ES2214410T3 - Sintesis de derivados hidrosolubles 9-dihidro-paclitaxel a partir de 9-dihidro-13-acetilbacatina iii. - Google Patents

Sintesis de derivados hidrosolubles 9-dihidro-paclitaxel a partir de 9-dihidro-13-acetilbacatina iii.

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ES2214410T3 ES01921710T ES01921710T ES2214410T3 ES 2214410 T3 ES2214410 T3 ES 2214410T3 ES 01921710 T ES01921710 T ES 01921710T ES 01921710 T ES01921710 T ES 01921710T ES 2214410 T3 ES2214410 T3 ES 2214410T3
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Abstract

Un compuesto con la fórmula:**(fórmula)** en la cual R4 es un grupo que tiene la fórmula: **(fórmula)** en la cual R1 y R2 se seleccionan de forma independiente de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo, aminoalquilo y alcanoilo. R3 es hidrógeno o alcanoilo; y R5 se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido.

Description

Síntesis de derivados hidrosolubles 9-dihiddro-paclitaxel a partir de 9-dihidro-13-acetilbacatina III.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la semisíntesis de derivados del paclitaxel, y más concretamente, la presente invención se refiere a la semisíntesis de 9-dihidrotaxanos usando como compuesto inicial 9-dihidro-13acetilbacatina III.
Antecedentes de la invención
Paclitaxel (taxol) es un agente quimioterapeuico bien conocido que posee eficacia frente a un amplio espectro de cánceres. Ha demostrado ser clínicamente efectivo frente a cáncer de ovario y cáncer de mama, y ha mostrado actividad prometedora frente a diversos otros tipos de cáncer, tales como hepático, peritoneal, cervical, de próstata, de colon y esofágico.
Tradicionalmente, taxol se obtiene por extracción de la corteza de Taxus brevifolia del Pacífico. Sin embargo, el aislamiento de taxol a partir de corteza de árbol es un proceso difícil, de bajo rendimiento y caro. Además, la escasez del tejo ha animado a los científicos a explorar vías alternativas.
Aunque el paclitaxel es un fármaco prometedor para el tratamiento de los cánceres de ovario y mama, la baja hidrosolubilidad del paclitaxel puede ser problemática. En la búsqueda de nuevos derivados con solubilidad potencialmente mejorada, uno de los sitios de la molécula hacia el cual se ha dirigido la atención es la función cetona en la posición C-9, o la conversión del grupo acetato en C-10 en el núcleo taxano a un grupo hidroxilo.
Los anteriores intentos para mejorar la hidrosolubilidad también se han basado en la preparación de profármacos hidrosolubles, que en condiciones fisiológicas son convertidos a paclitaxel o de nuevas formulaciones de fár-
macos.
Un método alternativo para aumentar la hidrosolubilidad de paclitaxel sería sustituir uno de los grupos hidroxilo con un grupo amino; las sales de la amina resultante tendrían mejor hidrosolubilidad.
En la búsqueda de soluciones alternativas, se ha comunicado el descubrimiento de nuevos derivados taxol con un espectro más amplio, mayor actividad in vivo e hidrosolubilidad y estabilidad mejoradas. Entre los compuestos comunicados, son muy prometedores los que pertenecen a la familia del 9-dihidrotaxano. Hasta hoy solo se han sintetizado con éxito miembros limitados de esa familia, incluyendo el 9-dihidrotaxol y el 9-dihidrotaxotero. La capacidad para sintetizar un mayor número de compuestos 9-dihidrotaxanos con mejores propiedades farmacológicas sería una ventaja valiosa.
Resumen de la invención
Conforme a un aspecto de una realización de la presente invención, se proporciona un método mejorado de sintetizar compuestos 9-dihidrotaxanos.
Conforme a otro aspecto de una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto con la fórmu-
la:
1
en la cual R_{1} es Ac o H; R_{2} es O-Si (C_{2}H_{5})_{3}, NH_{2}, O-tosilo, o NH-NH_{2}; R_{3} es C_{5}H_{11} o fenilo; y R_{4} es OH o NH_{2}.
En otro aspecto de una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto con la fórmula:
2
en la cual R_{1} es Ac o H y R_{2} es O-Si (C_{2}H_{5})_{3}, NH_{2}, O-tosilo, o NHCH_{2}CH_{2}NH_{2}.
