ES2214304T3 - Sales no higroscopicas de ingredientes activos con actividades terapeuticas y/o nutricionales y composiciones administrables oralmente que las contienen. - Google Patents

Sales no higroscopicas de ingredientes activos con actividades terapeuticas y/o nutricionales y composiciones administrables oralmente que las contienen.

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ES2214304T3 ES00954905T ES00954905T ES2214304T3 ES 2214304 T3 ES2214304 T3 ES 2214304T3 ES 00954905 T ES00954905 T ES 00954905T ES 00954905 T ES00954905 T ES 00954905T ES 2214304 T3 ES2214304 T3 ES 2214304T3
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Abstract

Una sal de L-carnitina o alcanoíl de L-carnitina con creatina u ornitina teniendo la fórmula. **(fórmula)** en la que - R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada teniendo 2-5 átomos de carbono; e - Y- se selecciona a partir de en la que A es un ácido farmacológicamente aceptable realizando la función de formar sales del grupo o grupos amino de la creatina o, respectivamente, ornitina.

Description

Sales no higroscópicas de ingredientes activos con actividades terapéuticas y/o nutricionales y composiciones administrables oralmente que las contienen.
La presente invención se refiere a sales no higroscópicas estables de L-carnitina y de alcanoíl L-carnitina baja dotada con eficacia terapéutica y/o nutricional mejorada con respecto a sus congéneres con sales internas y a las composiciones sólidas conteniendo tales sales, particularmente adecuadas para administración oral.
Se conoce desde hace tiempo que la carnitina y sus derivados de alcanoílo se prestan a diversas utilizaciones terapéuticas tales como por ejemplo, en el campo cardiovascular, para el tratamiento de isquemias de miocardio aguda y crónica, angina de pecho, fallo cardíaco y arritmias cardíacas. La acetil L-carnitina se usa en el campo neurológico para el tratamiento de perturbaciones del sistema nervioso central y en neuropatías periféricas, particularmente neuropatía periférica diabética. La propionil L-carnitina se usa para el tratamiento de la arteriosclerosis crónica obliterante, particularmente en pacientes mostrando los síntomas de claudicación intermitente incapacitante severa.
Por otra parte, está teniendo lugar una extensa promoción de la carnitina y derivados de la misma hacia otras utilizaciones que las puramente terapéuticas, incluso las nunca relacionadas con ellas.
De hecho, se ha reconocido ampliamente que tanto en los atletas profesionales como en cualquier sujeto practicante de deporte a nivel de aficionado, la L-carnitina suministra energía a la musculatura esquelética e incrementa la resistencia al estrés intenso prolongado mejorando la capacidad de rendimiento de tales individuos.
De manera adicional, la L(-)-carnitina o sus derivados de alcanoílo bajos constituyen suplementos nutricionales indispensables tanto para vegetarianos, cuyas dietas tienen un bajo contenido en carnitina así como un bajo contenido de dos aminoácidos, lisina y metionina (los precursores de la biosíntesis de L(-)-carnitina en los riñones y el hígado) y como para aquellos sujetos que tienen que vivir con una dieta pobre en proteínas durante períodos prolongados de tiempo.
Consecuentemente, diversas composiciones conteniendo carnitina o derivados de la misma, como componentes unitarios o en combinaciones con otros ingredientes activos, han llegado recientemente al mercado de los suplementos para dietas, alimentos sanos, alimentos energéticos y productos similares.
Se conoce desde hace tiempo que la L(-)-carnitina y sus derivados de alcanoílo son extremadamente higroscópicos y no son muy estables cuando se producen como sales internas (o "betaínas") tal y como se representa por la fórmula.
1
en la que R = H o un alcanoílo bajo C_{1} - C_{5}.
Esto conduce a problemas complejos de procesamiento, estabilidad y almacenamiento tanto de la materia prima como de los productos terminados. Por ejemplo, los comprimidos de L(-)-carnitina han de empaquetarse en blisters para mantenerse fuera de contacto del aire, ya que, de otra manera, incluso en presencia de condiciones normales de humedad, podrían experimentar alteraciones, hinchazón y transformarse en un material pastoso y pegajoso.
