ES2207680T3 - Analogos de la hormona paratiroidea. - Google Patents

Analogos de la hormona paratiroidea.

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ES2207680T3
ES2207680T3 ES96924355T ES96924355T ES2207680T3 ES 2207680 T3 ES2207680 T3 ES 2207680T3 ES 96924355 T ES96924355 T ES 96924355T ES 96924355 T ES96924355 T ES 96924355T ES 2207680 T3 ES2207680 T3 ES 2207680T3
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leu
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Abstract

SE DESCRIBEN VARIANTES PEPTIDICAS DEL FRAGMENTO (1 DE LA HORMONA PARATIROIDEA, EN LAS CUALES AL MENOS UNO DE LOS RESTOS AMINOACIDO EN LAS POSICIONES 7, 11, 23, 24, 27, 28 Y 31 ES CICLOHEXILALANINA, O AL MENOS UNO DE LOS RESTOS AMINOACIDO EN LAS POSICIONES 3, 16, 17, 18, 19 Y 34 ES ACIDO AL} AMINOISOBUTIRICO; O COMO ALTERNATIVA, AL MENOS UNO DE LOS RESTOS AMINOACIDO EN LA POSICION 1 ES ACIDO AL}, BE} DIAMINOPROPIONICO, EL RESTO AMINOACIDO EN LA POSICION 27 ES HOMOARGININA, O EL RESTO AMINOACIDO EN LA POSICION 31 ES NORLEUCINA.

Description

Análogos de la hormona paratiroidea.
La hormona paratiroidea ("PTH") es un polipéptido producido por las glándulas paratiroides. La forma circulante madura de la hormona está compuesta por 84 residuos aminoacídicos. La acción biológica de la PTH puede reproducirse por un fragmento polipeptídico de su extremo N terminal (por ejemplo, residuos aminoacídicos 1 hasta 34). La proteína relacionada con la hormona paratiroidea ("PTHrP") es una proteína de 139 a 173 aminoácidos con homología N terminal a la PTH. PTHrP comparte muchos de los efectos biológicos de la PTH incluyendo la unión al receptor común de PTH/PTHrP, Tregear, y col., Engocrinol., 93:1349 (1983). Se han caracterizado los péptidos PTH de diferentes orígenes, por ejemplo, humano, bovino, rata, pollo. Nissenson, y col., Receptor, 3:193 (1993).
La PTH ha mostrado que mejora tanto la masa como la calidad ósea. Dempster, y col., Endocrine Rev., 14:690 (1993); y Riggs, Amer. J Med., 91 (Suppl. 5B):37S (1991). Se ha observado el efecto anabólico de la PTH administrada de modo intermitente en hombres y mujeres osteoporóticas con o sin una terapia antiresortiva combinada. Slovik, y col., J. Bone Miner. Res;, 1:377 (1986); Reeve, y col., Br. Med.; J., 301:314 (1990); y Hesch, R-D., y col., Calcif. Tissue Int'l, 44:176 (1989).
El documento EP-A-293158 describe análogos de la hormona peptídica que se muestran en ejemplos mediante una hormona paratiroidea en la que la Gly^{12} se sustituye por un aminoácido seleccionado del grupo constituido por L-Pro, D-Pro, L-ala, D-ala, Aib y NMeGly.
Chorev y col., Biochemistry, 1990, Vol. 29, Nº 6, páginas 1580-1586 describe modificaciones de la posición 12 en la hormona paratiroidea y la proteína relacionada con la hormona paratiroidea.
