ES2215913T3 - Implantes osteogenicos derivados de hueso. - Google Patents

Implantes osteogenicos derivados de hueso.

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ES2215913T3
ES2215913T3 ES01948706T ES01948706T ES2215913T3 ES 2215913 T3 ES2215913 T3 ES 2215913T3 ES 01948706 T ES01948706 T ES 01948706T ES 01948706 T ES01948706 T ES 01948706T ES 2215913 T3 ES2215913 T3 ES 2215913T3
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Todd M. Boyce
David Kaes
Nelson L. Scarborough
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Abstract

Un osteoimplante osteogénico en forma de una lámina flexible que comprende una masa coherente de partículas derivadas de hueso, estando formada la masa coherente al menos en parte por elementos derivados de hueso alargados opcionalmente en combinación con polvo de hueso, poseyendo el osteoimplante un volumen medio de huecos no mayor que aproximadamente un 32%.

Description

Implantes osteogénicos derivados de hueso.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a un osteoimplante osteogénico en forma de una lámina flexible compuesta de, al menos en parte, elementos derivados de hueso alargados destinados para el uso en la reparación, reemplazo y/o aumento de diversas porciones de sistemas esqueléticos animales o humanos. Más particularmente, esta invención se refiere a un implante compuesto de una masa de elementos derivados de hueso alargados, opcionalmente en combinación con polvo de hueso. Los elementos derivados de hueso alargados y/o el polvo de hueso pueden ser hueso no desmineralizado, hueso parcial o completamente desmineralizado o cualquier combinación de los anteriores. Un implante de la presente invención es especialmente adecuado para uso en aplicaciones períodontales, por ejemplo, regeneración ósea guiada; cirugía plástica y reconstructiva, por ejemplo, cuando tiene que modificarse el contorno del hueso; y relleno de defectos craneales; aunque también se prevén otras aplicaciones esqueléticas.
Se conoce el uso de material de crecimiento de hueso exógeno pulverizado, por ejemplo, procedente de hueso alogénico o xenogénico desmineralizado, en la reparación o reconstrucción quirúrgica de huesos defectuosos o enfermos. A este respecto, véanse las descripciones de las Patentes de Estados Unidos Nº 4.394.370, 4.440.750. 4.472.840, 4.485.097, 4.678.470 y 4.743.259; Bolander et al., "The Use of Demineralized Bone Matrix in the Repair of Segmental Defects", The Journal of Bone and Joint Surgery, Vol. 68-A, Nº 8, pág. 1264-1273; Glowacki et al, "Demineralized Bone Implants", Symposium on Horizons in Plastic Surgery, Vol. 12, Nº. 2; pág. 233-241 (1985); Gepstein et al., "Bridging Large Defects in Bone by Demineralized Bone Matrix in the Form of a Powder", The Journal of Bone and Joint Surgery, Vol. 69-A, Nº 7, pág. 984-991 (1987); Mellonig, "Decalcified Freeze-Dried Bone Allograft as an Implant Material In Human Períodontal Defects", The International Journal of Períodontics and Restorative Dentistry, pág. 41-45 (junio, 1984); Kaban et al., "Treatment of Jaw Defects with Demineralized Bone Implants", Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, pág. 623-626 (6 de junio de 1989); y, Todescan et al., "A Small Animal Model for Investigating Endosseous Dental Implants: Effect of Graft Materials on Healing of Endosseous, Porous-Surfaced Implants Placed in a Fresh Extraction Socket", The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants Vol. 2, Nº 4, pág. 217-223 (1987).
Más recientemente, se han obtenido nuevas formas de hueso procesado para uso en nuevas aplicaciones quirúrgicas, o como nuevos materiales para implantes compuestos históricamente de materiales de origen no biológico.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.678.470 describe un material de osteoimplante no estratificado producido a partir de hueso por un proceso que incluye curtido con glutaraldehído. El hueso puede pulverizarse, usarse como un bloque grande o adoptar una forma precisa con ayuda de una máquina. El curtido estabiliza al material y también hace que sea no antigénico, pero impacta negativamente a la osteoinductividad del producto. El material óseo también puede desmineralizarse.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.464.439 describe una lámina continua de un hueso natural completamente o parcialmente desmineralizado que tiene suficiente flexibilidad como para ajustarse al sitio del implante.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.556.430 describe el uso de una lámina continua de hueso desmineralizado o hueso parcialmente desmineralizado, sin embargo, la lámina debe ser suficientemente flexible, sacrificando de esta manera la resistencia, como para ajustarse al sitio del esqueleto en el que se aplica.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 describe una lámina implantable quirúrgicamente formada a partir de elementos derivados de hueso alargados, opcionalmente desmineralizados, que contiene ingredientes biocompatibles, adhesivos, cargas, plastificantes, etc.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.932.973 describe una matriz de hueso orgánico artificial con agujeros o perforaciones que se extienden al interior del material de hueso orgánico. Se indica que estos agujeros o perforaciones son centros de inducción de cartílago y hueso después de la implantación de la matriz ósea.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.394.370 describe un material de osteoimplante de tipo esponja de una pieza fabricado a partir de polvo de hueso completamente desmineralizado o hueso microparticulado, y colágeno reconstituido. El injerto de tipo esponja opcionalmente se reticula con glutaraldehído.
En la Patente de Estados Unidos Nº 5.683.459 se describe otro implante poroso de una pieza. El implante consta de una macroestructura polimérica biodegradable que está estructurada como una red de celdas abiertas interconectadas, y una microestructura polimérica biodegradable compuesta de substancias quimiotácticas molidas tales como ácido hialurónico.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.899.939 describe un osteoimplante fabricado a partir de varias capas que poseen características de resistencia a la compresión parecidas a las del hueso natural.
Sin embargo, los productos de hueso desmineralizado de la técnica anterior han resultado ser insatisfactorios para aplicaciones que requieren un material osteogénico fino capaz de presentar una diversidad de propiedades. En una realización de la presente invención, el material es fino y conformable, es decir, es capaz de ajustar su forma de manera exacta al exterior de las superficies del hueso, minimizando de esta manera la tensión sobre los tejidos blandos que recubren a dicho material. En una realización diferente de la presente invención, el material conserva la forma, es decir, es capaz de mantener su arquitectura tridimensional incluso después de la rehidratación y la deformación antes o durante la implantación. Además, los productos de la técnica anterior han estado limitados en cuanto al tamaño y la forma del producto terminado por el tamaño y el tipo de material de partida usado para formar el producto. En todas las realizaciones de la presente invención, el tamaño del implante se limita sólo por la cantidad total de material de partida disponible y no por el tamaño y tipo de material de partida. De esta manera, sería muy deseable un material osteogénico fino capaz de presentar una diversidad de propiedades.
Sumario de la invención
Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar un osteoimplante osteogénico en forma de una lámina flexible que tenga un volumen de huecos no mayor que aproximadamente un 32%, preparado disponiendo, al menos en parte, elementos derivados de hueso alargados en una masa coherente y dando forma a la masa por medios mecánicos.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico compuesto de, al menos en parte, elementos derivados de hueso alargados, que pueda modelarse tridimensionalmente antes de la implantación para proporcionar, por ejemplo, la arquitectura específica de un sitio de implante.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico que conste de un laminado formado al menos en parte del osteoimplante de la presente invención.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico compuesto de elementos óseos completamente desmineralizados del tipo de una membrana, pero que sea capaz de conservar su forma y volumen a pesar de la presión del tejido gingival subyacente, es decir, que retenga la forma.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico muy flexible y muy conformable añadiendo un vehículo líquido biocompatible a los elementos derivados de hueso completamente desmineralizado, permaneciendo el vehículo en el implante incluso después de la deshidratación.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico donde una superficie sea menos penetrable por las células.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico que pueda adaptarse para tener diversas características de permeabilidad y de manipulación.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico en el que al menos una superficie pueda tratarse para producir un patrón visible.
Otro objeto de la invención es proporcionar un osteoimplante osteogénico cuyo tamaño esté limitado sólo por la cantidad de materiales de partida disponibles.
De acuerdo con estos y otros objetos relacionados de esta invención, se proporciona un osteoimplante osteogénico en forma de una lámina flexible que tiene un volumen de huecos no mayor que aproximadamente un 37%, que comprende una masa coherente de partículas derivadas de hueso. Esto contrasta con los materiales modelados preparados de acuerdo con la patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 que tienen un volumen de huecos de al menos aproximadamente un 37% y los materiales de soporte de carga preparados de acuerdo con la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el número de serie 09/256.447, presentada el 23 de febrero de 1997, que tiene una resistencia a la compresión en estado húmedo de al menos aproximadamente 3 MPa.
Aunque no se desea limitación por ninguna teoría, se cree que el volumen de huecos relativamente pequeño del osteoimplante de esta invención permite obtener mejores propiedades que las de materiales similares que tienen un volumen de huecos mayor que aproximadamente un 32%.
El osteoimplante osteogénico de esta invención es mucho más fino que los osteoimplantes de la técnica anterior, siendo completamente adecuados espesores que varían de aproximadamente 50 micrómetros a aproximadamente 2000 micrómetros. En una realización, el osteoimplante osteogénico de la presente invención puede asemejarse a una arquitectura tridimensional específica que se retiene incluso después de la rehidratación. Esta realización de conservación de la forma de la invención puede incorporarse como un injerto en el sitio del implante y retiene su arquitectura incluso después de la deformación antes o durante la implantación, proporcionando a mismo tiempo un implante que puede interaccionar biológicamente con el tejido del hospedador.
