ES2205452T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen ibuprofeno y domperidona para el tratamiento de la migraña. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen ibuprofeno y domperidona para el tratamiento de la migraña.Info
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Abstract
La utilización de una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la migraña, que no contienen ningún ingrediente antiácido.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
ibuprofeno y domperidona para el tratamiento de la migraña.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden ibuprofeno, y en particular a
composiciones que contienen ibuprofeno y domperidona que son útiles
para el tratamiento de la migraña.
El ibuprofeno, a saber ácido
2-(4-isobutilfenil)-propiónico, es
un medicamento bien conocido con propiedades analgésicas,
antiinflamatorias y antipiréticas. Se vende usualmente en forma de
ibuprofeno racémico (cantidades iguales de los enantiómeros
S(+)-ibuprofeno y R(-)-ibuprofeno).
Puede encontrase asimismo en la forma purificada de cualquiera de
los enantiómeros, especialmente S(+)-ibuprofeno que
se reconoce que es la forma activa del ibuprofeno racémico. El
ibuprofeno está asimismo disponible en forma de sal, por ejemplo la
sal sódica o de lisina de ibuprofeno. El ibuprofeno está disponible
bajo prescripción médica (p.ej., Brufen (RTM)) principalmente para
el tratamiento de trastornos dolorosos y antiinflamatorios,
incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante,
osteoartritis, dolor postoperatorio, dolor postparto y lesiones de
tejidos blandos, generalmente en dosis de hasta 3.200 mg por día. El
ibuprofeno está disponible en forma de fármaco sin prescripción
médica (p.ej., Nurofen (RTM)), principalmente para el tratamiento de
síntomas de dolor y de fiebre incluyendo dolor de cabeza, migraña,
dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia,
dismenorrea, dolor dental y resfriados y gripe, generalmente en
dosis de hasta 1.200 mg por día. Las tabletas de ibuprofeno
comercialmente disponibles contienen usualmente 200 mg, 400 mg, 600
mg y 800 mg de ibuprofeno racémico. Cuando se utiliza un enantiómero
o una sal de ibuprofeno, la cantidad de sustancia activa presente
puede ser tal, que se obtiene el mismo efecto terapéutico que a
partir de dosis actualmente disponibles de ibuprofeno racémico. En
lo sucesivo, el término "ibuprofeno" significa cualquiera de
los enantiómeros de ibuprofeno o mezclas de los enantiómeros
incluyendo la mezcla racémica.
La domperidona, a saber
5-cloro-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil
-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
es un medicamento bien conocido con propiedades antieméticas. La
domperidona está disponible bajo prescripción médica [p.ej.,
Motilium (RTM)] para el tratamiento de la dispepsia funcional en
dosis de hasta 80 mg por día o en forma de tabletas, suspensiones o
supositorios para el tratamiento de la emesis (en náuseas y vómitos)
en dosis orales de hasta 120 mg por día. Se pueden utilizar sales
farmacéuticamente aceptables, p.ej., la sal de maleato de
domperidona, en lugar de la propia domperidona. En este caso, la
cantidad de material activo se ajusta con el fin de administrar una
cantidad equivalente de base.
Los pacientes que padecen de migraña experimentan
un alivio ventajoso del síntoma de migraña cuando el ibuprofeno y la
domperidona se administran simultáneamente al paciente de acuerdo
con la presente invención.
El documento
CA-A-2.020.018 describe
formulaciones farmacéuticas para tratar la migraña, que contienen
tres componentes esenciales, a saber un analgésico, un antiemético y
por lo menos un ingrediente antiácido. El analgésico preferido es
acetaminofeno, el antiemético preferido es dimenhidrinato y el
ingrediente antiácido preferido es una mezcla de hidróxido de
magnesio y de aluminio. Se sugieren otros analgésicos, incluyendo el
ibuprofeno, pero no se ejemplifican. Se sugieren otros antieméticos,
incluyendo la domperidona, pero no se ejemplifican.
Se ha propuesto que se podría administrar un
antiemético, tal como metaclopramida o domperidona a un paciente que
padece de migraña y que se debería administrar a continuación un
analgésico, tal como ácido acetilsalicílico (aspirina), paracetamol,
naproxeno, ibuprofeno, diclofenac o metamizol después de un periodo
de tiempo de 10 a 20 minutos [véase la publicación Oesterreichische
Aerztezeitung 49, 26-30 (1944)].
