo Grignard se puede aplicar
a la reacción de Grignard sin aislamiento después de la preparación
del reactivo Grignard, haciendo así preferiblemente simple la etapa
de la reacción. El disolvente preferible puede ser, por ejemplo,
disolvente éter (por ejemplo, dietil-éter, diisopropil-éter,
dibutil-éter, dipentil-éter, dihexil-éter,
t-butilmetil-éter, etilenglicoldimetil-éter,
dietilenglicoldimetil-éter, trietilenglicoldietil-éter,
tetraetilenglicoldimetil-éter, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, etc.) y
similares, dando más preferencia al THF, dietil-éter,
etilenglicoldimetil-éter y dietilenglicoldi-
metil-éter. La cantidad de disolvente de reacción usado en esta reacción es generalmente 1 l-30 l, preferiblemente 2 l-20 l, por 1 kg de 4-bromofluorobenceno.
metil-éter. La cantidad de disolvente de reacción usado en esta reacción es generalmente 1 l-30 l, preferiblemente 2 l-20 l, por 1 kg de 4-bromofluorobenceno.
La temperatura de esta reacción es generalmente
desde -30ºC a 100ºC, preferiblemente desde -10ºC a 50ºC, y el tiempo
de reacción es generalmente 5 minutos-6 horas,
preferiblemente 10 minutos-3 horas.
Después de la inactivación del reactivo Grignard
por la adición de agua, etc. a la mezcla de la reacción, el
compuesto [I] se puede aislar por un método convencional (por
ejemplo, extracción). Después del aislamiento, este se puede
purificar por un método convencional.
Alternativamente, se puede usar en la siguiente
reacción sin purificarlo.
El compuesto [I] de esta invención puede estar
presente como un compuesto o racemato ópticamente activo debido a un
carbono asimétrico al que el grupo hidroxilo está unido. El racemato
puede resolverse en cada compuesto ópticamente activo por un método
conocido.
Como se dijo en EE.UU.-A-3835167,
el compuesto [I'] se puede producir por reacción de
Friedel-Crafts de m-xileno con
cloruro de 4-fluorobenzoilo. En esta publicación, el
diclorometano se usa como un disolvente, que no es preferible desde
el punto de vista de la influencia sobre el medio ambiente. Se
proporciona un método de producción del compuesto [I'] con un alto
rendimiento, que comprende el uso de m-xileno como
material de partida y disolvente. Esto es, haluro de
4-fluorobenzoilo se somete a la reacción de
Friedel-Crafts usando m-xileno como
material de partida y disolvente para dar el compuesto [I'] con alto
rendimiento, cuyo proceso es deseable para el medio ambiente.
Específicamente, se dispersa ácido Lewis o ácido
Brönsted en m-xileno, y se añade haluro de
4-fluorobenzoilo, preferiblemente por adición gota a
gota, o se añade ácido Lewis o ácido Brönsted, preferiblemente por
adición gota a gota a una solución de haluro de
4-fluorobenzoilo en m-xileno para
dar un compuesto [I'] con alto rendimiento.
El resto haluro de haluro de
4-fluorobenzoilo en el Método 1 no está sujeto a
ninguna limitación particular y se ejemplifica por átomo de flúor,
átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de iodo, dando preferencia al
átomo de cloro.
En el Método 1, la cantidad de
m-xileno a usar como material de partida y
disolvente es generalmente 3 l-30 l, preferiblemente
5 l-15 l, por 1 kg de haluro de
4-fluorobenzoilo.
El ácido Lewis usado en el Método 1 no está
sujeto a ninguna limitación particular con tal de que se use
generalmente para reacciones de Friedel-Crafts y
está ejemplificado por cloruro de aluminio, bromuro de aluminio,
fluoruro de zinc, cloruro de zinc, bromuro de zinc, ioduro de zinc,
trifluoruro de zinc, tricloruro de boro, tetracloruro de silicio,
tetracloruro de titanio y similares, dando particular preferencia al
cloruro de aluminio en vista de la reacción rápida que este
proporciona. La cantidad de ácido Lewis a usar es generalmente 2
moles-6 moles, preferiblemente 3
moles-4 moles, por 1 mol de haluro de
4-fluorobenzoilo.
El ácido Brönsted usado en el Método 1 no está
sujeto a ninguna limitación particular con tal de que se use
generalmente para reacción de Friedel-Crafts y está
ejemplificado por fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido
polifosfórico, ácido trifluorometanosulfónico y similares, dando
preferencia al ácido trifluorometanosulfónico. La cantidad de ácido
Brönsted a usar es generalmente 0,0001 moles-1
moles, preferiblemente 0,01 moles-0,2 moles, por 1
mol de haluro de 4-fluorobenzoilo.
En el Método 1, la temperatura de reacción es
generalmente desde -20ºC a 120ºC, preferiblemente
10ºC-50ºC, y el tiempo de reacción es generalmente
0,5 horas-15 horas, preferiblemente 2
horas-8 horas.
El compuesto [I] se puede aislar y purificar por
un método convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es
vertida en ácido clorhídrico y la capa orgánica obtenida por
separación se lava con agua o una solución alcalina acuosa. El
disolvente se evapora para aislar el compuesto [I']. El producto
aislado se puede además purificar por un método convencional, o se
puede usar en la siguiente reacción sin purificar. Por este método,
se obtiene al mismo tiempo un isómero de compuesto [I'],
1,4-dimetil-2-(4'-fluorobenzoil)benceno,
pero se puede separar fácilmente por un método convencional como
recristalización. El compuesto [I'] se puede someter a la siguiente
reacción sin separación del isómero.
El compuesto [I'] se puede producir también por
reacción de Friedel-Crafts de haluro de
2,4-dimetilbenzoilo con fluorobenceno en un
disolvente de reacción. El disolvente de reacción puede ser
fluorobenceno (Método 2-1) o un disolvente usado
generalmente para reacción de Friedel-Crafts (Método
2-2). Específicamente, en el caso del Método
2-1, se dispersa ácido Lewis o ácido Brönsted en
fluorobenceno y se añade haluro de
2,4-dimetilbenzoilo, preferiblemente añadido gota a
gota, o se añade ácido Lewis o ácido Brönsted a una mezcla de
fluorobenceno y haluro de 2,4-dimetilbenzoilo, y en
el caso del Método 2-2, se diluye fluorobenceno en
un disolvente usado generalmente para reacción de
Friedel-Crafts, se dispersa ácido Lewis o ácido
Brönsted en esta solución, y se añade haluro de
2,4-dimetilbenzoilo, preferiblemente añadido gota a
gota, o se añaden fluorobenceno y haluro de
2,4-dimetilbenzoilo a un disolvente usado
generalmente para reacción de Friedel-Crafts para la
disolución y se añade ácido Lewis o ácido Brönsted, para dar el
compuesto [I'] con un alto rendimiento.
La cantidad de fluorobenceno a usar en el Método
2-1 es generalmente 2 l-20 l,
preferiblemente 4 l-10 l, por 1 kg de haluro de
2,4-dimetilbenzoilo.
La cantidad de fluorobenceno a usar en el Método
2-2 es generalmente 1 mol-5 moles,
preferiblemente 1 mol-3 moles, por 1 mol de haluro
de 2,4-dimetilbenzoilo.
El disolvente usado generalmente para la reacción
de Friedel-Crafts en el Método 2-2
está ejemplificado por cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, nitrobenceno, disulfuro de carbono
similares, dando preferencia a benceno sustituido con dos átomos de
cloro y a benceno sustituido con tres átomos de cloro desde el punto
de vista del medio ambiente, dando particular preferencia a
1,2-diclorobenceno. La cantidad de disolvente de
reacción usada es generalmente 1 l-20 l,
preferiblemente 5 l-15 l, por 1 kg de haluro de
2,4-dimetilbenzoilo.
El ácido Lewis usado en el Método
2-1 y en el Método 2-2 no está
sujeto a ninguna limitación particular con tal de que se use
generalmente para reacción de Friedel-Crafts, y
está ejemplificado por cloruro de aluminio, bromuro de aluminio,
fluoruro de zinc, cloruro de zinc, bromuro de zinc, ioduro de zinc,
trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tetracloruro de silicio,
tetracloruro de titanio y similares, dando particular preferencia al
cloruro de aluminio en vista de la reacción rápida que este
proporciona. La cantidad de ácido Lewis a usar es generalmente 0,8
moles-3 moles, preferiblemente 1
mol-1,5 moles, por 1 mol de haluro de
2,4-dimetilbenzoilo.
El ácido Brönsted usado en el Método
2-1 y en el Método 2-2 no está
sujeto a ninguna limitación particular con tal de que se use
generalmente para reacciones de Friedel-Crafts y
está ejemplificado por fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido
polifosfórico, ácido trifluorometanosulfónico y similares, dando
preferencia al ácido trifluorometanosulfónico. La cantidad de ácido
Brönsted a usar es generalmente 0,0001 moles-1 mol,
preferiblemente 0,01 moles-0,5 moles, por 1 mol de
haluro de 2,4-dimetilbenzoilo.
En el Método 2-1 y en el Método
2-2, la temperatura de reacción es generalmente
desde -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 90ºC y el tiempo de
reacción es generalmente 0,5 horas-10 horas,
preferiblemente 1 hora-4 horas.
El compuesto [I'] se puede aislar y purificar por
un método convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción es
vertida en ácido clorhídrico y la capa orgánica obtenida por
separación se lava con agua o una solución alcalina acuosa. El
disolvente se evapora para aislar el compuesto [I'].
El compuesto [II] se puede obtener por oxidación
del compuesto [I]. La oxidación del compuesto [I] se realiza usando,
por ejemplo, un agente oxidante. Específicamente, se mezclan una
solución del compuesto [I] y una solución o dispersión del agente
oxidante y se agita para dar el compuesto [II]. El disolvente para
esta solución y dispersión se ejemplifica por los siguientes
disolventes de reacción.
Por lo que se refiere al Método A, el agente
oxidante no está sujeto a ninguna limitación particular, con tal de
que permita la oxidación de metilo e hidroxilo en carboxilo y
carbonilo, respectivamente. Ejemplos de agente oxidante incluyen
permanganato, dicromato y similares. Considerando la influencia
sobre el medio ambiente y la toxicidad, es preferible el
permanganato (por ejemplo, permanganato de potasio y similares). Aun
cuando el permanganato usado para la oxidación provoca la producción
secundaria de dióxido de manganeso, el dióxido de manganeso se puede
usar como un agente oxidante para síntesis de compuesto [V] desde el
compuesto [III] que se mencionará después. Por lo tanto, es
preferible usar dióxido de manganeso porque no es necesario
desecharlo y puede reducir el coste de producción. La cantidad de
agente oxidante a usar en el Método A es generalmente 3
moles-15 moles, preferiblemente 4,6
moles-10 moles, más preferiblemente 6
moles-7,5 moles, por 1 mol de compuesto [I].