Resumen de la invención
Por un lado, la invención trata de variantes peptídicas de la PTH(1-34) de la fórmula genérica siguiente:
1
en la que:
A_{1} es Ser, Ala, o Dap;
A_{3} es Ser, Thr, o Aib; A_{5} es Leu, Nle, Cha, \beta-Val, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{7} es Leu, Nle, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, o Nle;
A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal o Phe o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{12} es Gly;
A_{15} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{16} es Ser, Asn, Ala, o Aib;
A_{17} es Ser, Thr, o Aib;
A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Cha, o Aib;
A_{19} es Glu o Aib;
A_{21} es Val, Cha, o Met;
A_{23} es Trp o Cha;
A_{24} es Leu o Cha;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha;
A_{28} es Leu o Cha;
A_{30} es Asp o Lys;
A_{31} es Val, Nle, o Cha, o eliminado;
A_{32} es His o eliminado;
A_{33} es Asn o eliminado;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, Aib, o eliminado;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftialquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialconilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1} y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20};
y R_{3} es OH, NH^{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos un A_{3}, A_{16}, A_{17}, A_{18}, A_{19}, y A_{34} son Aib; o un sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un subconjunto de los compuestos representados por la fórmula anterior son aquellos en los que al menos un A_{3} es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{12} es Gly; A_{15} es Leu o Cha, A_{16} es Asn o Aib; A_{17} es Ser; A_{18} es Met o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, hArg, o Cha; A_{32} es His; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; a condición de que al menos un A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. Si se desea, al menos un A_{7} y A_{11} pueden ser Cha; o al menos un A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha. En otro subconjunto, A_{3} es Ser o Aib; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha, A_{16} es Asn o Aib; A_{18} es Met, Aib o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; si se desea, al menos un A_{7} y A_{11} pueden ser Cha; o al menos un A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha.
En otro subconjunto adicional, A_{3} es Ser o Aib; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha, A_{16} es Asn o Aib; A_{18} es Met, Aib o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}. Si se desea, al menos un A_{7} y A_{11} es Cha y al menos un A_{16}, A_{19}, y A_{34} es Aib; o al menos un A_{24}, A_{28}, y A_{31} es Cha y al menos un A_{16} y A_{17} es Aib.
En aún otro subconjunto, al menos un A_{1} es Dap; A_{7} es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe; A_{13} es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe. Por ejemplo, A_{1} es Ser, Gly, o Dap; A_{3} es Ser o Aib; A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle; A_{16} es Asn o Aib; A_{18} es Met, Aib, o Nle; A_{21} es Val, A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His, A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib; R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}.
Los siguientes son ejemplos del péptido de esta invención como se representan por la anterior fórmula: [Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{16, 19}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{16, 19, 34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{16, 34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{19, 34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{16, 19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18, 31}, Aib^{16, 19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}, Aib^{16}]hPTH(1-34)_{2}; [Cha^{7}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{19}, Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{3}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{19}, Lys^{30}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}.
Por otro lado, esta invención trata de péptidos representados por la siguiente fórmula:
2
en la que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser, o Aib;
A_{5} es His, Ile o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{9} es Leu, Met o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o \beta-Nal;
A_{12} es Gly;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile o Cha;
A_{16} es Gln o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Glu, Aib, o Cha;
A_{23} es Leu, Lys, o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, o Cha;
A_{25} es Aib o Glu;
A_{26} es Aib o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Glu o Aib;
A_{30} es Cha, Aib o Lys;
A_{31} es Leu, Cha, o Lys;
A_{32} es His;
A_{33} es Thr;
A_{34} es Ala;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftialquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1} y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que (i) al menos un A_{16}, o A_{19} es Aib; y que (ii) al menos un A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, A_{31} es Lys; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. Ejemplos específicos de péptidos de la recientemente mencionada fórmula incluyen, pero no se limitan a [Aib^{16}, Tyr^{34}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Aib^{19}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Aib^{16, 19}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{16}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{19}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25}, Lys^{26, 30}, Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30}, Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31}, Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30}, Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{26}, Lys^{16, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29} ,Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26,30}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11}, His^{14}, Aib^{16}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Aib^{22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{25}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Aib^{26}, Lys^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Glu^{22, 25}, Aib^{29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; o [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{26}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
Con la excepción del aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala o A_{1}) de los aminoácidos en esta descripción representados por la fórmula -NH-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, CH_{3} para Ala). Para el aminoácido N-terminal, las abreviaturas se representan por la estructura de =N-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido, \beta-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, y Aib son las abreviaturas de los siguientes \alpha-aminoácidos: \beta-(2-naftil)alanina, norleucina, ácido \alpha,\beta-diaminopropiónico, ciclohexilalanina, norvalina, 4-amino-fenilalanina, 3-piridinilalanina, y ácido a-aminoisobutírico, respectivamente. En la fórmula anterior, hidroxialquilo, hidroxifenilalquilo, e hidroxinaftilalquilo pueden contener sustituyentes hidroxi 1-4. Además, COE_{1} se representa por -C=O-E_{1}. Los ejemplos de -C=O-E_{1}, incluyen, pero no se imitan a, acetilo y fenilpropionilo.
