ES2215872T3 - Nuevos compuestos de diamonio-cuaternario. - Google Patents

Nuevos compuestos de diamonio-cuaternario.

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ES2215872T3 ES01810884T ES01810884T ES2215872T3 ES 2215872 T3 ES2215872 T3 ES 2215872T3 ES 01810884 T ES01810884 T ES 01810884T ES 01810884 T ES01810884 T ES 01810884T ES 2215872 T3 ES2215872 T3 ES 2215872T3
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Dietmar Ochs
Hanspeter Sauter
Fernand Hoffstetter
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Ciba SC Holding AG
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Abstract

Compuestos de di(amonio cuaternario) de la fórmula en la que R1 significa alquilo C5-C16, fenilo o fenil-alquilo C1-C10, R4 significa alquilo C4-C16, fenilo o fenil-alquilo C1-C10, R2, R3, R5 y R6, con independencia entre sí, significan alquilo C1-C4 y A es un anión monovalente, con la condición de que si R1 y R4 significan bencilo y R2, R3, R5 y R6 tienen significados idénticos y son metilo o n- propilo, entonces A no sea Br- ni I-.

Description

Nuevos compuestos de diamonio-cuaternario.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de di(amonio cuaternario), a un procedimiento para su obtención, a su utilización como agentes antimicrobianos contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, levaduras, hongos y algas, a la utilización como desinfectantes y conservantes, así como al uso de los mismos para la fabricación de formulaciones destinadas a aplicaciones técnicas, cosméticas e higiénicas.
Los compuestos de di(amonio cuaternario) de la invención se ajustan a la fórmula
1
en la que
R_{1} significa alquilo C_{5}-C_{16}, fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{10},
R_{4} significa alquilo C_{4}-C_{16}, fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{10},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6}, con independencia entre sí, significan alquilo C_{1}-C_{4} y
A es un anión monovalente,
con la condición de que si R_{1} y R_{4} significan bencilo y R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} tienen significados idénticos y son metilo o n-propilo, entonces A no sea Br^{-} ni I^{-}.
Alquilo C_{4}-C_{16} significa restos alquilo lineales o ramificados, p.ej. n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo o hexadecilo.
Alquilo C_{5}-C_{16} significa restos alquilo lineales o ramificados, p.ej. pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo o hexadecilo.
Fenil-alquilo C_{1}-C_{10} significa p.ej. bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilisopropilo, fenilbutilo, fenil-sec-butilo, fenil-tert-butilo o fenildecilo.
Alquilo C_{1}-C_{4} son restos alquilo lineales o ramificados, p.ej. metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butilo.
A significa un anión monovalente, p.ej. un anión halogenuro, tal como F^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, o un grupo inorgánico u orgánico, p.ej. hidrogenocarbonato, nitrato, hidrogenosulfato, clorato, dihidrogenofosfato, formiato, acetato o p-toluenohidrogenosulfato. Como anión halogenuro es preferido el Cl^{-}.
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden tener en cada caso sustituyentes independientes entre sí, con los significados correspondientes. Son preferidos los compuestos de di(amonio cuaternario) en los que R_{4} y R_{1}, R_{5} y R_{2}, R_{6} y R_{3} sean idénticos, según la fórmula (1'):
2
Son interesantes los compuestos de la fórmula (1'), en la que R_{1} significa alquilo C_{5}-C_{16}, con preferencia alquilo C_{5}-C_{16} lineal, y en especial alquilo C_{6}, C_{8}, C_{12} o C_{16}.
Son también interesantes los compuestos de la fórmula (1'), en la que R_{2} y R_{3} con independencia entre sí significan alquilo C_{1}-C_{4} lineal, en especial un grupo CH_{3}.
