ES2202321T3 - Peptidos para uso en la vacunacion de anticuerpos neutralizantes contra el virus de la inmunodeficiencia humana. - Google Patents
Peptidos para uso en la vacunacion de anticuerpos neutralizantes contra el virus de la inmunodeficiencia humana.Info
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Abstract
SE PRESENTAN NUEVOS PEPTIDOS QUE SE CORRESPONDEN CON EPITOPOS DE LA PROTEINA GP120 DEL HIV-1. ESTOS PEPTIDOS ANTIGENICOS INDUCEN CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE LOS ANTICUERPOS CONTRA EL HIV, Y DE ESTA FORMA SON UTILES EN LA INMUNIZACION CONTRA INFECCIONES POR HIV Y EN LA INDUCCION DE RESPUESTAS INMUNES REFORZADAS CONTRA EL HIV.
Description
Péptidos para uso en la vacunación de anticuerpos
neutralizantes contra el virus de la inmunodeficiencia humana.
La presente invención se refiere a péptidos
apropiados para utilizar en la vacunación contra el SIDA.
El virus de inmunodieficiencia humana (VIH) es
responsable de la enfermedad conocida como síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Aunque se reconoció
inicialmente en 1981, no se ha hallado una cura aún para esta
enfermedad inevitablemente fatal. El VIH se propaga por una
variedad de medios tales como el contacto sexual, la sangre o los
productos sanguíneos infectados y en forma perinatal. Debido a la
complejidad de la invección por VIH y la escasez de terapias
efectivas, la erradicación del SIDA probablemente se dará
previniendo nuevas infecciones más que curando a aquellas personas
ya infectadas. Con este objetivo se ha destinado una gran cantidad
de esfuerzos para desarrollar métodos para la detección y
prevención de la infección. Se han desarrollado procedimientos
diagnósticos para identificar a personas, sangre y otros productos
biológicos infectados.
Como la mayoría de los virus, el VIH a menudo
desencadena la producción de anticuerpos neutralizantes. A
diferencia de muchos otros virus y otros agentes infecciosos para
los cuales la infección conduce a la inmunidad protectora, sin
embargo, los anticuerpos específicos mdel VIH son insuficientes
para detener el avance de la enfermedad. Por lo tanto, en el caso
del VIH, una vacuna que desarrolle la inmunidad de la infección
natural podría resultar ineficaz. De hecho, las vacunas preparadas
a partir de la proteína gp160 del VIH parecen aportar escasa
inmunidad a la infección por VIH aunque producen anticuerpos
neutralizantes. El fracaso en producir una vacuna
anti-VIH efectiva ha llevado a la predicción de
que no se dispondrá de una vacuna efectiva hasta fines de la década
de 1990.
El genoma del VIH ha sido bien caracterizado. Sus
aproximadamente 10kb codifican secuencias que contienen segmentos
regulatorios para la replicación del VIH como así también los
genes gag, pol y env que codifican las
proteínas nucleares, la
transcriptasa-proteasa-endonucleasa
reversa y las glicoproteínas de envoltura interna y externa,
respectivamente.
El gen env del VIH codifica la
glicoproteína intracelular, gp160, que normalmente es procesada
por ruptura proteolítica a la forma gp120, la glicoproteína viral
externa y a gp41, la glicoproteína viral transmembrana. La gp120
permanece asociada con los viriones del VIH por obra de
interacciones no covalentes con gp41. Estas interacciones no
covalentes son débiles, y, en consecuencia, la mayor parte de gp120
se libera de las células y los viriones en forma soluble.
Estudios previos han demostrado que las proteínas
codificadas por las regiones gag y especialmente las env del
genoma del VIH-1 son inmunogénicas ya que se
encuentran anticuerpos para los productos de los genes gag y
env en el suero de los pacientes de SIDA y ARC
("Condición Relacionada con el SIDA") infectados con VIH.
