ES2214318T5 - Cristales de mirtazapina anhidra y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Cristales de mirtazapina anhidra poco higroscópicos, que tienen una higroscopia de no más de 0, 6% en peso cuando los cristales se almacenan en aire que tiene una humedad relativa de 75% a 25ºC a presión atmosférica durante 500 horas.
Description
Cristales de mirtazapina anhidra y procedimiento
para su producción.
La presente invención se refiere a cristales de
mirtazapina anhidra y a un procedimiento para su preparación. Más
específicamente, la presente invención se refiere a cristales de
mirtazapina anhidra que tienen bajas propiedades higroscópicas, que
son útiles como antidepresivos, y a un procedimiento para su
preparación.
Se ha propuesto como procedimiento para aumentar
la pureza de la mirtazapina, un procedimiento para recristalizar
mirtazapina en un éter de petróleo o material similar (patente U.S.
n.º. 4.062.848).
Sin embargo, hay en este procedimiento algunos
defectos en tanto que precipitan impurezas en estado oleoso cuando
se usa una mirtazapina en bruto que tiene una pureza de 90 a 95%,
inhibiéndose así la cristalización de la mirtazapina y
dificultándose la cristalización de mirtazapina de alta pureza.
Además, puesto que los cristales de mirtazapina
tienen propiedades higroscópicas, los cristales tienen algunos
defectos que hacen que no se puedan manipular y almacenar si no
están en condiciones de sequedad.
El documento WO 00/62782 (fecha de prioridad: 19
de abril de 1999; fecha de presentación: 18 de abril de 2000; fecha
de publicación: 26 de octubre de 2000) es parte del estado de la
técnica de conformidad con el artículo 54(3) del EPC, que se
extiende al contenido del documento de prioridad US 60/130.047. En
cuanto D2 es técnica anterior relevante, se refiere a la síntesis
de compuestos que contienen un anillo de piperazina tales como
mirtazapina. La mirtazapina obtenida es un aceite.
Consecuentemente, desde hace mucho tiempo se ha
deseado el desarrollo de un procedimiento capaz de preparar
eficientemente mirtazapina con una pureza alta a partir de
mirtazapina en bruto y el desarrollo de cristales de mirtazapina
que tienen bajas propiedades higroscópicas.
La presente invención se ha realizado a la vista
de la técnica anterior descrita en lo que antecede. Un objetivo de
la presente invención es proporcionar un procedimiento capaz de
preparar eficientemente una mirtazapina de alta pureza a partir de
mirtazapina en bruto, y cristales de mirtazapina anhidra que tienen
bajas propiedades higroscópicas y un procedimiento para su
preparación.
De acuerdo con la invención, se ha
proporcionado:
(1) cristales de mirtazapina anhidra poco
higroscópicos, que tienen una higroscopia de no más de 0,6% en peso
cuando los cristales se almacenan en aire que tiene una humedad
relativa de 75% a 25ºC a presión atmosférica durante 500 horas, y
un contenido de agua de no más de 0,5% en peso;
(2) un procedimiento para preparar cristales de
mirtazapina anhidra poco higroscópicos, que tienen una higroscopia
de no más de 0,6% en peso cuando los cristales se almacenan en aire
que tiene una humedad relativa de 75% a 25ºC a presión atmosférica
durante 500 horas y un contenido de agua de no más de 0,5% en peso,
caracterizado por secar los cristales de hidrato de mirtazapina,
calentando a una temperatura de calentamiento de 90º a 105ºC.
(3) un cristal de hidrato de mirtazapina
representado por la fórmula (I):
en la que n es un número entero de
1 a
5,
y un procedimiento para prepararlo.
La Figura 1 es un gráfico que representa el
espectro de absorción de radiación infrarroja de los cristales del
hidrato de mirtazapina obtenidos en el Ejemplo 1.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la
higroscopia de los cristales de mirtazapina anhidra obtenidos en el
Ejemplo 7 de la presente invención y el Ejemplo Comparativo 3 con el
transcurso del tiempo.
La Figura 3 es un diagrama de difracción de
rayos X de los cristales de hidrato de mirtazapina obtenidos en el
Ejemplo 8.
La Figura 4 es un diagrama de la estructura
molecular de los cristales de hidrato de mirtazapina obtenidos en
el Ejemplo 8.
La Figura 5 es un diagrama de la estructura
cristalina vista a lo largo del eje a de los cristales de
hidrato de mirtazapina obtenidos en el Ejemplo 8.
La Figura 6 es un diagrama de la estructura
cristalina vista a lo largo del eje b de los cristales de
hidrato de mirtazapina obtenidos en el Ejemplo 8.
La Figura 7 es un diagrama de la estructura
cristalina vista a lo largo del eje c de los cristales de
hidrato de mirtazapina obtenidos en el Ejemplo 8.
La Figura 8 es un diagrama de difracción de
rayos X de los cristales de mirtazapina anhidra obtenidos en el
Ejemplo 10.
La Figura 9 es una microfotografía de las
partículas obtenidas en el Ejemplo 9, preparadas pulverizando los
cristales de mirtazapina anhidra.
