ES2474992T3 - Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV - Google Patents
Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV Download PDFInfo
- Publication number
- ES2474992T3 ES2474992T3 ES09792493.0T ES09792493T ES2474992T3 ES 2474992 T3 ES2474992 T3 ES 2474992T3 ES 09792493 T ES09792493 T ES 09792493T ES 2474992 T3 ES2474992 T3 ES 2474992T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- sodium salt
- degrees
- mixture
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Una sal de sodio del compuesto de la siguiente fórmula (1):**Fórmula**
Description
Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a la sal de sodio del Compuesto (1) como se describe en este documento, a métodos para su preparación, a sus composiciones farmacéuticas, y a su uso en el tratamiento de la infección por la Hepatitis C Viral (HCV).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El siguiente Compuesto (1):
S
O
Br
NH
MeO
N
N
O
H
CO2H
N
N
O
O
O NH
O
(1)
se conoce como un potente y selectivo inhibidor de la serina proteasa NS3 de HCV. El Compuesto (1) se encuentra dentro del alcance de las series de p�ptidos acíclicos de inhibidores de HCV descritos es las patentes de EE.UU. 6.323.180, 7.514.557 y 7.585.845. El Compuesto (1) se describe específicamente como el Compuesto N� 1055 en la
20 patente de EE.UU. 7.585.845, y como el Compuesto N� 1008 en la patente de EE.UU. 7.514.557. El Compuesto (1) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos generales encontrados en las anteriormente citadas referencias.
El Compuesto (1) también se conoce por la siguiente representación alternativa de su estructura química, que es 25 equivalente a la estructura anteriormente descrita:
R2
L1 N
O
B
O
O
N
H
en la que B es
; L0 es MeO-; L1 es Br; y R2 es .
Cuando se sintetiza de acuerdo con los procedimientos generales expuestos en las referencias anteriormente citadas, el Compuesto (1) se prepara como un sólido amorfo que es una forma que generalmente es menos 5 adecuada para el procesamiento farmacéutico a escala real. As�, se requiere producir el Compuesto (1) en una forma cristalina que proporcione formulaciones que satisfagan precisos requerimientos farmacéuticos y especificaciones. Además, el procedimiento por el cual el Compuesto (1) se produce, se requiere que sea uno que sea susceptible de su producción a gran escala. Además, se desea que el producto est� en una forma que sea fácilmente filtrable y de fácil secado. Finalmente, es deseable económicamente que el producto sea estable durante
10 extensos periodos de tiempo sin requerir condiciones de almacenamiento especiales.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado, sorprendente e inesperadamente, por primera vez que el Compuesto (1) puede
15 prepararse en forma de la sal de sodio cristalina. As�, la presente invención proporciona una nueva sal de sodio cristalina del Compuesto (1), superando las dificultades inherentes del procesamiento farmacéutico en el uso de una forma amorfa y tiene otras propiedades que la hacen particularmente ventajosa en procesamientos de formulación farmacéutica como son los descritos con detalle más abajo.
20 La sal de sodio cristalina del Compuesto (1) exhibe un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) característico con picos característicos expresados en grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) a 5,4, 6,5, 8,7, 10,1, 11,9, 13,0, 18,2, 20,2 y 24,7 medidos usando radiación CuKα.
Otra realización se refiere a una composición farmacéutica que comprende la sal de sodio del Compuesto (1), y al 25 menos un vehículo o diluyente farmac�uticamente aceptable.
Incluso otra realización se refiere a un método para tratar la infección por HCV en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de sodio del Compuesto (1).
30 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 es un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) característico para el Tipo A.
La FIG. 2 es la curva térmica DSC para los cristales Tipo A donde la DSC se realiza a una velocidad de 35 calentamiento de 10 �C por minuto en un vaso a presión.
La FIG. 3 es un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) característico para la sal de sodio cristalina del Compuesto (1).
40 La FIG. 4 es la curva térmica DSC para cristales de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) donde la DSC se realiza a una velocidad de calentamiento de 10 �C por minuto en un vaso abierto.
La FIG. 5 muestra los modelos XRPD de la forma cristalina Tipo A del Compuesto (1) (abajo); la forma cristalina Tipo A del Compuesto (1) después de ser mezclada en propilenglicol (medio); y la forma cristalina Tipo A del Compuesto45 (1) después de ser mezclada en etanol (arriba).
DESCRIPCI�N DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Los términos que no se definen de forma específica en la presente memoria deben tener el significado que le dan los expertos en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Tal como se utilizan en toda la presente solicitud, no obstante, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el significado que se indica:
El término “aproximadamente” significa dentro del 5%, y más preferiblemente dentro del 1% de un valor o intervalo determinado. Por ejemplo, “aproximadamente 3,7%” significa entre 3,5 y 3,9%, preferiblemente entre 3,66 y 3,74%. Cuando el término “aproximadamente” se asocia con un intervalo de valores, por ejemplo, “aproximadamente entre X% e Y%”, con el término “aproximadamente” se pretende modificar tanto el valor superior (X) como el inferior (Y)
60 del intervalo definido. Por ejemplo, “entre aproximadamente 20% y 40%” es equivalente a “entre aproximadamente 20% y aproximadamente 40%”.
La expresión “farmac�uticamente aceptable” con respecto a una sustancia, tal como se utiliza en la presente, significa que esa sustancia que es, dentro del alcance del criterio m�dico seguro, adecuada para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, con una relación razonable de riesgo/beneficio, y eficaz para el uso que se tiene como fin cuando la sustancia se utiliza en una composición farmacéutica.
El término “tratar” con respecto al tratamiento de un estado de enfermedad en un paciente incluye
- (i)
- inhibir o aliviar el estado de enfermedad en un paciente, p. ej., interrumpiendo o demorando su desarrollo; o
- (ii)
- aliviar el estado de enfermedad en un paciente, es decir, causar la regresión o cura del estado de enfermedad. En el caso de HCV, el tratamiento incluye reducir el nivel de HCV viral soportado en un paciente.
Compuesto (1) cristalino
El Compuesto (1) se ha aislado como una forma polim�rfica cristalina denominada en este documento “Tipo A”. En general, el Tipo A exhibe un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) característico con picos expresados en grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) a 4,8, 6,8, 9,6, 13,6, 17,3, 19,8 y 24,5.
La FIG. 2 muestra la curva térmica de la Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) para los cristales Tipo A donde la DSC se realiza a una velocidad de calentamiento de 10 �C por minuto en un vaso a presión.
Se ha encontrado que el Tipo A del Compuesto (1) puede prepararse por un procedimiento que comprenda las siguientes etapas:
- (i)
- disolver el Compuesto (1) en un disolvente de alcohol alif�tico, que contiene opcionalmente agua como co-disolvente, calentando la mezcla a una temperatura entre aproximadamente 65 y 75 �C para obtener una disolución;
- (ii)
- a�adir agua a la solución obtenida en la etapa (i) mientras se mantiene la solución a una temperatura entre aproximadamente 70 y 75 �C para obtener una mezcla;
(iii) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (ii) para obtener material sólido;
- (iv)
- recuperar el material sólido de la etapa (iii) y secar dicho material a una temperatura entre aproximadamente 65 y 80 �C para obtener el Tipo A del Compuesto (1).
Alcoholes alif�ticos que pueden emplearse en este procedimiento incluyen, por ejemplo, etanol (por ejemplo, desnaturalizado, 200 prueba o 100% puro), 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, alcohol iso-but�lico y alcohol isopent�lico, preferiblemente etanol. Los cristales resultantes del Tipo A pueden recuperarse por cualquier método convencional conocido en la técnica.
En la etapa final (iv), los sólidos resultantes obtenidos en la etapa (iii) pueden recuperarse y secarse a alta temperatura usando técnicas de recuperación y de secado a alta temperatura convencionales, por ejemplo, filtración y estufa al vacío.
En una realización preferida, el Compuesto (1) amorfo se disuelve en un disolvente de alcohol alif�tico (por ejemplo, etanol), que contiene hasta aproximadamente 10% v/v de agua como co-disolvente, agitando y calentando la mezcla a una temperatura entre aproximadamente 72 y 74 �C hasta que el Compuesto (1) se disuelva completamente. Se prepara una disolución de adición de agua separada, que contiene agua y hasta aproximadamente 10% v/v de alcohol alif�tico (por ejemplo, etanol), y esta disolución de adición de agua se añade aproximadamente linealmente en el tiempo a la solución del Compuesto (1), mientras se mantiene la mezcla a una temperatura entre aproximadamente 72 y 74 �C. El Tipo A del Compuesto (1) comienza a cristalizar durante la adición de la solución acuosa. La mezcla cristalina resultante se enfría y se agita, y los cristales se filtran después, se lavan y se secan a una temperatura entre aproximadamente 65 y 75 �C usando técnicas convencionales.