Se ha demostrado anteriormente que algunos
anticuerpos obtenidos a partir del suero de pacientes de SIDA y
ARC, como así también de individuos asintomáticos infectados con el
virus, son específicos para gp120 y gp160. Ocasionalmente estos
anticuerpos son neutralizantes. Las glicoproteínas de envoltura son
el antígeno de VIH-1 reconocido en forma más
consistente por los anticuerpos en el suero de los pacientes de
SIDA y ARC. Allan et al., "Major Glycoprotein Antigens that Induce
Antibodies in Aids Patients are Encoded by
HTLV-III", Science, 228:1091-1094
(1985); y Barin et al., "Virus Envelope Protein of
HTLV-III Represents Major Target Antigen for
Antibodies in AIDS Patients", Science,
228:1094-1096 (1985). Además, los anticuerpos en
sueros de pacientes también reconocen epitopos de las proteínas
virales nucleares codificados por el gen gag.
Se han preparado antígenos del
VIH-1 inmunológicamente importantes para utilizar
en diagnóstico y como composiciones de vacunas potenciales, por
clonación de porciones del genoma del VIH-1 en
varios sistemas de expresión tales como bacterias, levaduras o
vacunas. Cabradilla et al., "Serodiagnosis of Antibodies to the
Human AIDS Retrovirus With a Bacterially Synthesized env
Polypeptide", Biotechnology, 4:128-133 (1986); y
Chang et al., "Detection of Antibodies to Human
T-Cell Lymphotropic Virus III
(HTLV-III) With an Immunoassay Employing a
Recombinant Escherichia coli - Derived Viral Antigenic
Peptide", Biotechnology, 3:905-909 (1985). Los
antígenos del
VIH-1 producidos por métodos de ADN recombinante, sin embargo, deben aún purificarse exhaustivamente para evitar reacciones adversas al vacunarse y reacciones falsas positivas en ensayos ELISA debido a cualquier reactividad de los anticuerpos frente a antígenos del sistema de expresión que pueden contaminar la preparación de antígeno de VIH-1. Asimismo, la desnaturalización de los antígenos de VIH-1 durante la purificación puede destruir una importante actividad de los antígenos. La preparación de proteínas a partir de virus intactos también puede dar lugar a contaminación por virus intactos.
VIH-1 producidos por métodos de ADN recombinante, sin embargo, deben aún purificarse exhaustivamente para evitar reacciones adversas al vacunarse y reacciones falsas positivas en ensayos ELISA debido a cualquier reactividad de los anticuerpos frente a antígenos del sistema de expresión que pueden contaminar la preparación de antígeno de VIH-1. Asimismo, la desnaturalización de los antígenos de VIH-1 durante la purificación puede destruir una importante actividad de los antígenos. La preparación de proteínas a partir de virus intactos también puede dar lugar a contaminación por virus intactos.
Varias publicaciones han presentado datos que
muestran la reactividad inmunológica de péptidos sintéticos
seleccionados correspondientes a proteínas antigénicas del
VIH-1. En un estudio, se sintetizó un péptido que
tiene la secuencia de aminoácidos
Tyr-Asp-Arg-Pro-Glu-Gly-Ile-Glu-Glu-Gly-Gly-Glu-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Ser-Gly-Cys,
que corresponde a los residuos de aminoácidos
735-752 del VIH-1. Kennedy et al.,
"Antiserum to a Synthetic Peptide Recognizes the
HTLV-III Envelope Glycoprotein", Science,
231:1556-1559 (1986). Este péptido, derivado de una
porción de gp41, se usó para inmunizar conejos en un intento por
desarrollar una respuesta de anticuerpo neutralizante frente al
VIH-1. Además, varios sueros de pacientes de SIDA
que se sabía contenían anticuerpos anti-gp41
fueron débilmente reactivos con este péptido, indicando de este
modo que este péptido contiene al menos un epitopo reconocido, en
cierta medida, por los anticuerpos contra las gp160/gp41 nativas.
Sin embargo, no se ha demostrado que este péptido desarrolle
anticuerpos neutralizantes en mamíferos distintos de conejos ni se
ha sugerido para su uso en una vacuna humana. En WO92/05800 se
describen péptidos correspondientes a epitopos de la proteína gp120
del VIH-1 con coordenadas de aminoácidos
151-176, 192-218 y
205-230, para usar en la vacunación e inducción de
anticuerpos neutralizantes contra el VIH. Otros péptidos
correspondientes a regiones de la proteína gp120 del VIH para usar
en la inducción de la activación de células T contra el
VIH-1 se describen en WO92/21377. Se han descripto
péptidos sintéticos con secuencias derivadas de la de la proteína
gp120 del VIH-1 capaces de inducir la producción de
anticuerpos neutralizantes en primates subhumanos, en Vahlne et
al., "Immunizations of monkeys with synthetic peptides disclose
conserved areas on. gp120 of human immunodeficiency virus type 1
associated with cross-neutralizing antibodies and
T-cell recognition", Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88:10744-10748 (1991).