En otro aspecto más de una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto con la fórmula:
3
en la cual R_{1} es H y R_{2} es O-Si (C_{2}H_{5})_{3}, O-tosilo, NH_{2}, o NH-NH_{2}.
En lo que respecta a otro aspecto más de una realización de la presente invención se proporciona un proceso para preparar 9-hidroxitaxanos, comprendiendo los pasos de:
(a) proteger el grupo hidroxilo en C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III con un grupo protector adecuado.
(b) Desacetilación del producto del paso (a) en la posición C-13; y
(c) Adición de una cadena lateral apropiada en la posición C-13 del producto obtenido en el paso (b).
Descripción detallada de las realizaciones preferentes
Los derivados taxanos sintetizados conforme a la presente invención se caracterizan por la siguiente estructura química:
4
7-amino-9-dihidrotaxol C, en el cual
R_{1} es Ac 
\hskip0,5cm
R_{2} es NH_{2} 
\hskip0,3cm
R_{3} es C_{5}H_{11} 
\hskip0,2cm
R_{4} es OH
7-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol C, en el cual
R_{1} es H 
\hskip0,5cm
R_{2} es NH_{2} 
\hskip0,3cm
R_{3} es C_{5}H_{11} 
\hskip0,2cm
R_{4} es OH
2'-amino-9-dihidrotaxol, en el cual
R_{1} es Ac 
\hskip0,5cm
R_{2} es OH 
\hskip0,3cm
R_{3} es C_{6}H_{5} 
\hskip0,2cm
R_{4} es NH_{2}
2'-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol, en el cual
R_{1} es H 
\hskip0,5cm
R_{2} es OH 
\hskip0,3cm
R_{3} es C_{6}H_{5} 
\hskip0,2cm
R_{4} es NH_{2}
7-amino-9-dihidrotaxol, en el cual
R_{1} es Ac 
\hskip0,5cm
R_{2} es NH_{2} 
\hskip0,3cm
R_{3} es C_{6}H_{5} 
\hskip0,2cm
R_{4} es OH
7-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol, en el cual
R_{1} es H 
\hskip0,5cm
R_{2} es NH_{2} 
\hskip0,3cm
R_{3} es C_{6}H_{5} 
\hskip0,2cm
R_{4} es OH
7-aminoetilamino-9-dihidrotaxol, en el cual
R_{1} es Ac 
\hskip0,5cm
R_{2} es NH-NH_{2} 
\hskip0,3cm
R_{3} es C_{6}H_{5} 
\hskip0,2cm
R_{4} es OH
La 9-dihidro-13-acetilbacatina III se usa como material de partida en la preparación de los anteriores 9-dihidrotaxanos. La 9-dihidro-13-acetilbacatina III se puede extraer del Taxus species, preferiblemente del Taxus canadiensis.
En resumen, se recoge material de la planta, tal como tallos y agujas, se trituran y se extraen con metanol. La extracción continua durante 24 horas a temperatura ambiente y es filtrada. El extracto es concentrado hasta un 10% de su volumen original por evaporación, y se añade una cantidad igual de agua al concentrado. La solución acuosa se extrae repetidas veces con hexano para originar una capa acuosa y una capa no acuosa. La capa acuosa se extrae repetidas veces con cloroformo y diclorometano. El extracto de cloroformo o diclorometano se concentra hasta secarlo, y el residuo se disuelve en una mezcla de cloroformo, metanol y acetona en una proporción de aproximadamente 10:1:0.5 y se fracciona mediante cromatografía en columna seca para obtener varias fracciones que contienen taxol y 9-dihidro-13-acetilbacatina III. Las fracciones se combinan y se extraen con metanol. El extracto de metanol se concentra hasta secarlo y el residuo se disuelve en metanol para cristalizar la 9-dihidro-13-acetilbacatina III.
El proceso de la presente invención, tal y como se ilustra más abajo en los esquemas I a 4(b), incluye los pasos de:
(a)
protección del grupo hidroxilo en C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III con un grupo protector apropiado.
(b)
Desacetilación del producto del paso (a) en la posición C-13; y
(c)
Adición de una cadena lateral apropiada a la posición C-13 del producto obtenido en el paso (b).
Los procesos pueden incluir además el paso de eliminar el grupo protector del producto obtenido en el paso (c).
