ES2211184T3 - Fosfatidilcolina como medicamento con efecto protector de mucosas. - Google Patents
Fosfatidilcolina como medicamento con efecto protector de mucosas.Info
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Abstract
Uso de fosfatidilcolina para la preparación de medicamentos con efecto protector de las mucosas en el intestino grueso, para la administración rectal o para la administración oral con liberación retardada del principio activo en el íleon inferior o en el colon, para el tratamiento de colitis ulcerosa, inflamación del saco ileoanal (pouchitis), enfermedades del intestino grueso o inflamaciones en el intestino grueso como Morbus Crohn, colitis diversificada, enteritis/colitis infecciosas, inflamaciones por radiaciones, antibióticos, quimioterápicos, fármacos o sustancias químicas, o para el tratamiento o la profilaxis del carcinoma del intestino grueso.
Description
Fosfatidilcolina como medicamento con efecto
protector de mucosas.
La presente invención se refiere a la preparación
de medicamentos que contienen fosfatidilcolina como principio
activo, en una cantidad de efecto terapéutico, para el tratamiento
de enfermedades en las que es conveniente el efecto protector de
mucosas de la fosfatidilcolina en el intestino grueso y el íleon
terminal (mucosa del saco ileoanal). Los medicamentos son aptos para
el tratamiento de la colitis ulcerosa, la inflamación del saco
ileoanal (pouchitis), otras inflamaciones del intestino grueso
(Morbus Crohn, colitis diversificada, enteritis/colitis
infecciosas, inflamaciones por radiaciones, antibióticos,
quimioterápicos, fármacos o sustancias químicas), así como para la
profilaxis del carcinoma del intestino grueso.
Las enfermedades inflamatorias crónicas del
intestino, colitis ulcerosa y Morbus Crohn, afectan en gran medida
y con creciente frecuencia a seres humanos jóvenes y de mediana
edad, (frecuencia en conjunto de 1 - 2%). El transcurso crónico con
episodios inflamatorios agudos, así como con numerosas
complicaciones (formación de fístulas y abscesos, estenosis,
episodios inflamatorios agudos, hemorragias, deterioro de la
funcionalidad del epitelio del intestino grueso, manifestación
extraintestinal) caracterizan el transcurso natural de estas
enfermedades. Particularmente, en el caso de la colitis ulcerosa,
después del transcurso de ésta durante años, de debe destacar el
riesgo aumentado de la formación de un carcinoma del intestino
grueso. A pesar de que se han realizado exhaustivos trabajos de
investigación, hasta ahora no se ha logrado hallar el origen de
estas enfermedades. Por ello, también sólo existe una terapia
sintomática que no es específica de la causa y a menudo no logra los
éxitos deseados.
Entre la colitis ulcerosa y el Morbus Crohn
existen diferencias esenciales, de manera que se puede partir de la
presunción de que hay dos mecanismos de formación diferentes. El
Morbus Crohn en principio puede afectar a todo el tracto
gastrointestinal (la localización más frecuente es en el final del
intestino delgado, en el íleon terminal). Las alteraciones
inflamatorias están ubicadas de manera circunscripta, en una mucosa
por lo demás sana, y pueden cambiar con el tiempo. Las
complicaciones más frecuentes son estrechamientos inflamados de
trechos intestinales, así como formaciones de fístulas y abscesos.
Las manifestaciones fuera del tracto gastrointestinal son posibles.
En cambio, la colitis ulcerosa presenta una inflamación continua con
ulceraciones superficiales, partiendo del final del intestino
grueso (el recto). Según la gravedad, la colitis ulcerosa puede
extenderse hacia arriba y finalmente, puede afectar a todo el
intestino grueso. En un alto porcentaje de casos, también está
inflamado el final del intestino delgado (ileítis de reflujo). Las
complicaciones más importantes son limitaciones funcionales del
intestino grueso con numerosas diarreas, hemorragias y úlceras en
las mucosas y, con poca frecuencia, una inflamación drástica de
toda la pared intestinal (megacolon tóxico). Se teme la frecuente
generación de un carcinoma del intestino grueso, después del
transcurso de la enfermedad durante muchos años. Sin embargo, entre
ambas enfermedades intestinales inflamatorias crónicas existen
transiciones fluctuantes entre los síntomas, de manera que con
frecuencia es muy difícil distinguirlas.