En el Método A, el disolvente de reacción no está
sujeto a ninguna limitación particular, con tal de que no sea apenas
oxidado por el agente oxidante usado para la reacción de oxidación.
Ejemplos de esto incluyen agua, alcohol t-butílico,
alcohol t-amílico, acetona, etilmetilcetona,
isobutilmetilcetona, cloruro de metileno, cloroformo,
1,2-dicloroetano, benceno, monoclorobenceno,
1,2-diclorobenceno, ácido acético, ácido propiónico,
ácido butírico y similares y mezclas de disolventes de estos, dando
preferencia al agua, alcohol t-butílico, una mezcla
de agua y alcohol t-butílico, alcohol
t-amílico, una disolvente mezcla de agua y alcohol
t-amílico, acetona y un disolvente mezcla de agua y
acetona. La cantidad de disolvente a usar es generalmente 5
l-50 l, preferiblemente 8 l-24 l,
por 1 kg de compuesto [I].
En el Método A, la temperatura de reacción es
generalmente 0ºC-120ºC, preferiblemente
50-100ºC y el tiempo de reacción es generalmente 0,5
horas-12 horas, preferiblemente 2
horas-8 horas.
El compuesto [II] se puede aislar por un método
convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción se filtra para
extraerle la sustancia insoluble (inclusive dióxido de manganeso),
se añade un ácido inorgánico típico (por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, etc.) y el compuesto precipitado [II] se recoge por
filtración. Después del aislamiento, es además purificado por un
método convencional. Alternativamente, este se puede usar en la
siguiente reacción sin purificarlo.
El compuesto [II] se puede obtener también por
oxidación del compuesto [I'], donde la oxidación se puede realizar
usando un agente oxidante. En el Método B, la cantidad de agente
oxidante a usar es generalmente 2,5 moles-14 moles,
preferiblemente 4 moles-9 moles, más preferiblemente
5,5 moles-7 moles, por 1 mol de compuesto [I'], y la
cantidad de disolvente a usar es generalmente 5 l-50
l, preferiblemente 8 l-24 l, por 1 kg de compuesto
[I']. Otros factores como las condiciones de reacción, condiciones
de aislamiento y similares son los mismos que los usados para la
reacción de oxidación en el Método A anteriormente mencionado. El
producto aislado se puede purificar por un método convencional.
Alternativamente, este se puede usar en la siguiente reacción sin
purificarlo.
EE.UU.-A-3835167 muestra la
reacción de Friedel-Crafts de anhídrido trimelítico
y benceno. De acuerdo con el método descrito en esta publicación, el
nitrobenceno se usa como un disolvente, lo que no es preferible
desde el punto de vista del medio ambiente. De acuerdo con esta
invención, la reacción de esta publicación se lleva a cabo usando
fluorobenceno en vez de benceno y bajo las mismas condiciones o a
temperatura más alta, por lo que el progreso de la reacción de
Friedel-Crafts es en su mayor parte impedido (véase
el Ejemplo Comparativo 1). Estos inventores han estudiado un
disolvente que permite un progreso suave de la reacción de
Friedel-Crafts de anhídrido trimelítico y
fluorobenceno y que es preferible desde el punto de vista
medioambiental, y han encontrado los más convenientes benceno
sustituido con dos átomos de cloro y benceno sustituido con tres
átomos de cloro. Esto es, anhídrido trimelítico y fluorobenceno son
sometidos a la reacción de Friedel-Crafts en un
disolvente de benceno sustituido con dos átomos de cloro o
sustituido con tres átomos de cloro para dar el compuesto [II]
fácilmente y preferible desde el punto de vista medioambiental.
Para ser específicos, se dispersa anhídrido
trimelítico y fluorobenceno en un disolvente de reacción, se añade
ácido Lewis o ácido Brönsted y la mezcla se agita para dar el
compuesto [II].
En el Método C, la cantidad de fluorobenceno a
usar es generalmente 1 mol-10 moles, preferiblemente
1,2 moles-3 moles, por 1 mol de anhídrido
trimelítico.
El disolvente de reacción en el Método C, benceno
sustituido con dos átomos de cloro o sustituido con tres átomos de
cloro, puede ser, por ejemplo, 1,2-diclorobenceno,
1,3-diclorobenceno,
1,2,4-triclorobenceno,
1,2,3-triclorobenceno y similares, dando particular
preferencia a 1,2-diclorobenceno porque produce el
compuesto [II] con selectividad relativamente alta. Estos
disolventes se pueden usar solos o en combinación. La cantidad de
disolvente de reacción a usar es generalmente 5 l-40
l, preferiblemente 10 l-25 l, por 1 kg de anhídrido
trimelítico. Otros disolventes que los mencionados anteriormente,
ciertos disolventes pueden acelerar la reacción en el Método C.
Ejemplos de esto incluyen cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, nitrobenceno, disulfuro de carbono
y similares, dando preferencia al cloruro de metileno y a
1,2-dicloroetano. La cantidad de disolvente a usar
es 4 l-40 l, preferiblemente 8 l-25
l, por 1 kg de anhídrido trimelítico.
En el Método C, el ácido Lewis no está sujeto a
ninguna limitación particular con tal de que se use para la reacción
de Friedel-Crafts. Ejemplos de esto incluyen cloruro
de aluminio, bromuro de aluminio, fluoruro de zinc, cloruro de zinc,
bromuro de zinc, ioduro de zinc, trifluoruro de boro, tricloruro de
boro, tetracloruro de silicio, tetracloruro de titanio y similares,
dando particular preferencia al cloruro de aluminio en vista de la
rápida reacción que proporciona. La cantidad de ácido Lewis a usar
es generalmente 2,5 moles-5 moles, preferiblemente 3
moles-3,5 moles, por 1 mol de anhídrido
trimelítico.
El ácido Brönsted usado en el Método C no está
sujeto a una limitación particular con tal de que se use para la
reacción de Friedel-Crafts, y está ejemplificado por
fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido
trifluorometanosulfónico y similares, dando particular preferencia
al ácido trifluorometanosulfónico. La cantidad de ácido Brönsted a
usar es generalmente 0,0001 moles-1 mol,
preferiblemente 0,01 moles-0,2 moles, por 1 mol de
anhídrido trimelítico.
En el Método C, la temperatura de reacción es
generalmente 40ºC-150ºC, preferiblemente
70ºC-120ºC, y el tiempo de reacción es generalmente
0,5 horas-16 horas, preferiblemente 2
horas-9 horas.
En el Método C, el compuesto [II] se obtiene como
una mezcla con su isómero, compuesto [IV]. Esta mezcla puede ser
separada fácilmente desde la mezcla de reacción conforme a un método
convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción fue vertida en una
solución acuosa ácida como una solución de ácido clorhídrico acuosa,
solución de ácido sulfúrico acuosa, y similares y se reparte para
separar una capa orgánica, la cual es, después de la extracción con
una solución alcalina acuosa, neutralizada con una solución ácida
acuosa para separar la mezcla. El compuesto [II] y el compuesto [IV]
se puede separar por recristalización y similares. La mezcla se
puede usar en la siguiente reacción sin separación del compuesto
[II] desde el compuesto [IV]. La mezcla y el compuesto [II] se
pueden usar en la siguiente reacción sin purificación.
El compuesto [III] descrito en
JP-A-11-311703 por
estos inventores como un importante intermediario para síntesis
eficiente del compuesto [VI] que es un precursor del citalopram.
Estos inventores han estudiado un método para producir el compuesto
[III] por una nueva ruta y encontraron que el compuesto [II] es un
precursor del compuesto [III], así como un método de producción
simple y fácil del compuesto [III] desde el compuesto [II]. Esto es,
el compuesto [III] se puede obtener fácilmente por reducción y
ciclación del compuesto [II]. El orden de la reducción y la
ciclación no está sujeto a ninguna limitación particular. Puede
emplearse ciclación después de reducción del compuesto [II], o
ciclación después de reducción parcial (reducción de cetona) del
compuesto [II], seguido por reducción. Es preferible la ciclación
después de la reducción porque esto requiere una corta etapa de
reacción. El compuesto [II] como material de partida se puede usar
como una mezcla con un isómero, el compuesto [IV], para la
producción del compuesto [III]. Cuando la mezcla de compuesto [II] y
el compuesto [IV] se somete a reducción y ciclación, el compuesto
[III] se obtiene junto con el isómero del compuesto [III]. Cuando se
compara con la producción del compuesto [III] cuando se obtiene por
aislamiento seguido por reducción y ciclación, la producción es más
alta por la primera ruta. Por consiguiente, es eficiente y
preferible el aislamiento no en la etapa del compuesto [II] sino en
la etapa del compuesto [III].
El compuesto obtenido por reducción del compuesto
[II] es representado por la fórmula [VII]
en adelante también denominado
compuesto [VII]. Cuando la ciclación se realiza después de reducción
parcial del compuesto [II], y además se aplica reducción, varios
intermediarios están presentes, como un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y similares. La producción del
compuesto [III] desde el compuesto [II] en esta invención consta de
dos etapas de (1) reducción y (2)
ciclación.
Cuando la ciclación sigue a la reducción, las
condiciones de reacción de (1) pueden conducir a la producción
simultánea del compuesto [VII] y del compuesto [III], en cuyo caso
(2) se puede omitir dependiendo de la proporción del compuesto [III]
producido.
Lo siguiente explica un método para producir un
compuesto [III] por ciclación después de reducción del compuesto
[II].
Las condiciones de (1) son como sigue.
El compuesto (II) se puede reducir de la misma
manera que en la reducción conocida generalmente de ácido
carboxílico a alcohol por el uso de un agente reductor.
Específicamente, un agente de reducción se dispersa en un disolvente
de reacción y se añade un compuesto (II) a la dispersión,
preferiblemente por adición gota a gota para dar un compuesto (VII).
La reducción se lleva a cabo preferiblemente usando un catalizador
conveniente añadiéndolo al agente reductor. El catalizador se añade
preferiblemente después de la adición de un agente reductor y del
compuesto (II).
El agente reductor en (1) no está sujeto a
ninguna limitación particular con tal de que se use generalmente
para la conversión de ácido carboxílico a alcohol. Ejemplos de esto
incluyen borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, hidruro
de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio,
complejo borano-THF, complejo
borano-sulfuro de dimetilo y similares, dando
preferencia al borohidruro de sodio. La cantidad de agente reductor
que se usa es generalmente 1,25 moles-7,5 moles,
preferiblemente 2,5 moles-5 moles, por 1 mol de
compuesto [II].
