ES2203596T3 - Nuevos derivados del 1,3-dihidro-2h-indol-2-eno, un procedimiento para su preparacion y los procedimientos farmaceuticos que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados del 1,3-dihidro-2h-indol-2-eno, un procedimiento para su preparacion y los procedimientos farmaceuticos que los contienen.

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ES2203596T3
ES2203596T3 ES01907687T ES01907687T ES2203596T3 ES 2203596 T3 ES2203596 T3 ES 2203596T3 ES 01907687 T ES01907687 T ES 01907687T ES 01907687 T ES01907687 T ES 01907687T ES 2203596 T3 ES2203596 T3 ES 2203596T3
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Bruno Schoentjes
Claudine Serradeil-Le Gal
Jean Wagnon
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Synthelabo SA
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Abstract

Compuesto de fórmula (1) en la que: - R1 representa un átomo de halógeno; un (C1-C4)alquilo; un (C1-C4)alcoxi; un radical trifluorometilo; un radical trifluorometoxi; - R2 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C1-C4)alquilo; un (C1-C4)alcoxi; un radical trifluorometilo; - o bien - R2 está en posición -6- del ciclo indol-2-eno y R1 y R2 juntos representan el radical bivalente trimetileno; - R3 representa un átomo de halógeno; un hidroxi; un (C1-C2)alquilo; un (C1-C2)alcoxi; un radical trifluorometoxi; - R4 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C1-C2)alquilo; un (C1-C2) alcoxi; - o bien R4 está en posición -3- del fenilo y R3 y R4 juntos representan el radical metilenodioxi; - R5 representa un grupo etilamino; un grupo dimetilamino; un radical azetidín-l-ilo; un (C1-C2)alcoxi; - R6 representa un (C1-C4)alcoxi; - R7 representa un (C1-C4)alcoxi; el átomo de carbono que lleva el sustituyente COR5 en la configuración (S); y sus disolventes y/ hidratos.

Description

Nuevos derivados del 1,3-dihidro-2H-indol-2-eno, un procedimiento para su preparación y los procedimientos farmacéuticos que los contienen.
La presente invención tiene como objeto nuevos derivados del 1,3-dihidro-2H-indol-2-eno, un procedimiento para su preparación, y los procedimientos farmacéuticos que los contienen.
Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad y una selectividad para los receptores V_{1b} o, a la vez, para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina (AVP).
La AVP es una hormona conocida por su efecto antidiurético y su efecto en la regulación de la presión arterial. Estimula varios tipos de receptores: V_{1} (V_{1a}, V_{1b}), V_{2}. Dichos receptores se hallan localizados en particular en el hígado, los vasos (coronarios, renales, cerebrales), las plaquetas, el riñón, el útero, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el sistema nervioso central y la hipófisis. Así, la AVP ejerce efectos cardiovasculares, hepáticos, pancreáticos, antidiuréticos y de agregación de las plaquetas, y efectos sobre el sistema nervioso central y periférico, y sobre la esfera uterina.
La localización de los diferentes receptores se describe en: S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, en Progress in Endocrinology. H. IMURA y K. SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1983.1188, así como en los artículos siguientes: J. Lab., Clin. Med., 1989, 114 (5), 617-632 y Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108.
Más en particular, los receptores V_{1a} de la AVP se hallan localizados en numerosos órganos periféricos y en el cerebro. Han sido clonados en las ratas y los humanos y regulan la mayoría de los efectos conocidos de la AVP: la agregación plaquetaria; las contracciones uterinas; la contracción de los vasos; la secreción de aldosterona, de cortisol, del CRF (del inglés corticotropin- realising factor) y de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH, del inglés adrenocorticotrophic hormone); la glicogenólisis hepática, la proliferación celular y los principales efectos centrales de la AVP (hipotermia, memoria,...).
Los receptores V_{1b} han sido inicialmente identificados en la adenohipófisis de diferentes especies animales (ratas, cerdos, bueyes, carneros...), y también en los seres humanos (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177, Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109, Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220) en los que estimulan la liberación de la hormona adrenocorticotrófica por la AVP y potencian los efectos del CRF sobre la liberación de ACTH (G.E. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). En el hipotálamo, los receptores V_{1b} también inducen una liberación directa de CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) y están implicados, por estos diferentes conceptos, en las situaciones de estrés.
Dichos receptores V_{1b} han sido clonados en las ratas, los seres humanos y los ratones (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783- 6787; M.A. VENTURA et al., Journal of molecular endocrinology, 1999, 22, 251-260) y diferentes estudios (hibridación in situ, PCR, del inglés Polymerase Chain Reaction...) rebelan una localización ubiquitaria de dichos receptores en diversos tejidos centrales (cerebro, hipotálamo y adenohipófisis, en particular) y periféricos (riñón, páncreas, suprarrenales, corazón, pulmones, intestinos, estómago, hígado, mesenterio, vejiga, timo, bazo, útero, retina, tiroides...) y en ciertos tumores (hipofisarios, pulmonares...) lo que sugier e un papel biológico y/o patológico extendido de estos receptores y una implicación potencial en diversas enfermedades.
A modo de ejemplo, estudios llevados a cabo con ratones han mostrado que la AVP vía los receptores V_{1b} regulaba el páncreas endocrino al estimular la secreción de insulina y de glucagón (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) o la producción de catecolaminas en el médulo suprarrenal que es de una síntesis local de AVP (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906-3914). Así, en este último tejido, la AVP vía dichos receptores tendría un papel crucial en determinados tipos de feocromocitomas suprarrenales segregadores de la AVP e induciría en consecuencia una producción sostenida de catecolaminas en el origen de la hipertensión resistentes a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y a los inhibidores de la enzima de conversión. El córtex suprarrenal también es rico en receptores V_{1a} implicados en la producción de gluco- y mineralo-corticoides (aldosterona y cortisol). Vía dichos receptores, la AVP (circulante o sintetizada localmente) puede inducir una producción de aldosterona con una eficacia comparable a la de la angiotensina II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295). El cortisol es un potente regulador de la producción de ACTH, la hormona del estrés.
Trabajos recientes también han demostrado que las suprarrenales eran capaces de liberar directamente CRF y/o ACTH vía la activación de los receptores V_{1b} y/o V_{1a} presentes en las células de la médula (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191-195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 (6), 2195-2203).