En una realización diferente de la invención, las partículas derivadas de hueso completamente desmineralizada, es decir, los elementos derivados de hueso alargados y/o el polvo de hueso, se combinan con un vehículo líquido biocompatible adecuado que permanece en el implante incluso después de la deshidratación, para proporcionar un material conformable. Esta realización de la invención no tiene memoria de forma a diferencia de los implantes obtenidos a partir de secciones finas de hueso desmineralizado monolítico como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.932.973 y, por lo tanto, puede adoptar una forma muy parecida al exterior de una superficie ósea adaptándose de esta manera a una superficie con injerto de hueso. Como esta realización del osteoimplante es fina y conformable, el osteoimplante minimiza las tensiones en los tejidos blandos que lo recubren cuando se cierran sobre el sitio del injerto de hueso. Además, la configuración de tipo membrana fina de esta realización de la invención permite su colocación entre otros materiales de osteoimplante, por ejemplo, aloinjertos y/o autoinjertos, y tejidos gingivales en procedimientos de aumento de rebordes y/o reparación períodontal. En una realización preferida de la presente invención, el implante derivado de hueso completamente desmineralizado de esta invención, que actúa como una membrana impermeable, sirve principalmente como membrana protectora que imparte propiedades de osteoimplante osteogénico, previniendo al mismo tiempo el crecimiento de tejidos blandos en el interior de dicho implante. Esto es especialmente importante en caso de que el tejido no pueda cerrarse completamente o firmemente sobre el sitio de injerto de hueso, por ejemplo, el aumento de rebordes. Esto contrasta con productos de la técnica anterior cuya flexibilidad es inadecuada para el uso para facilitar el cierre durante tales procedi-
mientos.
En cada una de las diferentes realizaciones de la invención, el osteoimplante osteogénico preparado de acuerdo con el método de esta invención no está limitado en cuanto a su tamaño final por las limitaciones anatómicas de los elementos derivados de hueso que lo constituyen, sino que, más bien, puede tener cualquier tamaño siempre que esté disponible una cantidad apropiada de material de partida. Además, cada una de las diferentes realizaciones es flexible cuando está en el estado hidratado. El término "flexible", como se utiliza en este documento, se refiere a la capacidad del implante no soportado de deformarse por la aplicación de una fuerza o combinación de fuerzas, por ejemplo, de compresión, de flexión, etc.
El término "hueso", como se usa en este documento, se refiere al hueso que es cortical, canceloso o cortico-canceloso de origen autógeno, alogénico, xenogénico o transgénico.
El término "desmineralizado", como se usa en este documento, se refiere a un hueso que tiene un contenido mineral menor que el original y pretende incluir expresiones tales como "substancialmente desmineralizado", "parcialmente desmineralizado" y "completamente desmineralizado".
Como se utiliza en este documento, la expresión "desmineralizado superficialmente" se refiere a elementos derivados de hueso que poseen al menos aproximadamente un 90 por ciento en peso de su contenido de mineral inorgánico original, la expresión "parcialmente desmineralizado" se refiere a elementos derivados de hueso que poseen de aproximadamente un 8 a aproximadamente un 90 por ciento en peso de su contenido de mineral inorgánico original y la expresión "completamente desmineralizado" se refiere a un hueso que contiene menos de un 8 por ciento de su contenido mineral original.
El término "osteoimplante", como se usa en este documento, se refiere a cualquier implante derivado de hueso preparado de acuerdo con las realizaciones de esta invención y, por lo tanto, pretende incluir expresiones tales como membrana ósea, injerto óseo, etc.
Se entenderá que el término "osteogénico", aplicado al osteoimplante de esta invención, hace referencia a la capacidad del osteoimplante de mejorar o acelerar el crecimiento de nuevo tejido óseo por uno o más mecanismos tales como osteoinducción y/u osteoconducción.
Se entenderá que el término "osteoinductivo", como se usa en este documento, hace referencia a la capacidad de una substancia de reclutar y transformar células del hospedador que tienen el potencial de reparar el tejido óseo.
Se entenderá que el término "osteoconductivo", como se usa en este documento, se refiere a la capacidad de una substancia de proporcionar superficies biológicamente inertes que son receptivas para el crecimiento de hueso nuevo del hospedador.
El término "coherente", aplicado a la masa de elementos derivados de hueso, se refiere a la capacidad de los elementos derivados de hueso de adherirse entre sí mecánicamente, por ejemplo, por enmarañado o por curvatura; o mediante el uso de una matriz biocompatible independientemente de si la masa de elementos derivados de hueso está en el estado seco o húmedo, es decir, hidratado.
Se entenderá que la expresión "modelado mecánico" o expresiones de significado similar al usado en este documento, se refiere a la aplicación de fuerzas externas, por ejemplo, fuerzas de compresión, laterales, etc., a la masa coherente de elementos derivados de hueso por cualquier medio adecuado, por ejemplo, prensado, laminado, etc.
Se entenderá que la expresión "volumen de huecos", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de espacio no sólido contenido dentro del implante de esta invención y se determina calculando el promedio del área de espacios blancos en cada campo de secciones teñidas del implante. Tal espacio se considerará el volumen de huecos aunque contenga una substancia que sea líquida a temperatura ambiente, por ejemplo, a una temperatura de 0,5º a 50ºC.
La expresión "conservación de la forma", como se aplica a esta invención, se refiere a la capacidad del implante de deformarse antes o durante la implantación y posteriormente volver de forma característica a su arquitectura original después de la implantación.
La expresión "retención de la forma", como se utiliza en este documento, se refiere a la capacidad del implante de mantener una forma predeterminada incluso después de su rehidratación y/o implantación.
La expresión "sin capacidad de soportar carga", como se utiliza en este documento, se refiere a la incapacidad de la presente invención de utilizarse en aplicaciones de soporte de carga, es decir, aplicaciones en las que sería de esperar que el osteoimplante resistiera la aplicación de fuerzas de compresión a lo largo de sus dimensiones principales. En su lugar, se prevé que la presente invención sea adecuada para aplicaciones en las que la carga aplicada al implante, si existe, sea de naturaleza principalmente flexural o de tracción. Por supuesto, se aplicará alguna fuerza de compresión al osteoimplante debido a la fuerza o fuerzas ejercidas por el tejido o tejidos que recubren el osteoimplante, sin embargo, tal fuerza o fuerzas se aplicarían a lo largo de pequeñas dimensiones y no tendrían una magnitud suficiente como para considerarse clínicamente "soporte de carga".
La expresión "regeneración ósea guiada" (GBR) o "regeneración de tejidos guiada" (GTR), según se aplica a esta invención, se refiere a la capacidad del implante de inducir un crecimiento de hueso suficiente antes de que el tejido blando de crecimiento más rápido competitivo y las células epiteliales rellenen el sitio de reparación del hueso.
Se entenderá que el término "oclusión", como se utiliza en este documento, se refiere a cualquier operación o proceso que reduce la porosidad de una región del osteoimplante osteogénico haciendo de esta manera que tal área de superficie sea substancialmente impermeable al crecimiento de tejidos blandos, es decir, células y tejidos blandos indeseados que sean competitivos con la formación del hueso.
En término "integral", como se utiliza en este documento, pretende diferenciar el osteoimplante osteogénico de esta invención de osteoimplantes que están combinados con un material de membrana protectora distinto. En la presente invención, el osteoimplante y la zona de permeabilidad son integrales entre sí, es decir, están interconectados de forma indivisible de manera que forman una sola unidad.
Se entenderá que el uso de la expresión "elementos derivados de hueso" o expresiones de significado similar, hace referencia a piezas de hueso en cualquier diversidad de tamaños, espesores y configuraciones incluyendo partículas alargadas, partículas, fibras, tiras, polvos, etc., que pueden obtenerse por trituración, cepillado, corte, o maquinado del hueso entero, con la condición de que tales elementos no se consideren elementos que contienen capas como los indicados en la Patente de Estados Unidos Nº 5.899.939.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista en sección transversal de un material modelado preparado de acuerdo con la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813.
La figura 2 es una vista en sección transversal de un osteoimplante osteogénico preparado de acuerdo con el ejemplo 2 de este documento.
La figura 3 es una vista en perspectiva ampliada del conjunto de un implante laminado derivado de hueso de la presente invención que posee capas de un material óseo modelado parcialmente desmineralizado que alternan con otras capas de material óseo modelado parcialmente desmineralizado y/o materiales opcionales.
La figura 4 es una vista en perspectiva ampliada de un laminado derivado de hueso de la invención.
Descripción detallada de la invención
El osteoimplante osteogénico de la presente invención comprende un agregado compuesto de, al menos en parte, elementos derivados de hueso alargados que tienen un volumen de huecos no mayor que aproximadamente un 32%.
Para fabricar el osteoimplante de esta invención, primero se produce una masa coherente compuesta de, al menos en parte, elementos derivados de hueso alargados, seguido del modelado mecánico de la masa para formar el osteoimplante osteogénico. El osteoimplante de esta invención puede tener una amplia diversidad de propiedades y características dependiendo de la relación entre los elementos derivados de hueso alargados y el polvo de hueso y el grado de desmineralización de estos materiales derivados de hueso. Por supuesto, un especialista en la técnica con la que está más relacionada esta invención reconocerá que la adición selectiva de una matriz biocompatible así como cualquier tratamiento o tratamientos adicionales del osteoimplante de esta invención antes, durante o después del procesamiento u, opcionalmente, después del procesamiento pero antes o durante la implantación, también afectará a las propiedades y características del osteoimplante de esta invención. Se pretende que tal variación rutinaria esté dentro del alcance de esta invención como se detalla en la memoria descriptiva y en los ejemplos de este documento.