En proteínas antigénicas del
VIH-1 existen epitopos antigénicos reconocidos por
anticuerpos, células T citotóxicas, células T ayudantes y también en
la citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente
(ADCC). Tradicionalmente, los anticuerpos neutralizantes se
consideran esenciales en la prevención de la infección viral. Un
agente neutralizante se une a una partícula infecciosa viral y en
este proceso la infectividad de la partícula viral se
destruye.
Los mecanismos celulares para la eliminación de
células infectadas por virus involucran a células T citotóxicas,
células T ayudantes y ADCC. Los epitopos involucrados en la
neutralización y en los diversos mecanismos inmunes celulares no
tienen que ser necesariamente iguales.
Se ha descubierto previamente que la ADCC es un
mecanismo de defensa inmunológico que opera en infecciones virales.
En esta reacción, anticuerpos antígeno-específicos
se unirán a estructuras superficiales sobre la célula blanco e
inducirán de este modo la destrucción mediada por el complejo de
histocompatibilidad principal (MHC) - células efectoras CD16+ sin
restricciones portadoras del receptor Fc. La citotoxicidad
específica del VIH en la sangre periférica de la mayoría de los
individuos seropositivos también es mediada por células efectoras
de la ADCC no restringidas por MHC que están armadas con
anticuerpos IgG específicos de env, Tyler et al., J. Immunol.,
142:1177 (1989); Tanneau et al., J. Infect Dis., 162:837 (1990);
Riviere et al., J. Virol., 63:2270 (1989). La actividad de ADCC
específica del VIH se ha encontrado en la mayoría de los sueros de
individuos infectados con VIH-1, Ljunggren et al.,
J. Immunol., 139:2263 (1987), Lyerly et al., AIDS Res. IFNB Hum.
Retroviruses 3:409 (1987). Se han observado ADCC tanto tipo- como
cepa-específica y los anticuerpos de algunos sueros
mediaron la ADCC contra todas las cepas mientras que otros sueros
carecían por completo de actividad de ADCC, Ljunggren et al.,
63:3376 (1989). En la infección pediátrica por
VIH-1, la presencia de anticuerpos mediadores de
la ADCC se correlaciona significativamente con un estadío clínico
mejor; Ljunggren et al., 161:198 (1990). La reacción de ADCC aparece
tempranamente después de la infección por HIV y la ADCC ampliamente
reactiva contra células blanco infectadas por el
HIV-1_{HTLVIIIB} aparece entre 2 y 12 meses
después de la seroconversión.
Las células activadas que expresan los antígenos
de VIH sobre su superficie son posibles blancos para la ADCC. Se
ha demostrado recientemente que los blastocitos T CD4+ autólogos
infectados por VIH sirven como blancos para la lisis por ADCC,
Tanneau et al., J. Infect Dis., 162:837 (1990). Las glicoproteínas
de envoltura del VIH han sido propuestas como epitopos blanco en
una cantidad de estudios. Evans et al., AIDS, 3:273 (1989)
utilizaron Ig humana purificada por afinidad o sueros de conejo
policlonales contra proteínas env del VIH-1 y
encontraron anticuerpos mediadores de la ADCC contra gp120 y gp41.
Koup et al., J Virol, 63:584 (1989), han utilizado vectores del
virus vaccinia que expresan glicoproteínas de envoltura (gp160,
gp120 y gp41) o proteínas gag (p55, p40, p24 y p17) en líneas
celulares linfoblastoides. Se encontró que sólo el complejo de
glicoproteínas de envoltura gp120/gp41 era el antígeno blanco para
la ADCC específica de VIH, lo cual fue también confirmado en otro
estudio utilizando un sistema similar, Tanneau et al., J. Infect
Dis., 162:837 (1990).
Se han demostrado regiones más definidas en una
cantidad de estudios. Un anticuerpo monoclonal murino dirigido a la
región V3 (a.a. 309-318) de gp120 medió tanto la
neutralización, con título 1:500, como la ADCC, con título 1:800,
contra el HTLVIIIB. Broliden et al., J. Virol., 64:936 (1990).