Los receptores V_{1b} también están considerados como un marcador de los tumores secretantes de ACTH, que son determinados tumores pituitarios, determinados carcinomas bronquiales (cánceres pulmonares de células pequeñas o SCLC, del inglés Small Cell Lung Cancers), pancreáticos, suprarrenales y tiroidianos, que en algunos casos inducen un síndrome de Cushing (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinolo., 1996, 135, 173; G.A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335, 991-994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2943-1941). En cuanto a los receptores V_{1a}, son marcadores más específicos de los cánceres pulmonares de células pequeñas (SCLC) (P.J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73). Por tanto, los compuestos según la presente invención son herramientas de diagnóstico evidentes y ofrecen un enfoque terapéutico nuevo en la proliferación y la detección de estos tumores, incluso en una etapa precoz (radiomarcaje; SPECT, del inglés Single Photon Emission Computed Tomography; PET Scan, del inglés Positron Emission Tomography Scanner).
La presencia abundante del mensajero de los receptores V_{1b} a nivel estomacal e intestinal sugiere una implicación de la AVP vía dicho receptor sobre la liberación de hormonas gastrointestinales como la colecistoquinina, la gastrina o la secretina (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V_{1b} receptor gene, en Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA y S. YOSHIDA ed., Elvesier Science, 1995, 409-413).
En algunas solicitudes de patente, se han descrito algunos derivados del 1,3-dihidro-2H-indol-2-eno como ligandos de los receptores de la arginina-vasopresina y/o de la ocitocina; podemos citar las solicitudes de patente WO 93/15051, EP 636608, EP 636609, WO 95/18105, WO 97/15556 y WO 98/25901.
Al día de hoy, no se conoce ningún compuesto no peptídico que tenga una afinidad y una selectividad para los receptores V_{1b} o a la vez para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina.
Ahora se han encontrado nuevos derivados del 1,3-dihidro-2H-indol-2-eno que presentan una afinidad y una selectividad para los receptores V_{1b} o a la vez para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina.
Estos compuestos se pueden utilizar para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de toda patología en la que estén implicados la arginina-vasopresina y/o los receptores V_{1b} o a la vez los receptores V_{1b} y los receptores V_{1a}, especialmente en el tratamiento o la prevención de las afecciones del sistema cardiovascular, por ejemplo la hipertensión; del sistema nervioso central, por ejemplo, el estrés, la ansiedad, la depresión, los desórdenes obsesivo-compulsivos y los ataques de pánico; del sistema renal; del sistema gástrico, así como también en el tratamiento de los cánceres pulmonares de células pequeñas; de la obesidad; de la diabetes de tipo II; de la resistencia a la insulina; de la hipertrigliceridemia; de la arteriosclerosis, del síndrome de Cushing; de todas las patologías consecuencia del estrés y los estados de estrés crónicos.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula:
1
en la que:
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo; un radical trifluorometoxi;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo;
- o bien - R_{2} está en posición -6- del ciclo indol-2-eno y R_{1} y R_{2} juntos representan el radical bivalente trimetileno;
- R_{3} representa un átomo de halógeno; un hidroxi; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi; un radical trifluorometoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2}) alcoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo y R_{3} y R_{4} juntos representan el radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un grupo etilamino; un grupo dimetilamino; un radical azetidín-1-ilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi;
- R_{6} representa un (C_{1}-C_{4})alcoxi;
- R_{7} representa un (C_{1}-C_{4})alcoxi; así como sus disolventes y/o hidratos.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de cloro, de bromo, de flúor, de yodo. Por alquilo, o respectivamente alcoxi, se entiende un radical alquilo, o respectivamente un radical alcoxi, lineal o ramificado.
Los compuestos de fórmula (I) comprenden por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, con el átomo de carbono llevando el sustituyente COR_{5} en la configuración (S). Los isómeros óptimamente puros de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas en cualquier proporción, forman parte de la invención.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en los que:
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un radical trifluorometilo; un radical trifluorometoxi;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo;
- o bien - R_{2} está en posición -6- del ciclo indol-2-eno y R_{1} y R_{2} juntos representan el radical bivalente trimetileno;
- R_{3} representa un átomo de halógeno; un hidroxi; un (C_{1}-C_{2})alcoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2}) alcoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo y R_{3} y R_{4} juntos representan el radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un grupo etilamino; un grupo dimetilamino; un radical azetidín-l-ilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi;
- R_{6} representa un (C_{1}-C_{4}) alcoxi;
- R_{7} representa un (C_{1}-C_{4})alcoxi; así como sus disolventes y/o hidratos.
Según la presenta invención son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} representa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical trifluorometoxi.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o está en posición -6- del indol-2-eno y representa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical trifluorometilo.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} representa un átomo de cloro o un radical metoxi.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que R_{4} representa un átomo de hidrógeno o está en posición -3- del fenilo y representa un radical metoxi.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5} representa un grupo dimetilamino, un radical azetidín-l-ilo o un radical metoxi.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que R_{6} está en posición -2- del fenilo y representa un radical metoxi.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que R_{7} representa un radical metoxi.
Particularmente, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que:
- R_{1} representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o está en posición -6- del indol-2-eno y representa un átomo de cloro o un radical metilo;
- R_{3} representa un radical metoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno;
- R_{5} representa un grupo dimetilamino;
- R_{6} está en posición -2- del fenilo y representa un radical metoxi;
- R_{7} representa un radical metoxi;
así como sus disolventes y/o hidratos.
Según la presenta invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) bajo forma de isomeros ópticamente puros, el átomo de carbono en posición 3 del indol-2-eno ya sea la configuración (R),ya sea la configuración (S).
Especialmente, es preferible el isomero levógiro de los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos siguientes:
- (3S)-4-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro;
- (3S)-4-[6-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro;
- (3S)-4-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-meti-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro;
así como sus disolventes y/o hidratos, son especialmente preferidos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene como objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), de sus disolventes y/o de sus hidratos que se caracteriza por:
se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de formula:
2
en la que R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} son según se los define para un compuesto de fórmula (I), con un halogenuro de fórmula:
3
en la que en la que R_{6} y R_{7} son según se los define para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno.
La reacción se efectúa en presencia de una base fuerte, tal como un hidruro metálico, como el hidruro de sodio o un alcoholato alcalino como el ter-butilato de potasio, en un disolvente anhidro como la N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre -70°C y +50°C. La reacción se efectúa preferentemente utilizando un compuesto de fórmula (III) en la que Hal = Cl.
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Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos pueden ser separados ulteriormente del medio reactivo y purificados según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por reacción de un compuesto 3-halógeno-1,3-dihidro-2N-indol-2-eno de fórmula:
4
en la que R_{1} R_{2}, R y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloruro o el bromo, con un compuesto de fórmula:
5
en la que R_{5} es según se lo define para un compuesto de fórmula (1). La reacción se efectúa en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina o la trietilamina, en un disolvente inerte como el diclorometano o el tetrahidrofurano o una mezcla de dichos disolventes, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o preparados por métodos conocidos tales como los descritos en EP-0 469 984 B y WO 95/18105. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por halogenación de los ácidos bencenosulfónicos correspondientes o de sus sales, por ejemplo de sus sales de sodio o de potasio. La reacción se efectúa en presencia de un agente 12 halogenante como el oxicloruro de fósforo, el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el tribromuro de fósforo o el pentacloruro de fósforo, sin disolvente o en un disolvente inerte como un hidrocarburo halógeno o la N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre -10°C y 200°C.
El cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo se prepara según J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008. El cloruro de 3,4-dimetoxibenzenosulfonilo es comercial, o se lo prepara según J. Med. Chem., 1977, 20 (10), 1235-1239.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos y preparados según métodos comunes, tales como los descritos en WO 95/18105.
Por ejemplo, se transforma un compuesto de fórmula:
6 
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en la que R_{1} R_{2}, R y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula (I), en un compuesto de fórmula (IV) en la que Hal = Cl, por acción del cloruro de tionilo en presencia de una base como la piridina, en un disolvente inerte como el diclorometano y a una temperatura comprendida entre -0°C y la temperatura ambiente.
Según otro ejemplo de preparación de los compuestos de fórmula (IV), se transforma un compuesto de fórmula:
7
en la que R_{1} R_{2}, R y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula (I), en un compuesto de fórmula (IV) por medio de un agente de halogenación como el bromo según el procedimiento descrito en Farm. Zh. (Kiev), 1976. 5. 30-33.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos y preparados según métodos comunes, tales como los descritos en WO 95/18105.
Por ejemplo, se prepara un compuesto de fórmula (VI) por reacción de un derivado de 1H-indol-2 3-diona de fórmula:
8
en la que R_{1} y R_{2} son según se los define para un compuesto de fórmula (I), con un derivado organomagnesiano de fórmula:
9
en la que R_{3} y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente bromuro o yodo, en un disolvente inerte como el tetrahidrofurano o el éter dietílico y a una temperatura comprendida entre -0°C y la temperatura de reflujo del disolvente.
También se puede preparar un compuesto de fórmula (VI) en la que R_{3} es según se lo define para un compuesto de fórmula (1) y R_{4} diferente del hidrógeno, está en posición -3- o -6- del fenilo, por reacción de un compuesto de fórmula:
10
en la que R_{3} es según se lo define para un compuesto de fórmula (1), y R_{4} está en posición -2- o -5- del fenilo, con un derivado del litio como el n-butilitio, y después se hace reaccionar el intermediario litiado así obtenido con un compuesto de fórmula (VIII). La reacción se efectúa en un disolvente como el éter dietílico, el tetrahidrofurano, el hexano o una mezcla de dichos disolventes, a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente.
Los derivados de 1H-indol-2,3-diona (VIII) son comerciales o se preparan según los métodos descritos en Tetrahedron Letter, 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 42 (8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 697-2703; Organic Syntheses, 1925, V, 71-74, y Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katrizky y A.J. Boulton, Academic Press, Nueva York, 1975, 18, 2-58.
Los derivados organomagnesianos (IX) se preparan según los métodos clásicos bien conocidos por los profesionales del oficio.
También se puede preparar un compuesto de fórmula (VI), por oxidación por el aire de un compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base como el hidruro de sodio y en presencia de dimetildisulfuro.
Especialmente, se pueden preparar los compuestos de fórmula (VI) en la que R_{3} = (C_{1}-C_{2}) alcoxi y R_{4} = H, o bien R_{3} = R_{4} = (C_{1}-C_{2}) alcoxi con R_{4} en posición -3 o -5 del fenilo, R_{2} es diferente de un átomo de halógeno y R_{1} es como se lo define para un compuesto de fórmula (I), siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 1.
Esquema 1
11
En la etapa a1 del Esquema 1, primero se hace reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un derivado del litio como el n-butilitio, en ausencia o en presencia de una base como la N,N,N',N'-tetrametilenodiamina; luego se hace reaccionar el litiado así obtenido con el oxalato de dietilo, para que dé el compuesto de fórmula (XI). La reacción se efectúa en un disolvente inerte como el éter dietílico o el tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente.
En la etapa b1, primero se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con dos equivalentes de un derivado del litio como el ter-butilitio; luego se hace reaccionar el litiado así obtenido con el compuesto de fórmula (XI) para que dé el compuesto de fórmula (VI) deseado. La reacción se efectúa en un disolvente inerte como el éter dietílico o el tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) son comerciales o se sintetizan por el método clásico.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan por reacción de los derivados de la anilina correspondientes con los del di-ter-butildicarbonato según los métodos clásicos.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos y se preparan según los métodos conocidos tales como los descritos en WO 95/18105 o en J. Org. Chem., 1968, 33, 1640-1643.
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o se preparan según los métodos conocidos. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} representa un grupo etilamino, dimetilamino o un radical azetidín-1-ilo se preparan según el Esquema 2 a continuación, en el que Pr representa un grupo N-protector, en particular el bencilo o el ter-butoxicarbonilo, y R representa un (C_{1}-C_{2}) alquilo.
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Esquema 2
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En la etapa a2 del Esquema 1, se saponifica un éster de fórmula (XIII) según los métodos clásicos para obtener un ácido de fórmula (XIV).
El ácido (XIV) se hace reaccionar en la etapa b2 con la etilamina, la dimetilamina o el azetidín, y según los métodos clásicos de acoplamiento peptídico para que dé el compuesto (XV) que es desprotegido en la etapa c2, según los métodos conocidos, para que dé el compuesto de fórmula (V) deseado.
También se puede preparar un compuesto de fórmula (XIV) por protección, según los métodos clásicos, del ácido (3S)-morfolina-3-carboxílico; éste último se prepara según el procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn, 1987, 60 (8), 2963-2965.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} representa un (C_{1}-C_{2}) alcoxi se obtienen por diversos métodos conocidos, en particular, por desprotección de los compuestos de fórmula (XIII).
Los compuestos de fórmula (XIII) quirales se preparan a partir de la (S)-serina según el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1985, 2577-2580.
Cuando se desea preparar un compuesto de fórmula (I) ópticamente puro, se hace reaccionar, preferentemente, un compuesto de fórmula (II) ópticamente puro con un compuesto de fórmula (III) según el procedimiento de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) ópticamente puros se preparan por reacción del compuesto de fórmula (IV) racémico con un compuesto de fórmula (V) ópticamente puro, después de separación de la mezcla de los diastereoisomeros según los métodos clásicos, por cristalización o cromatografía.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar la mezcla de los diastereoisomeros del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) y separar la mezcla de los diastereoisomeros del compuesto de fórmula (I) así obtenido.