El osteoimplante que contiene elementos óseos fabricado de acuerdo con esta descripción típicamente tendrá un contenido de elemento óseo que varía de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 100 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 99 por ciento en peso, y más preferiblemente de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 85 por ciento en peso, con respecto al peso de la masa coherente calculada antes del modelado mecánico de la masa coherente.
En una realización preferida, la masa coherente tiene al menos algún contenido parcialmente desmineralizado de elementos derivados de hueso alargados y/o polvo de hueso. En esta realización, el vehículo líquido preferido es agua y/u otros fluidos arrastrados junto con las partículas durante el procesamiento, por ejemplo, la desmineralización de los elementos óseos antes de la formación del osteoimplante de esta invención. Tal vehículo líquido se retira por liofilización del osteoimplante antes o durante el envasado, aunque, por supuesto, sería muy adecuado almacenar y/o transportar el osteoimplante congelado o, como alternativa, retirar el vehículo líquido por otros métodos. Opcionalmente, dependiendo del aglutinante que puede usarse, los elementos derivados de hueso pueden estar completamente desmineralizados, completamente mineralizados o cualquier combinación de las dos formas. Esta realización de la invención conserva la forma, es decir, puede retener una arquitectura predeterminada específica creada durante la formación del osteoimplante de la presente invención, incluso después de la rehidratación y la posterior deformación que puede realizarse inmediatamente antes o durante la implantación. Cuando esta realización del osteoimplante se va a emplear en una situación de conservación de forma, se pueden concentrar elementos derivados de hueso no desmineralizados y/o desmineralizados superficialmente en la región del osteoimplante donde se mantendrá la forma deseada. Al estar fabricado el osteoimplante osteogénico a partir de elementos de hueso parcialmente desmineralizado, los procesos por medio de los cuales el osteoimplante se descompondría incluirían tanto el remodelado como la incorporación con el hueso del hospedador, mientras que la arquitectura se mantiene a lo largo del proceso de curación. Los elementos derivados de hueso parcialmente desmineralizado poseen propiedades osteoinductivas y son capaces de participar y acelerar el proceso de curación. También se mantiene la maleabilidad y la resistencia. Al ser de naturaleza semirígida, la realización es ideal para permitir una pequeña cantidad de movimiento necesario y/o transferencia de carga en el sitio de la reparación.
En otra realización de esta invención, el osteoimplante anterior puede combinarse de diversas formas con otros osteoimplantes similares u otros materiales para formar un osteoimplante con una construcción de tipo laminado. Por ejemplo, por medios químicos o mecánicos puede hacerse que las capas del osteoimplante de la presente invención se adhieran entre sí u, opcionalmente, con otros materiales, por ejemplo, fibras de refuerzo, tejidos, mallas, etc., entre algunas o todas las capas del osteoimplante. Tales materiales laminados diferirán de laminados de osteoimplante conocidos tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.899.939, ya que la arquitectura y el tamaño finales se determinarán por la cantidad total de material donante de partida disponible en lugar de por el tamaño específico o la forma del material donante utilizable disponible.
Por ejemplo, en una realización preferida de la presente invención, el osteoimplante está formado por elementos derivados de hueso alargados en combinación con polvo de hueso. La relación entre los elementos derivados de hueso alargados y el polvo de hueso está comprendida entre aproximadamente 1:0 y aproximadamente 1:4. Los elementos de hueso de esta realización de la invención se procesarán de tal forma que el contenido mineral de los elementos de hueso esté comprendido entre aproximadamente un 0 y aproximadamente un 100%, con respecto al contenido mineral original de los elementos de hueso.
En una realización diferente de la invención, los elementos de hueso que constituyen la masa coherente presentes en las misma relaciones que se han descrito anteriormente, se desmineralizarán completamente antes de modelarse mecánicamente para adoptar la forma del osteoimplante de la invención. Esta realización, aunque es muy fina, es relativamente inflexible antes de la rehidratación y conserva la forma mostrando una tendencia, en seco, a volver a su forma original después de la deformación.
Una variación preferida de la realización anterior requiere la adición de una cantidad comprendida entre aproximadamente un 10 y aproximadamente un 90 por ciento en peso de la masa coherente total antes de modelarse mecánicamente, de un vehículo líquido biocompatible que permanece en el osteoimplante incluso después de la deshidratación. En esta realización de la invención, el osteoimplante es fino y sin memoria de forma. Por lo tanto, esta realización es conformable y es especialmente útil en aplicaciones que requieren un osteoimplante que aplique una tensión mínima, es decir, que no rompa los tejidos blandos que se cierran sobre el mismo. Por supuesto, como ocurre en todas las realizaciones de esta invención, esta realización particular puede recibir uno o más tratamientos adicionales, por ejemplo, para volverse impermeable al crecimiento de tejidos blandos en su interior, obteniéndose en este caso un osteoimplante que actúa fácilmente como membrana protectora.
Como se ha indicado anteriormente, todas estas combinaciones y permutaciones de los elementos de hueso y/o vehículo líquido y/o materiales opcionales y/o tratamientos opcionales, así como cualquier método adecuado para secar el osteoimplante modelado mecánicamente, se consideran dentro del alcance de esta invención.
Después de modelar mecánicamente el osteoimplante de la invención como se ha descrito anteriormente, puede cerrarse opcionalmente una región del osteoimplante para reducir la porosidad de esa región con el fin de hacer que esa región sea impermeable al crecimiento de tejidos blandos en su interior. El osteoimplante también puede premodelarse opcionalmente en una forma específica, por ejemplo, una lámina, placa, platillo, túnel, cono, tubo, etc. y/o arquitectura tridimensional antes de envasarse o inmediatamente antes de la implantación. Dependiendo de la realización específica o uso deseado del osteoimplante de esta invención, pueden proporcionarse tratamientos opcionales, por ejemplo, modificación de proteínas, adición de substancias biocompatibles o bioactivas, etc., antes, durante o después de la producción del osteoimplante. Tales tratamientos opcionales se consideran dentro del alcance de esta invención.
Producción de la masa coherente de elementos derivados de hueso
El hueso útil en la presente invención se obtiene utilizando métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, hueso donante alogénico obtenido asépticamente que se ha limpiado y desinfectado. Los elementos derivados de hueso pueden obtenerse fácilmente a partir del hueso donante por cualquiera de varios métodos, por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos cedida al solicitante de la presente invención, con el número de serie 09/211.310, presentada el 14 de diciembre de 1998.
El hueso puede ser cortical, canceloso o corticocanceloso de origen autógeno, alogénico, xenogénico o transgénico.
Pueden emplearse mezclas de uno o más tipos de elementos derivados de hueso desmineralizado. También pueden emplearse uno o más tipos de elementos derivados de hueso desmineralizado en combinación con elementos derivados de hueso no desmineralizado, es decir, elementos derivados de hueso que no se han sometido a un proceso de desmineralización. De esta manera, por ejemplo, la relación en peso entre elementos de hueso no desmineralizado y elementos de hueso desmineralizado puede variar ampliamente de aproximadamente 0:1 a aproximadamente 1:0. Las cantidades adecuadas pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica en una base de caso por caso por experimentación rutinaria.
Si se desea, los elementos derivados de hueso pueden modificarse de una o más formas, por ejemplo, su contenido de proteínas puede aumentarse o modificarse como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.743.259 y 4.902.296. Los elementos derivados de hueso pueden mezclarse con una o más substancias opcionales tales como aglutinantes, cargas, fibras, mallas, substancias que proporcionan radioopacidad, plastificantes, agentes biostáticos/biocidas, agentes tensioactivos y similares, antes, durante o después de modelar las partículas por compresión en una configuración deseada. Una o más de estas substancias pueden combinarse con los elementos derivados de hueso remojando o sumergiendo los elementos derivados de hueso en una solución o dispersión de la substancia deseada, mezclando físicamente los elementos derivados de hueso y la substancia deseada, y similares.
Los aglutinantes adecuados incluyen adhesivos biológicos tales como pegamento de fibrina, fibrinógeno, trombina, proteína adhesiva de mejillón, seda, elastina, colágeno, caseína, gelatina, albúmina, queratina, quitina o quitosana; cianoacrilatos; compuestos basados en epoxi; sellantes de resina dental; productos cerámicos de vidrio bioactivos (tales como apatita-wollastonita); cementos de resina dental; cementos de ionómero de vidrio; polímero no bioabsorbible tal como poliacrilato, polimetil metacrilato, politetrafluoroetileno, poliuretano, poliamida; pegamentos de gelatina-resorcinol-formaldehído; pegamentos basados en colágeno; resinas acrílicas; polímeros bioabsorbibles tales como almidones, poliglicolida, polilactida, copolímeros de glicolida-lactida, plicaprolactona, ácidos policarboxílicos y sus copolímeros, policarbonatos, poliortoésteres, poliaminoácidos, policianoacrilatos, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, polifosfacenos, polivinilpirrolidona, fumarato de poli-propileno, fumarato-diacrilato de poli-propileno, poli(propilenglicol-co-ácido fumárico), policarbonatos basados en tirosina, aglutinantes de comprimidos farmacéuticos (tales como aglutinantes Eudragit® disponibles en Hulls America, Inc.), polivinilpirrolidona, celulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina y mezclas de las mismas; polímeros no bioabsorbibles tales como poliacrilato, polimetilmetacrilato, politetrafluoroetileno, poliuretano y poliamida; etc.; siendo también adecuados derivados y mezclas de los anteriores. Cuando se emplee, el aglutinante típicamente representará de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 40 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado. El aglutinante preferido es un copolímero de glicolida-lactida.