Son muy especialmente interesantes los compuestos mencionados de la fórmula (1'), en la que A es un ion halogenuro, en especial Cl^{-}, con preferencia los de las fórmulas siguientes:
22
3
4
5
El procedimiento de la presente invención para la obtención de compuestos de di(amonio cuaternario) de las fórmulas (1) o (1') consta de una reacción de cuaternización de un compuesto bifenilo de la fórmula
6
en la que X significa halógeno, por ejemplo F, Cl, Br, I, o un grupo saliente que dé lugar a un anión monovalente, inorgánico u orgánico, p.ej. -CO_{3}H, -NO_{3}, -SO_{4}H, -ClO_{3}, -PO_{4}H_{2}, -COOH, -COOCH_{3}, -SO_{3}(C_{6}H_{4})CH_{3},
con un compuesto amino de la fórmula
7
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3}, con independencia entre sí, tienen el significado definido antes, así como con otro compuesto amino de la fórmula
8
en la que R_{4}, R_{5} y R_{6}, con independencia entre sí, tienen el significado definido antes.
Según el procedimiento general de obtención del compuesto de di(amonio cuaternario) de la fórmula (1), la reacción del compuesto bifenilo (6) se lleva a cabo con dos compuestos amino distintos (7) y (8), lo cual conduce a una mezcla de hasta tres productos distintos, que si se desea se pueden separar por ejemplo por métodos cromatográficos.
En el proceso de obtención del compuesto de di(amonio cuaternario) de la fórmula (1'), la reacción del compuesto bifenilo (6) se realiza por ejemplo con un compuesto amino de la fórmula (7) con preferencia en un disolvente polar con calentamiento, como disolvente es posible utilizar por ejemplo agua, alcoholes, p.ej. MeOH, EtOH o isopropanol, cetonas, p.ej. acetona, o DMF, DMSO o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados. El compuesto amino (7) se utiliza con preferencia en una proporción estequiométrica o en un exceso estequiométrico con respecto al compuesto bifenilo (6). Los compuestos amino especialmente indicados de la fórmula (7) son aquellos, en los que R_{1} significa alquilo C_{5}-C_{16} lineal y R_{2} y R_{3} significan en cada caso un grupo CH_{3}. Se deposita previamente por ejemplo N,N'-dimetilhexilamina en agua y se calienta a una temperatura entre 60 y 90ºC. A continuación se dosifica durante un período de 40 a 80 minutos el compuesto bifenilo de la fórmula (6), en la que X significa con preferencia halógeno, y en especial -Cl, por ejemplo el bis-(clorometil)-bifenilo, en un disolvente idóneo, por ejemplo en isopropanol. Después de agitar durante un tiempo considerable (p.ej. 2 h) se elimina el isopropanol por destilación entre 80 y 110ºC, añadiéndose simultáneamente agua a la mezcla reaccionante por goteo. Se concentra por evaporación y el residuo se sigue concentrando hasta sequedad con vacío. Se obtiene el compuesto de di(amonio cuaternario) que, en el ejemplo mencionado, se ajusta a la fórmula (2). En los ejemplos que siguen se ofrecen más detalles sobre el procedimiento de obtención de esta invención.
Los compuestos bifenilo de la fórmula (6), que se utilizan en el procedimiento de obtención, ya son conocidos o pueden obtenerse por métodos conocidos; por ejemplo por la reacción de clorometilación de Blanc partiendo de bifenilo, formaldehído y HCl en presencia de ZnCl (ver p.ej. DE-A-1793482).
Es también objeto de la presente invención el uso de los compuestos de di(amonio cuaternario) de la fórmula
9
en la que
R_{1} y R_{4}, con independencia entre sí, significan alquilo C_{4}-C_{16}, fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{10},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6}, con independencia entre sí, significan alquilo C_{1}-C_{4} y
A es un anión monovalente,
como microbicidas, desinfectantes o conservantes.
Los compuestos de di(amonio cuaternario) despliegan un formidable efecto antimicrobiano, en especial contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, contra bacterias de la flora cutánea, contra levaduras y hongos del moho, también contra algas. Son, pues, indicados como agentes antimicrobianos, desinfectantes y conservantes.