En el curso de cualquiera de las etapas de preparación de los compuestos de fórmula (I) o de los compuestos intermediarios de fórmula (II), (IV), (V) o (VI), puede que sea necesario y/o aconsejable proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles como los grupos amino, hidroxilo o carboxi, presentes en cualquiera de las moléculas en cuestión. Dicha protección se puede efectuar utilizando grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et sons, 1991, o en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. La eliminación de los grupos protectores se puede efectuar en una etapa ulterior oportuna mediante utilizando los métodos comunes de los profesionales del oficio y que no afectan al resto de la molécula en cuestión.
Los grupos N-protectores eventualmente utilizados son los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por el profesional del oficio, como por ejemplo el grupo ter-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo, benchidrilideno o benciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (II) son nuevos y forman parte de la invención.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula:
13
en la que:
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo; un radical trifluorometoxi;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo;
- o bien - R_{2} está en posición -6- del ciclo indol-2-eno y R_{1} y R_{2} juntos representan el radical bivalente trimetileno;
- R_{3} representa un átomo de halógeno; un hidroxi; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi; un radical trifluorometoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2}) alcoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo y R_{3} y R_{4} juntos representan el radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un grupo etilamino; un grupo dimetilamino; un radical azetidín-1-ilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, bajo forma de isomeros ópticamente puros o bajo forma de mezcla de diastereoisomeros.
Las sales de los compuestos de fórmula (II) comprenden aquellos con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (II), como el clorhidrato, el bromohidrato, el oxalato, el maleato, el succinato, el fumarato, el citrato, el acetato.
Los compuestos de fórmula (I) mencionados más arriba también comprenden aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno, o de carbono, han sido reemplazados por su isótopo radioactivo, por ejemplo, el tritio, o el carbono 14. Tales compuestos marcados son útiles para los trabajos de investigación, de estudio del metabolismo, o de farmacocinética, y en los ensayos bioquímicos en tanto que ligandos de receptores.
Los compuestos según la invención han sido objeto de estudios bioquímicos.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención para los receptores V_{1b} de la arginina-vasopresina se ha determinado in vitro utilizando el método descrito por Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, S356S, 215-220. Dicho método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) a los receptores V_{1b} presentes sobre preparaciones de membrana adenohipofisarias o celulares portadoras de los receptores V_{1b} de la rata o los seres humanos. Las concentraciones inhibidoras del 50% (Cl_{50}) de la fijación de la arginina-vasopresina tritiada de los compuestos según la invención son débiles y varían de 10^{-6} a 10^{-9} M, y especialmente a 10^{-8} M.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención para los receptores V_{1a} de la arginina-vasopresina se ha determinado in vitro utilizando el método descrito por M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Dicho método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) a los receptores V_{1a} presentes sobre preparaciones de membrana o celulares portadoras de los receptores V_{1b} de la rata o los seres humanos. Entre los compuestos de fórmula (I), algunos también presentan una afinidad para los receptores V_{14} de la arginina-vasopresina con Cl_{50} que varían de 10^{-6} a 10^{-9} M, y especialmente a 10^{-7} M.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención para los receptores V_{2} de la vasopresina también ha sido estudiada (método descrito por M. Bimbaumer et al.; Nature (Lond.), 1992, 357, 933-335). Los compuestos estudiados son poco o nada afines para los receptores V_{2}.
Los compuestos de la presente invención son sobre todo principios activos de composiciones farmacéuticas cuya toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención afecta a la utilización de los compuestos de fórmula (I), de sus disolventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar todas aquellas patologías en las que estén implicados la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o a la vez sus receptores V_{1b} y sus receptores V_{1a}.
Según otro de sus aspectos, la presente invención afecta a la utilización de los compuestos de fórmula (I), de sus disolventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema cardiovascular, del sistema nerviosos central, del sistema renal, y del sistema gástrico, así como los cánceres de pulmón de células pequeñas, la obesidad, la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia, la arteriosclerosis, el síndrome de Cushing, todas las patologías consecuencia del estrés y los estados de estrés crónicos.
Así, los compuestos según la invención se pueden utilizar, tanto en los humanos como en los animales, para el tratamiento o la prevención de diferentes afecciones dependientes de la vasopresina, como las afecciones 
\hbox{cardiovasculares,}
la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, o el vasoespasmo coronario, en particular en los fumadores, la enfermedad de Raynaud, las anginas inestables y la PICA (del inglés, percutaneous transluminal coronary angloplasty), la isquemia cardiaca, los defectos de hemostasis; las afecciones del sistema nervioso central, como la migraña, el vasoespasmo cerebral, la hemorragia cerebral, los edemas cerebrales, la depresión, la ansiedad, el estrés, los desordenes obsesivo-compulsivos, los ataques de pánico, los estados psicóticos, los problemas de memoria, por ejemplo; las afecciones del sistema renal, como el vasoespasmo renal, la necrosis de córtex renal; la diabetes insípida nefrogénica; las afecciones del sistema gástrico, como el vasoespasmo gástrico, la hepatocirrosis, las úlceras, la patología de los vómitos, por ejemplo la nausea, incluida la nausea provocada por la quimioterapia, la cinetosis; la nefropatía diabética. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de las alteraciones de la conducta sexual; en la mujer, los compuestos según la invención se pueden utilizar para tratar la dismenorrea o el parto prematuro. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de los cánceres pulmonares de células pequeñas; de las encefalopatías hiponatrémicas; del síndrome pulmonar, de la enfermedad de Meniére; del glaucoma, de las cataratas, de la obesidad, de la diabetes de tipo II; de la arteriosclerosis; del síndrome de Cushing; de la resistencia a la insulina, de la hipertrigliceridemia, en los tratamientos postoperatorios, y especialmente después de cirugía abdominal.
Los compuestos según la invención también se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de todas las patologías consecuencia del estrés, como la fatiga y sus síndromes, los desórdenes dependientes de la ACTH, los problemas cardiacos, el dolor, las modificaciones del vaciado gástrico; de la excreción fecal (colitis, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn), de la secreción ácida, la hiperglicemia, la inmunosupresión, los procesos inflamatorios (artritis reumatoide y osteoartritis), las infecciones múltiples, los cánceres, el asma, la soriasis, las alergias y desórdenes neuropsiquiátricos variados, tales como la anorexia nerviosa, la bulimia, las alteraciones del humor, la depresión, la ansiedad, los problemas de sueño, los estados de pánico, las fobias, la obsesión, los problemas de percepción del dolor (fibromialgia), las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), la dependencia a una sustancia, el estrés hemorrágico, los espasmos musculares, la hipoglicemia. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de los estados de estrés crónico, como la inmunodepresión, los problemas de fertilidad, y los trastornos del eje hipotálamo-hipofiso -suprarrenaliano.
Los compuestos según la invención también se pueden utilizar como psicoestimulantes, pues provocan el aumento del estado de alerta y la reactividad emocional frente al entorno y facilitan la adaptación.