Además de la terapia sintomática, frecuentemente
insuficiente, en el caso de la colitis ulcerosa, debido al cuadro
patológico complicado y grave y al peligro amenazante de un
carcinoma, con frecuencia se debe extraer todo el intestino grueso.
En este caso, a partir de la última curva del intestino delgado se
forma un reservorio (saco), se coloca en el canal anal, se fija allí
y se comunica con el ano natural, desobstruido por dentro. De esta
manera, se crea un nuevo órgano receptor para el contenido
intestinal con la obtención de una salida natural (creación de un
saco ileoanal conservador de la continencia). En aproximadamente
30% de los pacientes con colitis ulcerosa se puede inflamar el saco
(pouchitis) y puede conducir a considerables molestias. Si tal
creación del saco se efectúa en el caso de otras enfermedades
básicas (por ejemplo, poliposis adenomatosa familiar), en cambio,
sólo en casos excepcionales se produce una inflamación.
El documento WO 95/18622 describe el uso de
derivados del ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
como sustancia química protectora para el tratamiento de
enfermedades cancerosas del colon.
El documento JP 61047418 A da a conocer
medicamentos que entre otras cosas contienen lecitina, para el
tratamiento de molestias gastrointestinales.
El documento WO 95/26646 A describe un producto
alimenticio entérico que contiene lecitina de soja, para el
tratamiento de la colitis ulcerativa.
FABIA, R. y col. (Digestion, 1992, tomo 53,
páginas 35-44) describen un efecto terapéutico de
la fosfatidilcolina en el tratamiento de ratas con colitis inducida
por ácidos. MOURELLE, M y col. (Gastroenterology, 1996, tomo 110,
páginas 1093-1097) describen el uso de
fosfatidilcolina varias veces insaturada, para el tratamiento de
estenosis intestinales.
El objetivo de la presente invención era
proporcionar otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades
del intestino grueso.
Sorprendentemente, se halló que la
fosfatidilcolina actúa como sustancia protectora de las mucosas del
intestino grueso. La fosfatidilcolina recubre las células del
intestino como película protectora y por ello es apta como
principio activo terapéutico para el tratamiento de colitis
ulcerosa, inflamación del saco ileoanal, otras inflamaciones del
intestino grueso (Morbus Crohn, colitis diversificada,
enteritis/colitis infecciosas, inflamaciones por radiación,
antibióticos, quimioterápicos, fármacos o sustancias químicas), así
como para la profilaxis del carcinoma del intestino grueso.
Fosfatidilcolina (PC) (como sinónimo también se
usa el concepto lecitina) es un lípido compuesto que contiene
fósforo (fosfolípido), de la siguiente fórmula estructural
esquemática:
Para el tratamiento de la colitis ulcerosa, de la
inflamación del saco ileoanal y de las otras inflamaciones del
intestino grueso antes nombradas, son aptas preparaciones orales de
fosfatidilcolina con liberación selectiva o retardada del principio
activo en el íleon inferior y en el colon y/o formas de
administración rectales, por ejemplo, enema, supositorio o espuma.
Para la profilaxis del carcinoma del colon, en particular, en el
caso de la colitis ulcerosa, se prefiere la administración oral. Se
puede efectuar la administración oral mediante formas farmacéuticas
apropiadas, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas que impidan la
reabsorción desde los primeros dos tercios del intestino delgado y
conduzcan a la liberación selectiva en el tramo inferior del
intestino delgado.
