ES2204306B1 - Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen.Info
- Publication number
- ES2204306B1 ES2204306B1 ES200201934A ES200201934A ES2204306B1 ES 2204306 B1 ES2204306 B1 ES 2204306B1 ES 200201934 A ES200201934 A ES 200201934A ES 200201934 A ES200201934 A ES 200201934A ES 2204306 B1 ES2204306 B1 ES 2204306B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dorzolamide
- water
- hydrochloride
- dorzolamide hydrochloride
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 title description 24
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 title description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960002506 dorzolamide hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- IAVUPMFITXYVAF-UHFFFAOYSA-N dorzolamide Chemical compound CCNC1CC(C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- UTPSNJAGYPKIKD-GAGWNIJNSA-N O.Cl.C(C)N[C@@H]1C2=C(S([C@H](C1)C)(=O)=O)SC(=C2)S(=O)(=O)N Chemical compound O.Cl.C(C)N[C@@H]1C2=C(S([C@H](C1)C)(=O)=O)SC(=C2)S(=O)(=O)N UTPSNJAGYPKIKD-GAGWNIJNSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940028564 potassium bromide pill Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen. Se describe una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida sustancialmente exenta de agua y otra que contiene una molécula de agua de cristalización, que han sido caracterizadas por IR, DSC y DRX. Dichas formas polimórficas pueden obtenerse por cristalización en un disolvente orgánico a partir de la dorzolamida base por adición de una disolución de cloruro de hidrógeno. El parámetro que gobierna la obtención de una forma polimórfica u otra es la concentración de agua en el medio. Las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de la hipertensión ocular.
Description
Formas polimórficas de clorhidrato de
dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las
contienen.
La invención se refiere a formas polimórficas de
clorhidrato de dorzolamida, a procedimientos para su obtención y a
composiciones farmacéuticas que las contienen.
La dorzolamida (D.C.I.)
[(4S,6S)-5,6-dihidro-4-(etilamino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida
7,7-dióxido] es una sulfonamida aromática
sustituída útil para el tratamiento de la hipertensión ocular.
La síntesis de la dorzolamida, tanto en forma
racémica como de sus estereoisómeros, y de sus sales
farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato de
dozolamida, se describe en la patente europea EP 0 296 879. En dicha
patente también se describe la utilización de ese compuesto en
combinación con un agente bloqueante
\beta-adrenérgico, para el tratamiento de la
hipertensión intraocular. Aunque la forma farmacéutica de
administración de clorhidrato de dorzolamida de uso más extendido
es la solución oftalmológica, en dicha patente europea se describen
otras formas de administración, por ejemplo, formas de
administración por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas o
equivalentes, formas de administración nasal, tales como los sprays
nasales, o formas de administración por vía parenteral, tales como
preparaciones estériles inyectables, en las cuales el factor del
polimorfismo adquiere particular relevancia.
Como es conocido, las diferentes estructuras
cristalinas que puede presentar un compuesto conducen a una
variación en sus parámetros fisico-químicos, por
ejemplo, estabilidad, velocidad de disolución, punto de fusión,
etc., los cuales están directamente relacionados con la forma
cristalina de los compuestos polimórficos. Esta variación en las
propiedades del compuesto se traduce en una diferente
biodisponibilidad del mismo, especialmente en aquellos casos en los
que el principio activo se administra en fase sólida.
Además, desde el punto de vista farmacéutico, es
muy importante disponer de formas cristalinas únicas para preparar
formas farmacéuticas que cumplan las especificaciones requeridas de
producto farmacéutico puro. La obtención de formas cristalinas
únicas soluciona los problemas de falta de reproducibilidad y de
biodisponibilidad diferente que presentan las formas farmacéuticas
cuando se utilizan mezclas de polimorfos.
Existe, por tanto, la necesidad de disponer de
formas polimórficas puras de dorzolamida, así como de
procedimientos que conduzcan a su obtención de forma inequívoca y
reproducible, para la preparación de formas farmacéuticas que
contengan una única forma polimórfica y cumplan los requisitos
demandados por la industria farmacéutica.
La solución proporcionada por la presente
invención se basa en que los inventores han observado que,
dependiendo de las condiciones de cristalización del clorhidrato
de dorzolamida, se obtienen formas polimórficas distintas que
difieren en sus espectros de infrarrojos (IR), en sus exotermias
por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y en sus
difractogramas de rayos X (DRX).
Por tanto, en un aspecto la invención se
relaciona con nuevas formas polimórficas de clorhidrato de
dorzolamida, denominadas Forma A y Forma B en esta descripción,
identificadas y caracterizadas por IR, DRX y DSC.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
unos procedimientos para la preparación, de forma inequívoca y
reproducible, de dichas formas polimórficas puras de clorhidrato
de dorzolamida.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
una composición farmacéutica que comprende una forma polimórfica de
clorhidrato de dorzolamida seleccionada entre la Forma A, la Forma
B, y sus mezclas, junto con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida
seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus mezclas, en la
elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento de la
hipertensión ocular.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
método para el tratamiento de un animal o de un individuo con
hipertensión intraocular, en necesidad de tratamiento, que
comprende aplicar a dicho animal o individuo una cantidad
terapéuticamente efectiva de una forma polimórfica de clorhidrato de
dorzolamida seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus
mezclas.
La Figura 1 es una gráfica que muestra el
espectro de absorbancia de infrarrojos (IR) de la forma polimórfica
de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma A realizado en
pastilla de bromuro potásico, en un espectrofotómetro de
infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR)
Perkin-Elmer 1600. En el eje de ordenadas se
representa la transmitancia y en el eje de abscisas el número de
ondas (cm^{-1}).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la
exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma
polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma A. En
el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida
por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura
(ºC) y el tiempo
(minutos).