La presente invención proporciona por
consiguiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de domperidona o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable,
pero que no contiene ningún ingrediente antiácido. Las composiciones
de la invención se pueden utilizar para tratar la migraña. La
cantidad de ibuprofeno en forma de su racemato que se ha de
administrar se encuentra generalmente en el margen de 200 a 3.200 mg
por día en una o más dosis a lo largo del día. Con preferencia, cada
dosis contiene de 50 a 800 (con preferencia de 50 a 400, con mayor
preferencia de 200 a 400) mg de ibuprofeno. La cantidad de
domperidona que se ha de administrar se encuentra generalmente en el
margen de 10 a 100 (con preferencia de 20 a 100) mg por día en una o
más dosis a lo largo del día. Con preferencia cada dosis contiene de
5 a 50 (con preferencia de 5 a 25, con mayor preferencia de 5 a 20)
mg de domperidona. Si se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable
de cualquiera de los fármacos activos (p.ej., la sal sódica de
ibuprofeno y/o la sal de maleato de domperidona), entonces la
cantidad de fármaco que se ha de administrar deberá ser tal, que se
consiga el mismo efecto terapéutico que con las dosis anteriormente
indicadas. Si se utiliza un enantiómero de ibuprofeno (p.ej.,
S(+)-ibuprofeno, la cantidad de fármaco será tal,
que se consiga el mismo efecto terapéutico que con las dosis de
ibuprofeno racémico anteriormente indicadas.
La composición comprende un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona asimismo la
utilización de una combinación de una cantidad terapéuticamente
eficaz de ibuprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o de
una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de la migraña, que no contiene
ningún ingrediente antiácido.
En la siguiente descripción de las formas de
dosificación adecuadas que contienen los dos fármacos activos, la
expresión "combinación activa" significa una combinación de
ibuprofeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y
domperidona o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. La
combinación activa puede comprender los dos fármacos en una mezcla
íntima, pero pueden comprender asimismo combinaciones en las que los
dos fármacos se mantienen separados, por ejemplo revistiendo uno o
los dos fármacos o separando físicamente los dos fármacos, por
ejemplo utilizando una tableta bicapa en la que está presente un
solo fármaco en cada capa. La combinación activa se puede preparar
mediante una mezcla adecuada antes de añadirla a otros componentes
de las formas de dosificación deseadas o se puede preparar in
situ durante la producción de las formas de dosificación
deseadas añadiendo los dos fármacos independientemente a los otros
componentes de las formas de dosificación. Las cantidades de cada
fármaco en la combinación activa en cada forma de dosificación
deberá ser tal, que se tome la dosis deseada total de cada fármaco
cuando el paciente toma las composiciones de la presente invención,
tal como se ha indicado. Adecuadamente, las composiciones
farmacéuticas se administran en dosis divididas a lo largo del día
de tal modo que la cantidad de ibuprofeno (o la correspondiente
cantidad de una sal del mismo) que se ha de administrar en cada
periodo de tiempo de dosificación se encuentre en el margen de 50 a
800 mg (con preferencia de 50 a 400, con mayor preferencia de 200 a
400) mg y la cantidad de domperidona (o la correspondiente cantidad
de una sal de la misma) que se ha de administrar en cada periodo de
tiempo de dosificación sea de 5 a 50 (con preferencia de 5 a 25, con
mayor preferencia de 5 a 20) mg. Por consiguiente, si se han de
administrar dos formas de dosificación cada vez, las formas de
dosificación deberán contener de 25 a 400 (con preferencia de 25 a
200, con mayor preferencia de 100 a 200) mg de ibuprofeno y de 2,5 a
25 (con preferencia de 2,5 a 12,5, con mayor preferencia de 2,5 a
10) mg de domperidona (o las correspondientes cantidades de sus
sales).
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, bucal o
tópica, con preferencia por vía oral. Adecuadamente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la
forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas
para una administración oral, rectal, parenteral, bucal o tópica.
Los diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su
utilización en dichas composiciones son bien conocidos en la técnica
de farmacia. Las composiciones de la invención pueden contener del 1
al 99% en peso de combinación activa.