Los medicamentos que contienen fosfatidilcolina
pueden administrarse en forma local como forma de administración
rectal (por ejemplo, supositorios, espuma o enemas), o también en
forma oral. La administración de fosfatidilcolina se efectúa en el
tramo inferior del intestino delgado y en el colon, ante todo, para
proteger la mucosa del intestino grueso contra la infección
bacteriana. Para la administración oral son especialmente apropiadas
aquellas formas farmacéuticas que liberan el principio activo en
forma retardada (las llamadas formas retard). El retardo se logra
convenientemente mediante recubrimientos y/o matrices portadoras
que son gastro-resistentes y liberan el principio
activo, dependiendo del valor del pH, en el intestino delgado bajo y
en el intestino grueso. Como recursos técnicos, son apropiados
recubrimientos por película que por ejemplo, contienen polímeros
acrílicos Eudragit®, para la liberación controlada del principio
activo (por ejemplo, los productos con las marcas Eudragit® L y
Eudragit® S de la empresa Röhm, Darmstadt).
Para la preparación de fosfatidilcolina
administrable en forma oral, se usa una forma farmacéutica de
liberación retardada para evitar la reabsorción en los tramos
proximales del íleon. La fosfatidilcolina puede administrarse en
cápsulas (por ejemplo, de gelatina) de gran volumen (por ejemplo,
de 0,68 ml de contenido). Éstas, por ejemplo, están recubiertas por
polímeros acrílicos, (por ejemplo, se usan los preparados Eudragit®,
citados anteriormente). Una combinación de compuestos Eudragit® S y
L (por ejemplo, Eudragit® L/S 100) confiere una liberación
retardada a pH > 6,4, como el que existe en el íleon terminal. El
uso de preparados de Eudragit® y sus mezclas (compuestos L, S y R)
está establecido desde hace mucho tiempo. Además, es posible usar
otros recubrimientos o formas de administración (también de
desarrollo reciente) para la liberación en el íleon terminal, si se
ofrecen como solución óptima.
Para la preparación de las enemas, se pueden
disolver preparados de fosfatidilcolina (lecitina) en un disolvente
lipófilo (por ejemplo, aceite de soja). La dosis que se ha de
administrar, por ejemplo, asciende a 5-20 g en 100
ml de aceite de soja. Se pueden administrar 100 ml de la solución en
forma rectal como enema. Además, se pueden usar formas de
administración en forma de supositorios o preparaciones en
espuma.
Los medicamentos conforme a la invención
contienen fosfatidilcolina en una cantidad de efecto terapéutico,
que alcanza para originar el efecto protector de la mucosa en el
intestino grueso. El contenido de principio activo en la forma
medicamentosa terminada asciende a 1 - 500 mg, preferentemente a 100
- 300 mg. Para la administración oral, como formas farmacéuticas
apropiadas entran en consideración comprimidos, granulados,
cápsulas, pellets o pastillas. Además, las formas farmacéuticas
pueden contener aditivos farmacéuticos usuales, como coadyuvantes o
vehículos. Para la administración rectal, en primer lugar, entran
en consideración enemas, preparados en espuma, pomadas, geles,
lociones y supositorios. Éstos contienen el principio activo en una
cantidad de 10 mg - 10 g, preferentemente hasta 5 g. Según la
gravedad de la enfermedad, se administran las formas farmacéuticas
una o varias veces por día.
Además, se describe un procedimiento de
diagnóstico para detectar enfermedades que van acompañadas por una
secreción reducida de fosfatidilcolina hacia la luz del intestino
como, por ejemplo, la colitis ulcerosa, la inflamación del saco
ileoanal, en el caso de la colitis ulcerosa, o también la colitis
diversificada. En este contexto, también se describe un
procedimiento para la determinación de la concentración de
fosfatidilcolina en el moco de la mucosa del colon, en el que, por
ejemplo, se puede retirar la muestra que se ha de analizar,
mediante un preparado de toque. A continuación, mediante un
análisis químico apropiado de lípidos, por ejemplo, por
espectrometría de masas, se determina la composición de los
lípidos.