Las etapas del procedimiento pueden, por supuesto, estar facilitadas por técnicas de agitaci�n convencionales, por ejemplo, el agitado, y otras técnicas convencionales que se entiendan que facilitan el procedimiento.
Sal de sodio del Compuesto (1)
Se ha encontrado que la sal de sodio del Compuesto de fórmula (1) es especialmente adecuada para el procesamiento farmacéutico debido al hecho de que puede prepararse como una forma cristalina estable. En general, la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) exhibe un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) característico con picos característicos expresados en grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) a 5,4, 6,5, 8,7, 10,1, 11,9, 13,0, 18,2, 20,2 y 24,7.
El modelo XRPD de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) se muestra en la FIG. 3. Las posiciones del pico característico y las intensidades relativas para el modelo XRPD en la FIG. 3 se muestran en la Tabla 2 más abajo.
Tabla 2: La FIG. 4 muestra la curva térmica de la Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) para los cristales de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) donde la DSC se realiza a una velocidad de calentamiento de 10 �C por minuto en un vaso abierto.
- Compuesto (1) Sal de Na cristalina
- �ngulo 2-Theta �
- Intensidad Rel. %
- 5,4
- 42
- 6,5
- 29
- 8,7
- 43
- 10,1
- 100
- 11,9
- 39
- 13,0
- 52
- 18,2
- 51
- 20,2
- 42
- 24,7
- 30
La forma de sal de sodio se ha encontrado inesperadamente que tiene propiedades únicas que la hacen particularmente ventajosa en procesamientos de formulación farmacéutica. En particular, la forma de sal de sodio tiene diversas propiedades que la hacen particularmente adecuada para formularlas en un Sistema de Administración de Fármacos Lip�dico (LBDDS).
10 En primer lugar, se ha encontrado inesperadamente que la forma de sal de sodio tiene mucha mejor solubilidad en los excipientes comúnmente usados para la formulación en LBDDS incluyendo, por ejemplo, propilenglicol y etanol. La tabla inferior proporciona datos que demuestran la mucha mejor solubilidad de la forma de sal de sodio del Compuesto (1) según se compara con la forma Tipo A del Compuesto (1) en excipientes particulares:
15 Comparación de la solubilidad de la sal de Na del Compuesto (1) frente al Tipo A del Compuesto (1) en diversos excipientes
- Excipiente
- Sal de Na del Compuesto (1) (mg/mL) Tipo A del Compuesto (1) (mg/mL)
- PEG 400
- 233,6 � 34% 136,8 � 3,2%
- Propilenglicol
- > 468 1,3 � <0,01
- Etanol
- 187,0 � 23,9% 0,9 � 0,1%
- Capmul PG8
- < 169 172,6 � 8,3%
- Capmul MCM
- 262,5 � 2,6% 220,6 � 7,4%
- Transcutol P
- 430,6 � 14,7% 24,3 � 0,3%
- Labrasol
- 174,6 � 11,8% 146,7 � 5,1%
20 La mucha mejor solubilidad de la forma de sal de sodio en propilenglicol y etanol hace que esta forma sea particularmente adecuada para el desarrollo de una formulación LBDDS que emplee uno o más de estos excipientes comunes.
25 En segundo lugar, la sal de sodio exhibe inesperadamente una mayor estabilidad de la forma en propilenglicol y etanol según se compara con la forma Tipo A. En particular, la forma Tipo A del Compuesto (1) exhibe un claro cambio de forma cuando se mezcla tanto en etanol como en propilenglicol, como se demuestra por un cambio en su modelo XRPD. La FIG. 5 muestra los modelos XRPD de la forma Tipo A cristalina (abajo - Lote A03); la forma Tipo A después de ser mezclada en propilenglicol (medio - sólidos en propilenglicol); y después de ser mezclada en etanol
30 (arriba -sólidos en EtOH), mostrando claramente los cambios de la forma cristalina. En contraste, cuando la forma de sal de sodio cristalina del Compuesto (1) se mezcla tanto en propilenglicol como en etanol, no hay cambio en el modelo XRPD observado para la fase sólida remanente. Esto demuestra la mejor estabilidad de la forma de sal de sodio en estos excipientes que, una vez más, hacen que la forma de sal de sodio sea particularmente adecuada
para el desarrollo de una formulación LBDDS que emplee uno o más de estos excipientes comunes. Los métodos usados para generar estos resultados se describen más abajo en la sección Métodos de Caracterización.
Los resultados anteriores obtenidos con la sal de sodio cristalina son inesperados porque generalmente no es posible predecir duchas diferencias de solubilidad y cualquier tendencia en la estabilidad física entre la forma libre y las diferentes formas salinas de un compuesto y, en particular, para el Compuesto (1), incluso después de que dichas formas hayan sido preparadas con éxito.
En una realización general, la presente invención se refiere a la sal de sodio del Compuesto (1).
En una realización más específica, la sal de sodio del Compuesto (1) est� en forma cristalina.
En una realización incluso más específica, la presente invención se refiere a una sal de sodio cristalina del Compuesto (1) que tiene al menos la siguiente característica: un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 10,1 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando se mide usando radiación CuKα.
Otra realización se refiere a la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) que tiene un modelo XRPD que comprende un pico a 10,1 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) como se describe antes y que comprende además picos a 13,0 y 18,2 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando se mide usando radiación CuKα.
Otra realización se refiere a la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) que tiene un modelo XRPD que comprende un pico a 10,1 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) como se describe antes y que comprende además picos a 5,4, 8,7, 13,0 y 18,2 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando se mide usando radiación CuKα.
Otra realización se refiere a la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) que tiene un modelo XRPD que comprende un pico a 10,1 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) como se describe antes y que comprende además picos a 5,4, 6,5, 8,7, 11,9, 13,0, 18,2, 20,2 y 24,7 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando se mide usando radiación CuKα.
Otra realización se refiere a la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) que exhibe un modelo XRPD sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 3.
Otra realización se refiere a la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) que tiene un modelo XRPD con un pico característico a 10,1 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) como se describe antes y que también exhibe una curva térmica DSC sustancialmente igual a la que se muestra en la FIG. 4 a una velocidad de calentamiento de 10 �C por minuto en un vaso abierto.
Otra realización se refiere a una cantidad del Compuesto (1) en la que al menos el 50%, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 95%, más preferiblemente al menos el 99%, de dicha sustancia est� presente en la forma de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) según se caracteriza por cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de XRPD. La presencia de tales cantidades de sal de sodio cristalina del Compuesto (1) en una cantidad del Compuesto (1) se mide típicamente usando análisis XRPD del compuesto.
Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica que comprende la sal de sodio del Compuesto
- (1)
- y un vehículo o diluyente farmac�uticamente aceptable. En una realización más específica, al menos el 50%, preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 95%, más preferiblemente al menos el 99%, de la sal de sodio del Compuesto (1) en la composición est� presente en forma cristalina, por ejemplo, en la forma de una sal de sodio cristalina del Compuesto (1) según se caracteriza por cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de XRPD.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la sal de sodio cristalina del Compuesto
- (1)
- que comprende cristalizar el Compuesto (1) a partir de una disolución en disolventes bajo condiciones que proporcionen la sal de sodio cristalina. Las condiciones precisas bajo las cuales se forma la sal de sodio cristalina pueden ser determinadas empíricamente y sólo es posible proporcionar métodos que se hayan encontrado que son adecuados en la práctica.
Se ha encontrado que la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) puede prepararse mediante un procedimiento que comprenda las siguientes etapas:
- (i)
- disolver el compuesto (1) en disolventes de cetonas o acetato, conteniendo opcionalmente agua como co-disolvente, calentando la mezcla como una mezcla u obteniendo una disolución completa
- (ii)
- a�adir agua a la solución obtenida en la etapa (i) mientras se mantiene la solución a una temperatura entre aproximadamente 50 - 70 �C para obtener una disolución o una mezcla;
(iii) sembrar con la sal de sodio cristalina del Compuesto (1)
(iv) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (iii) para obtener material sólido;
- (iv)
- recuperar el material sólido de la etapa (iii) y secar dicho material a una temperatura entre aproximadamente 45 y 75 �C para obtener la sal de sodio cristalina del Compuesto (1).
Procedimientos alternativos adicionales para preparar la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) pueden encontrarse en la sección de los Ejemplos más abajo.