La Figura 10 es una microfotografía de las
partículas obtenidas en el Ejemplo 9, preparadas pulverizando los
cristales de mirtazapina anhidra y secándolas seguidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente memoria, el término
"anhidra" de los cristales de mirtazapina anhidra significa los
cristales sustancialmente exentos de agua. Más específicamente, el
contenido en agua de los cristales de mirtazapina anhidra no es de
más de 0,5% en peso, preferiblemente de no más de 0,3% en peso,
desde el punto de vista de impartir a los cristales unas
propiedades higroscópicas suficientemente bajas.
Los poco higroscópicos cristales de mirtazapina
anhidra de la presente invención tienen una higroscopia de no más
de 0,6% en peso cuando los cristales se almacenan en aire que tiene
una humedad relativa de 75% a 25ºC a presión atmosférica durante
500 horas. Por tanto, se facilita la manipulación de los cristales y
su formación en preparados y se mejora su estabilidad en el
almacenamiento.
Como materia prima de los cristales de
mirtazapina anhidra se pueden usar cristales de un hidrato de
mirtazapina.
Como el cristal de hidrato de mirtazapina se
puede citar un compuesto representado por la fórmula (I):
en la que n es un número entero de
1 a 5. En la fórmula, es preferible que n sea 2 o 3. Entre estos dos
valores, es preferible que, desde los puntos de vista de
cristalinidad, manipulación y estabilidad al almacenamiento, n sea
2, esto es, un cristal de hemihidrato de mirtazapina. El cristal de
hemihidrato de mirtazapina tiene picos de difracción
característicos en el diagrama de difracción de rayos X, cuando los
ángulos de difracción (2\theta) son 9,28, 14,36, 20,46 y
26,92.
Los cristales de hidrato de mirtazapina se
pueden preparar fácilmente a partir de, por ejemplo, una mirtazapina
en bruto como materia prima, por el método siguiente. La
mirtazapina en bruto es una mirtazapina que tiene una pureza de no
más de 99% o aproximada, y se puede preparar, por ejemplo, por un
procedimiento descrito en la patente U.S. nº. 4.062.848.
Más específicamente, la mirtazapina en bruto
usada en la presente invención se refiere a una que tiene una
absorbancia de no menos de 0,1 a una longitud de onda de 600 nm y
una transmitancia de no más de 30% a una longitud de onda de 400
nm, cuando la absorbancia a una longitud de onda de 600 nm y la
transmitancia a una longitud de onda de 400 nm se determinan,
usando una celda de cuarzo de 10 mm en la que se ponen 2 g de una
mirtazapina en bruto disuelta en 10 ml de metanol, mediante un
dispositivo de medida [adquirible comercialmente de Shimadzu
Corporation bajo la denominación comercial UV-2500
PC], y que también tiene un valor de b de no más de 10
cuando se determina usando un colorímetro [adquirible comercialmente
de Nippon Denshoku Kogyo Kabushiki Kaisha bajo la denominación
comercial del colorímetro Z-300A].
Al preparar los cristales de un hidrato de
mirtazapina a partir de una mirtazapina en bruto, primeramente se
disuelve la mirtazapina en un disolvente.
El grupo de disolventes incluye, por ejemplo,
una mezcla disolvente de un disolvente orgánico soluble en agua tal
como un alcohol inferior tal como metanol y etanol; un éter tal como
dioxano y tetrahidrofurano; cetona tal como acetona; éster tal como
acetato de metilo; y disolventes apróticos tales como
dimetilformamida y dimetilsulfóxido, con agua. Entre los
disolventes orgánicos solubles en agua, son preferibles los
alcoholes inferiores tales como metanol y etanol. Se desea, desde
el punto de vista de mejoras del rendimiento y mejoras en la pureza
y color, que la cantidad de agua sea de 50 a 2000 partes en peso,
preferiblemente de 80 a 1000 partes en peso en relación a 100 partes
en peso del disolvente orgánico soluble en agua.
Desde el punto de vista de mejoras del
rendimiento y mejoras en la pureza y color, usualmente se desea que
la cantidad de disolvente sea de 50 a 3000 partes en peso,
preferiblemente e 50 a 2000 partes en peso, más preferiblemente de
100 a 1000 partes en peso en relación a 100 partes en peso de
mirtazapina.
La temperatura a la que se disuelve la
mirtazapina en bruto en el disolvente no está limitada a unas
especificadas. Desde el punto de vista de la precipitación de
impurezas y eficiencia en su eliminación, usualmente se desea que
la temperatura sea de 0ºC a 80ºC. preferiblemente de 0ºC a 60ºC, más
preferiblemente de 0ºC a 10ºC.
Cuando la mirtazapina en bruto se disuelve en el
disolvente a una temperatura de 60ºC a 80ºC, desde el punto de
vista de la mejora de la pureza del hidrato de mirtazapina
resultante es preferible añadir agua a una solución de mirtazapina
en bruto obtenida disolviendo la mirtazapina en bruto en el
disolvente. Desde el punto de vista de mejoras en la pureza y
color, es preferible que la cantidad de agua sea de aproximadamente
10 a 100 partes en peso en relación a 100 partes en peso del
disolvente.
Además, con el fin de mejorar el color, es
apropiado añadir un carbón decolorante a la solución de mirtazapina
en bruto. Desde el punto de vista de mejoras en la pureza y el
color, es preferible que la cantidad de carbón decolorante usada
sea de 0,5 a 10 partes en peso aproximadamente, en relación a 100
partes en peso de mirtazapina en bruto.
