ES2213171T3 - Compuestos aminados de 5,6,7,8-tetrahidro-nafto-(2,3-b)-furano y de indano-(5,6-b)-furano, sus procedimientos de preparacion y la composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Compuestos aminados de 5,6,7,8-tetrahidro-nafto-(2,3-b)-furano y de indano-(5,6-b)-furano, sus procedimientos de preparacion y la composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
COMPUESTO DE FORMULA EN LA QUE : A-B REPRESENTA CH=CH O CH{SUB,2}-CH{SUB,2};: N REPRESENTA CERO O UNO, Y Y REPRESENTA UN RADICAL ALCENILO QUE CONTIENE DE 2 A 10 ATOMO DE CARBONO EN CADENA RECTA O RAMIFICADA; - UN RADICAL {OE}-{(}CICLOALQUIL{ALQUILO,{OE}-{(}METIL CICLOALQUIL{-ALQUILO O {OE},{OE}-{(}DICICLOALQUIL{-ALQUILO EN CADA UNO DE LOS CUALES CADA GRUPO CICLOAQUIL CONTIENE DE 3 A 7 ATOMO S DE CARBONO Y LA PARTE ALQUILO CONTIENE DE 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO EN CADENA RECTA O RAMIFICADA; O - UN RADICAL DE FORMULA: Y . ESTOS COMPUESTOS Y SUS SALES FISIOLOGICAMENTE TOLERABLES PUEDEN UTILIZARSE COMO MEDICAMENTOS.
Description
Compuestos aminados de
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-(2,3-b)-furano
y de indano-(5,6-b)-furano, sus
procedimientos de preparación y las composiciones farmaceúticas que
los contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevos
compuestos aminados de
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-furano
y de indano-[5,6-b]-furano, sus
procedimientos de preparación y las composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La invención se refiere más especialmente a los
compuestos aminados de
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-furano
y de indano-[5,6-b]-furano de
fórmula I:
en la
cual:
A-B representa CH=CH o
CH_{2}-CH_{2};
n representa cero o uno; y
Y representa:
- -
- un radical \omega-(cicloalquil)-alquilo, \omega-(metil-cicloalquil)-alquilo o \omega,\omega-(dicicloalquil)-alquilo en cada uno de los cuales cada grupo cicloalquilo incluye de 3 a 7 átomos de carbono y la parte alquilo incluye de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; o un radical de fórmula:
en las
cuales:
p es un número entero de 1 a 4 ambos
inclusive,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, o un radical hidroxilo o metoxilo,
R_{2} representa un átomo de halógeno, un
radical hidroxilo,
(C_{1}-C_{5})-alcoxilo o fenilo
o un grupo de fórmula:
-NH-CO-CH_{3},
-NH-CO-CF_{3} y
-NH-SO_{2}-CH_{3}, y
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
radical (C_{1}-C_{5})-alcoxilo,
trifluoro-metilo, ciano, fenilo,
p-amino-fenilo o
p-acetil-fenilo;
en forma racémica o de isómeros ópticos, y sus
sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
El estado anterior de la técnica se ilustra
particularmente por las patentes EP 0 286 515 y 0 286 516 que se
refieren, entre otros, a los derivados aminados del
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-furano
que se comportan como sustancias dopaminérgicas y que presentan una
actividad antidepresiva, anti-agresiva y
psicoestimulante.
Investigaciones realizadas en las dependencias de
la Firma solicitante han mostrado que modificando los sustituyentes
de la función amina, se llegaban a reforzar las propiedades
dopaminérgicas de estos productos haciéndolos más específicos y
selectivos, lo cual permite a los indicados productos presentar
menos efectos secundarios.
Actualmente, las sustancias utilizadas en
terapéutica para el tratamiento de las afecciones en las cuales está
implicado el sistema dopaminérgico, no presentan selectividad y se
unen todas muy fuertemente al receptor D_{2}, ya se trate de
bloqueadores dopaminérgicos (utilizados en los trastornos
relacionados con la hiperactividad de este neurotransmisor tales
como se presentan, por ejemplo, en la esquizofrenia) o de
activadores dopaminérgicos (utilizados en los trastornos
relacionados con la hipoactividad tales como se presentan en la
enfermedad ad de Parkinson por ejemplo). Sin embargo, estos
bloqueadores o activadores dopaminérgicos D_{2} presentan
numerosos efectos secundarios: disquinesia tardía,
hiperprolactinemia, amenorrea para los primeros, efectos
cardio-vasculares y motores para los últimos.
