ES2214021T3 - Derivados funcionalizados de glicinamidas con cadena lateral de alquilo y alquenilo como inhibidores de la farnesil-transferasa. - Google Patents
Derivados funcionalizados de glicinamidas con cadena lateral de alquilo y alquenilo como inhibidores de la farnesil-transferasa.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la Fórmula I I en la que A es cada R1 y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; cada Ra es independientemente alquilo C1-C6, - (CH2)m-arilo, -(CH2)m-arilo sustituido, -(CH2)m- heteroarilo sustituido, o -(CH2)m-heteroarilo; cada m es independientemente 0 a 3; cada n es independientemente 1 a 4; R3 es R4 es, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(alquilo C1-C6), -(CH2)n-N(alquilo C1-C6)2, , -(CH2)n-O-alquilo(C1-C6), -(CH2)n-OH, , alquenilo C2-C6, (CH2)n-morfolino, R5 es y sus sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados funcionalizados de glicinamidas con
cadena lateral de alquilo y alquenilo como inhibidores de la
farnesil-transferasa.
La presente invención se refiere a compuestos que
se pueden usar para tratar profilácticamente o de otra forma, la
proliferación incontrolada o anormal de tejidos. Específicamente, la
presente invención se refiere a compuestos que inhiben la enzima
farnesil-transferasa, que se ha determinado que
activa las proteínas ras que a su vez activan la división celular y
están implicadas en el cáncer, reestenosis, y aterosclerosis.
La proteína ras (o p21) se ha examinado
exhaustivamente porque se encuentran formas mutantes en el 20% de la
mayoría de los tipos de cáncer humano y más de 50% de los carcinomas
de colon y pancreáticos (Gibbs J.B. Cell, 1991; 65:1,
Carwright T. y col., Chimica Oggi., 1992, 10:26). Estas
proteínas ras mutantes son deficientes en la capacidad de
retrorregulación que está presente en ras natural, y esta
deficiencia está asociada a su acción oncogénica, puesto que la
capacidad de estimular la división celular normal no puede ser
controlada por los cofactores reguladores endógenos normales. El
descubrimiento reciente de que la actividad transformante de ras
mutante depende críticamente de las modificaciones postraduccionales
(Gibbs J. y col., Microbiol. Rev., 1989; 53:171) ha revelado
un importante aspecto de la función de ras y ha identificado nuevas
posibilidades para la terapia del cáncer.
Además del cáncer, hay otros estados de
proliferación celular incontrolada que pueden estar relacionados con
la expresión excesiva y/o función de proteínas ras naturales. La
reestenosis vascular posquirúrgica y aterosclerosis son dichos
estados. El uso de diferentes técnicas de revascularización
quirúrgica tales como injerto de derivación de vena safena,
endarterectomía, y angioplastia coronaria transluminal, con
frecuencia va acompañado de complicaciones debidas al crecimiento
incontrolado de tejido neoíntimo, conocido como reestenosis. Las
causas bioquímicas de la reestenosis se entienden poco, y se han
implicado numerosos factores de crecimiento y protooncogenes
(Naftilan A.J. y col., Hypertension, 1989; 13:706 y J.
Clin. Invest. 83:1419; Gibbson G.H. y col., Hypertension,
1989; 14:358; Satoh T. y col., Molec. Cell. Biol. 1993;
13:3706). El hecho de que se sepa que las proteínas ras están
implicadas en procedimientos de división celular las hace candidatos
a la intervención en muchas situaciones donde las células se dividen
de forma incontrolable. Por analogía directa con la inhibición del
cáncer relacionado con ras mutante, el bloqueo de procesos
dependientes de ras tiene el potencial de reducir o eliminar la
proliferación de tejido inadecuada asociada con la reestenosis o
arterosclerosis, particularmente en aquellos casos en los que la
expresión y/o función de ras normal es exagerada por factores
estimuladores del crecimiento. Véase, por ejemplo, Kohl y col.
Nature Med., 1995; 1(8):792-748.
El funcionamiento de ras depende de la
modificación de las proteínas con el fin de asociarse con la cara
interna de las membranas plasmáticas. A diferencia de otras
proteínas asociadas a membrana, las proteínas ras carecen de
secuencias de transmembrana o hidrófobas convencionales y son
sintetizadas inicialmente en una forma soluble en el citosol. La
asociación de la proteína ras a la membrana es desencadenada por una
serie de etapas de procesamiento postraduccional que están señaladas
por una secuencia de consenso con aminoácido carboxilo terminal que
es reconocida por la
proteín-farnesil-transferasa (PFT).
Esta secuencia de consenso consta de un resto cisteína situado a
cuatro aminoácidos desde el extremo carboxilo, seguido de dos
aminoácidos lipófilos, y el resto C-terminal. El
grupo sulfhidrilo del resto de cisteína es alquilado por el
pirofosfato de farnesilo en una reacción que es catalizada por la
proteín-farnesil-transferasa.
Después de prenilación, los tres aminoácidos
C-terminales son escindidos por una endoproteasa y
el nuevo grupo alfa-carboxilo de la cisteína
prenilada expuesto es metilado por una
metil-transferasa. El procesamiento enzimático de
las proteínas ras que empieza con la farnesilación permite que la
proteína se asocie con la membrana celular. El análisis de
mutaciones de proteínas ras oncogénicas indica que estas
modificaciones postraduccionales son esenciales para la actividad
transformante. La sustitución del resto de cisteína de la secuencia
consenso por otros aminoácidos, da una proteína ras que ya no es
farnesilada, no puede migrar a la membrana celular y carece de la
capacidad de estimular la proliferación celular (Hancock J.F. y
col., Cell, 1989; 57:1617; Schafer W.R. y col.,
Science, 1989; 245:379; Casey P.j., Proc. Natl. Acad. Sci
USA, 1989; 86:8323).
Recientemente, se han identificado las
proteín-farnesil-transferasas (PFT)
también denominadas
farnesil-proteín-transferasas (FPT),
y se purificó hasta homogeneidad una PFT específica de cerebro de
rata (Reiss Y. y col., Bioch. Soc. Trans., 1992;
20:487-88). La enzima se caracterizó como un
heterodímero compuesto de una subunidad alfa (49 kDa) y una
subunidad beta (46 kDa), las cuales son ambas necesarias para la
actividad catalítica. También se ha logrado un alto nivel de
expresión de PFT de mamífero en un sistema de baculovirus y la
purificación de la enzima recombinante en forma activa (Chen W.-J.,
y col., J. Biol. Chem., 1993; 268:9675).
A la luz de lo anterior, el descubrimiento de que
la función de las proteínas ras oncogénicas depende críticamente de
su procesamiento postraduccional, proporciona un medio de
quimioterapia del cáncer por inhibición de las enzimas procesadoras.
La identificación y aislamiento de una
proteín-farnesil-transferasa que
cataliza la adición de un grupo farnesilo a proteínas ras,
proporciona una diana prometedora para dicha intervención. Los
inhibidores de la farnesil-transferasa de ras han
mostrado en varios artículos recientes que tienen actividad
anticancerígena.
Los agentes inhibidores de ras actúan inhibiendo
la farnesil-transferasa, la enzima responsable de la
modificación postraduccional de la proteína ras, que ayuda al
anclaje del producto proteico del gen ras a la membrana celular. El
papel de la mutación de ras en la transducción de señales de
crecimiento dentro de las células de cáncer depende de que la
proteína esté en la membrana celular, de modo que con la
farnesil-transferasa inhibida, la proteína ras
permanecerá en el citosol y no podrá transmitir las señales de
crecimiento: estos hechos son conocidos en la bibliografía.
Se ha mostrado que un inhibidor péptidomimético
de la farnesil-transferasa B956 y su éster metílico
B1086, con 100 mg/kg inhiben el crecimiento tumoral de carcinoma de
vejiga humano EJ-1, fibrosarcoma humano HT1080 y
xenoinjertos de carcinoma de colon humano en ratones sin sistema
inmune (Nagasu T., y col., Cancer Res., 1995;
55:5310-5314). Además, se ha mostrado que la
inhibición del crecimiento tumoral por B956 se correlaciona con la
inhibición del procesamiento postraduccional de ras en el tumor. Se
ha mostrado que otros inhibidores de la
farnesil-transferasa de ras evitan específicamente
el procesamiento de ras y la localización en la membrana, y son
eficaces para invertir el fenotipo transformado de células que
contienen ras mutante (Sepp-Lorenzino L. y col.