(minutos).
La Figura 3 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma
polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma A,
obtenido a \lambda = 1,5406 angstrom, usando una fuente de
radiación CuK_{\alpha1}, 40 kV y 30 mA (equipo
Debye-Scherrer INEL CPS-120). En el
eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de
abscisas el ángulo 2\theta.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el
espectro de absorbancia de infrarrojos (IR) de la forma polimórfica
de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma B realizado en
pastilla de bromuro potásico en un espectrofotómetro
FT-IR Perkin-Elmer 1600. En el eje
de ordenadas se representa la transmitancia y en el eje de abscisas
el número de ondas (cm^{-1}).
La Figura 5 es una gráfica que muestra la
exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma
polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma B. En
el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida
por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura
(ºC) y el tiempo (minutos).
La Figura 6 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma
polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma B,
obtenido a \lambda = 1,5406 angstrom, usando una fuente de
radiación CuK_{\alpha1}, 40 kV y 30 mA (equipo
Debye-Scherrer INEL CPS-120). En el
eje ordenadas se representan los impulsos y en el eje de abscisas
el ángulo 2\theta.
La Figura 7 muestra la comparación entre los
espectros de absorbancia de infrarrojos (IR) de las formas
polimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas Forma A y
Forma B, realizados en pastilla de bromuro potásico, en un
espectrofotómetro FI-IR Perkin-Elmer
1600. En el eje de ordenadas se representa la transmitancia y en
el eje de abscisas el número de ondas (cm^{-1}).
La Figura 8 muestra la comparación entre los
espectros de absorbancia de infrarrojos (IR) de las formas
polimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas Forma A y
Forma B, realizados en suspensión en Nújol, en un espectrofotómetro
FT-IR Perkin-Elmer 1600. En el eje
de ordenadas se representa la transmitancia y en el eje de
abscisas el número de ondas (cm^{-1}).
La Figura 9 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de una mezcla de
las formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas
Forma A y Forma B, obtenido a \lambda = 1,5406 angstrom, usando
una fuente de radiación CuK_{\alpha1}, 40 kV y 30 mA (equipo
Debye-Scherrer INEL CPS-120). En el
eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de
abscisas el ángulo 2\theta.
La Figura 10 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de una mezcla de
las formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas
Forma A y Forma B que aparece en la Figura 9. En el eje de
ordenadas se representan los impulsos y en el eje de abscisas el
ángulo 2\theta.
En un primer aspecto la invención proporciona
unas formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida,
denominadas, en adelante, Forma A y Forma B, en función de que
estén sustancialmente exentas de agua o no.
La Forma A es una forma cristalina
sustancialmente exenta de agua (anhidra) y disolvente, tal y como
ha sido comprobado por técnicas convencionales, como por ejemplo,
cromatografia de gases y valoración frente al reactivo de Karl
Fischer. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión
"sustancialmente exenta de agua y disolvente" significa que
tiene un contenido en agua inferior al 0,5% en peso y un contenido
en disolventes residuales inferior al 0,5% en peso.
La Forma A ha sido caracterizada por su espectro
de absorción de infrarrojos (IR), su exotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) y su difractograma de rayos X
(DRX).
La Forma A exhibe un espectro de infrarrojos (IR)
en pastillas de bromuro potásico sustancialmente similar al
mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a
aproximadamente 3369, 3115, 3070, 3044, 2935, 2786, 2689, 2452,
1588, 1534, 1446, 1417, 1409, 1384, 1343, 1305, 1209, 1156, 1131,
1076, 1022, 992, 886, 741, 700, 643, 604, 567, 562, 508, 475 y 409
cm^{-1}.
El registro de la exotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) de la Forma A presenta un máximo a
275ºC aproximadamente, que corresponde al fenómeno endotérmico de
fusión de la Forma A a elevada temperatura (véase la Figura 2). El
registro de exotermia por DSC se realizó en vaso cerrado, a una
temperatura comprendida entre 25ºC y 320ºC, con una velocidad de
calentamiento de 10ºC/min, en un equipo Mettler Toledo Star
System.
La Forma A presenta un difractograma de rayos X
(DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos
característicos a 9,6, 14,7, 20,2, 22,8 y 25,3 grados 2 theta
(2\theta), usando una fuente de radiación CuK_{\alpha1}, 40 kV
y 30 mA (equipo Debye-Scherrer INEL
CPS-120).
De forma más concreta, el DRX de la Forma A
(véase la Figura 3) presenta las características que se enumeran en
la Tabla 1.
| Secuencia | 2\theta | Distancia (d) | Intensidad relativa |
| 1 | 9,657 | 9,1514 | 100,00 |
| 2 | 13,932 | 6,3516 | 42,25 |
| 3 | 14,774 | 5,9912 | 29,86 |
| 4 | 16,980 | 5,2174 | 66,98 |
| 5 | 17,562 | 5,0458 | 11,47 |
| 6 | 18,150 | 4,8837 | 42,55 |
| 7 | 20,175 | 4,3980 | 52,23 |
| 8 | 20,679 | 4,2918 | 33,22 |
| 9 | 21,286 | 4,1708 | 12,89 |
| 10 | 21,790 | 4,0755 | 16,37 |
| 11 | 22,254 | 3,9915 | 10,51 |
| 12 | 22,869 | 3,8856 | 64,64 |
| 13 | 23,976 | 3,7086 | 29,64 |
| 14 | 25,369 | 3,5080 | 32,88 |
| 15 | 25,886 | 3,4391 | 6,74 |
| 16 | 27,800 | 3,2065 | 52,89 |
| 17 | 28,169 | 3,1654 | 53,77 |
| 18 | 28,550 | 3,1240 | 19,41 |
| 19 | 29,126 | 3,0635 | 16,11 |
| 20 | 29,850 | 2,9908 | 18,51 |
| 21 | 30,224 | 2,9547 | 19,07 |
| 22 | 30,678 | 2,9120 | 6,52 |
| 23 | 31,303 | 2,8552 | 3,36 |
| 24 | 32,575 | 2,7466 | 20,27 |
| 25 | 33,055 | 2,7078 | 6,18 |
| 26 | 34,120 | 2,6257 | 22,47 |
| 27 | 34,936 | 2,5662 | 22,95 |
| 28 | 35,590 | 2,5205 | 5,84 |
| 29 | 36,030 | 2,4907 | 10,89 |
| 30 | 37,557 | 2,3929 | 15,81 |
| 31 | 38,538 | 2,3342 | 3,92 |
| 32 | 39,431 | 2,2834 | 10,23 |
La Forma B es una forma cristalina
sustancialmente exenta de disolvente, tal y como ha sido comprobado
por técnicas convencionales, como por ejemplo, cromatografía de
gases, que lleva asociada una molécula de agua de cristalización.