Son idóneos en especial para la desinfección, desodoración así como para el tratamiento general y antimicrobiano de la piel, de las mucosas y del pelo, en especial para la desinfección de las manos, de las heridas y de la garganta. Se ha constatado además que la eficacia antimicrobiana se mantiene incluso cuando se aplica en concentración baja.
Son también idóneos para el uso en formulaciones sólidas o líquidas, p.ej. productos de higiene corporal, champús, aditivos de baño, productos de higiene capilar, jabones cosméticos y médicos, lociones, cremas, desodorantes o soluciones de limpieza, soluciones de lavado y enjuague, por ejemplo para aplicación oral en el hogar o en sector sanitario, por ejemplo en hospitales, clínicas y consultas médicas, también para el uso en productos de limpieza y en desinfectantes de superficies en el hogar, en la industria y en el sector sanitario.
Son idóneos también para el equipamiento de instalaciones técnicas, por ejemplo circuitos cerrados de refrigeración, máquinas de tratamiento de papel, piscinas así como para el tratamiento antimicrobiano de agua con el fin de reducir el crecimiento o propagación de bacterias, hongos, algas y para controlar el mucílago. Son también idóneos para la conservación de materiales, p.ej. materiales de filtro para aire o para agua, materiales de fibra textil, p.ej. fibras de celulosa, algodón, seda, lana, fibras de poliamida, plásticos, p.ej. materiales mixtos, catéteres, jeringuillas, así como para la conservación del papel, madera, cuero, pinturas y barnices. Son también idóneos para la conservación de alimentos y bebidas, p.ej. la cerveza.
A continuación se indican a título ilustrativo algunas de las aplicaciones citadas para la fabricación de las formulaciones.
Un desinfectante para las manos tiene p.ej. la formulación siguiente:
del 0,01 al 5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
un 60% en peso de isopropanol,
un 0,1% en peso de esencia de perfume (fragancia) y
hasta el 100% de agua.
Un producto de higiene corporal contiene por ejemplo del 0,01 al 15, con preferencia del 0,1 al 10% en peso del compuesto de di(amonio cuaternario) de la fórmula (1), porcentaje referido al peso total de la composición, y auxiliares cosméticos compatibles.
En función de la forma en que se presenta el producto de higiene corporal, además del compuesto de di(amonio cuaternario) de la fórmula (1), tendrá otros ingredientes, p.ej. secuestrantes, colorantes, fragancias, espesantes o reguladores de consistencia, emolientes, absorbentes UV, protectores cutáneos, antioxidantes, aditivos que mejoran las propiedades mecánicas, p.ej. ácidos dicarboxílicos y/o sales de Al, Zn, Ca o Mg de ácidos grasos C_{14}-C_{22} y eventualmente conservantes.
El producto de higiene corporal puede formularse en forma de emulsión de agua en aceite o de aceite en agua, de formulación alcohólica o provista de alcohol, de dispersión vesicular de un lípido anfífilo iónico o no iónico, de gel, de barra sólida (lápiz) o de aerosol.
En calidad de emulsión de agua en aceite o de aceite en agua, el auxiliar cosmético compatible contiene con preferencia del 5 al 50% de una fase aceite, del 5 al 20% de un emulsionante y del 30 al 90% de agua. La fase aceite puede contener cualquier aceite idóneo para formulaciones cosméticas, p.ej. uno o varios aceites de hidrocarburo, una cera, un aceite natural, un aceite de silicona, un éster de ácidos grasos o un alcohol graso. Son mono- y polioles preferidos el etanol, isopropanol, propilenglicol, hexilenglicol, glicerina y sorbita.