El catalizador en (1) es ejemplificado por ácido
inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido bórico, ácido nítrico, etc.), ácido orgánico (por
ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico,
etc.), ácido Lewis (por ejemplo, trifluoruro de boro, tricloruro de
boro, tribromuro de boro, fluoruro de zinc, cloruro de zinc, bromuro
de zinc, ioduro de zinc, fluoruro de aluminio, cloruro de aluminio,
bromuro de aluminio, fluoruro de magnesio, cloruro de magnesio,
bromuro de magnesio, ioduro de magnesio, tetracloruro de silicio,
tetracloruro de titanio, etc.), dialquil-sulfato
(por ejemplo, dimetil-sulfato,
dietil-sulfato, etc.) y similares, dando preferencia
al ácido Lewis y al dialquil-sulfato en vista del
incremento del rendimiento y la selectividad, dando más preferencia
al ácido sulfúrico, trifluoruro de boro,
dimetil-sulfato y dietil-sulfato
para mayor rendimiento. La cantidad de catalizador a usar es
generalmente 1,25 moles-7 moles, preferiblemente 2
moles-6 moles, por 1 mol de compuesto [II].
El disolvente de reacción en (1) no está sujeto a
ninguna limitación particular con tal de que apenas muestre reacción
bajo las condiciones de reducción. Se prefieren disolventes de éter.
Ejemplos de disolvente de éter incluyen, dietil-éter,
diisopropil-éter, dibutil-éter, dipentil-éter, dihexil-éter,
t-butil-metil-éter,
etilenglicol-dimetil-éter,
dietilenglicol-dimetil-éter,
trietilenglicol-dimetil-éter,
tetraetilenglicol-dimetil-éter, tetrahidrofurano
(THF), 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano y
similares, dando preferencia al THF, dietil-éter,
etilenglicol-dimetil-éter,
dietilenglicol-dimetil-éter,
t-butil-metil-éter, dibutil-éter y
similares, y dando particular preferencia a THF,
t-butil-metil-éter, dibutil-éter,
etilenglicol-dimetil-éter y
dietilenglicol-dimetil-éter. La cantidad del
disolvente de reacción usado es generalmente 1 l-40
l, preferiblemente 5 l-20 l, por 1 kg de compuesto
[II].
En (1), el trialquilborato (por ejemplo,
trimetilborato, trietilborato, tripropilborato, tributilborato,
etc.) se usa preferiblemente para prevenir la congelación de la
mezcla de reacción. La cantidad de trialquilborato a usar es
preferiblemente 0,1 moles-3 moles, más
preferiblemente 0,1 moles-0,5 moles, por 1 mol del
compuesto [II].
En (1), la temperatura de reacción es
generalmente desde -20ºC a 120ºC, preferiblemente
25ºC-75ºC, y el tiempo de reacción es generalmente
0,5 horas-10 horas, preferiblemente 2
horas-7 horas.
El compuesto [VII] se puede aislar y purificar
por un método convencional. Por ejemplo, se añade agua a la mezcla
de reacción obtenida, y la mezcla se enfría para permitir la
precipitación de cristales. La mezcla de reacción que contiene el
compuesto [VII] se puede usar en la siguiente reacción sin aislarla
del compuesto [VII]. Alternativamente, una mezcla de reacción en que
el agente de reacción ha sido inactivado con agua se puede usar en
la reacción.
Lo siguiente explica (2).
La ciclación del compuesto [VII] se lleva a cabo
por vía de reacción de deshidratación aplicando calor. En este caso,
para aceleración de la reacción de deshidratación, es preferible
además la adición de un catalizador ácido. Para ser específico, por
ejemplo, se añade un catalizador ácido a la mezcla de reacción
obtenida en (1) o una mezcla del disolvente de reacción y el
compuesto [VII], para dar el compuesto [III].
El catalizador ácido en (2) se ejemplifica por
ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido bórico, ácido nítrico,
etc.) ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico,
ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido p-toluensulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, etc.), ácido Lewis (por
ejemplo, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de
boro, fluoruro de zinc, cloruro de zinc, bromuro de zinc, ioduro de
zinc, fluoruro de aluminio, cloruro de aluminio, bromuro de
aluminio, fluoruro de magnesio, cloruro de magnesio, bromuro de
magnesio, ioduro de magnesio, tetracloruro de silicio, tetracloruro
de titanio y similares) y similares, dando preferencia al ácido
inorgánico, particularmente preferible ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico. La cantidad de catalizador ácido a usar
es generalmente 0,01 kg-50 kg, preferiblemente 0,1
kg-5 kg, por 1 kg de compuesto [II] que es un
material de partida en (1).
La reacción de ciclación tiende a proceder
fácilmente por la adición del catalizador ácido antes mencionado. El
uso del catalizador ácido antes mencionado en (1), a menudo adelanta
no sólo la reacción de reducción sino también la reacción de
ciclación. Así, el uso en (1) de un catalizador ácido en exceso
mencionado antes permite la síntesis del compuesto [III] en un
recipiente. En este caso, la cantidad de catalizador a usar en (1)
esa generalmente 2 moles-30 moles, preferiblemente 3
moles-15 moles, por 1 mol del compuesto [II] que es
un material de partida (1).
El disolvente en (2) no está sometido a ninguna
limitación particular con tal de que no interfiera con la reacción.
Se prefieren los disolventes usados en (1) y un disolvente mezcla
del disolvente usado en (1) y agua. el uso de esos disolventes e
preferible porque la mezcla de reacción obtenida se puede aplicar a
la etapa de (2) después de la terminación de la reacción de (1) sin
aislamiento del compuesto [VII] desde la mezcla de reacción, y puede
aplicarse la mezcla de reacción que contiene agua para inactivar el
agente reductor después de la terminación de la reacción de (1),
como en la etapa de (2), lo que significa que el aislamiento y
purificación del compuesto [VII] se puede omitir. Cuando se añade
agua para inactivar el agente reductor sólo el disolvente usado Para
la mezcla de reacción de (1) se puede evaporar para dejar solamente
agua, que se somete a la reacción de ciclación, o un disolvente
conveniente distinto del disolvente usado en (1) se puede añadir a
la mezcla antes mencionada que contenía sólo agua. Ejemplos de
disolvente conveniente distintos del disolvente usado en (1) no
están sujetos a ninguna limitación particular. Ejemplos de esto
incluyen disolventes hidrocarburos (por ejemplo, tolueno, xileno,
mesitileno, hexano, haptano, octano, etc.) y similares. La cantidad
de esto es generalmente 0,5 l-20 l, preferiblemente
3 l-10 l, por 1 kg del compuesto [II], que es un
material de partida en (1).
En (2), el tiempo de reacción es generalmente 0,5
horas-15 horas, preferiblemente 1
hora-7 horas, y la temperatura de reacción es
generalmente 10ºC-100ºC, preferiblemente
20ºC-70ºC.
El compuesto [III] se puede aislar por un método
convencional, por ejemplo añadiendo agua a la mezcla de reacción,
enfriando la mezcla y recogiendo los cristales resultantes. Después
del aislamiento el compuesto [III] puede además purificarse por un
método convencional. Alternativamente, puede usarse en la siguiente
reacción sin purificación.
Un método que comprende ciclación después de
reducción parcial del compuesto [II] y posterior reducción, se
realiza de la misma manera que en el método mencionado antes por el
uso de reactivos de reacción (por ejemplo, agente reductor)
generalmente usados para reducción parcial deseada y ciclación.
El compuesto [V] es útil como un intermediario
para la síntesis eficaz del compuesto [VI] que es un precursor de
citalopram. El método para la síntesis eficaz del compuesto [V] es
importante porque contribuye enormemente a la síntesis eficaz de
citalopram. Se sabe que el compuesto [V] se puede obtener por
oxidación utilizando el compuesto [III] como un agente oxidante
(JP-A-11-311703).
Las posiciones del compuesto [III] que se oxidan fácilmente son
hidroximetilo en posición 5 del anillo
1,3-dihidroisobenzofurano, y los carbonos en
posición 1 y en posición 3. Por consiguiente, la oxidación del
compuesto [III] puede dar lugar a la oxidación de los carbonos en
posición 1 y posición 3, además del hidroximetilo en posición 5.
Después de estudios intensivos, estos inventores han encontrado que
el uso del dióxido de manganeso como agente oxidante da lugar a la
producción del compuesto [V] con alto rendimiento casi sin ninguna
reacción secundaria (oxidación de los carbonos en posición 1 y
posición 3). Es decir, por el uso del dióxido de manganeso como
agente oxidante para la oxidación del compuesto [III], puede
obtenerse el compuesto [V] con alto rendimiento. Específicamente, el
compuesto [III] se disuelve o dispersa en un disolvente conveniente
y se añade dióxido de manganeso para dar el compuesto [V]. El orden
de adición y similares no están sometidos a ninguna limitación
particular.
La cantidad de dióxido de manganeso a usar para
esta reacción es generalmente 1 kg-20 kg, 3
kg-10 kg, por 1 kg de compuesto [III].
El disolvente a usar para esta reacción no está
sometido a ninguna limitación particular con tal de que no se someta
fácilmente a oxidación, y está ejemplificado por éteres (por
ejemplo, dietil-éter, diisopropil-éter, dibutil-éter, dipentil-éter,
dihexil-éter, t-butil-metil-éter,
etilenglicol-dimetil-éter,
dietilenglicol-dimetil-éter,
trietilenglicol-dietil-éter,
tetraetilenglicol-dimetil-éter, tetrahidrofurano
(THF), 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano,
etc.) cetonas (por ejemplo, acetona, metiletilcetona,
metilisobutilcetona, 2-pentanona,
3-pentanona, ciclopentanona, ciclohexanona, etc.)
ésteres (por ejemplo, acetatode etilo, acetatode propilo, acetato de
isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de
amilo, acetato de isoamilo, acetato de bencilo, acetato de fenilo,
propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de propilo,
propionato de isopropilo, propionato de butilo, propionato de
isobutilo, propionato de amilo, propionato de isoamilo, propionato
de bencilo, propionato de fenilo, butirato de metilo, butirato de
etilo, butirato de propilo, butirato de isopropilo, butirato de
butilo, butirato de isobutilo, butirato de amilo, butirato de
isoamilo, butirato de bencilo, butirato de fenilo, etc.), lactonas
(por ejemplo, \gamma-butirolactona, etc.)
carbonatos (por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de
dietilo, carbonato de etileno, etc.), hidrocarburos aromáticos (por
ejemplo, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, etilbenceno,
t-butilbenceno, etc.) hidrocarburos alifáticos (por
ejemplo, pentano, hexano, isohexano, heptano, isoheptano, octano,
isooctano, nonano, decano, undecano, dodecano, petróleo éter, etc.),
hidrocarburos aromáticos halogenosustituidos (por ejemplo,
monoclorobenceno, 1,2-diclorobenceno,
1,3-diclorobenceno,
1,2,4-triclorobenceno,
1,2,3-triclorobenceno, etc.), hidrocarburos
alifáticos halogenosustituidos (por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, 1,2-diclorohetano,
1,1,2-triclorohetano,
1,1,1-triclorohetano,
1-cloropropano, 2-cloropropano,
etc.), disolventes amida (por ejemplo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-metilpirro-lidona, etc.),
disolventes que contienen sulfuro (por ejemplo, dimetilsulfóxido,
sulforano, etc.) y similares. De estos, disolventes particularmente
preferidos son t-butil-metil-éter,
etilenglicol dimetil-éter,
dietilenglicol-dimetil-éter, tolueno, xileno,
mesitileno, diclorometano y monoclorobenceno. La cantidad de
disolvente a usar es generalmente 3 l-50 l,
preferiblemente 5 l-20 l, por 1 kg de compuesto
[III].