Sorprendentemente, se halló que como indicador
del efecto protector de mucosas de la fosfatidilcolina que se
encuentra en el moco del intestino, es de importancia diagnóstica
la determinación de proteínas análogas a MDR3 [MDR = multi drug
resistance (resistencia a drogas múltiples)]. La falta de proteínas
análogas a MDR3 en el íleon terminal, en este contexto puede ser un
indicador de una secreción insuficiente de fosfatidilcolina hacia
la luz intestinal, con la consiguiente alteración de la composición
del moco en el intestino grueso y susceptibilidad aumentada frente
a bacterias allí existentes. La producción insuficiente de
proteínas análogas a MDR3 entonces podría explicar la cantidad
reducida de fosfatidilcolina en la luz del intestino. En el sentido
de la presente invención, se podría demostrar que en el epitelio de
la mucosa del íleon terminal o del saco ileoanal, en pacientes con
colitis ulcerosa, no está presente ninguna proteína análoga a MDR3.
Por esto, la secreción de fosfatidilcolina hacia la luz del
intestino está notablemente reducida, lo que se demostró en
experimentos de incubación con muestras de biopsias. Así, además se
describe la detección de proteínas análogas a MDR3 para el
diagnóstico de la colitis ulcerosa en el íleon terminal y en el
epitelio del saco ileoanal. Esto también abarca todas las
enfermedades que están acompañadas por una reducción del contenido
de la proteína análoga a MDR3.
A partir de la correlación entre la concentración
o la cantidad de proteínas análogas a MDR3 también pueden sacarse
conclusiones acerca de la cantidad óptima necesaria de
fosfatidilcolina en el transcurso de la terapia con los
medicamentos conforme a la invención. El diagnóstico así posibilita
una adaptación individual de la dosis necesaria de fosfatidilcolina
para los pacientes que se han de tratar. Además, la determinación
de la fosfatidilcolina en la luz del intestino posibilita un
control importante del transcurso de la terapia, en cuanto a la
complacencia del paciente.
La determinación de las proteínas análogas a MDR3
se efectúa de manera indirecta mediante el aumento en
RT-PCR del RNA que codifica estas proteínas
(información genética).
La proteína o las proteínas MDR3 son
transportadoras de fosfolípidos en membranas plasmáticas. La
familia de genes humanos de MDR (P-glucoproteína)
está compuesta por dos miembros (MDR1 y MDR3). Desde el punto de
vista de la historia del desarrollo, pertenecen a la muy antigua
superfamilia de los transportadores ABC (módulo enlazante de ATP).
Estas proteínas transportan diferentes sustratos (moléculas
hidrófobas, oxianiones, Cl^{-}, entre otros) desde el interior de
la célula, a través de la membrana plasmática, hacia afuera,
gastando energía (ATP). Los dos genes homólogos de MDR están
ubicados uno tras otro en el genoma (el de MDR3 está
aproximadamente a 30 kilobases corriente abajo respecto al de MDR1)
y juntos abarcan aproximadamente 230 kilobases. Ambos genes están
compuestos respectivamente por 28 exones de los que 27 contienen la
región codificante en MDR3. Del gen de MDR3 se conocen cuatro
variantes de empalme, de las que cada una deja intacto el módulo de
lectura. En la variante C^{-141} falta todo el exón 23 y así
conduce a una región codificante acortada en 141 nucleótidos. El
exón 23 contiene el dominio transmembránico 11. Una falta podría
conducir a una proteína con topología de membrana completamente
diferente. En tejidos que expresan MDR3, la transcripción normal y
sus variantes en la mayoría de los casos están presentes en igual
abundancia.