Las composiciones sólidas para una administración
oral son las composiciones preferidas de la invención. Las
composiciones sólidas de la invención se preparan con preferencia en
una de las formas de dosificación unitarias y éstas son las formas
farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo,
tabletas o cápsulas. Se pueden preparar tabletas adecuadamente
mezclando la combinación activa con un diluyente inerte tal como
fosfato de calcio en presencia de agentes de desintegración, por
ejemplo, almidón de maíz, y agentes lubricantes, por ejemplo,
estearato de magnesio, y se forman tabletas con la mezcla mediante
procedimientos conocidos. A dichas tabletas, si se desea, se les
puede proporcionar revestimientos entéricos mediante procedimientos
conocidos, por ejemplo mediante la utilización de
acetato-ftalato de celulosa. De manera similar, se
pueden preparar cápsulas por medios convencionales, por ejemplo
cápsulas de gelatina dura o blanda, que contienen la composición
activa opcionalmente en forma de glóbulos con o sin excipientes
añadidos, y, si se desea, se les puede proporcionar revestimientos
entéricos de una manera conocida. Las tabletas se pueden formular de
una manera conocida para las personas expertas en la materia con el
fin de proporcionar una liberación controlada del compuesto de la
presente invención. Otras composiciones para una administración oral
incluyen suspensiones aceitosas que contienen un compuesto de la
presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite
de cacahuete o soluciones o suspensiones acuosas.
Con preferencia, una composición sólida comprende
a) del 10 al 99% de combinación activa; b) del 1 al 90% de un
diluyente y c) del 0,1 al 10% de un agente lubricante, d) del 0,1 al
15% de un agente de desintegración y opcionalmente e) del 0,1 al 15%
de un ligante. Opcionalmente, se puede añadir del 0,1 al 10% de un
coadyuvante de fluidez.
Los diluyentes adecuados incluyen lactosa,
fosfato de calcio, dextrina, celulosa microcristalina, sacarosa,
almidón, almidón modificado, sulfato de calcio o mezclas de los
mismos. Los agentes lubricantes adecuados incluyen estearato de
magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio,
estearil-fumarato de sodio (vendido con el nombre
comercial de PRUV), aceites vegetales hidrogenados o mezclas de los
mismos. Con preferencia, el agente lubricante es estearato de
magnesio o ácido esteárico. Los agentes de desintegración adecuados
incluyen almidón de maíz, almidón-glicolato de
sodio, hidroxipropil-celulosa poco sustituida, ácido
algínico, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmellosa sódica o
mezclas de los mismos. Los ligantes adecuados incluyen
polivinilpirrolidona, gelatina,
hidroxipropilmetil-celulosa, almidón o mezclas de
los mismos. Con preferencia, el ligante es polivinilpirrolidona. Los
coadyuvantes de fluidez adecuados incluyen talco y dióxido de
silicio coloidal. Se apreciará por las personas expertas en la
materia que un excipiente particular puede realizar más de una
función, por ejemplo el almidón de maíz puede actuar como diluyente,
como ligante o como agente de desintegración.
Las formas de liberación controlada de las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
formulaciones de liberación rápida tales como gránulos solubles o
cápsulas de liberación rápida rellenas con material licuado,
formulaciones de liberación retardada tales como tabletas provistas
de revestimientos entéricos, por ejemplo,
acetato-ftalato de celulosa y, en particular,
formulaciones de liberación sostenida. Numerosos tipos de
formulaciones de liberación sostenida son conocidos por las personas
expertas en la materia. Típicamente, la combinación activa se puede
encapsular en el interior de un revestimiento que retarda la
liberación, por ejemplo, un copolímero de éter de celulosa y
acrilato, o se puede unir a pequeñas partículas tales como, por
ejemplo, glóbulos de resinas de intercambio iónico.
Alternativamente, la combinación activa se puede incorporar en una
matriz que contiene un agente que retarda la liberación tal como una
goma hidrófila, p.ej., goma de xantano, un derivado de celulosa
p.ej., hidroxipropil-metil-celulosa,
o un polisacárido, cera o materiales plásticos. Dichas técnicas
pueden proporcionar niveles en sangre sostenidos de ibuprofeno y
domperidona controlando, por ejemplo, la erosión, el hinchamiento,
la desintegración y la disolución de la composición en el interior
del tracto gastrointestinal.
La combinación activa se puede formular en una
forma de dosificación sólida en la que los dos fármacos activos se
mantienen separados. Por ejemplo, la forma de dosificación puede
consistir en una tableta bicapa en la que los fármacos activos están
contenidos en diferentes capas. Las diferentes capas se pueden
formular con el fin de proporcionar el perfil de liberación óptimo
para cada fármaco.
Las composiciones con carga líquida, por ejemplo
cargas de líquidos viscosos, cargas de pastas líquidas o cargas de
líquidos tixotrópicos son asimismo adecuadas para una administración
oral. Las composiciones rellenas de material licuado se pueden
obtener mezclando la combinación activa con ciertos ésteres de
ácidos grasos de aceites vegetales naturales, por ejemplo, la gama
Gelucire (marca comercial) disponible de la entidad Gattefosse para
proporcionar una diversidad de regímenes de liberación.