En referencia al esquema 1, se puede obtener 7-amino-9-dihidrotaxol C añadiendo un grupo protector, por ejemplo un grupo Tosilo, tal como cloruro de tosilo a la 9-dihidro-13-acetilbacatina III en la posición C-7 en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente una amina sustituida, tal como ioduro de tetrabutilamonio, y un solvente no polar tal como diclorometano. En comparación con el método de la técnica anterior, se encontró que la combinación ioduro de tetrabutilamonio/diclorometano mejora el rendimiento del producto deseado. También se detectaron otras ventajas, tales como un tiempo de reacción corto, una fácil purificación del producto y la producción de una cantidad relativamente baja de productos colaterales. Ventajosamente, los reactivos anteriores son menos tóxicos lo que puede ser beneficioso en la producción a gran escala. La mezcla es agitada a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, tras lo cual se extrae con un solvente no polar tal como diclorometano. La fase orgánica es concentrada al vacío hasta que se seca y purificada por un método de cromatografía, preferiblemente cromatografía en columna flash normal, eluyendo con un sistema solvente apropiado, tal como diclorometano y metanol en una proporción de 97:3 para producir el producto intermedio 7-O-tosil-9-dihidro-13-acetilbacatina III.
El producto intermedio 7-O-tosil-9-dihidro-13-acetilbacatina III es desacetilado en la posición C-13 por reacción con un alquilo de litio, por ejemplo con metilo de litio, o usando Red-Al. La mezcla resultante es dividida entre un sistema solvente consistente en un tampón tal como hidrógeno carbonato sódico de cloruro de amonio y un solvente no polar tal como diclorometano. La capa orgánica se concentra hasta que se seca, y el producto bruto es purificado por ejemplo por cromatografía en columna flash, usando un sistema solvente tal como diclorometano y metanol en una proporción de 97:3 para producir el producto intermedio 7-O-tosil-9-dihidrobacatina III.
El producto intermedio 7-O-tosil-9-dihidrobacatina III es tratado con 2'-etoxietil-N-hexanoil-(2R,3S)-3-fenil-isoscrina en presencia de un reactivo nucleofílico fuerte, por ejemplo, un alquilsilil de litio, tal como hexametildisilacida de litio.
La mezcla es mezclada con un solvente apropiado tal como una mezcla de un tampón, tal como fosfato a pH 7 y un solvente no polar, tal como diclorometano o THF. La fase orgánica es concentrada hasta que se seca y el residuo es purificado por ejemplo, mediante cromatografía en columna flash, eluyendo con una mezcla de solventes tal como etil acetato y hexano (6:4) para dar el producto intermedio 2'-etoxietil-7-O-tosil-9-dihidrotaxol C. El producto intermedio fue tratado con azida sódica y después con Pd/C para producir un producto intermedio 2'-etoxietil-7-amino-9dihidrotaxol C.
El producto intermedio 2'-etoxietil-7-amino-9dihidrotaxol C se continúa tratando con ácido hidroclórico al 1% a 0ºC en un alcohol tal como etanol, para producir el producto 7-amino-9-dihidrotaxol-C.
De forma similar, como se muestra en el esquema 2(a), se puede obtener el 7-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol C, usando un reactivo nucleofílico tal como metóxido sódico en lugar de hídrido sódico para producir el producto intermedio 13-acetil-10-desacetil-9-dihidro-7-O-tosilbacatina III. Al igual que en el caso de la combinación trietilamino/diclorometano, también se han encontrado que la combinación metóxido sódico/diclorometano proporciona resultados superiores.
En referencia al esquema 2(b),también se puede obtener 7-amino-10-desacetil-9-hidrotaxol C añadiendo un reactivo nucleofílico tal como metóxido de sodio y ácido hidroclórico al 1% al producto intermedio 2'-etoxietil-7-amino-9-hidroxitaxol C obtenido en el esquema 1.
En referencia al esquema 3, se puede obtener 2'-amino-9-dihidrotaxol añadiendo un grupo protector, preferiblemente un grupo protector sililo, tal como trietilsililo a la posición C-7 de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III en presencia de una mezcla de solventes tal como Et_{3}N y un reactivo nucleofílico tal como hídrido sódico en CH_{2}Cl. La mezcla es mezclada en una mezcla de tampón tal como fosfato a pH 7 y un solvente no polar tal como diclorometano. La capa orgánica es concentrada bajo vació hasta que se seca, y el residuo es purificado por un método cromatográfico, que preferiblemente será cromatografía en columna flash. Se utiliza un sistema solvente de elución apropiado, por ejemplo diclorometano y metanol (96:4) para obtener el producto intermedio 13-acetil-9-dihidro-7-trietilsililbacatina III.