Cancer Res., 1995;55:5302-5309).
En otro informe (Sun J. y col., Cancer
Res., 1995; 55:4243-4247), se ha mostrado que un
inhibidor de la farnesil-transferasa FTI276, bloquea
selectivamente el crecimiento tumoral de un carcinoma de pulmón
humano con mutación de K-ras y supresión de p53 en
ratones sin sistema inmune. Todavía en otro informe, la
administración diaria de un inhibidor de la
farnesil-transferasa de ras
L-744.832 produjo retroceso del tumor de carcinomas
de mama y salivares en ratones transgénicos con ras (Kohl y col.,
Nature Med., 1995; 1(8):792-748). Por
lo tanto, los inhibidores de la farnesil-transferasa
de ras son beneficiosos en ciertas formas de cáncer, particularmente
las que dependen de ras oncogénico para su crecimiento. Sin embargo,
se sabe que el cáncer humano, con frecuencia se manifiesta cuando se
producen varias mutaciones importantes en genes, una o más de las
cuales pueden ser responsables de controlar el crecimiento y la
metástasis. Una sola mutación puede no ser suficiente para mantener
el crecimiento y sólo después de que se produzcan dos o tres
mutaciones, los tumores se pueden desarrollar y crecer. Por lo
tanto, es difícil determinar cual de estas mutaciones puede estar
dirigiendo principalmente el crecimiento en un tipo de cáncer
particular. Por lo tanto, los inhibidores de la
farnesil-transferasa de ras pueden tener utilidad
terapéutica en tumores que no dependen sólo de formas oncogénicas de
ras para su crecimiento. Por ejemplo, se ha mostrado que diferentes
inhibidores de la FT de ras tienen efectos antiproliferativos in
vivo frente a líneas tumorales con ras mutante o de tipo natural
(Sepp-Lorenzino, véase antes). Además, hay varias
proteínas relacionadas con ras que están preniladas. Las proteínas
tales como R-Ras2/TC21 son proteínas relacionadas
con ras que son preniladas in vivo tanto por la
farnesil-transferasa como por la
geranilgeranil-transferasa I (Carboni y col.,
Oncogene, 1995; 10:1905-1913). Por lo tanto,
los inhibidores de la farnesil-transferasa de ras
también pueden bloquear la prenilación de las proteínas anteriores,
y por lo tanto serían útiles para inhibir el crecimiento de tumores
dirigidos por otros oncogenes.
En relación con la reestenosis y enfermedades
vasculares proliferativas, se ha mostrado que la inhibición de ras
celular previene la proliferación del músculo liso después de daño
vascular in vivo (Indolfi C. y col., Nature Med.,
1995; 1(6):541-545). Este informe apoya
definitivamente un papel de los inhibidores de la
farnesil-transferasa en esta enfermedad, mostrando
la inhibición de la acumulación y proliferación del músculo liso
vascular.
Los inhibidores de la
farnesil-transferasa, glicinamidas modificadas en su
cadena lateral, son descritos por D. McNamara y col., J. Med.
Chem. 40 (21):3319-3322 (1997).
La presente invención proporciona compuestos que
tienen la Fórmula I
en la que A
es
cada R^{1} y R^{b} son independientemente
hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
cada R^{a} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{m}-arilo,
-(CH_{2})_{m}-arilo sustituido,
(CH_{2})_{m}-heteroarilo sustituido, o
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo;
cada m es independientemente 0 a 3;
cada n es independientemente 1 a 4;
R^{3} es
R^{4} es
\hskip1cm---
\melm{\delm{\para}{alquilo C _{1} -C _{6} , \
-(CH _{2} ) _{n} -NH _{2} , \
-(CH _{2} ) _{n} -NH(alquilo
C _{1} -C _{6} ), \
-(CH _{2} ) _{n} -N(alquilo
C _{1} -C _{6} ) _{2} ,}}{C}{\uelm{\para}{H}}
--- fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm--- (CH_{2})---
\melm{\delm{\para}{alquilo C _{1} -C _{6} ,
-(CH _{2} ) _{n} -O-alquilo(C _{1} -C _{6} ),
\
-(CH _{2} ) _{n} -OH,}}{C}{\uelm{\para}{alquilo
C _{1} -C _{6} }} --- fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm--- (CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm--- (CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}(CH_{2})_{n}-morfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} es
\hskip1cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo sustituido;
y sus sales, ésteres, amidas y profármacos
farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida de los compuestos de
Fórmula I, cada R^{1} es hidrógeno.
En otra realización preferida de los compuestos
de Fórmula I, A es -OCH_{2}-fenilo.
En otra realización preferida de los compuestos
de Fórmula I,
R^{5} es
--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---fenilo
En otra realización preferida del compuesto de
Fórmula I,
A es -OCH_{2}-fenilo;
cada R^{1} es hidrógeno; y
R^{5} es
--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
fenilo
También se proporcionan compuestos que tienen la
Fórmula I
en la que A es -OCH_{2}-fenilo,
o ---
\melm{}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}H ---
fenilo
cada R^{1} es hidrógeno;
R^{3} es
R^{4} es
\hskip3,7cm---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}H --- fenilo,
-CH_{2}CH_{2}NR^{a}R^{a}
--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- fenilo, -CH_{2}CH_{2}OR^{a},
-CH_{2}CH_{2}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OR^{a}
alquenilo C_{2}-C_{6},
-CH_{2}CH_{2}-morfolino, o
8
cada R^{a} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es
--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
fenilo
y sus sales, ésteres, amidas y profármacos
farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
I.
También se proporciona un procedimiento para
tratar el cáncer, comprendiendo el procedimiento administrar a un
paciente que tiene cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un procedimiento para
tratar la aterosclerosis, comprendiendo el procedimiento administrar
a un paciente que tiene aterosclerosis una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona un procedimiento para
tratar o prevenir la reestenosis, comprendiendo el procedimiento
administrar a un paciente que tiene reestenosis o con riesgo de
desarrollar reestenosis, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona los
compuestos:
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil[(1S)-1-feniletil]amino-2-oxoetil)
carbamato de bencilo;
carbamato de bencilo;
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil[(1R)-1-feniletil]amino-2-oxoetil)
carbamato de bencilo;
carbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-((2-metil-2-fenilpropil)-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-2-
oxoetil]carbamato de bencilo;
oxoetil]carbamato de bencilo;
3-([(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil]-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)propanoato
de metilo;
Acido
3-([(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil]-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-
oxoetilamino)propanoico;
oxoetilamino)propanoico;
Éster bencílico del ácido
[1-{(2-amino-etil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-carbámico;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-([2-(metilamino)etil]-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-2-
oxoetil]carbamato de bencilo;
oxoetil]carbamato de bencilo;
Éster bencílico del ácido
(2-(3H-imidazol-4-il)-1-{(2-metoxi-etil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carba-
moil}-etil)-carbámico;
moil}-etil)-carbámico;
N-[2-((E)-2-butenil-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]carba-
mato de bencilo;
mato de bencilo;
\newpage
Éster
1-fenil-etílico del ácido
[1-{(4-benciloxi-bencil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-
(1H-imidazol-4-il)-etil]-carbámico;
(1H-imidazol-4-il)-etil]-carbámico;
N-(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil(2-morfolinoetil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de bencilo;
Éster isopropílico del ácido
3-{[2-benciloxicarbonilamino-3-(3H-imidazol-4-il)-propionil]-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-amino}-propiónico;
Éster bencílico del ácido
[1-{(2-dimetilcarbamoil-etil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-
(3H-imidazol-4-il)etil]-carbámico;
(3H-imidazol-4-il)etil]-carbámico;
Éster bencílico del ácido
{2-(3H-imidazol-4-il)-1-[[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-(2-metilsulfanil-etil)-carbamoil]-etil}-carbámico;
N-[(1S)-2-((2-hidroxietil)2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]
carbamato de bencilo; y
carbamato de bencilo; y
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil[(1-metil-4-piperidil)metil]amino-2-oxoetil)carbamato
de bencilo.