Adecuadamente, una cápsula rellena de material licuado comprende a)
del 10 al 80% de combinación activa y b) del 20 al 90% de un
excipiente del tipo de éster de ácido graso que comprende uno o más
ésteres de poliol y triglicéridos de ácidos grasos de aceites
vegetales naturales.
Las composiciones sólidas destinadas para
efervescencia cuando se añaden a agua para formar una solución o una
suspensión efervescente son asimismo adecuadas para una
administración oral. Adecuadamente, una composición efervescente
comprende a) del 1 al 50% de combinación activa y b) un par
efervescente farmacéuticamente aceptable. Tal composición puede
presentarse en forma de tabletas o de gránulos. Con preferencia, las
composiciones efervescentes comprenden adicionalmente un componente
de enmascaramiento del sabor, por ejemplo, un edulcorante, un agente
saborizador, arginina, carbonato de sodio o bicarbonato de
sodio.
Las composiciones sólidas no efervescentes son
composiciones preferidas de la presente invención.
Con preferencia, las composiciones líquidas
orales comprenden a) del 0,1 al 10% de combinación activa,
opcionalmente en forma de partículas revestidas b) del 1 al 50% de
un diluyente c) agua hasta el 100%. Opcionalmente la composición
puede contener agentes de suspensión, espesantes, codisolventes
tales como alcohol y/o agentes de conservación. Los diluyentes
adecuados incluyen agentes edulcorantes, por ejemplo sorbitol,
xilitol, sacarosa o LYCASIN® (marca comercial registrada de la
entidad Roquette). Los agentes de suspensión o espesantes adecuados
incluyen gomas de celulosa, agar o gomas naturales, por ejemplo,
goma de xantano. Se pueden añadir agentes saborizadores u otros
agentes de enmascaramiento del sabor conocidos para las personas
expertas en la materia, por ejemplo sacarina, sacarina sódica,
acesulfam K o aspartamo.
Se pueden preparar composiciones para una
administración tópica dispersando la combinación activa en una
crema, una pomada o un gel farmacéuticamente aceptable. Se pueden
preparar una crema aceptable incorporando la combinación activa en
un vehículo para aplicación tópica tal como vaselina y/o parafina
líquida ligera, dispersada en un medio acuoso utilizando agentes
tensioactivos. Una crema adecuada comprende a) del 1 al 15% de
combinación activa; b) del 5 al 40% de una fase aceitosa; c) del 5
al 15% de un emulsionante; d) del 30 al 85% de agua. Las fases
aceitosas adecuadas comprenden vaselina y/o parafina líquida ligera.
Alternativamente, la combinación activa se puede distribuir en una
base que comprende a) del 10 al 40% de una fase
auto-emulsionante; b) del 60 al 90% de agua para
formar una crema. LABRAFILL y GELOT (ambos nombres comerciales de la
entidad Gattefosse) son ejemplos de bases
auto-emulsionantes. Se puede preparar una pomada
mezclando la combinación activa con un vehículo para aplicación
tópica, tal como un aceite mineral, vaselina y/o cera, p.ej. cera de
parafina o cera de abejas. Una pomada adecuada comprende a) del 1 al
15% de combinación activa y b) un vehículo para aplicación tópica
hasta el 100%. Se puede preparar un gel mezclando la combinación
activa con un vehículo para aplicación tópica que comprende un
agente gelificante p.ej. Carbomer BP basificado, en presencia de
agua. Los geles adecuados comprenden a) del 1 al 15% de combinación
activa; b) del 1 al 20% de un agente gelificante; c) del 0,01 al 10%
de un agente de conservación y d) agua hasta el 100%. Con
preferencia, el agente gelificante comprende del 0,1 al 10% de un
carbómero y un agente de neutralización.
Las composiciones adecuadas que se pueden
administrar por vía tópica pueden comprender asimismo una matriz en
la que la combinación activa está dispersada de tal manera que los
compuestos se mantienen en contacto con la piel con el fin de
administrar los compuestos por vía transdérmica, por ejemplo en un
parche o una cataplasma. Se puede preparar una composición
transdérmica adecuada mezclando la combinación activa con un
vehículo para aplicación tópica, tal como se ha descrito
anteriormente, junto con un acelerador transdérmico potencial, tal
como sulfóxido de dimetilo, propilenglicol o aceite de menta.