Las cargas adecuadas incluyen grafito o carbono pirolítico; materiales biocerámicos; polvo de hueso; hueso cortical y canceloso completamente mineralizado y parcial o completamente desmineralizado en cualquier forma, incluyendo partículas tales como polvo de hueso desmineralizado (o "matriz de hueso desmineralizado" como también puede denominarse); láminas y piezas de hueso modeladas; bioglass® u otros polímeros biocerámicos naturales o sintéticos, por ejemplo, polímeros bioabsorbibles tales como poliglicolida, polilactida, copolímero de glicolida-lactida y similares; materiales no bioabsorbibles tales como almidones, polimetil metacrilato, politetrafluoroetileno, poliuretano, polietileno y nylon; hueso anorgánico (es decir, hueso mineral sólo, del que se han retirado los constituyentes orgánicos), dentina, esmalte de dientes, aragonita, calcita, nácar, fosfato cálcico amorfo, hidroxiapatita, fosfato tricálcico y otros materiales de fosfato cálcico; sales de calcio; etc. y mezclas de cualquiera de los anteriores. Cuando se emplee, la carga típicamente representará de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 50 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado. Las cargas preferidas son materiales cerámicos, particularmente hidroapatita y polvo de hueso cortical minerali-
zado.
Las fibras adecuadas incluyen fibras de carbono (grafito o diamante); fibras de colágeno; fibras derivadas de tendones o ligamentos; queratina; catgut; seda; celulosa; quitosana; materiales de sutura, por ejemplo PLA/PGA y otros copolímeros; polietileno; Teflon®; poliuretanos; Bioglass®; hidroxiapatita y otros materiales de fosfato cálcico en forma de filamentos o fibras; óxido de aluminio; etc. Cuando se emplee, la fibra típicamente representará de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado. La fibra preferida es fibra de colágeno.
Los ejemplos de mallas incluyen, por ejemplo, estructuras de tejido o malla que contienen las fibras identificadas anteriores; mallas metálicas, por ejemplo, de titanio y sus aleaciones, tántalo, acero inoxidable, aleaciones de cromo y cobalto, oro, plata, platino; etc. Cuando se emplee, la malla típicamente representará de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 7 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado. La malla preferida es una malla de titanio.
Los ejemplos de substancias que imparten radioopacidad incluyen, por ejemplo, partículas de hueso totalmente mineralizado, compuestos o composiciones que contienen bario y yodo, por ejemplo, sulfato de bario y sulfato de bario para suspensión, ácido iopanoico y similares. Cuando se empleen, las substancias que imparten radioopacidad típicamente representarán de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 25 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado. La substancia preferida que imparte radioopacidad es sulfato de bario.
Los plastificantes adecuados incluyen compuestos polihidroxílicos líquidos tales como glicerol, monoacetina, diacetina, pluronics, polioxímeros, copolímeros de bloque, aceites, geles de arcillas coloidales, geles acuosos de polímeros orgánicos tales como gelatina, pectina, metil celulosa y polietilenglicol de alto peso molecular; agentes tixotrópicos tales como gel de hidróxido de aluminio y gel de fosfato de aluminio, solución de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, éster celulósico tal como hidroxipropil metilcelulosa, carboxi metilcelulosa, pectina, agente texturizante de calidad alimentaria, gelatina, dextrano, colágeno, almidón, poliacrilonitrilo hidrolizado, poliacrilamida hidrolizada, polielectrólitos tales como sal de ácido poliacrílico, hidrogeles, geles de arcillas coloidales, geles acuosos de polímeros orgánicos, tales como agar de gelatina, pectin metilcelulosa, y polietilenglicol de alto peso molecular, quitosana, otros materiales que pueden suspender partículas; etc. Cuando se emplee, el plastificante típicamente representará de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 90 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado. El plastificante preferido es glicerol.
Los agentes biostáticos/biocidas adecuados incluyen antibióticos, povidona, azúcares, mucopolisacáridos, clorobutanol, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, organomercuriales, parahidroxi benzoatos, alcoholes aromáticos, fenoles halogenados, ácido sórbico, ácido benzoico, dioxina, EDTA, BHT, BHA, TBHQ, ésteres de galato, NDGA, tocoferoles, goma de guayacol, lecitina, ácido bórico, ácido cítrico, ésteres de ácido p-hidroxi benzoico, propionatos, dióxido de azufre y sulfitos, nitratos y nitritos de potasio y sodio, dietil pirocarbonato, diacetato sódico, difenilo, hexametilentetramina o-fenil fenol, y o-fenilfenóxido sódico, etc. Cuando se emplee, el agente biostático/biocida típicamente representará de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 25 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado. El agente biostático/biocida preferido es un antibiótico.
Los agentes tensioactivos adecuados incluyen los tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos y anfóteros biocompatibles y mezclas de los mismos. Cuando se emplee, el agente tensioactivo típicamente representará de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 20 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de formar el material modelado.
Los especialistas en la técnica entenderán que la lista anterior de substancias opcionales no pretende ser exhaustiva y que pueden mezclarse otros materiales con los elementos derivados de hueso dentro de la práctica de la presente invención.
Con los elementos derivados de hueso puede incorporarse o asociarse cualquiera de una diversidad de substancias opcionales médica y/o quirúrgicamente útiles, antes, durante o después de la preparación del osteoimplante osteogénico. De esta manera, por ejemplo, una o más de tales substancias pueden introducirse en los elementos derivados de hueso, por ejemplo, remojando o sumergiendo los elementos derivados de hueso en una solución o dispersión de la substancia o substancias deseadas, añadiendo la substancia o substancias al componente de vehículo del osteoimplante osteogénico o añadiendo la substancia o substancias directamente al osteoimplante osteogénico. Las substancias médica/quirúrgicamente útiles incluyen substancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan localmente o sistémicamente en el hospedador.
Las substancias médica/quirúrgicamente útiles son substancias bioactivas que pueden combinarse fácilmente con los elementos derivados de hueso, el vehículo líquido y/o el osteoimplante osteogénico de esta invención e incluyen, por ejemplo, polvo de hueso desmineralizado como el descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.073.373, colágeno, derivados de colágeno insolubles, etc., y sólidos solubles y/o líquidos en los que están disueltos; agentes antivíricos, particularmente los eficaces contra VIH y hepatitis; agentes antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimicina B, tetraciclinas, biomicina, cloromicetina y estreptomicinas, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina y gentamicina, etc.; azúcares biocidas/biostáticos tales como dextrano, glucosa, etc.; aminoácidos; péptidos; vitaminas; elementos inorgánicos; cofactores para la síntesis de proteínas; hormonas; tejido endocrino o fragmentos de tejidos, sintetizadores; enzimas tales como fosfatasa alcalina, colagenasa, peptidasas, oxidasas etc.; soportes poliméricos de células con células parenquimáticas; agentes angiogénicos y vehículos poliméricos que contienen tales agentes; redes de colágeno; agentes antigénicos; agentes del citoesqueleto; fragmentos de cartílago; células vivas tales como condrocitos, células de médula ósea, células madre mesenquimáticas; extractos naturales; células vivas modificadas por ingeniería genética o modificadas de otra forma; células expandidas o cultivadas; ADN liberado por plásmidos, vectores virales u otros medios; trasplantes de tejidos; polvo de hueso desmineralizado; tejidos autógenos tales como sangre, suero, tejidos blandos, médula ósea, etc.; bioadhesivos; proteínas morfogénicas de hueso (BMP); factor osteoinductivo (IFO); fibronectina (FN); factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF); factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF); extractos de unión al cementum (CAE); ketanserina; hormona de crecimiento humana (HGH); hormonas de crecimiento animales; factor de crecimiento epidérmico (EGF); interleuquinas, por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1); interleuquina-2 (IL-2); alfa trombina humana; factor de crecimiento de transformación (TGF-beta); factores de crecimiento semejantes a insulina (IGF-1, IGF-2); factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF); factores de crecimiento de fibroblastos (FGF, BFGF, etc.); factor quimiotáctico del ligamento períodontal (PDLGF); proteínas de la matriz del esmalte; factores de crecimiento y diferenciación (GDF); la familia de proteínas Hedgehog; moléculas receptoras de proteínas; péptidos pequeños derivados de los factores de crecimiento anteriores; promotores de hueso; citoquinas; somatotropina; agentes para digerir el hueso; agentes antitumorales; atrayentes celulares y agentes de unión; inmunosupresores; potenciadores de la infiltración, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos tales como monoésteres de laureato, miristato y estearato de polietilenglicol, derivados de enamina, alfa-cetoaldehídos, etc.; y ácidos nucleicos. Las cantidades de tales substancias añadidas opcionalmente pueden variar ampliamente determinándose fácilmente los niveles óptimos en un caso específico por experimentación rutinaria.
Los especialistas en la técnica entenderán que la lista anterior de substancias médica/quirúrgicamente útiles no pretende ser exhaustiva y que pueden administrarse otras substancias útiles con las partículas óseas dentro de la práctica de la presente invención.