La presente invención también proporciona
compuestos que tienen la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{1} y R^{b} son independientemente
hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
cada n es independientemente 1 a 4;
R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
\hskip1,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heterocicloalquilo, ---
(\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heterocicloalquilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heteroarilo, \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heteroalquilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1,5cmR^{5} es --- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo, \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo sustituido;
sus sales, ésteres, amidas y profármacos
farmacéuticamente
aceptables.
El término "alquilo" significa un
hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares. El
grupo alquilo también puede estar sustituido con uno o más de los
sustituyentes listados a continuación para arilo.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo hidrocarbonado saturado que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, adamantilo, y similares.
El término "arilo", significa un anillo
aromático que es un grupo fenilo, 5-fluorenilo,
1-naftilo o 2-naftilo, no sustituido
o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo,
O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F,
-CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo,
(CH_{2})_{m}CO_{2}H,
(CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo,
(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NHalquilo,
-N(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2},
(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2},
(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y
(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo, en los
que alquilo se define como antes, y m es 0, 1, 2, ó 3.
El término "heteroarilo" significa un anillo
aromático que contiene uno o más heteroátomos. Entre los ejemplos de
radicales heteroarilo se incluyen grupo tienilo, furanilo,
pirrolilo, piridilo, imidazolilo, o indolilo, sustituido o no
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes del grupo de sustituyentes
descrito antes para arilo. Entre los ejemplos de heteroátomos se
incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo.
El término "halógeno" incluye cloro, flúor,
bromo, y yodo.
El término "alquenilo" significa un
hidrocarburo de cadena ramificada o lineal, que tiene uno o más
dobles enlaces carbono-carbono.
El término "heterociclo" o
"heterocicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo en el que
uno o más átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo. Entre
los ejemplos de heterociclos se incluyen, pero no se limita,
pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
El símbolo "-" significa un enlace.
El término "paciente" significa todos los
animales incluyendo seres humanos. Entre los ejemplos de pacientes
se incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas y
cerdos.
Una cantidad "terapéuticamente eficaz" es
una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se
administra a un paciente mejora un síntoma de reestenosis, cáncer o
aterosclerosis, o previene la reestenosis. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención
puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica
administrando una cantidad de un compuesto a un paciente y
observando el resultado. Además, los expertos en la técnica están
familiarizados con la identificación de pacientes que tienen cáncer,
reestenosis, o ateroesclerosis, o los que tienen riesgo de tener
reestenosis.
El término "cáncer" incluye, pero no se
limita, los siguientes cánceres:
pecho;
ovario;
cérvix;
próstata;
testículo;
esófago;
glioblastoma;
neuroblastoma;
estómago;
piel, queratoacantoma;
pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de
células grandes, adenocarcinoma;
óseo;
colon, adenocarcinoma, adenoma;
páncreas, adenocarcinoma;
tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no
diferenciado, carcinoma papilar;
seminona;
melanoma;
sarcoma;
carcinoma de vejiga;
carcinoma de hígado y conductos biliares;
carcinoma renal;
trastornos mieloides;
trastornos linfoides, Hodgkins, células
peludas;
cavidad bucal y faringe (oral), labios, lengua,
boca, faringe;
intestino delgado;
colon-recto, intestino grueso,
recto;
cerebro y sistema nervioso central; y
leucemia.
La expresión "las sales, ésteres, amidas y
profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a las sales de carboxilato, sales de
adición de aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos de los
compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del
criterio médico razonable, adecuados para usar en contacto con los
tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación,
respuesta alérgica y similares, que corresponden a una relación
beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, así
como las formas de ion dipolar, cuando sean posibles, de los
compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a
sales de adición de ácido no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los
compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar
in situ durante el aislamiento y purificación finales de los
compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto
purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o
inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Entre las sales
representativas se incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato,
palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, gluocoheptanoato, lactobionato y
laurilsulfonato, y similares. Éstas pueden incluir cationes basados
en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos
de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero sin limitar,
amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares (Véase, por
ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 que se incorpora en
la presente memoria como bibliografía).
Entre los ejemplos de ésteres de los compuestos
de esta invención no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, se
incluyen ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, en los
que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres
aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, así como ésteres de arilalquilo
tales como, pero sin limitar, de bencilo. Se prefieren los ésteres
de alquilo C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los
compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo
con procedimientos convencionales.
Entre los ejemplos de amidas de los compuestos de
esta invención no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, se incluyen
amidas derivadas de amoniaco, (alquil
C_{1}-C_{6})-aminas primarias y
di-(alquil C_{1}-C_{6})-aminas
secundarias, en las que los grupos alquilo son de cadena lineal o
ramificada. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede
estar en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un
átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco,
(alquil C_{1}-C_{3})-aminas
primarias y di-(alquil
C_{1}-C_{2})-aminas secundarias.
Las amidas de los compuestos de la invención se pueden preparar de
acuerdo con procedimientos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a
compuestos que se transforman rápidamente in vivo dando el
compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por
hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14,
of the A.C.S. Symposium Series, T. Higuchi and V. Stella, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche,
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los
cuales se incorporan ambos en la presente memoria como
referencia.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un paciente solos o como parte de una composición que
contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes, y
vehículos, todos los cuales son conocidos en la técnica. Las
composiciones se pueden administrar a seres humanos y animales por
vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular,
subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,
intravesical, local (polvos, pomadas o gotas) o como un pulverizador
bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles y fisiológicamente
aceptables, y polvos estériles para reconstituir en soluciones o
dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de vehículos,
diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados
se incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol,
polietilenglicol, glicerol y similares), Cremophor E.L. (un derivado
de aceite de ricino y óxido de etileno; adquirido en Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales
como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como
oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener por ejemplo,
usando un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de
partículas requerido en el caso de dispersiones y usando
tensioactivos.
tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de los
microorganismos se puede asegurar con diferentes agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabén, clorobutanol,
fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser conveniente
incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y
similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica
inyectable se puede provocar usando agentes retardantes de la
absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos,
píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación
sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o
vehículo) habitual inerte tal como citrato sódico o fosfato
dicálcico, o (a) cargas o extensores, tales como por ejemplo,
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico;
(b) aglutinantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (c)
humectantes, tales como por ejemplo, glicerol; (d) agentes
disgregantes, tales como por ejemplo, agar-agar,
carbonato cálcico, patata o almidón de tapioca, ácido algínico,
ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico; (e) retardantes de
disolución, tales como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la
absorción, tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario;
(g) agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico y
monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, tales como por ejemplo,
caolín y bentonita; y (i) lubricantes, tales como por ejemplo,
talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles
sólidos, lauril-sulfato sódico, o sus mezclas. En el
caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de
dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina dura
cargadas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche
así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden
preparar con revestimientos y lacas, tales como revestimientos
entéricos y otros conocidos en la técnica. Pueden contener agentes
opacificantes, y también pueden tener una composición que libere el
compuesto o compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal
de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de embebimiento
que se pueden usar son sustancias polímeras y ceras. Los compuestos
activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es
adecuado, con uno o más de los excipientes antes mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden
contener diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tales
como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes, tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite
de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofururílico, Cremophor E.L.
(un derivado de aceite de ricino y óxido de etileno; adquirido en
Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), polietilenglicoles y ésteres de
ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias y
similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la
composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes
humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes,
agentes de sabor y aromatizantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como por
ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados,
polioxietilen-sorbitol, y ésteres de sorbitán,
celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas
sustancias y similares.
Las composiciones para administraciones rectales
son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando
los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos
no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol, o una cera para supositorio, que son sólidos a
temperaturas normales, pero líquidos a la temperatura corporal, y
por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el
componente activo.
Entre las formas de dosificación para
administración tópica de un compuesto de esta invención, se incluyen
pomadas, polvos, pulverizadores e inhalantes. El componente activo
se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente
aceptable y cualesquiera conservantes, tampones, o propelentes según
sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos, y
soluciones para ojos también están contempladas dentro del alcance
de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un paciente con niveles de dosificación en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2.000 mg por día.
Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de
aproximadamente 70 kilogramos, se prefiere una dosificación en el
intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por
kilogramo de peso corporal por día. Sin embargo, la dosificación
específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede
depender de una serie de factores incluyendo los requisitos del
paciente, la gravedad del estado que se va a tratar, y la actividad
farmacológica del compuesto que se va a usar. La determinación de
las dosificaciones óptimas para un paciente particular es conocida
por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en diferentes formas estereoisómeras en virtud de la
presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla que
todas las formas estereoisómeras de los compuestos así como sus
mezclas, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de esta
invención.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en forma no solvatada así como solvatada con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la
presente invención.
Los ejemplos presentados a continuación pretenden
ilustrar realizaciones particulares de la invención, y no pretenden
limitar el alcance de la memoria descriptiva o de las
reivindicaciones de ninguna forma.
Se ensayó la actividad inhibidora de la
proteín-farnesil-transferasa (PFT) o
farnesil-proteín-transferasa (FPT)
de los compuestos de la presente invención, en tampón HEPES (pH 7,4)
que contenía fosfato potásico 5 mM y ZnCl_{2} 20 \muM. La
solución también contenía DTT 5 mM (ditiotreitol), MgCl_{2} 5 mM,
y PEG 8000 al 0,1%. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96
pocillos (Wallec) y se usaron soluciones compuestas de diferentes
concentraciones de un compuesto de la presente invención en DMSO al
10% (dimetilsulfóxido). Al añadir ambos sustratos, pirofosfato de
farnesilo radiomarcado ([1^{3}H), actividad específica
15-30 Ci/mmoles, concentración final 134 mM) y
(biotinil)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met([ácido
3aS[3a alfa, 4 beta, 6a
alfa]-hexahidro-2-oxo-tieno[3,4-d]imidazol-5-pentanoico]-[ácido
7-aminoheptanoico]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)
(Ahe es ácido 7-aminoheptanoico, Thr es treonina,
Lys es lisina, Cys es cisteína, Val es valina, Ile es isoleucina, y
Met es metionina) (concentración final 0,2 \muM), empezó la
reacción enzimática por adición de FPT de rata purificado con
afinidad por SF9. Después de incubar a 30ºC durante 30 minutos, la
reacción se terminó diluyendo la reacción 2,5 veces con un tampón de
parada que contenía acetato magnésico 1,5 M, H_{3}PO_{4} 0,2 M,
BSA al 0,5% (albúmina de suero bovino), y perlas de estreptavidina
(Amersham) con una concentración de 1,3 mg/ml. Después de dejar
reposar la placa durante 30 minutos a temperatura ambiente, se
cuantificó la radiactividad en un contador microBeta (Modelo 1450,
Wallec). El ensayo también se llevó a cabo sin fosfato potásico 5
mM.
Veinticuatro horas después de sembrar 2 x
10^{6} células transformadas con ras, por estado de tratamiento,
se añade el inhibidor de farnesilación con diferentes
concentraciones. Después de un periodo de incubación de 18 horas,
las células se lisan en solución salina tamponada con fosfato que
contiene Triton X-100 al 1%, desoxicolato sódico al
0,5%, y SDS al 0,1% (dodecil-sulfato sódico), pH 7,4
en presencia de varios inhibidores de proteasa (PMSF (fluoruro de
fenilmetilsulfonilo), antipaína, leupeptina, pepstatina A, y
aprotinina, todos 1 \mug/ml). Se hace inmunoprecipitar la proteína
Ras de los líquidos sobrenadantes por adición de 3 \mug de
v-H-ras Ab-2
(anticuerpo Y13-259 de Oncogene Science). Después de
inmunoprecipitación toda la noche, se añadieron 30 \mul de una
suspensión de proteína G-Sepharose al 50%
(Pharmacia) seguido de 45 minutos de incubación. Los sedimentos se
vuelven a suspender en tampón de carga 2 x
tris-glicina (Novex) que contiene mercaptoetanol al
5%, y después se desnaturalizan hirviendo durante 5 minutos antes de
la electroforesis en geles de
Tris-glicina-SDS al 14%. Usando
técnicas de transferencia Western, las proteínas se transfieren a
membranas de nitrocelulosa seguido de bloqueo en tampón de bloqueo.
Después de incubar toda la noche con anticuerpos primarios
(pan-ras Ab-2 de Oncogene Science),
se usa un anticuerpo secundario antirratón conjugado con HRP
(peroxidasa de rábano picante) (Amersham) para detectar la proteína
Ras. Las transferencias se desarrollan usando técnicas ECL
(quimioluminiscencia potenciada) (Amersham).
Los compuestos de la presente invención se pueden
sintetizar como sigue.
El Esquema 1 muestra un procedimiento por el cual
se pueden preparar los compuestos de la presente invención, que
ilustra la síntesis del Ejemplo 1,
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil[(1S)-1-feniletil]amino-2-oxoetil)carbamato
de bencilo. Se llevó a cabo la reacción de
(S)-\alpha-metilbencilamina con
bromoacetato de metilo en acetonitrilo en presencia de
diisopropiletilamina como base, dando el
2-[(1S)-1-feniletil]aminoacetato
de metilo. Después el
2-[(1S)-1-feniletil]aminoacetato
de metilo se acopló con Cbz-His(tritilo) en
cloruro de metileno con HATU como agente de acoplamiento, y
diisopropiletilamina como base. El producto resultante se saponificó
usando hidróxido de litio a 0ºC, seguido de acoplamiento con
\beta,\beta-dimetilfenetilamina en cloruro de
metileno, con HBTU como agente de acoplamiento y
diisopropiletilamina como base. El grupo tritilo se eliminó por
tratamiento con TFA al 50% en cloruro de metileno. La
\beta,\beta-dimetilfenetilamina se preparó a
partir de cianuro de bencilo, el cual se trató con 2 equivalentes de
hidruro sódico en tetrahidrofurano (THF) y 2 equivalentes de yoduro
de metilo en THF seguido de hidrogenación (H_{2}, Pd/C, amoniaco)
y tratamiento con HCl dando la sal de HCl.
Esquema
1
El Esquema 2 muestra un procedimiento por el cual
se pueden preparar los compuestos de la presente invención, que
ilustra la síntesis del Ejemplo 4,
3-([(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil]-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)propanoato
de metilo. Se llevó a cabo la reacción de hidrocloruro del éster
metílico de la \beta-alanina con bromoacetato de
t-butilo en cloruro de metileno, en presencia de
trietilamina como base dando el éster metílico del ácido
3-(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-propiónico,
el cual después se acopló con
Cbz-His(tritilo) en cloruro de
metileno/acetonitrilo con HBTU como agente de acoplamiento, y
trietilamina como base. El producto resultante se trató con TFA
acuoso al 95%, para eliminar los grupos tritilo y
t-butilo, seguido de acoplamiento con
\beta,\beta-dimetilfenetilamina en cloruro de
metileno/dimetilformamida, con HBTU como agente de acoplamiento y
diisopropiletilamina como base dando el producto deseado.
Esquema
2
El Esquema 3 muestra un procedimiento por el cual
se pueden preparar los compuestos de la presente invención, que
ilustra la síntesis del Ejemplo 6, éster bencílico del ácido
[1-{(2-amino-etil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-carbámico.
Se llevó a cabo la reacción del éster terc-butílico
del ácido (2-aminoetil)carbámico con
bromoacetato de metilo en cloruro de metileno en presencia de
trietilamina como base, dando el hidrocloruro del éster metílico del
ácido
(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-acético,
el cual después se acopló con
Cbz-His(tritilo) en cloruro de
metileno/dimetilformamida con HATU y HOAt como agentes de
acoplamiento, y diisopropiletilamina como base. El producto
resultante se saponificó usando hidróxido sódico, seguido de
acoplamiento con \beta,\beta-dimetilfenetilamina
en cloruro de metileno, con PyBOP como agente de acoplamiento y
diisopropiletilamina como base. Los grupos tritilo y Boc se
eliminaron por tratamiento con TFA acuoso al 95%.
Esquema
3
El Esquema 4 muestra un procedimiento por el cual
se pueden preparar los compuestos de la presente invención, que
ilustra la síntesis del Ejemplo 9,
N-[2-((E)-2-butenil-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]carbamato
de bencilo. Se llevó a cabo la reacción del hidrocloruro de
(E)-2-buten-1-amina
con bromoacetato de metilo en acetonitrilo en presencia de
trietilamina como base, dando el
2-[(E)-2-butenilamino]acetato
de metilo, que después se acopló con
Cbz-His(tritilo) en cloruro de metileno con
PyBOP como agente de acoplamiento, y diisopropiletilamina como base.