De forma similar, como se muestra en el esquema 4, se puede obtener 2'-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol. En este caso se utiliza metóxido sódico en lugar de hídrido sódico.
Se encontró que la presencia del grupo protector trietilsililo hace que los análogos de dihidrotaxol sean más estables.
Habiendo descrito así la invención, ahora se hará referencia a los ejemplos.
Ejemplo 1
5
Ejemplo 1 (continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
Ejemplo 2(a)
Método 1
7
Ejemplo 2(b)
Método 2
8
Ejemplo 2(c)
80
Ejemplo 3
9
Ejemplo 4(a)
10
Ejemplo 4(b)
100
Ejemplo 1 7-O-trietilsilil-9-dihidro-13-acetilbacatina III
Se colocó 1.0 g de 9-dihidro-13-acetilbacatina III en una botella de 100 ml de base redonda con 20 ml de diclorometano (CH_{2}Cl_{2}). Se añadieron a la mezcla 5 ml de trietilamina (Et_{3}N), seguidos de 1.5 moles equivalentes de cloruro de trietilsililo ((C_{2}H_{5})_{3}SiCl), y la mezcla se removió magnéticamente durante cinco horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se siguió mediante cromatografía de capa fina (CCF). Cuando la CCF indicó que la reacción se había completado, se vertió la mezcla en un embudo separador de 500 ml que contenía 70 ml de agua y se extrajo con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se concentró mediante vacío hasta secarse y el concentrado fue purificado mediante cromatografía normal en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97:3) para producir 0.7 g de un cristal blanco que fue identificado como 7-O-trietilsilil-9-dihidro-13 -acetilbacatina III. Los datos de RMN-^{1}H son los siguientes:
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8.06 (d, Ar-H-2, H-6), 7.57 (t, A-H-4), 7.46 (dd, Ar-H-3, H-5), 6.15 (t, H-13), 6.14 (d, H-10), 5,73 (d, H-2), 5.34 (d, H-9), 4.92 (d, H-5), 4.55 (dd, H-7), 4.30 (d, H-20a), 4.14 (d. H-20b), 3.04 (d, H-3), 2.50 (m, H-6), 2.27 (s, CH_{3}C=O), 2.19 (s, CH_{3}C=O), 2.15 (H-14a), 2.11 (s, CH_{3}C=O), 2.00 (H-14b), 1.93 (s, CH_{3}), 1.80 (s, CH_{3}), 1.69 (s, CH_{3}), 1.24 (s, CH_{3}), 0.99 (t, 9H, CH_{3}), 0,74 (q, 6H, 3CH_{2}) ppm.
Ejemplo 2 7-O-trietilsilil-9-dihidrobacatina III
Se colocaron 100 mg de 7-O-trietilsilil-9-dihidro-13-acetilbacatina III del ejemplo 1 en una botella de 25 ml de base redonda con 5 ml de THF, a -44ºC y se añadieron goteando cinco equivalentes molares de metilo de litio (CH_{3}Li) para eliminar el grupo acetilo en la posición C-13 de la 7-O-trietilsilil-9-dihidro-13-acetilbacatina III y la reacción fue monitorizada por CCF. Cuando se completo la desacetilación, la mezcla se dividió entre una mezcla de tampón de hidrogeno carbonato sódico saturado (NaHCO_{3}) o cloruro de amonio (NH_{4}Cl) y diclorometano. La capa orgánica se concentró hasta secarse y el producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97:3) para producir 65 mg de 7-O-trietilsilil-9-dihidrobacatina III.