Las composiciones de la invención adecuadas para
una administración rectal son formas farmacéuticas conocidas para
dicha administración, por ejemplo supositorios con bases de
polietilenglicol o glicéridos semisintéticos. Con preferencia, la
composición en forma de supositorio comprende del 10 al 30% de
combinación activa y del 70 al 90% de un vehículo, en la que el
vehículo se selecciona entre una base que comprende polietilenglicol
o un glicérido semisintético.
Las composiciones de la invención adecuadas para
una administración parenteral son formas farmacéuticas conocidas
para dicha administración, por ejemplo suspensiones estériles o
soluciones estériles de la combinación activa en un disolvente
adecuado.
Se pueden preparar formulaciones de aerosoles
disolviendo o suspendiendo la combinación activa en un medio líquido
que puede contener asimismo otros ingredientes tales como agentes
estabilizadores, agentes de regulación del pH, agentes
saborizadores, edulcorantes, agentes colorantes y agentes de
conservación. Por ejemplo se puede preparar un aerosol disolviendo
en agua los componentes solubles en agua, y en un codisolvente
(p.ej., alcohol), los ingredientes no solubles en agua. Las dos
fases se mezclan a continuación y la mezcla resultante se filtra y
se introduce en recipientes distribuidores. Los recipientes
distribuidores pueden estar provistos de un mecanismo de
pulverización calibrado, de operación manual o el distribuidor puede
contener un propulsor presurizado y estar provisto de una válvula
distribuidora adecuada. El aerosol y recipiente distribuidor pueden
estar adaptados para una administración nasal del aerosol.
En algunas formulaciones, puede ser ventajoso
utilizar la combinación activa en forma de partículas de tamaño muy
pequeño, por ejemplo tal como se obtiene mediante trituración por
energía de un fluido.
En las composiciones de la presente invención,
los componentes de la combinación activa se pueden asociar, si se
desea, con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles
y/o agentes intensificadores.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes Ejemplos que se proporcionan a modo de ejemplo
únicamente.
En estos ejemplos, los ingredientes se obtienen a
partir de las fuentes que se relacionan a continuación:
La celulosa microcristalina está disponible de la
entidad FMC Corporation con el nombre comercial de Avicel P.H.
101:
La polivinilpirrolidona está disponible de la
entidad GAF (GB) Limited con el nombre comercial de Plasdone
K-29-32;
La croscarmellosa sódica está disponible de la
entidad FMC Corporation con el nombre comercial de
Ac-Di-Sol;
El dióxido de silicio coloidal está disponible de
la entidad Degussa con el nombre comercial de Aerosil 200; y
La carboximetil-celulosa cálcica
está disponible de la entidad Carnation Gums, Londres con el nombre
comercial de ECG 505.
La composición del ejemplo comprende los
siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 57 |
| Domperidona | 2,85 |
| Fosfato de tricalcio | 20,15 |
| Celulosa microcristalina | 6 |
| Polivinilpirrolidona (Plasdone) | 3 |
| Croscarmellosa sódica | 10 |
| Ácido esteárico | 1 |
La composición se prepara de acuerdo con las
siguientes etapas:
- a)
- el ibuprofeno, la domperidona, el fosfato de tricalcio, la croscarmellosa sódica y la celulosa microcristalina se tamizan y se mezclan para formar una mezcla homogénea;
- b)
- la mezcla se granula con polivinilpirrolidona y a continuación se seca;
- c)
- los gránulos secos se mezclan con ácido esteárico;
- d)
- los gránulos lubricados se comprimen para formar núcleos de tabletas que contiene cada uno 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona o que contienen cada uno 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona; y
- e)
- los núcleos de tabletas se revisten con un revestimiento de película que comprende los siguientes ingredientes:
\newpage
| % p/p | |
| Hidroxipropilmetil-celulosa | 65 |
| Dióxido de titanio | 20 |
| Polvos de talco | 15 |
De la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 1, se prepara la composición del Ejemplo 2 que comprende los
siguientes ingredientes en forma de tabletas que contienen cada una
200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada una
400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 60 |
| Domperidona | 1,5 |
| Fosfato de tricalcio | 18,5 |
| Celulosa microcristalina | 5,9 |
| Polivinilpirrolidona (Plasdone) | 3,9 |
| Croscarmellosa sódica | 9,6 |
| Ácido esteárico | 0,6 |
La composición del ejemplo comprende los
siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 60,4 |
| Base de ibuprofeno (en forma de su sal de maleato) | 1,51 |