La cantidad total de tales substancias médica/quirúrgicamente útiles añadidas opcionalmente típicamente variará de aproximadamente un 0 a aproximadamente un 95, preferiblemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 60, más preferiblemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 40 por ciento en peso con respecto al peso de la composición entera antes de la compresión de la composición, determinándose fácilmente los niveles óptimos en un caso específico por experimentación rutinaria. La substancia médica/quirúrgicamente útil preferida es proteínas mofogénicas de hueso.
La masa de elementos derivados de hueso de esta invención puede prepararse poco antes del uso mezclando cantidades deseadas de los elementos derivados de hueso, vehículo líquido, si es el caso, y componentes opcionales, si es el caso, en cualquier secuencia adecuada de operaciones de mezcla separadas o todo de una vez. De esta manera, los elementos derivados de hueso pueden mezclarse con el componente o componentes opcionales y posteriormente combinarse con el componente de vehículo líquido, los elementos derivados de hueso pueden mezclarse con el vehículo líquido seguido de la adición del ingrediente o ingredientes opcionales o los ingredientes opcionales pueden añadirse al vehículo líquido seguido de la adición de los elementos derivados de hueso. Por supuesto, son posibles variaciones de estas y otras secuencias de mezcla. Ventajosamente, los elementos derivados de hueso, el vehículo líquido y los ingredientes opcionales se mezclan de una forma substancialmente simultánea de tal forma que queden incluidas en la mezcla las partículas del osteoimplante osteogénico.
Un método para fabricar la masa coherente que contiene elementos de hueso que puede utilizarse ventajosamente en la presente invención implica poner en contacto una cantidad de elementos derivados de hueso, de los que al menos aproximadamente un 25 por ciento en peso constituye preferiblemente partículas alargadas de hueso completamente desmineralizado como se ha descrito anteriormente, con una cantidad suficiente de un vehículo líquido biocompatible adecuado, por ejemplo, agua, disolvente prótico orgánico, solución acuosa tal como solución fisiológica salina, compuestos polihidroxílicos líquidos, etc. (el vehículo opcionalmente puede contener una o más substancias tales como las descritas anteriormente) para formar una composición parecida a una masa. El vehículo ya puede estar presente después de la etapa de desmineralización. En tal caso, no necesita añadirse un vehículo adicional. En la técnica se conocen vehículos líquidos biocompatibles adecuados y se describen en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/159.774 presentada el 15 de octubre de 1999.
En una realización preferida de la presente invención, el vehículo líquido es un compuesto polihidroxílico líquido, derivado de un compuesto polihidroxílico líquido, una solución líquida de un compuesto polihidroxílico sólido, solución líquida de derivado de compuesto polihidroxílico sólido o mezclas de los mismos. Si es necesario o deseable, el vehículo líquido puede disolverse o diluirse con un disolvente apropiado de tal forma que cuando se combine con los elementos derivados de hueso de la invención, se proporcione una composición que contiene un elemento óseo capaz de modelarse. De esta manera, el compuesto polihidroxílico o los derivados polihidroxílicos pueden ser un líquido en estado puro o muy concentrado a temperatura ambiente, por ejemplo a una temperatura de 0,5º a 50ºC, o puede ser un sólido o semisólido a esta temperatura, en cuyo caso se vuelve necesario disolver el material en un disolvente tal como agua, solución fisiológica salina, etanol, glicerol, glucosa, propilenglicol, polietilenglicol con un peso molecular de 200 a 1000, alcohol polivinílico, etc. Por supuesto, el vehículo líquido puede constar de uno o más compuestos polihidroxílicos líquidos o sus derivados en solución con uno o más compuestos polihidroxílicos sólidos o derivados. De forma similar, el vehículo líquido puede constar de un polímero y/o mezcla polimérica de cualquiera de los compuestos adecuados mencionados en este documento. Lo más preferido es una solución acuosa al 50% (v/v) de glicerol.
Cuando, en una realización particular, las partículas presentan una tendencia a separarse rápida o prematuramente del componente de vehículo o a sedimentar de otra manera de la composición de tal forma que se dificulte o sea inconveniente la preparación de una masa coherente suficientemente homogénea, puede ser ventajoso incluir dentro de la composición que constituye el osteoimplante osteogénico una substancia opcional cuyas características tixotrópicas prevengan o reduzcan esta tendencia. De esta manera, por ejemplo, cuando el componente de vehículo es glicerol o una solución de glicerol en un disolvente, tal como una solución acuosa o alcohólica de glicerol, y la separación de los elementos derivados de hueso tiene lugar en una medida excesiva en relación con una aplicación particular, un agente tixotrópico tal como el descrito anteriormente puede combinarse con el vehículo en una cantidad suficiente como para mejorar significativamente las características de mantenimiento de la suspensión de la composición.
La cantidad de elementos derivados de hueso alargados que pueden incorporarse en el osteoimplante osteogénico de la invención puede variar ampliamente, siendo completamente adecuadas en la mayoría de los casos cantidades de un 10 a aproximadamente un 100 por ciento en peso, y preferiblemente de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 70 por ciento en peso. De forma similar, la cantidad de polvo de hueso que puede incorporarse en el osteoimplante osteogénico puede variar ampliamente siendo completamente adecuadas en la mayoría de los casos cantidades de aproximadamente un 90 a aproximadamente un 0 por ciento en peso, y preferiblemente de aproximadamente un 80 a aproximadamente un 30 por ciento en peso. La relación entre elementos derivados de hueso y polvo de hueso puede variar entre aproximadamente 1:0 y aproximadamente 1:9. Estando constituido el resto del osteoimplante por vehículo líquido y otro u otros ingredientes opcionales, si es el caso.
En una realización de la invención, el osteoimplante se forma a partir de elementos derivados de hueso completamente desmineralizados en combinación con un vehículo líquido biocompatible adecuado. Un vehículo líquido biocompatible preferido es una solución acuosa de glicerol, por ejemplo, glicerol al 50% (v/v). Esta realización de la invención produce un osteoimplante que es conformable y que puede someterse adicionalmente a un tratamiento superficial, por ejemplo, cierre de una superficie, para formar un osteoimplante especialmente adecuado para aplicaciones de membrana protectora. En otra realización de la invención, el osteoimplante osteogénico está formado, al menos en parte, por elementos derivados de hueso alargados en combinación con agua y/o solución fisiológica salina como vehículo líquido y/o aglutinante. Esto da como resultado una realización de la invención que puede configurarse en una arquitectura tridimensional específica, quedando retenida la arquitectura incluso después de la rehidratación y deformación antes o durante la implantación. De esta manera, la cantidad y tipo de elementos de hueso y/o vehículo líquido y/o aglutinante puede variarse dependiendo del uso final deseado del osteoimplante.
Formación del osteoimplante
Para formar el osteoimplante osteogénico de esta invención, una masa coherente de elementos derivados de hueso preparada como se ha descrito anteriormente se somete a un modelado mecánico. Tal modelado se realiza por medio de la aplicación de fuerzas de compresión y, opcionalmente, laterales simultáneas. Como la masa coherente puede presentar propiedades viscoelásticas, la fuerza requerida para deformar la masa es sensible a la proporción de aplicación y se determina fácilmente por medio de experimentación rutinaria. La aplicación de esta o estas fuerzas puede realizarse por una diversidad de métodos, por ejemplo, prensado, extrusión, laminado, etc. Cuando sea necesario impedir que la masa se adhiera a la superficie de trabajo y/o al rodillo o los rodillos, la masa coherente puede ponerse entre dos superficies flexibles resistentes a la adherencia, por ejemplo, láminas Tyvek™ o una superficie recubierta de Teflon™.
En una realización preferida, la masa coherente se pone sobre una superficie de trabajo inflexible, impermeable, horizontalmente plana y después se pone en contacto con compresión con un rodillo cilíndrico impermeable giratorio aplicándose la fuerza necesaria para formar un osteoimplante de las características deseadas. Como alternativa, la masa coherente puede someterse a una serie de contactos sucesivos con dos o múltiplos de dos rodillos paralelos que giran en dirección contraria entre sí y que están separados entre sí por una distancia tal que se forma un osteoimplante del espesor deseado. Tales rodillos pueden incluir rodillos modificados para proporcionar el tratamiento superficial de una o las dos superficies del osteoimplante, por ejemplo, rodillos que tienen una superficie estampada; rodillos que tienen forma de barril para proporcionar una curvatura al material modelado; rodillos que pueden estampar en relieve un diseño o textura al osteoimplante; rodillos que pueden grabar una serie de perforaciones o agujeros penetrantes para dimensionar las láminas, es decir, una guía de corte, o para mejorar el crecimiento biológico; rodillos que están calientes; rodillos que contienen cortadores elevados para seccionar piezas; etc. Los rodillos también pueden modificarse para crear poros de moderados a grandes a través del material creando de esta manera un material de tipo malla, de tal forma que también puede proporcionarse un implante de tipo malla usando cualquier técnica convencional, por ejemplo, tejido, expansión, etc.
El osteoimplante osteogénico después puede usarse inmediatamente, someterse a un tratamiento o tratamientos opcionales, por ejemplo, métodos de tratamiento de tejidos por ingeniería genética para desarrollar células vivas dentro de la matriz de la invención antes de la implantación quirúrgica, si es el caso, o preferiblemente deshidratarse, por ejemplo, liofilizarse y/o congelarse antes del envasado para el uso. El osteoimplante opcionalmente puede secarse usando cualquier método que proporcione un osteoimplante terminado de acuerdo con los requisitos de la Asociación Americana de Bancos de Tejidos (American Association of Tissue Banks).