Efectivamente, la valoración frente al reactivo de Karl Fischer pone
de manifiesto un porcentaje de agua de 4,5% (p/p), que equivale
sustancialmente a un mol de agua por mol de clorhidrato de
dorzolamida, y, por lo tanto, la Forma B es un monohidrato. En el
sentido utilizado en esta descripción, la expresión
"sustancialmente exenta de disolvente" significa que tiene un
contenido en disolventes residuales inferior al 0,5% en peso.
La Forma B ha sido caracterizada por su espectro
de absorción de infrarrojos (IR), su exotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) y su difractograma de rayos X
(DRX).
La Forma B exhibe un espectro de infrarrojos (IR)
en pastillas de bromuro potásico sustancialmente similar al
mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a
aproximadamente 3606, 3536, 3300, 3092, 2977, 1613, 1557, 1455,
1351, 1298, 1164, 1138, 1079, 1031, 990, 924, 887, 686, 615, 561,
541 y 530 cm^{-1}.
El estudio de la exotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) de la Forma B, que se realizó en vaso
cerrado, a una temperatura comprendida entre 25ºC y 320ºC, con una
velocidad de calentamiento de 10ºC/min, en un equipo Mettler Toledo
Star System, presenta tres máximos (véase la Figura 5):
- el primero a 107ºC aproximadamente, que es una transición endotérmica, y se corresponde con la pérdida de una molécula de agua;
- el segundo a 197ºC aproximadamente, que es una transición exotérmica, y se corresponde con un fenómeno de transición monotrópico sólido-sólido de la Forma B a la Forma A; y
- el tercero a 274ºC aproximadamente, correspondiente al fenómeno endotérmico de fusión de la Forma B a elevada temperatura.
La Forma B presenta un difractograma de rayos X
(DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 6, con picos
característicos a 11,1, 19,1 y 23,4 grados 2 theta (2\theta),
usando una fuente de radiación CuK_{\alpha1}, 40 kV y 30 mA
(equipo Debye-Scherrer INEL
CPS-120).
De forma más concreta, el DRX de la Forma B
(véase la Figura 6) presenta las características que se enumeran en
la Tabla 2.
| Secuencia | 2\theta | Distancia (d) | Intensidad relativa |
| 1 | 8,959 | 9,8625 | 5,47 |
| 2 | 11,160 | 7,9221 | 50,65 |
| 3 | 13,263 | 6,6704 | 4,85 |
| 4 | 13,997 | 6,3223 | 10,76 |
| 5 | 14,982 | 5,9084 | 5,04 |
| 6 | 15,731 | 5,6287 | 6,92 |
| 7 | 16,376 | 5,4085 | 5,02 |
| 8 | 16,829 | 5,2639 | 8,13 |
| 9 | 18,082 | 4,9020 | 31,14 |
| 10 | 19,136 | 4,6342 | 23,55 |
| 11 | 19,510 | 4,5463 | 8,85 |
| 12 | 20,443 | 4,3409 | 9,82 |
| 13 | 20,711 | 4,2852 | 10,60 |
| 14 | 21,474 | 4,1348 | 4,72 |
| 15 | 23,434 | 3,7932 | 100,00 |
| 16 | 24,989 | 3,5605 | 5,44 |
| 17 | 26,165 | 3,4031 | 11,75 |
| 18 | 26,597 | 3,3488 | 7,92 |
| 19 | 27,530 | 3,2374 | 13,18 |
| 20 | 28,072 | 3,1760 | 7,98 |
| 21 | 28,668 | 3,1114 | 5,18 |
| 22 | 29,889 | 2,9870 | 11,52 |
| 23 | 30,566 | 2,9224 | 18,40 |
| 24 | 31,367 | 2,8495 | 4,23 |
| 25 | 32,278 | 2,7712 | 4,99 |
| 26 | 33,543 | 2,6695 | 6,90 |
| 27 | 34,738 | 2,5803 | 3,07 |
| 28 | 35,423 | 2,5320 | 3,84 |
| 29 | 36,290 | 2,4735 | 6,23 |
| 30 | 36,700 | 2,4468 | 4,11 |
| 31 | 37,371 | 2,4044 | 8,89 |
| 32 | 38,783 | 2,3200 | 5,87 |
| 33 | 39,735 | 2,2666 | 3,43 |
A la vista de los datos analíticos previamente
mencionados, se puede afirmar que la Forma A y la Forma B son dos
formas polimórficas cristalinas diferentes de clorhidrato de
dorzolamida.