| Fosfato de tricalcio | 18,2 |
| Celulosa microcristalina | 6 |
| Polivinilpirrolidona (Plasdone) | 3,6 |
| Croscarmellosa sódica | 9,7 |
| Estearato de magnesio | 0,6 |
La composición se prepara de acuerdo con las
siguientes etapas:
- (a)
- el maleato de domperidona y la celulosa cristalina se trituraron;
- (b)
- el ibuprofeno, el fosfato de tricalcio, la croscarmellosa sódica y la mezcla triturada del apartado (a) se tamizan y se mezclan para formar una mezcla homogénea;
- (c)
- la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en propan-2-ol y a continuación se seca;
- (d)
- los gránulos secos se mezclan con estearato de magnesio;
- (e)
- los gránulos lubricados se comprimen para formar núcleos de tabletas que contienen cada uno 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de base de domperidona en forma de su sal de maleato o que contienen cada uno 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona en forma de su sal de maleato; y
- (e)
- los núcleos de tabletas se revisten con un revestimiento de película que comprende los siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 65 |
| Dióxido de titanio | 20 |
| Polvos de talco | 15 |
De una manera similar a la que se describe en el
Ejemplo 3, se preparan composiciones que contienen 200 mg de
ibuprofeno y 2,5 mg de base de domperidona (en forma de su sal de
maleato) o 400 mg de ibuprofeno y 5 mg de base de domperidona (en
forma de su sal de maleato), a partir de los siguientes
ingredientes:
\newpage
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 60,8 |
| Base de domperidona (en forma de su sal de maleato) | 0,76 |
| Celulosa microcristalina | 6,1 |
| Fosfato de tricalcio | 18,2 |
| Croscarmellosa sódica | 9,7 |
| polivinilpirrolidona | 3,6 |
| Estearato de magnesio | 0,6 |
De una manera similar a la que se describe en el
Ejemplo 3, se preparan composiciones que contienen 200 mg de
ibuprofeno y 10 mg de base de domperidona (en forma de su sal de
maleato) o 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de base de domperidona (en
forma de su sal de maleato), a partir de los siguientes
ingredientes:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 59,5 |
| Base de domperidona (en forma de su sal de maleato) | 2,97 |
| Celulosa microcristalina | 5,95 |
| Fosfato de tricalcio | 17,9 |
| Croscarmellosa sódica | 9,5 |
| polivinilpirrolidona | 3,6 |
| Estearato de magnesio | 0,6 |
La composición del Ejemplo 6 comprende los
siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 56 |
| Domperidona | 2,8 |
| Almidón de maíz | 37,2 |
| Almidón de maíz seco | 3,2 |
| Ácido esteárico | 0,3 |
La composición se prepara de acuerdo con las
siguientes etapas:
- (a)
- el ibuprofeno, la domperidona y el almidón de maíz se tamizan y se mezclan para formar una mezcla homogénea;
- (b)
- la mezcla se granula con agua y se deja secar;
- (c)
- los gránulos secos se mezclan con almidón de maíz seco y ácido esteárico;
- (d)
- los gránulos lubricados se comprimen para formar núcleos de tabletas que contienen cada uno 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona o que contienen cada uno 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona;
- (e)
- los núcleos de tabletas se revisten con un revestimiento de azúcar que comprende los siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Opaglos regular | 1,0 |
| Goma arábiga | 1,0 |
| Azúcar refinado | 73,5 |
| Sulfato de calcio | 23,5 |
| Carboximetil-celulosa sódica | 1,0 |
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
3, se prepara la composición del Ejemplo 7 que comprende los
siguientes ingredientes en forma de tabletas que contienen cada una
200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada una
400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 59 |
| Domperidona | 2 |
| Almidón de maíz | 35 |
| Almidón de maíz seco | 3,5 |
| Ácido esteárico | 0,5 |
La composición del Ejemplo 8 comprende los
siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 70 |
| Domperidona | 3,5 |
| Lauril-sulfato de sodio | 0,3 |
| Almidón de maíz | 19,3 |
| Almidón pregelatinizado | 5,6 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,4 |
| Estearato de magnesio | 0,9 |
La composición del ejemplo se prepara de acuerdo
con las siguientes etapas:
- (a)
- el ibuprofeno, la domperidona, el lauril-sulfato de sodio, el almidón de maíz, el almidón pregelatinizado, el dióxido de silicio y el estearato de magnesio se mezclan entre sí para formar una mezcla homogénea; y
- (b)
- la mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura, que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona.