Los compuestos de fórmula (I) mencionados más arriba, sus disolventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero a tratar, preferentemente con dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el caso del ser humano, la dosis puede variar, preferentemente de 0,1 a 4.000 mg por día, pero especialmente de 0,5 a 1.000 mg, según la edad del sujeto a tratar o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos, generalmente los compuestos de fórmula (I) se administran en unidades de dosificación. Dichas unidades se dosificación se formulan preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticos.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención afecta a las composiciones farmacéuticas que encierran, en tanto que principio activo, un compuesto de fórmula (I), uno de sus disolventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para su administración por vía oral, sublingual, inhalación, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos se pueden administrar a los animales y a los seres humanos bajo formas unitarias de administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos, y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual o bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular, y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos o de cápsulas, al principio activo, micronizado o no, se le añade una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesta de diluyentes como por ejemplo la lactosa, la celulosa microcristalina, el almidón, el fosfato dicálcico, aglutinantes como por ejemplo la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa, desagregantes como la polivinilpirrolidona reticulada, la carboxymetilcelulosa reticulada, agentes para el tratamiento de derrames como el sílice, el talco, lubrificantes como el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el tribehenato de glicerol, y el estearilfumarato de sodio.
Se añaden a la formulación agentes humectantes o tensioactivos como el laurilsulfato de sodio, el polisorbato 80 y el poloxamero 188.
Los comprimidos se pueden elaborar por diferentes técnicas, compresión directa, granulación seca, granulación húmeda, fusión por calor (hot-melt).
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Los comprimidos pueden ir sin recubrimiento o se les puede dar forma de gragea (por ejemplo, con sacarosa) o se los puede envolver en diferentes polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación rápida, retardada o prolongada, ejecutando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel del peliculado.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, peliculadas o no, a fin de que tengan una actividad rápida, prolongada o retardada (por ejemplo con una forma entérica).
Pueden contener no solo una formulación sólida formulada como se ha dicho anteriormente para los comprimidos, sino que también pueden contener líquidos o semisólidos.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabén y propilparabén como antiséptico, y también un agente que le dé sabor y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersibles en el agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como también edulcorantes o correctores del sabor.
Para la administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con aglutinantes que se funden a temperatura rectal; por ejemplo, manteca de cacao o polietilenoglicoles.
Para la administración parental, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenoglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa, se puede utilizar un codisolvente como por ejemplo un alcohol como el etanol o un glicol como el polietilenoglicol o el propilenoglicol, y un tensioactivo hidrófilo como el polisorbato 80 o el poloxamer 188. Para preparar una solución oleosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colirios y vaporizadores.
Para la administración transdérmica, se pueden utilizar parches, en forma multilaminada, o en forma de depósitos en los que el principio activo puede estar en solución alcohólica, y vaporizadores.
Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene, por ejemplo, trioleato de sorbitano o ácido oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, sustitutos de los freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; también se puede utilizar un sistema que contenga el principio activo solo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo también se puede presentar en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo también se puede formular en forma de microcápsulas y microesferas, eventualmente con uno o más soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de los tratamientos crónicos, se puede utilizar implantes. Se los puede preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (I) está presente en las cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. Por lo general, cada unidad de dosificación es ajustada convenientemente al tipo de dosificación y al tipo de administración previstos, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampolletas, jarabes y similares, y gotas, de manera que cada unidad de dosificación contenga de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, y preferentemente de 0,5 a 250 g, debiéndose administrar de una a cuatro veces al día.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones comunes, pueden presentarse casos especiales en los sean apropiadas dosificaciones más altos o menores, y tales dosificaciones también pertenecen a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente será establecida por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión.
Las composiciones de la presente invención pueden contener, al lado de los compuestos de fórmula (I), de sus disolventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que puedan ser útiles en el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriormente indicados.
Así, la presente invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen varios principios activos asociados y en las que uno de ellos es un compuesto según la invención.
Así, según la invención, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto según la invención asociado a un compuesto que actúe sobre los receptores de CRF.
Los compuestos según la invención también podrán ser utilizados para la preparación de composiciones para uso veterinario.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención que, sin embargo, no está limitada a los mismos.
En las Preparaciones y los Ejemplos se utilizan las abreviaciones siguientes:
éter: éter dietílico
éter iso: éter diisopropílico
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etilo
DSPEA: diisopropiletilamina
TFA: ácido trifluoroacético
Boc: ter-butoxicarbonilo
Cbz: benciloxicarbonilo
BOP: benzotriazol-1-iloxi-tri(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato
PyBOP: benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino fosfonio hexafluorofosfato
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol hidrato
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebullición
CLHP: cromatografía líquida de alto rendimiento
Los espectros de resonancia magnética del protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en un DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan de la manera siguiente: s: singlete; se: singlete ensanchado; d: doblete; d.d: doble doblete; t: triplete; q: cuadruplete; m: masivo; mt: multiplete.
Los espectros de masa indican el valor MH+.
Preparaciones
Preparaciones de los compuestos de fórmula (IV).
Preparación 1.1 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
(IV) : R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl
A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en WO 95/18105. Se prepara una solución de bromuro de 2-metoxifenil magnesio a partir de 16 g de magnesio en 35 ml de éter y de una solución de 124 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 175 ml de éter. Se añade esta solución, gota a gota, bajo atmósfera de argón, a una mezcla de
30 g de 5-cloro-1H-indol-2,3 en 250 ml de THF, previamente enfriada con baño de hielo, y luego se la deja en agitación hasta que la temperatura suba TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se vierte lentamente la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl y se evapora el THF al vacío. Se filtra por succión el precipitado formado y se lo lava al éter iso. Se obtienen 42 g de producto deseado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
B) 3,5-dicloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en WO 95/18105. Se enfría a 0°C una mezcla de 12,71 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 105 ml de DCM, se le añaden 5,3 ml de piridina y después, 4,9 ml de cloruro de tionilo. Después de 30 minutos bajo agitación, se añade agua a la mezcla reactiva y se evapora el DCM al vacío. Se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava tres veces con agua y luego tres veces con éter iso, y se seca. Se obtienen 13,66 g de producto, que se utiliza tal cual.