El producto resultante se saponificó usando hidróxido sódico,
seguido de acoplamiento con
\beta,\beta-dimetilfenetilamina en
tetrahidrofurano, con DCC y HOBt como agentes de acoplamiento y
trietilamina como base. El grupo tritilo se eliminó por tratamiento
con ácido acético acuoso al 80%.
Esquema
4
Etapa
1
A una solución de
(S)-\alpha-metilbencilamina (3,87
ml, 0,03 moles) en acetonitrilo (50 ml) se añadió
diisopropiletilamina (5,23 ml, 0,03 moles) seguido de bromoacetato
de metilo (2,84 ml, 0,03 moles). La reacción se agitó en atmósfera
de nitrógeno, a temperatura ambiente, toda la noche. La solución se
concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución
saturada de NaHCO_{3}. Se separó la capa acuosa, y el producto se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las soluciones de acetato
de etilo se combinaron, se lavaron tres veces con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron dando un líquido
amarillo claro. Se llevó a cabo la cromatografía en gel de sílice
usando acetato de etilo como eluyente, dando un líquido incoloro;
4,97 g (86% de rendimiento). EM-APCI: M+1 =
194,2.
Etapa
2
Se mezclaron el compuesto de la Etapa 1 (0,54 g,
2,8 mmoles), Cbz-His(Trt)-OH
(Hudspeth, J.P., Kaltenbronn, J.S., Repine, J.T., Roark, W.H.,
Stier, M.A. Renin, Inhibitors III, Patente de Estados Unidos número
4.735.933; 1988) (1,49 g, 2,8 mmoles) y HATU (1,28 g, 3,4 mmoles) en
cloruro de metileno (10 ml), a 0ºC. Después se añadió
diisopropiletilamina (0,97 ml, 5,6 mmoles). La reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche en
atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró y el residuo se
recogió en acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó dos veces
con HCl 0,1 N, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando una espuma
ligeramente amarilla. Se llevó a cabo la cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 10:1 como eluyente, dando
una espuma blanca; 0,89 g (45% de rendimiento).
EM-APCI: M + 1 = 707,4.
Etapa
3
A una solución del compuesto de la Etapa 2 (0,88
g, 1,24 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml), se añadió agua (4 ml),
seguido de LiOH:H_{2}O (0,104 g, 2,49 mmoles). La suspensión se
agitó a temperatura ambiente, toda la noche. La solución se
concentró, el residuo se diluyó con agua y después se añadió HCl 1 N
(3 ml). El producto se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La
solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró dando una espuma blanca. Se
llevó a cabo la cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 10:1 como eluyente, dando una espuma
blanca; 0,61 g (71% de rendimiento). EM-APCI: M+1 =
693,5.
Etapa
4
Una suspensión del compuesto de la Etapa 3 (0,61
g, 0,88 mmoles), hidrocloruro de
\beta,\beta-dimetilfenetilamina (de la Etapa 6,
a continuación) (0,190 g, 1 mmol) y HBTU (0,379 g, 1 mmol) en
cloruro de metileno (10 ml) se agitó y enfrió a 0ºC, y se trató gota
a gota con diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,7 mmoles). La reacción
se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La
solución se concentró, y el residuo se recogió en acetato de etilo.
El acetato de etilo se lavó con HCl 1 N, solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
concentró dando una espuma color canela claro. Se llevó a cabo la
cromatografía en gel de sílice, usando CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH
10:1 como eluyente, dando una espuma blanca; 0,53 g (73% de
rendimiento). EM-APCI: M+1 = 824,6.
Etapa
5
El compuesto de la Etapa 4 (0,53 g, 0,64 mmoles)
se trató con cloruro de metileno (10 ml) y ácido trifluoroacético
(10 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se
concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución
de acetato de etilo se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando una espuma
blanca. Se llevó a cabo la cromatografía en gel de sílice, usando
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 10:1 como eluyente, dando una espuma
blanca; 0,28 g (74% de rendimiento). EM-ACPI: M+1 =
582,4.
Análisis calculado para
C_{34}H_{39}N_{5}O_{4}.0,3H_{2}O:
C, 69,56; H, 6,80; N, 11,93.
Encontrado: C, 69,39; H, 6,82; N, 11,91.
Etapa
6
Se suspendió hidruro sódico (al 60% en aceite
mineral) (17 g, 0,43 moles) en tetrahidrofurano (150 ml) y se enfrió
a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cianuro de
bencilo (22,2 g, 0,19 moles) en tetrahidrofurano (30 ml), y la
reacción se dejó agitar durante 1 hora. Se añadió gota a gota
yodometano (24,9 ml, 0,4 moles) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC.
La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, en
atmósfera de nitrógeno. La solución se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se
lavó tres veces con NaHSO_{3} al 10%, solución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
concentró; 22,74 g (92% de rendimiento).
El producto anterior se redujo en presencia de
níquel Raney, en metanol/NH_{3}. El catalizador se separó y lavó
con metanol. El filtrado se concentró y se añadió éter dietílico
(100 ml) al residuo. Se añadió gota a gota HCl concentrado para
precipitar el producto deseado; 24,8 g (86% de rendimiento).
El compuesto del título se puede preparar de
acuerdo con el Ejemplo 1, sustituyendo la
(S)-\alpha-metilbencilamina de la
Etapa 1 por
(R)-\alpha-metilbencilamina. El
compuesto del título se obtiene en forma de una espuma blanca; 0,49
g (74% de rendimiento). EM-APCI: M+1 = 582,5.
Análisis calculado para
C_{34}H_{39}N_{5}O_{4}.0,3H_{2}O:
C, 69,56; H, 6,80; N, 11,93.
Encontrado: C, 69,37; H, 6,64; N, 12,03.
El compuesto del título se puede preparar de
acuerdo con el Ejemplo 1, sustituyendo la
(S)-\alpha-metilbencilamina de la
Etapa 1 por hidrocloruro de
\beta,\beta-dimetilfenetilamina (Ejemplo 1,
Etapa 6). El compuesto del título se obtiene en forma de una espuma
blanca; 0,60 g (68% de rendimiento). EM-APCI: M+1 =
610,5.
Análisis calculado para
C_{36}H_{43}N_{5}O_{4}.0,75H_{2}O:
C, 69,37; H, 7,20; N, 11,24.
Encontrado: C, 64,46; H, 7,01; N, 11,41.
Etapa
1
Se añadió trietilamina (7 ml, 50 mmoles) a una
solución de hidrocloruro del éster metílico de la
\beta-alanina (5,25 g, 37,5 mmoles) en cloruro de
metileno (100 ml). La solución se enfrió a 0ºC y después se añadió
bromoacetato de t-butilo (4,88 g, 25 mmoles) en
cloruro de metileno (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El disolvente se
separó a vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo. El
acetato de etilo se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío; 0,80 g (14% de rendimiento).
Etapa
2
A una solución del compuesto de la Etapa 1 (0,434
g, 2 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió
Cbz-His(Trt)-OH (1,062 g, 2
mmoles), trietilamina (0,8 ml, 5,7 mmoles) y HBTU (0,758 g, 2
mmoles) disuelto en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se
concentró, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó tres
veces con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. Se llevó a cabo la
cromatografía en gel de sílice usando hexanos en acetato de etilo al
30% como eluyente, dando un aceite; 1,38 g, (94% de rendimiento).
EM-APCI: M+1 = 732.
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (1,38 g, 1,9 mmoles)
se trató con ácido trifluoroacético acuoso al 95% durante 1,5 horas.
El disolvente se redujo a unos mililitros, y se introdujeron con
pipeta en 200 ml de éter/hexanos. El producto se dejó precipitar
toda la noche a -40ºC. El sólido se recogió, se aclaró y secó; 0,75
g (91% de rendimiento).
