ES2220247T3 - Copolimeros biodegradables enlazados a un segmento con una pluralidad de grupos funcionales. - Google Patents

Copolimeros biodegradables enlazados a un segmento con una pluralidad de grupos funcionales. Download PDF

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Abstract

Copolímero biocompatible biodegradable que comprende un segmento polímero o copolímero que está protegido en un extremo y unido en el otro extremo a un segmento polímero o copolímero que tiene una pluralidad de grupos funcionales colgantes del mismo, habiéndose hecho reaccionar algunos o todos los grupos funcionales para fijarse a un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o para fijarse a un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco o un resto que comprende otro residuo de agente biológicamente activo.

Description

Copolímeros biodegradables enlazados a un segmento con una pluralidad de grupos funcionales.
Esta invención se refiere a proporcionar polímeros o copolímeros biocompatibles biodegradables enlazados a una pluralidad de grupos funcionales y los productos resultantes de la reacción de algunos o de cada uno de los grupos funcionales que se unen a restos que contienen radicales que contienen aminoxilo o que comprenden otros residuos de moléculas de fármacos u otros residuos de agentes biológicamente activos.
Los poliésteres alifáticos son un grupo de biomateriales que tienen aplicación comercial exitosa debido a su biodegradabilidad y biocompatibilidad. Aunque estos polímeros se han utilizado extensamente como suturas, materiales de implante y vehículos de fármacos, los mismos no tienen ninguna función biológica inherente para participar activamente en la reparación del cuerpo humano.
El óxido nítrico se ha convertido en uno de los compuestos más estudiados en bioquímica y biología, y este compuesto y sus funciones biológicas son objeto de muchas revisiones. Sin embargo, la introducción excesiva de óxido nítrico en el cuerpo puede tener efectos secundarios adversos tales como fuga microvascular, deterioro de tejidos, choque séptico, destrucción de células B y posible riesgo mutagénico. Por esta razón, es importante controlar la concentración y liberación del óxido nítrico.
La Patente de EE.UU. Nº 5.516.881, concedida a Lee et al., está dirigida a proporcionar un radical libre estable del tipo del óxido nítrico en la forma de un radical que contiene aminoxilo en el extremo de la cadena de un polímero o copolímero que incluye poliéster alifático, como un enfoque para reprimir la concentración y liberación del óxido nítrico. El producto resultante está limitado en términos de la concentración disponible del radical que contiene aminoxilo.
Se ha descubierto que polímeros o copolímeros biocompatibles biodegradables que permiten flexibilidad en concentración disponible de grupo aminoxilo unido o residuo de fármaco unido o residuo de agente biológicamente activo se proporcionan poniendo a disposición una pluralidad de restos que contienen un resto que contiene aminoxilo u otro residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo unido covalente o iónicamente a ellos.
Una realización de la invención está dirigida a un copolímero biocompatible biodegradable que comprende un segmento polímero o copolímero que contiene un enlace hidrolizable éster o nitrógeno-fósforo y que está protegido en un extremo y enlazado en el otro extremo a un segmento polímero o copolímero que tiene una pluralidad de grupos funcionales colgantes del mismo, haciéndose reaccionar algunos o cada uno de los grupos funcionales para unirse a un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o unirse a un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo.
El término "biocompatible" se utiliza en esta memoria para significar un material que interacciona con el cuerpo sin efectos secundarios indeseables.
El término "biodegradable" se utiliza para significar capaz de descomponerse en productos inocuos en el funcionamiento normal del cuerpo, los tejidos y las células humanos y de otros organismos vivos (v.g., bacterias).
El término "aminoxilo" se utiliza en esta memoria para hacer referencia a la estructura >N-O\cdot. El término "radical que contiene aminoxilo" se utiliza en esta memoria para hacer referencia a un radical que contiene la estructura
>N-O\cdot.
La expresión "resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco" se utiliza en esta memoria para hacer referencia a un resto que comprende una molécula de fármaco menos cualquier porción de la misma separada durante la unión para convertirse en parte del polímero biocompatible biodegradable. El término "otro" significa que el fármaco no contiene un grupo que contenga la estructura aminoxilo. El término "fármaco" se utiliza en esta memoria para significar una sustancia para uso en el diagnóstico, la curación, la mitigación, el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
La expresión "otro agente biológicamente activo" incluye proteínas, citoquinas, oligonucleótidos con inclusión de oligonucleótidos antisentido, genes, carbohidratos y hormonas, pero excluye compuestos que contienen un radical que contiene aminoxilo y "otras moléculas de fármaco". La expresión "otro residuo de agente biológicamente activo" se utiliza para significar dicho agente menos cualquier porción del agente biológicamente activo separada durante la unión para convertirse en parte del polímero o copolímero biocompatible biodegradable.
En la expresión "algunos o cada uno" utilizada en esta memoria, "algunos" significa más de uno y menos de la totalidad, y el término "cada uno" hace relación a la totalidad.
