ES2204189T3 - Compuestos fosforoorganicos y su utilizacion en terapeutica. - Google Patents
Compuestos fosforoorganicos y su utilizacion en terapeutica.Info
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Abstract
Compuestos fosforoorgánicos de la fórmula general (I) donde A se ha escogido del grupo formado por un resto de (C1-9)-alquilo que puede presentar uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos u oxo con grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C1-9-alquilos y los grupos C2-9-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de COC-OC- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos, o en la que A se corresponde con la siguiente fórmula (II), donde uno o varios de los átomos de carbono, escogidos del grupo C3, C4, C5, también pueden ser suprimidos junto con sus sustituyentes, y al menos un sustituyente presente desde B1 hasta B10 es un grupo C3-8-cicloalquilo-(C0-9)-alquilo, donde tanto el grupo C3-9-cicloalquilo como el grupo C0-9-alquilo pueden presentar uno o vanos dobles enlaces y uno o dos átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos pro átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde tanto el grupo cicloalquilo como el grupo alquilo pueden ser sustituidos por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo con grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, y los restantes sustituyentes presentes B1 hasta B10 están escogidos del grupo formado por grupos hidrógenos, hidroxilos, halógenos y aminos, restos de C1 a 26-alquilo, restos de C1-26-alcoxi, restos de C1-26-alcoxi-C1 a 26-alquilo o ambos sustituyentes de un átomo C conforman un grupo oxo, donde cada resto de C1-26-alquilo y y cada resto de C1-26-alcoxi puede estar ramificado o no ramificado y saturados o insaturado con uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, en el que R1 está escogido del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros con al menos un átomo de nitrógeno en el anillo hidrocarburos policíclicos que contengan al menos uno de estos heterociclos, perteneciendo al menos uno de estos átomos de nitrógeno a un grupo de ácido hidroxámico o a un grupo de éster de ácido hidroxámico, y pudiendo estar saturado o insaturado con uno o varios enlaces dobles o triples, con lo cual puede ser también aromático y puede ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo y con grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos ramificados o no ramificados, donde los grupos C1-9-alquilos y grupos C2-9-alquenilos pueden estar saturados o insaturados con uno o varios enlaces dobles otriples y pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, donde el átomo de nitrógeno del grupo de ácido hidroxámico o del grupo de éster de ácido hidroxámico está sustituido por OR5 y R5 está escogido del grupo formado por hidrógeno, C1 a 9alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C1 a 9-alquilo sustituido y no sustituido, C2-9-alquenilo sustituido y no sustituido, C2 a 9-alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, en el que R3 y R4 son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C1-26-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C1-26-alquilo, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquenilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX3 y OX4, donde X3 y X4 son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno, C1-26-alquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-C1-26-alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquenilo sustituido y no sustituido, C2-26-alquinilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, un sililo, un catión de una base orgánica y anorgánica, en especial de un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico, amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio derivados de la etilendiamina o de aminoácidos, y sus sales, ésteres y amidos y sales de los ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos fosforoorgánicos y su utilización en
terapéutica.
La invención hace referencia a compuestos
fosforoorgánicos, sus sales, ésteres y amidos, y a su utilización
para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones,
tanto en personas como en animales, causadas por virus, bacterias,
hongos y parásitos, así como a su empleo como fungicida, bactericida
y herbicida en el caso de las plantas. Conforme a la invención, los
compuestos fosforoorgánicos abarcan los derivados del fosfinoil,
los derivados del ácido fosfínico y los derivados del ácido
fosfónico.
En Tetrahedron letters, n°38, 1972, páginas
3.979-3.982 se describen el
3-hidroxi-2-oxo-4-dimetilfosfono-1,2-dihidroquinolina
y el
3-hidroxi-2-oxo-4-
difenilfosfinil-1,2-dihidroquinolina,
así como su obtención.
En Chemical Abstracts, Vol. 093, n°19, 10 de
noviembre de 1989 & Curr. Chemother. Infect. Dis., Proc. Int.
Congr. Chemother, 11°; 1980; Vol. 1; páginas 355-8,
en Chemical Abstracts, Vol. 105, n°19, 10, noviembre 1986 & JP
61 106504, en US-A-4206 156, en
US-A-4 693 742 y en WO 99 525 15 A
se describen fosfatos de alquilamina N-sustituidos.
Estos compuestos se describen como indicados para el tratamiento de
infecciones bacterianas. EN WO 99 525 15 A se describe además su
utilización en caso de infecciones víricas, fungicidas y
parasitaria.
Para enriquecer el tratamiento de personas y
animales, existe una acuciante necesidad de producir substancias
que no sólo posean una gran eficacia, sino que además presenten, en
contraste con otros medicamentos, menores efectos secundarios, y
con ello representen un menor riesgo para la salud de las
personas.
En consecuencia, el propósito de la presente
invención es obtener una substancia que sea universalmente
aplicable en caso de infecciones por virus, bacterias, hongos y
parásitos en personas y animales y que satisfaga las condiciones
anteriormente indicadas.
Esta tarea se resuelve de forma completamente
sorprendente, mediante el grupo de substancias definido en la
reivindicación 1. Este grupo de substancias posee una acción
antiinfecciosa contra virus, bacterias, hongos y parásitos
monocelulares y pluricelulares. Además, se constató también una
acción fungicida, bactericida y herbicida en plantas.
Los compuestos fosforoorgánicos conforme a la
invención obedecen a la fórmula general (I):
(I)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{\delm{R _{4} }{}}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{3}
donde A se ha escogido del grupo formado por un
resto de (C_{1-9})-alquilo que
puede presentar uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido
por grupos hidroxilos, halógenos, aminos u oxo con grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C_{1-9}-alquilos y los grupos C_{2-9}-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de -C-O-C- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos, o en la que A se corresponde con la siguiente fórmula (II):
C_{2-9}-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C_{1-9}-alquilos y los grupos C_{2-9}-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de -C-O-C- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos, o en la que A se corresponde con la siguiente fórmula (II):
(II)---
\melm{\delm{\para}{B _{2} }}{C _{1} }{\uelm{\para}{B _{1} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{4} }}{C _{2} }{\uelm{\para}{B _{3} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{6} }}{C _{3} }{\uelm{\para}{B _{5} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{8} }}{C _{4} }{\uelm{\para}{B _{7} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{10} }}{C _{5} }{\uelm{\para}{B _{9} }}---
donde uno o varios de los átomos de carbono,
escogidos del grupo C_{3}, C_{4}, C_{5}, también pueden ser
suprimidos junto con sus sustituyentes, y al menos un sustituyente
presente desde B_{1} hasta B_{10} es un grupo
C_{3-8}
cicloalquilo-(C_{0-9})-alquilo,
donde tanto el grupo C_{3-8} cicloalquilo como el
grupo C_{0-9}-alquilo pueden
presentar uno o varios dobles enlaces y uno o dos átomos de carbono
del grupo cicloalquilo pueden ser sustituidos pro átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde tanto el grupo cicloalquilo
como el grupo alquilo pueden ser sustituidos por grupos hidroxilos,
halógenos, aminos y oxo con grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos ramificados o
no ramificados, donde los grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos pueden ser
sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y
oxo, y los restantes sustituyentes presentes B_{1} hasta B_{10}
están escogidos del grupo formado por grupos hidrógenos,
hidroxilos, halógenos y aminos, restos de
C_{1-26}-alquilo, restos de
C_{1-26}-alcoxi, restos de
C_{1-26}-alcoxi-C_{1-26}-alquilo
o ambos sustituyentes de un átomo C conforman un grupo oxo, donde
cada resto de C_{1-26}-alquilo y
cada resto de C_{1-26}-alcoxi
puede estar ramificado o no ramificado y saturados o insaturado con
uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos
hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, en el que R_{1} está
escogido del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros con
al menos un átomo de nitrógeno en el anillo o un carbono
policíclico con al menos uno de estos heterociclos, perteneciendo al
menos uno de estos átomos de nitrógeno a un grupo de ácido
hidroxámico o a un grupo de éster de ácido hidroxámico, y pudiendo
estar el heterociclo saturado o insaturado con uno o varios enlaces
dobles o triples, con lo cual puede ser también aromático y puede
ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo y con
grupos C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos ramificados o
no ramificados, donde los grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos pueden estar
saturados o insaturados con uno o varios enlaces dobles o triples y
pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos,
halógenos y oxo, donde el átomo de nitrógeno del grupo de ácido
hidroxámico o del grupo de éster de ácido hidroxámico está
sustituido por OR_{5} y R_{5} está escogido del grupo formado
por hidrógeno, C_{1-9}-alquilo
sustituido y no sustituido,
hidroxi-C_{1-9}-alquilo
sustituido y no sustituido,
C_{2-9}-alquenilo sustituido y no
sustituido, C_{2-9}-alquinilo
sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo
sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no
sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, resto
heterocíclico sustituido y no sustituido, en el que R_{3} y
R_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado
por hidrógeno, C_{1-26}-alquilo
sustituido y no sustituido,
hidroxi-C_{1-26}-alquilo,
arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido,
aralquilo sustituido y no sustituido,
C_{2-26}-alquenilo sustituido y no
sustituido, C_{2-26}-alquinilo
sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,
resto heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX_{3}
y OX_{4}, donde X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y están
escogidos del grupo formado por hidrógeno,
C_{1-26}-alquilo sustituido y no
sustituido,
hidroxi-C_{1-26}-alquilo
sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido,
aralquilo sustituido y no sustituido,
C_{2-26}-alquenilo sustituido y
no sustituido, C_{2-26}-alquinilo
sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no
sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido, un
sililo, un catión de una base orgánica e inorgánica, en especial de
un metal del primer, segundo o tercer grupos principales del
sistema periódico, amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio
derivados de la etilendiamina o de
aminoácidos.
Si están presentes varios heteroátomos en el
heterociclo R_{1}, también puede haber átomos de ácidos o de
azufre presentes en el anillo.
Preferentemente, los compuestos fosforoorgánicos
obedecen a la fórmula (III)
(III
)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{3}
donde R_{3} es preferentemente hidrógeno,
metilo, etilo, un resto amido u OX_{3} y X_{4} está escogido
del grupo formado por hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo,
estando X_{3} definido tal como se describe
anteriormente
y, con especial preferencia, obedecen a la
fórmula
(IV)
(IV)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OX_{3}
donde X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y
están escogidos del grupo formado por hidrógeno, un
(C_{1-3})-alquilo, un metal del
primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico,
amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de la
etilendiamina o de
aminoácidos.
Preferentemente, X_{3} y X_{4} son un metal
del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema
periódico, amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio
derivados de la etilendiamina o de aminoácidos. Esto es, se forman
los compuestos salinos de los compuestos fosforoorgánicos con bases
orgánicas o anorgánicas (p. ej. sal de sodio, sal de potasio, sal
de calcio, sal de aluminio, sal de amonio, sal de magnesio, sal de
trietilamina, sal de etanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de
etilendiamina, sal de N,
N'-dibencil-etileno-diamina,
etc.), así como sales con aminoácidos (p. ej. sal de arginina, sal
de ácido asparagínico, sal de ácido glutamínico) y similares.
Son especialmente preferibles X_{3} y X_{4}
iguales o distintos y escogidos del grupo formado por hidrógeno,
sodio, potasio, metilo y etilo.
Preferentemente, A se escoge del grupo formado
por alquileno, alquenileno, hidroxialquileno y oxoalquileno.
Preferentemente, se escoge A de tal forma que
entre el átomo de fósforo y el átomo de nitrógeno del heterociclo
se forme una cadena de enlace de tres miembros. Por ejemplo, A es
idealmente un metileno, hidroximetileno, etileno, etenileno o
hidroxietileno, y también puede estar sustituido especialmente por
un grupo oxo.
Preferentemente, la cadena de carbono de A con la
fórmula (II) junto con los átomos del heterociclo enlaza con el
nitrógeno y el átomo de fósforo en tres átomos. Si el átomo de
carbono dispuesto en posición \alpha con respecto al átomo de
nitrógeno o de fósforo está sustituido por un grupo oxo en la cadena
de enlace, son preferibles las cadenas de enlace con cuatro átomos
de carbono. Si en esta cadena de enlace hay dispuestos tanto un
grupo oxo en posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno
como un segundo grupo oxo en posición \alpha con respecto al
átomo de fósforo, es preferible cadena de enlace con cinco átomos de
carbono. Si el átomo de carbono dispuesto en posición \alpha con
respecto al átomo de fósforo está sustituido por un grupo
hidroxilo, son preferibles cadenas de enlace con cuatro átomos de
carbono. En este caso también se prefieren grupos metilenos para
R_{3} y R_{4}.