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (0,75 g, 1,74 mmoles)
se disolvió en dimetilformamida:cloruro de metileno 1:1 (5 ml de
cada uno). Se añadió hidrocloruro de
\beta,\beta-dimetilfenetilamina (Ejemplo 1,
Etapa 6) (0,325 g, 1,75 mmoles) seguido de diisopropiletilamina (1
ml, 5,7 mmoles) y HBTU (0,760 g, 2 mmoles) disuelto en
dimetilformamida (10 ml). La reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La solución se concentró, el residuo se
recogió en acetato de etilo y se lavó tres veces con solución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. Se llevó a cabo la cromatografía en
gel de sílice, usando metanol en cloruro de metileno al 5% como
eluyente, dando una espuma blanca; 0,50 g (51% de rendimiento).
EM-APCI: M+1 = 564,4.
Análisis calculado para
C_{30}H_{36}N_{5}O_{6}.2,61 H_{2}O.1,37
CH_{2}Cl_{2}:
C, 51,90; H, 6,10; N, 9,65.
Encontrado: C, 51,87; H, 6,06; N, 9,72.
Etapa
1
El producto del Ejemplo 4 (0,30 g, 0,53 mmoles)
se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), metanol (10 ml) y agua (1
ml). Se añadió hidróxido sódico (42 mg, 1,05 mmoles) y la reacción
se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se
concentró a vacío y el residuo se recogió en tampón de NaPO_{4}
0,1 M (100 ml). El pH se llevó a 6 por adición de HCl 1 N. El
producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. El acetato de
etilo se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y concentró a vacío. La purificación se llevó a cabo por HPLC
de fase inversa (ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0,1% y
ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como eluyente; columna
C-18) dando un polvo blanco, 0,078 g (27% de
rendimiento). EM-APCI: M+1 = 550,3.
Análisis calculado para
C_{29}H_{34}N_{5}O_{6}.1,46 CF_{3}COOH.1,62 H_{2}O:
C, 51,51; H, 5,24; N, 9,41.
Encontrado: C, 51,51; H, 5,27; N, 9,40.
Etapa
1
A una solución del éster
terc-butílico del ácido
(2-aminoetil)carbámico (de la Etapa 6, a
continuación) (4,2 g, 26,3 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se
añadió trietilamina (4,4 ml, 31,4 mmoles) y bromoacetato de metilo
(2,4 ml, 26,3 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. Después se añadió una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (100 ml), y la capa orgánica se separó y secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se recogió en
éter dietílico, y se añadió una solución saturada de HCl en éter
dietílico para hacer precipitar el producto, el cual se filtró y
secó. Se recristalizó en etanol/acetato de etilo, dando un sólido
blanco; 1,39 g (20% de rendimiento). EM-APCI: M+1 =
233.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,67 g, 2,5 mmoles) se
disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y después se añadió
Cbz-His(Trt)-OH (1,46 g, 2,75
mmoles), seguido de diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,5 mmoles), HATU
(1,05 g, 2,76 mmoles), HOAt (0,374 g, 2,75 mmoles), y
dimetilformamida (10 ml). La reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La solución se concentró, el residuo se
recogió en acetato de etilo y se lavó tres veces con solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y concentró a vacío dando un sólido blanco; 1,8 g (97% de
rendimiento). EM-APCI: M+1 = 747.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (1,8 g, 2,4 mmoles) se
disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), metanol (10 ml) y agua (2 ml).
Se añadió hidróxido sódico (0,192 g, 4,8 mmoles) y la mezcla se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró
a vacío y el residuo se recogió en tampón de NaPO_{4} 0,1 M (100
ml). El pH se llevó a 6 por adición de HCl 1 N. El producto se
extrajo tres veces con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó
dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
concentró a vacío dando un polvo blanco; 1,3 g (74% de rendimiento).
EM-APCI: M+1 = 732.
\newpage
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (1,3 g, 1,8 mmoles) se
disolvió en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió hidrocloruro de
la \beta,\beta-dimetilfenetilamina (Ejemplo 1,
Etapa 6) (0,370 g, 2 mmoles), seguido de diisopropiletilamina (1 ml,
5,7 mmoles) y PyBOP (1,04 g, 2 mmoles) disuelto en cloruro de
metileno (10 ml). La reacción se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. La solución se concentró, el residuo se recogió en acetato
de etilo y se lavó tres veces con solución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró dando un
sólido blanco; 1,09 g (70% de rendimiento). EM-APCI:
M+1 = 863.
Etapa
5
El compuesto de la Etapa 4 (1,09 g, 1,26 mmoles)
se trató con ácido trifluoroacético acuoso al 95% (50 ml) durante 1
hora a temperatura ambiente. El disolvente se redujo a unos
mililitros, y se introdujeron con pipeta en 200 ml de éter/hexanos.
El producto se dejó precipitar toda la noche a -40ºC. El sólido se
recogió, se aclaró y se secó. La purificación se llevó a cabo por
HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0,1%
y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como eluyente; columna
C-18) dando un polvo blanco; 0,30 g (45% de
rendimiento). EM-APCI: M+1 = 521,2.
Análisis calculado para
C_{28}H_{35}N_{6}O_{4}.2,07 CF_{3}COOH.1,08 H_{2}O:
C, 49,80; H, 5,10; N, 10,84.
Encontrado: C, 49,83; H, 5,15; N, 10,82.
Etapa
6
A una solución enfriada de etilendiamina (6,7 ml,
0,1 moles) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (7,27 g, 0,033 moles)
disuelto en tetrahidrofurano (30 ml), en 30 minutos. Después de
completar la adición, la mezcla de reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se
recogió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró dando una
pasta blanca; 4,2 g (79% de rendimiento). EM-APCI:
M+1 = 161. Se usó sin purificación adicional.
El compuesto del título se puede preparar de
acuerdo con el Ejemplo 6, sustituyendo el éster
terc-butílico del ácido
(2-aminoetil)-carbámico de la Etapa
1 por éster terc-butílico del ácido
(2-amino-etil)-metil-carbámico
(Etapa 1, a continuación). El compuesto del título se obtiene en
forma de una espuma blanca; 0,40 g (32% de rendimiento).
EM-APCI: M+1 = 535,5.
Análisis calculado para
C_{29}H_{38}N_{6}O_{4}.0,26 CH_{2}Cl_{2}:
C, 63,12; H, 6,97; N, 15,09.
Encontrado: C, 63,06; H, 7,16; N, 15,17.
Etapa
1
A una solución enfriada de hidrocloruro del
metil-aminoacetonitrilo (5,4 g, 50 mmoles) en
tetrahidrofurano:di-metilformamida (15 ml de cada
uno), se añadió en 30 minutos, una solución de dicarbonato de
di-t-butilo (9,0 g, 50 mmoles) y
trietilamina (3,4 ml, 24 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). La
reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución
se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. La
solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró dando un aceite castaño; 8,38 g (98% de
rendimiento). EM-APCI: M+1 = 171. Se usó sin
purificación adicional.
El producto anterior se redujo en presencia de
níquel Raney, en etanol/trietilamina. Se separó el catalizador y se
lavó con etanol. El filtrado se concentró dando el producto deseado
en forma de un aceite castaño; 7,13 g, (84% de rendimiento).
EM-APCI: M+1 = 175.
El compuesto del título se puede preparar de
acuerdo con el Ejemplo 6 sustituyendo el éster
terc-butílico del ácido
(2-aminoetil)-carbámico de la Etapa
1, por 2-metoxietilamina. El compuesto del título se
obtiene en forma de una espuma blanca; 0,33 g (24% de rendimiento).
EM-APCI: M+1 = 536,2.
Análisis calculado para
C_{29}H_{37}N_{5}O_{5}.0,22 CH_{2}Cl_{2}:
C, 63,31; H, 6,81; N, 12,63.
Encontrado: C, 63,30; H, 6,69; N, 12,91.
Etapa
1
Se trató una suspensión de
(E)-2-buten-1-amina.HCl
(5,37 g, 49,9 mmoles) (Chem. Ber. 117, 1250 (1984) en
acetonitrilo (100 ml) con bromoacetato de metilo (4,72 ml, 49,9
mmoles) y Et_{3}N (14,0 ml, 99,8 mmoles) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después la suspensión se calentó a reflujo
toda la noche. La disolución se produjo a la temperatura de reflujo.