Ejemplo 3 2'-amino-9-dihidrotaxol
Paso 1
Se colocaron 100 mg de 7-O-trietilsilil-9-dihidrobacatina III del ejemplo 2 en una botella de 50 ml de base redonda con 10 ml de THF y 3 equivalentes molares de hexametildisilazida de litio (LiHMDS) a -78ºC. Se añadieron 3 equivalentes molares de ácido 2'-amino-3-benzoilamino-(2R,3S)-3-fenil-propiónico y la mezcla se calentó hasta -20ºC durante cinco a diez horas. La mezcla se mezcló con 20 ml de hidrógeno carbonato sódico o cloruro amónico y 30 ml de diclorometano. La capa orgánica se concentró hasta secarse para producir 2'-amino-7-O-trietilsilil-9-dihidrotaxol.
Paso 2
Se añadieron al concentrado de 2'-amino-7-O-trietilsilil-9-dihidrotaxol 5 ml de ácido hidroclórico al 1% en 10 ml de solvente etanol a 0ºC para eliminar el grupo protector trietilsililo (TES). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con etilacetato: hexano (6:4) para producir 72 mg de cristales sólidos blancos que fueron identificados como 2'-amino-9-dihidrotaxol.
Ejemplo 4 13-acetil-10-desacetil-9-dihidro-7-O-trietilsililbacatina III
Se colocó 1.0 g de 9-dihidro-13-acetilbacatina III en una botella de 100 ml de base redonda con 20 ml de diclorometano. Se añadieron a la mezcla 2 equivalentes molares de metóxido sódico (NaOCH_{3}), seguidos de 1.5 equivalentes molares de cloruro de trietilsililo, y la mezcla fue removida magnéticamente durante dos a tres horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue seguido mediante CCF. Cuando la CCF indicó que la reacción se había completado, se vertió la mezcla en un embudo separador de 500 ml conteniendo 70 ml de agua y se extrajo con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica fue concentrada al vacío hasta secarse. El concentrado fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etilacetato y hexano (55:45) para producir 750 mg de cristales blancos que fueron identificados como 13-acetil-10desacetil-9-dihidro-7-O-trietilsililbacatina III.
Ejemplo 5 10-desacetil-9dihidro-7-O-trietilsililbacatina III
Se colocaron 100 mg de 13-acetil-10-desacetil-9-dihidro-7-O-trietilsililbacatina III del ejemplo 4 en una botella de 25 ml de base redonda con 10 ml de THF a -20ºC. Se añadieron goteando 3 equivalentes molares de Red-Al para eliminar el grupo acetilo en la posición C-13. El programa de la reacción fue monitorizado por CCF. Cuando se completo la desacetilación, la mezcla se dividió entre una mezcla de fosfato a pH 7 y diclorometano. La capa orgánica se concentró hasta secarse y el producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97:3) para producir 63 mg de 10-desacetil-9-dihidro-7-O-trietilsililbacatina III.
Ejemplo 6 2'-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol
Se puede sintetizar 2'-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol mediante los siguientes dos métodos:
Método 1
Paso 1
Se colocaron 65 mg de 10-desacetil-9-dihidro-7-O-trietilsililbacatina III obtenidos en el ejemplo 5 en una botella de 25 ml de base redonda con 3 ml de acetona/dimetoxipropano (2:1) a temperatura ambiente. Se añadieron 5 mg de ácido alcanfor sulfónico (CSA) y la mezcla se removió bajo nitrógeno hasta que se completó la reacción (monitorizada mediante CCF). Después de completarlo y purificarlo, el producto resultante se colocó en una botella de 25 ml de base redonda con 5 ml de THF y 3 equivalentes molares de LiHMDS a -78ºC. Se añadieron 3 equivalentes molares de ácido 2-amino-3-benzoilamino-(2R,3S)-3-fenilpropiónico y la mezcla se calentó hasta -20ºC durante cinco a diez horas. La mezcla se mezcló con 20 ml de tampón fosfato a pH 7 y se extrajo con 40 ml de diclorometano. La capa orgánica se evaporó hasta secarse para producir el producto intermedio 2'-amino-9-10-O-(propano-2,2-diil)-7-O-trietilsilil-9-dihidrotaxol.
Paso 2
Se añadieron al concentrado de 2'-amino-9-10-O-(propano-2,2-diil)-7-O-trietilsilil-9-dihidrotaxol 7 ml de ácido hidroclórico al 1% en presencia de 15 ml de etanol a 0ºC para eliminar los grupos protectores acetónido y TES. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con etilacetato:hexano (6:4) para obtener 15 mg de cristales sólidos blancos que fueron identificados como 2'-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol.