El descubrimiento reciente de un nuevo receptor
de la dopamina, denominado el receptor D_{3}, cuya concentración
es muy importante a nivel del sistema límbico, pero muy bajo en el
núcleo nigroestriado y en las células lactótrofas, fomenta la
investigación de nuevos medicamentos que actúan a nivel del sistema
dopaminérgico, pero teniendo por blanco preferencial el receptor
D_{3} y por consiguiente exento de los efectos secundarios
relacionados típicamente con el receptor D_{2} como se ha
mencionado anteriormente.
Las modificaciones de estructuras de los
productos del estado anterior de la técnica anteriormente citada han
conducido a los compuestos objeto de la presente invención que se
diferencian de los productos de las patentes EP 0286 515 y 0 286 516
a la vez por su estructura química y por sus propiedades
farmacológicas y terapéuticas
En efecto, estudios realizados in vitro
(aglutinación sobre receptores clonados D_{2} y D_{3} humanos)
con los compuestos de la presente invención muestran que estos se
comportan como ligandos muy afines a nivel de los receptores
dopaminérgicos D_{3} presentando poca afinidad para los receptores
dopaminérgicos D_{2}, lo cual no es el caso de los compuestos
objeto de las patentes EP 0 286 515 y 0 286 516.
Esta selectividad confiere a los compuestos de la
presente invención un interés muy particular para su utilización
como medicamento que actúa a nivel del sistema dopaminérgico en la
enfermedad de Parkinson (J. Neur. Transm., 1993, 94,
11-19), los trastornos de la memoria (Nature, 1990,
347, 146-151), el abuso de fármacos (Science,
1993, 260, 1814), la depresión y como antipsicótico.
La presente invención tiene igualmente por objeto
el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I
caracterizado porque se hace reaccionar la amina secundaria de
fórmula II:
en la cual A-B y n tienen los
significados anteriormente
definidos,
con
- bien sea un compuesto halogenado de fórmula
III:
(III)X-CH_{2}-Y
en la cual Y tiene el significado anteriormente
definido y X representa un átomo de cloro, bromo o
yodo,
operando en medio alcalino tal como
Na_{2}CO_{3}/H_{2}O o K_{2}CO_{3}/CH_{3}CN
- o bien con un compuesto de fórmula IV:
(IV)H
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-Y
en la cual Y tiene el significado anteriormente
definido,
operando en medio reductor por ejemplo en
presencia de triacetoxi-borohidruro sódico en ácido
acético;
- o bien con un compuesto acilante de fórmula
V:
(V)Z-
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-Y
en la cual Y tiene el significado anteriormente
definido y Z representa un radical hidroxilo o un átomo de
cloro,
y se reduce el compuesto obtenido de fórmula
VI:
en la cual A-B, n e Y tienen los
significados anteriormente
definidos.
Resulta particularmente ventajoso realizar la
acilación del compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula V
operando en el caso en que Z represente un radical hidroxilo en
medio dicloro-metano en presencia de
carbonil-diimidazol y en el caso en que Z represente
un átomo de cloro en medio dicloro-metano en
presencia de
N,N-diisopropil-etil-amina.
La reducción del compuesto de fórmula VI se realiza de forma
adecuada utilizando como agente de reducción bien sea el hidruro
doble de litio y aluminio (LiAlH_{4}) o el
dimetil-borano-sulfuro.
Las materias primas de fórmula II se prepararon a
partir de las aminas primarias correspondientes así mismo obtenidas
según el procedimiento descrito en la patente US 4 874 878 para la
preparación del dl-7-amino
2,3,5,6,7,8-hexahidro-nafto-[2,3-b]-furano.
Las formas ópticamente activas de los compuestos
de fórmula I fueron obtenidas bien sea a partir de las formas
ópticamente activas de las materias primas de fórmula II, o por
desdoblamiento de las formas racémicas de los compuestos de fórmula
I, según métodos conocidos de la literatura.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo
un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente
tolerable, mezclado o asociado con uno o varios excipientes
farmacéuticos apropiados.
Las composiciones farmacéuticas así obtenidas se
presentan generalmente en forma dosificada incluyendo de 0,5 a 25 mg
de principio activo. Las mismas pueden, por ejemplo, adoptar la
forma de comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, soluciones
inyectables o bebibles y ser administradas por la vía oral, rectal o
parenteral.
La posología puede variar según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
enfermedad y los tratamientos asociados y oscila entre 0,5 y 25 mg
de principio activo, de 1 a 3 veces por día.
Los ejemplos siguientes, dados a título no
limitativo, ilustran la presente invención. Los puntos de fusión se
determinaron bien sea en la platina calentadora de Kofler (K), o en
la platina calentadora bajo microscopio (MK). Los espectros de
resonancia magnética nuclear del protón (RMN) se realizaron a 200
MHz, salvo indicación contraria.