Ya que las sales de L(-)-carnitina y sus derivados de alcanoílo conocidos hasta la fecha presentan las mismas actividades terapéuticas, nutricionales o dietéticas, respectivamente, que las denominadas sales internas (o "betaínas"), se ha intentado resolver el problema de la higroscopicidad de las sales internas mediante la formación de sales con ácidos "farmacológicamente aceptables" que no presentan efectos secundarios o tóxicos no deseados.
Existe en la actualidad un cuerpo extenso de bibliografía, en particular de patentes, describiendo la producción de tales sales no higroscópicas estables.
Entre las sales de L-carnitina, se ha encontrado actualmente utilización práctica al tartrato de L-carnitina y al fumarato ácido de L-carnitina.
Aunque las sales "farmacológicamente aceptables" anteriormente mencionadas resuelven el problema de la higroscopicidad de las sales internas de L-carnitina más o menos satisfactoriamente, en ninguna de las sales conocidas la fracción aniónica coopera para mejorar la eficacia nutricional, energética y/o terapéutica que puede atribuirse a la fracción de "carnitina" de las propias sales.
Además, ninguno de los ácidos usados para la producción de las sales no higroscópicas de L-carnitina es capaz de formar sales no higroscópicas de alcanoíl L-carnitina. De esta manera, por ejemplo, mientras que el fumarato ácido de L(-)-carnitina y el tartrato de L(-)-carnitina son compuestos no higroscópicos, el fumarato ácido y el tartrato de acetil L(-)-carnitina, respectivamente, son compuestos fuertemente higroscópicos que presentan los mismos inconvenientes que las correspondientes sales internas.
El objeto de la presente invención es proporcionar sales no higroscópicas estables de L-carnitina y alcanoíl L-carnitina baja que poseen una eficacia terapéutica y/o nutricional mejorada con respecto a las correspondientes sales internas.
Se informa en el Documento WO 98/47857 que los tartratos de L-carnitina y alcanoíl L-carnitina colina son sales no higroscópicas y estables.
Con respecto a las sales de L-carnitina con aminoácidos, el Documento EP-A1-0 354 848 describe composiciones farmacéuticas comprendiendo lisinato de L-carnitina como ingrediente activo, cuya preparación y características físico químicas, sin embargo, no se mencionan. En particular, esta referencia no describe si el anteriormente mencionado lisinato de L-carnitina es una sustancia higroscópica o no higroscópica.
Es por tanto aparente que la utilidad de las sales de la presente invención se encuentra no solo en su falta de higroscopicidad y mayor estabilidad con respecto a sus correspondientes sales internas, sino también teniendo en cuenta que, su fracción aniónica contribuye a la eficacia nutricional, energética y/o terapéutica de la sal como un conjunto. La eficacia anteriormente mencionada de estas nuevas sales no es, por tanto atribuible exclusivamente a la fracción "carnitina" de la sal.
El objeto anteriormente mencionado se consigue mediante las sales de L-carnitina y alcanoíl L-carnitina con creatina y ornitina teniendo la fórmula (I):
2
en la que:
- R es hidrógeno o una cadena lineal o ramificada del grupo alcanoílo teniendo 2-5 átomos de carbono; e
- Y^{-} se selecciona a partir:
3
en la que A es un ácido farmacológicamente aceptable realizando la función de formar sales del grupo o grupos amino. Preferiblemente A es un ácido halohídrico tal como ácido clorhídrico, o ácido fosfórico.
Cuando R es un alcanoílo se selecciona preferiblemente a partir del grupo comprendiendo acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.
La creatina es un compuesto orgánico de nitrógeno presente en cantidades considerables en el tejido muscular esquelético de los vertebrados, en el que aproximadamente los 2/3 del mismo se encuentran en forma de fosfato de creatina.
La creatina se biosintetiza principalmente en el hígado y riñones a partir de tres aminoácidos: la glicina, que proporciona el esqueleto de carbono, la arginina, que libera el grupo amino y la metionina, que libera el grupo metilo. La creatina se excreta con la orina en forma de creatinina. La creatina se puede tomar con la dieta, ya que ésta está principalmente presente en la carne. Sin embargo, para tomar 10 gramos/día de creatina se deberán consumir 2,5 kg de carne. El suministro exógeno y la biosíntesis endógena deben compensar la transformación diaria de creatina a creatinina que, en un sujeto varón de 70 kg de peso, se estima en aproximadamente dos gramos.