Preparación 1.2 3,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
(IV) : R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl
A) 6-Cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno y 4-cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihideo-2H-indol-2-eno
En 320 ml de DCM enfriado a -70°C, se introducen 8,5 ml de cloro, luego se le añade, en 20 minutos y a -70°C, una solución de 24 ml de metiltioacetato de etilo en 60 ml de DCM y se deja 15 minutos en agitación a -70°C. A continuación se le añade, a -70°C y en 30 minutos, una solución de 52,64 g de 3-cloro-4-metilanilina en 100 ml de DCM y se deja 1 hora 45 minutos en agitación a -70°C. Finalmente se añaden, a -70°C, 41,3 ml de trietilamina y se deja 1 hora en agitación, hasta que la temperatura suba a TA. Se lava la mezcla reactiva dos veces con 250 ml de agua, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de 600 ml de éter y 130 ml de HCl 2N y se deja 72 horas en agitación a TA. Se filtra una insoluble, se decanta el líquido filtrado, se lava dos veces la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice, eluyendo el DCM y luego con la mezcla DCM/AcOEt (85/15:v/v). Se repite la cromatografía de la mezcla obtenida sobre gel de sílice eluyendo el DCM y luego con la mezcla DCM/AcOEt (95/15:v/v). Se separan los dos isomeros:
-
el isomero menos polar que es el 6-Cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno y se obtienen 1,16 g.
-
el isomero más polar que es el 4-cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihideo-2H-indol-2-eno y se obtienen 0,72 g.
B) 6-Cloro-5-metil-1H-indole-2,3-diona
Se calienta al reflujo durante 1 hora una mezcla de 1,16 g de 6-Cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno obtenido en la etapa precedente y 0,681 g de N-clorosuccinimida en 100 ml de tetracloruro de carbono. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se recoge el residuo en una mezcla de 80 ml de THF y 20 ml de agua y después se la calienta al reflujo durante 16 horas. Se evapora al vacío el THF, se extrae la fase acuosa restante al 1'AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo el DCM y después con el gradiente de la mezcla DCM/AcOEt hasta (85/15; v/v). Se obtienen 0,793 gramos del producto deseado, F = 264°C.
C) 6-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
Se prepara una solución de bromuro de 2-metoxifenil magnesio a partir de 0,687 g de magnesio en 1,5 ml de éter y una solución de 5,35 g d 1-bromo-2-metoxibenceno en 7,55 ml de éter. Se añade dicha solución, gota a gota, y bajo atmósfera de argón, a una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 14 ml de THF previamente enfriada con baño de hielo, luego se la deja en agitación hasta que la temperatura llegue a TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se vierte lentamente la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4} Cl, se evapora el THF al vacío, se extrae el AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el AcOEt. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo el DCM y después con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 1,6 g del producto deseado después de cristalización dentro de la mezcla THF/MeOH, F = 266°C
D) 3,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
Se enfría con baño de hielo una suspensión de 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 ml de DCM, se le añaden 1,4 ml de piridina, después 1,4 ml de cloruro de tionilo, y se deja 4 horas en agitación a TA. Se añade agua a la mezcla reactiva, después de decantación se lava la fase orgánica con agua hasta pH = 7, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el disolvente. Se obtienen 91.09 g del producto deseado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso.
Preparación 1.3 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl
A) 2-2(2-metoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
Se enfría a -70°C, bajo atmósfera de argón, una solución de 27 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 270 ml de éter, y se añaden, gota a gota, 90 ml de una solución 1,6 M de n-butilitio en pentano y luego se deja 45 minutos en agitación. Se añaden rápidamente 78 ml de oxalato de dietilo y se deja en agitación hasta que la temperatura alcance la TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se añade a la mezcla reactiva una solución saturada de NH_{4} Cl, decantada, se extrae la fase acuosa al éter, se lavan las fases orgánicas unidas con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan al vacío los disolventes. Se elimina el oxalato de dietilo excedente mediante destilación al vacío (Eb = 87°C a 2000 Ps). Se cromatografía el producto resultante sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/hexano (50/50; v/v) y después al DCM. El producto obtenido se purifica por destilación al vacío. Se obtienen 13 g del producto deseado, Eb = 110°C bajo 3 Pa.
B) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno a) 4-Cloro-3-metilfenilcarbamato de ter-butilo
Se deja 24 horas en agitación a TA una mezcla de 10 g de 4-cloro-3-metilanilina y 15,26 g de di-ter-butildicarbonato en 50 ml de dioxano. Se concentra la mezcla reactiva al vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/hexano de (50/50; v/v) a 70/30; v/v). Se obtienen 5,6 gramos del producto deseado, que se utiliza tal cual.
b) Se enfría a -70°C, bajo atmósfera de argón, una solución de 5 g de 4-cloro-3-metilfenilcarbamato de ter-butilo en 45 ml de éter, añadida, gota a gota; 30 ml de una solución 1,5M de ter-butilitio en el pentano, se deja 1 hora en agitación hasta que la temperatura suba a -10°C y se deja 1 hora y 45 minutos en agitación a -10°C. Se enfría la mezcla de reacción a -70°C, se añade, gota a gota, una solución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa A en 25 ml de THF, se deja una hora en agitación, hasta que la temperatura suba a -30°C, y luego una noche dejando que la temperatura llegue hasta la TA. Se añade una solución saturada de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción, se evapora el THF, se extrae tres veces la fase acuosa resultante al AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{4}SO_{4} se evapora parcialmente el disolvente y se filtra por succión el producto cristalizado. Se obtienen 2,6 g del producto deseado, F = 254-256°C.
C) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-eno
Se enfría a 0°C una mezcla de 1,25 g del compuesto obtenido en la etapa B en 20 ml de DCM, se añaden 0,51 ml de piridina y después 0,47 ml de cloruro de tionilo y se deja 1 hora en agitación después de haber dejado que la temperatura alcanzara la TA. Se añaden agua y DCM a la mezcla reactiva, después de decantación se lava cuatro veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{4}SO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 1,4 g del producto esperado.
Preparación de los compuestos de fórmula (V).
Preparación 2.1. (3S)-N, N-Dimetilmorfolina-3-carboxamida
(V): R_{5} = -N (CH_{3})_{2}
A) (S)-N-Bencilserina
A una solución de 30 g de (S)-serina en 150 ml de una solución acuosa 2M de NaOH, se le añaden, gota a gota, 28,5 ml de benzaldehida y se deja 2 horas en agitación a TA. Se enfría la mezcla reactiva a 4°C, se añaden, por porciones, 3 g de borohidruro de sodio y se deja 1 hora en agitación a 4°C y luego 1 hora a TA. Se lava la mezcla reactiva con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 6,5 añadiéndole una solución de HCl 10N, y se filtra por succión el precipitado formado. Se obtienen 20 g del producto deseado después de cristalización en el agua.
B) Ácido (3S)-4-bencil-5-oxomorfolina-3-carboxílico
Se enfría a 4°C una mezcla de 20 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de agua, se añaden 5 g de NaOH en pastillas y después, gota a gota y en 30 minutos, 10 ml de cloruro de cloroacetilo. A continuación se añaden 30 ml de una solución acuosa al 30% (peso/peso) de NaOH y se calienta la mezcla reactiva a 30°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla reactiva a 4°C, se acidifica a pH = 1 mediante adición de una solución de HCl 10N y se filtra por succión el precipitado formado. Se obtienen 9 g del producto deseado.