Fase
A
A 4,3 g de ácido
3,4-dimetoxi-fenil-acético
en solución en 50 ml de dicloro-metano, se añadieron
en porciones 3,6 g de carbonil-diimidazol. Después
de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se vertió gota a
gota una solución de 5 g de
7-N-propil-amino
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano
en 50 ml de dicloro-metano. Después de 18 horas de
agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó
sucesivamente con una solución de sosa N, una solución de ácido
clorhídrico N, y una solución saturada de cloruro sódico. Después de
la decantación y evaporación del disolvente en rotavapor, se
obtuvieron 4,5 g de un aceite correspondiente al compuesto esperado.
Rendimiento: 55%.
Fase
B
Una solución de 4,5 g del compuesto obtenido en
la fase A en 80 ml de tetrahidro-furano se añadió
gota a gota una suspensión de 0,85 g de hidruro de litio y aluminio
en 40 ml de tetrahidro-furano. Después de 18 horas
de reflujo, la mezcla se hidrolizó con sucesivamente 0,6 ml de agua,
0,5 ml de sosa al 20%, luego con 2,2 ml de agua. Después de
filtración de las sales minerales, el filtrado se evaporó en el
rotavapor para obtener 2,5 g del producto del título. La sal se
obtuvo por adición de 119 ml de una solución de ácido
dibenzoil-tartárico (dl) al 2% en etanol. Se
obtuvieron, después de la evaporación del disolvente a vacío y
cristalización en agua, 3,8 g de dibenzoil-tartrato
(dl) de
(7RS)-7-{N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-propil-amino}-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano,
PF (K): 100-105ºC; Rendimiento: 46%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H:
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (t,4H); 6,85 ppm (m,2H); 6,80 ppm
(d,1H); 6,75 ppm (d,1H); 6,45 ppm (s,1H); 5,7
ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,7 ppm (2s,6H);
3,3 ppm (m,1H); 3,10 ppm (t,2H; 3,15 a 2,60 ppm
(m,10H); 2,05 ppm (m,1H); de 1,75 a 1,45 ppm
(m,3H); 0,8 ppm (t,3H); intercambiables no
evidenciados claramente.
Este compuesto se obtuvo como se ha descrito en
el ejemplo 1 sustituyendo en la fase A del ejemplo 1 el ácido
3,4-dimetoxi-fenil-acético
por el ácido
4-fluoro-fenil-acético.
El dibenzoil-tartrato (dl) obtenido funde (K) a
115-120ºC; Rendimiento: 43%
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
8,00 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (m,4H); 7,25 ppm (m,2H); 7,1 ppm
(m,2H); 6,9 ppm (s,1H); 6,4 ppm (s,1H); 5,75
ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,45 ppm (m,1H);
de 3,20 a 2,80 ppm (m,10H); 2,70 ppm (m,2H); de 2,15 a
1,65 ppm (2m,4H); 0,8 ppm (t,3H);intercambiables no
evidenciados.
Fase
A
Se utilizó el método del ejemplo 1 en el cual el
ácido
3,4-dimetoxi-fenil-acético
fue sustituido por el ácido
4-benciloxi-fenil-acético.
Fase
B
Se utilizó el método del ejemplo 1 fase B.
Fase
C
Una solución de 9 g del producto obtenido en la
fase precedente en 200 ml de etanol se hidrogenó durante 6 horas a
temperatura ambiente bajo 200 g de hidrógeno en presencia de 0,8 g
de paladio sobre carbón al 5%. Después de haber absorbido la
cantidad requerida de hidrógeno, el medio de reacción se filtró y
concentró en el rotavapor y se trató mediante adición de 175 ml de
una solución de ácido (dl) dibenzoil-tartárico al 2%
en etanol. Después de la evaporación del disolvente a vacío, y
cristalización del residuo en agua, se obtuvieron 5,9 g del
dibenzoil-tartrato (dl) esperado que funde (K) a
130-135ºC; Rendimiento: 50%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
8,00 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (m,4H); 7,0 ppm (d,2H); 6,85 ppm
(s,1H); 6,65 ppm (d,2H); 6,45 ppm (s,1H); 5,75
ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,45 ppm (m,1H);
de 3,2 a 2,6 ppm (m,12H); 2,15 ppm (m,1H); de 1,80 a
1,50 ppm (m,3H); 0,8 ppm (t,3H); intercambiables no
evidenciados.
Se utilizaron los mismos métodos que para el
ejemplo 3 pero sustituyendo en la fase A, el ácido
4-benciloxi-fenil-acético
por el ácido
3-benciloxi-fenil-acético.
El dibenzoil-tartrato (dl) obtenido funde (K) a
128-132ºC; Rendimiento: 46%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
8,00 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (m,4H); 7,05 ppm (t,1H); 6,95 ppm
(s,1H); 6,65 ppm (m,3H); 6,45 ppm (s,1H); 5,75
ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,5 ppm (m,1H); de
3,30 a 2,50 ppm (m,12H); 2,15 ppm (m,1H); de 1,80 a
1,50 ppm (m,3H); 0,85 ppm (t,3H); intercambiables no
evidenciados.