Cierre opcional de una porción del área de superficie del osteoimplante osteogénico
Cuando el osteoimplante osteogénico de la invención pretende usarse en aplicaciones de membrana protectora, el osteoimplante resultante opcionalmente se somete a una operación o proceso que cierra un área de superficie seleccionada del osteoimplante para proporcionar una piel o barrera protectora que sea impermeable al crecimiento de tejidos blandos. Esta operación puede realizarse calentando una porción del área de superficie del osteoimplante, reticulando una porción del área de superficie del osteoimplante y/o aplicando una o más substancias biocompatibles a una porción del área de superficie del osteoimplante para proporcionar una capa microporosa sobre el mismo. Los especialistas en la técnica entenderán que pueden emplearse combinaciones de una o más de las operaciones anteriores, por ejemplo, calentamiento seguido de reticulación, reticulación seguida de calentamiento, reticulación seguida de aplicación se substancias biocompatibles, etc. Los especialistas en la técnica también entenderán que cualquiera de estas operaciones puede realizarse en el osteoimplante antes o después de las etapas opcionales de secado y/o liofilización descritas anteriormente. De esta manera, por ejemplo, el osteoimplante puede someterse a la operación de calentamiento para cerrar una porción del área de superficie del osteoimplante seguido de liofilización del osteoimplante cerrado. Tales operaciones de formación de barreras protectoras se conocen y se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos cedida al solicitante de la presente invención, con el número de serie 09/211.310 presentada el 14 de diciembre de 1998.
Modelado opcional del osteoimplante osteogénico
El osteoimplante osteogénico resultante puede asumir una forma o configuración determinada o regular tal como una lámina, placa, disco, túnel, cono o tubo, por nombrar algunos. La geometría prefabricada incluiría, pero sin limitación, una plataforma con forma de media luna para uso en un solo sitio, una forma de I para colocarse entre los dientes para corregir defectos intraóseos, una superficie rectangular para defectos que implican los rebordes alveolares tanto bucales como linguales, placas de neutralización, placas reconstructivas, placas de apoyo, placas de apoyo en T, placas de cuchara, placas de hoja de trébol, placas condilares, placas de compresión, placas de puente, placas onduladas, etc. A partir del osteoimplante de esta invención se pueden fabricar placas parcialmente tubulares así como placas planas. Tales placas pueden incluir conformaciones tales como, por ejemplo, contorno cóncavo, forma de cuenco, forma de defecto, etc. Por supuesto, el osteoimplante puede modificarse usando una máquina o modelarse por cualquier medio de modelado mecánico adecuado. Por ejemplo, puede emplearse un modelado computerizado para proporcionar la arquitectura tridimensional modelada intrincadamente de un osteoimplante que se ajuste a medida al sitio de reparación de hueso con una gran precisión.
Opcionalmente, el osteoimplante parcialmente desmineralizado puede transformarse en un laminado. Las ventajas de un laminado del osteoimplante parcialmente desmineralizado incluirían: a) que permite que el laminado se modele en tres dimensiones, como en la introducción de una forma de superficie cóncava, y b.) que cada capa del laminado sería continua, sin requerir la unión de las juntas entre las piezas. Un laminado preparado de acuerdo con la presente invención proporcionaría un osteoimplante laminado más uniforme y más fuerte que los disponibles utilizando métodos de la técnica anterior.
El montaje de las capas superpuestas en una estructura unitaria fuerte puede realizarse por una diversidad de medios/procedimientos, por ejemplo, aplicación de adhesivos biológicamente compatibles conocidos y convencionales tales como cianoacrilatos; compuestos basados en epoxi, sellantes de resina dental, cementos de resina dental, cementos de ionómero de vidrio, polimetil metacrilato, pegamentos de gelatina-resorcinol-formaldehído, pegamentos basados en colágeno, agentes de unión inorgánicos tales como fosfato de cinc, fosfato de magnesio u otros cementos basados en fosfato, carboxilato de cinc, etc., y aglutinantes basados en proteínas tales como pegamentos de fibrina y proteínas adhesivas derivadas de mejillón; el uso de fijadores mecánicos tales como pasadores, tornillos, clavijas, etc., que pueden fabricarse a partir de materiales naturales o sintéticos y a partir de materiales bioabsorbibles así como no bioabsorbibles; soldaduras láser de tejidos; y unión ultrasónica. Si se desea, las capas del osteoimplante osteogénico pueden proporcionarse con características de engranaje mecánico, por ejemplo, lengüeta y ranura, muesca y espiga, o elementos de cola de milano, para facilitar su montaje en el producto final y/o fijar las capas entre sí de una forma más segura. El método óptimo de montaje se determinaría caso por caso por medio de la experimentación rutinaria. Además de sus capas de membrana ósea, el osteoimplante de esta realización de la invención opcionalmente puede poseer una o más capas formadas a partir de uno o más materiales o substancias distintas tales como los descritos anteriormente.
Uso del osteoimplante osteogénico
El osteoimplante osteogénico de esta invención está destinado a aplicarse en un sitio de reparación de hueso, por ejemplo, uno debido a una lesión, defecto producido durante el transcurso de una operación quirúrgica, infección, malignidad o malformación durante el desarrollo. El osteoimplante puede utilizarse en una amplia diversidad de procedimientos quirúrgicos ortopédicos, períodontales, neuroquirúrgicos, orales y maxilofaciales tales como la reparación de fracturas sencillas y compuestas y ausencia de uniones; fijaciones externas e internas; reconstrucciones de articulaciones tales como artrodesis; artroplastia general; artroplastia de copa de cadera; reemplazo de la cabeza del fémur y el húmero; reemplazo de la superficie de la cabeza del fémur y reemplazo total de la articulación; reparaciones de la columna vertebral incluyendo fusión espinal y fijación interna; cirugía de tumores, por ejemplo, falta de relleno; discectomía; laminectomía; escisión de tumores de la columna vertebral; operaciones torácicas y cervicales anteriores; reparaciones de lesiones de la columna vertebral; tratamiento de escoliosis, lordosis y cifosis; fijación intermaxilar de fracturas; mentoplastia; reemplazo de articulación temporomandibular; aumento y reconstrucción de rebordes alveolares; osteoimplantes de incrustación; colocación y revisión de implantes; levantamiento de senos; procedimientos cosméticos; etc. Los huesos específicos que pueden repararse o reemplazarse con el osteoimplante de la presente invención incluyen etmoides, frontal, nasal, occipital, parietal, temporal, mandíbula, maxilar superior, cigomático, vértebra cervical, vértebra torácica, vértebra lumbar, sacro, costilla, esternón, clavícula, escápula, húmero, radio, cúbito, huesos carpianos, huesos metacarpianos, falanges, ilíaco, isquion, pubis, fémur, tibia, peroné, rótula, calcáneo, huesos tarsianos y metatarsianos.
Las aplicaciones clínicas posibles incluirían, por ejemplo, el tratamiento de fracturas traumáticas, fracturas patológicas, fracturas de tensión, defectos o fracturas congénitas o defectos operativos en cualquier hueso del cuerpo que se puedan tratar con fijación de placas. Las categorías de las fracturas tratadas con el osteoimplante pueden incluir, pero sin limitación, fracturas intraarticulares o periarticulares; fracturas de metáfisis; fracturas transversales, oblicuas, conminutas y fragmentadas; reparación en sitios sin fracturas; defectos debidos a enfermedad períodontal o cirugía; y otros defectos óseos.
En el sitio de la reparación del hueso, el osteoimplante osteogénico puede emplearse en estado seco o hidratado. El osteoimplante seco o hidratado puede cortarse o dimensionarse si es necesario para ajustarse al sitio a reparar. El osteoimplante puede hidratarse antes, durante o después de la implantación con un líquido biocompatible adecuado, por ejemplo, agua, solución salina, etc., durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 minutos, dependiendo del espesor del osteoimplante. Después de hidratarse, una realización preferida del osteoimplante se vuelve flexible aunque retiene su forma y gran parte de su resistencia a la tracción. El osteoimplante puede envasarse en estado seco o húmedo y almacenarse para su aplicación posterior. En algunas circunstancias, es preferible envasar el osteoimplante en estado húmedo de forma que esté listo para el uso inmediato en el sitio quirúrgico. También pueden añadirse materiales opcionales antes del envasado. Preferiblemente, el osteoimplante se liofiliza o se deshidrata de otra manera y/o se congela antes del almacenamiento.
En el momento previo a cuando se va a colocar el osteoimplante de la invención en el sitio de un defecto, con dicho osteoimplante de esta invención pueden combinarse materiales opcionales, por ejemplo, aspirado de médula ósea de autoinjerto, hueso de autoinjerto, preparaciones de células de autoinjerto seleccionadas, células de autoinjerto que contienen genes que codifican una acción de promoción de hueso, etc. Si se desea, el osteoimplante puede implantarse en el sitio de reparación de hueso usando cualquier medio de fijación adecuado, por ejemplo, suturas, grapas, bioadhesivos, tornillos, pasadores, remaches, otros agentes de sujeción y similares, o puede quedar retenido en su sitio cerrando los tejidos blandos que lo rodean.