En otra realización de la invención, se proporciona un sistema de liberación de fármaco para aplicación biomédica que comprende el copolímero biocompatible biodegradable de la invención.
\newpage
En otra realización adicional de la invención, se recubre un dilatador ("stent") con el sistema de liberación de fármaco de la invención para proporcionar un recubrimiento de elución de fármaco sobre el dilatador.
El peso molecular medio ponderal del copolímero biocompatible biodegradable de la invención puede oscilar, por ejemplo, desde 750 a 500.000.
Los pesos moleculares medios ponderales indicados en esta memoria se determinan por cromatografía de permeación de gel frente a patrones de poliestireno monodispersados.
Un compuesto intermedio para proporcionar el copolímero biocompatible y biodegradable de la invención es un polímero o copolímero biocompatible biodegradable que está protegido en uno de sus extremos y tiene un hidroxilo libre en el otro extremo. El hidroxilo libre se hace reaccionar para incorporar un grupo insaturado a fin de proporcionar un polímero o copolímero con enlace doble funcionalizado (v.g., terminado) que, a su vez, se hace reaccionar para proporcionar un enlace a un polímero que contiene la pluralidad de grupos funcionales y que se forma por polimerización de un compuesto que contiene grupo funcional insaturado en presencia del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble. La protección en uno de los extremos tiene por objeto evitar que el compuesto intermedio se reticule en una forma insoluble durante su reacción con un compuesto que contiene grupo funcional insaturado, lo cual podría hacer difícil un paso adicional para la reacción de algunos o la totalidad de los grupos funcionales con un marcador de espín para producir un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o con un fármaco o derivado de fármaco para producir un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco o con otro agente biológicamente activo o derivado del mismo para producir un resto que comprende otro residuo de agente biológicamente activo, lo que se lleva a cabo en solución.
Dicho compuesto intermedio puede prepararse por formación de un polímero o copolímero que tendría grupos hidroxilo en ambos extremos en presencia de un agente de protección terminal en cantidad suficiente para proteger uno de los extremos pero no el otro.
Los polímeros o copolímeros que pueden formarse en presencia de un agente de protección terminal para proporcionar el compuesto intermedio incluyen poliésteres alifáticos lineales, tales como polilactonas y copolímeros de las mismas, por ejemplo, polilactida, policaprolactona, poli(ácido glicólico) o poli(3-hidroxibutirato) y sus copolímeros.
La poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) se prefiere a los homopolímeros de polilactida debido a que proporciona mejor penetrabilidad del fármaco, es decir, mejor liberación del radical o fármaco aminoxilo u otro agente biológicamente activo de y a través del polímero/copolímero y mejor elasticidad. La poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) se prefiere a los homopolímeros de policaprolactona debido a que la velocidad de biodegradación del copolímero es más rápida que la del homopolímero y puede controlarse por la relación de lactida a caprolactona.
Otros polímeros o copolímeros adicionales que deben protegerse en un extremo para proporcionar dicho compuesto intermedio incluyen los enumerados en la Patente de EE.UU. Nº 5.516.881 concedida a Dee et al. Estos incluyen poli[bis(carboxilato-fenoxi)fosfazina] que incluye el enlace hidrolizable nitrógeno-fósforo. Cuando los polímeros o copolímeros del materia prima enumerados en la Patente de EE.UU. Nº 5.516.881 contienen grupos terminales carboxilo, éstos pueden convertirse en grupos terminales hidroxi, v.g., por reacción con un diol o anhídrido.
Otros polímeros adicionales para el compuesto intermedio incluyen la poliéster-amida designada PEA y el poli(éster-uretano) designado PEUR como se describen en la Solicitud de EE.UU. Nº 09/651.338 (documento US-A-6.503.538 publicado el 7 de Enero de 2003; correspondiente a WO-A-0218477/EP 1313794) que incluye una combinación de poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) con PEA/PEUR.
El agente de protección terminal es preferiblemente un alcohol monohidroxilado de punto de ebullición alto (v.g., punto de ebullición superior a 160ºC). El agente de protección terminal de alcohol monohidroxilado preferido es alcohol bencílico, y se prefiere el mismo debido a que no se evapora fácilmente en las condiciones (v.g., condición de alto vacío) en las que se sintetiza preferiblemente el polímero y debido a que su incorporación como grupo terminal éster bencílico se detecta fácilmente, v.g., por NMR. Otros ejemplos de agentes protectores de alcohol monohidroxilado incluyen ciclohexanol, ciclopentanol, ciclopentanometanol, cicloheptanol y 3-ciclopentil-1-propanol.
El peso molecular medio ponderal de dicho compuesto intermedio puede oscilar, por ejemplo, desde 500 a 30.000, v.g., desde 1000 a 20.000, por ejemplo, desde 2600 a 6.000.