C) Éster etílico del ácido (3S)-4-bencil-5-oxomorfolina-3-carboxílico
Este compuesto se prepara utilizando el método descrito por B. Nelses y W. Steglich en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1978, 17 (7), 522-524.
Se enfría a 4°C una mezcla de 8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 ml de DCM y 2 ml de DMF, se le añaden sucesivamente 10 ml de EtOH, 1 g de 4-dimetilaminopiridina y 15 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, y después se deja la mezcla reactiva en agitación 18 horas a TA. Se filtra un insoluble y se concentra al vacío el líquido filtrado. Se recoge el residuoal DCM y se vuelve a filtrar un insoluble. Se lava la fase orgánica resultante con una solución acuosa al 5% de KHSO_{4}, con una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (95(5; v/v). Se obtienen 8 g del producto deseado.
D) Éster etílico del ácido (3S)-4-benzilmorfolina-3-carboxílico
Se enfrían a 4°C, bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 7,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 80 ml de THF anhidro, se añaden 22 ml de una solución 2M de complejo borano-dimetildulfuro en el THF y se deja la mezcla reactiva en agitación hasta que la temperatura suba a TA. Después de 3 horas de agitación a TA, se añade agua hasta el fin del desprendimiento gaseoso. Se evapora el THF al vacío, se alcaliniza la fase acuosa resultante a pH = 10 mediante adición de NaOH en pastillas, se extrae al éter, se seca la fase orgánica sobre MgSO y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOE (99/1; v/v). Se obtienen 4,7 g del producto deseado.
E) Ácido (3S)-4-bencilmorfolina-3-carboxílico
A una solución de 4,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de EtOH, se le añaden a TA 7 ml de una solución acuosa al 50% de NaOH y se deja 3 horas en agitación a TA. Se acidifica la mezcla reactiva a pH=2 por adición de una solución de HCl concentrada y se la concentra al vacío. El producto resultante se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
F) (3S)-4-Benzil-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida
A una mezcla del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM, se le añaden, a TA, 9,81 g de PyBOP más 10 ml de DIPEA y se deja 30 minutos en agitación a TA. Luego se le añade dimetilamina en gas por borbolleo durante 10 minutos y se deja 18 horas en agitación a TA. Se concentra la mezcla reactiva al vacío, se extrae el residuo al AcOEl, se lava la fase orgánica con una solución acuosa al 5% de Na_{2} CO_{3}, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice, eluyendo par la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 1,85 g del producto deseado.
G) (3S)-N,N-dimetilmorfolina-3- carboxamida
Se hidrogena, a 30ºC y bajo presión atmosférica, una mezcla de 1,83 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,09 g de paladio sobre carbón al 10% en 50 ml de EtOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se obtiene 1 g del producto deseado.
RMN 1H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm) : 2,85; s: 3H; s: 3,5; s:3H; 3,2; mt: 2H; 3,3 a 4,3; m: 4H; 4,6: mt: 1H.
Preparaciones de los compuestos de fórmula (II) .
Preparación 3.1 (3S)-4-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, mezcla de diastereoisomeros
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5}= -N (CH_{3})_{2}
A una solución de 0,9 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 en 25 ml de DCM, se le añaden a TA 1,75 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 y después 0,8 ml de trietilamina y se deja 48 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo a AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución acuosa al 5% de KHSO_{4} con una solución acuosa al 5% de NA_{2}CO_{3} con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98/5; v/v). Se obtienen 1,63 g del producto deseado.
\newpage
RMN 1H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 2,0 a 2,8; m: 6H; 3,3: 2s:3H; 3,4 a 4,2; m: 7H; 6,4 a 8,0; mt: 7H; 10,0 a 10,5: 2s: 1H.
Preparaciones 3.2 y 3.3
(3S)-4-[6-Cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero A e isomero B
(II): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})_{2}
A una solución de 0,62 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.2 en 40 ml de DCM, se le añaden a TA 1,02 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 más 0,7 ml de trietilamina y se deja 18 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo al AcOEt, se lava la fase orgánica por una solución acuosa al 5% de KHSO_{4}, con una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3}, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (99/1: v/v). Se separan los dos isomeros:
-
el menos polar, isomero A: compuesto de la Preparación 3.2 que se cristaliza dentro de la mezcla DCM/éter iso y se obtienen 0,4 g. F = 237°C.
\alpha^{25}_{D} = +106° (c = 0,1; cloroformo)
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 2.1 : se : 3H ; 2.5 a 2.9 : 2s : 6H ; 3,3 a 4,2 : m 10H : 6,4 : se : 1H : 6,7 : se 1H ; 6,8 : d : 1H ; 7,0 : t . 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,9 : d : 1H ; 10,2 : s :1H.
-
el más polar, isomero B: compuesto de la Preparación 3.3 que se cristaliza dentro de la mezcla DCM/éter iso y se obtienen 0,73 g. F = 177°C
\alpha^{25}_{D} = +150° (c = 0,1; cloroformo)
RMN ^{1} H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 2.0 : s: 3H ; 2.2 a 2.6 : 2s : 6H ; 3,4 s: 3H : 3,5 a 3,8 : mt: 6H . 4,0 : mt: 1H ; 6,5 : s : 1H ; 6,7 : s: 1H ; 6, 8 : d; 1H; 7,0; t : 7,2 : t : 1H; 7,8 : d : 1H ; 10,0 . s:1H.
Preparaciones 3.4 y 3.5
(3S)-4-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero A e isomero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})
A una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.3 y de 0,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 en 15 ml de DCM, se le añaden 1,13 g de DIPEA y se deja 3 horas en agitación a TA. Se le añaden 0,65 g de DIPEA, se deja 48 horas en agitación a TA y se observa la formación de un precipitado. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se recoge el residuo con una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3}, se extrae dos veces al AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl y se filtra por succión el precipitado presente en la fase orgánica correspondiente al isomero A, compuesto el menos polar sobre aluminio, DCM/MeOH (95/5; v/v) (compuesto de la preparación 3.4). Los líquidos del filtrado por succión se cromatografían sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5) Se separan los dos isomeros:
-
el menos polar, isomero A: compuesto de la Preparación 3.4 que adjuntamos al producto obtenido anteriormente y cristalizamos en la mezcla DCM/AcOEt/MeOH para obtener 0,292 g. F = 230-238°C
\alpha^{25}_{D} = +79,6° (c = 0,1; cloroformo)
RMN ^{1} H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm) : 2.1 : se : 3H ; 2.5 a 2.9 : 2s : 6H; 3,3 a 4,2 : m 10H : 6,4 . se : 1H : 6,7 : se 1H ; 6,8 : d : 1H ; 7,0 : t : 1H ; 7,2 : t: 1H ; 7,9 : d : 1H ; 10,2 : s :1H.