Las formulaciones cosméticas pueden utilizarse en diversos ámbitos. Se toman en consideración en especial p.ej. para los productos siguientes:
- productos para la higiene de la piel, p.ej. Productos limpiadores en forma de jabones sólidos o líquidos, detergentes sintéticos (syndets) o pastas de lavado,
- preparados para baño y ducha, p.ej. preparados líquidos (baños de espuma, leches, preparados para ducha) o sólidos, p.ej. tabletas de baño y sales de baño;
- productos de cuidado de la piel, p.ej. emulsiones para la piel emulsiones de aplicación múltiple o aceites;
- productos "decorativos" de cuidado corporal, p.ej. maquillajes en forma de cremas de día y cremas de empolvar, polvos faciales (sueltos y prensados), coloretes y maquillajes en crema, productos de cuidado ocular, p.ej. preparados de sombreado de párpados, rímel (máscara), lápices para marcar líneas en los párpados (eyeliner), cremas para los ojos y cremas "eye-fix"; productos para el cuidado de los labios, p.ej. lápices de labios, lápices de brillo (lip gloss), lápices para marcar el contorno de los labios, productos para el cuidado de las uñas, p.ej. esmalte (laca), quitaesmalte, endurecedor, quitaendurecedor;
- productos de higiene íntima, p.ej. lociones de lavado íntimo o nebulizadores íntimos;
- productos de cuidado de los pies, p.ej. baños de pie, polvos de pie, crema de pie, bálsamos de pie, desodorantes especiales y productos antiparasitarios o productos para eliminar la capa córnea de los pies;
- productos de protección solar, por ejemplo leches, lociones, cremas, aceites, productos de bloqueo solar o "tropicals", preparados de prebronceado o preparados después del baño de sol ("aftersun");
- productos para el bronceado de la piel, p.ej. cremas de autobronceado;
- productos de despigmentado, p.ej. para el blanqueo de la piel o productos para aclarar el color de la piel;
- productos repelentes de insectos, p.ej. aceites, lociones, pulverizados o barras;
- desodorantes, por ejemplo en forma de pulverizadores, pulverizadores accionados por bomba, geles desodorantes, barras o aplicadores en forma de bola o rodillo;
- antitranspirantes, p.ej. en barra, crema o líquidos para aplicadores de bola o rodillo;
- productos de limpieza y cuidado de piel sucia, p.ej. detergentes sintéticos (syndets) líquidos o sólidos, preparados de pelado (peeling) o de frote (scrubb) o máscaras de pelado;
- productos de depilación en forma química, p.ej. polvos de depilación, depilantes líquidos, depilantes en crema o en pasta, depilantes en forma de gel o en espumas de aerosol;
- productos de afeitado, p.ej. jabones, cremas espumantes, cremas no espumantes, espumas de afeitar, geles, preparados de preafeitado (preshave) para el afeitado en seco, productos para después del afeitado (aftershave) o lociones aftershave;
- perfumes, p.ej. aguas de colonia (eau de Cologne, eau de toilette, eau de parfum, parfum de toilette, parfum), fragancias, esencias o cremas perfumadas;
- productos de higiene dental, bucal y de prótesis dentales, p.ej. cremas, cremas en forma de gel, polvos, concentrados o colutorios, enjuagues bucales antiplaca, productos para limpieza de las prótesis, productos de adherencia de las prótesis;
- productos cosméticos para el cuidado capilar, p.ej. Productos de limpieza del cabello en forma de champús, acondicionantes, productos de higiene capilar, p.ej. productos de tratamiento previo, lociones capilares, cremas y geles fijapelos, pomadas, enjuagues capilares, envases de tratamiento, tratamientos capilares intensos, productos de moldeado capilar, p.ej. productos para ondular el cabello cuando se hace la permanente (ondulado en caliente, a media temperatura, en frío), preparados para el alisado del pelo, fijapelos líquido, espumas capilares, pulverizadores capilares, productos para dar color rubio al cabello, p.ej. soluciones de agua oxigenada, champús aclarantes, cremas de enrubiar, polvos de enrubiar, pastas y aceites de enrubiar, tintes para el cabello de tipo temporal, semitemporal o permanente, preparados de colorantes autooxidantes o tintes capilares naturales, por ejemplo alheña o manzanilla.
Un jabón antimicrobiano tiene p.ej. la composición siguiente:
del 0,01 al 5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
del 0,3 al 1% en peso de dióxido de titanio,
del 1 al 10% en peso de ácido esteárico,
hasta el 100% de base de jabón, p.ej. las sales sódicas de ácidos grasos de sebo y de coco o glicerina.