El hidroxilo libre en dicho compuesto intermedio se hace reaccionar ventajosamente, como se ha indicado arriba, para incorporar un grupo insaturado a fin de proporcionar un polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble que se hace reaccionar a su vez a fin de proporcionar enlace con un polímero que contenga la pluralidad de grupos funcionales, es decir, donde la provisión del enlace en el otro extremo (el extremo no protegido) comprende incorporar un grupo insaturado a fin de proporcionar un polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble y proporcionar un segmento enlazado que tiene una pluralidad de grupos funcionales colgantes del mismo por polimerización de un monómero que contiene grupo funcional que contiene grupo insaturado en presencia del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble o por reacción de un compuesto que contiene grupo insaturado con una pluralidad de dichos grupos funcionales con el grupo insaturado del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble. Algunos o cada uno de los grupos funcionales se hacen reaccionar para proporcionar unión a un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o a un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo.
Los grupos funcionales pueden ser, por ejemplo, grupos carboxilo, grupos amino o grupos hidroxilo.
Se volverá ahora al caso en el que los grupos funcionales son grupos carboxilo. En este contexto, algunos o cada uno de los grupos carboxilo se hacen reaccionar para unirse por la vía de un enlace amida, éster u oxicarbonilo o ion carboxilato mediante enlaces iónicos a un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco o un resto que comprende otro residuo de agente biológicamente activo, y el peso molecular medio ponderal del copolímero biocompatible biodegradable oscila, por ejemplo, desde 1000 ó 2000 a 200.000, por ejemplo, desde 2500 a 16.500.
Para el caso en que la pluralidad de grupos funcionales son grupos carboxilo, el polímero biocompatible biodegradable puede formarse a partir de una polímero o copolímero materia prima que contiene un enlace hidrolizable éster o nitrógeno-fósforo y que está protegido en un extremo y tiene un grupo hidroxilo libre en el otro extremo por conversión del hidrógeno del hidroxilo libre en carbonilo enlazado a un grupo insaturado que contiene resto terminal y reacción del grupo insaturado de resto terminal, es decir, el polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble, con un compuesto que contiene grupo insaturado o polímero del mismo para proporcionar un segmento terminal con una pluralidad de grupos carboxilo en el mismo y modificar algunos o cada uno de los grupos carboxilo a fin de proporcionar un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo en lugar del resto hidroxilo del grupo carboxilo.
La provisión del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble consistente con grupos funcionales carboxilo colgantes es por reacción del polímero o copolímero materia prima, por ejemplo, con anhídrido maleico o con compuestos metacriloílo o aciloílo, v.g., cloruro de metacriloílo o cloruro de acriloílo, o con alil-isocianato.
La reacción del grupo insaturado del resto terminal del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble para proporcionar un segmento terminal con una pluralidad de grupos carboxilo en el mismo, puede llevarse a cabo por polimerización mediante radicales libres de un ácido carboxílico que contiene enlace doble, v.g., ácido acrílico o ácido metacrílico, en presencia del polímero o copolímero terminado en enlace doble.
Cada grupo funcional carboxilo puede hacerse reaccionar para proporcionar un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo por reacción de un marcador de espín adecuado para reemplazar el hidroxi en el carboxilo con imino enlazado a la posición cuatro de 2,2,6,6-tetrametilpiridina-1-oxi o con imino enlazado a la posición tres de 2,2,5,5-tetrametilpiperidina-1-oxi o con oxi enlazado al carbonilo de 2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolina-1-oxi-3-carbonilo. Marcadores de espín adecuados se enumeran en la Patente de EE.UU. Nº 5.516.881.
Algunos o cada uno de los grupos funcionales carboxilo pueden hacerse reaccionar para proporcionar un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo en lugar del resto hidroxilo del grupo carboxilo por reacción de un fármaco u otro agente biológicamente activo con uno o más grupos en el mismo capaces de reaccionar con dicho grupo carboxilo, v.g., un grupo amino u oxi enlazado a carbonilo o carboxilato o ácido carboxílico, o que están modificados para contener dichos grupo o grupos.
Se volverá ahora a un caso en el que el copolímero que contiene grupo funcional carboxilo es poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) que está protegida en un extremo y está unida en el otro extremo a un segmento que comprende poli(ácido acrílico) y/u otro poliácido que tiene grupos funcionales carboxilo que pueden hacerse reaccionar para unirse a un resto que contiene radical que contiene aminoxilo o un resto que comprende el residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo en lugar del grupo hidroxilo del grupo funcional
carboxilo.
En un caso preferido, el segmento polímero o copolímero es poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) que está protegida en un extremo, v.g., utilizando alcohol bencílico, y está unida en el otro extremo a un segmento que comprende poli(ácido acrílico) con algunos o cada uno de los grupos carboxilo en el mismo modificados para proporcionar un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo en lugar del resto hidroxilo del grupo carboxilo. Para este caso, el peso molecular medio ponderal del copolímero biocompatible biodegradable oscila, por ejemplo, desde 1000 a 150.000, por ejemplo desde 3200 a 13.000.