Volviendo ahora a las figuras, la figura 1 es una vista en sección transversal de un material modelado preparado de acuerdo con la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813. La sección está marcada para mostrar la presencia de partículas y polvo de hueso así como el espacio de huecos. Las áreas oscuras de la figura son el material de hueso marcado, el área blanca es el espacio de huecos contenido dentro del material modelado. La figura 2 es una vista en sección transversal de un osteoimplante osteogénico preparado como se describe en el ejemplo 2 del presente documento y marcado de la misma manera que la figura 1. Una comparación de la figura 2 con la figura 1 revela que el osteoimplante de la presente invención tiene un 42% menos de espacio de huecos que el material de la figura 1. El menor espacio de huecos se debe parcialmente a la mayor eficacia de envasado conseguida por medio del uso de partículas de hueso pequeñas para rellenar los espacios que quedan entre las partículas alargadas de mayor tamaño, así como la fuerza o fuerzas aplicadas en la formación del osteoimplante osteogénico.
La figura 3 es una vista en perspectiva ampliada que demuestra un método para montar capas de la realización parcialmente desmineralizada del osteoimplante de la invención para producir el laminado terminado representado en la figura 4. Como se muestra en las figuras, el laminado puede estar compuesto de capas alternas que tienen la misma o diferentes propiedades o que comprenden los mismos o diferentes materiales.
La invención se entenderá más completamente por medio de los siguientes ejemplos que pretenden ilustrar pero no limitar los métodos de preparación del osteoimplante osteogénico de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 1
Se procesó hueso cortical alogénico en el aparato de fresado de hueso descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.607.269 para producir una masa de elementos derivados de hueso. Los elementos derivados de hueso después se pusieron en un reactor. En el reactor se introdujo una solución 0,6 N de HCl a 15 ml por gramo de elementos derivados de hueso, procediendo la reacción durante 1 a 2 horas. Después del drenaje del HCl, los elementos derivados de hueso se cubrieron con solución de HCl 0,6 N/20 ppm-2000 ppm de tensioactivo no iónico durante 24 a 48 horas. Después del drenaje de la solución de HCl/tensioactivo, en el reactor se introdujo HCl 0,6 N a 15 ml por gramo de hueso total, procediendo la reacción durante 40 a 50 minutos. Después del drenaje a través de un tamiz, el hueso se aclaró tres veces con agua para inyección a 15 ml por gramo de peso de hueso, reemplazándose el agua para inyección a intervalos de 15 minutos. Después del drenaje del agua para inyección, el hueso se cubrió con alcohol y se dejó en remojo durante al menos 30 minutos. Después se drenó el alcohol y el hueso se aclaró con agua para inyección. Después del drenaje, los elementos de hueso se transfirieron a una bandeja de liofilización y se congelaron a -70ºC durante al menos 6 horas. El osteoimplante después se liofilizó siguiendo procedimientos convencionales durante un período de 24 a 48
horas.
Ejemplo 2
Una masa de elementos derivados de hueso bovino desmineralizado procesado preparada como se describe en el ejemplo 1 se combinó con una cantidad suficiente de vehículo biocompatible (glicerol/agua al 50% en peso) para producir una masa coherente que tenía una consistencia parecida a la de una pasta. La masa coherente se puso sobre una lámina Tyvek™ que cubría una superficie de trabajo impermeable horizontalmente plana. Después de poner una segunda lámina de Tyvek™ sobre la masa coherente, la masa se puso en contacto con compresión manualmente con un cilindro giratorio de 2058 gramos, 6,3 cm de diámetro y 25,5 cm de longitud, aplicando una fuerza suficiente para producir un osteoimplante que tenía un espesor mínimo.
Ejemplo Comparativo 1
En el laboratorio se prepararon un implante modelado preparado a partir del hueso bovino desmineralizado procesado de acuerdo con la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 y un osteoimplante preparado como en el ejemplo 2 anterior. Se cortaron piezas cuadradas de aproximadamente un centímetro de cada uno y se prepararon para un análisis histológico microscópico. El tejido se fijó en formalina tamponada neutra al 10%, se deshidrató en alcoholes graduados y se incluyó en el glicol metacrilato disponible en el mercado, JB-4 Plus Embedding Kit (Polysciences, Inc.), de acuerdo con el protocolo del fabricante. Los bloques primero se recortaron en una cara entera con un Buehler Isomet 2000 equipado con una cuchilla de corte de diamante. Después se cortaron secciones de 5 \mum en un microtomo Rechert Jung Autocut 2040 equipado con una cuchilla de carburo de tungsteno de perfil D de 16 cm. Las secciones se tiñeron en una solución de azul de toluidina al 1% y borato sódico al 1%, se deshidrataron y se cubrieron con un portaobjetos.
Las imágenes mostradas en la figura 1 (Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813) y la figura 2 (el osteoimplante preparado de acuerdo con el ejemplo 2 anterior) se capturaron usando un microscopio Nikon Diaphot 300, un objetivo 2X y una cámara digital Kodak DCS 420. En cada campo, el material óseo desmineralizado (DBM) es oscuro, mientras que los espacios vacíos tienen un color blanco brillante por la luz del microscopio. Se capturaron seis campos de cada material. Las imágenes se adquirieron por el programa de análisis de imágenes Image Pro Plus 3.0 (Media Cybernetics). Este programa se usó para medir automáticamente el área (el número de píxeles) de objetos brillantes por medio de lo que es esencialmente una medición umbral. La medición del área de los objetos brillantes se considera equivalente a la porosidad de la matriz de DBM. Se analizaron de esta manera seis campos de cada muestra. Se usó un ensayo t de student para comprobar si había una diferencia significativa entre las mediciones del área vacía del material obtenido de acuerdo con la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 (fig. 1) y las del material obtenido de acuerdo con el ejemplo 2 anterior (fig. 2). La porosidad se expresó como el porcentaje de espacio vacío dividido por el área total analizada para la suma de los seis campos medidos, para cada uno de los materiales de ensayo. Los resultados se proporcionan en la tabla 1 presentada a conti-
nuación.
TABLA 1
% de Espacio % de DBM
Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 37,2 62,8
Osteoimplante del ejemplo 2 26,0 74,0
Ejemplo Comparativo 2
Se midió el espesor y la densidad de una lámina de 2 cm x 4 cm de un material modelado preparado de acuerdo con la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 y el ejemplo 2 anterior. Esto se repitió para tres muestras de cada uno. Los resultados están contenidos en la tabla 2 presentada a continuación.
TABLA 2
Patente de Estados Unidos 5.507.813
Muestra Espesor (mm) Peso (g) Densidad (g/cm^{3})
1 2,21 1,37 0,775
2 2,54 1,46 0,719
3 2,54 1,38 0,679
Promedio 2,43 1,40 0,724
Osteoimplante del Ejemplo 2
Muestra Espesor (mm) Peso (g) Densidad (g/cm^{3})
1 1,45 1,14 0,983
2 1,20 0,89 0,927
3 1,31 1,13 1,078
Promedio 1,32 1,05 0,996 
\newpage
Ejemplo Comparativo 3
Se prepararon artículos de ensayo del material modelado de la Patente de Estado Unidos Nº 5.507.813 y el material del ejemplo 2. Se recortaron tiras rectangulares del material del ejemplo 2 de aproximadamente 25 mm de anchura y 60 mm de longitud a partir de una lámina grande de material. El material modelado de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 ya se había fabricado con estas dimensiones aproximadas antes del ensayo. El material modelado de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813, el material del ejemplo 2, y láminas apiladas (de 3 a 5) del material del ejemplo 2 (que se aproximaban al espesor del material modelado de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813) se cortaron hasta una longitud de aproximadamente 50 mm.
Se midieron la anchura y el espesor final previos al ensayo de cada artículo de ensayo en su centro usando un calibre digital Mitutoyo Modelo 500-196CE y un calibre de espesor de esfera de 0,01 mm-10 mm Mitutoyo Modelo 7301, respectivamente. Para el material modelado apilado de los artículos de ensayo del ejemplo 2, se registraron las dimensiones de la pila entera y se usaron para los cálculos. Se realizaron ensayos de tracción sobre los artículos de ensayo.
Se usó una máquina de ensayo servo-hidráulica uniaxial (MTS modelo 858 Bionix) bajo un control de desplazamiento para aplicar un desplazamiento de tracción constante a los artículos de ensayo a una velocidad de 5 mm/min. En todos los casos, se observó un fallo (un pico en la carga, seguido de una reducción rápida de la carga) antes de alcanzar un desplazamiento de tracción de 6 mm. Se fijó una longitud del calibre (en estos ensayos, la distancia inicial entre las asas) de 31,34 mm. Las fijaciones de soporte del artículo de ensayo constaban de dos asas de tipo de torno, que se apretaron manualmente para unir cada muestra de ensayo a la celda de carga (asa inferior) y al actuador (asa superior). Para registrar los niveles de carga en todos los ensayos se usó una celda de carga de 200 lbf, que funcionaba en el intervalo de carga de 20 lbf. Para algunas de las láminas individuales del material del ejemplo 2 y las láminas apiladas del material de los ensayos del ejemplo 2, se permitió usar un filtro de paso bajo de 50 Hz para reducir el ruido del componente de alta frecuencia en la señal de carga. Los datos de carga y de desplazamiento se recogieron a una velocidad de muestreo de 20 Hz para la duración de cada ensayo. La forma es como se envasó. Todos los ensayos se realizaron en el material sin rehidratación posterior.
Los datos dimensionales de las muestras se usaron para calcular el área de sección transversal inicial de cada artículo de ensayo, que después se usó para calcular los valores de esfuerzo de tracción industriales a partir de los datos reunidos. Esta información, junto con los datos de desplazamiento del actuador, permitió calcular curvas de esfuerzo de tracción industrial-deformación para cada artículo de ensayo. También se calculó el módulo elástico o se extrajo a partir de los datos y se proporciona en la tabla 3 presentada a continuación.