Es preferible que la solución de mirtazapina en
bruto a la que se añade el carbón decolorante se agite a una
temperatura de 0ºC a 70ºC o, preferiblemente, de aproximadamente 0ºC
a 30ºC, durante 10 a 60 minutos, para mejorar el color.
Seguidamente se filtra el carbón decolorante y
se lava éste con un disolvente orgánico soluble en agua tal como
metanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano, acetona, acetato de
metilo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Luego, con el fin de
obtener un cristal uniforme, es preferible enfriar la solución de
mirtazapina resultante a una temperatura de 0ºC a 10ºC.
Desde el punto de vista de la cristalización, es
preferible añadir el agua, como una corriente estrecha, a la
solución de mirtazapina resultante en una cantidad de
aproximadamente 100 a 1000 partes en peso por 100 partes en peso de
mirtazapina en bruto. Posteriormente se enfría a aproximadamente 5ºC
la solución resultante y se pueden añadir a la solución cristales
de siembra de hidrato de mirtazapina para obtener un cristal
uniforme. La cantidad de cristales de siembra no está limitada a
especificaciones y puede ser de aproximadamente de 0,05 a 1 parte
en peso en relación a 100 partes en peso de mirtazapina en
bruto.
En los procedimientos para disolver y precipitar
mirtazapina, desde el punto de vista de evitar una coloración es
preferible que los procedimientos se realicen en atmósfera de un gas
inerte tal como nitrógeno.
Después de haber recolectado por filtración los
cristales de mirtazapina resultantes, se pueden lavar los cristales
con, por ejemplo, un disolvente orgánico soluble en agua tal como
metanol o etanol, agua o un disolvente mixto del disolvente
orgánico soluble en agua y agua y, seguidamente, secar, según lo
exija el caso. Se obtienen así los cristales de hidrato de
mirtazapina. El diámetro medio de partícula de los cristales de
hidrato de mirtazapina resultantes es, usualmente, de 60 a 150
\mum. Los cristales se pueden pulverizar con un pulverizador tal
como un molino de martillos cuando sea necesario.
Seguidamente se explicará el procedimiento para
preparar cristales de mirtazapina anhidra a partir de los
mencionados cristales de hidrato de mirtazapina.
Los cristales de mirtazapina anhidra de baja
higroscopia se pueden preparar fácilmente por secado de los
cristales de hidrato de mirtazapina, que se obtienen por
cristalización en un disolvente que contiene agua según se ha
mencionado antes. Los cristales de mirtazapina anhidra tienen unos
picos de difracción característicos en el diagrama de difracción de
rayos X, cuando los ángulos de difracción (2\theta) son 9,14,
9,38, 14,16, 18,46, 18,56 y 20,56.
Antes de secar los cristales de un hidrato de
mirtazapina, es preferible pulverizar los cristales de un hidrato
de mirtazapina con el fin de que los cristales se puedan secar
eficientemente. Esta pulverización se realiza después de separar
por filtración los cristales de hidrato de mirtazapina resultantes.
Es preferible presecar los cristales de hidrato de mirtazapina con
el fin de pulverizar eficientemente los cristales de hidrato de
mirtazapina. El presecado se puede realizar calentando los cristales
de hidrato de mirtazapina a una temperatura de 40ºC a 80ºC durante
1-6 horas.
La pulverización se puede efectuar usando, por
ejemplo, un pulverizador tal como un molino de martillos, un molino
de cuchillas o un atomizador. Se desea que la pulverización se
realice de manera que el diámetro medio de partícula de los
cristales de hidrato de mirtazapina después de la pulverización sea
de 10 a 70 \mum, preferiblemente de aproximadamente 20 a 60
\mum. El diámetro medio de partícula se puede determinar usando
un aparato disponible comercialmente bajo el nombre comercial
SALD1100, de Shimadzu Corporation, agua como medio y, como agente
dispersivo, Triton X-100 (nombre comercial,
adquirible de Rohm and Haas Co.).
Desde el punto de vista de acortar el tiempo de
secado y evitar la alteración del hidrato de mirtazapina, el
secado se realiza por calentamiento a una temperatura de
calentamiento de 90ºC a 105ºC.
Además, el tiempo de secado se puede acortar si
el secado se hace a presión reducida. Desde el punto de vista de
secar en un período de tiempo corto sin usar una bomba de vacío
potente, se desea que la presión reducida sea de 1,33 a 13300 Pa,
preferiblemente de 10 a 6650 Pa, más preferiblemente de 100 a 1995
Pa.
Desde el punto de vista de impartir unas
propiedades poco higroscópicas excelentes a los cristales de
mirtazapina anhidra resultantes, el secado de los cristales de
hidrato de mirtazapina se realiza hasta que el contenido de agua de
los cristales resultantes de mirtazapina anhidra es de no más de
0,5% en peso, preferiblemente de no más de 0,3% en peso.
Los cristales de mirtazapina así obtenidos
exhiben unas propiedades excelentes, de manera que la higroscopia
es de no más de 0,6% en peso incluso cuando los cristales de
mirtazapina se almacenan a aire que tiene una humedad relativa de
75% a 25ºC bajo presión atmosférica durante 500 horas.