Un péptido de esta invención también se indica en la presente invención con otro formato, por ejemplo, [Cha^{7, 11}]hPTH(1-34)NH^{2}, con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural colocada entre el segundo conjunto de corchetes (por ejemplo, Cha^{7} para Leu^{7} y Cha^{11} para Leu^{11} en hPTH). La abreviatura hPTH representa la PTH human, hPTHrP, la PTHrP humana, rPTH la PTH de rata, y la bPTH, la PTH bovina. Los números entre los paréntesis hacen referencia al número de aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hPTH(1-34) son los aminoácidos del 1 al 34 de la secuencia peptídica de la PTH humana). Las secuencias para hPTH(1-34), hPTHrP(1-34), bPTH(1-34), y rPTH(1-34) se enumeran en Nissenson, y col., Receptor, 3:193 (1993). La designación "NH_{2}" en PTH(1-34)NH_{2} indica que el extremo C-terminal del péptido está amidado. PTH(1-34), por otro lado, tiene el extremo C-terminal libre.
Cada uno de los péptidos de la invención es capaz de estimular el crecimiento óseo en un sujeto (es decir, tanto en un mamífero como en un paciente humano). De este modo, es útil en el tratamiento de la osteoporosis y de las fracturas de huesos cuando se administra sólo o combinadamente con una terapia antiresortiva, por ejemplo, bifosfonatos y calcitonina.
Los péptidos de esta invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas que se forman con ácidos orgánicos (por ejemplo, acético, láctico, maléico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzóico, metansulfónico, toluensulfónico, o ácido pamóico), ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico), y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánnico, carboximetilcelulosa, poliláctico, poliglicólico, o copolímeros de ácidos poliláctico-glicólico).
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido de esta invención y una sustancia vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato magnésico, lactosa, o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico puede formar una micela) forman juntos una composición terapéutica (por ejemplo, una píldora, un comprimido, una cápsula o en líquido) para su administración (por ejemplo, oralmente, intravenosamente, transdérmicamente, pulmonarmente, vaginalmente, subcutáneamente, nasalmente, iontoforéticamente, o intratraquealmente) a un sujeto. La píldora, el comprimido, o la cápsula, que se administran oralmente pueden revestirse con una sustancia para proteger la composición del ácido gástrico o de los enzimas intestinales en el estómago durante un período de tiempo suficiente como para permitir que pase sin digerir al intestino delgado. La composición terapéutica puede administrarse también en forma de una formulación de liberación sostenida biodegradable o no biodegradable para la administración subcutánea o intramuscular. Ver, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 3.773.919 y 4.767.628 y la Solicitud de PTC Nº WO94/15587. La administración continuada también puede mejorarse usando una bomba implantable o externa (por ejemplo, bomba INFUSAID^{TM}). La administración puede también llevarse a cabo intermitentemente, por ejemplo, una inyección individual diaria, o continuamente a una dosis baja, por ejemplo, formulación de liberación sostenida.
La dosis de un péptido de la presente invención para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas o desórdenes varios dependen de la vía de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto que se va a tratar, y en último lugar se decidirá por el médico o veterinario tratante.
Un péptido representado por la fórmula genérica anterior también está contemplado en el alcance de esta invención para su uso en el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados con la deficiencia en el crecimiento óseo o similares, por ejemplo, osteoporosis o fracturas.
A partir de la descripción detallada y a partir de las reivindicaciones se aclararán otras características y ventajas de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Basándose en la presente descripción, la presente invención puede usarse en su mayor alcance. Los siguientes ejemplos específicos se construyen como meramente ilustrativos, y no limitan al resto de la descripción de ningún modo.
Estructura
Se ha descrito que la PTH(1-34) tiene dos dominios de hélice alfa anfófilos. Ver, por ejemplo, Barden, y col., Biochem., 32:7126 (1992). La primera hélice \alpha se forma entre los residuos aminoacídicos 4 y 13, mientras que la segunda hélice \alpha se forma entre los residuos aminoacídicos 21 y 29. Algunos péptidos de esta invención contienen la sustitución de Cha por uno o más residuos dentro o cerca de estas dos regiones de la PTH(1-34), por ejemplo, Cha^{7} y Cha^{11} dentro de la primera hélice \alpha o Cha^{27} y Cha^{28} dentro de la segunda hélice \alpha.