Desde el punto de vista cristalino de las dos
formas polimórficas aisladas, la Forma B (monohidrato) evoluciona
por pérdida de la molécula de agua de cristalización que lleva
asociada hacia la Forma A, independientemente de las condiciones de
presión y temperatura. Este fenómeno se conoce como polimorfismo
monotrópico en el que, independientemente de las condiciones y de
forma irreversible, la forma polimórfica menos estable evoluciona
hacia la más estable.
Los estudios por IR, realizados tanto en pastilla
de bromuro potásico como en suspensión en nújol, han proporcionado
resultados equivalentes y permiten diferenciar ambas formas
polimórficas de clorhidrato de dorzolamida.
Efectivamente, la espectroscopía de infrarrojos
(IR) es una herramienta muy útil para diferenciar entre ambas
formas polimórficas A y B, incluso cuando hay mezclas de las
mismas, puesto que aparecen bandas muy claras y características de
cada una de ellas en longitudes en las que no aparece ninguna
banda de la otra forma polimórfica [véase la Figura 7 (IR, mezcla
de Forma A y Forma B, en pastilla de bromuro potásico) y la Figura
8 (IR, mezcla de Forma A y Forma B, en suspensión en nújol)]. Así,
por ejemplo, la banda de 3370 cm^{-1}, característica de la Forma
A, se diferencia claramente de las bandas de 3606, 3536 y 330
cm^{-1} características de la Forma B.
La caracterización por difracción de rayos X en
polvo de las formas polimórficas A y B es también
significativamente diferente, lo que pone de manifiesto la
existencia de dos formas polimórficas distintas. Como es conocido,
los estudios con rayos X constituyen la mejor herramienta para
diferenciar entre dos formas polimórficas y determinar la
existencia de mezclas de formas polimórficas, puesto que cada
forma polimórfica tiene difracciones distintas y características y,
por tanto, puede identificarse inequívocamente cada una de dichas
formas polimórficas y determinar la existencia de mezclas de las
mismas. Además, esta técnica es cuantitativa y permite cuantificar
la cantidad de cada una de las formas polimórficas presentes en una
mezcla de ambas formas polimórficas.
Al comparar los DRX en polvo de las Formas A y B
(Figuras 3 y 6, Tablas 1 y 2) se observa que existen difracciones
en una de las formas polimórficas que caen en una zona donde no
hay difracciones de la otra forma polimórfica. Así, por ejemplo,
una difracción muy intensa en la Forma A es la correspondiente a un
valor del ángulo 2\theta de 9,65, que no coincide con ninguna
difracción de la Forma B que, en esa zona, tiene 2 difracciones,
una a un valor del ángulo 2\theta de 8,95 y otra a 11,16.
Asimismo, la difracción a un valor del ángulo 2\theta de 11,16 de
la Forma B cae en una zona donde no hay ninguna difracción de la
Forma A y, por tanto, puede utilizarse para identificar una mezcla
de formas polimórficas. En las Figuras 9 y 10 se muestra el DRX en
polvo obtenido para una mezcla de las dos formas polimórficas,
Forma A y Forma B, en un caso en el que la Forma A es minoritaria
frente a la Forma B. En dichas Figuras 9 y 10 se distingue la
superposición de los difractogramas individuales y se pone de
manifiesto la presencia de las Formas A y B.
Asimismo, los espectros de RMN de ^{1}H y de
^{13}C de una mezcla de ambas Formas A y B de clorhidrato de
dorzolamida, en estado sólido, evidencian que se tratan de formas
polimórficas del mismo compuesto químico (datos no mostrados). La
pureza de ambas formas polimórficas puede comprobarse por técnicas
convencionales, por ejemplo, por cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC).
Las formas polimórficas de clorhidrato de
dorzolamida (Formas A y B) proporcionadas por esta invención
representan un ejemplo clásico de polimorfismo monotrópico, puesto
que una de ellas, la menos estable (Forma B), se transforma en la
más estable (Forma A) independientemente de las condiciones de
presión y temperatura. Ambas formas polimórficas han sido
caracterizadas utilizando técnicas convencionales de modo que un
experto en la materia puede identificar sin problemas cada una de
ellas o una mezcla de las mismas.
En otro aspecto, la invención proporciona unos
procedimientos para la obtención, de forma inequívoca y
reproducible, de las formas polimórficas de clorhidrato de
dorzolamida proporcionadas por esta invención (Formas A
\hbox{y
B).}
Numerosos ensayos realizados por los inventores
han puesto de manifiesto que, en función de las condiciones de
cristalización, se puede obtener cada una de las formas
polimórficas (A o B) de clorhidrato de dorzolamida de forma
independiente o bien una mezcla de ambas.
En general, las Formas A y B de clorhidrato de
dorzolamida pueden obtenerse por cristalización en un disolvente
orgánico a partir de la dorzolamida base por adición de una
disolución de cloruro de hidrógeno. Sorprendentemente, el parámetro
que gobierna la obtención de una forma polimórfica u otra es la
concentración de agua en el medio. Además, sorprendentemente, se
ha encontrado que la Forma A (anhidra) se obtiene en condiciones de
cristalización con exceso de agua en el medio mientras que la
Forma B (monohidrato) se obtiene con bajas concentraciones de agua
en el medio. Por tanto, la obtención de una forma polimórfica u
otra, o de una mezcla de ambas, depende directamente de la
concentración de agua en el medio (parámetro crítico del proceso
de cristalización de una u otra forma polimórfica).
En general, los porcentajes que se indican en
esta descripción se refieren a porcentaje en peso/peso (p/p) salvo
que se indique otra cosa.