Asimismo, un anticuerpo humano quimérico de ratón dirigido contra
la región V3 (a.a. 308-322) indujo la ADCC como así
también la neutralización y la inhibición de la fusión, Liou et
al., J. Immunol, 143:3967 (1989). Lyerly et al., AIDS Res IFNB
humano de tipo salvaje Retroviruses, 3:409 (1987), han localizado
un epitopo de ADCC en la parte C-terminal de gp120
(a.a. 467-511). Un resumen de epitopos conocidos
del VIH-1, 2 y SIV para anticuerpos, ADCC, células T
citotóxicas y células T ayudantes se ofrece en Nixon et al.,
"Cellular and humoral antigenic epitopes in HIV and SIV",
Immunology 76:515-534 (1992).
De acuerdo con la presente invención, se
presentan y describen péptidos novedosos correspondientes a
epitopos de la proteína gp120 del VIH-1. cada
péptido comprende una secuencia de aminoácidos epitópica de la
proteína gp120 del virus de inmunodeficiencia humano, en donde el
epitopo está ubicado dentro de la SEC. ID NO:41, y en donde el
antisuero desarrollado en monos contra la secuencia epitópica tiene
un valor del índice de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos mayor de 0,5 a una dilución mayor de 1:30.
En otra realización de la presente invención,
cada péptido tiene una secuencia epitópica que posee una secuencia
de aminoácidos que consiste esencialmente en la SEC. ID NO:41.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, los péptidos novedosos se utilizan para formular una
composición para vacuna. La composición para vacuna comprende una
secuencia de aminoácidos epitópica de la proteína gp120 del virus
de inmunodeficiencia humano, en donde el epitopo está ubicado
dentro de la SEC. ID NO:41, y en donde el antisuero desarrollado
en monos contra la secuencia epitópica tiene un valor del índice
de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mayor de 0,5 a
una dilución mayor de 1:30, en una cantidad efectiva para inducir
una respuesta inmune en un mamífero, junto con un vehículo
aceptable para uso farmacéutico. En una realización preferida, la
composición para vacuna comprende además un adyuvante tal como el
adyuvante completo de Freund, el adyuvante incompleto de Freund,
muramil dipéptido, levamisol, isoprinosina o tuftsina.
De acuerdo con aun otro aspecto de la presente
invención, se utilizan al menos dos péptidos en la composición
para vacuna, en donde cada péptido comprende una secuencia de
aminoácidos epitópica de la proteína gp120 del virus de
inmunodeficiencia humano, en donde el epitope está ubicado dentro
de la SEC. ID NO:1, SEC. ID NO:5, SEC. ID NO:6, SEC. ID NO:7, SEC.
ID NO:8, SEC. ID NO:12, SEC. ID NO:14, SEC. ID NO:19, SEC. ID NO:20,
SEC. ID NO:21, SEC. ID NO:36 y SEC. ID NO:41, y en donde el
antisuero desarrollado en monos contra la secuencia epitópica tiene
un valor del índice de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos mayor de 0,5 a una dilución mayor de 1:30. Los
péptidos están presentes en una cantidad efectiva como para inducir
una respuesta inmune en un mamífero, y se combinan con un vehículo
aceptable para uso farmacéutico.
En una realización preferida, esta composición
para vacuna comprende además un adyuvante, tal como el adyuvante
completo de Freund, el adyuvante incompleto de Freund, muramil
dipéptido, levamisol, isoprinosina y tuftsina.
La presente invención es útil para ejecutar un
método de protección de un mamífero de la infección con el virus
de inmunodeficiencia humano, que comprende administrar al mamífero
una de las composiciones de vacuna descriptas en la presente. La
administración puede ser por inyección intravenosa, intramuscular,
subcutánea o intraperitoneal.
La presente invención también es útil para
ejecutar un método para inducir anticuerpos
anti-VIH neutralizantes en un mamífero, que
comprende el paso de administrar una cantidad efectiva para
inducir anticuerpos de una composición que comprende una secuencia
de aminoácidos epitópica de la proteína gp120 del virus de
inmunodeficiencia humano, en donde el epitopo se ubica dentro de la
SEC. ID NO:41, y en donde el antisuero desarrollado en monos
contra la secuencia epitópica tiene un valor del índice de
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mayor de 0,5 a una
dilución mayor de 1:30, en una cantidad efectiva para inducir una
respuesta inmune en un mamífero, junto con un vehículo aceptable
para uso farmacéutico.