A continuación se ilustran compuestos
especialmente indicados:
así como los correspondientes derivados del ácido
fosfínico y del fosfinoilo, donde R_{5} está definido como en la
fórmula
(I).
A continuación se indican las particularidades de
las definiciones presentadas y ejemplos adecuados:
El "acilo" es un sustituyente procedente de
un ácido, como pueda ser un ácido carboxílico orgánico, ácido
carbónico, ácido carbámico o de los tioácidos o imioácidos
correspondientes a los distintos ácidos presentes, o de un ácido
sulfónico orgánico, abarcando estos ácidos grupos alifáticos,
aromáticos y/o heterocíclicos en la molécula, así como carbamoilo o
carbamimidoilo.
A continuación se ofrecen ejemplos adecuados de
estos grupos acilos.
Se denomina grupos acilos alifáticos a los restos
acilos procedentes de un ácido alifático. Entre ellos se
cuentan:
alcanoilo (p. ej. formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, etc.);
alquenoilo (p. ej. acriloilo, metracriloilo, crotonoilo, etc.);
alquiltioalcanoilo (p. ej. metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.);
alcansulfonilo (p. ej. mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo,
etc.); alcoxicarbonilo (p. ej. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, etc.); alquilcarbamoilo (p. ej.
metilcarbamoilo, etc.);
(N-alquil)-tiocarbamoilo (p. ej.
(N-metil)-tiocarbamoilo, etc.);
alquilcarbamimidoilo (p. ej. metilcarbamimidoilo, etc.); oxalo;
alcoxalilo (p. ej. metoxalilo, etoxalilo, propoxalilo, etc.).
En los citados ejemplos de grupos acilos
alifáticos, la porción de hidracarburo alifática, especialmente el
grupo alquilo o el resto alcano, puede presentar uno o varios
sustituyentes apropiados, como amino, halógeno (p. ej. flúor, cloro,
bromo, etc.), hidroxi, hidroximino, carboxi, alcoxi (p. ej. metoxi,
etoxi, propoxi, etc.), alcoxicarbonilo, acilamino (p. ej.
benciloxicarbonilamino, etc.), aciloxi (p. ej. acetoxi, benzoiloxi,
etc.) y similares: como restos acilos alifáticos preferentes con
tales sustituyentes cabe nombrar p. ej. los alcanoilos sustituidos
por amino, carboxi, amino y carboxi, halógeno, acilamino o
similares.
Se denomina grupos acilos aromáticos a los restos
acilos procedentes de un ácido con grupo arilo sustituido o no
sustituido, pudiendo el grupo arilo abarcar fenilo, toluilo,
xililo, naftilo y similares. A continuación se ofrecen ejemplos
adecuados:
aroilo (p. ej. benzoilo, toluoilo, xiloilo,
naftoilo, ftaloilo, etc.); aralcanoilo (p. ej. fenilacetilo, etc.);
aralquenoilo (p. ej. cinamoilo, etc.); ariloxialcanoilo (p. ej.
fenoxiacetilo, etc.); ariltioalcanoilo (p. ej. feniltioacetilo,
etc.); arilaminoalcanoilo (p. ej. N-fenilglicilo,
etc.); arensulfonilo (p. ej. bencenosulfonilo, tosilo o
toluolsulfonilo, naftalinsulfonilo, etc.); ariloxicarbonilo (p. ej.
fenoxicarbonilo, naftil-oxicarbonilo, etc.);
aralcoxicarbonilo (p. ej. benciloxicarbonilo, etc.); arilcarbamoilo
(p. ej. fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etc.); arilglioxiloilo
(p. ej. fenilglioxiloilo, etc.).
\newpage
En los citados ejemplos de grupos acilos
aromáticos, la porción de hidrocarburo aromática, (especialmente el
resto arilo) y/o la porción de hidrocarburo alifática
(especialmente el resto alcano), puede presentar uno o varios
sustituyentes apropiados, tales como los ya mencionados como
sustituyentes adecuados para el grupo alquilo o el resto alcano. En
especial, y como ejemplo de restos acilos aromáticos preferentes
con sustituyentes concretos, cabe mencionar el aroilo sustituido
por halógeno e hidroxi o por halógeno y aciloxi, así como el
aralcanoilo sustituido por hidroxi, hidroximino,
dihalogenalcanoiloximino, así como el ariltiocarbamoilo (p. ej.
feniltiocarbamoilo, etc.); arilcarbamimidoilo (p. ej.
fenilcarbamimidoilo, etc.).
Se entiende por resto acilo heterocíclico un
resto acilo procedente de un ácido con grupo heterocíclico; entre
ellos se cuentan:
Carbonilo heterocíclico, en el que el resto
heterocíclico es un heterociclo aromático o alifático de 5 a 6
miembros con al menos un heteroátomo del grupo nitrógeno, oxígeno y
azufre (p. ej. tiofenilo, furoilo, pirrolcarbonilo, nicotinol,
etc.);
Alcanoilo heterocíclico, en el que el resto
heterocíclico tiene de 5 a 6 miembros y presenta al menos un
heteroátomo del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre (p. ej.
tiofenil-acetilo, furilacetilo,
imidazolilpropionilo, tetrazolilacetilo,
2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetilo,
etc.) y similares.
En los ejemplos de restos acilos heterocíclicos
anteriormente mencionados, el heterociclo y/o la porción de
hidrocarburo alifática puede presentar uno o varios sustituyentes
adecuados, como los mismos que se indicaron como apropiados para
los grupos alquilos y alcanos.
El "alquilo" es un resto alquilo de cadena
recta o ramificada, como el metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y
similares.
El "hidroxilalquilo" es un resto alquilo de
cadena recta o ramificada que presenta al menos un grupo hidroxilo,
y preferentemente uno o dos grupos hidroxilos.
A "alquenilo" pertenecen grupos alquenilos
de cadena recta o ramificada, como p. ej. vinilo, propenilo (p. ej.
1-propenilo, 2-propenilo);
1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo,
butenilo, 2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo.
A "alquinilo" pertenecen grupos alquinilos
de cadena recta o ramificada.
El cicloalquilo designa preferentemente un
C_{3-8} cicloalquilo que puede estar sustituido.
Como posible sustituyentes están indicados, entre otros, el alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi (p. ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno
(p. ej. flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.
Arilo es un resto de hidrocarburo aromático, como
el fenilo, el naftilo, etc., que dado el caso puede presentar uno o
varios sustituyentes adecuados, como alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxi (p. ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno (p. ej. flúor, cloro,
bromo, etc.), nitro y similares.
A "aralquilo" pertenecen monofenalquilos,
difenalquilos y trifenalquilos como el bencilo, fenetilo,
benzhidrilo, tritilo y similares, en los que la porción aromática
puede presentar uno o varios sustituyentes adecuados, tales como
alcoxi (p. ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno (p. ej. flúor, cloro,
bromo, etc.), nitro y similares.
Preferentemente, los restos X_{3} y X_{4}
pueden escogerse de tal forma que se formen ésteres en el grupo
fosfino o en el grupo fosfono. Entre los ejemplos adecuados de
tales ésteres conforme a las fórmulas (I), (III) y (IV) se cuentan
los monoésteres y los diésteres adecuados, y entre los ejemplos
preferentes de tales ésteres se incluyen los alquilésteres (p. ej.
hexadecaniléster, octadecaniléster, etc.); aralquilésteres
(benciléster, fenetiléster, benzhidriléster, trutiléster, etc.);
arilésteres (p. ej. feniléster, toliléster, naftiléster, etc.);
aroilalquilésteres (p. ej. fenaciléster, etc.); y siliésteres (p.
ej. de trialquilhalogensililo, dialquildihalogensililo,
alquiltrihalogensililo, dialquilarilhalogensililo,
trialcoxihalogensililo, dialquilaraquilhalogensililo,
dialcoxidihalogensililo, trialcoxihalogensililo, etc.) y
similares.
En el éster anteriormente mencionados, la porción
de alcano y/o areno puede presentar opcionalmente al menos un
sustituyente adecuado, como halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro o
similares.
Los compuestos conforme a las fórmulas (I), (III)
y (IV) utilizados conforme a la invención pueden existir en su
forma protonada como sal de amonio de ácidos orgánicos o
inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluolsulfónico, ácido acético, ácido láctico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido benzoico, etc.
Los compuestos conforme a las fórmulas (I), (III)
y (IV) utilizados conforme a la invención permiten la aparición de
isómeros espaciales, por ejemplo para grupos que contienen enlaces
dobles o grupos quirales R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{3},
X_{4} o A. La utilización de los compuestos conforme a la
invención abarca todos los isómeros espaciales, tanto en forma de
substancias puras como en forma de sus mezclas.
\newpage
Los compuestos fosforoorgánicos están indicados
para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en
personas y animales, causadas por virus, bacterias, parásitos
monocelulares y pluricelulares y hongos.
Los compuestos son eficaces contra parásitos
monocelulares (protozoos), en especial contra los causantes de la
malaria y la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), así
como de la tripanosomiasis sudamericana (enfermedad de Chagas), la
toxoplasmosis, la disentería amebiana, las leismaniasis, la
tricomoniasis, la neumocistosis, la balantidiosis, la
criptosporidiosis, la sarcocistosis, la acanthamebosis, la
naeglerosis, la coccidiosis, la giardiosis y la lambliasis.
Por lo que son especialmente eficaces como
profilaxis de la malaria y como profilaxis de la enfermedad del
sueño, así como de la enfermedad de Chagas, la toxoplasmosis, la
disentería amebiana, las leismaniasis, la tricomoniasis, la
neumocistosis, la balantidiosis, la criptosporidiosis, la
sarcocistosis, la acanthamebosis, la naeglerosis, la coccidiosis,
la giardiosis y la lambliasis.
Los principios activos con arreglo a la invención
son aplicables especialmente contra las siguientes bacterias:
Bacterias de la familia
Propionibacteriaceae, en especial del género
Propionibacterium, especialmente la especie
Propionibacterium acnes; bacterias de la familia
Actinomycetaceae, en especial del género Actinomyces;
bacterias de la familia Corynebacterium, en especial de las
especies Corynebacterium diphteriae y Corynebacterium
pseudotuberculosis; bacterias de la familia
Mycobacteriaceae, del género Mycobacterium, en
especial de las especies Mycobacterium leprae, Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium bovis y Mycobacterium avium;
bacterias de la familia Chlamydiaceae, en especial de las
especies Chlamydia trachomatis y Chlamydia psitacci;
bacterias del género Listeria, en especial de la especie
Listeria monocytogenes; bacterias de la especie
Erysipelthrix rhusiopathiae; bacterias del género
Clostridium; bacterias del género Yersinia, de la
especie Yersinia Pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia
enterocolitica y Yersinia ruckeri; bacterias de la
familia Mycoplasmataceae, de los géneros Micoplasma y
Ureaplasma, en especial de la especie Mycoplasma
pneumoniae; bacterias del género Brucella; bacterias del
género Bordetella, en especial de la familia
Neisseriaceae, en especial de los géneros Neisseria
gonorrhoeae y Moraxella bovis; bacterias de la familia
Vibrionaceae, en especial de los géneros Vibrio,
Aeromonas, Plesiomonas y Photobacterium, en especial las
especies Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum y Aeromonas
salmonicium; bacterias del género Campylobacter, en
especial las especies Campylobacter jenuni, Campylobacter
coli y Campylobacter fetus; bacterias del género
Helicobacter, en especial la especie Helicobacter
pylori; bacterias de las familias Spirochaetaceae y
Leptospiraceae, en especial de los géneros Treponema,
Borrelia y Leptospira, en especial Borrelia
burgdorferi; bacterias del género Actinobacillus;
bacterias de la familia Legionellaceae, del género
Legionella; bacterias de la familia Rickettsiaceae y
de la familia Bartonellaceae; bacterias de los géneros
Nocardia y Rhodococcus; bacterias del género
Dermatophilus; bacterias de la familia
Pseudomonadaceae, en especial de los géneros
Pseudomonas y Xanthomonas; bacterias de la familia
Enterobacteriaceae, en especial de los géneros
Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella,
Serratia y Shigella; bacterias de la familia
Pasteurellaceae, en especial del género Haemophilus;
bacterias de la familia Micrococcaceae, en especial de los
géneros Microccocus y Staphylococcus; bacterias de la
familia Streptococcaceae, en especial de los géneros
Streptococcus y Enterococcus y bacterias de la
familia Bacillaceae, en especial de los géneros
Bacillus y Clostridium.