El papel fisiológico de la creatina es extremadamente importante: principalmente en el músculo esquelético, pero también en el cerebro, el hígado y los riñones - captando de forma reversible grupos fosfato ATP - juega el papel de reserva de radicales fosfato ricos en energía. Esta reacción es críticamente importante, ya que el ATP no puede almacenarse en los tejidos más allá de una cantidad muy limitada. Es esta creatina fosfato cuyo contenido en los tejidos es cinco veces como máximo la del ATP la que proporciona el suministro de los grupos fosfato. Tras la realización de un ejercicio físico moderado, la creatina fosfato presente en el músculo esquelético disminuye en una cantidad superior de la que lo hace el ATP, mostrando de esta manera que la creatina fosfato refosforila el ADP a medida que el ATP se va desfosforilando.
Cuando la velocidad de producción metabólica de ATP excede a la utilización de ATP esto da como resultado la formación de creatina fosfato. La creatina fosfato es, por tanto, una reserva de energía disponible inmediatamente, adecuada para contrarrestar demandas de energía que exceden la velocidad de síntesis de ATP en los procesos de fosforilación metabólica.
Los atletas y deportistas en general ingieren principalmente creatina ya que incrementa la musculatura esquelética si su ingesta está acompañada de un ejercicio físico duradero. La ingesta de creatina da como resultado una disminución de la grasa a la vez que se mejora la musculatura esquelética. Investigaciones recientes han demostrado que la ingesta combinada de creatina e hidratos de carbono mejora los efectos de la creatina debido a que los azúcares sencillos estimulan la producción de insulina quien juega probablemente un papel en la exportación de creatina a las células musculares.
La ornitina, un aminoácido no proteogénico, es un homólogo menor de la lisina y un intermediario importante en el ciclo de biosíntesis de la urea en el que se sintetiza mediante la transguanidinización de la arginina. La ornitina puede convertirse también en ácido glutámico.
Es por tanto evidente la ventaja de tener a la disposición de cada uno nuevas sales de carnitina que, además de ser estables y soportar entornos de elevada humedad relativa (60-70%) combinen las propiedades terapéuticas, nutritivas y energizantes de la L-carnitina o de sus derivados de alcanoílo junto con la creatinina u ornitina.
Los siguientes ejemplos no limitantes illustran la preparación y características físico químicas de algunos de los compuestos de esta invención.
Ejemplo 1 Fosfato de L-carnitina creatinato (BS/210)
4
Se disolvieron 16,1 g (0,1 moles) de sal interna de L-carnitina en 200 ml de agua. A la solución resultante se añadieron 13,1 g (0,1 moles) y 7,5 de ácido fosfórico al 85%. (0,1 moles) Tras la completa disolución se añadió isobutanol, y la mezcla resultante se concentró a vacío a 40ºC. El residuo obtenido de esta manera se capturó con acetona y se dejó bajo agitación durante unas pocas horas. El producto de la reacción se desmenuzó y filtró en
vacío.
El sólido obtenido de esta manera se lavó con acetona y secó en un horno termostático a 30ºC durante toda la noche. Se obtuvieron 33,2 g de compuesto titular en forma de un sólido no higroscópico, blanco, cristalino.
\newpage
Rendimiento 95%
pf 150ºC (dec.)
K.F. = 0,6%
[\alpha]20_{D}= -15,1 (C = 1% H_{2}O)
pH 3,2 (C = 0,5% H_{2}O)
Análisis elemental: C% H% N% Cl%
Calculado: 42,10 7,34 15,10 9,56
Encontrado: 42,23 7,63 15,62 9,32
RMN: D_{2}O \delta = 5,5-5,4 (1H, m -CH-); 3,9 (2H, CH_{2}-N-CH_{3}); 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}); 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}); 2,9 (3H, s, N-CH_{3}); 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH); 2 (3H, s, COCH_{3}).