Se operó como para el ejemplo 3 pero utilizando
en la fase A, el ácido
3,4-dibenciloxi-fenil-acético
en lugar del ácido
4-benciloxi-fenil-acético.
El dibenzoil-tartrato (dl) obtenido funde (K) a
124-128ºC; Rendimiento: 34%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
De 9,50 a 8,50 ppm (m,2H intercambiables
por D_{2}O); 8,00 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,50
ppm (m,4H); 6,90 ppm (s,1H); 6,65 ppm (m,2H);
6,5 ppm (m2H); 5,75 ppm (s,2H); 4,45 ppm
(t,2H); 3,45 ppm (m,1H); de 3,20 a 260 ppm
(m,12H); 2,15 ppm (m, 1H); de 1,8 a 1,5 ppm
(m,3H); 0,85 ppm (t,3H).
Una mezcla de 6 g de
5-(2-cloro-etil)-(3H)-indol-2-ona
y de 7,2 g de
7-N-propil-amino
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano
en una solución de 7,5 g de carbonato sódico en 100 ml de agua se
llevó a reflujo durante 5 horas. Después de una nueva adición de 6 g
del derivado clorado y un nuevo reflujo de 36 horas, el medio de
reacción se refrigeró, se extrajo con acetato de etilo, se decantó y
evaporó a sequedad. Se obtuvieron 2,2 g del producto esperado
purificado por cromatografía de destello sobre sílice utilizando
acetato de etilo como eluyente y salificado en 22 ml de acetato de
etilo mediante adición de 2,8 ml de una solución de éter clorhídrico
2,2 N. El clorohidrato esperado funde (K) a
178-182ºC; Rendimiento: 19%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
De 10,55 a 10,35 ppm (m,2H intercambiables
por D_{2}O); 7,20 ppm (d,1H); 7,10 ppm (d,1H); 6,95
ppm (s,1H); 6,75 ppm (d,1H); 6,55 ppm (s,1H); 4,45 ppm
(t,2H); 3,65 ppm (m,1H); 3,5 ppm (s,2H); de 3,40 a 2,90 ppm
(m,10H); 2,8 ppm (m,2H); 2,30 ppm (m,1H); 1,80
ppm (m,3H); 0,95 ppm (t,3H).
Este producto se preparó operando como en el
ejemplo 6 pero utilizando la
5-(3-cloro-propil)-(3H)-indol-2-ona
en lugar de la
5-(2-cloro-etil)-(3H)-indol-2-ona.
El producto del título funde (K) a 126-128ºC;
Rendimiento: 27%.
RMN (CDCl_{3})
Espectro ^{1}H
8,1 ppm (m,1H); 7,05 ppm (m,2H);
6,9 ppm (1s,1H); 6,8 ppm (d,1H); 6,5 ppm
(s,1H); 4,5 ppm (t,2H); 3,5 ppm (s,2H); 3,0 ppm
(m,1H); de 2,9 a 2,5 ppm (m,10H); de 2,1 a 1,4 ppm
(m,6H); 0,95 ppm (t,3H).
Este producto se preparó operando como en el
ejemplo 6, utilizando las materias primas apropiadas. El
clorohidrato del producto del título funde (MK) a
135-150ºC.
A una solución de 1,3 g (5,6 mmoles) de
7-(N-propil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano
en 20 ml de aceto-nitrilo, se añadieron 1,8 g (2,4
equivalentes) de K_{2}CO_{3} y 1,2 equivalentes de
1-yodo-2,2-diciclopropil-etano
a 25ºC. Se agitó a temperatura ambiente 2 horas. Luego la solución
se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se
recuperó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto obtenido
se purificó por cromatografía de destello sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH:
95-5-0,5). Se obtuvo la base en
forma de aceite.
A 2,5 mmoles de base en solución en 40 ml de
etanol se añadieron 47,2 ml (1 equivalente) de una solución al 2% en
etanol de ácido dibenzoil-tartárico (dl). Se agitó
15 minutos y luego se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se
cristalizó en agua. Los cristales se filtraron entonces y luego se
secaron. El dibenzoil-tartrato obtenido funde (MK) a
90-95ºC, Rendimiento: 40%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (m,4H); 6,9 ppm (s,1H); 6,45 ppm
(s,1H); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,5
ppm (m,1H); de 3,3 a 2,6 ppm (m,10H); 2,15 ppm
(m,1H); de 1,9 a 1,5 ppm (m,5H); 0,85 ppm
(t,3H); 0,65 ppm (m,3H); de 0,35 a 0,1 ppm
(2m,8H).