Como se ha explicado antes, los cristales de
mirtazapina anhidra poco higroscópicos de la presente invención se
pueden preparar fácilmente, a escala industrial, a partir de
cristales de hidrato de mirtazapina como materia prima.
Seguidamente se describirá más detalladamente la
presente invención basándose en ejemplos, sin que ello suponga que
la presente invención se limita a ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
preparación
Un matraz de 300 ml se cargó con 144 g de ácido
sulfúrico concentrado y luego se añadieron al matraz 40 g de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridina-3-metanol;
la mezcla se agitó a 30ºC-40ºC durante 8 horas.
La mezcla de reacción resultante se añadió en
forma de chorro estrecho a un matraz de 1 l cargado con 258,8 g de
agua y luego se lavó el interior del matraz con 28,8 g de agua.
Seguidamente se ajusto el pH de esta mezcla de reacción a
aproximadamente 1,8 con hidróxido sódico acuoso al 25%. La mezcla se
decoloró con 1,9 g de carbón decolorante, se filtró y se lavó con
38 g de agua.
Seguidamente, se añadieron 60 ml de tolueno a
esta solución y luego se añadió hidróxido sódico acuoso al 25% para
ajustar el pH a 8,3. Se dejó luego que se separaran dos capas en la
solución, una capa acuosa y una capa orgánica, a
75-80ºC. Se añadieron a la capa orgánica a
55-60ºC, en un chorro estrecho, 41 g de heptano y
seguidamente se enfrió la mezcla a 0-5ºC. La mezcla
se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se filtró.
Los cristales resultantes se lavaron con un
disolvente mixto frío (a aproximadamente de 0ºC a 5ºC) de 40 g de
tolueno y 31 g de heptano y se secaron a 60ºC a presión reducida,
obteniéndose 31,7 g de mirtazapina en bruto de color amarillo. El
rendimiento fue de 84,6% y la pureza, determinada por cromatografía
líquida de alta resolución (en lo que sigue "pureza HPLC"), de
97,5%.
\newpage
Ejemplo
1
(Referencia)
Se disolvieron 75 g de mirtazapina en bruto
(pureza HPLC: 98,4%) en 186 g de etanol a 60ºC y se añadieron a la
solución 228 g de agua y 760 mg de carbón decolorante. La solución
se mantuvo a 70-75ºC durante 30 minutos. Se filtró
la solución y el carbón decolorante se lavó con 6,2 g de etanol.
Luego se enfriaron el filtrado resultante y las aguas de lavado a
20-30ºC.
Seguidamente se añadieron a esta solución, a lo
largo de 30 minutos y en forma de un chorro estrecho, 714 g de agua
y la mezcla se enfrió a 0-5ºC durante 1 hora. Se
filtraron los cristales y se lavaron con una mezcla fría disolvente
(a aproximadamente de 0ºC a 5ºC) de 15 g de etanol y 80 g de agua.
Después de ello, se secaron los cristales a 70ºC, obteniéndose
77,05 g de cristales de hidrato de mirtazapina. Las propiedades
físicas de los cristales de mirtazapina resultantes eran:
(1) contenido de agua: 2,3% en peso
(2) pureza HPLC: 99,6% en peso
(3) punto de fusión:
121ºC-123ºC
(4) espectro de absorción de rayos infrarrojos:
véase la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Referencia)
Se disolvieron 71 g del hidrato de mirtazapina
obtenido en el Ejemplo 1 en 356 g de t-butil metil
éter a 50ºC y el agua y el t-butil metil éter se
sometieron a deshidratación azeotrópica a la temperatura de 55ºC a
presión atmosférica, eliminándose por destilación 253,3 g de
t-butil metil éter.
Seguidamente, se enfrió esta solución a
0-5ºC, la solución se envejeció durante 30 minutos y
se filtró. Los cristales resultantes se lavaron con 52 g de
t-butil metil éter frío (a aproximadamente de 0ºC a
5ºC) y se secaron, obteniéndose 52 g de mirtazapina blanca. La
pureza HPLC de esta mirtazapina era de 99,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
(Referencia)
Se presecaron a presión reducida a 55ºC durante
2 horas 5 g de hidrato de mirtazapina obtenido en el Ejemplo 1. El
contenido de agua era de 2,6% en peso.
Seguidamente, este hidrato de mirtazapina
presecado se pulverizó con un mortero, obteniéndose un polvo que
tenía un diámetro medio de partícula [determinado con un dispositivo
de medida adquirible comercialmente de Shimadzu Corporation bajo el
nombre comercial de "SALD1000"; medio: agua; agente dispersivo:
Triton X-100 (nombre comercial, obtenible de Rohm
and Haas Co.), al que se hará referencia con tal denominación en lo
que sigue] de 20,97 \mum.
Este polvo se secó a una presión reducida de
1333 Pa a 90ºC durante 6 horas. El contenido de agua resultante era
de 0,4% en peso. Se determinó el diámetro medio de partícula del
polvo después de secar. El diámetro medio de partícula era de 41,2
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(Referencia)
Se presecaron a presión reducida a 55ºC durante
2 horas, 5 g de hidrato de mirtazapina obtenido en el Ejemplo 1. El
contenido de agua era de 2,8% en peso.