HPLC:
Columna: Hypersil APS-2 (5 \mum) 200 x 4,6
Temperatura: = 30^{o}C
Fase móvil: CH_{3}CN/H_{2}O + 0,05M KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN (65-35 v/v)
PH 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal 0,7 mL/min
Acetil-L-carnitina R_{t} = 8,5
Creatina R_{t}= 7,4
Ejemplo 2 Clorhidrato de acetil L-carnitina creatinato (BS/211)
5
Se disolvieron 23,9 g (0,1 moles) de cloruro de acetil L-carnitina en 300 mL de agua destilada, y a la solución resultante se añadieron 13,1 g (0,1 moles) de creatina bajo agitación. Tras la completa disolución, se añadieron 300 mL de isobutanol y la mezcla resultante se concentró a vacío a 40ºC. Se capturó el residuo obtenido de esta manera con acetona, y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación. Después de dos horas, se filtró la mezcla a vacío añadiendo a la vez acetona a la misma, y el residuo se secó a vacío en un horno termostático a 30ºC durante toda la noche. Se obtuvieron 34 g del compuesto titular como un sólido no higroscópico, blanco, cristalino.
Rendimiento 96%
pf 161^{o}C (dec)
K.F. = 1,6%
[\alpha]^{20}_{D} = -12,8 (C = 1%H_{2}O)
pH 3,4 (C = 0,5%H_{2}O)
Análisis elemental C% H% N% P%
Calculado 33,84 6,97 14,35 7,94
Encontrado 33,58 7,07 14,25 7,81 
\newpage
RMN: D_{2}O \delta = 4,6-4,5 (1H, m -CH-); 3,9 (2H, CH_{2}-N-CH_{3}); 3,5-3,4 (2H, m, N-CH_{2}); 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}); 2,9 (3H, s, N-CH_{3}); 2,6-2,5 (2H, d, -CH_{2}-COOH).
HPLC
Columna: Hypersil APS-2 (5\mum) 200 x 4,6
Temperatura = 30^{o}C
Fase móvil CH_{3}CN/H_{2}O + 0,05M KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN (65-35 v/v)
PH: 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal 0,7 mL/min
L-carnitina R_{t} = 10,1
Creatina R_{t} = 7,4
Ejemplo 3 Diclorhidrato de acetil L-carnitina L-ornitato (BS/212)
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 20,3 g (0,1 moles) de sal interna de acetil L-carnitina en 100 mL de agua destilada, y a la solución resultante se añadieron 20,5 g (0,1 moles) de diclorhidrato de L-ornitina bajo agitación.
Tras la disolución completa, se concentró la mezcla a vacío a 40ºC en un rotavapor equipado con una bomba de agua a 25 mm/Hg. Se añadió isobutanol al concentrado y la mezcla resultante se destiló en su punto azeotrópico. Se capturó el residuo obtenido de esta manera con acetona y se mantuvo bajo agitación mecánica durante toda la noche. A mezcla se destiló en vacío con un filtro Gooch nº 4.
El sólido obtenido de esta manera se secó bajo vacío en un horno termostático a 30ºC durante toda la noche.
Se obtuvieron 38 g del compuesto titular como un sólido no higroscópico, blanco, cristalino.
Rendimiento: 96%
K.F.: = 0,5%
[\alpha]^{20}_{D} = -5,7 (C = 1% H_{2}O)
pH 3,2 (C = 1% H_{2}O)
Análisis elemental C% H% N% Cl%
Calculado 41,18 7,68 10,29 17,3
Encontrado 41,27 8,01 10,33 17,1
RMN: D_{2}O \delta = 5,5-5,4 (1H, m, -CH-); 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}); 3,7-3,6 (1H, t, CH _{2}NH_{2}); 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}); 3-2,9 (3H, t, N-CH_{2}-NH_{2}); 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH); 2 (3H,s, CO-CH_{3}); 1,9-1,8 (2H, q, CH_{2}-CH); 1,7-1,5 (2H, m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}).