Este compuesto se obtuvo utilizando el método
general A del ejemplo 12 pero sustituyendo el
1-yodo-2,2-diciclopropil-etano
por el
3-(4-acetamido-fenil)-1-yodo-propano.
El dibenzoil-tartrato obtenido funde (K) a
130-134ºC; Rendimiento: 61%.
Fase
B1
A una solución de 1,6 g (7,0 mmoles) de
7-(N-propil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano
en 50 ml de dicloro-metano y en presencia de 2,4 ml
(2 equivalentes) de
N,N-diisopropil-etil-amina,
se añadió a 0ºC una solución de 1,7 g (10,3 mmoles) de cloruro del
ácido 3,3-diciclopropil-propiónico.
Se agitó la noche a 25ºC. Luego se diluyó en agua y se extrajo la
fase orgánica que se lavó con HCl (1N) luego H_{2}O. Se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad. Se obtuvieron 4 g de un
producto que se purificó por cromatografía de destello sobre sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100%) para proporcionar 2,5 g de amida
en forma de aceite; Rendimiento: 100%.
\newpage
Fase
B2
A una suspensión de 302 mg (8,0 mmoles) de
LiAlH_{4} en 40 ml de tetrahidro-furano anhidro,
se añadió a 0ºC una solución de 2,0 g (5,4 mmoles) de amida de la
fase B1 en 50 ml de tetrahidro-furano anhidro. Se
dejó subir la temperatura a 25ºC y se agitó la noche a temperatura
ambiente. Se hidrolizó con agua. Se filtraron las sales y se evaporó
a sequedad el filtrado. Se obtuvieron 1,9 g de un producto que se
purificó por cromatografía de destello sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH: 95-5)
para proporcionar 1,6 g de base en forma de aceite. A 800 mg de base
(2,2 mmoles) en solución en 30 ml de etanol se añadieron 42,5 ml (1
equivalente) de una solución al 2% en C_{2}H_{5}OH de ácido
dibenzoil-tartárico (dl). Se agitó 15 minutos luego
se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó en agua.
Los cristales se filtraron entonces y luego se secaron. Se
obtuvieron 1,5 g del dibenzoil-tartrato (dl)
esperado PF (MK): 120 - 148ºC; Rendimiento: 93%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (t,4H); 6,9 ppm (s,1H); 6,45 ppm
(s,1H); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,5
ppm (m,1H); de 3,3 a 2,6 ppm (m,10H); 2,15 ppm
(m,1H); de 1,9 a 1,5 ppm (m,5H); 0,85 ppm
(t,3H); 0,65 ppm (m,3H); de 0,35 a 0,1 ppm
(2m,8H).
Este compuesto se obtuvo utilizando el método
general B del ejemplo 14.
Fase
B1
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general B - Fase B1 del ejemplo 14 pero sustituyendo el cloruro del
ácido 3,3-diciclopropil-propiónico
por el cloruro del ácido
2-ciclopropil-acético; Rendimiento:
55%.
Fase
B2
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general B - Fase B2 del ejemplo 14 pero en la formación de la sal,
la base se solubilizó en cloroformo y la solución de ácido
dibenzoil-tartárico (dl) al 2% en C_{2}H_{5}OH
se sustituyó por una solución de ácido yodhídrico en cloroformo
(0,15N). El producto se cristalizó en acetato de etilo. El
yodohidrato obtenido funde (MK) a 144-148ºC;
Rendimiento: 40%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
6,95 ppm (s,1H); 6,5 ppm (s,1H);
4,4 ppm (t,2H); 3,65 ppm (m,1H; de 3,4 a 2,6 ppm
(m,10H); de 2,2 a 1,85 ppm (2m,2H); de 1,8 a 1,5 ppm
(m,4H); 0,95 ppm (t,3H); 0,75 ppm (m,1H); de
0,45 a 0,15 ppm (2m,4H).
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general B - Fase B1 y Fase B2 del ejemplo 14.
Fase
B1
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general B - Fase B1 del ejemplo 14 pero sustituyendo el cloruro del
ácido 3,3-diciclopropil-propiónico
por el cloruro del ácido
2-ciclopentil-acético; Rendimiento:
100%
Fase
B2
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general B - Fase B2 del ejemplo 14. El
dibenzoil-tartrato obtenido funde (MK) a
95-100ºC; Rendimiento: 59%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (m,2H);
7,5 ppm (m,4H); 6,9 ppm (s,1H); 6,45 ppm
(s,1H); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,5
ppm (m,1H); 3,1 ppm (t,2H); 3,1-2,6
ppm (2m,8H); 2,15 ppm (m,1H); 1,9-1,4
ppm (m,12H); 1,1 ppm (m,2H); 0,85 ppm (t,3H).