Método 2
Se colocaron 100 mg del producto obtenido en el ejemplo 3 en una botella de 50 ml de base redonda conteniendo 20 ml de diclorometano a 0ºC. Se añadieron 3 equivalentes molares de metóxido sódico y la mezcla fue removida magnéticamente. La reacción fue monitorizada mediante CCF. Cuando la CCF indicó que la reacción se había completado la mezcla se dividió entre una mezcla de agua (30 ml) y diclorometano (50 ml). La capa orgánica se concentró hasta secarse y el residuo se disolvió en etanol y se trató con ácido hidroclórico al 1% de la misma manera que en el ejemplo 3, paso 2, para producir 50 mg de 2'-amino-10-desacetil-9-dihidrotaxol.
Ejemplo 7 7-O-tosil-9-dihidro-13-acetilbacatina III
Se colocó 1.0 g de 9-dihidro-13-acetilbacatina III en una botella de 100 ml de base redonda con 454 mg de cloruro de p-tolueno-sulfonilo y 75 mg de ioduro de tetrabutilamonio. Se disolvió la mezcla en 25 ml de diclorometano y se removió a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron lentamente a la mezcla entre 5 y 7 mg de hídrido sódico y después se removió a temperatura ambiente durante 4 horas, tras lo cual se añadieron 100 ml de agua. La mezcla se extrajo con 70 ml de diclorometano. La capa orgánica fue concentrada hasta secarse y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice. La elución se consiguió usando una mezcla de etilacetato y hexanos en una proporción de aproximadamente 4:6, para producir 0.9 g de 7-O-tosil-9-dihidro-13-acetilbacatina III.
Ejemplo 8 7-O-tosil-9-dihidrobacatina III
Se disolvieron 100 mg del producto obtenido en el ejemplo 7 en 20 ml de tetrahidrofurano en una botella de 50 ml de base redonda. La botella se colocó después en un recipiente que se mantuvo a -44ºC. La solución se removió y se añadieron goteando durante un periodo de 5 minutos 0.4 ml de metil-litio en hexano. La mezcla se removió durante aproximadamente 30 minutos con la temperatura aumentada aproximadamente hasta 0ºC y la mezcla se dividió entre tampón y diclorometano. La capa orgánica se dejó evaporar hasta secarse. El residuo fue purificado en una columna de gel de sílice, usando diclorometano y metanol en una proporción de 97:3, para producir 68 mg 7-O-tosil-9-dihidrobacatina III.
Ejemplo 9 2'-etoxietil-7-O-tosil-9-dihidrotaxol C
Se colocaron 50 mg de 7-O-tosil-9-dihidrobacatina III en una botella de 25 ml de base redonda y se disolvieron con 5 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 6 equivalentes molares de (2R,3S)-N-hexanoil-3-fenilisoserina y 3 equivalentes molares de hexametildisilazida de litio (LiHMDS). La mezcla se removió a - 78ºC durante aproximadamente 20 minutos y después se calentó hasta 0ºC durante un periodo de 6 horas o hasta que la reacción se había completado según se confirmó mediante análisis con CCF. Cuando la reacción estuvo completado la mezcla se mezcló con 30 ml de un tampón a pH 7 y el producto se extrajo con diclorometano, se secó y se purificó mediante CCF preparatoria en gel de sílice para obtener 37 mg de 2'-etoxietil-7-O-tosil-9-dihidrotaxol C.
Ejemplo 10 7-amino -9-dihidrotaxol C
Paso 1
2'-etoxietil-7-azida-9-dihidrotaxol C
Se disolvieron 30 mg del producto obtenido en el ejemplo 9 en 5 ml de DMF seco y se añadieron a la solución 6 mg de azida sódica. La mezcla se removió a 60ºC durante 5 horas. Cuando la reacción se había completado, la mezcla fue dividida entre agua y cloruro de metileno, secada con MgSO_{4} y evaporada. El residuo resultante fue purificado mediante CCF preparatoria para obtener 18.5 mg de 2'-etoxietil-7-azida-9-dihidrotaxol C.
Paso 2
2'-etoxietil-7-amino-9-dihidrotaxol C
Se disolvieron 50 mg de 2'-etoxietil-7-azida-9-dihidrotaxol C en metanol (10 ml) y se añadieron a la solución 20 mg de catalizador Pd/C. La mezcla fue removida en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas o hasta que se completó la reacción. El catalizador fue filtrado y después el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue cristalizado a partir desde el metanol acuoso para obtener 2'-etoxietil-7-amino-9-dihidrotaxol C en forma de polvo blanco.