La Forma A, que está sustancialmente exenta de
agua, puede obtenerse, por ejemplo, por cristalización a partir de
dorzolamida base en un medio de reacción que comprende acetato de
etilo, opcionalmente junto con agua, por adición de la cantidad
necesaria de una disolución acuosa u orgánica de cloruro de
hidrógeno, con la condición de que el contenido final en agua
presente en el medio de reacción es distinto al 1% (p/p). La Forma
A también puede obtenerse por técnicas convencionales de
recristalización en diferentes disolventes orgánicos, por ejemplo,
metanol, isopropanol, n-propanol o acetato de
etilo saturado con agua, o en agua, a partir del hidrocloruro de
dorzolamida previamente preparado.
De forma más concreta, la invención proporciona
un procedimiento para la obtención de la Forma A de clorhidrato de
dorzolamida, procedimiento A.I, que comprende hacer
reaccionar cloruro de hidrógeno con una solución de dorzolamida
base en acetato de etilo o en acetato de etilo y agua, en donde el
contenido final en agua en el medio de reacción es diferente del
1% (p/p). Para obtener la Forma A, la cantidad de agua presente en
el medio puede ser superior o inferior al 1% (p/p), pero no del 1%
(p/p).
El procedimiento A.I comprende disolver la
dorzolamida base en acetato de etilo o en una mezcla de acetato de
etilo y agua. En una realización particular, la dorzolamida base
se disuelve en acetato de etilo (Ejemplos 3 y 9). En otra
realización particular, la dorzolamida base se disuelve en acetato
de etilo saturado de agua (Ejemplos 2, 5, 6, 7 y 8). El acetato de
etilo se satura con una cantidad de agua del 3,3% aproximadamente,
que es la cantidad máxima de agua que puede disolverse en el
acetato de etilo sin que se produzca una mezcla heterogénea.
El cloruro de hidrógeno se añade en solución
orgánica o acuosa. En cualquier caso se debe tener presente la
condición de que el contenido foral en agua en el medio de
reacción, que comprende el disolvente de la solución de dorzolamida
base y el disolvente de la disolución de cloruro de hidrógeno, sea
diferente al 1% (p/p). En una realización particular, el cloruro
de hidrógeno se añade en forma de una disolución de cloruro de
hidrógeno en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo
(Ejemplo 2). En otra realización particular, el cloruro de
hidrógeno se añade en forma de una solución de cloruro de hidrógeno
en agua, por ejemplo, en una solución acuosa al 35% (Ejemplos 3,
5, 6, 7, 8, 9).
La cantidad de cloruro de hidrógeno que se añade
debe ser, al menos, equimolar con respecto a la cantidad de
dorzolamida base libre inicial, con el fin de asegurar que la
totalidad de la dorzolamida base libre presente inicialmente en el
medio de reacción se transforme en el clorhidrato de dorzolamida.
Cuando la totalidad de la dorzolamida base se ha convertido en
clorhidrato de dorzolamida, el pH de la disolución de dorzolamida
alcanza un valor de 3,5-3,6.
La invención proporciona un procedimiento
alternativo para la obtención de la Forma A de clorhidrato de
dorzolamida, procedimiento A.II, que comprende cristalizar
el clorhidrato de dorzolamida en un disolvente seleccionado entre un
alcohol sustancialmente exento de agua y agua.
En principio, cualquier alcohol sustancialmente
exento de agua puede ser utilizado para la puesta en práctica del
procedimiento A.II. En el sentido utilizado en esta descripción,
la expresión "alcohol sustancialmente exento de agua"
significa que tiene un contenido en agua inferior al 0,5% en peso.
En una realización particular, dicho alcohol sustancialmente
exento de agua se selecciona entre metanol, isopropanol (Ejemplos
10 y 11), n-propanol y sus mezclas. En otra
realización particular, el clorhidrato de dorzolamida se disuelve
en agua (Ejemplo 12).
La invención proporciona otro procedimiento
alternativo para la obtención de la Forma A de clorhidrato de
dorzolamida, procedimiento A.III, que comprende cristalizar
el clorhidrato de dorzolamida en acetato de etilo saturado con agua.
El objetivo del procedimiento A.III es disolver el clorhidrato de
dorzolamida en acetato de etilo saturado con agua y, a
continuación, eliminar todo el agua del medio, destilando la
cantidad necesaria de disolvente o reponiéndolo si fuera necesario,
de modo que al final la cantidad de agua en el medio sea
prácticamente nula. Posteriormente, se deja enfriar la disolución
hasta temperatura ambiente, se mantiene bajo agitación y la Forma A
(sólido) se aísla por filtración (Ejemplo 4).
La invención también proporciona otro
procedimiento alternativo para la obtención de la Forma A de
clorhidrato de dorzolamida, procedimiento A.IV, que
comprende someter a la Forma B de clorhidrato de dorzolamida a un
tratamiento térmico a una temperatura comprendida entre 15ºC y
100ºC, durante un periodo de tiempo de, al menos, 4 horas,
dependiendo de la temperatura (a mayor temperatura menor tiempo de
tratamiento). En una realización particular la Forma B se calienta
a 45ºC, en crisol abierto, durante 60 días (Ejemplo 13) para
obtener la Forma A de clorhidrato de dorzolamida.
La Forma B de clorhidrato de dorzolamida, que
contiene una molécula de agua de cristalización en la estructura
cristalina, puede obtenerse por cristalización a partir de la
amina libre (dorzolamida base) en acetato de etilo con un contenido
en agua del 1% aproximadamente, por adición de la cantidad
necesaria de una disolución de cloruro de hidrógeno, por ejemplo,
una disolución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de
etilo.
De forma más concreta, la invención proporciona
un procedimiento para la obtención de la Forma B de clorhidrato de
dorzolamida, procedimiento B.I, que comprende hacer
reaccionar cloruro de hidrógeno con una solución de dorzolamida
base en una mezcla de acetato de etilo y agua, en donde el contenido
final en agua en el medio de reacción es del 1% (p/p). En una
realización particular, la dorzolamida base se disuelve en una
mezcla que contiene acetato de etilo y 1% (p/p) de agua (Ejemplo
14).