Composiciones farmacéuticas y métodos
La sal de sodio anteriormente mencionada es útil como agente anti-HCV como consecuencia de la actividad inhibitoria demostrada del Compuesto (1) frente a serina proteasa NS3 de HCV, y es útil en el tratamiento de la infección por HCV en un mamífero y pueden usarse para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una infección por HCV o aliviar uno o más de sus síntomas en un paciente. Además, se ha demostrado que la forma de sal de sodio del Compuesto (1) es efectiva para tratar a pacientes infectados por HCV en ensayos cl�nicos en humanos. Las cantidades de administración apropiadas y los regímenes para un paciente particular pueden determinarse por los métodos conocidos en la técnica y por referencia a la descripción en las patentes de EE.UU.
6.323.180 B1 y 7.585.845. Generalmente, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de infección por HCV en el mamífero. En una realización, se administran aproximadamente entre 50 mg y 1000 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 120 mg y aproximadamente 480 mg, por humano adulto por día en dosis simples o múltiples.
Reg�menes específicos óptimos de dosis y tratamiento para cualquier paciente particular dependerán, por supuesto, de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, el índice de excreci�n, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la infección, la disposición del paciente a la infección y el criterio del m�dico que lo est� tratando. En general, el compuesto se administra más convenientemente con un nivel de concentración que en general producir� resultados antiv�ricamente eficaces sin causar ningún efecto colateral perjudicial o delet�reo.
La sal de sodio se administra típicamente al paciente vía una composición farmacéutica. Véase, por ejemplo, la descripción en las patentes de EE.UU. 6.323.180 y 7.585.845 para los diversos tipos de composiciones que pueden emplearse en la presente invención. La composición farmacéutica se puede administrar oralmente, parenteralmente
o vía un depósito implantado. El término parenteral, tal como se usa en la presente, incluye técnicas subcutáneas, intracut�neas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales e intralesionales o de infusión. Se prefiere la administración oral o la administración vía inyección.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo convencional no tóxico farmac�uticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmac�uticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el campo técnico, usando agentes de dispersi�n o humectación adecuados (como por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una composición farmacéutica oral que comprenda la sal de sodio del Compuesto (1), y al menos un vehículo o diluyente farmac�uticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas orales se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, comprimidos, cápsulas (p. ej., cápsulas de gelatina dura o blanda), incluyendo cápsulas rellenas de líquidos, y suspensiones y disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Los ejemplos de cápsulas de gelatina blanda que se pueden utilizar incluyen aquellas descritas en el documento EP 649651 y en la patente de EE.UU. 5.985.321. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Otros vehículos o portadores adecuados para las formulaciones y composiciones anteriormente mencionadas se pueden hallar en los textos farmacéuticos estándar, p. ej., en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19 ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995.
Ciertamente, cuando se formula la sal de sodio cristalina en un vehículo líquido, por ejemplo, como una solución o suspensión líquida para la administración oral o por inyección, incluyendo, por ejemplo, en cápsulas rellenas de líquidos, la sal de sodio pierde su naturaleza cristalina. Sin embargo, la composición farmacéutica líquida final contiene la nueva sal de sodio del Compuesto (1). Sólo por el descubrimiento de un método para preparar la sal de sodio en una forma cristalina estable los presentes inventores pudieron lograr un eficiente procesamiento farmacéutico y la fabricación de la formulación farmacéutica usando la forma de la sal de sodio. Por lo tanto, la formulación farmacéutica final que contiene la forma de sal de sodio que fue proporcionada por este descubrimiento se considera otro aspecto y realización de la presente invención.
M�todos de caracterización
- 1.
- Difracci�n de rayos X en polvo
Los análisis de difracción de rayos X en polvo se realizaron en un difract�metro de rayos X en polvo AXS de Bruker Modelo D8 Discover, disponible en Bruker AXS, Inc. de Madison, WI, usando radiación CuKα. El instrumento est� equipado con un largo tubo de rayos x de foco fino. La potencia del tubo se puso en 40kV y 40mA. El instrumento se hizo funcionar en modo de haz paralelo con un espejo Gobel, usando una ranura de salida de 0,6 mm, una ranura Soller de 0,4!, un monocromador de haz difractado de cristal plano de LiF y un detector de centelleo de NaI. Un barrido del detector fue realizado usando un ángulo de tubo de 1! 2∀. Los barridos de etapa se realizaron de 2 a 40! 2∀, a 0,05! por etapa, 4 segundos por etapa. Se us� cuarzo de referencia estándar para comprobar la alineación del instrumento. Las muestras se prepararon para su análisis rellenando un soporte de cuarzo de línea de fondo cero.
- 2.
- An�lisis DSC El análisis DSC se realizó con instrumentos DSC Q 1000 de TA. La curva de la calorimetría diferencial de barrido se obtuvo sobre una muestra de Tipo calentada a 10 grados C en un vaso a presión bajo un flujo de nitrógeno.
- 3.
- Estudios de solubilidad y de cambio de forma
La solubilidad del Compuesto (1), tanto en la forma Tipo A como de sal de sodio, se investigó en diversos disolventes no acuosos. Las soluciones se prepararon por la adición de un exceso del Compuesto (1) a de 0,25 ml a 1,0 ml de excipiente en viales ámbar con cierre de rosca con tapas revestidas de Tefl�n. Las muestras se dejaron rotar a temperatura ambiente hasta 4 días. El muestreo fue realizado centrifugando (14.000 rpm en la centrifugadora de mesa de Eppendorf modelo 5415C) y filtrando a través de un filtro PVDF de 0,45 μm. El filtrado se sometió a análisis por HPLC para determinar la solubilidad. El análisis HPLC se realizó con un Agilent 1100 usando gradiente o condiciones isocr�ticas. Ambos métodos usaron acetonitrilo/agua (cada uno con ácido trifluoroac�tico al 0,1%) y una fase estacionaria de C-18 de ACE con un calentamiento de columna mantenido a 40-45�C. La longitud de onda de detección se ajust� a 220 nm o 264 nm. Los sólidos húmedos se recuperaron y se analizaron según su cambio de forma (estabilidad) por XRPD.
Los análisis XRPD para los estudios de cambio de forma se realizaron en un difract�metro de rayos X en polvo AXS de Bruker Modelo D8 Discover, disponible en Bruker AXS, Inc. de Madison, WI, usando radiación CuKα. La potencia del tubo se puso tanto a 40kV y 40mA como a 40kV y 30mA. El o los instrumentos se pusieron en marcha en modo de haz paralelo con un espejo Gobel, usando una ranura de salida de 0,6 mm con una ranura Soller de 0,4! y monocromador de haz difractado de cristal plano de LiF o usando una ranura de divergencia de 1 mm con ranuras Soller de 0,12 mm. Se us� también la configuración Bragg-Brentano con el D8 Advance para algunos análisis con ranura de divergencia de 1 mm con ranuras soller de 0,12 mm. Cada configuración/instrumento empleaba el detector de centelleo de NaI. Los barridos del detector fueron realizados usando un ángulo del tubo de 1! 2∀. Los barridos de etapa se realizaron entre 2 y 35� o 40! 2∀, a 0,05! por etapa, con 0,6 � 4 segundos por etapa. Se us� cuarzo de referencia estándar para comprobar la alineación del instrumento. Las muestras se prepararon para su análisis rellenando un soporte de cuarzo de línea de fondo cero o un soporte de placa de Ni. Con el fin de que la presente invención se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen como fin ilustrar las realizaciones de la invención y no se interpretarán como limitativos del alcance de la misma en modo alguno. Los reactivos usados en los ejemplos siguientes se pueden obtener como se describe en la presente memoria o bien, si no se describe en la presente memoria, est�n comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de materiales comercialmente disponibles a través de métodos conocidos en la técnica. Ciertos materiales de partida pueden obtenerse, por ejemplo, mediante métodos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 00/09543, WO 00/09558, WO 00/59929, las patentes de EE.UU. 6.323.180, 6.608.027,
7.514.557 y 7.585.845.
A menos que se especifique otra cosa, un especialista en la técnica puede elegir fácilmente los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Típicamente, se puede controlar el avance de la reacción mediante cromatograf�a líquida de alta resolución (HPLC), si se desea, y se pueden purificar los intermedios y los productos mediante cromatograf�a sobre gel de sílice y/o mediante recristalizaci�n.