De la misma que se describe en el ejemplo 8, se
prepara la composición del Ejemplo 9 que comprende los siguientes
ingredientes para proporcionar cápsulas que contienen cada una 200
mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen cada uno 400
mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 75,5 |
| Domperidona | 1,89 |
| Lauril-sulfato de sodio | 0,3 |
| Almidón de maíz | 15,41 |
| Almidón pregelatinizado | 6 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,4 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
Se prepara la composición del Ejemplo 10 que
comprende los siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 61,54 |
| Domperidona | 3,08 |
| Celulosa microcristalina | 10,22 |
| Croscarmellosa sódica | 14,62 |
| Ácido esteárico | 0,54 |
| Almidón pregelatinizado | 10,00 |
La composición del ejemplo se prepara como
sigue:
- 1)
- El ibuprofeno, la celulosa microcristalina, el 5% de la croscarmellosa sódica y el almidón pregelatinizado se granulan con agua.
- 2)
- Los gránulos se secan y se dimensionan, se mezclan con los otros ingredientes y se comprimen para formar tabletas que a continuación se revisten con película.
De una manera similar a la que se describe en el
Ejemplo 10, se prepara la composición del Ejemplo 11 a partir de los
siguientes ingredientes para proporcionar tabletas que contienen
cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que contienen
cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 61,54 |
| Domperidona | 1,54 |
| Celulosa microcristalina | 10,89 |
| Croscarmellosa sódica | 15,49 |
| Ácido esteárico | 0,54 |
| Almidón pregelatinizado | 10,00 |
La composición del Ejemplo 12 se prepara a partir
de los siguientes ingredientes para proporcionar tabletas que
contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o que
contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 57,14 |
| Domperidona | 1,43 |
| Celulosa microcristalina | 29,72 |
| Polivinilpirrolidona | 0,71 |
| Ácido esteárico | 0,50 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,50 |
| Carboximetil-celulosa cálcica | 10,00 |
La composición se prepara de la siguiente
manera
- 1)
- El ibuprofeno, la celulosa microcristalina, parte (21%) de la carboximetil-celulosa cálcica y parte (50%) del dióxido de silicio coloidal se granulan utilizando una solución de polivinilpirrolidona en propan-2-ol.
- 2)
- Los gránulos de dimensionan y se secan para eliminar el propan-2-ol.
- 3)
- Los gránulos secos se mezclan con los ingredientes restantes y se comprimen para formar tabletas que se pueden revestir si se requiere.
De una manera similar a la que se describe en el
Ejemplo 12, se utilizan los siguientes ingredientes para preparar
tabletas que contienen 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de
domperidona.
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 57,14 |
| Domperidona | 2,86 |
| Celulosa microcristalina | 28,29 |
| Polivinilpirrolidona | 0,71 |
| Ácido esteárico | 0,50 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,50 |
| Carboximetil-celulosa cálcica | 10,00 |
Se prepara una tableta bicapa que contiene 200 mg
de ibuprofeno en una capa de liberación sostenida y 10 mg de
domperidona en la otra capa a partir de la cual ésta se libera
pronto después de la ingestión, con los siguientes ingredientes.
\newpage
| % p/p | |
| Capa que contiene ibuprofeno | |
| Ibuprofeno | 77,22 |
| Polivinilpirrolidona | 2,51 |
| Ácido esteárico | 1,00 |
| Goma xantano | 19 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,27 |
| Capa que contiene domperidona | |
| Domperidona | 4,12 |
| Fosfato de tricalcio | 56,78 |
| Celulosa microcristalina | 18,52 |
| Polivinilpirrolidona | 4,12 |
| Croscarmellosa sódica | 15,64 |
| Estearato de magnesio | 0,82 |
El procedimiento de preparación de la tableta es
como sigue:
El ibuprofeno y el 3% de la goma de xantano se
mezclan y se granulan utilizando polivinilpirrolidona en
propan-2-ol. Los gránulos se secan,
se dimensionan y a continuación se mezclan con los ingredientes
restantes.
La domperidona, el fosfato de tricalcio, la
celulosa microcristalina y la croscarmellosa sódica se mezclan y se
granulan utilizando polivinilpirrolidona en
propan-2-ol acuoso. Los gránulos se
secan, se dimensionan y se mezclan con los ingredientes
restantes.
Utilizando una prensa para formación de tabletas
bicapa, se comprime la capa que contiene domperidona seguido de la
capa que contiene ibuprofeno para proporcionar tabletas bicapa que
se pueden revestir si se requiere.