También se representan por esta invención las variantes de PTH(1-34) con la sustitución de Aib por un residuo adyacente a las hélices \alpha, por ejemplo, Aib^{16}, Aib^{19} y Aib^{34}; hArg^{27} y Nle^{31}, o la sustitución de Dpa por el residuo N-terminal.
Síntesis
Los péptidos de la invención pueden prepararse mediante síntesis en fase sólida normal. Ver, por ejemplo, Stewart, J. M., y col., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2ª ed. 1984). Lo siguiente es una descripción de cómo se preparó la [Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}. Se pueden preparar otros péptidos de la invención de manera análoga mediante una persona experimentado en la materia común.
El péptido se sintetizó en un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems (Foster City, Calif.) modelo 430A que se modificó para hacer una síntesis de péptidos en fase sólida de química Boc acelerada. Ver Schnoize, y col., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Se usó una resina de 4-metilbencenhidrilamina (MBHA) (Peninsula, Belmont, Calif.) con la sustitución de 0.93 mmol/g. Los aminoácidos Boc (Bachem, Calif., Torrance, Calif.; Nova Biochem., LaJolla, Calif.) se usaron con la siguiente protección de cadena lateral: Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHxl)-OH, Boc-Asn(Xan)-OH, Boc-Glu(OcHxl)-OH, Boc-His(DNF)-OH, Boc-Asn-GH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Met-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2Clc)-OH, Boc-Ser(Bcl)-OH, y Boc-Trp(Fm)-OH. La síntesis se llevó a cabo a escala 0,14 mmol. Los grupos Boc se eliminaron por tratamiento con TFA 100% 2 X 1 minuto. Los aminoácidos Boc (2,5 mmol) se preactivaron con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de DMF y se acoplaron sin una neutralización previa de la sal TFA de la resina para péptidos. Los tiempos de acoplamiento fueron de 5 minutos, excepto para el Boc-Aib-OH y el residuo siguiente, Boc-Asn(Xan)-OH en los que los tiempos de acoplamiento fueron de 20 minutos.
Al final del ensamblaje de la cadena peptídica, la resina se trató con una disolución de mercaptoetanol 20%/ DIEA 10% en DMF 2 X 30 minutos, para eliminar el grupo DNF de la cadena lateral His. El grupo Boc del extermo N-terminal se eliminó después mediante tratamiento con TFA 100% 2 X 2 minutos. Después de la neutralización de la resina para péptidos con DIEA 10% en DMF (1 X 1 minuto), el grupo formilo de la cadena lateral de Trp se eliminó mediante tratamiento con una disolución de etanolamina 15%/ agua 15%/ DMF 70% 2 X 30 minutos. La resina para péptido parcialmente desprotegida se lavó con DMF y DCM y se secó bajo una presión reducida. El corte final se produjo mediante agitación de la resina con el péptido en 10 ml de HF que contiene 1 ml de anisol a 0ºC durante 75 minutos. El HF se eliminó mediante un flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 X 10 ml) y se extrajo con AcOH 4N (6 X 10 ml).
La mezcla de péptidos en el extracto acuoso se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en fase reversa usando una columna de fase reversa VYDAC C18 Nest Group, Southborough, Mass.). La columna se eluyó con un gradiente lineal (10% a 45% de una disolución B más de 130 minutos) a una tasa de fuljo de 10 ml/m (Disolución A= TFA acuoso 0,1%, Disolución B= acetonitilo que contiene 0,1% de TFA). Las fracciones se recogieron y comprobaron en HPLC analítica. Las que contenían el producto puro se combinaron y liofilizaron hasta secarlas. Se obtuvieron 62,3 mg de un sólido blanco. La pureza fue >99% en base al análisis por HPLC analítica. El análisis por espectrometría de masas por electroatomización dio un peso molecular de 4054,7 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 4054,7).