EJEMPLOS
Ejemplo 1-Preparación del Compuesto 11 de material de partida de quinolina
2.33 eq. n-BuLi, THF, -10oC
Br
,
H HMeO
N
MeO N
,
O
despu�s 1.75 eq. C8F17Br, 81%
O
Etapa 1 15
BrBr
6N HCl
NH2MeO
NH2 BCl3,AlCl3 MeO
.HCl
diglime 100oC
PhCl o DCE, 100oC
Me
77%
70%
Etapa 2 6 Etapa 3 7 O
(COCl)2,Et3N, DMAP O
O
O
DMF, THF, 70%
N
O
O
N
O
H
NH BrN S
HO
NH
S
Etapa 4
8
Cl
OH POCl3, ioxane, 75 oC
Dioxano
KOBut,DME,
Etapa 6
N
N
O
N
85 oC, 2h
NHO N
NH Br
Etapa 5
Br
S
S 10 O
11 O
10 El diani�n de amida 1 (preparado exactamente como se describe antes, a partir de 1,00 g de amida 1) se enfri� a 78oC, después se añadieron 2,19 mL de bromuro de perfluorooctilo (8,46 mmol, 1,75 eq.) gota a gota vía una jeringuilla en 5 minutos. La mezcla de reacción de color oscuro se puso después en un baño a -10oC. Después de dos horas, se añadieron con cuidado 10 mL de HCl 1N, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 25 mL), se secó (MgSO4), y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se sometió a cromatograf�a después sobre gel de s�lice
15 eluyendo con Hexano:EtOAc 4:1 para dar 1,13 g de la bromoamida 5 (81%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) #: 8,12 (s ancho, 1H), 8,04 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) #: 176,57 (s), 155,74 (s), 136,98 (s), 128,34 (d), 113,63 (d), 106,86 (d), 103,07 (s), 56,26 (q), 40,20 (s), 27,45 (q).
20 Etapa 2
Se calentaron 0,25 g de la bromoamida 5 (0,87 mmol, 1 eq.), 2,0 mL con HCl (24 mmol, 28 eq.), y 1,0 mL de diglime a 100oC durante 24 horas. La mezcla después se enfri� y se filtr� (producto). El filtrado se evapor� in vacuo usando H2O para eliminar por destilación azeotr�pica todos los disolventes. El residuo se tritur� con EtOAc para forzar la
25 precipitación de más producto, que también fue filtrado. Los sólidos combinados se secaron para dar 0,16 g (77%)
de la bromoanilina 6.HCl como un sólido marrón claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) #: 7,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,84 (s ancho, 2H), 3,77 (s, 3H).
Etapa 3
Se cargaron bromoanisidina.HCl (5,73 g, 24,0 mmol), tricloruro de aluminio (3,52 g) y clorobenceno (15,0 mL) en un matraz de tres bocas de 100 mL secado en estufa a t.a. (la temperatura aument� a 30oC). La mezcla resultante se agita después durante 10 min, después se enfría a 0-5oC seguido de adición lenta de acetonitrilo (1,89 mL, 36,0 mmol) seguido de la adición de BCl3 (2,82 g), transferido como gas (o líquido) en la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 5 oC. La mezcla resultante se agita después a temperatura ambiente durante 20 min, después se calienta a 85-100oC durante 16h. La HPLC indica la terminación de la reacción (SM<0,5% a 220 nm). La mezcla se enfría a 50oC, después se añade tolueno (15 mL) seguido de la adición lenta de IPA (11,1 mL), y después la adición lenta de agua (32 mL) a 50oC. La mezcla resultante se agita durante 2h más a esta temperatura, después se añaden 3 g de Celite y la mezcla agitada se enfría a temperatura ambiente. La filtración después del lavado de la fracción orgánica con agua 1x15mL, 2x15m: NaHCO3 al 5%, 1x15 mL agua, después concentración bajo presión reducida proporcion� 3,92-4,4 g del producto deseado con un rendimiento aislado de 68-72%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) #: 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,1 (s ancho, 2H), 6,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Etapa 4
Se añade cloruro de oxalilo (8,15 mL) gota a gota a la mezcla fría (10�5 �C) del tiazol, se disuelve el ácido de tiazol 8 (20,18 g) en THF (300 mL) y DMF (300 μL) en un periodo de ~5 min manteniendo la temperatura interna a 10�5�C. La mezcla de reacción se vuelve amarilla y homogénea. El baño refrigerante se retira y la mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente en un periodo de ~30 min. Se observa evolución gaseosa. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min a 1 hora. Una solución de anilina 7 (19,8 g), DMAP (140 mg) y THF (35 mL) se añade a 10�5�C. Se añade Et3N (13,2 mL) en porciones a 10�5�C en un periodo de 10 min. El baño de hielo se retira y la mezcla se calienta a 65�2�C y se agita toda la noche (18 h). La mezcla se dej� que alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lav� con agua (150 mL). Se a�adi� NaHCO3 (5%, 225 mL) a la porción orgánica y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 min. La porción orgánica se concentr� bajo presión reducida a aprox. 40�C. Se a�adi� EtOAc (150 mL) al material resultante y el agua residual se elimin� y la mezcla se concentr� bajo presión reducida a aprox. 40 �C (a agua de aze�tropo). Se a�adi� EtOAc (94 mL) y la mezcla resultante se agit� durante 2-6 h y se filtr�. El sólido se lav� con EtOAc (30 mL) seguido de heptano (30 mL) y se secó al aire durante 1 h para dar el producto deseado con un rendimiento del 70%.1H RMN (400 MHz, CDCl3) #: 1,32 (d, 6H, J = 7,8 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 10,13 (s ancho, 1H).
Etapa 5
En un matraz de 2L se puso t-but�xido de potasio (112 g). Se a�adi� DME seco a temperatura ambiente (exot�rmico: la temperatura fue hasta 35 oC). La solución resultante se calienta a aprox. 80 oC, y se a�adi� la amida (88 g) en 10 porciones lentamente de modo que la temperatura se mantuvo entre 80-85 oC. Una vez terminada, la mezcla de reacción se agit� a 85 oC durante 2 horas. El sólido precipit� durante la reacción. El análisis HPLC indicó que la reacción se termin� en este punto (conversión: 100%). La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y después a 10 oC con un baño frío. Se a�adi� solución HCl 2N acuosa (aprox. 500 ml) lentamente de modo que la temperatura se mantuviera bajo los 25 oC para inactivar la mezcla de reacción. El pH se ajust� a 4-5. Se añadieron aprox. 100 ml de agua (Nota: la cantidad de agua puede requerir un ajuste para facilitar la filtración), y la suspensión resultante se agit� a temperatura ambiente durante 5-10 horas. El producto se aisl� por filtración, lavando con THF y secando bajo el vacío. Rendimiento: 81 g, rendimiento 96%.1H-RMN (400 M Hz, DMSO-d6): 1,14 (6H, d, J = 6,8 Hz, i-Pr), 2,48 (1H, hept., J = 6,8 Hz, i-Pr), 3,99 (3H, s, MeO), 6,75 (1H, s, H-3), 7,24 (1H, d, J= 8,5 Hz, H-6), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz, H5), 8,22 (1H, s, H-5’), 9,87 (1H, s, OH), 12,40 (1H, s, NH amida).
Etapa 6
En un matraz de 100 ml se puso el material de partida quinolona (4,22 g) y dioxano (40 ml). Se a�adi� POCl3 (4,6 g), y la mezcla se calentó a 75 oC. Después de 2 horas, la HPLC mostr� que la reacción había finalizado (conversión 99,7%). La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y después se vertió en 100 ml de solución de NaHCO3 saturada y 20 ml de EtOAc. La suspensión resultante se agit� durante 3 horas. El producto se aisl� por filtración, lavando con EtOAc y secando bajo el vacío. Rendimiento: 4,0 g, 90,9%. 1H-RMN (400 M Hz, CDCl3): 1,14 (6H, d, J = 6,8 Hz, i-Pr), 2,76 (1H, hept., J = 6,8 Hz, i-Pr), 4,05 (3H, s, MeO), 7,68 (1H, d, J= 8,5 Hz, H-6), 8,07 (1H, s, H-3), 8,13 (1H, s, H-5’), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz, H5), 12,30 (1H, s, NH amida).