Un champú tiene p.ej. la composición siguiente:
del 0,01 al 5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
el 12,0% en peso de laureth-2-sulfato sódico,
el 4,0% en peso de amidopropilbetaína de coco,
el 3,0% de NaCl y
hasta el 100% de agua.
Un desodorante tiene p.ej. la composición siguiente:
0,01-5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
60% en peso de etanol,
0,3% en peso de fragancia y
hasta el 100% de agua.
\newpage
Una composición oral tiene por ejemplo del 0,01 al 15% en peso del compuesto de la fórmula (1), porcentaje referido al peso total de la composición, y auxiliares orales compatibles.
Ejemplo de una composición oral:
10% en peso de sorbita,
10% en peso de glicerina,
15% en peso de etanol,
15% en peso de propilenglicol,
0,5% en peso de laurilsulfato sódico,
0,25% en peso de metilcoquiltaurato sódico,
0,25% en peso de copolímero de bloques de poli(óxido de propileno)/poli(óxido de etileno)
0,10% en peso de aroma de menta,
0,1-0,5% en peso de un compuesto de la fórmula (1) y
48,6% en peso de agua.
La composición oral puede presentarse p.ej. en forma de gel, de pasta, de crema o de preparado acuoso (elixir bucal).
La composición oral puede contener además otros compuestos que liberen iones fluoruro, que son eficaces para combatir la caries, p.ej. sales fluoruro inorgánicas, p.ej. El fluoruro sódico, potásico, amónico o cálcico y sales fluoruro orgánica, p.ej. fluoruros de aminas.
Los compuestos pueden utilizarse en especial en productos de limpieza doméstica y universal con fines de limpieza y desinfección así como para la desinfección de superficies duras.
Un producto de limpieza tiene p.ej. la composición siguiente:
0,01-5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
3,0% en peso de alcohol octílico + 4 óxido de etileno (EO)
1,3% en peso de poliglucósido de alcoholes grasos C_{8}-C_{10},
3,0% en peso de isopropanol,
hasta el 100% de agua.
Un producto de limpieza universal tiene p.ej. la composición siguiente:
0,01-5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
2,9% en peso de amidopropilbetaína de coco,
3,0% en peso de óxido de lauramina,
4,2% en peso de lauriletersulfato sódico,
4,0% en peso de citrato sódico,
3,0% en peso de carbonato sódico,
3,0% en peso de etanol,
hasta el 100% de agua.
Un producto de limpieza universal tiene p.ej. la composición siguiente:
0,1-5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
2,0% en peso de amidopropilbetaína de coco,
3,0% en peso de óxido de lauramina,
6,0% en peso de alcohol laurílico + 9 EO,
4,0% en peso de citrato sódico,
3,0% en peso de carbonato sódico,
5,0% en peso de cumolsulfonato sódico,
3,0% en peso de etanol,
hasta el 100% de agua.
Un producto de limpieza de baño tiene p.ej. la composición siguiente:
0,01-5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
1,7% en peso de alcohol octílico + 4 EO,
3,5% en peso de poliglucósido de alcoholes grasos C_{8}-C_{10},
4,8% en peso de ácido cítrico,
4,0% en peso de ácido acético,
hasta el 100% de agua.
Un lavavajillas tiene p.ej. la composición siguiente:
0,1-5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
15,0% en peso de poliglucósido de alcoholes grasos C_{8}-C_{10},
7,0% en peso de alcohol laurílico + 9 EO,
5,0% en peso de cumolsulfonato sódico,
3,0% en peso de ácido cítrico,
1,0% en peso de cloruro sódico,
3,5% en peso de sulfato sódico,
hasta el 100% de agua.