El cloruro de hidrógeno se añade en solución
orgánica o acuosa. En cualquier caso se debe tener presente la
condición de que el contenido final en agua en el medio de
reacción sea del 1% (p/p). En una realización particular, el cloruro
de hidrógeno se añade en forma de una disolución de cloruro de
hidrógeno en un disolvente orgánico, tal como una solución
saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (Ejemplo
14).
La cantidad de cloruro de hidrógeno que se añade
debe ser, al menos, equimolar con respecto a la cantidad de
dorzolamida base libre inicial.
La invención proporciona un procedimiento
alternativo para la obtención de la Forma B de clorhidrato de
dorzolamida, procedimiento B.II, que comprende cristalizar
el clorhidrato de dorzolamida en una mezcla que contiene acetato de
etilo y 1% (p/p) de agua.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una forma polimórfica de clorhidrato de
dorzolamida, seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus
mezclas, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable. En general, la composición farmacéutica de la presente
invención estará adaptada para su administración por vía
oftalmológica, en forma de colirios, aunque no se descartan otras
formas farmacéuticas de administración por otras vías (oral, nasal,
parenteral, etc.). Una revisión de las distintas formas
farmacéuticas de administración de fármacos y de su preparación
puede encontrarse en el libro "Tratado de Farmacia Galénica",
de C. Faulí i Trillo, la Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de
Ediciones.
Como es conocido, la dorzolamida es un inhibidor
de la anhidrasa carbónica por lo que disminuye la secreción de
humor acuoso y, consecuentemente, la presión intraocular. Por
tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de
una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida, seleccionada
entre la Forma A, la Forma B y sus mezclas, en la elaboración de
un medicamento adecuado para el tratamiento de la hipertensión
ocular.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
método para el tratamiento de un animal o de un individuo con
hipertensión intraocular, en necesidad de tratamiento, que
comprende aplicar a dicho animal o individuo una cantidad
terapéuticamente efectiva de una forma polimórfica de clorhidrato de
dorzolamida seleccionada entre la Forma A, la Forma B y sus
mezclas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos de la misma. El Ejemplo
1 describe la obtención de clorhidrato de dorzolamida, mientras que
los Ejemplos 2-13 describen la obtención de la Forma
A del clorhidrato de dorzolamida, y el Ejemplo 14 describe la
obtención de la Forma B del clorhidrato de dorzolamida.
El clorhidrato de
(4S,6S)-5,6-dihidro-4-(etilamino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida
7,7-dióxido:
se prepara disolviendo 0,55g,
(0,0017 moles) de dorzolamida base en 25 ml acetato de etilo, y se
ajusta el pH a 3,5-3,6 con ácido clorhídrico 35%. El
bruto se concentra a sequedad, obteniéndose 0,62 g (95%) de
clorhidrato de dorzolamida, con un poder rotatorio \alpha =
-8,3º.
Los Ejemplos 2 a 13 describen la obtención de la
Forma A. Los estudios por IR, DSC y DRX de los productos obtenidos
confirmaron que se trataba de la Forma A.
Se prepara una disolución de dorzolamida base (2
g), en acetato de etilo saturado de agua (100 ml, 3,3% de agua), y
se agita hasta disolución total. El pH de la disolución se ajusta
a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución preparada, la
cantidad suficiente de una disolución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo, manteniendo la temperatura entre 20
y 25ºC. Una vez ajustado el pH, la disolución resultante se
destila a vacío hasta eliminar todo el agua del medio, reponiendo
el disolvente orgánico necesario. Se mantiene 30 minutos con
agitación suave. El sólido obtenido se filtra a vacío y se lava
con acetato de etilo (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar un
peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20 y
25ºC. Una vez seco, se almacena en frío a temperatura inferior a
4ºC y herméticamente cerrado.
Se prepara una disolución de dorzolamida base
(0,55 g, 0,0017 moles) en 25 ml de acetato de etilo, y se ajusta el
pH a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución la
cantidad suficiente de ácido clorhídrico 35%. El bruto se concentra
a sequedad. El producto se seca a vacío hasta peso constante. Una
vez seco, se almacena en frío a una temperatura inferior a 4ºC y
herméticamente cerrado.
Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida
en 100 ml de acetato de etilo saturado de agua. Se calienta la
suspensión a reflujo y se adiciona la cantidad de agua necesaria
para llegar a disolución total. Una vez disuelto todo el producto,
se destila el azeótropo acetato de etilo/agua hasta anhidrificar
completamente el medio, reponiendo la cantidad necesaria de acetato
de etilo para recuperar el volumen inicial. Se enfría en
aproximadamente 2 horas hasta temperatura ambiente y se mantiene 30
minutos con agitación suave. El sólido así obtenido se filtra a
vacío y se lava con acetato de etilo (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar
peso constante manteniendo la temperatura constante entre
20-25ºC. Una vez seco se almacena en frío a una
temperatura inferior a 4ºC y herméticamente cerrado.
Se prepara una disolución de dorzolamida base (2
g), en acetato de etilo saturado de agua (100 ml, 3,3% de agua) y
se agita hasta disolución total. A continuación, se calienta hasta
alcanzar una temperatura constante de 45ºC. Se ajusta el pH de la
disolución a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución la
cantidad suficiente de ácido clorhídrico 35%, manteniendo
constante la temperatura. Una vez ajustado el pH, se destila a
vacío hasta eliminar todo el agua del medio, reponiendo el
disolvente orgánico necesario. Se mantiene 30 minutos con agitación
suave. El sólido así obtenido se filtra a vacío y se lava con
acetato de etilo (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar
peso constante manteniendo la temperatura constante entre
20-25ºC. Una vez seco, se almacena en frío a
temperatura inferior a 4ºC y herméticamente cerrado.