La composición del Ejemplo 15 se prepara
mezclando los ingredientes que se relacionan a continuación y
preparando tabletas que contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 5
mg de domperidona o que contienen cada una 400 mg de ibuprofeno y 10
mg de domperidona mediante una compresión directa.
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 78,03 |
| Domperidona | 1,95 |
| Celulosa microcristalina | 10,92 |
| Ácido esteárico | 1,95 |
| Lactosa | 5,19 |
| Lauril-sulfato de sodio | 1,05 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,12 |
| Estearato de magnesio | 0,78 |
De una manera similar a la que se describe en el
Ejemplo 16, se preparan tabletas directamente comprimidas que
contienen cada una 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona a
partir de los siguientes ingredientes:
| % p/p | |
| Ibuprofeno | 78,93 |
| Domperidona | 3,90 |
| Celulosa microcristalina | 8,97 |
| Ácido esteárico | 1,95 |
| Lactosa | 5,19 |
| Lauril-sulfato de sodio | 1,05 |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,12 |
| Estearato de magnesio | 0,78 |
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar también sustituyendo el ibuprofeno en
uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 16 por la cantidad equivalente de
una sal de ibuprofeno (p.ej. la sal de sodio) o el
S(+)-enantiómero activo del mismo y/o sustituyendo
la domperidona por la cantidad equivalente de una sal de domperidona
(p.ej. la sal de maleato).
Claims (17)
1. La utilización de una combinación de una
cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno o de una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de domperidona o de una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
la migraña, que no contienen ningún ingrediente antiácido.
2. La utilización según la reivindicación 1, para
proporcionar un medicamento para la administración de 200 a 3.200 mg
de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un
enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 10 a 100 mg
de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable por día.
3. La utilización según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, para proporcionar un medicamento para la
administración de 200 a 3.200 mg de ibuprofeno o la correspondiente
cantidad de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente
aceptable y de 20 a 100 mg de domperidona o la correspondiente
cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable por
día.
4. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para proporcionar un medicamento que
se ha de administrar en más de una dosis durante el día,
comprendiendo cada dosis de 50 a 800 mg de ibuprofeno o la
correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo
farmacéuticamente aceptable y de 5 a 50 mg de domperidona o la
correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable.
5. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para proporcionar un medicamento que
se ha de administrar en más de una dosis durante el día,
comprendiendo cada dosis de 50 a 400 mg de ibuprofeno o la
correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo
farmacéuticamente aceptable y de 5 a 25 mg de domperidona o la
correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable.
6. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para proporcionar un medicamento que
se ha de administrar en más de una dosis durante el día,
comprendiendo cada dosis de 200 a 400 mg e ibuprofeno o la
correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero
farmacéuticamente aceptable y de 5 a 20 mg de domperidona o la
correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable.
7. La utilización según la reivindicación 1, en
la que cada dosis unitaria del medicamento comprende de 25 a 400 mg
de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un
enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 25 mg
de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable.
8. La utilización según la reivindicación 1 o la
reivindicación 7, en la que cada dosis unitaria del medicamento
comprende de 25 a 200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad
de una sal o un enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y
de 2,5 a 12,5 mg de domperidona o la correspondiente cantidad de una
sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
9. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 7 y 8, en la que cada dosis unitaria del
medicamento comprende de 100 a 200 mg de ibuprofeno o la
correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo
farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 10 mg de domperidona o la
correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable.
10. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento
adecuado para una administración oral, rectal, parenteral, bucal o
tópica.
11. La utilización según la reivindicación 10,
para la preparación de un medicamento en forma de una tableta, una
cápsula o un supositorio.
12. Una composición farmacéutica que comprende,
para el tratamiento de la migraña, una cantidad terapéuticamente
eficaz de ibuprofeno o de una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de domperidona o de
una sal de la misma farmacéuticamente aceptable junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, pero que no
contiene ningún ingrediente antiácido.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 12, que comprende de 25 a 400 mg de ibuprofeno o la
correspondiente cantidad de una sal o un enantiómero del mismo
farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 25 mg de domperidona o la
correspondiente cantidad de una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12 o la reivindicación 13, que comprende de 25 a 200
mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un
enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 12,5 mg
de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende de 100 a
200 mg de ibuprofeno o la correspondiente cantidad de una sal o un
enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable y de 2,5 a 10 mg
de domperidona o la correspondiente cantidad de una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que es adecuada para una
administración oral, rectal, parenteral, bucal o tópica.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16, para la preparación de un medicamento en forma de
una tableta, una cápsula o un supositorio.
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