Seguidamente, este hidrato de mirtazapina
presecado se pulverizó con un mortero, obteniéndose un polvo que
tenía un diámetro medio de partícula de 52,87 \mum.
Este polvo se secó a una presión reducida de
1333 Pa a 90ºC durante 10 horas. El contenido de agua resultante
era de 0,25% en peso. Se determinó el diámetro medio de partícula
del polvo después de secar. El diámetro medio de partícula era de
110,4 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
(Referencia)
Se presecaron a presión reducida a 55ºC durante
2 horas, 5 g de hidrato de mirtazapina obtenido en el Ejemplo 1. El
contenido de agua era de 2,7% en peso.
Seguidamente, este hidrato de mirtazapina
presecado se pulverizó con un mortero, obteniéndose un polvo que
tenía un diámetro medio de partícula de 47,7 \mum.
Este polvo se secó a una presión reducida de
1333 Pa a 90ºC durante 10 horas. El contenido de agua resultante
era de 0,4% en peso. Además el polvo se secó durante 3 horas más. El
contenido de agua resultante era de 0,27% en peso. Se determinó el
diámetro medio de partícula del polvo después de secar. El diámetro
medio de partícula era de 110,4 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Se disolvieron 10 g de mirtazapina en bruto
(pureza HPLC. 98,4%) en 13 g de tolueno calentando a 75ºC. La
mezcla se decoloró añadiendo 500 mg de carbón decolorante, se filtró
la solución y el filtrado se enfrió luego a 0-5ºC
para que precipitara. Seguidamente se filtró la mezcla para recoger
los cristales, que se secaron, obteniéndose 8,1 g de mirtazapina.
Su color era amarillo pálido, y contenía materias insolubles que no
se disolvieron en metanol. La pureza HPLC era de 98,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
Se disolvieron 10 g de la mirtazapina en bruto
(pureza HPLC: 98,4%) en 15 g de t-butil metil éter a
55ºC, la mezcla se decoloró con 500 mg de carbón decolorante y se
filtró. Se enfrió el filtrado a de 0ºC a 5ºC para que
precipitara.
Se filtraron los cristales resultantes y se
secaron, obteniéndose 8,6 g de mirtazapina. El color de la
mirtazapina resultante era amarillo pálido y la mirtazapina
contenía materias insolubles que no se disolvieron en metanol. La
pureza HPLC era de 98,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
1
1.398,8 de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-2-fenil-4-metilpiperazina,
preparada de acuerdo con un procedimiento descrito en la patente
U.S. nº. 4.062.848, se añadieron en porciones divididas a un
recipiente de reacción cargado con 5027,9 g de ácido sulfúrico
concentrado purificado, a 0-30ºC en atmósfera de
nitrógeno mientras que se agitaba. Después de la adición, la
temperatura en el interior del recipiente de reacción se mantuvo a
de 30ºC a 40ºC durante 8 horas.
Seguidamente, se analizó por cromatografía de
líquidos de alta resolución (en lo que sigue, "HPLC") el
producto resultante. La superficie del pico de mirtazapina era de
98,1% en la solución de reacción.
A esta solución de reacción se añadieron en
chorro estrecho 8660 g de agua a 0-5ºC y
posteriormente se añadieron 1397 g más de agua. Posteriormente se
añadió a esta solución de reacción, a una temperatura de no más de
30ºC, en forma de un chorro estrecho, una solución preparada
disolviendo 3143 g de hidróxido sódico en 9428 g de agua y se
ajustó el pH a de 1 a 2. Luego se añadieron 67 g de carbón
decolorante la solución de reacción a 20-30ºC para
decolorar. Se filtró la mezcla y se lavó el carbón decolorante con
1330 g de agua. Se añadieron al filtrado 2095 g de tolueno para
lavar el filtrado. Seguidamente se separó y descartó la capa de
tolueno. Se añadieron a la fase acuosa 2095 g de tolueno y
seguidamente se añadió a esta solución de reacción, a una
temperatura de no más de 50ºC, formando un chorro estrecho, una
solución preparada disolviendo 936 g de hidróxido sódico en 2810 g
de agua; se ajustó el pH a no menos de 10. Se dejó luego que se
separaran dos capas en la mezcla a 75-80ºC y se
recogió la capa
orgánica.
orgánica.
Seguidamente se añadieron como chorro estrecho
2095 ml de heptano a la capa orgánica a 50-60ºC para
la precipitación de cristales. La mezcla se enfrió a
0-5ºC y luego se dejó que envejeciera durante 1
hora. Se filtró la mezcla y los cristales retenidos se levaron con
un líquido preparado mezclando 1600 ml de tolueno y 1600 ml de
heptano y se enfrió la mezcla a 0-5ºC, obteniéndose
1111,8 g de mirtazapina en bruto [absorbancia a una longitud de
onda de 600 nm: 2,4254; transmitancia a una longitud de onda de 400
nm: 0,01%; valor b de colorímetro: 22,0].
El rendimiento de la mirtazapina en bruto
resultante fue de 85% y la pureza HPLC era de 99,0%.
\newpage
Ejemplo
6
(Referencia)
Se disolvieron en 360 ml de metanol 120 g de la
mirtazapina en bruto obtenida en el Ejemplo de producción 1 y se
añadieron 1,2 g de carbón decolorante para decolorar. Se filtró la
mezcla y el carbón decolorante se lavó con 12 ml de metanol.