\newpage
HPLC:
Columna: Hypersil APS-2 (5 \mum) 200 x 4,6
Temperatura: = 30^{o}C
Fase móvil: CH_{3}CN/H_{2}O +0,05M KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN (65-35 v/v)
pH: 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal: 0,7 mL/min
Acetil-L-carnitina: R_{t} = 8,5
Ornitina: R_{t} = 12,58
A continuación en la Tabla 1, se muestra el incremento en peso (%) y la apariencia de algunos compuestos de la presente invención en comparación con las sales internas de L-carnitina y acetil L-carnitina y el cloruro de acetil L-carnitina tras la exposición de los compuestos a una humedad relativa de 70 \pm 5%, a 25ºC durante 24 horas.
TABLA 1
Compuesto Incremento en peso (%) Apariencia
Sal interna de L-carnitina 23 Delicuescente
Cloruro de acetil-L-carnitina 8 Masa aglutinada
Sal interna de acetil-L-carnitina 19 Delicuescente
Ejemplo 1 (BS/210) 0,25 Sin variación
Ejemplo 2 (BS/211) 0,19 Sin variación
Ejemplo 3 (BS/212) 0,21 Sin variación
De manera adicional a las ventajas de naturaleza tecnológica debidas a la estabilidad y falta de higroscopicidad, las sales de la fórmula (I) presentan la ventaja adicional para el consumidor de hacer fácil la ingesta de una dosis correcta de ingredientes activos, que se puede ajustar fácilmente a las necesidades personales de un individuo específico. Se facilita de esta manera la conformidad del consumidor tanto en el campo terapéutico como en el dietético, tal como por ejemplo en dietas de entrenamiento, en la nutrición de individuos debilitados y estresados y en dietas vegetarianas.

Claims (20)

1. Una sal de L-carnitina o alcanoíl de L-carnitina con creatina u ornitina teniendo la fórmula.
7
en la que
- R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada teniendo 2-5 átomos de carbono; e
- Y^{-} se selecciona a partir de
8
en la que A es un ácido farmacológicamente aceptable realizando la función de formar sales del grupo o grupos amino de la creatina o, respectivamente, ornitina.
2. La sal de la reivindicación 1, en la que A es un ácido inorgánico seleccionado entre el grupo comprendiendo ácido clorhídrico, bromídrico y fosfórico.
3. La sal de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R es un alcanoílo seleccionado entre el grupo comprendiendo acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.
4. El fosfato de L-carnitina creatinato como una sal de la reivindicación 1.
5. El clorhidrato de L-carnitina creatinato como una sal de la reivindicación 1.
6. El fosfato de acetil L-carnitina creatinato como una sal de la reivindicación 1.
7. El clorhidrato de acetil L-carnitina creatinato como una sal de la reivindicación 1.
8. El dicloridrato de L-carnitina L-ornitato como una sal de la reivindicación 1.
9. El diclorhidrato de acetil L-carnitina L-ornitato como una sal de la reivindicación 1.
10. El fosfato de propionil L-carnitina creatinato como una sal de la reivindicación 1.
11. El clorhidrato de propionil L-carnitina creatinato como una sal de la reivindicación 1.
12. El diclorhidrato de propionil L-carnitina L-ornitato como una sal de la reivindicación 1.
13. El dibromidrato de propionil L-carnitina L-ornitato como una sal de la reivindicación 1.
14. El fosfato de isovaleril L-carnitina creatinato como una sal de la reivindicación 1.
15. El diclorhidrato de isovaleril L-carnitina L-ornitato como una sal de la reivindicación 1.
16. Una composición comprendiendo al menos una de las sales de las reivindicaciones 1-15 y un excipiente farmacológicamente aceptable y/o el diluyente apropiado.
17. La composición de la reivindicación 16 que además comprende vitaminas, coenzimas, sustancias minerales y antioxidantes.
18. La composición de las reivindicaciones 16 ó 17, administrable oralmente, en forma de suplemento de dieta o energizante.
19. El suplemento de dieta o energizante de la reivindicación 18, en la forma de trociscos, comprimidos, píldoras, cápsulas, granulados, sobrecitos, jarabes o viales.
20. El suplemento de dieta o energizante de las reivindicaciones 18 ó 19, en forma de dosis unitaria, comprendiendo de 100 a 1.000 mg de al menos una de las sales de las reivindicaciones 1-15.
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