Ejemplo 2 – Preparación del material de partida del Compuesto 13 de ácido dip�ptido (referencia)
Un matraz de 250 mL de tres bocas con un termopar, entrada de nitrógeno, y barra de agitaci�n magnética se cargó con N-ciclopentiloxi carbonil-terc-L-leucina (20,0 g, 82,2 mmol, 1,0 eq.), 1-hidroxi-benzotriazol (12,73 g, 90,42 mmol, 1,1 eq), e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (17,33 g, 90,42 mmol, 1,1 eq.) El matraz se 15 purg� con nitrógeno, y se inici� la agitaci�n. Se a�adi� DMF anhidro (62 mL) al matraz y la mezcla se agit� durante 20 minutos a temperatura ambiente (aproximadamente 24o C). La reacción era suavemente exot�rmica, la temperatura interna aument� a 29 o C. Se a�adi� el éster de HCl de trans-4-hidroxiprolin-metilo sólido (14,93 g, 82,2 mmol, 1,0 eq) a la reacción en una porción. Usando una jeringuilla, se a�adi� diisopropil-etil-amina (14,36 mL, 82,2 mmol, 1,0 eq) a la reacción gota a gota en 25 min. La temperatura interna aument� a 34,5 o C desde 29 o C. La 20 reacción se agit� durante 1,75 h, formando 12. La reacción después se inactiv� con HCl 0,1 M (100 mL), la temperatura interna aument� a 34 �C. La reacción se extrajo tres veces con 75 mL de acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lav� con 75 mL de H2O, y 2 x 75 mL de NaHCO3 sat. La capa orgánica (aproximadamente 235 mL) se transfirió a un matraz de 500 mL ajustado con un agitador mecánico, cabeza de destilación con trayectoria corta, termopares interno y externo, y se destil� al mínimo volumen agitable 25 bajo un vacío doméstico (~110 mm Hg,) por debajo de la temperatura interna 35 �C con una temperatura del baño de aceite de 40 �C. A esta mezcla sin purificar de 12 se a�adi� después tetrahidrofurano (150 mL) y se destil� en el mínimo volumen agitable. Se a�adi� tetrahidrofurano (100 mL) al matraz, y se destil� de nuevo en el mínimo volumen agitable. La cabeza de destilación se sustituyó por un embudo de adición. Se añadieron tetrahidrofurano, (100 mL) y metanol (50 mL) al matraz, y la solución se agit� durante aproximadamente 15 minutos. Una solución 3,230 M de LiOH (77 mL, 246,6 mmol, 3 eq.) se cargó en el embudo de adición, y se a�adi� en 45 minutos. La temperatura aument� de 22 �C a 29 �C, y la mezcla de reacción se volvió ligeramente turbia. La mezcla se enfri� en un baño de agua fría, después la reacción se inactiv� por adición lenta (45 min.) de HCl 4 M (58-65 mL) para ajustar el pH a 3,5, originando un ligero aumento de la temperatura a 27 �C. El matraz se ajust� con una cabeza de destilación, y se eliminaron el metanol y el tetrahidrofurano por destilación a presión reducida, con una temperatura del baño de 40 35 �C, temperatura interna por debajo de 30oC. La mezcla se extrajo dos veces con 150 mL de MTBE. La solución de
MTBE se concentr� a presión reducida, (350 mmHg) en el mínimo volumen agitable. Se añadieron 50 mL de MTBE, se eliminaron por destilación, temp. interna por debajo de 35 �C. La reacción era un líquido viscoso claro, se añadieron 20 mL de MTBE, la mezcla se calentó a 50 �C, la solución era clara, el baño de aceite se apagó, y la solución se enfri� a t.a., ~24 �C en 1,5h. A la mezcla resultante se añadieron después 60 mL de MTBE, se agit� 2h, después la mezcla se filtr�, usando ~20 mL MTBE para transferir la mezcla. El sólido después se secó bajo el vacío a 35oC a peso constante, 16,4 g (52%), para dar el solvato de 1/3 MTBE compuesto 13 como un sólido incoloro, p.f. 117-124oC; ∃D= -58,6 (c 2,17, MeOH); 1H RMN (400 MHz, DMSO, rot�mero principal publicado) #: 6,76 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,31 (s ancho, 1H), 4,26 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,06 (s, 1H, (MTBE)), 2,08 (m, 1H), 1,87-1,48 (m, 9H), 1,09 (s, 3H, (MTBE)), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 3 – Preparación del material de partida del Compuesto 16 de ácido trip�ptidico
En un matraz de 25 ml se disolvió 14 en 3 ml de DMF. Se añadieron HOBt (149 mg, 1,1 mmol), EDC (211 mg, 1,1 mmol), 13 (290 mg, 1,0 mmol) e i-Pr2NEt (129 mg, 1,0 mmol) en el orden dado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agit� a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en 15 ml de NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lav� con HCl (0,5 N, 2x10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Después de eliminar el disolvente por rota-evaporación, se obtuvo 15 como un sólido blanco. 0,46 g (rendimiento 95%). 1H-RMN (400 M Hz, CDCl3): 0,96 (s, 9H), 1,35 (1H, dd, J = 3,0, 4,5 Hz), 1,45-1,90 (m, 9H), 1,77 (1H, dd, J = 3,0, 4,0 Hz), 2,00-2,09 (1H, m), 2,45-2,52 (1H, m), 3,02 (1H, ancho), 3,50 (1H, dd, J = 11,0, 3,0 Hz), 3,58 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,43 (1H, ancho), Hz), 4,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,93-5,00 (1H, m), 5,04 (1H, dd, J = 10,5, 2,0 Hz), 5,20 (1H, d, J = 18,0 Hz), 5,20-5,25 (1H, m), 5,65-5,77 (1H, ddd, J = 18,0, 10,5, 2,0 Hz), 7,78 (1H, ancho) ppm.
Se disolvieron 320 mg del éster 15 (0,667 mmol, 1 eq.) en 6,7 mL de THF + 3,4 mL de MeOH a temperatura ambiente bajo N2. A esta disolución se añadieron después 3,34 mL de LiOH 1,6 M (5,34 mmol, 8 eq.) gota a gota en 5 minutos. Después de 1,5 horas, los disolventes se eliminaron in vacuo, y el residuo se diluyó con 15 mL de EtOAc
+ 10 mL de NaCl sat., después se a�adi� HCl 1N hasta que se alcanzó un pH de 3,45. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 15 mL de EtOAc. La capas de EtOAc combinadas se lavaron con H2O (1 X 50 mL), se secaron (MgSO4), y los disolventes se eliminaron in vacuo para dar un aceite. El aceite se sometió a destilación azeotr�pica con MTBE (1 X 15 mL), y el residuo se secó bajo alto vacío para dar 320 mg de 16 (100%) como una espuma incolora. Masa exacta calc. para C23H35N3O7: 465,25; Encontrado (ES-): 464,29; 1H RMN (400 MHz, DMSO, rot�mero principal publicado) #: 12,40 (s ancho, 1H), 8,49 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,22-4,85 (m, 4H), 4,36-4,10 (m, 3H), 3,80-3,21 (m, 4H), 2,00-1,42 (m, 11H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 4 – Aproximación del dip�ptido SNAr al Compuesto (1) amorfo (referencia)
5 Protocolo de SNAr 1: Un matraz de 100 mL de fondo redondo de tres bocas se cargó con 1,93 g de 13 (5,00 mmol, 1eq.), después se evacu�/rellen� con Ar (3X), después se añadieron 17,0 mL de DMSO via jeringuilla para dar una solución incolora clara. El matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X) de nuevo, después se añadieron 2,53 g de t-BuOK (22,5 mmol, 4,5 eq.) puro, en una vez. Se observ� una exotermia a un máximo de 31,5oC. El matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X), después se agit� bajo un vacío doméstico (~60 mm) durante una hora, y se observ� algo
10 de espuma (-t-BuOH). El vacío se liber� a Ar, después se añadieron 2,20 g de 11 (5,00 mmol, 1 eq.) puro, en una vez. Se observ� una exotermia a 28,6oC. El matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X), después se agit� bajo un vacío doméstico protegido de la luz a temperatura ambiente. Después de 6,5h el vacío se relev� con Ar y se retir� una muestra para el HPLC, que mostr� <2% de 11 sin reaccionar. El matraz después se enfri� en un baño de agua fría a 18oC, y se añadieron después 1,72 mL de HOAc glacial (30 mmol, 6 eq.) via jeringuilla en ~10 minutos. Se observ�
15 una exotermia a 20,5oC. La mezcla se agit� durante 10 minutos, después se a�adi� gota a gota en 15 minutos en un segundo matraz que contenía una solución bien agitada de 30 mL a pH 3,5 de H2O (HCl ~0,001M) a 18oC, originando un precipitado que se form� inmediatamente, y proporcionando una exotermia a 21,0oC. Se usaron 2,0 mL de DMSO para lavar el residuo en la mezcla acuosa, seguido de un lavado de 5,0 mL de HCl ~0,001M. La suspensión resultante se agit� durante 15 minutos, después se añadieron 30 mL de una mezcla 1:1 de
20 EtOAc:MTBE, y la mezcla se agit� fuertemente durante 15 minutos. La agitaci�n se par� y las fases se dejaron separarse. Se observ� una rápida separación de fases y la formación de 2 fases claras sin ninguna capa fragmentada. La fase acuosa inferior se extrajo de nuevo después con 30 mL de EtOAc:MTBE 1:1 (la misma separación rápida), y los extractos orgánicos se combinaron y se guardaron. La fase acuosa se desech� como residuo.