Así pues, los compuestos fosforoorgánicos y sus
derivados están indicados para el tratamiento de la difteria, el
acné vulgar, las listerosis, la erisipela en animales, el edema
gaseoso en personas y en animales, el edema maligno en personas y
animales, la tuberculosis en personas y animales, la lepra y otras
micobacteriosis en personas y animales, la paratuberculosis de los
animales, la peste, la linfadenitis y la pseudotuberculosis en
personas y animales, el cólera, la legionelosis, la borreliosis en
personas y animales, las leptoespirosis en personas y animales, la
sífilis, las enteritis por Campylobacter en personas y
animales, la queraconjuntivitis por Moraxella y la serositis
en animales, las brucelosis en animales y personas, el carbunco en
personas y animales, la actinomicosis en animales y personas, las
estreptotricosis, la psitacosislomitosis en animales, la fiebre Q y
la erliquiosis.
Además, su utilización está especialmente
indicada en el tratamiento de erradicación del Helicobacter en la
úlcera del tracto gastrointestinal.
También se pueden utilizar combinaciones con un
antibiótico adicional para el tratamiento de las enfermedades
anteriormente mencionadas. Para preparados en combinación con otros
antiinfectivos, resultan especialmente apropiados para el
tratamiento de la tuberculosis la isoniacida, la rifampicina, el
etambutol, la piracinamida, la estreptomicina, la protionamida y la
dapsona.
Además, los principios activos con arreglo a la
invención son aplicables especialmente en caso de infecciones por
los siguientes virus:
Parvoviridae: Parvovirus, Dependovirus,
Densovirus; Adenoviridae: Adenovirus, Mastadenovirus,
Aviadenovirus; Papovaviridae: Papovavirus, en especial
Papilomavirus (los denominados virus de las verrugas), Polyomavirus,
en especial el Virus JC, el Virus BK, y los Miopapovavirus;
Herpesviridae: Todos los Herpesvirus, en especial los virus
Herpes Simples, los virus Varicela/Zoster, el virus de la
citomegalia humana, los virus Epstein-Barr, todos
los Herpesvirus humanos: Herpesvirus humano 6, Herpesvirus humano
7, Herpesvirus humano 8; Poxviridae: los virus de la
viruela, Orthopoxvirus, Parapoxvirus, Molluscum contagiosum virus,
los Avivirus, los Caprivirus, los Leporipoxvirus, todos los virus
hepatotropos primarios, los virus de la hepatitis: los virus de la
hepatitis A, los virus de la hepatitis B, los virus de la hepatitis
C, los virus de la hepatitis D, los virus de la hepatitis E, los
virus de la hepatitis F, los virus de la hepatitis G, los
Hepadnavirus: todos los virus de la hepatitis, el virus de la
hepatitis B, los virus de la hepatitis D; Picornaviridae:
los Picornavirus, todos los Enterovirus, todos los Poliovirus,
todos los Coxsackievirus, todos los Echovirus, todos los Rhinovirus,
el virus de la hepatitis A, los Aftovirus; Calciviridae: los
virus de la hepatitis E; Reoviridae: los Reovirus, los
Orbivirus, los Rotavirus; Togaviridae: los Togavirus, los
Alphavirus, los Rubivirus, los Pestivirus, el Rubellavirus;
Flaviviridae: los Flavivirus, el virus FSME, el virus de la
hepatitis C; Orthomyxoviridae: Todos los virus de la gripe;
Paramyxoviridae: los Paramyxovirus, el Morbillivirus, el
Pneumovirus, el virus del sarampión, el virus de las paperas;
Rhabodoviridae: los Rhabdovirus, el Rabiesvirus, el
Lyssavirus, el virus de la estomatitis vesicular;
Coronaviridae: los Coronavirus; Bunyaviridae: los
Bunyavirus, el Nairovirus, el Phlebovirus, el Uukuvirus, el
Hantavirus, el Hataanvirus; Arenaviridae: los Arenavirus, el
virus de la coriomeningitis linfocítica; Retroviridae: los
Retrovirus, todos los virus HTL, el virus de la leucemia de células
T humanas, los Oncornavirus, los Spumavirus, los Lentivirus, todos
los virus Hl; Filoviridae: el virus de Marburg y el Ébola,
las infecciones por virus lentos, los priones, los Oncovirus y los
virus de la leucemia.
Así pues, los compuestos fosforoorgánicos con
arreglo a la invención están indicados para combatir las siguientes
infecciones víricas:
Erradicación de papilomavirus para la prevención
de tumores, en especial de tumores de los órganos genitales
causados por papilomavirus en personas; erradicación de virus JC y
virus BK; erradicación de herpesvirus; erradicación de herpesvirus
8 humanos para el tratamiento de los sarcomas de Kaposi;
erradicación de los virus de la citomegalia antes de transplantes;
erradicación de virus de Epstein-Barr antes de
transplantes y para la prevención de tumores asociados a los virus
de Epstein-Barr; erradicación de virus de la
hepatitis para el tratamiento de afecciones hepáticas crónicas y
para la prevención de tumores hepáticos y cirrosis hepáticas;
erradicación de Coxsackievirus en cardiomiopatías; erradicación de
Coxsackievirus en pacientes de diabetes mellitus; erradicación de
virus de inmunodeficiencia en personas y animales, tratamiento de
infecciones concomitantes en pacientes de SIDA, tratamiento de
inflamaciones de las vías respiratorias de origen vírico (papilomas
de laringe, hiperplasias, rinitis, faringitis, bronquitis,
neumonías), de los órganos sensoriales (queratoconjuntivitis), del
sistema nervioso (poliomielitis, meningoencefalitis, encefalitis,
panencefalitis esclerotizante subaguda (PES), leucoencefalopatía
multifocal progresiva, coriomeningitis linfocítica), del tracto
gastrointestinal (estomatitis, gingivoestomatitis, esofaguitis,
gastritis, gastroenteritis, enfermedades diarreicas), del hígado y
del sistema biliar (hepatitis, colangitis, carcinoma
hepatocelular), del tejido linfático (mononucleosis, linfadenitis),
del sistema hematopoyético, de los órganos genitales (orquitis
parotidítica), de la piel (verrugas, dermatitis, Herpes labialis,
vesículas febriles, herpes zoster, zona), de las mucosas (papilomas,
papilomas conjuntivales, hiperplasias, displasias), del sistema
cardiovascular (arteritis, miocarditis, endocarditis,
pericarditis), del sistema nefrourinario, de los órganos genitales
(lesiones anogenitales, verrugas, verrugas genitales, condilomas
puntiagudos, displasias, papilomas, displasias cervicales,
condilomas acuminados, epidermodisplasia verruciforme), de los
órganos locomotores (miositis, mialgias), tratamiento de la fiebre
aftosa de los artiodáctilos, de la fiebre por garrapatas del
Colorado, del síndrome del dengue, de la fiebre hemorrágica, de la
meningoencefalitis estacional (MEE) y de la fiebre amarilla.
Los compuestos descritos, esto es, los compuestos
fosforoorgánicos con arreglo a las fórmulas (I), (III) y (IV) y sus
ésteres y amidos en el grupo fosfino, así como sus sales, acreditan
una potente eficacia citotóxica contra parásitos monocelulares y
pluricelulares, en especial contra los causantes de la malaria y de
la enfermedad del sueño. Por consiguiente, los compuestos conformes
a la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades
infecciosas causadas por virus, bacterias, parásitos y hongos en
personas y animales. Los compuestos también pueden utilizarse para
la prevención de afecciones originadas por virus, bacterias,
parásitos y hongos, especialmente como profilaxis de la malaria y
como profilaxis de la enfermedad del sueño.
Los compuestos fosforoorgánicos conformes a la
invención - entre los cuales se cuentan, en general, sales, amidos
y ésteres farmacéuticamente tolerables, una sal de uno de estos
ésteres, pero también compuestos que al aplicarse producen los
compuestos conformes a la invención en forma de productos del
metabolismo o productos de la descomposición, también denominados
"prodrugs" - pueden prepararse para su administración en
cualquier forma indicada, de modo análogo a los medios de acción
antiinfecciosa conocidos (mezclados con un soporte no tóxico
farmacéuticamente aceptable).
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos se cuentan las sales que forman los compuestos
conformes a la invención de las fórmulas (I), (III) y (IV) en su
forma protonada como sal de amonio de ácidos inorgánicos u
orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
p-toluolsulfónico.
También están especialmente indicadas
farmacéuticamente las sales que se forman mediante la elección
apropiada de X_{3} y X_{4}, tales como sal de sodio, sal de
potasio, sal de calcio, sal de amonio, sal de etanolamina, sal de
trietilamina, sal de diciclohexilamina y sales de un aminoácido, p.
ej. sal de arginina, sal de ácido asparagínico, sal de ácido
glutamínico.
La actividad de las substancias se determina en
un sistema experimental. Este sistema está basado en la medición de
la inhibición del crecimiento de bacterias, parásitos, virus,
hongos o plantas in vitro. Para ello se utilizan algunos
métodos de ensayo conocidos por los especialistas.
\newpage
Por ejemplo, para la determinación de la
actividad antimalaria se determina la inhibición del crecimiento de
los parásitos de la malaria en cultivos de sangre.
La determinación de la actividad antibacteriana
se basa en la medición de la inhibición del crecimiento bacteriano
en medios de cultivo y en cultivos líquidos.
La determinación de la actividad antiviral se
basa en la medición de la inhibición de la formación de elementos
víricos en cultivos de células.
La determinación de la actividad fungicida se
basa en la medición de la inhibición del crecimiento de hongos en
medios de cultivo y en cultivos líquidos.
Algunos de los microorganismos que deben
examinarse sólo pueden ser examinados en modelos animales. En estos
casos se utilizan los modelos pertinentes.
Las substancias que acrediten eficacia en los
sistemas de medición in vitro seguirán siendo estudiadas en
modelos en vivo. La actividad antiparasitaria, antiviral,
fungicida o antibacteriana se seguirá evaluando en los
correspondientes modelos animales.
La detección de actividad herbicida se realiza
mediante sistemas de algas y la medición de la emisión de isopreno
de las plantas en condiciones estándar.
Los medios eficaces farmacéuticamente pueden
prepararse en forma de preparados farmacéuticos en unidades de
dosificación. Esto significa que la preparación existe en forma de
porciones individuales, p. ej. comprimidos, grageas, cápsulas,
píldoras, supositorios y ampollas cuyo contenido en principio activo
equivale a una fracción o a un múltiplo de una dosis individual.
Las unidades de dosificación pueden contener p. ej. 1, 2, 3 o 4
dosis individuales o 1/2, 1/3 o 1/4 de una dosis individual. Una
dosis individual contiene preferentemente la cantidad de principio
activo que se administra en una aplicación y que equivale
habitualmente a la mitad, la tercera parte, la cuarta parte o la
totalidad de una dosis diaria entera.
Al hablar de vehículos farmacéuticamente
indicados inertes y no tóxicos nos referimos a disolventes sólidos,
semisólidos o líquidos, substancias de relleno y substancias
auxiliares de formulación de todo tipo.
Como preparaciones farmacéuticas preferentes,
cabe mencionar los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras,
granulados, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones,
pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y sprays. Los
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y granulados pueden
contener el/los principio/s activo/s junto con los vehículos
habituales, como (a) substancias de relleno y diluyentes, p. ej.
almidones, lactosa, azúcar de caña, glucosa, manita y ácido
silícico, (b) agentes aglutinantes, p. ej. carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidón, (c) agentes humectantes,
p. ej. glicerina, (d) agentes desencadenantes, p. ej.
agar-agar, carbonato cálcico y carbonato sódico,
(e) agentes retardantes de la disolución, p. ej. parafina y (f)
agentes aceleradores de la reabsorción, p. ej. compuestos
cuaternarios de amonio, (g) agentes tensoactivos, p. ej. alcohol
cetílico, monoestearato de glicerina, (h) agentes adsorbentes, p.
ej. caolín y bentonita y (i) agentes lubrificantes, p. ej. talco,
estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos o
mezclas de las substancias mencionadas en (a) hasta (i).
Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y
granulados pueden ir provistos de los recubrimientos y capas
habituales, que pueden contener agentes opaquizantes, y también
pueden estar compuestos de forma que liberen con retardo el/los
principio/s activo/s única o preferentemente en una parte
determinada del tracto intestinal, para lo cual se pueden utilizar
como masas de inclusión p. ej. substancias polímeras y ceras.
Si procede, el/los principio/s activo/s puede/n
estar presente también en forma microencapsulada con uno o varios
de los vehículos anteriormente mencionados.
Los supositorios pueden contener, además del/los
principio/s activo/s, los vehículos hidrosolubles o hidroinsolubles
habituales, p. ej. polietilenglicoles, grasas, p. ej. grasa de
cacao y ésteres superiores (p. ej. C_{14}-alcohol
con C_{16}-ácido graso) o mezclas de dichas substancias.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener, además del/los principio/s activo/s, los vehículos
habituales, p. ej. grasas animales y vegetales, ceras, parafinas,
almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles,
siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o
mezclas de dichas substancias.
Los polvos y sprays pueden contener, además
del/los principio/s activo/s, los vehículos habituales, p. ej.
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de
calcio y polvo de poliamida o mezclas de dichas substancias.
Adicionalmente, los sprays pueden contener los propelentes
habituales, p. ej. clorofluorohidrocarburos.
Las soluciones y emulsiones pueden contener,
además del/los principio/s activo/s, los vehículos habituales,
tales como disolventes, solubilizadores y emulsionantes, p. ej.
agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, etilcarbonato,
etilacetato, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida,
aceites, en especial aceite de semilla de algodón, aceite de
cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de
ricino y aceite de sésamo, glicerina, glicerinformal, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos
grasos del sorbitano o mezclas de estas substancias.
Para la aplicación parenteral, las soluciones y
emulsiones también pueden presentarse en forma estéril e
isotónica.
Las suspensiones pueden contener, además del/los
principio/s activo/s, los vehículos habituales, tales como
fluidificantes líquidos, p. ej. agua, alcohol etílico,
propilenglicol, agentes de suspensión, p. ej. alcoholes
isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbita y
polioxietilensorbitano, celulosa microcristalina,
meta-hidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar y tragacanto o mezclas de estas
substancias.
Las formas de formulación mencionadas también
pueden contener colorantes, conservantes y aditivos potenciadores
del olor y el sabor, p. ej. esencia de menta y esencia de
eucalipto, así como edulcorantes, p. ej. sacarina.
Los principios activos de las fórmulas (I), (III)
y (IV) deben estar presentes en los preparados farmacéuticos
anteriormente mencionados, preferentemente en una concentración de
aproximadamente entre el 0,1 y el 99,5% del peso, e idealmente de
aproximadamente entre el 0,5 y el 95% del peso de la mezcla
total.
Además de los compuestos de las fórmulas (I),
(III) y (IV), los preparados farmacéuticos pueden contener también
otros principios activos farmacéuticos.
Los compuestos pueden utilizarse con las
substancias hasta ahora descritas con propiedades antibacterianas,
antivirales, antimicóticas y antiparasitarias. Entre éstos se
cuentan especialmente los compuestos que ya han encontrado
aplicación o que todavía se aplican en la terapia. Para ello están
especialmente indicadas las substancias incluidas en la Lista Roten
o en Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik
und Praxis, 9. Auflage 1988 Schattauer Verlag, o en la dirección de
Internet
http:/www.customs.treas.gov/impexp/rulings/harminz/hrm129.html. En
especial, se pueden utilizar los derivados con penicilinas,
bencilpenicilinas (penicilina G), fenoxipenicilinas,
isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas, ampicilina, amoxixilina,
bacampicilina, carboxipenicilina, ticarcilina, temocilina,
acilaminopenicilinas, azlocilina, mezlocilina, piperacilina,
apalcilina, mecilinam, cefalosporina, grupo cefazolina, grupo
cefuroxima, grupo cefoxitina, cefoxitina, cefotetano, cefmetazol,
latamoxef, flomoxef, grupo cefotaxima, cefozidima, grupo
ceftazidima, ceftazidima, cefpiroma, cefepima, restantes
cefalosporinas, cefsulodina, cefoperazona, oralcefalosporinas del
grupo cefalexina, loracarbef, cefprozil, nuevas oralcefalosporinas
con espectro ampliado, cefixima, proxetilcefpoxodima,
axetilcefuroxima, cefetamet, hexetilcefotiamo, cefdinir, cefibuten,
otros antibióticos f3-lactámicos, carbapenemo,
imipenemo/cilastatina, meropenemo, biapenemo, aztreonam,
inhibidores de f3-lactamasa, ácido
clavulínico/amoxicilina, ácido clavulínico/ticarcilina,
sulbactam/ampicilina, tazobactam/piperacilina, tetraciclina,
oxitetraciclina, rolitetraxixlina, doxiciclina, minociclina,
cloramfenicol, aminoglicósidos, gentamicina, tobramicina, tilmicina,
amicacina, espectinomicina, macrólidos, eritromicina,
claritromicina, roxitromicina, azitromicina, diritromicina,
espiramicina, josamicina, lincosamidas, clindamicina, ácido
fusídico, antibióticos con glicopéptidos, vancomicina, tecoplanina,
derivados de la pristinamicina, fosfomicina, antagonistas
antimicrobianos del ácido fálico, sulfonamidas,
Co-trimoxazol, trimetoprima, otras combinaciones de
diaminopirimidina-sulfonamida, nitrofuranos,
nitrofurantoína, nitrofurazon, inhibidores de la girasa
(quinolonas), norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina,
sparfloxacina, enoxacina, fleroxacina, pefloxacina, lomefloxacina,
Bay Y3118, nitroimidazoles, agentes antimicrobacterianos,
isoniacida, rifampicina, rifabutina, etambutol, piracinamida,
estreptomicina, capreomicina, protionamida, terizidona, dapsona,
clofacimina, antibióticos locales, bacitracina, tirotricina,
polimixinas, neomicina, canamicina, paromomicina, mupirocina,
agentes antivirales, aciclovir, ganciclovir, acidotimidina,
didanosina, zalcitabina, tiacitidina, stavudina, ribavirina,
idoxuridina, trifluridina, foscamet, amantadina, interferona,
tiboloderivados, inhibidores de la proteinasa, antimicóticos,
polienos, amfotericina B, nistatina, natamicina, azoles, azoles para
el tratamiento séptico, miconazol, ketoconazol, itraconazol,
fluconazol, UK-109.496, azoles para aplicación
local, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol,
flucitosina, griseofulvina, ciclopiroxolamina, tolnaftato,
naftifina, terbinafina, amorolfina, antraquinona, ácido betulínico,
semiantraquinona, xantona, naftoquinona, ariaminoalcoholes,
quinina, quinidina, mefloquina, halofantrina, cloroquina,
amodiaquina, acridina, benzonaftiridina, mepacrina, pironaridina,
dapsona, sulfonamindas, sulfadoxina, sulfalenos, trimetroprim,
proguanil, cloroproguanil, diaminopirimidina, pirimetamina,
primaquina, aminoquinolina, WR 238.605, tetraciclina, doxiciclina,
clindamicina, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina,
artemisinina, dihidroartemisinina, 10b arteméter, arteéter,
artesunato, atovacuona, suramina, melarsoprol, nifurimox, sodio
stibogluconato, pentamidina, amfotericina B, metronidazol,
clioquinol, mebendazo, niclosamida, prazicuantel, pirantel,
tiabendazol, dietilcarbamacina, ivermectina, bitionol, oxamniquina,
metrifonato, piperacina, embonato.
Además, los compuestos fosforoorgánicos pueden
estar presentes en los productos farmacéuticos en combinación con
sulfonamida, sulfadoxina, artemisinina, atovacuona, quinina,
cloroquinina, hidroxicioroquina, mefloquina, halofantrina,
pirimetamina, armesina, tetraciclina, doxiciclina, proguanil,
metronidazol, prazicuantil, niclosamida, mebendazol, pirantel,
tiabendazol, dietilcarbacina, piperacina, pirivinio, metrifonato,
oxamniquina, bitionol o suramina o varias de estas substancias.
La elaboración de los preparados farmacéuticos
mencionados tiene lugar de la forma habitual, utilizando métodos
conocidos, p. ej. mediante el mezclado de/los principio/s activo/s
con el/los vehículo/s.
Los preparados nombrados pueden administrarse,
tanto en personas como animales, por vía oral, rectal, parenteral
(intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, local (polvos, pomada, gotas) y para
el tratamiento de infecciones en cavidades y cavidades corporales.
Como preparados indicados se contemplan soluciones inyectables,
soluciones y suspensiones para el tratamiento oral, geles,
formulaciones para infusión, emulsiones, pomadas o gotas. Para el
tratamiento local pueden utilizarse formulaciones oftalmológicas y
dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas para los oídos,
pomadas para los ojos, polvos o soluciones. En animales, la
administración puede tener lugar también a través del pienso o el
agua, en las formulaciones apropiadas. Además, en personas y
animales se pueden utilizar geles, polvos, comprimidos, comprimidos
retardados, premezclas, concentrados, granulados, aglomerados,
píldoras, cápsulas, aerosoles, sprays e inhalados. Además, los
compuestos conformes a la invención pueden incorporarse a otros
materiales portadores, como por ejemplo plásticos (cadenas de
plástico para el tratamiento local), colágeno o cemento óseo.
En términos generales, tanto en la medicina
humana como en la veterinaria se ha demostrado conveniente
administrar el/los principio/s activo/s de las fórmulas (I), (III)
y (IV) en cantidades totales de aproximadamente entre 0,05 y aprox.
600 - preferentemente entre 0,5 y 200 - mg/kg de peso corporal cada
24 horas, según el caso en forma de varias dosis individuales, a
fin de obtener los resultados deseados. Una dosis individual
contiene el/los principio/s activo/s preferentemente en cantidades
de aproximadamente entre 1 y aprox. 200 - idealmente entre 1 y 60 -
mg/kg de peso corporal. No obstante, puede ser necesario desviarse
de las dosis mencionadas, en función del tipo y del peso corporal
del paciente a tratar, del tipo y la gravedad de la afección, del
tipo del preparado y de la aplicación del medicamento, así como del
lapso de tiempo o el intervalo en el cual tiene lugar la
administración.
Así, en algunos casos puede ser suficiente
administrar una cantidad de principio activo inferior a la
anteriormente mencionada, mientras que en otros casos es preciso
exceder la citada cantidad de principio activo. El profesional
especialista será el encargado de determinar, en base a sus
conocimientos, la dosificación y la forma de aplicación óptimas y
necesarias de los principios activos.
En el caso de animales, los compuestos con
arreglo a la invención pueden administrarse en las concentraciones
y preparaciones habituales, junto con el pienso o los preparados
alimenticios o bien junto con el agua.
Además, los compuestos con arreglo a la invención
ofrecen una eficacia excelente como bactericidas, fungicidas y
herbicidas en su uso con plantas.
Normalmente, si conoce la estructura del
compuesto, el especialista puede desarrollar un procedimiento de
elaboración análogo a los métodos conocidos. A continuación se
describe, a modo de ejemplo, la obtención de algunos de los
compuestos conformes a la invención:
A una solución de 182 g (1,8 mol) de
pirrolidina-2-pirrolidil-metanol
en 1.200 ml de dioxano y 1.800 ml de una solución de carbonato de
sodio al 10% se añade lentamente gota a gota, bajo refrigeración,
una solución de 476 g (1,85 mol) de éster etílico del ácido
clorofórmico-1-(9-fluorenilmetil)
(F-MOC) en 1 l de dioxano. Se agita durante 4 h a
esta temperatura y 8 h a temperatura ambiental, se vierte en 1,5 l
de agua helada y se extrae mediante éter dietílico. Se acidifica
ligeramente con HCl diluido la fase acuosa refrigerada, se deja
reposar durante la noche a 0ºC y a continuación se filtra el
producto 1a con un alto grado de pureza y rendimiento.
Se diluyen en 300 ml de piridina absoluta 470 g
(1,4 mol) de 1a y se mezclan en frío con 400 g (3,5 mol) de
sulfocloruro de metano. Se agita la mezcla bajo argón, primero
durante 16 h a 0ºC y después otras 3 h a temperatura ambiental. Una
vez sse ha vertido la mezcla sobre hielo, se extrae varias veces
mediante éter dietílico y se lava la fase orgánica con HCl diluido
helado, NaHCO_{3} y agua, sucesivamente. Después del secado
mediante MgSO_{4} y la concentración se obtiene 1b, que
puede purificarse mediante recristalización desde acetona/éter de
petróleo.