Se disolvieron en 80 ml de
1,2-dicloro-etano 3,3 g (14,2
mmoles) de
7-(N-propil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano.
Se añadieron 4,2 g (15,7 mmoles) de
(p-bromo-benzamida)-butiraldehído,
luego 0,8 ml (14,2 mmoles) de ácido acético. Se refrigeró a +10ºC y
se añadieron 4,5 g (21,3 mmoles) de
triacetoxi-borohidruro sódico. Se agitó una noche a
temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de agua, se extrajo la
fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a
sequedad. Se obtuvieron 7 g de un producto que se purificó por
cromatografía de destello sobre sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH:
95-5-0,5) para proporcionar 2 g de
base en forma de aceite. Estos 2 g (4,1 mmoles) de base se
solubilizaron en 100 ml de éter y 20 ml de acetato de etilo, luego
se añadieron 2 ml (5,0 mmoles) de una solución de éter clorhídrico
2,5 N. El sólido que precipita se filtró y se secó. Se obtuvieron
1,4 g del clorohidrato esperado que funde (MK) a
100-115ºC; Rendimiento: 20%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
10,1 ppm (m,NH+); 8,7 ppm (t,NH);
7,85 ppm (d,2H); 7,7 ppm (d,2H); 7,0 ppm
(s,1H); 6,5 ppm (s,1H) 4,5 ppm (t,2H); 3,6 ppm
(m,1H); de 3,5 a 2,7 ppm (m,2H); 2,3 ppm
(m,1H); de 2,0 a 1,5 ppm (m,7H); 1,0 ppm
(t,3H).
Este compuesto se preparó según el método
descrito en el ejemplo 17 pero sustituyendo el
4-(p-bromo-benzamida)-butiraldehído
por el
4-(4-ciclohexil-amida)-butiraldehído.
El dibenzoil-tartrato esperado funde (MK) a
108-111ºC; Rendimiento: 34%.
Este compuesto se preparó según el método
descrito en el ejemplo 17 pero sustituyendo el
4-(p-bromo-benzamida)-butiraldehído
por el
4-(p-fluoro-benzamida)-butiraldehído.
El dibenzoil-tartrato esperado funde (MK) a
108-114ºC; Rendimiento: 19%.
Este compuesto se preparó según el método
descrito en el ejemplo 17 pero sustituyendo el
4-(p-bromo-benzamida)-butiraldehído
por el
4-(m-trifluoro-metil)-butiraldehído.
El dibenzoil-tartrato funde (MK) a
100-105ºC; Rendimiento: 38%.
\newpage
Ejemplos
21-25
Operando según el método del ejemplo 17, a partir
de las materias primas apropiadas, se prepararon igualmente los
compuestos objeto de los ejemplos siguientes:
Fase
C1
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general B - Fase B1 del ejemplo 14 pero sustituyendo el cloruro del
ácido 3,3-diciclopropil-propiónico
por el cloruro del ácido
2-ciclobutil-acético. El producto
esperado funde (K) a 84-86ºC, Rendimiento: 41%.
Fase
C2
A 2,3 g (7,0 mmoles) de amida de la fase Cl
solubilizados en 200 ml de tetrahidro-furano
anhidro, se añadieron 2,6 ml (4 equivalentes) de
BH_{3}.(CH_{3})_{2}S (10 M). La mezcla se calentó 2
horas a reflujo. Se refrigeró a 0ºC, y se añadieron con precaución
20 ml de CH_{3}OH-HCl (2,2 N). Se agitó una noche
a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evaporó a
sequedad. El residuo se recuperó en 100 ml de agua. Se llevó el pH a
8 añadiendo NaOH (1N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad.
Se obtuvieron 2 g de un producto que se purificó por cromatografía
de destello sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH: 95-5)
para proporcionar 1,2 g de base en forma de aceite.
A 500 mg de base (1,6 mmoles) en solución en 30
ml de etanol se añadieron 29,9 ml (1 equivalente) de una solución al
2% en C_{2}H_{5}OH de ácido dibenzoil-tartárico
(dl). Se agitó 15 minutos y luego se evaporó a sequedad. El residuo
obtenido se cristalizó en agua. Los cristales se filtraron entonces
y luego se secaron. Se obtuvieron 950 mg del
dibenzoil-tartrato esperado, PF (MK):
105-110ºC,
Rendimiento: 45%
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (t,4H); 6,95 ppm (s,1H); 6,45 ppm
(s,1H); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,45
ppm (m1H); 3,1 ppm (t,2H); 2,85 ppm (m,4H); de
2,85 a 2,7 ppm (m,4H); de 2,25 a 2,17 ppm (3m,13H);
0,85 ppm (t,3H).