Otro lavavajillas tiene p.ej. la composición siguiente:
0,01-5% en peso del compuesto de la fórmula (1),
10,0% en peso de (sec-alquil C_{14}-C_{17}) sulfonato sódico,
20,0% en peso de poliglucósido de alcoholes grasos C_{8}-C_{10},
3,0% en peso de alcohol laurílico + 9 EO,
5,0% en peso de cumolsulfonato sódico,
3,0% en peso de ácido cítrico,
hasta el 100% de agua.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle. Las partes se refieren al peso, a menos que se indique lo contrario.
Para la síntesis de los compuestos de di(amonio cuaternario) de las fórmulas de (2) a (4):
Ejemplo 1 Dicloruro de 4,4'-Bis-(N,N-dimetil-N-hexil-amoniometil)-bifenilo (2)
Se emulsionan 25,85 g de N,N'-dimetilhexilamina (0,208 moles) en 50 ml de agua y se calientan a 75ºC. A continuación se dosifica durante 1 h una suspensión de 25,1 g de 4,4'-bis-(clorometil)-bifenilo (0,1 mol) en 150 ml de isopropanol, con lo cual el pH de la mezcla que inicialmente era de 9,4 desciende a 7,3. Se agita la mezcla a 75-81ºC durante 2 h y después se elimina el isopropanol por destilación calentando entre 81 y 100ºC, al mismo tiempo se añaden a la mezcla por goteo continuo 300 ml de agua. Con la adición de agua se ajusta el peso de la solución amarillenta a 510 g (equivalentes a una solución al 10%). La mitad de la solución se concentra con vacío hasta sequedad. El residuo se pulveriza, obteniéndose 26,6 g de un polvo blancuzco.
El análisis elemental del C_{30}H_{50}N_{2}Cl_{2} arroja los valores siguientes:
C H N Cl H_{2}O
calculado: 70,42% 10,24% 5,47% 13,86% - -
hallado: 67,4% 9,9% 5,2% 13,7% 3,4%
Ejemplo 2 Dicloruro de 4,4'-bis-(N,N-dimetil-N-octil-amoniometil)-bifenilo (3)
Se procede del modo indicado en el ejemplo 1, pero en lugar de la N,N'-dimetilhexilamina se utiliza ahora una cantidad equimolar de N,N'-dimetiloctilamina.
Ejemplo 3 Dicloruro de 4,4'-bis-(N,N-dimetil-N-dodecil-amoniometil)-bifenilo (4)
Se procede del modo indicado en el ejemplo 1, pero en lugar de la N,N'-dimetilhexilamina se utiliza ahora una cantidad equimolar de N,N'-dimetildodecilamina.
Ejemplo 4 Dicloruro de 4,4'-bis-(N,N-dimetil-N-hexadecil-amoniometil)-bifenilo (5)
Se procede del modo indicado en el ejemplo 1, pero en lugar de la N,N'-dimetilhexilamina se utiliza ahora una cantidad equimolar de N,N'-dimetilhexadecilamina.
En los cuatros ejemplos anteriores se obtiene siempre un polvo blancuzco.
Determinación de la concentración inhibidora mínima (valor CIM)
Para determinar la eficacia antimicrobiana de los compuestos de la invención se procede del modo siguiente:
Medio de cultivo:
- caldo de caseína-harina de soja-peptona para preparar cultivos previos de bacterias experimentales y levaduras. - agar de Sabouraud para el cultivo previo del Aspergillus niger.
- agar de Mueller-Hinton para determinar el valor CIM de las bacterias.
- agar de Sabouraud para determinar el valor CIM del Aspergillus niger y de la Candida albicans.
- agua desionizada o EtOH, como disolventes.
Ejemplos de gérmenes experimentales:
bacterias: Staphylococcus hominis DSM 20328
Escherichia coli NCTC 8196
levaduras: Candida albicans ATCC 10231
hongo del moho: Aspergillus niger ATCC 6275 
\newpage
Procedimiento
Se disuelven previamente las sustancias a ensayar en agua desionizada o en etanol y se incorporan a un agar calentado a 47-50ºC en una serie de diluciones.
El hongo del moho se cultiva en un agar de Sabouraud y se deshincha con una solución de sal común al 0,85% que contiene un 0,01% de Triton X-100.