A una solución de 331 g (0,8 mol) 1b en
acetona se añaden gota a gota 3 equivalentes (359,7 g) de Nal en
acetona. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiental
se filtra y se vierte el filtrado en 800 ml de agua mezclada con
tiosulfato de sodio. Tras repetidas agitaciones con éter dietílico,
se unen las fases, se lavan con agua, se secan mediante MgSO_{4}
y se concentran a presión reducida. El reposo a bajas temperaturas
proporciona en primera instancia un aceite que puede
recristalizarse desde éter de petróleo.
A 37,2 g (0,3 mol) de éster dimetílico del ácido
metanofosfónico en 900 ml de THF seco se añaden gota a gota, bajo
argón a -78°C, 190 ml de una solución de 1,6 M de
n-butilitio en hexano (equivale a 0,30 mol). Para la
formación completa del carbanión se sigue agitando durante 15
minutos a la misma temperatura.
A esta solución añaden gota a gota, a -78ºC y
agitando, 133,9 g (0,3 mol) de 1c en 300 ml de THF seco. Después de
calentar hasta la temperatura ambiental se sigue agitando durante 4
h. A continuación se añaden 85,15 g (1 mol) de piperidina y se deja
agitando durante la noche. Se filtra, se vierte el filtrado en 2 1
de agua, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa 4
veces, cada una de ellas con 100 ml de diclorometano. Después del
secado mediante MgSO_{4} de las fases orgánicas unidas, se
elimina el disolvente y se destila el residuo al vacío
fraccionadamente. Se obtiene
2-[2-(dimetilfosfono)etil]-pirrolidina
(1d) como aceite incoloro en rendimientos del
30-40%.
A una solución - enfriada hasta 0ºC - de 3,32 g
(15 mmol) de 1d en 50 ml de acetona seca se añade gota a
gota una solución de 60 mmol de dimetildioxirano en 120 ml de
acetona seca. Se agita durante 30 minutos a 0ºC y a continuación se
extrae el disolvente al vacío. El producto bruto así obtenido se
recristaliza desde isopropanol. Se obtiene
5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona (1e)
con un rendimiento moderado como cristales incoloros. El
dimetildioxirano se obtiene conforme a una especificación
normalizada según Org. Syntheses IX, 288.
A una solución - enfriada hasta 0°C - de 1,19 g
(5 mmol) de 1e en 50 ml de nitrilo acetona seco se añaden
gota a gota 3,06 g (20 mmol) de trimetilbromosilano. Se agita
durante 3 horas a temperatura ambiental, se extrae el disolvente al
vacío, se diluye en 20 ml de agua helada, se agita durante 1 hora a
temperatura ambiental, se agota con éter dos veces usando 20 ml de
éter cada vez, se establece mediante 2 M de NaOH un valor pH de 4,5
y a continuación se extrae el agua al vacío en el Rotavapor a un
máximo de 50°C. El residuo sólido se cristaliza desde
metanol/acetato de etilo. Se obtiene
5-[2-(fosfono)etil]-N-hidroxi-pirrolidina-2-ona
(1f) en forma de microcristales amarillentos con un buen
rendimiento.
A una solución de 20,37 g (120 mmol) de
O-(trimetilsilietil)hidroxilamin- hidrocloruro en 100 ml de
etanol absoluto se añade gota a gota, con exclusión de humedad y a
0°C, una solución de 120 mmol de etanolato de sodio en 50 ml de
etanol absoluto. Se filtra mediante una frita de argón el NaCl
resultante. Se libera el filtrado de etanol a presión reducida y,
tras la aireación con argón, se diluye en tolueno absoluto. A esto
se le añaden a 0°C 1 mol% RhCl_{3} *3 H_{2}O, 5 mol% de DMAP
así como, gota a gota, 5,01 g (50 mmol) de
2-metilbutirolactona. Se deja derretir y se agita
durante la noche a reflujo en el separador de agua. Después del
enfriamiento se extraen los componentes volátiles en el Rotavapor
al vacío a 50ºC, con lo que nos queda un aceite ligeramente
coloreado. Se diluye en 50 ml de éter, se filtra a través de una
columna de SiO_{2} corta y se extrae el disolvente para obtener,
con un rendimiento moderado,
3-metil-N-(2-trimetilsililetoxi)-pirrolidina-2-ona
(2a) como aceite prácticamente incoloro, que se produce con
buena pureza.
Se mezclan 50 mmol de 2a - disueltos en 30
ml de tetracolorocarbono absolutizado - con 1,2 equivalentes de
N-bromosuccinimida y se calientan durante 12 h a
reflujo. Cada hora se añade azobisisobutironitrilo (AZBN) en
pequeñas cantidades. Después del enfriamiento se filtra desde la
succinimida, se lava esto con CCl_{4} y se concentran a presión
reducida las fases CCl_{4} unidas. El aceite formado puede
cromatografiarse sobre SiO_{2}, con lo cual se obtiene 2b
con un rendimiento pobre.
Se mezclan 100 mmol (17,3 ml) de trietilfosfito
con 100 mmol de 2b y se calientan hasta 150ºC durante 0,5 h
sin disolvente. Después del enfriamiento se concentra a presión
reducida y se cromatografía el aceite marrón amarillento sobre
SiO_{2} con cloroformo/metanol en la proporción 25:1. Después de
extraer los componentes volátiles se obtiene 2c como aceite
amarillo con un rendimiento moderado.
A 30 mmol de 2c en 50 ml de nitrito de
acetona absolutizado se añaden, gota a gota y bajo refrigeración, 4
equivalentes (120 mmol, 15,4 ml) de trimetitbromosilano, se agita
durante 15 minutos a la misma temperatura, se deja 2 horas a
temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener
un aceite amarillento, se diluye en 100 ml de agua y se hidroliza
durante 1 hora a temperatura ambiental (pH inferior a 1). Esta
solución se extrae dos veces con CHCl_{3}, se reextrae una vez
con agua y se concentran las fases acuosas unidas a 45°C a presión
reducida. El aceite marrón amarillento obtenido se diluye en agua y
se establece un pH de entre 4,5 y 5,0. Después del lavado con agua
helada, se obtiene 2d como sal de sodio prácticamente
incolora con un rendimiento del 50%.
Se añaden 5,3 mmol de eterato de BF_{3} a una
solución de 2,65 mmol de 2d en nitrilo de acetona
absolutizado y se agita durante 0,5 h a temperatura ambiental.
Después de concentrar la solución a presión reducida, se diluye en
40 ml de éster etílico del ácido acético, se lava con solución
salina al 3%, se seca mediante MgSO_{4}, se filtra con un filtro
de membrana y se elimina el disolvente a presión reducida. El
producto bruto se puede recristalizar desde MeOH/EtOH, con lo cual
se obtiene el producto en forma pura y con un buen rendimiento.
Se calientan bajo argón hasta la ebullición 10 g
de éster monoetílico del ácido 3-metilglutárico y
31 g de tetraacetato de plomo disueltos en 400 ml de CCl_{4}
absoluto. Después de 10 minutos de exposición a una lámpara de luz
diurna de wolframio, al cabo de 45 minutos se añaden 23,1 g de yodo
bajo exposición constante a la luz. Tras el enfriamiento, se
filtra, se lava el filtrado con solución acuosa de tiosulfato de
sodio, solución de soda y agua, se seca mediante MgSO_{4} y se
concentra a presión reducida. Se obtiene éster de
gamma-yodo 3a como aceite que puede seguir
transformándose sin necesidad de más purificación. 18,4 g de
acetato de plata recién precipitado y 24 g de acetanhidruro se
calientan hasta 120ºC durante una hora en 82 ml de ácido acético
glacial, se añaden 19,2 g del éster de gamma-yodo
3a y se calienta durante otras dos horas a reflujo. A
continuación se deja reposar durante 15 horas a temperatura
ambiental, se mezcla con 300 ml de éter y se filtra. Después de
lavar el filtrado con agua y solución de soda acuosa, se extrae de
nuevo la fase acuosa mediante éter, se secan mediante MgSO_{4}
los extractos orgánicos unidos y se concentran a presión reducida.
Tras la disolución de este aceite en 70 ml de 2 N NaOH, 10 ml de
EtOH y 50 ml de agua, se extrae repetidas veces con éter,
eliminando cuantitativamente las fases de éter. La fase acuosa
acidificada con 150 ml de 6 N HCl se perfora con éter y, tras el
secado mediante MgSO_{4} y la concentración a presión reducida, se
destila (102-105°C a 34 torr). Se obtienen 4,4 g de
4-metil-2[5H]-furanona
(3a).
Los pasos posteriores para la preparación de
3 siguen la secuencia de síntesis descrita en 2 con
la introducción de
O-(2-trimetilsilietil)-hidroxilamina-
hidrocloruro, NBS, trietilfosfito y las hidrólisis del éster del
ácido fosfónico mediante trimetilbromosilano y la liberación del
ácido hidroxámico cíclico mediante eterato de BF_{3}. Con
respecto a la secuencia de síntesis, compárese también con: T.
Sakamoto, Y. Kikugawa J. Org. Chem. 1994, 59,
929-931.
Se vierten 0,2 mol de ácido hipúrico, 0,6 mol de
acetanhidruro, 0,24 mol de 1,3-diacetoxiacetona y
0,1 mol de acetato de plomo (II) anhidro en 500 ml de THF y se
calienta bajo argón durante 16 horas a reflujo. Una vez enfriado a
temperatura ambiental, se filtra para eliminar las sales
inorgánicas, se concentra a presión reducida, se diluye en 500 ml
de tolueno, se introduce gas de sulfuro de hidrógeno hasta que ya
no se produce más PbS y se vuelve a concentrar después del
filtrado. El producto se cromatografía sobre SiO_{2} con
n-hexano/cloroformo como mezcla de disolventes, con
lo cual se obtiene 4b con un rendimiento del 73%.
La diacetoxiacetona se sintetiza según una
especificación normalizada de A.O.L. Fischer, H. Mildbrand
Ber.Dt.chem.Ges. 57, 707, 1924.
Se mezcla una solución de 31,8 mol de 4a
en 150 ml de dioxano con 1 g de Pd/C y se hidrogena a presión
normal hasta que se han absorbido 10 mol de hidrógeno
(4-6 horas). Después de filtrar el catalizador se
concentra hasta la sequedad, se diluye en 40 ml de agua y 60 ml de
HCl concentrado, se hierve durante 4 horas a reflujo y se deja
durante la noche en el frigorífico. Se concentra la solución
filtrada, se diluye en 50 ml de agua y se purifica con el
intercambiador de iones Amberlite IR 120, H^{+} mediante elusión
con 30 ml de solución acuosa de amoníaco. Se hierve hasta que ya no
se detecta amoníaco, se concentra de nuevo a presión reducida y se
recristaliza.
Se agitan 25 mmol de 4b con 20 ml de HCl
al 2,5% durante 15 minutos a temperatura ambiental. Se concentra la
solución hasta la sequedad y se extrae mediante cloroformo durante
la noche por el método Soxlett. Una vez retirado el disolvente a
presión reducida, se obtiene la lactona 4c con un rendimiento
prácticamente cuantitativo.
Se suspenden en 100 ml de etanol 0,2 mol de
4c, 72 g de K_{2}CO_{3} y 300 mg de yoduro de
tetrabutilamonio, así como 500 mg de
18-corona-6 y se calienta haasta
40ºC. En un lapso de 15 minutos se añaden gota a gota 0,65 mol de
bromuro de bencilo, se agita durante 12 horas a temperatura
ambiental, se separan las fases, se lava dos veces la fase acuosa
con 75 ml de éter cada vez, se unen las fases orgánicas, se lavan
con solución saturada de NaCl y se seca mediante MgSO_{4}.
Después de la concentración a presión reducida se cromatografía
sobre una columna corta de gel de sílice.
Se añaden 2,23 g (6,18 mmol) de CBr_{4} a una
mezcla de 4,12 mmol de 4d, 6,18 mmol de PPh_{3} y 20 ml de
nitrilo de aceto absoluto. Se agita durante 20 horas a temperatura
ambiental, se elimina el disolvente a presión reducida y se
cromatografía sobre gel de sílice con acetato de
etilo/n-hexano como disolvente. Se obtiene
4e en forma de aceite amarillento con un rendimiento
variable.