En esta reacción, la temperatura de reacción es
generalmente desde -10ºC a 100ºC, preferiblemente
10ºC-60ºC, y el tiempo e reacción es 0,1
horas-24 horas, preferiblemente 0,5
horas-5 horas.
El compuesto [V] puede aislarse por un método
convencional que comprende, por ejemplo, filtración de la mezcla de
reacción y evaporación del disolvente desde el filtrado obtenido.
Después de filtración de la mezcla de reacción, se puede usar en la
siguiente reacción sin evaporación del disolvente desde el filtrado
resultante. El compuesto de manganeso de desecho así filtrado puede
ser reprocesado y reciclado para usar como permanganato o dióxido de
manganeso por un método convencional, que es preferible desde el
punto de vista medioambiental.
El compuesto [VI] es un intermediario útil como
precursor de citalopram. El compuesto [VI] se puede obtener por
sucesiva oxidación, oximación (condensación con hidroxilamina o una
sal suya de un ácido mineral) y deshidratación del compuesto [III]
como compuesto de partida. Cuando se usan los siguientes
disolventes, la serie de reacciones (reacción de oxidación, de
oximación y de deshidratación) se pueden llevar a cabo en un
disolvente único y el compuesto [VI] se puede producir fácil y
eficazmente porque se puede omitir la evaporación del disolvente.
Específicamente, el compuesto [III] y un agente oxidante se añaden
al siguiente disolvente para permitir la reacción de oxidación.
Después de la terminación de la reacción de oxidación el agente
oxidante se filtra y se añade hidroxilamina o una de sus sales con
ácido mineral al filtrado resultante para permitir la acción de
oximación. Finalmente, se añade un agente de deshidratación a la
mezcla de reacción obtenida para una reacción de deshidratación para
dar el compuesto [VI].
El disolvente utilizable para la reacción de
oxidación, oximación y deshidratación no está sometido a limitación
particular con tal de que no interfiera con cada reacción y está
ejemplificado por éteres, por ejemplo éteres (por ejemplo,
dietil-éter, diisopropil-éter, dibutil-éter, dipentil-éter,
dihexil-éter, t-butil-metil-éter,
etilenglicol-dimetil-éter,
dietilenglicol-dimetil-éter,
trietilenglicol-dietil-éter,
tetraetilenglicol-dimetil-éter, tetrahidrofurano
(THF), 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano,
etc.) cetonas (por ejemplo, acetona, metiletilcetona,
metilisobutilcetona, 2-pentanona,
3-pentanona, ciclopentanona, ciclohexanona, etc.)
ésteres (por ejemplo, acetatode etilo, acetatode propilo, acetato de
isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de
amilo, acetato de isoamilo, acetato de bencilo, acetato de fenilo,
propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de propilo,
propionato de isopropilo, propionato de butilo, propionato de
isobutilo, propionato de amilo, propionato de isoamilo, propionato
de bencilo, propionato de fenilo, butirato de metilo, butirato de
etilo, butirato de propilo, butirato de isopropilo, butirato de
butilo, butirato de isobutilo, butirato de amilo, butirato de
isoamilo, butirato de bencilo, butirato de fenilo, etc.), lactonas
(por ejemplo, \gamma-butirolactona, etc.)
carbonatos (por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonatos (por
ejemplo, carbonato de dietilo, carbonato de etileno, etc.),
hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, xileno, mesitileno,
etilbenceno, t-butilbenceno, tolueno etc.),
hidrocarburos alifáticos halogenosustituidos (por ejemplo,
monoclorobenceno, 1,2-diclorobenceno,
1,3-diclorobenceno,
1,2,4-triclorobenceno,
1,2,3-triclorobenceno, etc.), disolventes amida (por
ejemplo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-metilpirro-lidona, etc.),
disolventes que contienen azufre (por ejemplo, dimetilsulfóxido,
sulforano, etc.) y similares. De estos, disolventes particularmente
preferibles son dietilenglicol-dimetil-éter,
xileno, mesitileno, tolueno, t-butilbenceno y
monoclorobenceno. La cantidad de disolvente a usar es generalmente 3
l-50 l, preferiblemente 5 l-20 l,
por 1 kg de compuesto [III], el material de partida.
Lo siguiente explica la reacción de oxidación del
compuesto [III].
El compuesto [III] puede oxidarse completamente
de la misma manera que en el "Método de producción del compuesto
[V]" antes mencionado, excepto que el disolvente es distinto de
los mencionados antes. El compuesto [V] obtenido por oxidación del
compuesto [III] puede usarse en la siguiente reacción de oximación
sin aislamiento de la mezcla de reacción. Obsérvese que el agente
oxidante deberá ser separado de la mezcla de reacción conforme a un
método convencional.
Lo siguiente explica la reacción de
oximación.
El compuesto [V] puede convertirse en una oxima
por, por ejemplo, reacción de oximación con hidroxilamina o una de
sus sales con ácido mineral. Específicamente, por ejemplo, el agente
oxidante se filtra de la mezcla de reacción después de oxidación y
se añade hidroxilamina o una de sus sales con ácido mineral para
dar la oxima.
Ejemplos de sal de ácido mineral de hidroxilamina
incluyen sales de hidroxilamina con ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares, dando
preferencia al hidrocloruro de hidroxilamina y al sulfato de
hidroxilamina.
La cantidad de hidroxilamina o una de sus sales
de ácido mineral a utilizar para la oximación es generalmente 1
mol-5 moles, preferiblemente 1 mol-2
moles, por 1 mol de compuesto [III] utilizado en la etapa de
oxidación.
Cuando se usa una sal de ácido mineral de
hidroxilamina, una base conveniente se añade preferiblemente en 1
mol-5 moles, por 1 mol de sal de ácido mineral de
hidroxilamina. La base se añade, preferiblemente, gota a gota, junto
con la sal de ácido mineral de hidroxilamina o después de su
adición. La base no se somete a ninguna limitación particular
mientras permita menos influencia sobre el grupo ciano. Ejemplos de
esto incluyen base orgánica (por ejemplo, trietilamina,
tributilamina, dimetilamilina, piridina, metóxido de sodio, etóxido
de sodio, t-butóxido de sodio,
t-butóxido de potasio), bases inorgánicas (por
ejemplo, carbonato sódico, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio,
carbonato potásico, bicarbonato de potasio, hidróxido potásico) y
similares, dando preferencia a la trietilamina.
La temperatura de la reacción de oximación es
generalmente 20ºC-120ºC, preferiblemente
40ºC-100ºC, y el tiempo de reacción es generalmente
10 minutos-4 horas, preferiblemente 30
minutos-2 horas.
La oxima obtenida desde el compuesto [V] se puede
someter a reacción de deshidratación sin aislamiento de la mezcla de
reacción.
Lo siguiente explica la reacción de
deshidratación.
La oxima obtenida por reacción de oximación puede
ser deshidratada por el uso de un agente de deshidratación por
ejemplo, se añade un agente de deshidratación a la mezcla de
reacción después de la reacción de oximación para dar el compuesto
[VI].
Ejemplos del agente de deshidratación a utilizar
para esta etapa de deshidratación incluyen anhidridos (por ejemplo,
anhidrido acético, anhidrido ftálico, etc.), oxicloruro de fósforo,
cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluensulfonilo y similares, con particular
preferencia para el anhidrido acético desde el punto de vista
medioambiental y de rendimiento. La cantidad de agente de
deshidratación a utilizar es generalmente 1 mol-10
moles, preferiblemente 2 moles-5 moles, por 1 mol de
oxima.
En la reacción de deshidratación, la temperatura
de reacción es generalmente 60ºC-160ºC,
preferiblemente 120ºC-150ºC, más preferiblemente
125ºC-150ºC, y el tiempo de reacción es generalmente
0,5 horas-8 horas, preferiblemente 1,5
horas-6 horas.
El compuesto [VI] puede aislarse sometiendo la
mezcla de reacción a un método convencional (por ejemplo
neutralización, extracción, cristalización y similares).
El citalopram puede obtenerse con alto
rendimiento haciendo reaccionar el compuesto [VI] con cloruro de
3-(dimetilamino)propilo junto con un agente de condensación y
en la presencia de al menos uno de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
Específicamente, el compuesto [VI] cloruro de
3-(dimetilamino)propilo, un agente de condensación, y al
menos uno de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
se mezcla en un disolvente conveniente, y la mezcla se calienta
cuando sea necesario para el progreso de la reacción para dar
citalopram. El orden de adición no está sujeto a ninguna limitación
particular, por ejemplo, el compuesto [VI] se añade al disolvente de
reacción, y se añaden sucesivamente un agente de condensación y
cloruro de 3-(dimetilamino)propilo. Alternativamente, el
compuesto [VI] y el cloruro de 3-(dimetilamino)propilo se
añaden al disolvente de reacción, y se añade un agente de
condensación, o se añade un agente de condensación al disolvente de
condensación, y el compuesto [VI] y el cloruro de
3-(dimetilamino)propilo se añaden sucesivamente o como
mezcla. En este caso el
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
se pueden añadir en cualquier etapa, pero preferiblemente se dividen
y se añaden antes y después de la adición del agente de condensación
para el progreso fácil de la reacción. Específicamente, el compuesto
[VI] se añade al disolvente de reacción y se añaden sucesivamente
cloruro de 3-(dimetilamino)propilo,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (ó
1,3-dimetil-2-imidazolidinona),
agente de condensación y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (ó
1,3-dimetil-2-imidazolidinona).
Los reactivos usados en esta reacción se pueden añadir como son o
después de diluirlos con un disolvente de reacción o un disolvente
diferente que no interfiera con la reacción (por ejemplo,
trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina y
similares).
Se añadió una sal de amonio cuaternario (por
ejemplo, haluro de tetra n-butilamonio, haluro de
benciltrialquilamonio y similares) al sistema de la reacción para
llevar a cabo la reacción sin elevar demasiado la temperatura de
reacción. La cantidad de la sal de amonio cuaternario a añadir es
preferiblemente 0,001 moles-0,1 moles, más
preferiblemente 0,01 moles-0,05 moles, por 1 mol del
compuesto [VI].
La cantidad a añadir de cloruro
3-(dimetilamino)propilo es preferiblemente 1
mol-3 moles, más preferiblemente 1
mol-1,5 moles, por 1 mol del compuesto [VI]. Cuando
el cloruro 3-(dimetilamino)propilo está en forma de un
hidrocloruro, se prepara preferiblemente en una forma libre por
neutralización y se usa para la reacción de esta invención.