Los nombres completos para las abreviaturas que se usan anteriormente son las siguientes: Boc para t-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno, Fm para formilo, Xan para xantilo, Bcl para bencilo, Tos para tosilo, DNF para 2,4-dinitrofenilo, DMF para dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para hexafluorofosfato de 2-(1H-Benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio, DIEA para diisopropiletilamina, AcOH para ácido acético, TFA para ácido trifluoroacético, 2ClC para 2- clorobenciloxicarbonilo y OcHxl para O-ciclohexilo.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} de la fórmula genérica anterior pueden añadirse al grupo amino libre del aminoácido N-terminal mediante procedimientos normales conocidos en la técnica. Por ejemplo, grupos alquilo, por ejemplo, puede añadirse alquilo C_{1-12}, usando alquilación reductora. Los grupos hidroxialquilo, por ejemplo, pueden añadirse hidroxialquilo C_{1-12} usando también alquilación reductora en la que el grupo hidroxi libre se protege con un éster de t-butilo. Los grupos acilo, por ejemplo, COE_{1} pueden añadirse acoplando el aminoácido libre, por ejemplo E_{1}COOH, al aminoácido del amino libre del extremo N-terminal, mezclando la resina completa con 3 equivalentes molares tanto de ácido libre como de diisopropilcarbodiimido en cloruro de metileno durante una hora y repitiendo con la resina resultante los pasos (a) a (f) en el programa de lavado anterior. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo ácido p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento debería realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.
Se pueden preparar otros péptidos de esta invención de manera análoga mediante una persona experimentado en la materia común.
Análisis funcional A. Unión al receptor de PTH
Los péptidos de la invención se ensayaron por su capacidad de unirse al receptor de PTH presente en SaOS-2 (células de osteosarcoma humano). Las células SaOS-2 (Colección de cultivo tipo Americano, Rockville, Md.; ATCC #HTB 85) se mantuvieron en medio RPMI 1640 (Sigma, St. Louis, Mo.) complementado con 10% de suero fetal bovino (SFB) y glutamina 2mM a 37ºC, en una atmósfera húmeda con un aire al 5% de CO_{2}. El medio se cambió cada tres o cuatro días, y se hicieron pases de las células cada semana mediante tripsinación.
Las células SaOS-2 se mantuvieron durante cuatro días hasta que alcanzaron una confluencia. El medio se remplazó con un 5% de SFB en medio RPMI 1640 y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con 10x10^{4} cpm mono 125 a temperatura ambiente con 10x10^{4} cpm mono^{-125}I-[Nle^{8, 18}, Tyr^{34}(3^{-125}I)]bPTH(1-34)NH_{2} en presencia de competidores peptídicos de la invención a varias concentraciones entre 10^{-11} M a 10^{-4} M. Las células se lavaron cuatro veces con PBS enfriado en hielo y se rompieron con NaOH 0,1 M, y se midió la radioactividad asociada a las células con un contador de centelleo. Las síntesis de mono^{-125}I-[Nle^{8, 18}, Tyr^{34}(3^{-125}I)]bPTH(1-34)NH_{2} se llevó a cabo como se describe en Goldman, M. E., y col., Endocrinol., 123:1468 (1988).
El ensayo de unión se realizó con varios péptidos de la invención, y se calculó el valor CI50, (mitad de la inhibición máxima) de unión de mono^{-125}I-[Nle^{8, 18}, Tyr^{34}(3^{-125}I)]bPTH(1-34)NH_{2} para cada péptido.
Como se muestra en la tabla I, todos los péptidos ensayados tenían una alta afinidad de unión por el receptor de PTH de la célula SaOS-2.