Se prepara una disolución de dorzolamida base (2
g), en acetato de etilo saturado de agua (100 ml, 3,3% de agua) y
se agita hasta disolución total. A continuación, se calienta hasta
alcanzar una temperatura constante de 45ºC. Se ajusta el pH de la
disolución a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución la
cantidad suficiente de ácido clorhídrico 35%, manteniendo
constante la temperatura. Una vez ajustado el pH, se mantiene 30
minutos con agitación suave. El sólido así obtenido se filtra a
vacío y se lava con acetato de etilo (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar
peso constante manteniendo la temperatura constante entre
20-25ºC. Una vez seco se almacena en frío a
temperatura inferior a 4ºC y herméticamente cerrado.
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo
6, pero ajustando la temperatura a 5ºC.
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo
6, pero ajustando la temperatura entre 20 y 25ºC.
Se prepara una disolución de dorzolamida base (2
g), en acetato de etilo (200 ml), se agita hasta disolución total.
Se ajusta el pH de la disolución a 3,5-3,6 goteando
sobre la disolución la cantidad suficiente de ácido clorhídrico
35%, manteniendo constante la temperatura a
20-25ºC. Una vez ajustado el pH, se mantiene treinta
minutos con agitación suave. El sólido así obtenido se filtra a
vacío y se lava con acetato de etilo (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar
peso constante manteniendo la temperatura constante entre
20-25ºC. Una vez seco se almacena en frío a
temperatura inferior a 4ºC y herméticamente cerrado.
Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida
en 25 ml de metanol. Se calienta la suspensión a reflujo y se
adiciona la cantidad de metanol necesaria para llegar a disolución
total. Una vez disuelto todo el producto, se enfría en
aproximadamente 2 horas hasta temperatura ambiente y se mantiene 30
minutos con agitación suave. El sólido así obtenido se filtra a
vacío y se lava con metanol (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar
peso constante manteniendo la temperatura constante entre
20-25ºC. Una vez seco se almacena en frío a
temperatura inferior a 4ºC y herméticamente cerrado.
Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida
en 25 ml de isopropanol. Se calienta la suspensión a reflujo y se
adiciona la cantidad de isopropanol necesaria para llegar a
disolución total. Una vez disuelto todo el producto, se enfría en
aproximadamente 2 horas hasta temperatura ambiente y se mantiene 30
minutos con agitación suave. El sólido así obtenido se filtra a
vacío y se lava con isopropanol (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar
peso constante manteniendo la temperatura constante entre
20-25ºC. Una vez seco se almacena en frío a
temperatura inferior a 4ºC y herméticamente cerrado.
Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida
en 25 ml de agua ultrapura (TOC<15ppb). Se calienta la
suspensión a reflujo y se adiciona la cantidad de agua necesaria
para llegar a disolución total. Una vez disuelto todo el producto,
se enfría en aproximadamente 2 horas hasta temperatura ambiente y
se mantiene 30 minutos con agitación suave. El sólido así obtenido
se filtra a vacío y se lava con agua (2 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar
peso constante manteniendo la temperatura constante entre
20-25ºC. Una vez seco se almacena en frío a
temperatura inferior a 4ºC y herméticamente cerrado.
La forma polimórfica del clorhidrato de
(4S,6S)-5,6-dihidro-4-(etilamino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida
7,7-dióxido monohidratada (Forma B) se somete a
una temperatura de 45ºC, en crisol abierto durante 60 días para dar
el clorhidrato de
(4S,6S)-5,6-dihidro-4-(etilamino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida
7,7-dióxido (Forma A).
El Ejemplo 14 describe la obtención de la Forma B
del clorhidrato de dorzolamida.
Se prepara una disolución de dorzolamida base (2
g), en acetato de etilo con un porcentaje de agua del 1% (100ml, 1%
de agua), se agita hasta disolución total. El pH de la disolución
se ajusta a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución
anteriormente preparada, la cantidad suficiente de disolución
saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, manteniendo
la temperatura entre 20 y 25ºC. Una vez ajustado el pH, se
mantiene con agitación suave. El sólido así obtenido se filtra a
vacío y se lava con acetato de etilo (4 x 5 ml).
La torta húmeda se seca a temperatura constante e
inferior a 20ºC, hasta alcanzar peso constante. Una vez seco se
almacena en frío a temperatura inferior a 4ºC y herméticamente
cerrado.
Los estudios por IR, DSC y DRX del producto
obtenido confirmaron que se trataba de la Forma B.
Claims (14)
1. Una forma polimórfica de clorhidrato de
(4S,6S)-5,6-dihidro-4-(etilamino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida
7,7-dióxido monohidrato, denominada Forma B,
caracterizada porque:
- exhibe un espectro de infrarrojos (IR) en pastillas de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a aproximadamente 3606, 3536, 330, 3092, 2977, 1613, 1557, 1455, 1351, 1298, 1164, 1138, 1079, 1031, 990, 924, 887, 686, 615, 561, 541 y 530 cm^{-1};
- la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) presenta tres máximos, uno a 107ºC aproximadamente, otro a 197ºC aproximadamente y el tercero a 274ºC aproximadamente; y
- presenta un difractograma de rayos X (DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 6, con picos característicos a 11,1, 19,1 y 23,4 grados 2 theta (2\theta).
2. Un procedimiento para la obtención de la Forma
B de clorhidrato de dorzolamida, que comprende hacer reaccionar
cloruro de hidrógeno con una solución de dorzolamida base en acetato
de etilo y agua, en donde el contenido final en agua en el medio de
reacción es del 1% (p/p).
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una solución
orgánica o acuosa.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una disolución de
cloruro de hidrógeno en acetato de etilo.