La solución orgánica se lav� después con H2O (3X30 mL), de nuevo todas las extracciones dieron una separación rápida de fases y ninguna capa fragmentada, después el EtOAc se destil� al mínimo volumen agitable. El residuo se sometió después a destilación azeotr�pica con 30 mL de THF (2X), destilando de nuevo al mínimo volumen agitable. La mezcla resultante de 18 sin purificar se us� inmediatamente en el acoplamiento pept�dico. Masa exacta calc. para C34H42BrN5O8S: 759,19; Encontrado (MS-): 757,92.
Protocolo de SNAr 2: Se cargó 1,00 g de 13 (2,59 mmol, 1 eq.) y 1,35g de 11 (2,59 mmol, 1 eq.) en un matraz seco. El matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X) después, y entonces se añadieron 10 mL de DMSO seco vía una jeringuilla. El matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X) una vez más, después se enfri� a 19oC con un baño de agua fría. A esta mezcla se a�adi� después una solución 2M de KDMO/heptano (5,71 mL, 11,7 mmol, 4,5 eq.) gota a gota en 30 minutos. Después de seis horas, la HPLC mostr� que la reacción había terminado. La reacción se inactiv� con 0,89 mL de HOAc (6 eq.), y se a�adi� lentamente a 25 mL de H2O agitando, originando que se formara un precipitado. La mezcla después se extrajo con IPAc (2 X 25 mL). Las fases de IPAc combinadas se lavaron con H2O (1 X 25 mL), se secaron (MgSO4), y los disolventes se eliminaron in vacuo para dar un sólido, que se sometió a destilación azeotr�pica con MeCN (1 X 25 mL), y después se diluyó con heptano para dar una mezcla. La mezcla se filtr� y se secó para dar 1,80 g de 18 (91%).
Protocolo de acoplamiento pept�dico 1: A la mezcla de THF de 18 sin purificar del Protocolo de SNAr 1 (tomada como 5,00 mmol, 1 eq.) bajo Ar a temperatura ambiente en un matraz protegido de la luz se añadieron 1,72 g de 14 (5,5 mmol, 1,1 eq.) y 25 mL de THF. La solución después se enfri� a 5oC bajo Ar, después se añadieron gota a gota 0,958 mL de DIEA (5,50 mmol, 1,1 eq.) via jeringuilla en 5 minutos. 5 minutos después de que hubo terminado la adición de DIEA, se añadieron después puros 0,85 g de hidrato de HOBT (6,00 mmol, 1,2 eq.), y 1,05 g de EDC (5,50 mmol, 1,1 eq.), en una vez. El matraz se retir� después del baño frío y la mezcla resultante se agit� después a temperatura ambiente bajo Ar durante 4 horas. Se retir� una muestra de la HPLC que mostr� que quedaba <2% de 18 sin reaccionar. La mezcla se enfri� a 5oC, después se añadieron gota a gota 40 mL de HCl 0,1N vía un embudo de adición en 5 minutos, seguido de 40 mL de EtOAc. La mezcla se agit� bien durante 15 minutos, después se par� la agitaci�n y las fases se dejaron separarse. La fase acuosa inferior se extrajo de nuevo después con 40 mL de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron y guardaron. La fase acuosa se desech� como residuo. La solución orgánica se lav� después con H2O (1X40 mL), NaHCO3 sat. (2X40 mL), y de nuevo H2O (1X40 mL), después se destil� al mínimo volumen agitable. El residuo se sometió después a destilación azeotr�pica con MTBE (2X40 mL), y de nuevo se destil� al mínimo volumen agitable. El residuo se secó bajo alto vacío para dar 4,70 g de 19 sin purificar como un sólido naranja, con una pureza por HPLC de 78,3%. Este material después se sometió a cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con 2:1 EtOAc:Hexano para dar 3,01 g (68% en 2 etapas) de 19 puro como un polvo amarillo. Masa exacta calc. para C41H51BrN6O9S: 882,26, MS+ : 883,30. 1H RMN (400 MHz, DMSO, rot�mero principal publicado) #: 12,32 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,20 (dd, J= 1,5, 17 Hz, 1H), 5,06 (dd, J= 1,6, 10,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,37 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,70-1,32 (m, 7H), 1,30 (m, 3H), 1,15 (d, J= 8,1 Hz, 6H), 0,95 (s, 9H).
Protocolo de acoplamiento pept�dico 2: Un matraz de fondo redondo de 5L de 4 bocas equipado con agitador mecánico, embudo de adición, y termopar se cargó con 69,57 g de 14 (222 mmol, 1,3 eq.), después se evacu�/rellen� con Ar (3X). A esto se a�adi� después una solución de 200 mL de THF de 18 (contiene 129,85 g, 171 mmol, 1 eq.), después se cargó con 523 mL de THF para alcanzar un volumen final de THF de 1L. La mezcla después se enfri� a 4,0oC bajo Ar. Después se añadieron gota a gota 38,67 mL de DIEA (222 mmol, 1,3 eq.) vía un embudo de adición en 10 minutos, cuando la temperatura interna cayó a 2,4oC. La mezcla se dej� reposar 5 minutos, después se añadieron 29,98 g de HOBT H2O (222 mmol, 1,3 eq.), seguido de 42,57 g de EDC (222 mmol, 1,3 eq.). La temperatura interna fue después 3,6oC. El baño se retir� después. La temperatura interna aument� a 20,5oC en 90 minutos. 4h después de que terminara la adición de EDC, la HPLC mostr� que la reacción había terminado. La mezcla se enfri� a 4,0oC, después se añadieron 750 mL de HCl 0,1N en 30 minutos vía un embudo de adición, dando una exotermia a 9,5oC. A esta mezcla se añadieron después 250 mL de NaCl sat., seguido de 1L de IPAc. Después de 5 min de fuerte agitaci�n, la mezcla se a�adi� a un embudo de separación, y las fases se separaron. La fase ac. inferior se extrajo de nuevo después con 500 mL de IPAc, y las fases de IPAc se combinaron. Estas se lavaron después sucesivamente con H2O (1 X 1L), NaHCO3 sat. (1 X 1L), y después H2O (1 X 1L). La mezcla después se agit� mecánicamente durante 12h precipitando la quinolona 7. La mezcla después se filtr� a través de un embudo de frita media, y el filtrado se destil� hasta que se alcanzó el mínimo volumen agitable. El residuo se sometió después a destilación azeotr�pica con MTBE (2X400 mL), y se destil� de nuevo al mínimo volumen agitable. El residuo se secó bajo alto vacío para dar 128 g de 19 como un sólido amarillo, con una pureza por HPLC del 89%.
Se disolvieron 140 mg de 19 (0,158 mmol, 1 eq.) en 1,6 mL de THF + 0,80 mL de MeOH a temperatura ambiente bajo N2. A esta disolución se añadieron después 0,79 mL de LiOH 1,6 M (1,27 mmol, 8 eq.) gota a gota en 5 minutos. Después de 1,5h, los disolventes orgánicos se eliminaron in vacuo, y el residuo se diluyó con 10 mL de EtOAc + 10 mL de NaCl sat. El pH se ajust� después a 5,75 con HCl 1N. La mezcla se agit� fuertemente durante una hora, después se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 10 mL de EtOAc. Las fases de
EtOAc combinadas se lavaron después con H2O (2 X 25 mL), se secaron (MgSO4), y los disolventes se eliminaron in vacuo para dar 125 mg del Compuesto (1) (91%) como un polvo amarillo amorfo.
Ejemplo 5 - Aproximación del trip�ptido SNAr al Compuesto (1) amorfo (referencia)
MeO
CO2H
C23H35N3O7
P.M.: 465,544
Se cargaron 233 mg del ácido tripept�dico 16 (0,50 mmol) en un matraz, después el matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X). Se añadieron después 1,7 mL de DMSO, y la mezcla se evacu�/rellen� con Ar (3X). La mezcla se enfri� después en un baño de agua fría, después se añadieron 317 mg de t-BuOK (2,82 mmol, 5,63 eq.). El matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X) de nuevo, después se agit� bajo un vacío de 60 mm durante una hora. Se añadieron después 220 mg de la quinolina 11 (0,50 mmol, 1 eq.), y el matraz se evacu�/rellen� con Ar (3X), después se agit� bajo 60 mm de vacío en la oscuridad a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadieron 0,30 mL de HOAc, entonces la solución resultante se a�adi� a 25 mL de HCl 0,001 M, originando que se formara un precipitado. La mezcla se filtr�, lavando los sólidos con 25 mL de H2O. El sólido se secó bajo N2 durante 2 horas, después se sometió a cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 226 mg (52%) del Compuesto (1) como un sólido amarillo.