La cantidad a añadir de
N,N,N',N'-tetrametiletilendia-mina
es preferiblemente 0,1 moles-10 moles, más
preferiblemente 0,2 moles-4 moles, por 1 mol del
compuesto [VI].
La cantidad a añadir de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
es preferiblemente 1 mol-50 moles, más
preferiblemente 3 moles-30 moles, por 1 mol del
compuesto [VI].
El agente de condensación usado para la
producción de citalopram no está sujeto a ninguna limitación
particular con tal de que se use generalmente como un agente de
condensación. Ejemplos de esto incluyen hidruro de sodio, hidruro de
potasio, hidruro de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de
sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio,
t-butóxido de potasio, t-butóxido de
sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio,
etóxido de potasio, diisopropilamida de litio, hexametildisilanuro
de litio y similares, dando preferencia al hidruro de sodio y al
t-butóxido de potasio, dando más preferencia al
hidruro de sodio. La cantidad de agente de condensación a usar es
generalmente 0,9 moles-3 moles, preferiblemente 1
mol-1,5 moles, por 1 mol de compuesto [VI].
El disolvente de reacción a usar para la
producción de citalopram es, por ejemplo, sulfóxido dimetilo,
sulfolano, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,3-dioxolano,
dimetoxietano, dietilenglicol-dimetil-éter,
t-butil-metil-éter, dietil-éter,
diisopropil-éter, dibutil-éter, anisol, benceno, tolueno, xileno,
mesitileno, ciclohexano, heptano, hexano, parafina líquida y
similares, dando preferencia al sulfóxido de dimetilo, sulforano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, THF,
1,3-dioxolano, dimetoxietano, dietilenglicol
dimetil-éter, tolueno, xileno,
t-butil-metil-éter y parafina
líquida, los cuales se pueden usar solos o en combinación. Además,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
se pueden usar como un disolvente de reacción. El disolvente de
reacción de esta invención es en particular preferiblemente un
disolvente mezcla de tolueno y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o
1,3-dimetil-2-imida-zolidinona
para un rendimiento alto.
La cantidad de disolvente de reacción a usar para
la producción de citalopram varía dependiendo del tipo de disolvente
de reacción, las condiciones de la reacción y similares. Es
generalmente preferido 1 l-100 l, más
preferiblemente 3 l-30 l, por 1 kg de compuesto
[VI].
La temperatura de reacción para la producción de
citalopram es generalmente desde -70ºC a 150ºC, preferiblemente
20ºC-90ºC, más preferiblemente
40ºC-70ºC. El tiempo de reacción no está sujeto a
ninguna limitación particular y es generalmente 30 min.-15 horas,
preferiblemente 2 horas-8 horas.
El citalopram se puede aislar y purificar
generalmente por una tratamiento posterior y separación. Por
ejemplo, la mezcla de reacción es vertida en agua helada y extraída
con un disolvente orgánico. La capa orgánica obtenida se extrae con
una solución ácida acuosa, se neutraliza y se extrae otra vez con un
disolvente orgánico, que es seguido por evaporación del disolvente
para aislar citalopram. Cuando sea necesario, se usa un método
convencional para la purificación.
Esta invención es explicada con detalle
refiriéndose a los ejemplos ilustrativos. Esta invención no está
limitada por estos ejemplos en ningún caso.
(No conforme a la
invención)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se dispersaron
limaduras de magnesio (16,8 g) en THF (116 ml), y se añadió yodo
(0,1 g). Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una
solución de 4-bromofluorobenceno (116 g) en THF (201
ml) a 15-40ºC, y la mezcla se agitó a
20-40ºC durante 2 horas. La mezcla obtenida con un
reactivo Grignard se enfrió y a esto se añadió gota a gota una
solución de 2,4-dimetilbenzaldehido (81 g) en THF
(81 ml) a 0-20ºC. Después de añadir gota a gota, la
mezcla de reacción se agitó a 0-20ºC durante 2
horas. Se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado
para parar la reacción. La mezcla de la reacción se repartió y se
retuvo la capa orgánica obtenida. La capa acuosa se extrajo con
tolueno y se combinó con la capa orgánica obtenida anteriormente y
se lavó con salmuera saturada. El disolvente se evaporó desde la
capa orgánica bajo presión reducida para dar
(2,4-dimetilfenil)-(4'-fluorofenil)metanol
(139,2 g, 100%) como un aceite incoloro.
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
400 MHz) \delta=2,05 (1H, d, J=9 Hz), 2,21(3H, s),
2,31(3H, s), 5,96(1H, d, J=4Hz), 6,98(1H, s),
7,00(2H, t, J=9Hz), 7,05(1H, d, J=8Hz),
7,29(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz), 7,33(1H, d, J=8Hz) ppm
(No conforme a la
invención)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se dispersaron
limaduras de magnesio (16,8 g) en THF (54 ml), y se añadió iodo (0,1
g). Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución
de 4-bromofluorobenceno (116 g) en THF (201 ml) a
15-40ºC, y la mezcla se agitó a
20-40ºC durante 2 horas. La mezcla obtenida con un
reactivo Grignard se enfrió y a esto se añadió gota a gota una
solución de 2,4-dimetilbenzaldehido (81 g) en THF
(81 ml) a 0-20ºC. Después de añadir gota a gota, la
mezcla de reacción se agitó a 0-20ºC durante 2
horas. Se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado
para parar la reacción. La mezcla de la reacción se repartió y la
capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada. El disolvente
se evaporó desde la capa orgánica bajo presión reducida para dar
(2,4-dimetilfenil)-(4'-fluorofenil)metanol
(139,2 g, 100%) como un aceite incoloro. El aceite incoloro obtenido
se midió por ^{1}H-NMR y se encontró que era el
mismo que en el ejemplo 1.
(No conforme a la
invención)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se dispersaron
limaduras de magnesio (16,8 g) en THF (46 ml), y se añadió iodo (0,1
g). Luego se añadió gota a gota 4-bromofluorobenceno
(2,1 g). Después de confirmar el comienzo de la reacción se derramó
THF (242 ml). Se añadió gota a gota
4-bromofluorobenceno (113,9 g) a
31,8-48,9ºC, y la mezcla se agitó a
38-40ºC durante 2 horas. La mezcla obtenida con un
reactivo Grignard se enfrió y a esto se añadió gota a gota
2,4-dimetilbenzaldehido (81 g) a
5-29,9ºC. Después de añadir gota a gota, la mezcla
de reacción se agitó a 21,3-28,3ºC durante 1,5
horas. Se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado
para parar la reacción. La mezcla de la reacción se repartió y la
capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada. El disolvente
se evaporó desde la capa orgánica bajo presión reducida para dar
(2,4-dimetilfenil)-(4'-fluorofenil)metanol
(139,2 g, 100%) como un aceite incoloro. El aceite incoloro obtenido
se midió por ^{1}H-NMR y se encontró que era el
mismo que en el ejemplo 1.
A (121 g) de
(2,4-dimetilfenil)-(4'-fluorofenil)metanol
se añadieron alcohol t-butílico (723 ml) y agua
(1090 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC. Se añadió permanganato de
potasio (582 g) a 50-75ºC durante 6 horas. La mezcla
de reacción se agitó a 70-85ºC durante 3 horas y la
mayor parte del alcohol t-butílico se evaporó bajo
presión reducida. El subproducto dióxido de manganeso se filtró y el
filtrado obtenido se neutralizó con ácido clorhídrico 6N. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar ácido 4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico
(114,2 g, 75%) casi puro como cristales blancos.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta=7,31 (2H, t, J=9 Hz), 7,55(1H, d, J=8Hz),
7,70(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz), 8,23(1H, dd, J=8Hz,
J=2Hz), 8,51(1H, d, J=2Hz), 13,52(2H, br) ppm
A
(2,4-dimetilfenil)-(4'-fluorofenil)metanol
(121 g) se añadieron alcohol t-butílico (703 ml) y
agua (578 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC. Se añadió permanganato
potásico (548 g) a 70-80ºC durante 32 horas. La
mezcla de reacción se agitó a 70-85ºC durante 3
horas y la mayor parte del alcohol t-butílico se
evaporó bajo presión reducida. El subproducto dióxido de manganeso
se filtró y el filtrado obtenido se neutralizó con ácido clorhídrico
6N. Los cristales generados se recogieron por filtración y se
secaron para dar ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico (108,1 g,
71,4%) casi puro como cristales blancos. Los cristales blancos
obtenidos se midieron por ^{1}H-NMR y se encontró
lo mismo que en el Ejemplo 4.
A de
(2,4-dimetilfenil)-(4'-fluorofe-nil)metanol
(121 g) se añadió una solución acuosa al 87% (847 ml) de alcohol
t-butílico y agua (580,8 ml) y la mezcla se calentó
a 69,9ºC. Se añadió permanganato de potasio (582 g) a
70,0-80,2ºC durante 31 horas 20 minutos. La mezcla
de reacción se agitó a 70-85ºC durante 3 horas y la
mayor parte del alcohol t-butílico se evaporó bajo
presión reducida. El subproducto de dióxido de manganeso se filtró
fuera y el filtrado obtenido se neutralizó con ácido clorhídrico 6N.
Los cristales generados se recogieron por filtración y se secaron
para dar ácido
4-(4'-fluerobenzoil)isoftálico(108,4
g, 71,5%) casi puro como cristales blancos. Los cristales blancos
obtenidos se midieron por ^{1}H-NMR y se encontró
que eran los mismos que en el Ejemplo 4.
(No conforme a la
invención)
A una suspensión de cloruro de aluminio anhidro
(19,5 g) dispersada en m-xileno (150 ml) se añadió
gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoilo (21,1 g)
bajo enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a
0-10ºC durante 3 horas y se vertió en ácido
clorhídrico 6N. La mezcla de la reacción se repartió y la capa
orgánica obtenida se lavó sucesivamente con agua, solución de
hidróxido de sodio acuosa al 10% y agua. El disolvente se evaporó
para dar una mezcla 96:4 (30,2 g, 99%) de
1,3-dimetil-4-(4'-fluorobenzoil)benceno
y
1,3-dimetil-2-(4'-fluorobenzoil)benceno
como aceite amarillo pálido.