Fase
C1
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general B - Fase B1 del ejemplo 14 pero sustituyendo el cloruro del
ácido 3,3-diciclopropil-propiónico
por el cloruro del ácido
2-ciclohexil-acético, Rendimiento:
95%.
Fase
C2
Este compuesto se obtuvo utilizando el Método
general C - Fase C2 del ejemplo 26 PF(MK):
95-102ºC; Rendimiento: 20%.
RMN (DMSO d6)
Espectro ^{1}H
8,0 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H);
7,5 ppm (m,4H); 6,9 ppm (s,1H); 6,45 ppm
(s,1H); 5,65 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,4
ppm (m,1H); 3,1 ppm (t,2H); de 3,1 a 2,6 ppm
(m,8H); 2,1 ppm (m,1H); de 1,7 a 1,0 ppm
(m,5H); de 1,4 a 0,7 ppm (m,11H); 0,8 ppm
(t,3H).
Este compuesto se obtuvo utilizando el método
general C, descrito en el ejemplo 26, pero utilizando en la fase C1
el cloruro del ácido
cis-2-metil-ciclopropano-carboxílico
en lugar del cloruro del ácido
2-ciclobutil-acético. El
dibenzoil-tartrato esperado funde (MK) a
95-100ºC; Rendimiento: 38%.
Este compuesto se obtuvo utilizando el método
general C descrito en el ejemplo 26, pero utilizando en la fase C1
el cloruro del ácido
2-(bifenil-4-il)-acético
en lugar del cloruro del ácido
2-ciclobutil-acético. El
dibenzoil-tartrato esperado funde (MK) a
100-105º; Rendimiento: 35%.
Las células CHO (Chinese Hamster Ovary) fueron
transfectadas de forma estable por el gen codante para el receptor
humano de la dopamina D_{2} o D_{3} según métodos conocidos de
la literatura. Las células nativas son deficientes en enzima DHFR
(DiHydroFolate Reductase). Estas células se cultivaron en una estufa
a 37ºC, en atmósfera húmeda al 5% CO_{2}, 95% de aire. Las
transfecciones se realizaron utilizando la Lipofectina (Gibco).
Las células CHO cotransfectadas con el receptor
D_{2} humano y el gen de resistencia a la fleomicina se
seleccionaron por su resistencia a la presencia de este antibiótico
en el medio de cultivo. Las células transfectadas con el receptor
D_{3} humano se seleccionaron en un medio desprovisto de
hipoxantina / timidina, en presencia de metotrexato. La composición
de los medios de cultivo utilizados son para los
CHO-D_{2}: DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Médium)
suplementados al 10% con suero de ternera fetal y con hipoxantina /
timidina y para los CHO-D_{3}: DMEM suplementados
al 10% con suero de ternera fetal dializado. Las células recogieron
en confluencia y se prepararon entonces las membranas.
Después de unos minutos en presencia de tripsina
al 0,2%, las células se recuperaron y centrifugaron en 2 000 g
durante 5 minutos. El residuo celular, resuspendido en tampón
Tris-HCl 10 mM, a un pH de 7,5 conteniendo 5 mM de
MgSO_{4}, se pasó entonces al Polytron®. El homogenado se
centrifugó seguidamente a 50 000 g durante 15 minutos, y el residuo
se resuspendió por sonicación suave en el tampón de incubación de
composición: 50 mM de tris-HCl, pH de 7,5
conteniendo 120 mM de NaCl, 5mM de KCl, 2mM de CaCl_{2} y 5 mM de
MgCl_{2}. Las membranas se distribuyeron seguidamente en partes
alícuotas y se conservaron a -80ºC hasta el día del ensayo.
Las incubaciones se realizaron en tubos de
polipropileno para un volumen final de 400 \mul conteniendo:
- 100
- \mul de [^{125}I]-yodo-sulprida (Amersham) de 0,1 y 0,2 nM para los receptores D_{2} o D_{3} respectivamente.
- 100
- \mul de tampón (tubos totales)
o
- 100
- \mul de racloprida 10 \muM (enlace no específico)
o
- 100
- \mul de compuesto
- 200
- \mul de preparación membranar conteniendo los receptores D_{2} o D_{3}, en tampón adicionado con 0,2% de BSA (Bovine Serum Albumine).
Las gamas de concentración de cada compuesto
comprenden al menos 7 puntos determinados por triplicado, cada
ensayo se repitió al menos 2 veces. La incubación que dura 30
minutos a 30ºC se detuvo por una filtración rápida en un aparato de
Brandle, seguida de 3 aclarados consecutivos con tampón
Tris-HCl a un pH de 7,4 conteniendo 120 mM de NaCl.
Los filtros recuperados se contaron seguidamente en el contador
gamma.