En otra realización de la invención, la
composición para vacuna comprende al menos dos péptidos, en donde
cada péptido comprende una secuencia de aminoácidos epitópica de la
proteína gp120 del virus de inmunodeficiencia humano, en donde el
epitopo está ubicado dentro de la SEC. ID NO:1, SEC. ID NO:5, SEC.
ID NO:6, SEC. ID NO:7, SEC. ID NO:8, SEC. ID NO:12, SEC. ID NO:14,
SEC. ID NO:19, SEC. ID NO:20, SEC. ID NO:21, SEC. ID NO:36 o SEC. ID
NO:41, y en donde el antisuero desarrollado en monos contra la
secuencia epitópica tiene un valor del índice de citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos mayor de 0,5 a una dilución
mayor de 1:30. Los péptidos están presentes en una cantidad
efectiva como para inducir una respuesta inmune en un mamífero, y
se combinan con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
La presente invención provee péptidos que se ha
descubierto desarrollan la producción de anticuerpos neutralizantes
del VIH por parte de sujetos primates. Los péptidos corresponden a
regiones de la proteína gp120 con coordenadas definidas por
Kennedy et al. Los péptidos de la presente invención se denominan
gp120-12 (coordenadas de aminoácidos
159-183), gp120-15 (coordenadas de
aminoácidos 200- 225), gp120-16 (coordenadas de
aminoácidos 213-237) y gp120-19
(coordenadas de aminoácidos 255-276). Aunque el
péptido gp120-19 es similar a un péptido que ha
sido descripto (Ho et al., Science, 239:1021-1023
(1988)), se ha descubierto ahora que el
gp120-19desarrolla anticuerpos neutralizantes
enprimates. Los péptidos de la presente invención pueden usarse
como inmunógenos en composiciones para vacuna y para desarrollar la
producción de anticuerpos policlonales y monoclonales;
particularmente importantes son los anticuerpos neutralizantes del
VIH.
Las proteínas contienen una cantidad de
determinantes antigénicos o epitopos, que son las regiones de las
proteínas que comprenden los sitios de reconocimiento y unión para
anticuerpos específicos. En general, las proteínas contienen de 5 a
10 epitopos, cada uno de los cuales contiene una secuencia de 6 a
8 aminoácidos. Los epitopos pueden ser tanto continuos, en los
cuales los 6 a 8 aminoácidos están presentes en secuencia lineal, o
discontinuos, en los cuales los aminoácidos que forman el epitopo
se aproximan por el plegamiento tridimensional de la proteína.
Aunque un epitopo está constituido sólo por relativamente pocos
aminoácidos, su reactividad con un anticuerpo puede verse influida
por los aminoácidos de la proteína que rodean al epitopo.
Los estudios que apuntan a mapear sitios
antigénicos o epitopos de proteínas también han sido auxiliados
por el uso de péptidos sintéticos correspondientes a diversas
regiones de las proteínas de interés. Lerner et al., en The Biology
of Immunological Disease: A Hospital Practice Book (Dixon y
Fisher, eds.) páginas 331-338 (1983); y Lerner,
Adv. Immunol., 36:1 (1984). Además de su utilidad en estudios de
mapeo de epitopos, los péptidos sintéticos, si abarcan
determinantes antigénicos principales de una proteína, tienen
potencial como vacunas y reactivos de diagnóstico. Van Regenmortel,
Ann. Inst. Pasteur/Virol 137E:497-528 (1986); y Van
Regenmortel, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular
Biology, Buroden and Van Knippenburg editores, Vol. 19, synthetic
Peptides as Antigens, Elsevier ISBN
0-444-80974-0
(1988).
Los péptidos sintéticos tienen varias ventajas
con respecto a la producción y reactividad de los anticuerpos
específicos. La secuencia exacta del péptido sintetizado puede
seleccionarse de la secuencia de aminoácidos de la proteína
determinada mediante secuenciación de la proteína o determinarse
la secuencia de aminoácidos prevista a partir de la secuencia del
ADN que codifica la proteína. El uso de péptidos sintéticos
específicos elimina la necesidad de la proteína de longitud total
en la vacunación y en la producción o el ensayo de anticuerpos.