Se incuban las bacterias y las levaduras a 37ºC en un caldo de caseína-harina de soja-peptona durante 18-24 horas.
Con una solución de sal común al 0,85% se ajustan todos los gérmenes experimentales a un número de gérmenes de 10^{6}-10^{7} KBE/ml.
En cada caso se pipetean 10 \mul de una suspensión de gérmenes a las placas de agar, que contienen la sustancia a ensayar. Las mezclas experimentales se incuban seguidamente a 37ºC durante 2 días (bacterias y levaduras) o bien a 28ºC durante 3 días (Aspergillus niger). Para controlar la acción del disolvente empleado (agua desionizada, etanol) se incuban además las suspensiones de gérmenes en placas de agar sin sustancias de ensayo (placas de control).
Después de la incubación se compara el crecimiento de los microoorganismos en las sustancias de ensayo y en las placas de control. Se indica como concentración inhibidora mínima (valor CIM) aquella concentración de sustancia que produce una inhibición marcada del crecimiento de los gérmenes experimentales (por comparación con las placas de control).
Los datos microbiológicos hallados se recogen en la tabla 1.
TABLA 1 Valores CIM, en ppm, para diversos microorganismos
Compuesto de la fórmula S. hominis E. coli C. albicans A. niger
(2) 50 5 50 2,5
(3) 5 1 10 2,5
(4) 10 250 25 100
(5) 100 1000 500 1000
Ensayo de suspensión para determinar la actividad bactericida según la norma europea EN 1276
Gérmenes a ensayar:
Staphylococcus aureus ATCC 6538.
Sustancias a ensayar:
2000 ppm de solución del compuesto de la fórmula (2) y (3) en agua deisonizada estéril.
Tiempo de contacto:
5 minutos a 20ºC (\pm 1ºC).
Medio de inactivación después del tiempo de contacto:
Solución neutralizadora D/E ("Dey-Engley neutralization solution", compuesta por: un 0,1% de tioglicolato sódico, un 0,6% de tiosulfato sódico, un 0,5% de Tween 80 y un 0,7% de lecitina, completando hasta el 100% con agua desionizada estéril).
Medio de cultivo
Agar de caseína-harina de soja-peptona con lecitina, L-histidina y Tween 80 como agente inactivador (Merckoplate nº 18360, empresa Merck, Darmstadt, Alemania).
Incubación de las placas de ensayo:
A 37ºC durante 24-48 horas.
Preparación del cultivo previo:
Se cultivan las bacterias en agar inclinado de caseína-harina de soja- peptona y se incuban a 37ºC durante 18-24 horas. A continuación se deshinchan con agua y se ajustan a un número de gérmenes de 1,5 x 10^{8}- 5 x 10^{8} KBE/ml.
Procedimiento:
En primer lugar se equilibran a 20ºC (\pm 1ºC) todos los reactivos necesarios para el ensayo. Se introduce en un tubo de ensayo 1,0 ml de albúmina de suero bovino al 0,3% (en agua desionizada). Se añade 1,0 ml de suspensión de gérmenes (1,5 x 10^{8}- 5 x 10^{8} KBE/ml), se mezcla la solución se mantiene a 20ºC durante 2 minutos (\pm 10 segundos). Después se añaden 8,0 ml de la sustancia a ensayar (2000 ppm de solución en agua). Se incuba la mezcla a 20ºC (\pm 1ºC) durante 5 minutos. A continuación se introduce en cada caso 1,0 ml de mezcla en un tubo de ensayo que contiene 8,0 ml de medio de inactivación (solución neutralizadora D/E) y 1,0 ml de agua desionizada. Seguidamente se mantiene la mezcla a 20ºC (\pm 1ºC) durante 5 minutos (\pm 10 segundos) y después se traslada 1,0 ml de la mezcla a una cápsula Petri y se mezcla con 15 ml de agar fundido de caseína-harina de soja-peptona que contiene un 3% de Tween 80, un 0,3% de lecitina y un 0,1% de L-histidina. Se incuban las placas de agar a 37ºC (\pm 1ºC) durante 24-48 horas. Después del período de incubación se hace el recuento del número de colonias que se indican en forma de reducción logarítmica (log 10) de las bacterias. Los resultados se recogen en la tabla 2.