La IC_{50} que representa la concentración que
proporciona el 50% de inhibición del enlace del radioligando se
calculó por regresión no lineal (método Prism Graph). El valor de Ki
se deriva de la fórmula Ki = IC_{50}/(1+L//Kd) donde L es la
concentración de
[^{125}I]-yodo-suprida utilizada
en el ensayo y Kd su constante de disociación. Los resultados se
expresan bajo la forma de pKi (pKi = -logKi). Para los receptores
humanos D_{2} y D_{3}, los kd son respectivamente iguales a 0,5
y 1,31 nM.
Las afinidades para el receptor humano D_{3},
para los productos particularmente representativos de la
invención, se indican en la tabla dada a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La comparación de los resultados obtenidos con
los productos sometidos a ensayo de la presente invención y los
obtenidos con los productos descritos en las patentes EP 0 286 515 y
0 286 516 muestra que las modificaciones realizadas sobre los
constituyentes de la función amina han aportado un aumento de
actividad muy significativo en lo que respecta a la afinidad para
los receptores D_{3}.
Además, todos los productos de la presente
invención muestran afinidades para el receptor D_{2} de 10 a 100
veces inferiores a las presentadas para el receptor D_{3}, lo cual
no es el caso de los productos descritos en las patentes EP 0 286
515 y 0 286.516. Sucede por otro lado lo mismo para el producto de
referencia AJ 76 que solo presenta una selectividad de 2 para el
receptor D_{3}, con relación al receptor D_{2}.
Claims (7)
1. Los compuestos aminados de
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-furano
y de indano-[5,6-b]-furano de
fórmula I:
en la
cual:
A-B representa CH=CH o
CH_{2}-CH_{2};
n representa cero o uno; e
Y representa:
- -
- un radical \omega-(cicloalquil)-alquilo, \omega-(metil-cicloalquil)-alquilo o \omega,\omega-(dicicloalquil)-alquilo en cada uno de los cuales cada grupo cicloalquilo incluye de 3 a 7 átomos de carbono y la parte alquilo incluye de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; o
- -
- un radical de fórmula:
en las
cuales:
p es un número entero de 1 a 4 ambos
inclusive,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, o un radical hidroxilo o metoxilo,
R_{2} representa un átomo de halógeno, un
radical hidroxilo,
(C_{1}-C_{5})-alcoxilo o fenilo
o un grupo de fórmula:
-NH-CO-CH_{3},
-NH-CO-CF_{3} y
-NH-SO_{2}-CH_{3}, y
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
radical (C_{1}-C_{5})-alcoxilo,
trifluoro-metilo, ciano, fenilo,
p-amino-fenilo o
p-acetil-fenilo;
en forma racémica o de isómeros ópticos, y sus
sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es el
(7RS)-7-{N-[3-((3H)-indol-2-ona-5-il)-propil]-N-propil-amino}-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es el
(7RS)-7-[N-(2-ciclopentil-etil)-N-propil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano
y su dibenzoil-tartrato (dl).
4. Un compuesto de la reivindicación 1 que es el
(7RS)-7-{N-[3-(4-acetamido-fenil)-propil]-N-propil-amino}-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano
y su dibenzoil-tartrato (dl).
5. Un compuesto de la reivindicación 1, que es el
(7RS)-7-{N-[4-(p-fluoro-benzamida)-butil]-N-propil-amino}-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-2,3-dihidro-furano
y su dibenzoil-tartrato (dl).
6. El procedimiento de preparación de los
compuestos de la reivindicación 1, caracterizado porque se
hace reaccionar la amina secundaria de fórmula II:
en la cual A-B y n tienen los
significados anteriormente definidos en la reivindicación
1,
con
- bien sea un compuesto halogenado de fórmula
III:
(III)X-CH_{2}-Y
en la cual Y tiene el significado anteriormente
definido en la reivindicación 1, y X representa un átomo de cloro,
bromo o
yodo,
operando en medio alcalino;
- o bien con un compuesto de fórmula IV:
(IV)H
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-Yen la cual Y tiene el significado definido en la
reivindicación
1,
operando en medio reductor;
- o bien con un compuesto acilante de fórmula
V:
(V)Z -
\delm{C
}{\delm{\dpara}{O}}-
Yen la cual Y tiene el significado definido en la
reivindicación 1, y Z representa un radical hidroxilo o un átomo de
cloro,
y se reduce el compuesto obtenido de fórmula
VI:
en la cual A-B, n e Y tienen los
significados anteriormente
definidos.
7. Las composiciones farmacéuticas, utilizables
en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los trastornos de
la memoria, los trastornos relacionados con abusos de fármacos, la
depresión y estados psicóticos, que contienen como principio activo
al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5, con uno o varios excipientes farmacéuticos adecuados.
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