Además, las técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida de
Merrifield y colaboradores permiten producir químicamente cantidades
esencialmente ilimitadas del péptido sintetizado de interés.
Erickson y Merrifield in The Proteins, 3ra. Edición, Vol. 2,
Academic Press, New York, Capítulo 3 (1976). La disponibilidad de
sintetizadores de péptidos automatizados ha hecho progresar aún más
tales técnicas.
Aunque puede usarse una variedad de criterios
para predecir las regiones antigénicas de las proteínas, los
péptidos correspondientes a tales regiones pueden no siempre ser
útiles como vacunas. Por ejemplo, la antigenicidad puede perderse
pues el péptido no se encuentra en la orientación espacial
apropiada para ser reconocido por los anticuerpos que reaccionan
con la proteína. También se ha descubierto que ciertos péptidos
derivados de retrovirus tipo C y del VIH actúan como agentes
inmunosupresores tanto como el propio VIH. Cianciolo et al., J.
Immunol., 124:2900-2905 (1980); y Cianciolo et al.,
Science, 230:453-455 (1985). Péptidos como éstos,
que tienen un efecto deletéreo sobre el paciente, no serían
adecuados para usar como vacunas.
Además, como es particularmente evidente con el
VIH-1 y el VIH-2, existe una
significativa variabilidad genética dentro de estos dos grupos de
virus que conduce a muchos serotipos, o aislados, de los virus.
Esto ha impuesto una limitación significativa sobre la elección de
una región de una proteína de la cual derivar un péptido para
utilizar en formulación de inmunógenos. Sin embargo, se ha
descubierto que ciertas porciones inmunodominantes de las
proteínas del VIH-1 y el VIH-2 son
relativamente invariantes. Los péptidos sintéticos también pueden
ser claves para las vacunas virales en el sentido que pueden
inducir una respuesta inmune contra secuencias de tipo común
normalmente no inmunogénicas en la molécula nativa. Estos epitopos
de otro modo silenciosos pueden ser de especificidad ampliamente
protectora. Steward et al., Immunol. Today, 8:51-58
(1987). Se han formulado varias vacunas experimentales con el objeto
de prevenir la infección en aquellas personas con posibilidad de
estar expuestas al virus. Berman et al., "Protection of
Chimpanzees from Infection by HIV-2 After
Vaccination With Recombinant Glycoprotein gp120 but Not gp160",
Nature, 345:622-625 (1990). Péptidos sintéticos
correspondientes a regiones de proteínas inmunológicamente
importantes del VIH han encontrado ahora uso inmediato en métodos
de diagnóstico para la detección del VIH, como potenciales vacunas
para el VIH y para la producción de anticuerpos policlonales y
monoclonales.
Se han descubierto y definido por parte de
diversos investigadores una cantidad de epitopos de neutralización
sobre gp120; para una revisión, véase Bolognesi, AIDS (1989) 3
(supl. 1):S111-s118. En esta revisión, Bolognesi se
refiere a cuatro epitopos de neutralización diferentes con las
coordenadas de aminoácidos siguientes: 254- 274,
303-337, 458-484 y
491-523. el péptido con coordenadas de aminoácidos
254-274 se utilizó para inmunizar a conejos y se
descubrió que el antisuero resultante neutralizaba al
VIH-1 como se describió anteriormente. Ho et
al.
Los péptidos abarcados por la invención
comprenden secuencias de aminoácidos que contienen cada una al
menos un epitopo continuo (lineal) que desarrolla la producción de
anticuerpos específicos del VIH en el huésped inmunizado.
La invención abarca de este modo a péptidos
inmunogénicos correspondientes a regiones de la proteína gp120 del
VIH codificada por el gen de envoltura del HTLV
III-B de VIH-1 descripto por
Muesing et al., "Nucleic Acid Structure and Expression of the
Human AIDS/Lymphadenopathy retrovirus", Nature,
313:450-458 (1985). La secuencia nucleotídica se da
en la Salida 63 del Genbank bajo el nombre HIVPV22. La invención
abarca además a variantes funcionalmente equivalentes de los
péptidos que no afectan significativamente las propiedades
inmunogénicas de los péptidos. Por ejemplo, la sustitución
conservartiva de residuos de aminoácidos, uno o varios residuos de
aminoácidos por análogos de aminoácidos, están dentro del alcance
de la invención.