El peso molecular medio ponderal para el compuesto intermedio de poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) que está protegido en un extremo y está terminado en hidroxilo en el otro extremo puede oscilar, por ejemplo, desde 1000 a 20.000, por ejemplo desde 2600 a 6.000.
En un caso muy preferido, el enlace se proporciona por reacción de anhídrido maleico con hidroxilo de poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) que está protegida en un extremo y está terminada en hidroxilo en el otro extremo para proporcionar una poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) funcionalizada con enlace doble, y polimerización por radicales libres de ácido acrílico en presencia de la poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) terminada en enlace doble. El copolímero resultante es un copolímero de bloques en el que los bloques A son copolímero aleatorio de lactida y \varepsilon-caprolactona, y el bloque D es poli(ácido acrílico). El copolímero resultante puede considerarse como un copolímero de injerto con poli(ácido acrílico) como columna vertebral principal y poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) protegida terminalmente como segmentos de injerto.
Un copolímero biocompatible biodegradable muy preferido puede prepararse en un proceso de cuatro pasos como se describe a continuación.
En un primer paso, se prepara la poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) intermedia que está protegida con alcohol bencílico en un extremo y tiene un hidroxilo libre en el otro extremo, designada en esta memoria como PBLC-OH donde "P" significa copolímero, "B" significa el agente de protección terminal alcohol bencílico, "L" significa la materia prima lactida, "C" significa la materia prima \varepsilon-caprolactona, y -OH significa el hidroxilo libre. Este primer paso se describe en Gang, M., et al. J. Biomat. Sci. Polymer Edn. 10, No. 4, 501-512 (1999). La reacción de este paso es la copolimerización con apertura de anillo en masa fundida de lactida y \varepsilon-caprolactona (relación molar 2,5:1) en presencia de alcohol bencílico (trazas) y octoato estannoso que cataliza la apertura del anillo, realizada a 130ºC durante 48 horas en un tubo de polimerización silanizado. Los catalizadores de apertura de anillo que pueden utilizarse en lugar de octoato estannoso incluyen, por ejemplo, triisopropóxido de aluminio, [(n-C_{4}H_{9}O)_{2}AlO]_{2}Zn, dimetóxido de dibutilestaño, L-lactato de Zn, tiolatos de aluminio y trietilaluminio.
En un segundo paso, en el que se incorpora un grupo insaturado en el extremo hidroxilo del producto del primer paso, se utiliza como precursor el PBLC-OH para la síntesis de la poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) funcionalizada con enlace doble por reacción del grupo funcional hidroxilo del PBLC-OH con anhídrido maleico para proporcionar la poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) funcionalizada con enlace doble, a la que puede hacerse referencia como copolímero poli(lactida/\varepsilon-caprolactona) protegido terminalmente con ácido maleico, designado en esta memoria como PBLC-Ma, donde "PBLC" se traduce como anteriormente y "Ma" significa la protección terminal de ácido maleico. La relación molar de PBLC-OH a anhídrido maleico es 5:1 y la reacción se lleva a cabo bajo N_{2} en estado de fusión a 130ºC durante 24 horas.
En un tercer paso, que constituye la copolimerización del producto polímero del segundo paso con ácido acrílico, el PBLC-Ma y el ácido acrílico se someten a condiciones de polimerización por radicales libres para unir el segmento de poli(ácido acrílico) y formar ácido acrílico/lactida/\varepsilon-caprolactona, que se designa en esta memoria como PBLCA, donde la "A" significa el segmento de poli(ácido acrílico). La reacción se inicia utilizando 2,2'-azobis-isobutironitrilo (AIBN) u otro agente iniciador y se lleva a cabo en dioxano con calentamiento a 60ºC durante 5 horas. El producto de reacción puede considerarse como un copolímero de injerto con poli(ácido acrílico) como una columna vertebral principal y PBLC como segmentos injertados.
En un cuarto paso, se incorpora el resto que contiene radical aminoxilo en los sitios de ácido carboxílico del PBLCA por reacción de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxi (TEMPAMINE) con PBLCA, de tal modo que el imino de 4-amino reemplaza el hidroxilo del ácido carboxílico. Esta reacción se lleva a cabo en dioxano a 50ºC o en otro disolvente aprótico o de otro tipo adecuado para PBLCA, v.g., tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido o cloroformo, en presencia de N,N'-carbonil-diimidazol para producir el copolímero biocompatible y biodegradable incorporado con radical aminoxilo, designado TAM-PBLCA, donde "TAM" significa la sustancia reaccionante TEMPAMINE, y "PBLCA" significa la sustancia reaccionante PBLCA.