Seguidamente, a la solución a 20-30ºC se añadieron
1116 ml de agua desionizada como un chorro estrecho, mientras que
se agitaba, y la mezcla se envejeció durante 1 hora.
A continuación, la solución se enfrió a
0-5ºC durante 1 hora y se filtró. Los cristales se
lavaron luego con un líquido preparado mezclando 43,2 ml de metanol
con 129,6 ml de agua desionizada cuya temperatura era de 0ºC a 5ºC.
Se secaron los cristales a 60ºC, obteniéndose 121,25 g de cristales
de hemihidrato de mirtazapina (rendimiento:
97,7%).
97,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Los cristales de hemihidrato de mirtazapina
obtenidos en el Ejemplo 6 se secaron a 90ºC-95ºC
bajo una presión reducida de 1330 a 1862 Pa. El contenido de agua
de los cristales de mirtazapina anhidra resultantes se determinó
por el método de Karl-Fischer. El contenido resultó
ser de 0,1% en peso; el punto de fusión de los cristales era de
114ºC-116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
La mirtazapina en bruto obtenida en el Ejemplo
de producción 1 se recristalizó de acuerdo con el procedimiento
descrito en la patente U.S. nº. 4.062.848. Específicamente, 20 g de
la mirtazapina en bruto obtenida en el Ejemplo de producción 1 se
disolvieron en 140 ml de t-butil metil éter con
calentamiento, y a la solución resultante se añadieron 0,2 g de
carbón decolorante y 0,2 g de celite para decolorarla; se filtró la
mezcla. El filtrado se concentró hasta que la cantidad de la
solución llegó a ser de 41,2 g y luego se añadieron 5,4 g de
t-butil metil éter al concentrado. La mezcla se
enfrió a 3ºC para que cristalizara. Seguidamente se filtró la
mezcla y se secaron los cristales a 50ºC, obteniéndose 16,5 g de
cristales de mirtazapina.
A continuación, se disolvieron 10 g de cristales
en 200 ml de éter de petróleo (punto de ebullición:
40ºC-60ºC) con calentamiento. La solución
resultante se enfrió a 0-5ºC, obteniéndose 4 g de
cristales de mirtazapina.
Los cristales de mirtazapina resultantes se
secaron a 90-95ºC a una presión reducida, de 1330 a
1995 Pa. El contenido de agua se determinó por el método de
Karl-Fischer. El contenido de agua era de 0,1% en
peso.
Seguidamente, los cristales de mirtazapina
obtenidos en el Ejemplo 7 y el Ejemplo Comparativo 3 se pusieron en
una placa Petri y ésta se puso en una cámara de temperatura
constante que tenía una humedad relativa de 75% a una temperatura
de la cámara de 25ºC y se evaluó el cambio del grado higroscópico de
los cristales. Los resultados se presentan en la Figura 2.
Incidentalmente, el grado higroscópico se calcula según la
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta evidente en la Figura 2, los
cristales de mirtazapina anhidra obtenidos en el Ejemplo 7 tienen
un grado higroscópico muy bajo después de transcurridas 500 horas,
por lo que son excelentes en cuanto a propiedades poco
higroscópicas en comparación con las de los cristales de mirtazapina
obtenidos en el Ejemplo Compara-
tivo 3.
tivo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(Referencia)
Se disolvieron 1195,46 g de una mirtazapina en
bruto (pureza HPLC: 99,0%) en 4728 g de metanol a
0-5ºC, se añadieron 12 g de carbón decolorante y la
mezcla se agitó durante 5 minutos a 5ºC. Esta solución se filtró a
0-5ºC. Seguidamente se añadieron al filtrado 4065 g
de agua desionizada y luego se añadieron 100 mg de cristales de
siembra. A continuación se añadió un chorro estrecho de 9707 g de
agua desionizada a 0-10ºC y se dejó que se
produjera la cristalización. La mezcla se agitó a
0-5ºC durante 1 hora y se separaron los cristales
por filtración. Los cristales se lavaron con una solución mixta
(temperatura del líquido: de 0ºC a 5ºC) de 340 g de metanol y 1291
g de agua desionizada. Se secaron los cristales a presión reducida
(de 4 a 5,3 kPa) a 50-60ºC de manera que el
contenido de agua alcanzado era de no más de 3,5% en peso. Se
pulverizaron los cristales con un pulverizador (molino de
martillos), obteniéndose cristales de hidrato de mirtazapina que
tenían un diámetro medio de partícula de 20 \mum.
Se examinó el diagrama de difracción de rayos X
de los cristales de mirtazapina antes de la pulverización. Los
resultados se presentan en la Figura 3. Las condiciones de
determinación de la difracción de rayos X se indican
seguidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Aparato: adquirible comercialmente de Rigaku
Denki K.K., de nombre comercial A 7RV
(2) Rayos X irradiados: rayos CuK\alpha
(3) Voltaje de aceleración: 30 kV
(4) Corriente de aceleración: 15 mA
\vskip1.000000\baselineskip
Los parámetros cristalinos se determinaron sobre
la base de los resultados de la difracción de rayos X. Los
resultados de la determinación fueron los siguientes:
(1) Sistema cristalino: sistema monoclínico
(2) Red de Bravais: primitivo (simple)
(3) Grupo espacial:(P2_{l}/\alpha)
(4) Valor de Z: 4
(5) Parámetros reticulares
- a= 9,006(1) \ring{A}
- b= 17,309(2) \ring{A}
- c= 9,801(1) \ring{A}
- \beta= 106,07(1) \ring{A}
- V= 1468,1(4) \ring{A}
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores obtenidos sobre la base de los
resultados anteriores se determinaron con precisión por el método
de los mínimos cuadrados para calcular las coordenadas atómicas, los
factores isotrópicos de temperatura (Beq) y las proporciones de
ocupación (occ), factores anisotrópicos de temperatura, distancias
interatómicas (de unión), ángulos de unión y ángulos de
torsión.