Los homólogos son péptidos que tienen residuos de
aminoácidos sustituidos en forma conservativa. Los aminoácidos que
pueden sustituirse mutuamente en forma conservativa incluyen, pero
sin ser limitativos, a: glicina/alanina; valina/isoleucina/leucina;
asparagina/glutamina; ácido aspártico/ácido glutámico;
serina/treonina; lisina/arginina; y fenilalanina/tirosina. Los
péptidos homólogos se consideran dentro del alcance de la
invención si son reconocidos por anticuerpos que reconocen los
péptidos denominados gp120-12,
gp120-15, gp120-16 y
gp120-19, cuyas secuencias se muestran más
adelante. Además, todos los péptidos homólogos correspondientes a
los péptidos de la presente invención pero derivados de diferentes
aislados de VIH también están comprendidos por el alcance de esta
invención.
Los análogos se definen como péptidos que son
funcionalmente equivalentes a los péptidos de la presente
invención pero que contienen ciertos residuos de aminoácidos no
naturales o modificados. Además, los polímeros de uno o más de los
péptidos y los análogos u homólogos de péptidos están dentro del
alcance de la invención. También dentro del alcance de esta
invención se encuentran péptidos de menos residuos de aminoácidos
que gp120-12, gp120-15,
gp120-16 y gp120-19,
respectivamente, pero que abarcan a uno o más epitopos presentes
en cualquiera de los péptidos y retienen de este modo las
propiedades inmunogénicas del péptido base. Se describen más
adelante técnicas analíticas para determinar la medida en que los
péptidos en cuestión pueden acortarse en cada extremo, reteniendo
al mismo tiempo el epitopo inmunogénico de la secuencia más
larga.
El agregado de aminoácidos a cada extremo de los
péptidos específicamente descriptos en la presente también se
considera dentro del alcance de la presente invención, en tanto
tal agregado no afecte en forma significativamente deletérea las
propiedades inmunológicas de ese péptido. Pruebas de rutina pueden
determinar si las propiedades inmunológicas deseadas son retenidas
por dichos péptidos suplementados o truncados. Si se agregan
aminoácidos, se prefiere que los péptidos resultantes sean aún
relativamente cortos; por ejemplo, no más de aproximadamente 50
aminoácidos de largo, con preferencia no más de aproximadamente 40
ó 45 aminoácidos de largo, y por sobre todo con mayor preferencia
no más de aproximadamente, 25, 30 ó 35 aminoácidos de longitud.
Los péptidos de la presente invención se
sintetizaron mediante técnicas de síntesis de péptidos en fase
sólida. Barany y Merrifield, The Peptides: Analysis, synthesis,
Biology, Vol. 1, Gross y Meinenhofer, eds., Academic Press, New
York, Capítulo 1 (1980). La síntesis también permite que uno o más
aminoácidos que no corresponden a la secuencia original de la
proteína se agreguen al extremo amino o carboxilo terminal del
péptido. Tales aminoácidos adicionales son útiles para acoplar los
péptidos a otro péptido, a una proteína transportadora voluminosa
o a un soporte sólido. Aminoácidos que son útiles para estos fines
incluyen, pero sin ser limitativos, a: tirosina, lisina, ácido
glutámico, ácido aspártico, cisteína y derivados de los mismos.
Pueden utilizarse técnicas de modificación de proteínas
adicionales, por ejemplo la NH_{2}-acetilación o
la amidación del COOH terminal, para conferir medios adicionales
para acoplar los péptidos a otra proteína o molécula proteica o a
un soporte. Son bien conocidos en el arte procedimientos para
acoplar péptidos entre sí, proteínas transportadoras y soportes
sólidos. Los péptidos que contienen los residuos de aminoácidos
adicionales mencionados anteriormente, ya sea en el extremo
carboxilo o amino terminal, no acoplados o acoplados a un soporte
transportador o sólido están, en consecuencia, dentro del alcance
de la invención. La referencia a los péptidos de la presente
invención abarca todas las realizaciones discutidas en la
presente.