El producto del gen de MDR1 es responsable por la
resistencia contra diversos citostáticos y dio su nombre a la
familia: multi drug resistance [resistencia a drogas múltiples
(MDR)]. MDR3 es una bomba de descarga de las más diversas
sustancias lipófilas, dependiente de la energía, localizada en la
membrana, de un tamaño de 170 KD. Como en el caso de otros miembros
de los transportadores ABC, MDR1 está compuesto por dos mitades
homólogas, cada una con seis dominios transmembránicos y un sitio
de enlace de nucleótidos. MDR3, en cuanto a la estructura está
construido en forma igual, pero tiene tanto un modelo distinto de
distribución, específico del tejido, como también otra función,
porque no conduce a la resistencia a drogas múltiples. En ratones,
en los que se suprimió el gen específico de ratones (mdr2)
correspondiente (modelo de noqueo de ratón), se halló una completa
incapacidad del hígado de secretar fosfatidilcolina en la bilis. Se
sacó la conclusión de que también la
P-glucoproteína de MDR3 es responsable del
transporte de fosfatidilcolina desde la célula hepática hacia la
bilis. Acerca de la existencia de MDR3 en el tracto
gastrointestinal restante hasta ahora no se ha informado en la
bibliografía.
Determinación de proteínas análogas a MDR3
mediante el ARN de MDR3 en el tracto gastrointestinal, mediante
RT-PCR
Para el examen de una posible expresión se
sintetizaron cebadores para la amplificación de transcripciones
específicas de MDR3. La meta del diseño del cebador es amplificar
el segmento de ADN deseado, en forma específica y eficiente. Para
garantizar la especificidad, se seleccionan las secuencias del
cebador en ámbitos de la secuencia del ADNc de MDR3, en los que
MDR3 y MDR1 presentan una baja homología. Aquí los cebadores que
presentan una alta homología respecto a MDR1, pero cuya base
3'-terminal se diferencia de la secuencia de ADNc
de MDR1, también son específicos de MDR3. Para asegurar una
amplificación eficaz del fragmento deseado de ADN, además se deben
tener en cuenta otros factores. Se debe seleccionar de tal manera
la secuencia del cebador, que los cebadores no sean capaces de
formar estructuras en bucle a través de uniones intramoleculares
por puentes de hidrógeno, ni de formar dímeros a través de uniones
intermoleculares. La longitud de los oligonucleótidos
preferentemente asciende a 20 hasta 25 pares de bases. El contenido
según CG debería encontrarse en el intervalo de 50 a 60%. Los dos
cebadores del par de cebadores, en lo posible deberían encontrarse
el diferentes exones, para que se pudiera excluir o reconocer una
amplificación de ADN genómico en la PCR.
Se eligieron secuencias de cebador que
posibilitaran una amplificación fiable y específica de secuencias
de MDR3. En la figura adjunta (figura 1, MDR1 frente a MDR3) están
marcados correspondientemente con flechas ejemplos de cebadores
apropiados que son específicos para MDR3.
Leyenda de la figura 1:
Homología entre las secuencias de ADNc de MDR1 y
MDR3. La línea superior muestra respectivamente la secuencia de
MDR1, la línea inferior la secuencia de MDR3. Las bases idénticas
están marcadas por rayas verticales entre las secuencias. Las
secuencias de las que se pueden derivar cebadores están impresas en
negrilla; la orientación de los cebadores está indicada por flechas
(5'- - - \rightarrow 3' o 3' \leftarrow - - - - 5')
Como cebador 5' se selecciona un oligonucleótido
del tamaño de 25 pares de bases, desde el par de bases 2411 al 2435
del ADNc en el exón 20. El cebador 3' es un oligonucleótido del
tamaño de 33 pares de bases, desde el par de bases 3180 al 3148 y
está en el exón 25. El producto de PCR que se forma de este modo
tiene 769 pares de bases. Con este par de cebadores también se puede
detectar la variante de empalme C^{-141} en el ARN, ya que aquí
falta el exón 23 y así el producto de PCR que se forma está
acortado en 141 pares de bases. Como material de partida para el
aislamiento del ARN se usan biopsias que se produjeron en
gastroscopías o coloscopías. Se usan respectivamente 2 biopsias de
un paciente para aislar el ARN con el kit Fast-RNA
de la empresa Dianova. Las cantidades de ARN total que se aíslan
con éste ascienden a hasta 70 \mug. Se puede prescindir de un
aislamiento de Poli (A^{+})RNA, ya que la cantidad de
transcripción en el ARN total ya alcanza para una detección por
PCR.