1,3-dimetil-4-(4'-fluorobenzoil)benceno
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
400 MHz) \delta=2,32 (3H, s), 2,38(3H, s), 7,05(1H,
d, J=8Hz), 7,11(2H, dd, J=9Hz, J=7Hz), 7,21(1H, d,
J=8Hz), 7,82(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz) ppm
(No conforme a la
invención)
A una suspensión de cloruro de aluminio anhidro
(19,5 g) dispersada en 1,2-diclorobenceno (150 ml)
se añadió fluorobenceno (13 g) y a esto se añadió cloruro de
2,4-dimetilbenzoilo (17,0 g) gota a gota a
0-20ºC. La mezcla se agitó a 10-30ºC
durante 1 hora, se enfrió de nuevo y se filtró en ácido clorhídrico
6N. La mezcla de la reacción se diluyó con un gran exceso de tolueno
y se repartió. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con
una solución de hidróxido de sodio acuosa al 5% y agua, y el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía de columna de gel de sílice usando
ciclohexanoacetato de etilo como eluyente para dar (19,4 g, 85%) de
1,3-dimetil-4-(4'-fluorobenzoil)benceno
casi puro como aceite amarillo pálido. Los datos espectrales de este
aceite son los mismos que los confirmados en el Ejemplo 7.
Se dispersó permanganato de potasio(45 g)
en solución de alcohol t-butílico acuosa al 25%
(110 g) y se calentó a 65ºC. A esto se añadió gota a gota una
solución de alcohol t-butílico (28 ml) de una mezcla
96:4, sintetizada en el Ejemplo 7, (10 g) de
1,3-dimetil-4-(4'-fluorobenzoil)benceno
y 1,3
dimetil-2-(4'-fluoroben-zoil)benceno.
Después de la adición gota a gota, la mezcla se hizo reaccionar a
80-85ºC durante 3 horas y la mayor parte del alcohol
t-butílico se evaporó bajo presión reducida. El
subproducto de dióxido de manganeso se filtró. El filtrado obtenido
se neutralizó con ácido clorhídrico 6N y los cristales generados se
recogieron por filtración y se secaron para dar ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico (9,9 g, 78%)
casi puro como cristales blancos. Los datos espectrales de los
cristales son los mismos que los del Ejemplo 4.
Anhídrido trimelítico (20 g) y fluorobenceno
(18,5 g) se dispersaron en 1,2-diclorobenceno (200
ml) y a esto se añadió de cloruro de aluminio anhidro (42 g). La
mezcla se agitó a 70-90ºC durante 4 horas. La mezcla
de reacción se vertió en (400 ml) de 4N ácido clorhídrico y se
extrajo con metilisobutilcetona (400 ml). La capa orgánica se
extrajo con solución de hidróxido de sodio acuosa al 5% (240 g) y la
capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 6N (64 g). Los
cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con
agua y se secaron para dar una mezcla 7:3 (22,4 g, 75%) de ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico y ácido
2-(4'-fluorobenzoil)tereftálico como
cristales blancos.
La mezcla obtenida se recristalizó desde
metanol-agua (8:5) para dar ácido
4-(4'-fluorobenzoil) tereftálico (6,8 g) casi puro.
Los datos espectrales de los cristales son los mismos que los del
ejemplo 4.
Anhídrido trimelítico (20 g) y fluorobenceno (20
g) se dispersaron en de
1,2,4-triclorobenceno(150 ml) y se añadió
cloruro de aluminio anhidro (42 g). La mezcla se agitó a
70-90ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se
vertió en ácido clorhídrico 4N (300 ml) en un baño de hielo y la
mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas y se enfrió. Los cristales
resultantes se lavaron con agua cuidadosamente, se recogieron por
filtración y se secaron para dar una mezcla 65:35 (19,1 g, 64%) de
ácido 4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico y ácido
2-(4'-fluorobenzoil)tereftálico como
cristales blancos.
Ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta=7,31 (2H, t, J=9 Hz), 7,55(1H, d, J=8Hz),
7,70(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz), 8,23(1H, dd, J=8Hz,
J=2Hz), 8,51(1H, d, J=2Hz), 13,52(2H, br) ppm
Ácido
2-(4'-fluorobenzoil)tereftálico
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta=7,32 (2H, t, J=9 Hz), 7,70(2H, dd, J=9Hz,
J=5Hz), 7,87(1H, d, J=2Hz), 8,09(1H, d, J=8Hz),
8,17(1H, dd, J=8Hz, J=2Hz), 13,52(2H, br) ppm
Ejemplo comparativo
1
Anhídrido trimelítico (20 g) y de fluorobenceno
(20 g) se dispersaron en de cloruro de aluminio anhidro (200 ml). La
mezcla se agitó a 70-90ºC durante 6 horas. La mezcla
de reacción se analizó por HPLC, y como resultado, se encontró que
se había generado ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico al 4%. La
mezcla se agitó después a 110-120ºC durante 6 horas,
pero sólo aumentó el subproducto y la tasa de producción de ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico mostró
propensión a decrecer.
A una suspensión de borohidruro de sodio (2,5 g)
dispersada en de dietilenglicol-dimetil-éter (40
ml) se añadió gota a gota una solución de una mezcla 7:3, obtenida
en el Ejemplo 10, (5,8 g) de ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico y ácido
2-(4'-fluorobenzoil)tereftálico en
dietilenglicol-dimetil-éter (29 ml) a
20-25ºC, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A
esto se añadió gota a gota un complejo de trifluoruro de
boro-THF (10,9 g) a 20-45ºC, y la
mezcla se calentó a 40-50ºC durante 2 horas. Después
de hidrólisis con agua (50 ml) en un baño de hielo, se añadió ácido
fosfórico al 85% (50 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 5
horas. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se enfrió. Los cristales
generados se recogieron por filtración se lavaron con agua y se
secaron para dar
1-(4'-fluerofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
crudo (3,23 g). Este se recristalizó dos veces desde tolueno para
dar
1-(4'-fluerofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
casi puro (2,10 g, 43%).
Punto de fusión 101-104ºC
IR(KBr) \nu=3214(br),
2848(w), 1606(s), 1511(s), 1225(s),
1157(m), 1135(m), 1046(s), 1015(s),
824(s), 810(s) 783(m)cm^{-1}
^{1}H-NMR (CDCl_{3},400 MHz)
\delta=4,72 (2H, s), 5,19(1H, d, J=12Hz), 5,31(1H,
d, J=12Hz), 6,14(1H, s), 6,98(1H, d, J=8Hz),
7,03(2H, t, J=9Hz), 7,24(1H, d, J=8Hz),
7,29(2H, dd, J=9Hz, J=6Hz), 7,32 (1H, s) ppm
A una suspensión de borohidruro de sodio (14,6 g)
dispersada en THF (120 ml) se añadió gota a gota a
20-30ºC una solución de una mezcla 7:3, (24,0 g),
obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 10, de ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico y ácido
2-(4'-fluorobenzoil)tereftálico en THF (240
ml). La mezcla se calentó a 55ºC y a esto se añadió
dimetil-sulfato (47,0 g) gota a gota a
55-65ºC. Después de la adición gota a gota, la
mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas y se hidrolizó con agua
(72 ml) en un baño de hielo. El THF se evaporó bajo presión
reducida. Al resto se añadió ácido fosfórico al 85% (48 g) y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 5 horas. Se añadió agua (72 ml) y la
mezcla se enfrió. Los cristales generados se recogieron por
filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar de
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
crudo (15,1 g). Este se recristalizó dos veces desde tolueno para
dar
1-(4'-fluerofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
casi puro (8,2 g, 40%). Los datos espectrales de los cristales
fueron los mismos que los obtenidos en el Ejemplo 12.
A una suspensión de de borohidruro de sodio (15,0
g) dispersada en THF (130 ml) se añadió gota a gota a
20-30ºC una solución de ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico (26,0 g)
sintetizada en el Ejemplo 4 en THF (260 ml) y la mezcla se calentó a
55ºC. Se añadió dimetil-sulfato (47,0 g) gota a
gota a 55-65ºC. Después de la adición gota a gota,
la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas y se hidrolizó con
agua (130 ml) en un baño de hielo. El THF se evaporó bajo presión
reducida. Al residuo se añadió ácido fosfórico al 85% (52 g) y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 5 horas. Se añadió agua (390 ml) y
la mezcla se enfrió. Los cristales generados se recogieron por
filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
crudo(20,4 g). Este se recristalizó desde un disolvente
mezcla de acetato y heptano (2:3) para dar
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
casi puro (18,9 g, 86%). Los distintos datos espectrales de los
cristales fueron los mismos que los obtenidos en el Ejemplo 12.
A una suspensión de borohidruro de sodio (43,5 g)
dispersada en THF (327 ml) se añadió trimetilborato (9,1 g) y se
añadió gota a gota a 20-30ºC una solución de ácido
4-(4'-fluorobenzoil) isoftálico (100,5 g)
sintetizado en el Ejemplo 4 en THF (313 ml), y la mezcla se calentó
a 35ºC. Un complejo de trifluoruro de boro-THF
(181,7 g) se añadió gota a gota a 35-42ºC. Después
de la adición gota a gota, la mezcla se calentó a
40-50ºC durante 7 horas, y se hidrolizó con agua
(101) ml en un baño de hielo. THF se evaporó bajo presión reducida.
Al residuo se añadió ácido sulfúrico al 30% (110 g) y la mezcla se
agitó a 60ºC durante 5 horas. Una solución al 25% de hidróxido
sódico (200 g) se añadió y la mezcla se extrajo con tolueno caliente
(450 ml) a 70ºC. La capa de tolueno caliente se lavó con agua
caliente (70ºC, 60 ml), se añadió heptano (450 ml) y la mezcla se
enfrió. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar
1-(4'-fluerofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
(69,0 g, 81%). Los distintos datos espectrales fueron los mismos que
los obtenidos en el Ejemplo 12.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(1,0 g) dispersa en THF (10 ml) se añadió gota a gota a temperatura
ambiente una solución de ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico (3,0 g) en THF
(30 ml), y la mezcla se agitó durante 10 horas. A la mezcla de
reacción reducida se añadió ácido clorhídrico al 10% (10 ml) y la
mezcla se pasó a través de celite. El THF se evaporó bajo presión
reducida, y se añadió ácido fosfórico al 85% (10 g). La mezcla se
agitó a 60ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua
(50 ml) y los cristales resultantes se recogieron por filtración y
se secaron. El compuesto objetivo se separó por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
(0,21 g, 8%). Los distintos datos espectrales de los cristales
fueron los mismos que los obtenidos en el Ejemplo 12.