Se calientan, entre 0,5 y 1 hora y a reflujo, 40
mmol de 4e con un equivalente de fosfito de trimetilo en
tolueno. Una vez enfriado, se concentra a presión reducida y se
cromatografía el aceite remanente sobre SiO_{2}
cloroformo/metanol como eluyente. Una vez eliminados los componentes
volátiles se obtiene 4f con un rendimiento moderado.
A una solución de 120 mmol de hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina en 100 ml de etanol absoluto
se le añade gota a gota, con exclusión de humedad y a 0°C, una
solución de 100 ml de metanolato de sodio en 50 ml de etanol
absoluto. Se filtra mediante una frita de argón el NaCl resultante.
El filtrado se libera de etanol a presión reducida y, tras el
aireado con argón, se diluye con tolueno absoluto. A ello se añaden
a 0°C 1 mol% de RhCl_{3} 3 H_{2}O, 5 mol% de DMAP así como,
gota a gota, 50 mmol de 4f. Se deja descongelar y se agita
durante la noche a reflujo en el separador de agua. Después del
enfriamiento se eliminan los componentes volátiles en el Rotavapor
al vacío a 50°C, con lo que se obtiene un aceite. Después de
disolver en 40 ml de acetato de etilo, filtrar a través de una
columna corta de SiO_{2} y retirarse el disolvente, se obtiene
4g en forma de aceite amarillo con un rendimiento moderado y
con un buen grado de pureza.
30 mmol de 4g en 60 ml de metanol y 10 ml
de ácido fórmico se hidrogenan con 5 mol% Pd/C
(10-20%) durante 13 horas a temperatura ambiental y
a presión normal. Una vez filtrado el catalizador, se concentra a
presión reducida y se continúa transformando sin mayor
purificación.
A 10 mmol de 4h en 20 ml de nitrito de
aceto absolutizado se añaden gota a gota, bajo refrigeración, 35
mmol de trimetilbromosilano, se agita durante 15 minutos a la misma
temperatura y posteriormente durante 2 horas a temperatura
ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite
amarillento, se diluye en 100 ml de agua y se hidroliza durante 1
hora a temperatura ambiental. Esta solución se extrae dos veces con
CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las fases
acuosas unidas a 45°C a presión reducida. El aceite oscuro
resultante se diluye en agua y se establece un pH de 6,0. Se filtra
y se lava con agua helada el 4i resultante. Se obtiene
4i comosal de sodio en forma de cristales beige con un
rendimiento del 35-40%.
Se agitan durante la noche a temperatura
ambiental 20 mmol de
5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona (1e)
con 1,2 equivalentes de bromuro de bencilo, 10 mg de yoduro de
tetrabutilamonio y 1,3 equivalentes de trietilamina en 30 ml de
THF. A continuación se vierte en agua helada, se extrae varias
veces con pequeñas cantidades de éter, se lava la fase de éter
dietílico con HCl diluido frío y con solución salina saturada, se
seca mediante MgSO_{4}ise concentra y se cromatografía el
producto bruto sobre gel de sílice con cloroformo/metanol 25:1. Se
obtiene 5a con buen rendimiento.
A 2,4 mmol de diisopropilamida en 3 ml de THF
(LDA, obtenido a partir de 0,35 ml de diisopropilamina y 1,6 ml de
1,65 M n-BuLi en hexano bajo atmósfera de argón a
-78°C) se añaden a -78°C 2,0 mmol de 5a, que se diluye en 1
ml de THF absoluto y se agita durante 20 minutos a la misma
temperatura. Al enolato de 5a se añaden a -78°C 2,4 mmol de
difenildiseleniuro, disueltos en 1 ml de THF y 1,2 mmol de HMPT. La
mezcla de reacción se agita durante 40 minutos a -78°C y durante
1,5 horas a -40°C. Tras neutralizar con 0,1 N HCl y agotar
repetidamente con éter se obtiene, después de la cromatografía sobre
gel de sílice, un aceite amarillento 5b de olor
característico.
Se mezclan 0,2 mmol de compuesto de fenilseleno
5b - disuelto en 1 ml de THF absoluto - con 30 pl de ácido
acético glacial, se añaden gota a gota bajo refrigeración 140 pl de
perhidrol (solución de peróxido de hidrógeno al 30%) y se agita
durante 30 minutos a la misma temperatura. Se vierte la solución en
solución acuosa saturada fría de bicarbonato sódico, se extrae con
éter, se seca mediante MgSO_{4}, se concentra a presión reducida
y se cromatografía el producto bruto sobre gel de sílice. Se
obtiene así un aceite amarillento con buen rendimiento.
Se vierten 0,15 mmol de 5c en 50 ml de
EtOH absoluto, se añade una punta de espátula de Pd al 10% sobre
carbón activo y se hidrogena en un equipo de hidrogenación de
presión normal a temperatura ambiental durante 1 hora bajo
agitación enérgica. Una vez filtrado el catalizador, se concentra y
se continúa transformando el producto bruto sin mayor
purificación.
Se añaden gota a gota, bajo refrigeración, 4
equivalentes (60 mmol, 8 ml) de trimetilbromosilano a 15 mmol de
5d en 50 ml de nitrilo de aceto absolutizado, se agita
durante 15 minutos a la misma temperatura, posteriormente durante 2
horas a temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta
obtener un aceite amarillento, se diluye en 80 ml de agua y se
hidroliza durante 1 hora a temperatura ambiental (pH < 1). Esta
solución se extrae dos veces con CHCl_{3},se reextrae una vez con
agua y se concentran las soluciones acuosas unidas a presión
reducida a un máximo de 45°C. El aceite resultante se diluye en
agua y se establece un pH de entre 4,5 y 5,0 con NaHCO_{3}. Se
succiona 5e y, después de lavar con agua helada, se obtiene
5e como sal de sodio prácticamente incolora con un
rendimiento del 40%.
Se calientan 10 g (58,1 mmol) de
2-bromo-3-metilpiridina
y 11,4 g (64 mmol) en 250 ml de CCl_{4} durante 34 horas a
reflujo. Se filtra la succinimida y se lava la fase orgánica dos
veces con agua. Después de la concentración a presión reducida se
obtiene 6a como líquido incoloro mediante destilación
fraccionada (punto de ebullición: 90°C, 1 torr).
A 100 ml de THF absoluto se añaden gota a gota a
-20°C 0,21 mol de MeLi en éter, y dentro de un lapso de 15 minutos
se agrega 0,1 mol de fosfato de trimetilo, disuelto en 50 ml de
THF, de forma que la temperatura interna alcance paulatinamente los
0°C. A continuación se añaden gota a gota, a una temperatura de
-78°C, 0,107 mol de 6a en 20 ml de THF, se agita durante 30
minutos a la misma temperatura, se deja descongelar y se neutraliza
a 0°C mediante la adición gota a gota de 80 ml de 3 M HCl. Se
separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa tres veces con 40
ml de diclorometano cada vez y, tras el secado mediante
MgSO_{4},se concentran las fases orgánicas unidas. El producto
bruto amarillo puede purificarse por una columna corta sobre
SiO_{2}.
Se mezclan 100 mmol de 6b en 60 ml de
ácido acético glacial con 2 equivalentes de una solución de
perácido acético al 40%, sin dejar que la temperatura supere los
50°C. Después de cinco horas de calentamiento hasta 50°C y doce
horas de calentamiento hasta 70°C, se concentra la solución hasta
la mitad a presión reducida, se vierte sobre hielo y se hace
fuertemente alcalina mediante KOH acuoso al 40%. Después de extraer
tres veces con cloroformo, secar mediante K_{2}CO_{3} y
concentrar a presión reducida, se obtiene un aceite de N-óxido
6c que se transformó sin necesidad de mayor purificación.
En MeOH absoluto se calienta en el autoclave de
vidrio 6c junto con hidróxido potásico pasado por el
mortero, carbonato potásico y tris
(3,6-dioxaheptil)amina durante 3 horas hasta
120°C. Tras el enfriamiento se vierte la mezcla de reacción en
agua, se establece un valor pH de 6, se concentra al vacío y,
después de añadir etanol, se obtiene un producto bruto que se puede
recristalizar desde etanol/tolueno con un rendimiento moderado.
\newpage
Bajo refrigeración, se añaden gota a gota 40 mmol
de trimetilbromosilano a 10 mmol de 6d en 30 ml de nitrito
de acetona absoluto, se agita durante 15 minutos a la misma
temperatura y posteriormente durante 2 horas a temperatura
ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite,
se diluye en 20 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a
temperatura ambiental (pH ácido). Esta solución se extrae dos veces
con CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las
fases acuosas unidas a presión reducida a 45°C. El aceite marrón
resultante se diluye en agua, se agita dos veces con carbón activo,
se filtra para eliminar el carbón y se establece un pH de 5. De este
modo se obtiene 6e, que se filtra, se lava con agua helada y
se puede recristalizar desde MeOH/EtOH.
Se calientan 10,1 g (58,7 mmol) de
2-bromo-6-metilpiridina,
11,1 g (62,4 mmol) de N-bromosuccinimida (NBS) y
0,1 g (0,6 mmol) de AIBN en 150 ml de tolueno durante 6 horas bajo
atmósfera de argón hasta 110°C, iluminando al mismo tiempo con una
lámpara de luz diurna de wolframio (150 W > 320 nm). Tras el
enfriamiento se filtra la succinimida y se concentra la solución a
presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/diclorometano) arroja en primera instancia
2-bromo-6-dibromometilpiridina,
y posteriormente se puede eluir 7a con un rendimiento de
hasta el 45% (punto de fusión: 138°C).
A 100 ml de THF absoluto se añaden gota a gota a
-20°C 0,21 mol de MeLi en éter, y dentro de un lapso de 15 minutos
se agrega 0,1 mol de fosfito de trimetilo, disuelto en 50 ml de
THF, de forma que la temperatura interna alcance paulatinamente los
0°C. A continuación se añaden gota a gota, a una temperatura de
-78°C, 0,107 mol de 7a en 15 ml de THF, se agita durante 30
minutos a la misma temperatura, se deja descongelar y se neutraliza
a 0°C mediante la adición gota a gota de 80 ml de 3 M HCl. Se
separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa varias veces con
40 ml de diclorometano cada vez y, tras el secado mediante
MgSO_{4}, se concentran las fases orgánicas unidas. El producto
bruto amarillo puede purificarse cromatográficamente sobre
SiO_{2}, con lo que se obtiene 7b con un rendimiento del
47%.
Se mezclan 50 mmol de 7b en 50 ml de ácido
acético glacial con 2 equivalentes de una solución de perácido
acético al 40%, con la temperatura oscilando entre 25 y 45°C.
Después de cinco horas de calentamiento hasta 50°C y doce horas de
calentamiento hasta 70°C, se vierte la solución sobre hielo y se
hace fuertemente alcalina mediante KOH acuoso al 40%. Después de
extraer tres veces con cloroformo, secar mediante K_{2}CO_{3} y
concentrar a presión reducida, se obtiene un aceite de N-óxido
7c que se puede recristalizar desde éter/etanol.
En MeOH absoluto se calienta en el autoclave de
vidrio 7c junto con hidróxido potásico pasado por el
mortero, carbonato potásico y
tris(3,6-dioxaheptil)amina durante
2,5 horas hasta 100°C. Tras el enfriamiento se vierte la mezcla de
reacción en agua, se establece un valor pH de 6, se concentra al
vacío y, después de añadir etanol, se obtiene un producto bruto
que, de forma análoga a 6d, se puede recristalizar con un
rendimiento moderado.
Bajo refrigeración, se añaden gota a gota 40 mmol
de trimetilbromosilano a 10 mmol de 7d en 25 ml de nitrilo
de acetona absoluto, se agita durante 10 minutos a la misma
temperatura y posteriormente durante 2 horas a temperatura
ambiental, se concentra a presión reducida a 45°C hasta obtener un
aceite, se diluye en 20 ml de agua y se hidroliza durante 1 hora a
temperatura ambiental. Esta solución se extrae dos veces con
CHCl_{3}, se reextrae una vez con agua y se concentran las fases
acuosas unidas a presión reducida a 45°C. El ceite de color oscuro
resultante se diluye en agua y se establece un pH de 4,8. De este
modo se obtiene 7e en forma de sal de sodio. Después del
filtrado y el lavado con agua helada, se obtiene 7e como
producto bruto que se puede recristalizar desde MeOH/tolueno.