Después de enfriar, el precipitado de Et_{3}N.HCl se filtró y el
disolvente se separó a presión reducida dejando 5,0 g del producto
bruto. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH (98/2) dio 1,41 g (19,8% de rendimiento) del
producto puro en forma de un aceite.
Etapa
2
Una solución de
2-[(E)-2-butenilamino]acetato
de metilo (0,6 g, 4,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió
en hielo, y se trató con 2,23 g (4,2 mmoles) de
Cbz-His(Trt)-OH (2,23 g, 4,2
mmoles), diisopropiletilamina (2,2 ml, 12,6 mmoles), y PyBOP (2,2 g,
4,2 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos, la solución
se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 días. Después de
separar el disolvente a presión reducida, el residuo se recogió en
EtOAc, se lavó tres veces con H_{2}O, y después se lavó con
solución saturada de NaCl. El secado sobre MgSO_{4} y separación
del disolvente a presión reducida dejó 4,36 g del producto bruto. La
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (98/2)
dio 2,23 g (81,1% de rendimiento) del producto puro en forma de una
espuma sólida blanca. EM, m/z 657 (M+H^{+}).
Etapa
3
Una solución de
2-[2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1-tritil-1H-5-imidazolil)-propanoil][(E)-2-butenil]aminoacetato
de metilo (2,23 g, 3,4 mmoles) en MeOH (20 ml)/dioxano (15 ml) se
trató con NaOH 2 N (7,0 ml, 14,0 mmoles) y se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. Después de añadir HCl 2 N (7,0 ml, 14,0
mmoles), la mezcla se evaporó hasta un sólido. Éste se mezcló con
EtOAc/THF y se filtró para separar el NaCl. La separación del
disolvente a presión reducida dejó 2,06 g (94,5% de rendimiento) del
producto en forma de una espuma sólida blanca. EM, m/z 643
(M+H^{+}).
Etapa
4
Una solución de ácido
2-[2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1-tritil-1H-5-imidazolil)propanoil][(E)-2-butenil]aminoacético
(1,0 g, 1,6 mmoles) en THF (20 ml) se trató con HOBt (0,22 g, 1,6
mmoles) y DCC (0,33 g, 1,6 mmoles). Después se añadió hidrocloruro
de \beta,\beta-dimetilfenetilamina (Ejemplo 1,
Etapa 6) (0,29 g, 1,6 mmoles), seguido de Et_{3}N (0,22 ml, 1,6
mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días.
La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró, y el filtrado se lavó con
solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl. El
secado sobre MgSO_{4} y separación del disolvente a presión
reducida dio 1,19 g (99,2% de rendimiento) del producto en forma de
una espuma blanca. EM, m/z 774 (M+H^{+}).
Etapa
5
Una solución de
N-2-((E)-2-butenil-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-2-oxo-1-[(1-tritil-1H-4-imidazolil)metil]etilcarbamato
de bencilo (1,19 g, 1,6 mmoles) en HOAc acuoso al 80% (100 ml) se
calentó a 87ºC durante 0,5 horas. El disolvente se separó a presión
reducida y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, y después solución saturada de
NaCl. El secado sobre MgSO_{4} y separación del disolvente a
presión reducida dio el producto bruto. La cromatografía en gel de
sílice eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (95/5) dio el producto que se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y el disolvente se separó a presión
reducida dando 0,64 g (74,4% de rendimiento) del producto en forma
de una espuma sólida. EM, m/z (M+H^{+}).
Análisis calculado para
C_{30}H_{37}N_{5}O_{4}.0,1 CH_{2}Cl_{2}:
C, 66,93; H, 6,94; N, 12,97.
Encontrado: C, 66,68; H, 7,01; N, 12,96.
El compuesto del título se puede preparar de
acuerdo con el Ejemplo 9, sustituyendo el
Cbz-His(Trt)-OH del Ejemplo
9, Etapa 2, por ácido
2-(1-fenil-etoxi-carbonilamino)-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propiónico
(Etapas 1 y 2, a continuación). El compuesto del título se obtiene
en forma de una espuma blanca; 0,264 g (46% de rendimiento).
EM-APCI: M+1 = 688,5.
Análisis calculado para
C_{41}H_{45}N_{5}O_{5}.0,13 CH_{2}Cl_{2}:
C, 70,65; H, 6,53; N, 10,02.
Encontrado: C, 70,65; H, 6,47; N, 10,08.
Etapa
1
Una solución de
\alpha-metilfenetanol (0,55 ml, 4,6 mmoles),
cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,92 g, 4,6 mmoles)
y trietilamina (0,64 ml, 4,6 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml),
se enfrió a 0ºC. Después de 15 minutos, se añadió
His(Trt)-OCH_{3} (2 g, 4,2 mmoles) y
trietilamina (1,28 ml, 9,1 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml).
La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La
solución se lavó dos veces con agua, solución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
concentró. La cromatografía se llevó a cabo en gel de sílice, usando
acetato de etilo en hexanos al 70%-80% como eluyente, dando una
espuma blanca; 1,26 g (54% de rendimiento). EM-APCI:
M+1 = 560,3.
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 (1,06 g, 1,9 mmoles)
se disolvió en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), y después
se añadió NaOH 1 N (5,7 ml, 5,7 mmoles) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró. Se
añadió HCl (1N) (5,7 ml, 5,7 mmoles) y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando una espuma
blanca;
1,0 g (96% de rendimiento).
1,0 g (96% de rendimiento).
El compuesto del título se puede preparar de
acuerdo con el Ejemplo 6, sustituyendo el éster
terc-butílico del ácido
(2-aminoetil)-carbámico de la Etapa
1 por 2-morfolinoetilamina. El compuesto del título
se obtiene en forma de una espuma blanca; 0,055 g (15% de
rendimiento). EM-APCI: M+1 = 591,2.
Análisis calculado para
C_{32}H_{42}N_{6}O_{5}.0,92 H_{2}O. 2,34 CF_{3}COOH:
C, 50,40; H, 5,33; N, 9,61.
Encontrado: C, 50,37; H, 5,28; N, 9,60.
El producto del Ejemplo 5 (0,22 g, 0,4 mmoles) se
disolvió en isopropanol en cloruro de metileno al 20% (10 ml). Se
añadió diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmoles) y la reacción se
enfrió a 0ºC. Después se añadió PyBOP (0,42 g, 0,8 mmoles) en
cloruro de metileno (5 ml). La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La solución se
concentró, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó tres
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación se
llevó a cabo por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético en
acetonitrilo al 0,1% y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como
eluyente; columna C-18) dando un polvo blanco; 0,012
g (5% de rendimiento). EM-APCI: M+1 = 592,2.
Análisis calculado para
C_{32}H_{41}N_{5}O_{6}.1,32 CF_{3}COOH.1,03 H_{2}O:
C, 54,69; H, 5,88; N, 9,21.
Encontrado: C, 54,49; H, 5,47; N, 9,59.
El producto del Ejemplo 5 (0,48 g, 0,87 mmoles)
se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y dimetilformamida (5 ml).
Se añadieron diisopropiletilamina (0,9 ml, 5,2 mmoles) e
hidrocloruro de dimetilamina (0,144 g, 1,76 mmoles) y la reacción se
enfrió a 0ºC. Después se añadió PyBOP (0,91 g, 1,75 mmoles) en
cloruro de metileno (5 ml). La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La solución se
concentró, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó tres
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación se
llevó a cabo por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético en
acetonitrilo al 0,1% y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como
eluyente; columna C-18) dando un polvo blanco; 0,115
g (23% de rendimiento). EM-APCI: M+1 = 577,3.
Análisis calculado para
C_{31}H_{40}N_{6}O_{5}.1,50 CF_{3}COOH.0,90 H_{2}O:
C, 53,46; H, 5,71; N, 11,0.
Encontrado: C, 53,40; H, 5,60; N, 11,40.
El compuesto del título se puede preparar de
acuerdo con el Ejemplo 4, sustituyendo el hidrocloruro del éster
metílico de la \beta-alanina de la Etapa 1, por
2-tiol-etilamina. El compuesto del
título se obtiene en forma de una espuma blanca 0,12 g (10% de
rendimiento). EM-APCI: M+1 = 552,3.