El producto del tercer paso puede utilizarse también como matriz de suministro de fármaco por unión del mismo con un marcador de espín, u otra molécula de fármaco u otro agente biológicamente activo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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El esquema de reacción de cuatro pasos para preparar el polímero biocompatible y biodegradable muy preferido se expone a continuación:
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1 
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y n está comprendido, por ejemplo, entre 10 y 100, v.g., entre 30 y 70; m varía, por ejemplo, de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 7; x varía, por ejemplo, de 1 a 10, y preferiblemente es 1 ó 2; e y varía, por ejemplo, de 5 a 50, preferiblemente de 10 a 20. En el esquema de reacción (1) denota alcohol bencílico, (2) denota lactida, (3) denota \varepsilon-caprolactona, (4) denota PBLC-OH que es el copolímero aleatorio de lactida y \varepsilon-caprolactona protegido terminalmente con alcohol bencílico, (5) denota anhídrido maleico, (6) denota PBLC-Ma, (7) denota ácido acrílico, (8) denota PBLCA, (9) denota TEMPAMINE, y (10) denota TAM-PBLCA.
Si bien (4) sugiere un grupo terminal \varepsilon-caprolactona, el compuesto intermedio PBLC-OH puede tener también una unidad lactida como el grupo terminal y, en el ejemplo práctico que se da más adelante, 95% del copolímero PBLC-OH tenía un grupo terminal \alpha-oxipropionilo (es decir, la unidad lactida). Una estructura que exhibe PBLC-OH con unidad lactida como el grupo terminal es
2
Además, en la reacción con anhídrido maleico en el ejemplo práctico, algo del monoéster ácido de ácido maleico había experimentado transposición (es decir, 13% del enlace doble en PBLC-Ma) de monoéster de ácido maleico a monoéster de ácido fumárico.
Se volverá ahora a los casos en que los grupos funcionales colgantes del segmento copolímero son grupos amina o grupos hidroxilo. La sustancia reaccionante utilizada en lugar de anhídrido maleico puede ser una sustancia reaccionante adecuada para proporcionar insaturación y consistente con el grupo funcional del monómero que contiene grupo insaturado utilizado en lugar de ácido acrílico para proporcionar una pluralidad de los grupos funcionales en la polimerización. En este caso, el peso molecular medio ponderal del copolímero biocompatible y biodegradable oscila, por ejemplo, desde 1000 ó 2000 a 200.000, por ejemplo desde 2500 a 16.500.
Utilidades para el copolímero biocompatible y biodegradable de la invención, donde el copolímero contiene un radical que contiene aminoxilo, incluyen el tratamiento antitumoral y la reconstrucción de vasos sanguíneos como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.516.881. Utilidades para el copolímero incluyen también grupo funcional de liberación controlada de fármaco, con inclusión de las utilidades de las realizaciones de liberación de fármaco y de dilatador en esta memoria.
Se volverá a continuación al sistema de liberación de fármaco para aplicación biomédica que comprende el copolímero de la invención. El sistema de liberación de fármaco tiene por objeto liberar el radical aminoxilo u otro fármaco u otro agente biológicamente activo incorporado en el polímero o copolímero de la invención. El sistema de liberación de fármaco incluye el copolímero de la invención, opcionalmente en combinación con vehículo y/u otro compuesto o componentes apropiados. La cantidad de segmento polímero o copolímero, el número de moléculas de enlace (v.g., anhídrido maleico), y el número de grupos funcionales (v.g., grupos ácido carboxílico) para el copolímero, pueden adaptarse con unión covalente directa escindible, y conjugación en longitudes y estructuras variables mediante moléculas espaciadoras para unión del radical aminoxilo así como otro fármaco u otro agente biológicamente activo a fin de obtener el grupo funcional de liberación controlada. El grupo funcional de liberación controlada puede ser grupo funcional de liberación prolongada o retardada. Por ejemplo, diversos fármacos anti-inflamatorios (v.g., sirolimus) y fármacos anti-proliferativos (v.g. paclitaxel), materiales biológicos, agentes biológicamente activos tales como proteínas, citoquinas, oligonucleótidos con inclusión de oligonucleótidos antisentido, genes, carbohidratos, y hormonas, pueden aplicarse en asociación con los materiales polímeros en esta memoria, v.g., EBLC-OH PBLC-MA, PBLCA, por enlace covalente directo, v.g. TAM-PBLCA, o enlace iónico por diversas técnicas de conjugación utilizando diferentes longitudes y estructuras de molécula mediante moléculas espaciadoras para conjugar el fármaco u otro agente biológicamente activo a la cadena principal del polímero; o bien, estratos de fármacos y materiales polímeros pueden estructurarse en capas; o puede aplicarse una capa de acabado utilizando diversas mezclas hidrogel/fármaco para obtener un sistema de suministro de fármaco local con liberación sostenida de fármaco sobre una plataforma de dilatador o sobre microesferas (nanopartículas) a fin de proporcionar un sistema de suministro de fármaco basado en microesferas para aplicación sistémica.