Se pesan 100 mmol (12,0 g) de
1,3-ditiano bajo gas protector, se añaden 250 ml de
THF absoluto y se agrega gota a gota, a -40°C y en un plazo de 3 a 5
minutos, un sobrenadante al 5% de n-BuLi en hexano.
Se agita durante 2 horas a entre -25 y -15°C, se enfría hasta entre
-60 y -78°C y se añaden lentamente bajo gas protector 100 mmol de
2-yodometil-N-benziloxi-pirrolidina.
Después de 6 horas de agitación a entre -20 y -10°C, se deja
calentar hasta 0°C y se deja la mezcla de reacción en el
frigorífico durante tres días. Después de concentrar hasta aprox.
20 ml, se vierten éstos en el triple de volumen de agua, se extrae
de tres a cinco veces con cloroformo, se unen las fases orgánicas,
posteriormente se lava con agua, KOH al 6% y de nuevo agua y se
seca la fase de cloroformo mediante K_{2}CO_{3}. El residuo
obtenido después de concentrar a presión reducida se transforma sin
necesidad de mayor purificación.
A una solución de 9 mmol de 8a en 30 ml de
THF y 6 ml de agua se añaden a temperatura ambiental 1,1 g de
CaCO_{3} y 2,5 ml de Hg(ClO_{4})_{2} de una
solución acuosa de 4 M, se agita durante 5 a 10 minutos, se añaden
150 ml de éter y se filtran las sales anorgánicas. Después de
concentrar la solución a presión reducida se obtiene un producto
bruto coloreado que se purifica mediante cromatografía flash.
Se calientan hasta entre 80 y 85°C, durante 8
horas y bajo argón, 20 g (145 mmol) de fosfonato de dietilo y 140
mmol de 8b. Después del enfriamiento se concentra a presión
reducida y se purifica cromatográficamente el producto 8c
sobre gel de sílice.
Se deja reposar durante 14 horas a temperatura
ambiental una mezcla de 50 mmol de éster del ácido
1-hidroxifosfónico 8c, 75 mmol de
trietilamina, 75 mmol de hidruro de acetona y 4 mmol de
dimetilaminopiridina (DMAP) y, tras la adición de 100 ml de éter y
2 N HCl, se lava la fase etérica con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, se seca mediante MgSO_{4}, se concentra y se
purifica sobre una columna Alox corta.
Una solución de 40 mmol de 8d en 30 ml de
ácido acético glacial se hidrogena durante 6 horas a presión normal
a 70°C tras añadir 400 mg de PtO_{2}. Después de la filtración
del catalizador, se agota con éter varias veces en el medio
fuertemente alcalino, se secan mediante MgSO_{4} los extractos de
éter unidos, se concentra y se continúa transformando directamente
el producto 8e obtenido con buen rendimiento.
A una solución enfriada hasta 0°C de 20 mmol de
8e en 50 ml de acetona seca se añade gota a gota una
solución de 70 mmol de dimetildioxirano en 110 ml de acetona seca.
Se agita durante 30 minutos a 0°C y a continuación se extrae el
disolvente al vacío. Se obtiene un aceite amarillo que puede
purificarse sobre gel de sílice con una mezcla de eluyente de
cloroformo/metanol.
El aceite amarillo 8f se agita durante la
noche con 5 M de KOH acuoso en MeOH a temperatura ambiental, se
neutraliza, se libera de MeOH a presión reducida y se agota con
éter. Se secan mediante MgSO_{4} las fases orgánicas unidas y se
concentra hasta la sequedad. El 8g obtenido se utiliza para
las transformaciones posteriores sin necesidad de mayor
purificación.
A una solución de 20 mmol de 8g en 50 ml
de nitrilo de acetona seco enfriada hasta 0°C se añaden gota a gota
80 mmol de trimetilbromosilano. Se agita durante 3 horas a
temperatura ambiental, se extrae el disolvente al vacío, se diluye
con 60 ml de agua helada, se agita durante 1 hora a temperatura
ambiental, se extrae tres veces con 60 ml de éter cada vez, se
establece un valor pH de entre 5,5 y 6,0 mediante 2 M NaOH y a
continuación se extrae el agua en el Rotavapor a un máximo y a
presión reducida. El residuo sólido se cristaliza desde
metanol/acetato de etilo. Se obtiene
N-hidroxi-5-[(2-fosfono-2-hidroxi)-etil]pirrolidina-2-ona
(8h) en forma de microcristales
blanco-amarillentos con un buen rendimiento.
De forma análoga a la obtención de
3-bromometil-N-(2-trimetilsililetoxi)
-pirrolidina-2-ona (2b), se
mezclan 50 mmol de ácido anhídrido 2-metilsuccínico
- disueltos en 30 ml de tetracloruro de carbono absolutizado - con
1,2 equivalentes de N-bromosuccinimida, calentándolo
durante 12 horas a reflujo. Cada hora se añade
azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) en
pequeñas cantidades. Después del enfriamiento se filtra la
succinimida, se lava ésta con CCl_{4} y se concentran las fases
CCl_{4} unidas a presión reducida. El aceite resultante puede
cromatografiarse sobre SiO_{2}, con lo cual se obtiene 9a
con un rendimiento reducido.
Durante 0,5 a 1 hora y a reflujo, se calientan 40
mmol de 9a con un equivalente de trimetilfosfito en tolueno.
Después del enfriamiento se concentra a presión reducida y se
cromatografía sobre SiO_{2} el aceite amarillento. Una vez
eliminados los componentes volátiles se obtiene 9b con un
rendimiento reducido.
Durante 30 minutos se calienta hasta 180°C 1,0 g
de benciloxiamina con 1,0 equivalente de 9b en el autoclave
de vidrio. Después del enfriamiento se concentra el aceite a
presión reducida, observándose un rendimiento escaso de producto
bruto, y se sigue transformando 9c sin purificación.
Se mezclan 9,28 mmol del compuesto benciloxi
9c disueltos en 60 ml de etanol con 700 mg de Pd/C y se
someten a hidrogenación a presión normal y temperatura ambiental
durante 4 horas. Cuando deja de absorberse hidrógeno, se filtra el
catalizador, se concentra a presión reducida y se recristaliza desde
éter acético/hexano, con lo cual se obtiene 9d con buen
rendimiento.
A una solución de 30 mmol de 9d en 70 ml
de nitrilo de acetona seco enfriada hasta 0°C se añaden gota a gota
110 mmol de trimetilbromosilano. Se agita durante 3 horas a
temperatura ambiental, se extrae el disolvente al vacío, se diluye
con 80 ml de agua helada, se agita durante 1 hora a temperatura
ambiental, se extrae tres veces con 50 ml de éter cada vez, se
establece con NaHCO_{3} un valor pH de entre 5,5 y 6,0 y
posteriormente se extrae el agua a presión reducida en el Rotavapor
a una temperatura máxima de 45°C. El residuo sólido se cristaliza
desde metanol/actona. Se obtiene 9e en forma de agujas beige
con buen rendimiento.
Se disuelven 50 g de
7-metilxantina
(2,6-dihidroxi-7-metilpurina)
en 1 1 de etanol en ebullición y se añaden 38 g de potasa cáustica
al 50%. Después del enfriamiento hasta entre 15 y 20°C se obtiene
la sal potásica de 7-metilxantina, la cual se
filtra y se extrae por ebullición con acetona hirviendo y etanol
absoluto hirviendo.
Se mezcla una solución de 20 mmol de dimetiléster
de ácido 2-bromoetilfosfónico y 2 mmol de bromuro
de hexadecil tributil fosfonio en 10 ml de tolueno con 25 mmol de
la sal potásica de 7-metilxantina y se calienta
durante 2 horas hasta 100°C. Una vez enfriada la mezcla de
reacción, se filtran las substancias no disueltas y se
cromatografía la fase orgánica concentrada sobre gel de sílice con
éter/cloroformo como eluyente. De este modo se obtiene tanto la
deseada
1-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina
(10a) como, con menor rendimiento,
3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina
(10a').
A una solución de 25 mmol de 10a en 50 ml
de acetona seca enfriada hasta 0°C se añade gota a gota una
solución de 60 mmol de dimetildioxirano en 120 ml de acetona seca.
Se agita durante 30 minutos a 0°C y a continuación se extrae el
disolvente a presión reducida. El producto bruto obtenido se
cromatografía sobre gel de sílice, con lo que se obtiene con
rendimiento pobre
1-N-(2-dimetilfosfonoetil)-3-hidroxi-7-metilxantina
(10b).
De forma análoga, se puede transformar
3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina
(10a') en
3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-1-hidroxi-7-metilxantina
(10b').
A 25 mmol de 10b en 50 ml de nitrilo de
acetona absolutizado se añaden gota a gota, bajo refrigeración, 4
equivalentes (100 mmol) de trimetilbromosilano, se agita durante 15
minutos a la misma temperatura, a continuación durante 2 horas a
temperatura ambiental, se concentra a presión reducida hasta obtener
un aceite, se diluye en 100 ml de agua y se hidroliza durante 1
hora a temperatura ambiental. Para eliminar el hexametildisiloxano,
se extrae esta solución dos veces con CHCl_{3}, se reextrae una
vez con agua y se concentran las fases acuosas unidas a presión
reducida a 45°C. El aceite beige resultante se diluye en agua y se
establece un pH de entre 6,5 y 7,0. Tras el lavado con agua helada,
se obtiene 10c en forma de sal de sodio prácticamente
incolora con un rendimiento del 55%.
De forma análoga, se transforma
3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-1-hidroxi-7
metilxantina (10b') con trimetilbromosilano en
3-N-(2-fosfonoetil)-1-hidroxi-7-metilxantina
(10c').
En un matraz de tres cuellos caldeado e inundado
con argón con agitador KPG y enfriador metálico se suspenden 3,0
mol de LiAlH_{4} en 900 ml de tetrahidrofurano anhidro y se
añaden, bajo refrigeración y por porciones, 1,5 mol de
fenilalanina. A continuación se calienta durante 6 horas a reflujo,
se deja enfriar y se hidroliza con hielo triturado. Se filtra y se
elimina el disolvente al vacío. El filtrado se diluye con
CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución de NaCl saturada y se seca
con Na_{2}SO_{4}. A continuación se destila al vacío. Se
obtiene
3-fenil-2-aminopropanol
11a con un rendimiento del 76%.
Se añaden 2,5 mol de dihidropirano y 5,3 g de
ácido p-toluolsulfónico a 1,4 mol de
3-fenil-2-aminopropanol
11a y a continuación se agita durante 20 horas a temperatura
ambiental. Acto seguido se elimina al vacío el exceso de
dihidropirano, se diluye el residuo con 700 ml de acetato de etilo y
se lava con 300 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y solución
saturada de NaCl. A continuación se seca mediante MgSO_{4}, se
filtra y se elimina el disolvente al vacío. Se obtiene
1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)
-2-aminopropano (11b) con un rendimiento del
63%.
A una solución de 3,52 mol de fosgeno en 1,5 1 de
tolueno se añaden gota a gota a temperatura ambiental 0,88 mol de
1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)
-2-aminopropano 11b y a continuación se
hierve durante 3 horas a 80°C. Acto seguido se elimina el
disolvente al vacío. Se obtiene con un rendimiento del 83% el
producto deseado
1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-isocianopropano
11c, que se sigue utilizando sin purificación posterior.
Una solución de 0,72 mol de
1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)
-2-isocianopropano 11c en 80 ml de acetona
anhidra se añade gota a gota a 100 ml de ácido fosfórico helado y
se agita durante 3 horas a temperatura ambiental. A continuación se
añade agua helada, se agita durante 0,5 horas y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con agua, solución
saturada de Na_{2}CO_{3}, nuevamente con agua y con solución
saturada de NaCl y se seca mediante MgSO_{4}. Después de la
filtración y la eliminación del disolvente al vacío, se
recristaliza desde hexano/benceno para obtener
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-hidroximetil-isoquinolina
(11d) con un rendimiento del 28%.
Se añade una solución de 180 mmol de PPh_{3} en
120 ml de CH_{2}Cl_{2} a una solución de 150 mmol de
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-hidroximetil-isoquinolina
11d y 210 mmol de CBr_{4} en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y
se agita durante 20 horas a temperatura ambiental. A continuación
se elimina el disolvente al vacío y se recristaliza repetidamente
el residuo desde benceno. Se obtiene el producto
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-bromometil-isoquinolina
11e con un rendimiento del 31%.