Análisis calculado para
C_{29}H_{37}N_{5}O_{4}S_{1}.1,04 CF_{3}COOH.0,53
H_{2}O:
C, 54,91; H, 5,80; N, 10,30.
Encontrado: C, 54,90; H, 5,80; N, 10,60.
Se han usado las siguientes abreviaturas en la
solicitud.
| HPLC | Cromatografía líquida de alta presión |
| EM-CI | Espectrometría de masas con ionización química |
| P.f. | Punto de fusión |
| T.a. | Temperatura ambiente |
| THF | Tetrahidrofurano |
| EM-APCI | Espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica |
| desc. | Descomposición |
| AcCN, CH_{3}CN o MeCN | Acetonitrilo |
| HOAc | Ácido acético |
| CHCl_{3} | Cloroformo |
| DCM | Diclorometano o cloruro de metileno |
| DMF | N,N'-Dimetilformamida |
| EtOAc | Acetato de etilo |
| EtOH | Etanol |
| Et_{2}O | Éter dietílico |
| HCl | Ácido clorhídrico |
| H_{2}O_{2} | Peróxido de hidrógeno |
| H_{2}SO_{4} | Ácido sulfúrico |
| KOH | Hidróxido potásico |
| MeOH | Metanol |
| NaH | Hidruro sódico |
| NaOH | Hidróxido sódico |
| NaHCO_{3} | Bicarbonato sódico |
| iPrOH | iso-Propanol |
| TFA | Ácido trifluoroacético |
| Boc | Butiloxicarbonilo terciario |
| Ts | Tosilato |
| Ph_{3}P | Trifenilfosfina |
| HATU | Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio |
| HBTU | Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio |
| PyBOP | Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio |
| Et_{3}N, TEA | Trietilamina |
| DIEA | Diisopropiletilamina |
| Trt | Tritilo |
| HOAt | 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol |
Cuando se indica, la HPLC analítica se llevó a
cabo en columnas de péptido/proteína C18 Vydac eluyendo con
gradientes de agua/acetonitrilo que contiene TFA al 0,1%. La
cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice de
Merck o ICN, 60A, malla número 230-400. El THF se
destiló sobre Na/benzofenona y todos los demás disolventes eran de
calidad reactivo, y se secaron sobre tamices moleculares de 4A salvo
que se indique lo contrario.
Los datos en la siguientes tabla muestran la
actividad inhibidora de la
farnesil-proteín-transferasa de los
compuestos de la presente invención.
Claims (16)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I
en la que A
es
cada R^{1} y R^{b} son independientemente
hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
cada R^{a} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{m}-arilo,
-(CH_{2})_{m}-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo sustituido, o
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo;
cada m es independientemente 0 a 3;
cada n es independientemente 1 a 4;
R^{3} es
R^{4} es
\hskip1cm---
\melm{\delm{\para}{alquilo C _{1} -C _{6} , \
-(CH _{2} ) _{n} -NH _{2} , \
-(CH _{2} ) _{n} -NH(alquilo
C _{1} -C _{6} ), \
-(CH _{2} ) _{n} -N(alquilo
C _{1} -C _{6} ) _{2} ,}}{C}{\uelm{\para}{H}}
--- fenilo,\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm--- (CH_{2})---
\melm{\delm{\para}{alquilo C _{1} -C _{6} ,
-(CH _{2} ) _{n} -O-alquilo(C _{1} -C _{6} ),
\
-(CH _{2} ) _{n} -OH,}}{C}{\uelm{\para}{alquilo
C _{1} -C _{6} }} --- fenilo,\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm--- (CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH,\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm--- (CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}O alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}(CH_{2})_{n}-morfolino,R^{5} es
\hskip2cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo sustituido;y sus sales, ésteres, amidas y profármacos
farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que A es -OCH_{2}-fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{5} es
--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
fenilo5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que A es -OCH_{2}-fenilo;
cada R^{1} es hidrógeno; y
R^{5} es
--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
fenilo6. Un compuesto que tiene la Fórmula I,
en la que A es -OCH_{2}-fenilo,
o --- O
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H ---
fenilo;cada R^{1} es hidrógeno;
R^{3} es
R^{4} es
\hskip3,7cm---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}H --- fenilo,
-CH_{2}CH_{2}NR^{a}R^{a}--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- fenilo, CH_{2}CH_{2}OR^{a}, ---
CH_{2}CH_{2}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OR^{a}alquenilo C_{2}-C_{6},
-CH_{2}CH_{2}-morfolino, o
24
cada R^{a} es independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es
--- CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
feniloy sus sales, ésteres, amidas y profármacos
farmacéuticamente
aceptables.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 a 6.
8. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 6, para preparar una composición farmacéutica para tratar el
cáncer.
9. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 6, para preparar una composición farmacéutica para tratar la
aterosclerosis.
10. Uso de un compuesto de las reivindicaciones
1 a 6 para preparar una composición farmacéutica para tratar o
prevenir la reestenosis.
11. El compuesto
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil[(1S)-1-feniletil]amino-2-oxoetil)
carbamato de bencilo;
carbamato de bencilo;
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil[(1R)-1-feniletil]amino-2-oxoetil)
carbamato de bencilo;
carbamato de bencilo;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-((2-metil-2-fenilpropil)-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-2-
oxoetil]carbamato de bencilo;
oxoetil]carbamato de bencilo;
3-([(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil]-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)propanoato
de metilo;
Acido
3-([(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-3-(1H-4-imidazolil)propanoil]-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-
oxoetilamino)propanoico;
oxoetilamino)propanoico;
\newpage
Éster bencílico del ácido
[1-{(2-amino-etil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-carbámico;
N-[(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-([2-(metilamino)etil]-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-2-
oxoetil]carbamato de bencilo;
oxoetil]carbamato de bencilo;
Éster bencílico del ácido
(2-(3H-imidazol-4-il)-1-{(2-metoxi-etil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-car-
bamoil}-etil)-carbamico;
bamoil}-etil)-carbamico;
N-[2-((E)-2-butenil-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]carba-
mato de bencilo;
mato de bencilo;
Éster
1-fenil-etílico del ácido
[1-{(4-benciloxi-bencil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-
(1H-imidazol-4-il)-etil]-carbámico;
(1H-imidazol-4-il)-etil]-carbámico;
N-(1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-[2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil(2-morfolinoetil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de bencilo;
Éster isopropílico del ácido
3-{[2-benciloxicarbonilamino-3-(3H-imidazol-4-il)-propionil]-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-amino}-propiónico;
Éster bencílico del ácido
[1-{(2-dimetilcarbamoil-etil)-[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-
(3H-imidazol-4-il)etil]-carbámico;
(3H-imidazol-4-il)etil]-carbámico;
Éster bencílico del ácido
{2-(3H-imidazol-4-il)-1-[[(2-metil-2-fenil-propilcarbamoil)-metil]-(2-metilsulfanil-etil)-carbamoil]-etil}-carbámico;
N-[(1S)-2-((2-hidroxietil)2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetilamino)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-oxoetil]
carbamato de bencilo; y
carbamato de bencilo; y
N-((1S)-1-(1H-4-imidazolilmetil)-2-2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]-2-oxoetil[(1-metil-4-piperidil)metil]amino-2-oxoetil)carbamato
de bencilo.
12. Un compuesto que tiene la Fórmula I
en la que A
es
cada R^{1} y R^{b} son independientemente
hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
cada R^{a} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{m}-arilo,
-(CH_{2})_{m}-arilo sustituido,
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo sustituido o
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo;
cada m es independientemente 0 a 3;
cada n es independientemente 1 a 4;
R^{3} es
R^{4} es
\hskip1,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heterocicloalquilo, ---
(\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heterocicloalquilo sustituido;\hskip1,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heteroarilo, \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- heteroalquilo sustituido;\hskip1,5cmR^{5} es --- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo, \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }})_{n}
--- arilo sustituido;y sus sales, ésteres, amidas y profármacos
farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 11 ó 12.
14. Uso de un compuesto de la reivindicación 11
ó 12, para preparar una composición farmacéutica para tratar el
cáncer.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 11
ó 12, para preparar una composición farmacéutica para tratar la
aterosclerosis.
16. Uso de un compuesto de la reivindicación 11
ó 12, para preparar una composición farmacéutica para tratar o
prevenir la reestenosis.
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