B. Estimulación de la actividad adenilato ciclasa
Se midió la capacidad de los péptidos para inducir una respuesta biológica en las células SaOS-2. Más específicamente, se determinó cualquier estimulación de la actividad adenilato ciclasa midiendo los niveles de síntesis de AMP_{c} (adenosin 3',5'-monofosfato) como se ha descrito previamente en Rodan, y col., J. Clin. Invest. 72:1511 (1983) y Goldman, y col., Endocrinol., 123:1468 (1988). Las células SaOS-2 confluentes se incubaron en placas de 24 pocillos con adenina 0,5 \muCi (H^{3}) (26.9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, Mass.) en medio fresco a 37ºC, durante 2 horas, y se lavaron dos veces con una disolución de sal de Hank equilibrada (Gibco, Gaithersburg, Md.). Las células se trataron con IBMX (isobutilmetilxantina, Sigma, St. Louis, Mo. ) 1 mM en medio fresco durante 15 minutos, y se añadieron al medio los péptidos de esta invención y se incubaron 5 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético 1,2 M (TCA) (Sigma, St. Louis, Mo.) seguido de la neutralización de la muestra con KOH 4 N. El AMP_{c} se aisló mediante el procedimiento de columna cromatográfica doble (Salmon, y col., 1974, Anal. Biochem. 58, 541). La radioactividad se midió en un contador de centelleo (Liquid Scintillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove, Ill.)
Se calcularon los valores respectivos de CE50 (mitad de la estimulación máxima de la actividad adenilato ciclasa) para los péptidos ensayados y se muestran en la Tabla I. Se descubrió que todos los péptidos ensayados eran potentes estimuladores de la actividad adenilato ciclasa, que es una vía bioquímica indicadora de una señal próxima de proliferación para osteoblastos (por ejemplo, crecimiento óseo).
TABLA I
3

Claims (26)

1. Péptido de fórmula:
4
en la que
A_{1} es Ser, Ala, o Dap;
A_{3} es Ser, Thr, o Aib;
A_{5} es Leu, Nle, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno o CH_{3};
A_{7} es Leu, Nle, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha o Nle;
A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno o CH_{3};
A_{12} es Gly;
A_{15} es Leu, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno o CH_{3};
A_{16} es Ser, Asn, Ala, o Aib;
A_{17} es Ser, Thr, o Aib;
A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Cha, o Aib;
A_{19} es Glu o Aib;
A_{21} es Val, Cha, o Met;
A_{23} es Trp o Cha;
A_{24} es Leu, o Cha;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha;
A_{28} es Leu o Cha;
A_{30} es Asp o Lys;
A_{31} es Val, Nle, Cha o eliminado;
A_{32} es His o eliminado;
A_{33} es Asn o eliminado;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, Aib, o eliminado;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftialquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1}
\newpage
y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20};
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos uno de A_{3}, A_{16}, A_{17},A_{18},A_{19} y A_{34} es Aib; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Péptido de reivindicación 1, en el que al menos un A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Péptido de reivindicación 2, en el que
A_{3} es Ser;
A_{5} es Ile;
A_{7} es Leu, o Cha;
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, o Cha;
A_{12} es Gly;
A_{15} es Leu o Cha;
A_{16} es Asn o Aib;
A_{17} es Ser;
A_{18} es Met o Nle;
A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, hArg o Cha;
A_{32} es His;
A_{31} es Val, Nle, o Cha;
A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H;
R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
4. Péptido de reivindicación 3, en la que al menos un A_{7}, A_{11} es Cha; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Péptido de reivindicación 3, en la que al menos un A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28} y A_{31} es Cha; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Péptido de reivindicación 1, en el que
A_{3} es Ser, o Aib;
A_{5} es Ile;
A_{7} es Leu, o Cha;
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, o Cha;
A_{15} es Leu o Cha;
A_{16} es Asn o Aib;
A_{18} es Met, Aib, o Nle;
A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha;
A_{31} es Val, Nle, o Cha;
A_{32} es His;
A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H;
R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
7. Péptido de reivindicación 6, en la que al menos un A_{3}, A_{16}, A_{17}, A_{19} y A_{34} es Aib; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Péptido de reivindicación 7, en el que dicho péptido es [Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Aib^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{16, 19}]hPTH(1-34)NH_{2}; o [Aib^{3}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
9. Péptido de reivindicación 2, en el que
A_{3} es Ser, o Aib;
A_{5} es Ile;
A_{7} es Leu, o Cha;
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, o Cha;
A_{15} es Leu o Cha;
A_{16} es Asn o Aib;
A_{18} es Met, Aib, o Nle;
A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha;
A_{31} es Val, Nle, o Cha;
A_{32} es His;
A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H;
R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