-
el más polar, isomero B: compuesto de la Preparación 3.5 y se obtienen 0,887 g. F = 177°C
\alpha^{25}_{D} = -100° (c = 0,1; cloroformo)
\newpage
Ejemplos 1 y 2
(3S)-4-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero A e isomero B
(I): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})_{2}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}
Se enfría a 4°C, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 1,85 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 en 18 ml de DMF, se le añaden 0,191 g de hidruro de sodio a 60% en aceite y se deja 30 minutos en agitación a 4°C. A continuación se le añaden 1,02 g de cloruro de 2,4-dimetoxi bencenosulfonilo y se deja 3 horas en agitación a TA. Se añaden 50 ml de agua a la mezcla reactiva, se extrae al AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora al vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice luyendo con la mezcla DCM/MeOH (9872; v/v). Se separan los dos isomeros:
-
el menos polar, isomero A: compuesto del Ejemplo 1 que cristalizamos en el hexano y se obtiene 0,437 g, F = 156°C
\alpha^{25}_{D} = +136° (c = 0,1; cloroformo)
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm) : 2.1 a-2,7 : m : 8H ; 2.9 : se : 3H ; 3,6 a 4,2 : m+2H : 6,7 : m : 1H 4H; 7,1: t : 1H ; 7,3 : td : 1H ; 7,4 dd: 1H ; 7,8 : d: 1H ; 7,9; d+m: 2H.
-
el más polar, isomero B: compuesto del Ejemplo 2 que se cristaliza en la mezcla DCM/éter iso y se obtiene se obtienen 0,7 g. F = 164°C
\alpha^{25}_{D} = -204° (c = 0,1; cloroformo)
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm) : 2.5 : se : 6H ; 3,1 a 3,7 : m+s : 10H : 3,7 a 4,0 : 2s : 6H : 6,5 a 6,8 : 2m : 3H; 6,9; d : 1H; 7,1 : t 1H ; 7,3 ; t : 1H ; 7,5 ; dd: 1H ; 7,8 : d : 1H ; 7,9 : d : 1H 8,1 ; se; 1-H.
Ejemplo 3 (3S)-4-[6-Cloro-l-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dime- tilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro
(I): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})_{2}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}
Se enfría a 4°C, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0,61 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.3 (isomero B) en 5 ml de DMF, se le añaden 0,06 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 30 minutos en agitación a TA. A continuación se le añaden 0,36 g de cloruro de 2,4-dimetoxi bencenosulfonilo y se deja 2 horas en agitación a TA. Se añaden 50 ml de agua a la mezcla reactiva, se extrae al AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución acuosa el 5% de Na_{2}CO_{3} con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con mezcla DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 0,33 g del producto deseado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso, F = 159°C.
\alpha^{25}_{D} = -226° (c = 0,1; cloroformo)
RMN ^{1} H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 2,0 : s : 3H ; 32,1 a 2,9 : m : 11H : 3,6 a 4,0 : m: 11H; 6,6 : mt : 3,4; 6,9 : t: 1H; 7,1 ; t : 1H; 7,9 a 8,0: mt : 3H
Ejemplo 4 (3S)-4-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro
(I): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})_{2}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}
Se enfría a 0°C, bajo atmósfera de argón, una mezcla de 0,875 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.5 (isomero B) en 8 ml de DMF, se le añaden 0,09 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja en agitación hasta que termina el desprendimiento gaseoso.
A continuación se le añaden 0,49 g de cloruro de 2,4-dimetoxi bencenosulfonilo y se deja 3 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en agua, se extrae al AcOEt, se lava la fase orgánica al agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 1,02 g del producto deseado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso, F = 215-219°C.
\alpha^{25}_{D} = -143,4° (c = 0,11; cloroformo).

Claims (11)

1. Compuesto de fórmula:
14
en la que:
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo; un radical trifluorometoxi;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo;
- o bien - R_{2} está en posición -6- del ciclo indol-2-eno y R_{1} y R_{2} juntos representan el radical bivalente trimetileno;
- R_{3} representa un átomo de halógeno; un hidroxi; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi; un radical trifluorometoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2}) alcoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo y R_{3} y R_{4} juntos representan el radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un grupo etilamino; un grupo dimetilamino; un radical azetidín-l-ilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi;
- R_{6} representa un (C_{1}-C_{4})alcoxi;
- R_{7} representa un (C_{1}-C_{4})alcoxi;
el átomo de carbono que lleva el sustituyente COR_{5} en la configuración (S);
y sus disolventes y/ hidratos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 bajo forma de isomeros ópticamente puros, el átomo de carbono en posición 3 del indol-2-eno ya sea en la configuración (R), ya sea en la configuración (S).
3. Compuesto según la reivindicación 2 bajo forma de isómero levógiro.
4. Compuesto según la reivindicación 1 a saber el (3S)-4-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro, sus disolventes y/o sus hidratos.
5. Compuesto según la reivindicación 1 a saber el (3S)-4-[6-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro, sus disolventes y/o sus hidratos.
6. Compuesto según la reivindicación 1 a saber el (3S)-4-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxi-fenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilmorfolina-3-carboxamida, isomero levógiro, sus disolventes y/o sus hidratos.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus disolventes y/o hidratos caracterizado porque:
se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula:
15
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son según se los define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, con un halogenuro de fórmula:
16
en la que R_{6} y R_{7} son según se los define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno.
8. Compuesto de fórmula:
17
en la que
- R_{1} representa un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo; un radical trifluorometoxi;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{4})alquilo; un (C_{1}-C_{4})alcoxi; un radical trifluorometilo;
- o bien R_{2} está en posición -6- del ciclo indol-2-eno y R_{1} y R_{2} juntos representan el radical bivalente trimetileno;
- R_{3} representa un átomo de halógeno; un hidroxi; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi; un radical trifluorometoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{2})alquilo; un (C_{1}-C_{2}) alcoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo y R_{3} y R_{4} juntos representan el radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un grupo etilamino; un grupo dimetilamino; un radical azetidín-1-ilo; un (C_{1}-C_{2})alcoxi;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, bajo forma de isomeros ópticamente puros o bajo forma de mezcla de diastereosimeros.
9. Composición farmacéutica que comprende, en tanto que principio activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, uno de sus disolventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
10. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, sus disolventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar toda patología en la que la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o a la vez sus receptores V_{1b} y sus receptores V_{1a} estén implicados.
11. Medicamento que se caracteriza porque está constituido por un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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