Se usan 5 \mug de ARN total para una síntesis
de un primer cordón de ADNc. La síntesis de ADNc y la PCR se
efectúan con el sistema Ready ToGo (Pharmacia), según las
recomendaciones del fabricante. Se transcriben 5 \mug de ARN
total en forma inversa en ADNc. La PCR se realiza con 2 de 33 \mul
de ADNc y 10 pmoles de cada cebador, en un volumen total de 25
\mul. La amplificación se efectúa de la siguiente manera: una vez
durante 5 minutos a 94ºC, a continuación, 33 ciclos de 2 s a 94ºC,
2 s a 55ºC y 45 s a 72ºC. Se analizan los productos de la
RT-PCR mediante electroforesis en agarosa. Se
ensayan las condiciones para una detección exitosa de MDR3 con ARN
de hígado, ya que aquí existe una especial abundancia de
transcripciones. Como patrón interno, se amplifica GAPDH
(glicerina-aldehído-fosfato-dehidrogenasa)
para poder comparar la cantidad de ADNc en las diferentes
preparaciones. La metodología usada también es apta para la
tecnología "Light Cycler" (de Roche Diagnostics GmbH) o la
tecnología de PCR "Taq Man" (Perkin Elmer Applied
Bio-Systems), en la que se puede determinar una
gran cantidad de muestras al mismo tiempo, en forma rápida y
(semi)cuantitativa.
Se analizan biopsias del esófago, estómago,
duodeno, íleon terminal, colon transversal y recto. En pacientes
sanos se pudieron detectar transcripciones de MDR3 en el estómago,
el duodeno y en el íleon terminal, mientras que faltaban en el
esófago, en el colon transversal y en el recto.
La preparación citada precedentemente también
siempre se amplifica junto con la misma cantidad de variante de
empalme C^{-141}. Ambos productos de PCR entonces fueron clonados
en el puc18 y agregados por secuenciación. De esta manera se pudo
documentar que en el caso de las secuencias amplificadas realmente
se trata de MDR3. En principio, mediante el procedimiento descrito
precedentemente también es posible detectar otras proteínas
homólogas en el íleon, además de la proteína análoga a MDR3,
específica del órgano, pudiéndose tratar, en el caso de estas otras
proteínas homólogas, por ejemplo, de formas iso de la proteína
análoga a MDR3 (por ejemplo, la forma iso de la proteína MDR3 del
hígado o del intestino)
Se examinaron pacientes a los que, debido a una
colitis ulcerosa avanzada, se tuvo que extraer el colon y que
recibieron un saco ileoanal. En ninguno de estos pacientes de
colitis ulcerosa se pudieron detectar transcripciones de análogos de
MDR3 en la mucosa del saco. Por ello, se planteó la pregunta de si
la falta de las transcripciones se debía al hecho de que se trataba
de pacientes con colitis ulcerosa. También sería imaginable que por
la creación de un saco en sí y el medio bacteriano modificado que
lo acompaña, para el íleon terminal podría haberse presentado un
modelo de expresión modificado. Por ello, para comparar se
examinaron pacientes que recibieron un saco ileoanal, después de
que se les extrajera el colon por poliposis adenomatosa familiar
(FAP). Estos pacientes presentaban transcripciones de MDR3 en el
saco. Esto señalaba que la falta de MDR3 en el saco es específica de
la colitis ulcerosa. La secreción reducida de fosfatidilcolina
hacia el moco, condicionada posiblemente por esto, podría provocar
la inflamación observada del saco. Como la mucosa del saco
corresponde a la del íleon terminal, la conclusión correcta sería
que en la colitis ulcerosa en este tramo del intestino delgado
también debería faltar la MDR3.