TABLA 2 Ensayo de suspensión según norma EN 1276 con Staphylococcus aureus
Concentración de la sustancia ensayada: 1600 ppm
Tiempo de contacto: 5 minutos
Reducción logarítmica; valor indicado en log 10
Compuesto de la fórmula: Staphylococcus aureus
(2) 5,6
(3) 5,6

Claims (14)

1. Compuestos de di(amonio cuaternario) de la fórmula
10
en la que
R_{1} significa alquilo C_{5}-C_{16}, fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{10},
R_{4} significa alquilo C_{4}-C_{16}, fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{10},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6}, con independencia entre sí, significan alquilo C_{1}-C_{4} y
A es un anión monovalente,
con la condición de que si R_{1} y R_{4} significan bencilo y R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} tienen significados idénticos y son metilo o n-propilo, entonces A no sea Br^{-} ni I^{-}.
2. Compuestos de di(amonio cuaternario) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{4} y R_{1}, R_{5} y R_{2}, R_{6} y R_{3} sean idénticos, y porque A es un anión halogenuro o un grupo aniónico inorgánico u orgánico.
3. Compuestos de di(amonio cuaternario) según la reivindicación 2, caracterizados porque R_{1} significa alquilo C_{5}-C_{16}.
4. Compuestos de di(amonio cuaternario) según la reivindicación 2 ó 3, caracterizados porque R_{1} significa alquilo C_{5}-C_{16} lineal, con preferencia alquilo lineal C_{6}, C_{8}, C_{12} o C_{16}.
5. Compuestos de di(amonio cuaternario) según las reivindicaciones de 2 a 4, caracterizados porque R_{2} y R_{3} con independencia entre sí significan alquilo C_{1}-C_{4} lineal.
6. Compuestos de di(amonio cuaternario) según las reivindicaciones de 2 a 5, caracterizados porque A significa [Cl]^{-}.
7. Compuestos de di(amonio cuaternario) según las reivindicaciones de 5 y 6, de las fórmulas siguientes:
11
12
13
14
8. Procedimiento para la obtención de un compuesto de di(amonio cuaternario) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto bifenilo de la fórmula
15
en la que X significa halógeno o un grupo que forma un anión monovalente inorgánico u orgánico,
con un compuesto amino de la fórmula
16
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3}, con independencia entre sí, tienen el significado definido en la reivindicación 1, y con otro compuesto amino de la fórmula
17
en la que R_{4}, R_{5} y R_{6}, con independencia entre sí, tienen el significado definido en la reivindicación 1, en una reacción de cuaternización.
9. Uso de compuestos de di(amonio cuaternario) de la fórmula
18
en la que
R_{1} y R_{4}, con independencia entre sí, significan alquilo C_{4}-C_{16}, fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{10},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6}, con independencia entre sí, significan alquilo C_{1}-C_{4} y
A es un anión monovalente,
como microbicidas, desinfectantes o conservantes.
10. Uso según la reivindicación 9, para el tratamiento antimicrobiano, la desodoración o la desinfección de la piel, de las mucosas o del cabello.
11. Uso según la reivindicación 9, para el equipamiento antimicrobiano de instalaciones técnicas, para el tratamiento del agua, en especial en circuitos cerrados de refrigeración, en máquinas de tratamiento de papel o en piscinas, o para la conservación de materiales, en especial de alimentos y bebidas.
12. Uso según la reivindicación 9, para la fabricación de una formulación destinada a fines técnicos, cosméticos o higiénicos.
13. Uso según la reivindicación 9, para la fabricación de formulaciones líquidas de aplicación oral.
14. Uso según la reivindicación 12, para la fabricación de productos cosméticos, productos de limpieza y desinfectantes para el hogar, la industria o el sector sanitario.
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