10. Péptido de reivindicación 9, en el que al menos un A_{7}, y A_{11} es Cha y al menos un A_{16}, A_{19}, y A_{34}, es Aib; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Péptido de reivindicación 10, en el que dicho péptido es [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{16, 19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18, 31}, Aib^{16, 19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7, 11}, Aib^{19, 19}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7, 11}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, o [Cha^{7, 11}, Aib^{19}, Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2}; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
12. Péptido de reivindicación 9, en el que al menos un A_{24}, A_{29} y A_{31} es Cha y al menos un A_{16}, y A_{17}, es Aib; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
13. Péptido de reivindicación 12, en el que dicho péptido es [Cha^{28}, Nle^{8, 18}, Aib^{16, 19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} o [Cha^{28}, Aib^{16, 19}]PTH(1-34)NH_{2}; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
14. Péptido de fórmula:
5
en la que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser o Aib;
A_{5} es His, Ile o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met, o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o \beta-Nal;
A_{12} es Gly;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile o Cha;
A_{16} es Gln, o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Phe, Glu, Aib o Cha;
A_{23} es Phe, Leu, Lys o Cha;
A_{24} es Leu, Lys o Cha;
A_{25} es His, Aib, o Glu;
A_{26} es His, Aib, o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Ala, Glu, o Aib;
A_{30} es Glu, Cha, Aib, o Lys;
A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, o eliminado;
A_{32} es His o eliminado;
A_{33} es Thr o eliminado;
A_{34} es Ala o eliminado;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftialquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1} y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20};
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos un A_{3}, o A_{16}, A_{17},A_{18},A_{19}, A_{22},A_{25}, A_{26},A_{29} o A_{30} es Aib; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. Péptido de reivindicación 14, en el que A_{22} es Phe o Cha; A_{23} es Phe o Cha; A_{25} es His; A_{26} es His; A_{27} es Leu o Cha; A_{28} es Ile o Cha; A_{29} es Ala; A_{30} es Glu o Lys; A_{31} es Ile o Cha; A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Péptido de reivindicación 15, en el que al menos un A_{7} y A_{11} es Cha, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
17. Péptido de reivindicación 15, en el que al menos un A_{16} o A_{19} es Aib, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
18. Péptido de reivindicación 14, en el que A_{22} es Glu, Aib o Cha; A_{23} es Leu, Lys o Cha; A_{25} es Aib o Glu; A_{26} es Aib o Lys; A_{28} es Leu, Lys o Cha; A_{29} es Glu o Aib; A_{30} es Cha, Aib o Lys; A_{31} es Leu, Cha o Lys; A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Péptido de reivindicación 18, en el que al menos un A_{7} y A_{11} es Cha, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. Péptido de reivindicación 18, en el que al menos un A_{16} o A_{19} es Aib, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
21. Péptido de fórmula:
6
en la que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser o Aib;
A_{5} es His, Ile, o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle, \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o p-X-Phe en la que X es OH, un halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met, o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o \beta-Nal;
A_{12} es Gly;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile o Cha;
A_{16} es Gln, o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Glu, Aib, o Cha;
A_{23} es Leu, Lys, o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, o Cha;
A_{25} es Aib o Glu;
A_{26} es Aib o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Glu o Aib;
A_{30} es Cha, Aib, o Lys;
A_{31} es Leu, Cha, o Lys;
A_{32} es His;
A_{33} es Thr;
A_{34} es Ala;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H, alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftialquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20}; o uno o sólo uno de R_{1} y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12}, alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20}, naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo C_{1-12}, hidroxialquenilo C_{2-12}, hidroxifenilalquilo C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo C_{11-20};
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-12}, o NH-Y-CH_{2}-Z en la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos un A_{23},A_{24}, A_{27},A_{28} o A_{31} es Lys; y con la condición adicional de que al menos un A_{16} o A_{19} es Aib; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
22. Péptido de fórmula [Glu^{22, 25}, Leu^{23, \text{28 y 31}}, Aib^{29}, Lys^{26, 30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}.
23. Péptido o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en una composición terapéutica.
24. Péptido o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 23 para su uso en una composición terapéutica con el propósito de estimular el crecimiento óseo.
25. Péptido o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según una de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en una composición terapéutica para el tratamiento osteoporosis y/o fracturas de hueso.
26. Uso de un péptido o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento con el propósito de estimular el crecimiento óseo o un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis y/o fracturas de hueso.
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