Se examinó si pacientes con colitis ulcerosa
presentan expresión de análogos de MDR3 en el íleon terminal. Se
analizaron 31 pacientes con colitis ulcerosa y se compararon con 14
personas sanas y con 6 pacientes con Morbus Crohn.
En ninguno de los pacientes con colitis ulcerosa
se pudo detectar ARN de análogos de MDR3 en el íleon terminal
mediante la técnica altamente sensible usada, mientras que en todas
las personas sanas de control y en los pacientes con Morbus Crohn
se pudo detectar. Este resultado unívoco señala que exclusivamente
en el caso de la colitis ulcerosa existe un defecto en la expresión
de análogos de MDR3. De esto se puede sacar la conclusión de que en
estos pacientes existe una secreción perturbada de fosfolípidos en
el intestino, que altera de tal manera la composición del moco, que
las bacterias puedan atacar más fácilmente al epitelio.
Claims (3)
1. Uso de fosfatidilcolina para la preparación de
medicamentos con efecto protector de las mucosas en el intestino
grueso, para la administración rectal o para la administración oral
con liberación retardada del principio activo en el íleon inferior
o en el colon, para el tratamiento de colitis ulcerosa, inflamación
del saco ileoanal (pouchitis), enfermedades del intestino grueso o
inflamaciones en el intestino grueso como Morbus Crohn, colitis
diversificada, enteritis/colitis infecciosas, inflamaciones por
radiaciones, antibióticos, quimioterápicos, fármacos o sustancias
químicas, o para el tratamiento o la profilaxis del carcinoma del
intestino grueso.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se efectúa la administración rectal
para el tratamiento local de inflamaciones en el recto o en el saco
ileoanal.
3. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la administración oral se efectúa con
un contenido de principio activo de 1 - 500 mg por forma
farmacéutica terminada.
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EP1745788A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-01-24 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie |
DE102005045152A1 (de) | 2005-09-21 | 2007-03-22 | Stremmel, Wolfgang, Prof. Dr. | Verwendung von therapeutisch wirksamen Lipiden nebst Verfahren zur Herstellung von Organ-/Gewebe-spezifischen therapeutisch wirksamen Lipiden |
CA2657769C (en) | 2006-07-19 | 2014-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Preparations of phospholipids and pharmaceuticals containing 5-amino salicylic acid for the treatment of inflammatory bowel disease |
EP2185158B1 (en) * | 2007-07-31 | 2013-12-25 | PAT GmbH | Use of phosphatidylcholine for treating steroid-dependent and steroid-refractory ulcerative colitis |
ES2866636T3 (es) * | 2010-06-30 | 2021-10-19 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden paracetamol y proceso para preparar las mismas |
CN105377247B (zh) * | 2013-03-26 | 2019-04-26 | 脂质治疗有限公司 | 用于治疗溃疡性结肠炎含磷脂酰胆碱的药物制剂 |
TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
KR20190019121A (ko) * | 2016-06-17 | 2019-02-26 | 오사카 유니버시티 | 종양 내 정맥 형성 촉진제 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0092121B1 (en) * | 1982-04-12 | 1987-12-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treating gastro-intestinal ulcer diesease |
JPS6147418A (ja) * | 1984-08-13 | 1986-03-07 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ヒアルロン酸含有胃粘膜保護剤 |
US5032585A (en) * | 1987-02-17 | 1991-07-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions employing unique mixtures of polar and neutral lipids for surfactant replacement therapy |
US5498608A (en) | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
PT754001E (pt) * | 1994-04-01 | 2002-07-31 | Abbott Lab | Produto nutricional para tratamento da colite ulcerosa e sua utilizacao |
US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
US5846983A (en) * | 1996-02-09 | 1998-12-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease |
ATE394107T1 (de) * | 1996-05-23 | 2008-05-15 | Novartis Pharma Gmbh | Vorbeugung und behandlung von kolonadenom oder kolonmikroadenom mit 6-fluorursodeoxycholsäure |
-
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