A continuación se volverá al dilatador asociado con, v.g., recubierto con o producido a partir del sistema de suministro o liberación de fármaco de la invención que contiene radical que contiene aminoxilo o mejorar o prevenir la toxicidad, inflamación o reoclusión con otro agente biológicamente activo, a fin de proporcionar un recubrimiento de elución de fármaco sobre el dilatador. El recubrimiento de un dilatador se realiza fácilmente recubriendo el dilatador con un sistema de suministro de fármaco, en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los sistemas de suministro de fármaco pueden aplicarse sobre una plataforma del dilatador por diferentes técnicas de recubrimiento tales como recubrimiento por inmersión, recubrimiento por pulverización, recubrimiento a vacío, o recubrimiento por centrifugación, hasta un espesor apropiado para permitir el suministro de un fármaco u otro agente biológicamente activo en una cantidad farmacológicamente adecuada y terapéuticamente eficaz a lo largo de un periodo prolongado. El recubrimiento con TAM-PBLCA puede realizarse, por ejemplo, recubrimiento en estado de fusión bajo gas inerte, v.g., nitrógeno, sin degradación que cause estrés externo (v.g., sin humedad elevada), o recubrimiento en solución a partir de un disolvente aprótico o de otro tipo, v.g., dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido o cloroformo. El sistema de suministro de fármaco de esta memoria puede conformarse también en una configuración de malla o tubular que puede colocarse sobre un dilatador y que se expande con el dilatador para proporcionar una gama más amplia de recubrimiento de una pared arterial. El sistema de suministro de fármaco puede configurarse también en la forma de un dilatador que podría expandirse mediante un balón y reticularse en una forma rígida mediante el uso de luz ultravioleta.
Para la unión de otro residuo de molécula de fármaco u otro residuo de agente biológicamente activo, se hacen reaccionar fármacos u otros agentes biológicamente activos con grupos funcionales capaces de reaccionar con los grupos funcionales del polímero biodegradable en lugar de marcadores de espín.
La invención de esta memoria se ilustra en los Ejemplos que siguen.
Ejemplo I
Se añadieron lactida (7,5 moles), \varepsilon-caprolactona (3 moles), alcohol bencílico (1 mol) y octoato estannoso (0,5% en peso) a un tubo de polimerización Pyrex^{TM}. Esto fue seguido por llenado con argón del espacio de cabeza del tubo de polimerización y aplicación de vacío a dicho espacio de cabeza varias veces, después de lo cual el tubo de polimerización se selló a vacío. El tubo sellado se introdujo en un baño de aceite a 130ºC durante 48 horas para obtener la polimerización en estado de fusión con apertura de anillo de lactida y \varepsilon-caprolactona y proporcionar poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) que está protegida terminalmente con alcohol bencílico en un extremo y tiene un grupo hidroxilo libre en el otro extremo, es decir, PBLC-OH. El tubo sellado se retiró del baño de aceite y se enfrió a la temperatura ambiente, después de lo cual se retiró el producto resultante del tubo de polimerización por disolución en cloroformo. La solución resultante se vertió en un exceso de éter de petróleo para precipitar el polímero. El precipitado se lavó cuatro veces con agua destilada y se secó sobre P_{2}O_{5} a vacío a la temperatura ambiente hasta que se alcanzó peso constante.
Se llevó a cabo otra operación como se ha indicado arriba, excepto que las sustancias reaccionantes estaban presentes en las cantidades siguientes: lactida (17,5 moles), \varepsilon-caprolactona (7 moles), alcohol bencílico (1 mol). El octoato estannoso estaba presente en la cantidad de 0,5% en peso.
Los resultados para dos operaciones se exponen en la Tabla 1 siguiente, donde M_{n} es el peso molecular medio numérico, M_{w} es el peso molecular medio ponderal, y M_{p} es el peso molecular máximo (es decir, el peso molecular medio ponderal de PBLC-OH en el pico de las curvas GPC para las muestras de PBLC-OH de la Tabla 1).
TABLA 1
3
La relación molar del grupo terminal -CH_{2}OH al grupo terminal -CH(CH_{3})-OH en PBLC-OH obtenida en la Operación 2 era 1/19,62. La relación de composición de la unidad \varepsilon-oxicaproílo (unidad C) a unidad \alpha-oxipropionilo (unidad L) obtenida en la Operación 2 era 1/4,53, mientras que la relación molar de alimentación era 1/5, demostrando que la velocidad de polimerización del monómero \varepsilon-caprolactona era mayor que la velocidad de polimerización del monómero lactida. En el producto obtenido en la Operación 2, el 95% del copolímero PBLC-OH tenía grupo terminal \alpha-oxipropionilo. La cantidad de 95% del grupo terminal \alpha-oxipropionilo se obtuvo debido a la vez a la relación molar de la alimentación para la Operación 2 en la Tabla 1 y a que la velocidad de polimerización de la \varepsilon-caprolactona era mayor que la velocidad de polimerización del monómero lactida en las condiciones de polimerización utilizadas. Si la relación molar de la alimentación fuese en su lugar 35 moles de unidad C y 7 moles de unidad L, el porcentaje de moléculas de PBLC-OH con grupos terminales lactida aumentaría, pero el nivel de aumento será limitada debido a las velocidades de polimerización relativas arriba descritas.