TABLA 3
A (media \pm SD) B (media \pm SD) C (media \pm SD)
Resistencia Final 1,21 \pm 0,70 N 2,48 \pm 0,61 N 46,17 \pm 5,29 N
Módulo de Elasticidad 0,54 \pm 0,15 MPa 0,29 \pm 0,08 MPa 3,34 \pm 0,97 MPa
Desplazamiento Final 3,23 \pm 0,57 mm 3,97 \pm 1,26 mm 3,34 \pm 0,97 mm
Clave A: Una sola capa del material del ejemplo 2
B: Múltiples capas del material del ejemplo 2
C: El material modelado de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813
Ejemplo Comparativo 4
Se prepararon 50 gramos de fibras secas de hueso mineralizado como el osteoimplante del ejemplo 2, siendo el vehículo líquido biocompatible glicerol/agua al 50% (en peso). Se procesaron otras tres porciones, conteniendo cada una 50 gramos de fibras secas de hueso mineralizado de la misma fuente, de acuerdo con el método de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813. Se realizó una medición del área del osteoimplante terminado así como su peso después de la liofilización y su espesor en tres sitios. Los resultados están contenidos en la tabla 4 presentada a continuación.
TABLA 4
Muestra Peso de Partida (g) Área (cm^{2}) Espesor 1 (mm) Espesor 2 (mm) Espesor 3 (mm)
A 50 567 0,6 0,45 0,68
C_{1} 50 100 2,05 2,62 2,12
C_{2} 50 100 2,05 1,94 2,15
C_{3} 50 100 1,65 1,7 1,78
Clave: A-Muestra preparada como en el ejemplo 2 anterior.
C_{1-3} - El material modelado de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 preparado siguiendo un pro-
cedimiento de operación convencional.
Ejemplo Comparativo 5
Se fijaron muestras de 10 cm de longitud del material modelado del ejemplo 2 (A) y el material modelado de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813 (C) en un dispositivo de sujeción a diferentes alturas (1-8 cm). La porción del material que se extendía desde la fijación se dobló 90 grados, y se midió la elasticidad (con respecto a la posición original, no doblada) usando un transportador. Los resultados están contenidos en la tabla 5 presentada a continuación.
TABLA 5
El material modelado de la Patente de Estados Unidos Nº 5.507.813
preparado siguiendo el procedimiento de operación convencional.
Punto de sujeción Grados de Curvatura Retorno del Hueso
8 cm 90 Retorno a 30 grados
7 cm 90 Retorno a 25 grados
6 cm 90 Memoria a 25 grados
5 cm 90 Memoria a 30 grados
4 cm 90 Memoria a 20 grados
3 cm 90 Memoria a 20 grados
2 cm 90 Memoria a 15-20 grados
1 cm 90 Memoria a 15-20 grados
Muestra preparada en el ejemplo 2 anterior
8 cm 90 Sin memoria
7 cm 90 Sin memoria
6 cm 90 Sin memoria
5 cm 90 Sin memoria
4 cm 90 Sin memoria
3 cm 90 Sin memoria
2 cm 90 Memoria a 85 grados (flácido)
1 cm 90 Memoria a 15-10 grados

Claims (15)

1. Un osteoimplante osteogénico en forma de una lámina flexible que comprende una masa coherente de partículas derivadas de hueso, estando formada la masa coherente al menos en parte por elementos derivados de hueso alargados opcionalmente en combinación con polvo de hueso, poseyendo el osteoimplante un volumen medio de huecos no mayor que aproximadamente un 32%.
2. El osteoimplante de la reivindicación 1, caracterizado por uno de los siguientes (i)-(x):
(i)
que tiene un espesor comprendido entre aproximadamente 50 micrómetros y aproximadamente 2000 micrómetros; o
(ii)
la masa coherente tiene un contenido de elemento de hueso de aproximadamente un 5 a un 100 por ciento en peso con respecto al peso de la masa coherente calculado antes de la compresión de dicha masa coherente; o
(iii)
las partículas derivadas de hueso se seleccionan entre el grupo compuesto por partículas de hueso no desmineralizado, partículas de hueso desmineralizado y mezclas de las mismas; o
(iv)
las partículas de hueso se obtienen a partir de hueso cortical, canceloso o corticocanceloso de origen autógeno, alogénico, xenogénico o transgénico; o
(v)
las partículas de hueso comprenden una mezcla de partículas de hueso no desmineralizado y partículas de hueso desmineralizado; o
(vi)
la relación entre elementos derivados de hueso alargados y polvo de hueso está comprendida entre aproximadamente 1:0 y 1:9: o
(vii)
la masa coherente se modela mecánicamente para adoptar una arquitectura tridimensional específica; o
(viii)
las partículas derivadas de hueso están completamente desmineralizadas; o
(ix)
que comprende además al menos una zona de impermeabilidad para el crecimiento de tejidos blandos donde dicha zona es integral con el osteoimplante; o
(x)
configurado y dimensionado en forma de una lámina, placa, disco, túnel, anillo, cono o tubo.
3. El osteoimplante de la reivindicación 2, parte (iii) que comprende además al menos un componente biocompatible.
4. El osteoimplante de la reivindicación 3, donde el componente biocompatible se selecciona entre el grupo compuesto por un vehículo líquido biocompatible, aglutinante biocompatible, carga, fibra, malla, substancia que proporciona radioopacidad, plastificante, agente biostático/biocida, agente tensioactivo y substancia bioactiva.
5. Un método para formar un osteoimplante osteogénico que tiene un volumen de huecos no mayor que aproximadamente un 32%, comprendiendo el método:
proporcionar una masa coherente de partículas de hueso opcionalmente en combinación con uno o más componentes biocompatibles, estando formada la masa coherente al menos en parte por elementos derivados de hueso alargados opcionalmente en combinación con polvo de hueso; y
modelar mecánicamente la masa coherente de partículas de hueso para formar el osteoimplante osteogénico.
6. El método de la reivindicación 5, caracterizado por uno de los siguientes (i)-(xii):
(i)
las partículas de hueso se obtienen a partir de hueso cortical, canceloso o corticocanceloso de origen autógeno, alogénico, xenogénico y transgénico; o
(ii)
el componente biocompatible se selecciona entre el grupo compuesto por un vehículo líquido biocompatible, aglutinante biocompatible, carga, fibra, malla, substancia que proporciona radioopacidad, plastificante, agente biostático/biocida, agente tensioactivo y substancia bioactiva; o
(iii)
que comprende además aplicar calor a la composición antes, durante o después del modelado mecánico de la masa coherente; o
(iv)
que comprende además reticular partículas de hueso dentro de la composición antes, durante o después del modelado mecánico de la masa coherente; o
\newpage
(v)
que comprende además deshidratar la composición antes, durante o después del modelado mecánico de la masa coherente; o
(vi)
la etapa de modelado mecánico comprende prensado, extrusión y/o laminación; o
(vii)
que comprende además la etapa de poner la masa coherente entre dos superficies flexibles resistentes a la adherencia antes de la etapa de modelado mecánico; o
(viii)
que comprende además la etapa de poner la masa coherente de partículas derivadas de hueso en una superficie de trabajo inflexible, impermeable, horizontalmente plana antes de la etapa de modelado mecánico; o
(ix)
que comprende además la etapa de cerrar una porción del área de superficie del osteoimplante para proporcionar al menos una zona de impermeabilidad al crecimiento de tejidos blandos, donde dicha zona es integral con el osteoimplante; o
(x)
que comprende además la etapa de modelar el osteoimplante para que tenga una forma, configuración y/o arquitectura tridimensional determinada; o
(xi)
que comprende además la etapa de estratificar y sujetar el osteoimplante para formar un material laminado; o
(xii)
un osteoimplante preparado por el método de la reivindicación 5.
7. El método de la reivindicación 6, parte (iii) que comprende además deshidratar la masa coherente modelada mecánicamente calentada después de aplicar el calor.
8. El método de la reivindicación 6, parte (vi) que comprende además medios para la aplicación de fuerzas laterales.
9. El método de la reivindicación 8, donde la fuerza de compresión y la fuerza lateral se aplican simultáneamente.
10. El método de la reivindicación 6, parte (viii) donde la etapa de modelado mecánico comprende además poner en contacto la masa coherente con al menos un laminador cilíndrico giratorio.
11. El método de la reivindicación 10, donde al menos uno de los laminadores cilíndricos giratorios está modificado para proporcionar el tratamiento superficial de una o las dos superficies del osteoimplante.
12. El método de la reivindicación 6, parte (ix) donde la etapa de cierre comprende calentar una porción del área de superficie a una temperatura elevada; o
la etapa de cierre comprende reticular partículas de hueso en una porción del área de superficie de la masa modelada mecánicamente.
13. Un osteoimplante que comprende una composición modelada mecánicamente de partículas de hueso alargadas seleccionada entre el grupo compuesto por partículas de hueso no desmineralizado, partículas de hueso desmineralizado y combinaciones de las mismas, donde el osteoimplante posee un volumen de huecos no mayor que aproximadamente un 32%.
14. El osteoimplante de la reivindicación 13, que comprende además al menos un componente biocompatible seleccionado entre el grupo compuesto por un vehículo líquido biocompatible, aglutinante biocompatible, carga, fibra, malla, substancia que proporciona radioopacidad, agente tensioactivo, substancia bioactiva y agente biostático/biocida.
15. Un osteoimplante preparado por el método de la reivindicación 6, partes (iii), (viii), (ix) o (x).
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