A una solución de 75 mmol de
dimetilmetilfosfonato en 120 ml de THF absoluto bajo argón se
añaden gota a gota, a -78°C, 66,2 mmol de una solución de
n-butillitio (1,15 M) en hexano y se agita durante
1,5 horas a esta temperatura. A esta solución se añaden gota a
gota,a -78°C, 46,5 mmol de
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-bromometil-isoquinolina
11e en 50 ml de THF absoluto, se agita durante 1 hora a -78°C y se
deja alcanzar la temperatura ambiental durante la noche. A
continuación se añaden 100 ml de agua, se separa la fase acuosa y se
extrae tres veces con 50 ml de acetato etílico cada vez. Se secan
con MgSO_{4} las fases orgánicas unidas, se filtran y se elimina
el disolvente al vacío. Se purifica el residuo cromatográficamente
(gel de sílice, hexano/acetato etílico 5 : 1). Se obtiene el
producto deseado
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina
11f con un rendimiento del 24%.
Se disuelven 5,36 mol de
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)
-isoquinolina 11f en 30 ml de acetona absoluta y se enfría
hasta 0°C. A continuación se añade gota a gota una solución de
17,15 mmol de dimetildioxirano y se agita durante 30 minutos a 0°C.
Se elimina el disolvente al vacío y se purifica el residuo
cromatográficamente (gel de sílice, hexano/acetato etílico 4 : 1).
Se obtiene el producto deseado
N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina
11g con un rendimiento del 33%.
En 15 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto se
disuelven bajo argón 1,77 mmol de
N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)-isoquinolina
11g y se enfría hasta 0°C. Acto seguido se añaden gota a
gota desde una jeringa 10 mmol de trimetilbromosilano, se agita
durante 1 hora a 0°C y luego durante la noche a temperatura
ambiental. A continuación se elimina el disolvente al vacío, se
diluye el residuo en 20 ml de agua y se agita durante 1 hora a
temperatura ambiental. Acto seguido se añaden 15 ml de CHCl_{3} y
se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa dos veces con
10 ml de CHCl_{3} cada vez y luego se evapora al vacío. Se
purifica el residuo cromatográficamente (gel de sílice,
H_{2}O/metanol 1:1). Se obtiene el producto deseado con un
rendimiento del 54%.
En cultivos in vitro del agente causante
de la malaria Plasmodium falciparum, se determinó la
eficacia antimalaria de las substancias recogidas en la Tabla 1.
Los datos en cifras romanas se refieren a los compuestos preferentes
indicados en las páginas ... hasta la .... En cada una de las
cavidades de una placa de microtitulación de 96 pocillos se
depositaron 200 \mul de un cultivo asincrónico de Plasmodium
falciparum con un 0,4% de parasitemia y un 2% de hematocrito. A
continuación se confeccionó una hilera de dilución serial de los
compuestos en grupos de tres en concentraciones de entre 100 y 1
\mumol l^{-1}. Se incubaron las placas a 37°C, 3% CO_{2} y 5%
O_{2} durante un periodo de 48 horas. Acto seguido se añadieron a
cada pocillo 30 \mul de medio suplementados con 27 \muCi
ml^{-1} [^{3}H)-hipoxantina. Después de 24
horas de incubación se recolectaron los parásitos mediante
filtración sobre filtro de fibra de vidrio y se midió la
radioactividad incorporada. La inhibición del crecimiento
parasitario se expresó como inhibición porcentual de la corporación
de tritio referida a una comparación sin substancia. Los resultados
para las tres concentraciones distintas se recogen en la Tabla
I.
Se determinó la acción antibacteriana de las
substancias recogidas en la Tabla II. Los datos en cifras romanas
se refieren a los compuestos preferentes indicados en las páginas 5
hasta la 8.
En 5 tubos de cultivo se preparó una serie de
dilución con las concentraciones 500, 100, 50, 10 y 0 \mumol
l^{-1} de los distintos compuestos en medio LB en un volumen de
0,5 ml. Se inocularon en cada tubo 10 \mul del cultivo durante la
noche de E- coli K12 y se agitaron durante la noche a 37°C.
El crecimiento de las bacterias se evaluó por el enturbiamiento del
medio. Se determinó la concentración mínima a la que se inhibió el
crecimiento bacteriano (concentración mínima de inhibición
CMI).
Se determinó de idéntica forma la eficacia
antibacteriana de P. aeruginosa. Los resultados se recogen en la
Tabla II.
Claims (12)
1. Compuestos fosforoorgánicos de la fórmula
general (I)
(I)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{\delm{R _{4} }{}}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{3}
donde A se ha escogido del grupo formdo por un
resto de (C_{1-9})-alquilo que
puede presentar uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido
por grupos hidroxilos, halógenos, aminos u oxo con grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C_{1-9}-alquilos y los grupos C_{2-9}-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de -C-O-C- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos,
C_{2-9}-alquenilos no ramificados, siendo posible sustituir los grupos C_{1-9}-alquilos y los grupos C_{2-9}-alquenilos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-, donde los átomos de carbono de -C-O-C- y -C-N-C-pueden ser sustituidos por un alquilo con hasta 7 átomos de carbono o grupos hidroxilos,
o en la que A se corresponde con la siguiente
fórmula
(II):
(II)---
\melm{\delm{\para}{B _{2} }}{C _{1} }{\uelm{\para}{B _{1} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{4} }}{C _{2} }{\uelm{\para}{B _{3} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{6} }}{C _{3} }{\uelm{\para}{B _{5} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{8} }}{C _{4} }{\uelm{\para}{B _{7} }}---
\melm{\delm{\para}{B _{10} }}{C _{5} }{\uelm{\para}{B _{9} }}---
donde uno o varios de los átomos de carbono,
escogidos del grupo C_{3}, C_{4}, C_{5}, también pueden ser
suprimidos junto con sus sustituyentes, y al menos un sustituyente
presente desde B_{1} hasta B_{10} es un grupo
C_{3-8}-cicloalquilo-(C_{0-9})-alquilo,
donde tanto el grupo
C_{3-9}-cicloalquilo como el grupo
C_{0-9}-alquilo pueden presentar
uno o vanos dobles enlaces y uno o dos átomos de carbono del grupo
cicloalquilo pueden ser sustituidos pro átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, y donde tanto el grupo cicloalquilo como el
grupo alquilo pueden ser sustituidos por grupos hidroxilos,
halógenos, aminos y oxo con grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos ramificados o
no ramificados, donde los grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos pueden ser
sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, halógenos y
oxo, y los restantes sustituyentes presentes B_{1} hasta B_{10}
están escogidos del grupo formado por grupos hidrógenos,
hidroxilos, halógenos y aminos, restos de
C_{1-26}-alquilo, restos de
C_{1-26}-alcoxi, restos de
C_{1-26}-alcoxi-C_{1-26}-alquilo
o ambos sustituyentes de un átomo C conforman un grupo oxo, donde
cada resto de C_{1-26}-alquilo y
cada resto de C_{1-26}-alcoxi
puede estar ramificado o no ramificado y saturados o insaturado con
uno o varios dobles enlaces y puede ser sustituido por grupos
hidroxilos, aminos, halógenos y oxo, en el que R_{1} está
escogido del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros con
al menos un átomo de nitrógeno en el anillo hidrocarburos
policíclicos que contengan al menos uno de estos heterociclos,
perteneciendo al menos uno de estos átomos de nitrógeno a un grupo
de ácido hidroxámico o a un grupo de éster de ácido hidroxámico, y
pudiendo estar saturado o insaturado con uno o varios enlaces
dobles o triples, con lo cual puede ser también aromático y puede
ser sustituido por grupos hidroxilos, halógenos, aminos y oxo y con
grupos C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos ramificados o
no ramificados, donde los grupos
C_{1-9}-alquilos y grupos
C_{2-9}-alquenilos pueden estar
saturados o insaturados con uno o varios enlaces dobles o triples y
pueden ser sustituidos por grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos,
halógenos y oxo, donde el átomo de nitrógeno del grupo de ácido
hidroxámico o del grupo de éster de ácido hidroxámico está
sustituido por OR_{5} y R_{5} está escogido del grupo formado
por hidrógeno, C_{1-9}-alquilo
sustituido y no sustituido,
hidroxi-C_{1-9}-alquilo
sustituido y no sustituido,
C_{2-9}-alquenilo sustituido y no
sustituido, C_{2-9}-alquinilo
sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo
sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no
sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, resto
heterocíclico sustituido y no sustituido, en el que R_{3} y
R_{4} son iguales o distintos y están escogidos del grupo formado
por hidrógeno, C_{1-26}-alquilo
sustituido y no sustituido,
hidroxi-C_{1-26}-alquilo,
arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido,
aralquilo sustituido y no sustituido,
C_{2-26}-alquenilo sustituido y
no sustituido, C_{2-26}-alquinilo
sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no
sustituido, resto heterocíclico sustituido y no sustituido,
halógeno, OX_{3} y OX_{4}, donde X_{3} y X_{4} son iguales
o distintos y están escogidos del grupo formado por hidrógeno,
C_{1-26}-alquilo sustituido y no
sustituido,
hidroxi-C_{1-26}-alquilo
sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido,
aralquilo sustituido y no sustituido,
C_{2-26}-alquenilo sustituido y no
sustituido, C_{2-26}-alquinilo
sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,
resto heterocíclico sustituido y no sustituido, un sililo, un
catión de una base orgánica y anorgánica, en especial de un metal
del primer, segundo o tercer grupos principales del sistema
periódico, amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio
derivados de la etilendiamina o de aminoácidos, y sus sales,
ésteres y amidos y sales de los ésteres farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto conforme a la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que los compuestos
fosforoorgánicos obedecen a la fórmula (III)
(III)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{3}
donde R_{3} es preferentemente hidrógeno,
metilo, etilo o un resto amido y X_{4} está escogido del grupo
formado por hidrógeno, sodio, potasio, metilo y
etilo.
3. Compuesto conforme a la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que los compuestos
fosforoorgánicos obedecen a la fórmula (IV)
(IV)R_{1}---A---
\melm{\delm{\para}{OX _{4} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OX_{3}
donde X_{3} y X_{4} son iguales o distintos y
están escogidos del grupo formado por hidrógeno, un
(C_{1-3})-alquilo, un metal del
primer, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico,
amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de la
etilendiamina o de
aminoácidos.
4. Compuesto conforme a la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que X_{3} y X_{4} son
iguales o distintos y están escogidos del grupo formado por
hidrógeno, sodio, potasio, metilo y etilo.
5. Compuesto conforme a una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de
que A se escoge del grupo formado por alquileno, alquenileno,
hidroxialquileno y oxoalquileno.
6. Compuesto conforme a la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que A está escogido tal forma
que entre el átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico y el átomo
de fósforo existan tres átomos, siendo A preferentemente un
metileno, hidroximetileno, etileno, etenileno o hidroxietileno.
7. Compuesto conforme a una de las
reivindicaciones 1 hasta la 3, caracterizado por el hecho de
que el compuesto se escoge del grupo formado por
y los correspondientes derivados del ácido
fosfínico y del fosfinoilo, donde R_{5} está definido como en la
reivindicación
1.
8. Utilización de un compuesto conforme a una de
las reivindicaciones 1 hasta la 7 como funguicida, bactericida o
herbicida en plantas.
9. Utilización de un compuesto conforme a una de
las reivindicaciones 1 hasta la 7 para el tratamiento de
infecciones causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos
monocelulares o pluricelulares.
10. Utilización de un compuesto conforme a la
reivindicación 9, para la prevención y el tratamiento de
infecciones causadas por parásitos monocelulares, concretamente los
agentes causantes de la malaria, la enfermedad del sueño, la
tripanosomiasis sudamericana (enfermedad de Chagas), la
toxoplasmosis, la disentería amebiana, las leismaniasis, la
tricomoniasis, la neumocistosis, la balantidiosis, la
criptosporidiosis, la sarcocistosis, la acanthamebosis, la
naeglerosis, la coccidiosis, la gíardiosis y la lambliasis.
11. Preparado farmacéutico para el tratamiento
terapéutico y profiláctico de procesos infecciosos,
caracterizado por el hecho de que el preparado contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto fosforoorgánico conforme a
una de las reivindicaciones 1 hasta la 7, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Preparado farmacéutico conforme a la
reivindicación 11, caracterizado por el echo de que el
preparado contiene un principio activo farmacéutico adicional.
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