M�todos adicionales para preparar el Compuesto (1) amorfo pueden encontrarse en las patentes de EE.UU.
6.323.180 B1, 7.514.557 y 7.585.845, que se incorporan en este documento como referencia.
Ejemplo 6 – Preparación del Tipo A del Compuesto (1) (Ejemplo de Referencia)
El Compuesto (1) amorfo (Lote 7, 13,80 g) se a�adi� a un matraz de tres bocas de 1000 ml. Se a�adi� al matraz etanol absoluto (248,9 g). Mientras se agitaba, el contenido del matraz se calentó a 60 grados C/h a ~ 74 grados C. (Los sólidos no se disuelven a 74 grados C). Después se a�adi� agua (257,4 g) linealmente en 4 h a la mezcla resultante con agitaci�n y manteniendo la temperatura a 74 grados C. Después de que la adición del agua terminara, la temperatura se redujo linealmente a la temperatura ambiente a 8 grados C/h y después se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 h con agitaci�n. Los sólidos resultantes se recuperaron por filtración y se lavaron con 50 ml de EtOH/Agua 1/1 (p/p). Los sólidos húmedos se secaron en el embudo durante 30 minutos por succión con N2 a través de la torta. (El análisis XRPD en esta muestra indica que el modelo es similar al solvato de EtOH). Los sólidos se secaron después a 65-70 grados C bajo el vacío (P = 25 en Hg) y una purga de nitrógeno durante 1,5 h. Los sólidos resultantes (12,6 g, 95,5 % rendimiento corregido) se confirmaron por XRPD que eran del Compuesto (1) del Tipo A.
El único modelo XRPD y la curva DSC del Compuesto (1) del Tipo A se muestran en las Figuras 1 y 2.
Ejemplo 7 -Preparación de la sal de sodio del Compuesto (1) -Método 1
Se añadieron 2,1 g de sal de sodio del Compuesto (1) amorfo y 8,90 g de acetona a un vial y se agit� a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtr� de las aguas madre y los sólidos resultantes se secaron durante 20
minutos bajo flujo de nitrógeno durante 20 minutos. Se recuperaron 1,51 g de sal de sodio del Compuesto (1) cristalina como sólidos.
Ejemplo 8 -Preparación de la sal de sodio del Compuesto (1) - Método 2
Se añadieron 15,6 g del Compuesto (1) del Tipo A, 175 ml de acetona y 3,6 ml de agua a un reactor de 250 ml y se calentó a 53 grados C para disolver los sólidos. Se añadieron 900 ul de NaOH 10,0 N al reactor y la solución se sembr� con Tipo A. La solución sembrada se agit� a 53 grados C durante 10 minutos. Se a�adi� una segunda porción de 900 ul de NaOH 10,0 N y el sistema se agit� a 53 grados C durante 30 minutos bajo lo cual se desarroll� una mezcla. La mezcla se enfri� a 19 grados C a una velocidad de enfriamiento de 15 grados C por hora y se mantuvo toda la noche a 19 grados C. La mezcla final resultante se filtr� y los sólidos húmedos se lavaron con 15 ml de acetona. Los sólidos se secaron durante 1 h a 52 grados C bajo el vacío con flujo de nitrógeno y después se expusieron los sólidos al aire del laboratorio durante una hora. Se recuperaron 12,1 g de los sólidos de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1).
Ejemplo 9 -Preparación de la sal de sodio del Compuesto (1) - Método 3
Se añadieron a un reactor 25,4 kg de Compuesto (1) amorfo, 228 L de THF y 11,1 kg de NaOH (ac) al 10 % en peso. Los componentes se mezclaron a 25 grados C para disolver todos los sólidos. La solución resultante se filtr� y el reactor y el filtro se lavaron con 23 L de THF. Se retiraron 180 L del disolvente usando destilación atmosférica a 65 grados C. Se añadieron 195 L de MIBK y se retiraron 166 L de disolvente por destilación al vacío a ~ 44 grados
C. Se devolvieron 161 L de MIBK y se devolvieron 0,41 kg de agua al reactor y el contenido se calentó a 70 grados
C. Se añadieron 255 g de semillas de la sal de sodio del Compuesto (1) a 70 grados C y se añadieron 1,42 L de agua en 1,5 horas. Después de la adición de agua, la mezcla se mantuvo a 70 grados C durante 45 minutos y después se enfri� a 45 grados C en 1 h. La mezcla resultante se filtr� y se lav� con 64 L de MIBK que contenían ~0,8 % en peso de agua. La torta húmeda se secó a 55 grados C para dar ~ 25 kg de sal de sodio cristalina del Compuesto (1).
Ejemplo 10 -Preparación de la sal de sodio del Compuesto (1) - Método 4
Se añadieron 2,00 g de Compuesto (1) amorfo, 9,96 g de THF y 0,11 g de agua a un reactor y se agit� a temperatura ambiente para disolver los sólidos. Se añadieron gota a gota 0,820ml de NaOEt al 21 % en peso en etanol agitando la solución para conseguir la disolución A. 15,9 g de n-BuAc y 160 ul de agua se añadieron a un segundo reactor y se calentó a 65 grados C (disolución B). Se añadieron 2,56 g de la Disolución A a la Disolución B a 65 grados C y la mezcla resultante se sembr� con 40 mg de semillas de la sal de sodio del Compuesto (1). La mezcla sembrada se dej� reposar a 65 grados C durante 45 minutos. Se añadieron 2,56 g de la Disolución B a la Disolución A y se dej� reposar durante 45 minutos en cuatro intervalos separados. Después de la adición final y del reposo, la mezcla se enfri� a 50 grados C en 1 hora y se filtr�. La torta húmeda se lav� con 6 ml de n-BuAc que contenía agua al 0,5 % en peso. Los sólidos finales se secaron a 50 grados C bajo el vacío usando una purga de nitrógeno. Se recuperaron los sólidos de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1).
Ejemplo 11 -Preparación de la sal de sodio del Compuesto (1) - Método 5
A temperatura ambiente, se a�adi� una solución de et�xido de sodio en etanol (21 % en peso; 306 ml) a una solución del Compuesto (1) (745 g) en THF (2000 ml) y agua (76,5 ml) con agitaci�n. Después de la agitaci�n durante 30 minutos, la mezcla se filtr� y el filtro se lav� con THF (85 ml). La solución resultante se calentó a 65�C y se trat� con acetato de butilo filtrado (6640 ml, opcionalmente pre-calentado a 65�C) en 30 minutos. Se añadieron cristales sembrantes (0,50 g), y la mezcla se agit� a 65�C durante 2 horas, comenzando la cristalización después de aproximadamente 30 minutos. La suspensión se enfri� a 50�C en menos de 1 hora y se agit� a esta temperatura durante una hora más. El compuesto del título se aisl� por filtración, se lav� con acetato de butilo filtrado (765 ml, opcionalmente pre-calentado a 50�C) y se secó a 65�C durante aproximadamente 16 h dando sal de sodio cristalina del Compuesto (1) (~ 725 g).
El modelo XRPD único y la curva DSC de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) se muestran en las Figuras 3 y
4.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Una sal de sodio del compuesto de la siguiente fórmula (1):SOBrNHMeONNOH CO2HNNOOO NHO(1).
-
- 2.
- La sal de sodio de acuerdo con la reivindicación 1 en forma cristalina.
-
- 3.
- La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 10,1 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando se mide usando radiación CuKα.
-
- 4.
- La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el modelo de difracción de rayos X en polvo comprende, además, picos a 13,0 y 18,2 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando se mide usando radiación CuKα.
15 5. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el modelo de difracción de rayos X en polvo comprende picos a 5,4 y 8,7 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando se mide usando radiación CuKα. - 6. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el modelo de difracción de rayos Xen polvo comprende, además, picos a 5,4, 6,5, 8,7, 11,9, 13,0, 18,2, 20,2 y 24,7 grados 2θ (� 0,2 grados 2θ) cuando 20 se mide usando radiación CuKα.
- 7. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo usando radiación CuKα que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la FIG. 3.25 8. Un compuesto de la siguiente fórmula (1):SOBrNHMeONNOH CO2HNNOOO NHO(1)en donde al menos el 50% de dicho compuesto est� presente en la forma de la sal de sodio del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 � 7.
-
- 9.
- Una composición farmacéutica que comprende la sal de sodio de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 � 7, y un vehículo o diluyente farmac�uticamente aceptable.
-
- 10.
- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde al menos el 50% de la sal de
10 sodio del compuesto de fórmula (1) en la composición est� presente en forma de un compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 2, 3, 4, 5, 6 � 7. - 11. Uso de la sal de sodio del compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por virus de la hepatitis C en un mamífero.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9729108P | 2008-09-16 | 2008-09-16 | |
US97291P | 2008-09-16 | ||
US15082609P | 2009-03-09 | 2009-03-09 | |
US150826P | 2009-03-09 | ||
PCT/US2009/056772 WO2010033444A1 (en) | 2008-09-16 | 2009-09-14 | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent hcv inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2474992T3 true ES2474992T3 (es) | 2014-07-10 |
Family
ID=41268627
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES09792493.0T Active ES2474992T3 (es) | 2008-09-16 | 2009-09-14 | Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8232293B2 (es) |
EP (2) | EP2331538B1 (es) |
JP (2) | JP5520301B2 (es) |
KR (1) | KR101653550B1 (es) |
CN (1) | CN102159571B (es) |
AR (1) | AR073298A1 (es) |
AU (1) | AU2009293494B2 (es) |
BR (1) | BRPI0918513A2 (es) |
CA (1) | CA2737055C (es) |
CL (1) | CL2011000558A1 (es) |
CO (1) | CO6351741A2 (es) |
CY (1) | CY1115253T1 (es) |
DK (1) | DK2331538T3 (es) |
EA (1) | EA018603B1 (es) |
EC (1) | ECSP11010878A (es) |
ES (1) | ES2474992T3 (es) |
HK (1) | HK1156624A1 (es) |
HR (1) | HRP20140666T1 (es) |
IL (1) | IL210345A (es) |
MA (1) | MA32633B1 (es) |
ME (1) | ME01831B (es) |
MX (1) | MX2011002828A (es) |
MY (1) | MY153093A (es) |
NZ (2) | NZ591013A (es) |
PE (2) | PE20130307A1 (es) |
PL (1) | PL2331538T3 (es) |
PT (1) | PT2331538E (es) |
RS (1) | RS53292B (es) |
SG (1) | SG189740A1 (es) |
SI (1) | SI2331538T1 (es) |
TW (1) | TWI471323B (es) |
UY (1) | UY32119A (es) |
WO (1) | WO2010033444A1 (es) |
ZA (1) | ZA201100096B (es) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
MX2011002828A (es) | 2008-09-16 | 2011-04-05 | Boehringer Ingelheim Int | Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de hcv. |
WO2010033443A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
US9522068B2 (en) * | 2009-03-13 | 2016-12-20 | The University Of Toledo | Minimally invasive collapsible cage |
WO2010107965A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing sulfonyl quinolines |
EP2427434B1 (en) | 2009-05-05 | 2017-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing bromo-substituted quinolines |
PL2451438T3 (pl) | 2009-07-07 | 2014-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Kompozycja farmaceutyczna inhibitora proteazy wirusowego zapalenia wątroby typu C |
CN102596201A (zh) | 2009-10-30 | 2012-07-18 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含BI201335、干扰素α和利巴韦林的HCV组合治疗的用药方案 |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
MX2013003060A (es) * | 2010-09-30 | 2013-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv. |
EP2658859A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
US8951964B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-02-10 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
CN104383541A (zh) | 2011-10-21 | 2015-03-04 | 艾伯维公司 | 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法 |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
SE1450131A1 (sv) | 2011-10-21 | 2014-05-07 | Abbvie Inc | DAA-kombinationsbehandling (t.ex. med ABT-072 eller ABT-333)för användning vid behandling av HCV |
EA201400808A1 (ru) | 2012-01-12 | 2015-02-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Стабилизированные фармацевтические составы сильнодействующего ингибитора вируса гепатита с |
WO2013137869A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
JP2015512900A (ja) | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 |
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
CA2903831A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid oral dosage formulation of hcv inhibitor in the amorphous state |
JP6511432B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
WO2022107182A1 (en) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | University Of Petra | A composition of fentanyl and fatty acids, and a method of preparation thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1033128B2 (en) | 1993-09-28 | 2011-11-23 | R.P. Scherer GmbH | Soft gelatin capsule manufacture |
AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
CZ20022332A3 (cs) * | 2000-01-07 | 2003-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sestava vzorků |
UY28240A1 (es) * | 2003-03-27 | 2004-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv |
AU2004240704B9 (en) | 2003-05-21 | 2009-10-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor compounds |
EP1753775B1 (en) | 2004-05-25 | 2012-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
MX2011002828A (es) | 2008-09-16 | 2011-04-05 | Boehringer Ingelheim Int | Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de hcv. |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
-
2009
- 2009-09-14 MX MX2011002828A patent/MX2011002828A/es active IP Right Grant
- 2009-09-14 SI SI200930919T patent/SI2331538T1/sl unknown
- 2009-09-14 CN CN200980136131.XA patent/CN102159571B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 PE PE2012002419A patent/PE20130307A1/es active IP Right Grant
- 2009-09-14 PL PL09792493T patent/PL2331538T3/pl unknown
- 2009-09-14 EP EP09792493.0A patent/EP2331538B1/en active Active
- 2009-09-14 WO PCT/US2009/056772 patent/WO2010033444A1/en active Application Filing
- 2009-09-14 BR BRPI0918513A patent/BRPI0918513A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 KR KR1020117004209A patent/KR101653550B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-14 ES ES09792493.0T patent/ES2474992T3/es active Active
- 2009-09-14 EA EA201100482A patent/EA018603B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 PE PE2011000636A patent/PE20110388A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 AU AU2009293494A patent/AU2009293494B2/en not_active Ceased
- 2009-09-14 ME MEP-2014-43A patent/ME01831B/me unknown
- 2009-09-14 SG SG2013024864A patent/SG189740A1/en unknown
- 2009-09-14 JP JP2011527015A patent/JP5520301B2/ja active Active
- 2009-09-14 RS RS20140230A patent/RS53292B/en unknown
- 2009-09-14 DK DK09792493.0T patent/DK2331538T3/da active
- 2009-09-14 NZ NZ591013A patent/NZ591013A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 NZ NZ602163A patent/NZ602163A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 PT PT97924930T patent/PT2331538E/pt unknown
- 2009-09-14 CA CA2737055A patent/CA2737055C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 MY MYPI20111140 patent/MY153093A/en unknown
- 2009-09-14 EP EP13188665.7A patent/EP2687526A1/en not_active Withdrawn
- 2009-09-15 TW TW98131069A patent/TWI471323B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-09-15 UY UY0001032119A patent/UY32119A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-15 US US12/559,927 patent/US8232293B2/en active Active
- 2009-09-15 AR ARP090103540A patent/AR073298A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-29 IL IL210345A patent/IL210345A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-04 ZA ZA2011/00096A patent/ZA201100096B/en unknown
- 2011-03-09 EC EC2011010878A patent/ECSP11010878A/es unknown
- 2011-03-14 MA MA33699A patent/MA32633B1/fr unknown
- 2011-03-16 CO CO11032830A patent/CO6351741A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-16 CL CL2011000558A patent/CL2011000558A1/es unknown
- 2011-10-17 HK HK11111031.5A patent/HK1156624A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-03 US US13/541,158 patent/US8362035B2/en active Active
-
2013
- 2013-12-09 JP JP2013253812A patent/JP2014062116A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-07-11 CY CY20141100526T patent/CY1115253T1/el unknown
- 2014-07-14 HR HRP20140666AT patent/HRP20140666T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2474992T3 (es) | Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV | |
ES2291642T3 (es) | Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih. | |
ES2608871T5 (es) | Alafenamide hemifumarate de tenofovir | |
ES2358333T3 (es) | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. | |
ES2818902T3 (es) | Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina | |
ES2849998T3 (es) | Compuestos heterocíclicos y su uso | |
JP2021176894A (ja) | アシルスルホンアミドの多形体 | |
ES2376915T3 (es) | Agentes policÃclicos para el tratamiento de infecciones respiratorias por virus sincicial | |
ES2285474T3 (es) | Dicetopiperazinas sustituidas y su uso como antagonistas de oxitocina. | |
ES2699884T3 (es) | Nuevo compuesto cristalino de arilalquilamina y método para producir el mismo | |
ES2711334T3 (es) | Derivados tricíclicos de pirazolo [1,5-A]pirimidina sustituidos con piperidina con actividad inhibidora en la replicación del Virus Sincitial Respiratorio (VSR) | |
KR20210025001A (ko) | 티오펜 유도체의 결정형 | |
AU2014201788B2 (en) | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor | |
WO2017076194A1 (zh) | 具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用 | |
NZ620421B2 (en) | Tenofovir alafenamide hemifumarate |