Borohidruro de sodio (40,3 Kg) se añadió a THF
(280,3 kg) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trimetilborato
(8,4 kg) gota a gota a 20-30ºC y se produjo una
solución de ácido
4-(4'-fluorobenzoil)isoftálico (93,1 kg) de
la misma manera que en el Ejemplo 4 en THF (280,3 kg) se añadió
gota a gota a 20-30ºC. Un complejo de trifluoruro
de boro-THF (173,3 kg:45% en peso) se añadió gota a
gota a 35-42ºC y la mezcla se hizo reaccionar a
38-42ºC durante 3 horas y después a
48-50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a 0-5ºC y se añadió agua (93,6 kg) gota a
gota a 0-25ºC. La mezcla se calentó a
50-55ºC y se dejó entrar agua caliente (372 kg,
40-50ºC). La mezcla se calentó a
50-85ºC y el disolvente (637 kg) se evaporó a
presión normal. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente
57ºC y se dejó entrar ácido sulfúrico al 30% (102 kg) a
55-60ºC. La mezcla de reacción se agitó a
60-65ºC durante 3 horas 50 minutos. Por confirmación
por HPLC, el contenido de compuesto triol (compuesto [VII]) era del
0,1%. Una solución acuosa al 25% (186,6 kg) de hidróxido sódico se
añadió gota a gota a 20-40ºC y se añadió tolueno
(363 kg). La mezcla se calentó a 75-80ºC, se extrajo
y se mantuvo para separación. Se añadió agua caliente (55,6 kg,
70-80ºC) a la capa orgánica y y la mezcla se enfrió
a 25-30ºC. Se introdujo heptano (284 kg) a
25-30ºC y la mezcla se envejeció durante 1 hora. Los
cristales se recogieron por filtración y se lavaron con una mezcla
enfriada a 0-5ºC que contenía tolueno (40,7 kg) y
heptano (31,5 Kg9. los cristales se secaron bajo presión reducida
aproximadamente 45ºC durante 15 horas a 60-70ºC
durante 12 horas para dar
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
(64,5 kg, rendimiento 81,8%). Varios datos espectrales de los
cristales fueron los mismos que en el Ejemplo 12.
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
(299,3 g) y dióxido de manganeso (2,25 kg, tipo HMHJ, fabricado por
Tosos) se dispersaron en éter
t-butil-metílico (3,4 L9 y la mezcla
se agitó a 10-30ºC durante horas. La mezcla de
reacción se filtró y se lavó con éter
t-butil-metílico (0,9 l). El
disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbaldehido
(258,2 g, 87%) como cristales blanco amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta=5,25 (1H, d, J=13Hz), 5,38(1H, d, J=13Hz),
6,18(1H, s), 7,06(2H, t, J=9Hz), 7,16(1H, d,
J=8Hz), 7,30(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz), 7,77(1H, d,
J=8Hz), 7,83(1H, s), 10,03(1H, s) ppm
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
(66,0 g) se dispersó en tolueno (660 ml) y dióxido de manganeso (594
g, tipo HMH, fabricado por Toso) se añadió durante una hora a
15-30ºC. La mezcla se agitó a
20-30ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró y se lavó con tolueno (330 ml). El disolvente se evaporó bajo
presión reducida para dar
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzo-furano-5-carbaldehido
casi puro (57,6 g, 88%) como cristales blanco amarillo pálido.
Varios datos espectrales de los cristales fueron los mismos que los
obtenidos en el Ejemplo 18.
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
(60,5 kg) producido en el Ejemplo 17 se añadió a tolueno (520,9 kg)
y se añadió dióxido de manganeso (544,8 kg, tipo HMH, fabricado por
Toso) dividido en tres porciones a 10-30ºC durante 3
horas. La mezcla se agitó a 23-27ºC durante 1 hora,
y se confirmó por HLPC que el material de partida era 0,03%. Se
añadió Hyflo Super Cel® (18,2 kg de Celite Co.) y sulfato de
magnesio anhidro (30,2 kg). La mezcla se enfrió a aproximadamente
10ºC durante 2 horas y se agitó a 2-10ºC durante 40
minutos. La mezcla se filtró y el residuo (manganeso de desecho) se
lavó con tolueno (284 kg). Como resultado del análisis, la solución
(917 kg) contenía
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbaldehido
(60 kg, rendimiento aproximadamente 100%). Los cristales obtenidos
por concentración parcial de la solución mostraron las mismas
propiedades que en ele Ejemplo 18.
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-ilmetanol
(50,0 g) y dióxido de manganeso (200 g, tipo HMH, fabricado por
Toso) se dispersaron en xileno (400 ml) y la mezcla se agitó a
25-45ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se
filtró, y se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (14,1 g) y
trietilamina (20,5 g). La mezcla se agitó a
130-140ºC durante 6 horas y se añadió agua (180
ml)a la mezcla de reacción. Después se añadió una solución de
hidróxido sódico acuoso al 10% (100 g) y la mezcla se repartió. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se añadieron xileno
(44 ml) y heptano (71 ml) a 60ºC. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y los cristales resultantes se recogieron por filtración y
se secaron para dar
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(35,8 g, 73%) como cristales amarillo pálido.
Punto de fusión 96-98ºC
IR(KBr) \nu=3050(w),
2867(m), 2228(s), 1603(s), 1510(s),
1224(s), 1157(m), 1048(s), 1031(s),
832(s)cm^{-1}
^{1}H-NMR (CDCl_{3},400 MHz)
\delta=5,21 (1H, d, J=13Hz), 5,34(1H, d, J=13Hz),
6,16(1H, s), 7,06(2H, t, J=9Hz), 7,10(1H, d,
J=8Hz), 7,27(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz), 7,55(1H, d,
J=8Hz), 7,60(1H, s), ppm
Hidruro de sodio al 60% (0,96 g) se dispersó en
THF (20 ml), y a esta suspensión se añadió gota a gota una solución
de
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(5,0 g) en THF (10 ml) a 40-50ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. A esto se añadió bromuro de tetra
n-butilamonio (0,2 g), y se añadió una solución de
cloruro de 3-(dimetilamino)propilo (3,4 g) en éter
t-butilmetílico (18 ml) gota a gota, que fue
seguida por agitación durante 10 minutos. Después, se añadió
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(26,1 g, 25 ml) y la mezcla se agitó a 61-64ºC
durante 6 horas. La mezcla de se vertió en agua con hielo (83 ml) y
se extrajo tres veces con tolueno (33 ml). La capa orgánica se
extrajo tres veces con ácido acético acuoso al 20% (41 ml), y la
capa acuosa obtenida se neutralizó con solución de hidróxido sódico
acuoso al 25% (120 g) y se extrajo 3 veces con tolueno (40 ml). La
capa orgánica obtenida se lavó con agua, y el disolvente se evaporó
para dar
(1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (5,36 g, rendimiento
79,1%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta=1,26-1,52 (2H, m),
2,11-2,26(4H, m), 2,13(6H, s),
5,15(1H, d, J=13Hz), 5,19(1H, d, J=13Hz),
7,00(2H, t, J=9Hz), 7,39(1H, d, J=8Hz),
7,43(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz), 7,50 (1H, s), 7,59(1H, d,
J=8Hz) ppm
Este aceite se convirtió en hidrobromuro por un
método convencional y los cristales obtenidos tenían un punto de
fusión de 184-186ºC. Tiempo de retención por HPLC y
condiciones de medición.
- Tiempo de retención;
- 10.15 minutos
- Columna;
- fabricada por GL Sciences, Inertsil (marca comercial) ODS-2 4,6 mm x150 mm
- Solución tampón;
- solución de ácido trifluoroacético acuoso al 0,01%
- Fase móvil;
- acetonitrilo: solución tampón = 2:8 - 7:3, el gradiente lineal se aplicó durante 40 minutos
- Velocidad de flujo;
- 1 ml/minuto.
Por la misma reacción y tratamiento posterior que
en el Ejemplo 22 excepto que se añadieron sucesivamente
N,N,N',N'-tetrametilendiamina (4,86 g) y
N,N-dimetilformamida (25 ml) en lugar de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(26,1 g, 25 ml),
(1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) se obtuvo como un aceite viscoso (5,13 g,
rendimiento 75,7%). Su hidrobromuro mostró el mismo tiempo
de retención en HPLC y punto de fusión que el obtenido en el Ejemplo 22.
de retención en HPLC y punto de fusión que el obtenido en el Ejemplo 22.
Hidruro de sodio al 60% (0,58 g) se dispersó en
THF (12 ml) y a esta suspensión se añadió gota a gota una solución
de
-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(3,0 g) en THF (6 ml) a 40-50ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. A esto se añadieron bromuro de tetrametilamonio (0,12 g)
y se añadió una solución de cloruro de (dimetilamino)propilo
(2,0 g) en éter t-butil metílico (12 ml) gota a
gota, seguido de agitación durante 10 minutos. Además, se añadieron
N,N,N',N'-tetrametilendiamina (0,73 g) y
N,N-dimetilformamida (14,2 g, 15 ml) y la mezcla se
agitó a 61-64ºC durante 7 horas. La mezcla de
reacción se trató de la misma manera que en el Ejemplo 22 para dar
(1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
/citalopram base) como un aceite viscoso (3,14 g, rendimiento
77,2%). Su hidrobromuro mostró el mismo tiempo de retención en HPLC
y punto de fusión que lo obtenido en el Ejemplo 22.
Por la misma reacción y tratamiento posterior que
en el Ejemplo 24, excepto que se añadieron
N,N-dimetilformamida (8,5 g, 9 ml) y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(6,3 g, 6 ml) en lugar de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,73 g) y
N,N-dimetilformamida (15 ml), se obtuvo
(1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (2,88 g, rendimiento
70,7%). Su hidrobromuro mostró el mismo tiempo de retención en HPLC
y punto de fusión que los obtenidos en el Ejemplo 22.
Ejemplo comparativo
2
Se realizó la reacción de la misma manera que en
el Ejemplo 22 excepto que la mezcla se agitó cuando estaba a
61-64ºC durante 6 horas sin añadir
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(26,1 g, 25 ml). Como resultado, la reacción sucedió con
dificultad.
Ejemplo comparativo
3
Por la misma reacción y tratamiento posterior que
en el Ejemplo 22 excepto que se añadió
N,N-dimetilformamida (23,6 g, 25 ml) en lugar de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(26,1 g, 25 ml) y la mezcla se agitó a 61-64ºC
durante 7 horas, se obtuvo
1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3
dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (4,12 g, rendimiento
60,8%).
Hidruro de sodio al 60% (0,58 g) se dispersó en
tolueno (12 ml), y a esta suspensión se añadió gota a gota una
solución de
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(3,0 g) en THF (6 ml) a 40-50ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno. A eso se añadieron gota a gota bromuro de tetra
n-butilamonio (0,12 g) y una solución de cloruro de
3-(dimetilamino)propilo (2,0 g) en tolueno (12 ml), seguido
de agitación durante 10 minutos. Después, se añadieron
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2,92 g) y
sulfóxido de dimetilo (15 ml) y la mezcla se agitó a
61-64ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se
trató de la misma manera que en el Ejemplo 22 para dar
1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisoben-zofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (2,79 g, rendimiento
68,6%). Su hidrobromuro mostró el mismo tiempo de retención en HPLC
y punto de fusión que en el Ejemplo 22.
Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(3,0 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se
añadieron bromuro de tetra n-butilamonio (0,12 g) y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2,92 g). A eso se
añadió gota a gota una solución de cloruro de
3-(dimetilamino)propilo (2,0 g) en tolueno (12 ml), y después
una suspensión de hidruro de sodio al 60% (0,58 g) y parafina
líquida (1,5 ml) durante 1,5 horas. La mezcla se agitó a
61-64ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se
trató de la misma manera que en el Ejemplo 22 para dar
1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (2,69 g, rendimiento
66,1%). Su hidrobromuro mostró el mismo tiempo de
retención en HPLC y punto de fusión que el obtenido en el Ejemplo 22.
retención en HPLC y punto de fusión que el obtenido en el Ejemplo 22.
Por la misma reacción y tratamiento posterior que
en el Ejemplo 27 excepto que se usó dimetil sulfóxido (15 ml) en
lugar de N,N-dimetilformamida (15 ml), se obtuvo
1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisoben-zofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (2,68 g, rendimiento
65,9%). Su hidrobromuro mostró el mismo tiempo de retención en HPLC
y punto de fusión obtenidos en el Ejemplo 22.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución
de
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(9,00 g) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(54 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (1,73 g) a temperatura
ambiente. El hidrocloruro de cloruro de
3-(dimetilamino)propilo (8,02 g) se neutralizó con solución
de hidróxido sódico al 60% acuoso (39 g) y se extrajo dos veces con
tolueno (13,5 ml) Una solución de tolueno de cloruro de
3-(dimetilamino)propilo (aproximadamente 6,1 g) obtenido por
deshidratación del extracto con carbonato potásico y tamices
moleculares 3A se añadió gota a gota a la solución arriba mencionada
de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
marrón rojizo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añadieron bromuro de tetra
n-butilamonio (0,36 g) y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (4,37 g) y la
mezcla se agitó a 60-62ºC durante 5 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua con hielo (149 ml) y se extrajo tres
veces con tolueno (54 ml). La capa orgánica se extrajo 3 veces con
solución de ácido acético acuoso al 20% (71 ml). La capa acuosa
obtenida se neutralizó con solución de hidróxido sódico acuoso al
25% (210 g) y se extrajo tres veces con tolueno (54 ml). La capa
orgánica obtenida se lavó con agua, y se añadieron carbonato
potásico (3,6 g) y gel de sílice (1,8 g). La mezcla se agitó
cuidadosamente y se filtró. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida para dar
1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihi-droisobenzofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (10,50 g, rendimiento
86,0%). Su hidrobromuro mostró el mismo tiempo de retención en HPLC
y punto de fusión obtenidos en el Ejemplo 22.
Se añadió hidróxido sódico (19,6 g) a agua (134
kg) para disolución, y se añadió gota a gota una solución acuosa al
65,6% (60,7 kg) de hidrocloruro de cloruro de 3-(dimetilamino)
propilo a 20-25ºC. Se añadió tolueno (58,2 kg) y la
mezcla se agitó y se dejó reposar para permitir separación. Se
añadió tolueno (582,2 kg) a la capa acuosa y la mezcla se agitó,
seguido de reposo para permitir separación. Las capas orgánicas se
combinaron y se añadieron carbonato potásico en polvo anhidro (9 kg)
y tamices moleculares 4A (1,7 kg), seguido de agitación durante 1
hora. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con tolueno (27 kg)
para dar una solución de cloruro de 3-(dimetilamino) propilo
en
tolueno.
tolueno.
Una solución (639,9 kg, correspondiente a
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
5-carbonitrilo, 44,8 kg) de
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
en tolueno obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 21 se
concentró bajo presión reducida a 30-50ºC y se
evaporó el tolueno (539 kg). Al residuo se añadió tolueno (27 kg) y
una solución de cloruro de 3-(dimetilamino) propilo preparado
previamente en tolueno se introdujo, seguido por adición de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(10 kg). Se añadió hidruro sódico (64,8%, 9,1 kg) a
25-30ºC y se
añadió1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(183 kg) gota a gota a 25-60ºc durante 4 horas 20
minutos. La mezcla se hizo reaccionar a 60.63ºc durante 6 horas y se
enfrió a aproximadamente 10ºC. La mezcla de reacción se analizó por
HPLC. Como consecuencia, la tasa residual de
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
fue
de 0,1%.
de 0,1%.
La mezcla de reacción se añadió gota a gota a
agua (806 kg) a aproximadamente 5ºC, y se añadió tolueno. Después de
agitar y extraer, la mezcla se dejó en reposo para permitir la
separación. Se añadió tolueno (233,5 kg) a la capa acuosa y la
mezcla se agitó y se extrajo, seguido de separación. Las capas
orgánicas extraídas se combinaron y agitaron y se extrajeron con
una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (179 kg) y se
repartieron. Las capas acuosas extraídas con ácido clorhídrico se
combinaron. A la capa acuosa combinada se añadió tolueno (234 kg), y
se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico al
25% (89,6 kg) a 25-35ºC para dar una solución
alcalina. La solución se agitó y se extrajo, se dejó en reposo para
permitir separación. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno
(156,5 kg) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se
lavó tres veces con agua (268,7 kg). La capa orgánica se deshidrató
con carbonato potásico anhidro en polvo (17,0 kg), se añadió gel de
sílice (Merck 9385, 6,7 kg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla se filtró y el residuo se lavó con tolueno (39,1 kg). El
tolueno se evaporó bajo presión reducida a 40-65ºC.
La cantidad del tolueno evaporado fue 425 kg. Se añadió acetona
(35,5 kg) al residuo para disolución para dar una solución de
citalopram en acetona. En la cantidad líquida (114,3 kg), la
citalopram base era de 52,96 kg (rendimiento 87,2%). El tiempo de
retención de hidrobromuro de los cristales obtenidos por evaporación
parcial de acetona era el mismo que en el ejemplo 22.
Ejemplo de referencia
1
Una solución (94,1 kg que incluía citalopram 51,8
kg) de citalopram en acetona producida en el Ejemplo 30 se añadió a
acetona (163,4 kg) y se hizo entrar bromuro de hidrógeno (13,2 kg)
durante tres horas a 25-35ºC. Después de
envejecimiento durante 3 horas, la mezcla se enfrió a
aproximadamente 5ºC y se envejeció a 0-5ºC durante
tres horas más. Los cristales se recogieron por filtración y se
lavaron con acetona (40,9 kg) y se enfriaron a
0-5ºC. Los cristales secaron bajo presión reducida a
30-50ºC para dar hidrobromuro de citalopram (54,9
kg, rendimiento 83,7%).
Punto de fusión: 180-183ºC
Densidad vibrada: 0,29 kg/l en reposo, 0,32 kg/l
en procesamiento
Ejemplo de referencia
2
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (4,2 g)
dispersada en THF (135 ml), se añadió gota a gota a
40-50ºC una solución
1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(21,6 g) en THF (40 ml), la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos y se añadió gota a gota una solución de cloruro
de 3-dimetilaminopropilo (14,4 g) en
t-butil-metil-éter (60 ml). La
mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió gota a gota sulfóxido
de dimetilo (135 ml). La mezcla se agitó a 60-70ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo
(800 ml) y se extrajo 3 veces con tolueno (250 ml). La capa orgánica
se extrajo 2 veces con solución de ácido acético acuosa al 20% (150
ml), la capa acuosa se neutralizó, se extrajo 2 veces con tolueno
(250 ml) y se lavó con agua. El disolvente se evaporó para dar
1-(3-(dimetilamino)propil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-
dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(citalopram base) como un aceite viscoso (17,9 g, 61,1%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta=1,26-1,52 (2H, m),
2,11-2,26(4H, m), 2,13 (6H, s),
5,15(1H, d, J=13Hz), 5,19(1H, d, J=13Hz),
7,00(2H, t, J=9Hz), 7,39(1H, d, J=8Hz),
7,43(2H, dd, J=9Hz, J=5Hz), 7,50 (1H, s), 7,59(1H, d,
J=8Hz) ppm
Este aceite se convirtió en hidrobromuro por un
método convencional y los cristales obtenidos tenían un punto de
fusión de 184-186ºC.
Como se ha descrito en lo precedente, el método
de producción de esta invención permite producción industrial y
económica de citalopram útil como antidepresivo, con alto
rendimiento. El nuevo método de producción del compuesto [III], que
es un compuesto clave para la síntesis de citalopram, puede ampliar
la posibilidad de la síntesis del compuesto [III].
Claims (13)
1. Un método de producción de citalopram
representado por la fórmula [A]
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
Etapa
1
Someter un compuesto de la fórmula [II]
\vskip1.000000\baselineskip
a reducción y ciclación para dar un
compuesto de la fórmula
[III]
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Oxidar el compuesto de la fórmula [III] con dióxido de manganeso
para dar un compuesto de la fórmula [V]
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
3
Someter el compuesto de la fórmula [V] sucesivamente a reacción
de oximación y deshidratación para dar un compuesto de la fórmula
[VI]
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Hacer reaccionar el compuesto de la fórmula [VI] con haluro de
3-(dimetilamino)propilo
2. El método de producción de la reivindicación
1, que comprende además oxidar un compuesto de la fórmula [I]
\vskip1.000000\baselineskip
para dar el compuesto de la fórmula
[II].
3. El método de producción de la reivindicación
1, en que en la etapa 4 el compuesto de la fórmula [VI] se hace
reaccionar con cloruro de 3-(dimetilamino)propilo en la
presencia de un agente de condensación y al menos un miembro
seleccionado de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
4. Un método de producción de un compuesto de la
fórmula [III]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende someter un compuesto
de la fórmula
[II]
\vskip1.000000\baselineskip
a reducción y
ciclación.
5. Un método de producción de un compuesto de la
fórmula [III]
que comprende someter al anhídrido
trimelítico a reacción de Friedel-Crafts con
fluorobenceno para dar una mezcla de un compuesto de la fórmula
[II]
y un compuesto de la fórmula
[IV]
que es uno de sus isómeros, someter
la mezcla a reducción y ciclación, y aislar el compuesto
resultante.
6. El método de producción de la reivindicación
5, en que el disolvente de reacción es benceno sustituido con dos o
tres átomos de cloro.
7. El método de producción de la reivindicación 5
ó de la reivindicación 6, en que la reducción se realiza utilizando
borohidruro de sodio.
8. El método de producción de la reivindicación 5
ó de la reivindicación 6, que comprende además el uso de ácido Lewis
o dialquil-sulfato como un catalizador para la
reducción.
9. El método de producción de la reivindicación
8, en que el catalizador es ácido sulfúrico,
dimetil-sulfato, dietil-sulfato o
trifluoruro de boro.
10. El método de producción de la reivindicación
5 ó de la reivindicación 6, en que la ciclación se realiza
utilizando un catalizador ácido.
11. El método de producción de la reivindicación
10, en que el catalizador ácido es un ácido inorgánico.
12. El método de producción de la reivindicación
11, en que el ácido inorgánico es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico
o ácido fosfórico.
13. Un método de producción de un compuesto de la
fórmula [V]
que comprende oxidar un compuesto
de la fórmula
[III]
con dióxido de
manganeso.
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