Las coordenadas atómicas, los factores
isotrópicos de temperatura y las proporciones de ocupación se
recogen en la Tabla 1, los actores anisotrópicos de temperatura en
la Tabla 2, las distancias interatómicas (de unión) en la Tabla 3,
los ángulos de unión interatómica en la Tabla 4 y los ángulos de
torsión en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los resultados anteriores, el
diagrama de la estructura molecular del hidrato de mirtazapina
obtenido en el Ejemplo 8 es el de la Figura 4.
Además, los diagramas de la estructura
cristalina vista a lo largo del eje a, el eje b y el
eje c del hidrato de mirtazapina obtenida en el Ejemplo 8
son los que se presentan en las Figuras 5, 6 y 7,
respectivamente.
En cada figura, los átomos de hidrógeno se han
calculado geométricamente. Las posiciones de los átomos de
hidrógeno de las moléculas de agua no pudieron determinarse a partir
de la densidad de electrones.
Los resultados anteriores evidencian que el
grupo espacial de los cristales del hidrato de mirtazapina obtenido
en el Ejemplo 8 es P2_{l}/\alpha, tiene un centro de simetría y
existe en forma racémica.
Las posiciones de los átomos de oxígeno de las
moléculas de agua se estimaron a partir de la distribución de
electrones. Cuando se examinó la distribución de electrones, se
encontró que hay dos sitios cerca del centro de simetría en los que
la probabilidad de existencia era alta. Esta distancia es de 1,75
\ring{A}. Por comparación de esta distancia con el radio de Van
der Waals para el átomo de oxígeno, de 1,4 \ring{A}, puede creerse
que sería menos probable que existan dos átomos de oxígeno a una
distancia de 1,75 \ring{A}. Por tanto, se estima que no existe
simultáneamente un átomo de oxígeno de la molécula de agua en cada
uno de estos dos sitios, sino probablemente al azar (probablemente
en el tiempo) en cualquiera de dos sitios.
Por tanto, suponiendo que el oxígeno existe en
estos dos sitios, se precisó más variando su relación de ocupación
como parámetro. Como consecuencia de ello, se estableció la relación
de ocupación en la proximidad de 0,5.
Se cree, basándose en lo anterior, que existe un
átomo de oxígeno en estado aleatorio en estos dos sitios.
Finalmente, la relación de ocupación es fijó en 0,5 y se
determinaron con precisión otros parámetros.
Puesto que la relación de ocupación de las
moléculas de agua era 0,5, la relación molar de moléculas de agua a
moléculas de mirtazapina de los cristales era de 2:1.
Además, se formó una unión de hidrógeno entre el
átomo de nitrógeno de la molécula de mirtazapina y el átomo de
oxígeno de la molécula de agua del cristal (en la figura, las
uniones se presentan por líneas discontinuas). Sus distancias de
unión eran las siguientes. Incidentalmente, O(1)* es un átomo
en el que se desplazó O(1) por operaciones asimétricas.
N(1) O(1):2,752(7)
\ring{A}
N(1) O(1)*:2,968(7)
\ring{A}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(Referencia)
El hidrato de mirtazapina obtenido en el Ejemplo
8 se secó en una atmósfera de 50ºC a 60ºC durante 17 horas. Como
resultado, el contenido de agua era de 2,2%. Además, el hidrato de
mirtazapina se secó en una atmósfera de 85ºC a 95ºC durante 23
horas. Se obtuvieron cristales de mirtazapina anhidra (diámetro
medio de partícula: 118 \mum) cuyo contenido de agua era de
0,58%.
Seguidamente se pulverizaron los cristales de
mirtazapina anhidra, obteniéndose cristales que tenían un diámetro
medio de partícula de 59 \mum. En la Figura 9 se reproduce una
microfotografía (aumentos: 200x) de los cristales resultantes.
A continuación se secaron los cristales
resultantes en una atmósfera a 85ºC-95ºC durante 6
horas. El contenido de agua resultante era de 0,14%. Cuando los
cristales secos se secaron más en una atmósfera de
95ºC-105ºC durante 7 horas, el contenido de agua
resultó ser de 0,050%. El diámetro medio de partícula de los
cristales de mirtazapina anhidra era de 130 \mum. En la Figura 10
se reproduce una microfotografía (aumentos: 200x) de los cristales
resultantes después de secar.