Se introdujeron PBLC-OH (0,01 moles) de la Operación 2 y anhídrido maleico (0,05 moles), relación molar 1:5, en un matraz de tres bocas en atmósfera de N_{2} a 130ºC durante 24 horas. A continuación, se eliminó por destilación anhídrido maleico a 130ºC a vacío, y la mezcla de reacción se disolvió luego en cloroformo. La solución clorofórmica se extrajo 3 veces con agua para eliminar el anhídrido maleico residual y se secó con MgSO_{4} anhidro durante una noche. Se obtuvo PBLC-Ma purificado por precipitación de la solución clorofórmica extraída con agua en un exceso de éter de petróleo y secado a vacío a la temperatura ambiente. El 54% de los grupos terminales hidroxilo en el copolímero PBLC-OH se hicieron reaccionar con anhídrido maleico y se convirtieron en grupo funcional de enlace doble (87% monoéster ácido maleico y 13% monoéster ácido fumárico debido a una reacción de transposición).
Se disolvieron PBLC-Ma (1,98 g), ácido acrílico (3,0 g) y AIBN (0,0335 g) (1,1% en peso de ácido acrílico) en 20 ml de dioxano a la temperatura ambiente sobre un matraz de tres bocas bajo N_{2}. La solución resultante se calentó a 70ºC durante 5 horas. Después de la eliminación de la mayor parte del disolvente por destilación a 120ºC, la mezcla de reacción se precipitó en agua fría para obtener la separación del subproducto homopolímero de ácido acrílico. El precipitado, PBLCA, se filtró, se lavó tres veces con agua fría y se secó sobre P_{2}O_{5} a vacío a la temperatura ambiente.
Se disolvió PBLCA (1,1392 g) en 20 ml de dioxano a 50ºC y se añadieron lentamente luego 0,2851 g de N,N'-carbonildiimidazol. Después de 15 minutos, se añadieron lentamente a la mezcla de reacción 0,3140 g de 4-amino-2,2,6,6-tetrametil-piperidina-1-oxi (TEMPAMINE) disuelta en 5 ml de dioxano, a 50ºC. La mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante varias horas a 50ºC. Se añadió gota a gota la solución resultante a éter de petróleo para precipitar TAM-PBLCA. El precipitado resultante se agitó en 100 ml de agua durante 3 horas a la temperatura ambiente para eliminar el exceso de TEMPAMINE, N,N'-carbonildiimidazol e imidazol (producido durante la reacción), se filtró, se lavó 4 veces con agua y se secó luego sobre P_{2}O_{5} a vacío a la temperatura ambiente. El contenido de TEMPAMINE en el TAM-PBLCA era 8,32% en peso.
Los resultados de peso molecular obtenidos en cada etapa, PBLC-OH de la Operación 2, PBLC-Ma, PBLCA y PAM-PBLCA, se exponen a continuación en la Tabla 2:
TABLA 2
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El TAM-PBLCA tiene las utilidades de los componentes con restos que contienen radical que contiene aminoxilo, descritas en la Patente de EE.UU. Nº 5.516.881.
Ejemplo II
Se prepara un sistema de suministro de fármaco mezclando PBLCA con TEMPAMINE (10 partes de PBLCA para una parte de TEMPAMINE), o por mezcla de PBLCA con paclitaxel (10 partes de PBLCA para una parte de paclitaxel). El primero tiene las utilidades descritas en la Patente de EE.UU. Nº 5.516.881 para componentes con restos que contienen radicales que contienen aminoxilo descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.516.881. El último tiene utilidad anti-tumoral.
Ejemplo III
Se recubre un dilatador por inmersión con TAM-PBLCA sumergiéndolo en una solución de TAM-PBLCA en dioxano (1 g de TAM-PBLCA en 20 ml de dioxano) u otro disolvente adecuado y evaporación del disolvente. El dilatador recubierto con TAM-PBLCA desplegado después de angioplastia está asociado con inflamación reducida comparado con un dilatador convencional.
Muchas variaciones de lo anterior serán obvias para los expertos en la técnica. Por esta razón, la invención se define en las reivindicaciones.

Claims (20)

1. Un copolímero biocompatible biodegradable que comprende un segmento polímero o copolímero que está protegido en un extremo y enlazado en el otro extremo a un segmento polímero o copolímero que tiene una pluralidad de grupos funcionales colgantes del mismo, haciéndose reaccionar algunos o cada uno de los grupos funcionales para unirse a un resto que contiene un radical que contiene aminoxilo o unirse a un resto que comprende otro residuo de molécula de fármaco o un resto que comprende otro residuo de agente biológicamente activo.
2. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 1, en el cual dicho segmento polímero o copolímero protegido terminalmente contiene un éster hidrolizable o un enlace nitrógeno-fósforo.
3. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el cual dicho segmento polímero o copolímero protegido terminalmente está protegido con un agente de protección terminal constituido por un alcohol monohidroxilado.
4. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 3, en el cual dicho segmento polímero o copolímero protegido terminalmente está protegido con alcohol bencílico.
5. Un copolímero biocompatible biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicha pluralidad de grupos funcionales son grupos carbonilo, amino o hidroxilo.
6. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 5, en el cual dicha pluralidad de grupos funcionales son una pluralidad de grupos carboxilo, haciéndose reaccionar algunos o cada uno de los grupos carboxilo para unirse, por la vía de un enlace amida, éster, u oxicarbonilo o ion carboxílico por la vía de enlaces iónicos, a dicho resto.
7. Un copolímero biocompatible biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho enlace en el otro extremo se proporciona por incorporación de un grupo insaturado para proporcionar un polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble y formar el segmento enlazado por polimerización de un monómero que contiene uno o más grupos insaturados en presencia del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble o por reacción de un compuesto que contiene uno o más grupos insaturados con una pluralidad de dichos grupos funcionales con el grupo insaturado del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble.
8. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 6, que está formado a partir de un polímero o copolímero materia prima que contiene un éster hidrolizable o enlace nitrógeno-fósforo y que está protegido en un extremo y tiene un hidroxilo libre en otro extremo; convirtiendo el hidrógeno del hidroxilo libre en carbonilo enlazado a un grupo insaturado que contiene un resto terminal; reacción del grupo insaturado del resto terminal con un compuesto que contiene grupo carboxilo insaturado o polímero del mismo para proporcionar un segmento terminal con una pluralidad de grupos carboxilo en el mismo; y modificar algunos o cada uno de los grupos carboxilo para proporcionar dicho resto unido en lugar del resto hidroxilo del grupo carboxilo.
9. Un polímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 8, en el cual el enlace se proporciona por reacción de un agente enlazador seleccionado de anhídrido maleico, compuestos de metacriloílo o acriloílo, y alil-isocianato.
10. Un polímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el cual la reacción del grupo insaturado del resto terminal del polímero o copolímero funcionalizado con enlace doble para proporcionar un segmento terminal con una pluralidad de grupos carboxilo en el mismo, se efectúa por polimerización mediante radicales libres de un ácido carboxílico que contiene enlace doble en presencia del polímero o copolímero terminado en enlace doble.
11. Un polímero biocompatible biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho resto es un radical que contiene aminoxilo.
12. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 11, en el cual el radical que contiene aminoxilo se proporciona por reacción de un grupo funcional carboxilo con un marcador de espín para reemplazar el hidroxi en el carboxilo con imino enlazado a la posición 4 de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxi o con imino enlazado a la posición 3 de 2,2,5,5-tetrametilpiperidina-1-oxi, o con oxi enlazado al carbonilo de 2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolina-1-oxi-3-carbonilo.
13. Un copolímero biocompatible biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho segmento polímero o copolímero protegido terminalmente es un poliéster alifático lineal.
14. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 13, en el cual dicho poliéster alifático lineal se selecciona de polilactida, policaprolactona, poliglicolida, poli(3-hidroxibutirato) y sus copolímeros.
15. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 14, en el cual dicho poliéster alifático lineal es poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona).
16. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en el cual el segmento polímero o copolímero protegido terminalmente está enlazado en el otro extremo a un segmento que comprende poli(ácido acrílico) con algunos o todos los grupos carboxilo en el mismo modificados para proporcionar dicho resto unido en lugar del resto hidroxilo del grupo carboxilo.
17. Un copolímero biocompatible biodegradable de la reivindicación 16, en el cual el enlace se proporciona por reacción de un agente enlazador seleccionado de anhídrido maleico, cloruro de acriloílo y alil-isocianato con el hidroxilo de poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) que está protegido en un extremo y está terminado en hidroxilo en el otro extremo, para proporcionar una poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) funcionalizada con enlace doble y polimerización de ácido acrílico mediante radicales libres en presencia de la poli(lactida-co-\varepsilon-caprolactona) funcionalizada con enlace doble.
18. Un polímero biocompatible biodegradable de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que constituye un polímero biocompatible biodegradable que incorpora grupo funcional de liberación controlada de un fármaco.
19. Un sistema de liberación de fármaco para aplicación biomédica, que comprende un copolímero biocompatible biodegradable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
20. Un dilatador asociado con o formado por el sistema de liberación de fármaco de la reivindicación 19 para proporcionar un dilatador con un sistema de elución de fármaco.
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