Paso 3
7-amino-9-dihidrotaxol C
El producto obtenido en el paso 2 se disolvió en 5 ml de etanol y se añadió un exceso e ácido hidroclórico al 1%. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. La reacción fue mezclada con 20 ml de agua y dividida entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se evaporó hasta secarse. El residuo resultante fue purificado mediante CCF preparatoria. Se obtuvo 7-amino-9-dihidrotaxol C en forma de polvo blanco.
Ejemplo 11 7-aminoetilamino -9-dihidrotaxol
Paso 1
Se disolvieron 300 mg de 7-tosil-9-dihidrobacatina III y 850 mg de (2R, 3S)-N-benzoil-0-(1-etoxietil)-3-fenilisoserina en THF (20 ml). Se añadieron a la mezcla 100 mg de NaH a una temperatura entre 0 y 5ºC, y después se removió a temperatura ambiente durante 5 horas hasta que la reacción se completó, según se monitorizó con CCF. Después, la mezcla resultante fue mezclada con un tampón a pH 7 y extraída con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica fue lavada con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua. La solución en CH_{2}Cl_{2} fue concentrada al vacío hasta secarse, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna flash para obtener 2'-etoxietil-7-tosil-9-dihidrotaxol en forma de polvo blanco.
Paso 2
Se colocaron 100 mg del producto del paso 1, 2'-etoxietil-7-tosil-9-dihidrotaxol en una botella de 25 ml de base redonda y se disolvieron en 10 ml de etanol a temperatura ambiente. Se añadieron a la solución de etanol 10 ml de etilendiamina. La mezcla fue removida a 60ºC durante 5 horas y después enfriada hasta temperatura ambiente. Se añadió un exceso de ácido hidroclórico al 1% y la mezcla se removió y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. Después la reacción fue mezclada con agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue evaporada hasta secarse y purificada mediante cromatografía en columna para obtener 73.5 mg de 7-aminoetilamino-9-dihidrotaxol.

Claims (7)

1. Un compuesto con la fórmula:
11
en la cual R4 es un grupo que tiene la fórmula:
12
en la cual R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo, aminoalquilo y alcanoilo.
R_{3} es hidrógeno o alcanoilo; y
R_{5} se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido.
2. Un compuesto con la fórmula:
13
en la cual R_{1} es un grupo que tiene la fórmula:
14
en la cual R_{2} es hidrógeno, alcanoilo o alcanoilo sustituido,
R_{3} es hidrogeno o aminoalcanoilo;
R_{4} se selecciona de un grupo consistente en fenilo, fenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilo, alquilo sustituido; y
R_{5} se selecciona de un grupo consistente en hidrógeno, alcanoilo, aminoalcanoilo y aminoalquilo.
3. Un compuesto con la fórmula:
15
En la cual R_{1} es Ac o H;
R_{2} es H o alcanoilo; y
R_{3} se selecciona de un grupo consistente en O-mesilo, 9-tosil-azida, amino, alquilamino, poliamina y O-tosil sustituido.
4. Un proceso para preparar 9-dihidrotaxano, comprendiendo los pasos de:
(a) protección del grupo C-7 hidroxilo de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III con un grupo protector apropiado;
(b) desacetilación del producto del paso (a) en la posición C-13; y
(c) adición de una cadena lateral adecuada en la posición C-13 del producto obtenido en el paso (b).
5. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 4, comprendiendo además el paso de eliminar el grupo protector del producto obtenido en el paso (c).
6. Un proceso tal y como se describe en la reivindicación 4, en el cual el paso (a) se consigue mediante la adición de un grupo protector trietilsililo en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que comprende trietilamina y metóxido sódico.
7. Un proceso para preparar derivados 9-dihidro-paclitaxel con función 7-amino, comprendiendo los pasos de:
(a) protección del grupo C-7 hidroxilo de la 9-dihidro-13-acetilbacatina III con un grupo protector apropiado fenil-sulfonilo o fenil-sulfonilo sustituido; y
(b) sustitución del grupo protector por un grupo funcional amina, oligoamina o poliamina en un medio de reacción apropiado.
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