De los resultados anteriores se deduce que, al
secar, crecieron los cristales rotos de mirtazapina anhidra.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(Referencia)
Los cristales de hidrato de mirtazapina
obtenidos en el Ejemplo 8 se secaron a presión reducida, de 600 a
1333 Pa, a una temperatura de 85ºC a 105ºC. Como resultado, se
obtuvieron 999,5 g de cristales de mirtazapina anhidra cuyo
contenido de agua después de 6 horas del secado era de 0,46% en peso
y, después de 10 horas, era de 0,3% en peso. Las propiedades
físicas de los cristales de mirtazapina anhidra resultantes eran las
siguientes:
- (1)
- Contenido de agua: 0,3% en peso
- (2)
- Pureza HPLC: 99,8%
- (3)
- Difracción de rayos X de polvo (nombre comercial del equipo: Miniflex, disponible comercialmente en Rigaku Denki K.K.; rayos X CuK\alpha, 30 kV, 15 mV). Resultados. los de la Figura 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Referencia)
Se disolvieron 84 kg de la mirtazapina en bruto
(pureza HPLC: 98,8%) en 332 kg de metanol a 2ºC-4ºC
bajo atmósfera de nitrógeno durante 35 minutos mientras que se
agitaba. Se añadió 1 kg de carbón decolorante y la mezcla se agitó
a 2ºC-4ºC durante 30 minutos. La mezcla se filtró a
0ºC-2ºC y seguidamente se añadieron 285 kg de agua
desionizada al filtrado, a lo largo de 30 minutos, y se añadieron 80
g de cristales de siembra. A la mezcla resultante se añadieron 682
kg de agua desionizada a 5ºC-7ºC, como un chorro
estrecho, para que cristalizara. La mezcla se agitó a
1ºC-5ºC durante 65 minutos y se separaron los
cristales por filtración. Los cristales se lavaron con una solución
mixta (temperatura del líquido: de 0ºC a 5ºC) de 24 kg de metanol y
90,8 kg de agua desionizada. Como resultado se obtuvieron 93,3 kg
de cristales húmedos. Su peso en seco era de 80,5 kg.
Se añadieron 87 kg de los cristales húmedos a
297,1 kg de metanol bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se
agitó a 2.8ºC. Se añadieron a la mezcla 24 kg más de metanol y se
agitó para disolver los cristales. Se añadió 1 kg de carbón
decolorante y la mezcla se agitó a 3,3ºC durante 15 minutos. La
mezcla se filtró a 3,4ºC y luego se añadieron, en forma de un
chorro estrecho, 255 kg de agua desionizada a lo largo de 45
minutos; a la mezcla resultante se añadieron 80 g de cristales de
siembra. Posteriormente se añadieron 666 kg de agua desionizada a
5ºC-7,8ºC a lo largo de 75 minutos, en forma de un
chorro estrecho, y la mezcla se agitó a 2,6ºC-5ºC
durante 45 minutos y se filtró luego. Los cristales resultantes se
lavaron con una solución mixta (temperatura del líquido: 2,6ºC) de
21,6 kg de metanol y 81,2 kg de agua desionizada, obteniéndose 83,9
kg de cristales húmedos. Los cristales húmedos se secaron a presión
reducida, 266-536 Pa, a 60ºC-95ºC
durante 11 horas, obteniéndose 72,5 kg de hidrato de mirtazapina.
El rendimiento fue de 89,5%.
Seguidamente se pulverizaron los cristales
resultantes con un atomizador. Se secaron más a presión reducida,
de 133 a 400 Pa, a 90-95ºC durante 7 horas, 54,3 kg
de los cristales pulverizados, obteniéndose 52,5 kg de mirtazapina
anhidra. La pureza de los cristales de mirtazapina anhidra era de
99,97%. El diámetro medio de partícula de los cristales resultantes
era de 25,5 \mum. La densidad enmarañada era de 0,27 g/ml y la
densidad aparente de 0,51 g/ml. Además, la absorbancia era 0,0048 a
una longitud de onda de 600 nm, la transmitancia era 98,84% a una
longitud de onda de 400 nm y el valor b del colorímetro era
2,42.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, se exhibe el efecto de que se pueden preparar, por un
procedimiento industrial conveniente, cristales de mirtazapina
anhidra estable que no tienen casi higroscopia.
Además, puesto que los cristales de mirtazapina
anhidra de la presente invención tienen una excelente propiedad de
baja higroscopia, se pueden usar adecuadamente, por ejemplo, como
antidepresivos.
Claims (3)
1. Cristales de mirtazapina anhidra poco
higroscópicos, que tienen una higroscopia de no más de 0,6% en peso
cuando los cristales se almacenan en aire que tiene una humedad
relativa de 75% a 25ºC a presión atmosférica durante 500 horas,
donde cristales de mirtazapina anhidra que tienen un contenido de
agua de no más de 0,5% en peso.
2. Un procedimiento para preparar cristales de
mirtazapina anhidra que tienen una higroscopia de no más de 0,6% en
peso cuando los cristales se almacenan en aire que tiene una humedad
relativa de 75% a 25ºC a presión atmosférica durante 500 horas, y
un contenido de agua de no más de 0,5% en peso, caracterizado
por secar cristales de un hidrato de mirtazapina por calentamiento
a una temperatura de calentamiento de 90º a 105ºC.
3. El procedimiento para preparar cristales de
mirtazapina anhidra de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
se pulveriza el hidrato de mirtazapina y luego se seca el hidrato de
mirtazapina.
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