5. Un procedimiento para la obtención de la Forma
B de clorhidrato de dorzolamida, que comprende cristalizar el
clorhidrato de dorzolamida en una mezcla que contiene acetato de
etilo y 1% (p/p) de agua.
6. Un procedimiento para la obtención de la Forma
A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende hacer reaccionar
cloruro de hidrógeno, disuelto en acetato de etilo, con una solución
de dorzolamida base en una mezcla de acetato de etilo y agua, en
donde el contenido final en agua en el medio de reacción es
diferente del 1% (p/p).
7. Un procedimiento para la obtención de la Forma
A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende cristalizar el
clorhidrato de dorzolamida en un disolvente seleccionado entre un
alcohol sustancialmente exento de agua y agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que dicho alcohol sustancialmente exento de agua se selecciona entre
metanol, isopropanol, n-propanol y sus mezclas.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que el clorhidrato de dorzolamida se cristaliza en agua.
10. Un procedimiento para la obtención de la
Forma A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende cristalizar el
clorhidrato de dorzolamida en acetato de etilo saturado con
agua.
11. Un procedimiento para la obtención de la
Forma A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende someter a la
Forma B de clorhidrato de dorzolamida a un tratamiento térmico a una
temperatura comprendida entre 15ºC y 100ºC, durante un periodo de
tiempo de, al menos, 4 horas.
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimórfica B del
clorhidrato de dorzolamida, según la reivindicación 1, junto con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, adaptada para su administración por vía
oftalmológica, en forma de colirios.
14. Empleo de la forma polimórfica B del
clorhidrato de dorzolamida, según la reivindicación 1, en la
elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento de la
hipertensión ocular.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201934A ES2204306B1 (es) | 2002-08-16 | 2002-08-16 | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| AU2003260518A AU2003260518A1 (en) | 2002-08-16 | 2003-08-14 | Polymorphic forms of dorzolamide chlorhydrate, production method thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| PCT/ES2003/000427 WO2004016620A1 (es) | 2002-08-16 | 2003-08-14 | Formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201934A ES2204306B1 (es) | 2002-08-16 | 2002-08-16 | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2204306A1 ES2204306A1 (es) | 2004-04-16 |
| ES2204306B1 true ES2204306B1 (es) | 2005-08-01 |
Family
ID=31725575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200201934A Expired - Fee Related ES2204306B1 (es) | 2002-08-16 | 2002-08-16 | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003260518A1 (es) |
| ES (1) | ES2204306B1 (es) |
| WO (1) | WO2004016620A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1838717A2 (en) * | 2005-01-18 | 2007-10-03 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| TW265343B (es) * | 1993-03-22 | 1995-12-11 | Merck & Co Inc |
-
2002
- 2002-08-16 ES ES200201934A patent/ES2204306B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-14 AU AU2003260518A patent/AU2003260518A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-14 WO PCT/ES2003/000427 patent/WO2004016620A1/es not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BLACKLOCK, T.J. et al. An enantioselective synthesis of the topically-active carbonic anhydrase inhibitor MK-0507: 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide hydrochloride. Journal of Organic Chemistry, 1993, Vol. 58, nº 7, páginas 1672-1679. Ver especialmente esquema 1. * |
| THOMAS, S.M. et al. In-process tests for synthesis of dorzolamide hydrochloride. AT-PROCESS, 1997, Vol. 2 (5,6), páginas 432-439. Ver especialmente esquema 1. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004016620A1 (es) | 2004-02-26 |
| AU2003260518A1 (en) | 2004-03-03 |
| ES2204306A1 (es) | 2004-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2453164T3 (es) | Cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, procedimientos para su preparación y sus composiciones | |
| ES2474992T3 (es) | Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV | |
| CN105518005B (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
| ES2354843T3 (es) | Formas cristalinas de diácido de pemetrexed y procedimientos para la preparación de las mismas. | |
| ES2238941T3 (es) | Solvato de hemitartrato de zolpidem. | |
| ES2560955T3 (es) | Cristal de derivado de diamina y procedimiento de producción del mismo | |
| ES2532755T3 (es) | Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir | |
| US7049437B2 (en) | Synthetic process and crystal form of condensed imidazopyridine derivatives | |
| TW200944508A (en) | Novel solid forms of bendamustine hydrochloride | |
| EA001180B1 (ru) | Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства | |
| JP2020503379A (ja) | ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用 | |
| ES2236922T3 (es) | Macrolidos cristalinos y procedimiento para su preparacion. | |
| ES2597652T3 (es) | Síntesis optimizada de ácidos biliares puros, cristalinos, no polimórficos, con tamaño de partícula definido | |
| ES2964549T3 (es) | Nuevas formas polimórficas de ciclo (-His-Pro) | |
| ES2310728T3 (es) | Nuevos polimorfos de hidrocloruro de olanzapina. | |
| ES2303768B1 (es) | Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato. | |
| ES2815924T3 (es) | Forma D1 cristalina altamente estable de la sal de monoetanolamina de eltrombopag | |
| ES2204306B1 (es) | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. | |
| ES2928785T3 (es) | Sal de edaravona | |
| CA2579119A1 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan | |
| ES2553574T3 (es) | Polimorfos de un principio activo farmacéutico | |
| ES2208565T3 (es) | Mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina y polimorfos. | |
| ES2309233T3 (es) | Cristales de derivado tetrapeptidico. | |
| ES2252690T3 (es) | Procedimiento de preparacion de 1,3,5-triaminobenceno y su hidrolisis en floroglucinol de gran pureza. | |
| ES2463190B1 (es) | Formas cristalinas de sartanes tales como telmisartán con betabloqueantes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040416 Kind code of ref document: A1 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180808 |