Un método alternativo de producción de vacunas es
utilizar técnicas de biología molecular para producir una proteína
de fusión que contenga uno o más de los péptidos de la presente
invención y una proteína altamente inmunogénica. Por ejemplo, se ha
demostrado que proteínas de fusión que contienen el antígeno de
interés y la subunidad B de la toxina del cólera inducen una
respuesta inmune al antígeno de interés. Ver Sánchez et al.,
"Recombinant System fórmula Overexpression of Cholera Toxin B
Subunit In Vibrio cholerae as a Basis for Vaccine
Development", Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
86:481-485 (1989). Dichos péptidos quiméricos
pueden administrarse por vía oral. Se presentan más abajo
secuencias de péptidos que pueden utilizarse de acuerdo con la
presente invención. Los residuos de aminoácidos derivan de la
secuencia nucleotídica descripta previamente por Muesing et al.,
"Nucleic Acid Structure and Express of the Human
AIDS/Lymphadenopathy Retrovirus", Nature,
313:450-458 (1985). Se prefiere que los péptidos
posean un grupo amida en su extremo carboxilo terminal más que un
grupo carboxilo. El extremo carboxilo terminal también puede ser un
grupo carboxilo como así también un resto descripto más abajo.
Gp120-12
X-Gly-Glu-Ile-Lys-Asn-Cys-Ser-Phe-Asn-Ile-Ser-Thr-Ser-Ile-Arg-Gly-Lys-Val-Gln-
Lys-Glu-Tyr-Ala-Phe-Phe-Y-Z
Gp120-15
X-Leu-Thr-Ser-Cys-Asn-Thr-Ser-Val-Ile-Thr-Gln-Ala-Cys-Pro-Lys-Val-Ser-Phe-Glu-
Pro-Ile-Pro-Ile-His-Tyr-Cys-Y-Z
Gp120-16
X-Pro-Lys-Val-Ser-Glu-Pro-Ile-Pro-Ile-His-Tyr-Cys-Ala-Pro-Ala-Gly-Phe-Ala-Ile-
Leu-Lys-Cys-Asn-Asn-Y-Z
Gp120-19
X-Yhr-His-Gly-Ile-Arg-Pro-Val-Val-Ser-Thr-Gln-Leu-Leu-Leu-Asn-Gly-Ser-Leu-Ala-
Glu-Glu-Y-Z
en donde X es o un átomo de hidrógeno del grupo
NH_{2} terminal del péptido o un aminoácido adicional que se
selecciona para facilitar el acoplamiento del péptido a un
transportador; Y está ausente o es Cys; y Z es el grupo carboxilo
del aminoácido carboxilo terminal o un grupo amida. Las
abreviaturas de los aminoácidos se definen en la Tabla
2.
Los péptidos son útiles como vacunas para
proteger contra una futura infección por VIH o para elevar la
respuesta inmune al VIH en sujetos ya infectados por el VIH. Aunque
cualquier primate o con preferencia un sujeto humano podrían
vacunarse con los péptidos, los sujetos más indicados son personas
en riesgo de contraer una infección por VIH. Dichos sujetos
incluyen, aunque sin ser limitativos, a homosexuales, prostitutas,
usuarios de drogas intravenosas y aquellos que se encuentran en las
profesiones médicas que tienen contacto con pacientes o muestras
biológicas. La invención también proporciona anticuerpos
monoclonales y policlonales que reconocen específicamente a los
péptidos. La invención provee además anticuerpos que neutralizan
al VIH.
En la realización preferida de la presente
invención, los péptidos se formulan en composiciones para utilizar
cono inmunógenos. Estos inmunógenos pueden usarse como vacunas en
mamíferos que incluyen a los primates y humanos o para desarrollar
la producción de anticuerpos policlonales y monoclonales en
animales. Para la formulación de tales composiciones, una cantidad
efectiva como inmunógeno de al menos uno de los péptidos se mezcla
con un vehículo fisiológicamente aceptable adecuado para la
administración a mamíferos incluyendo a humanos. Los péptidos pueden
estar unidos covalentemente entre sí, a otros péptidos, a una
proteína transportadora o a otros transportadores, incorporados a
liposomas u otras vesículas semejantes y/o mezclarse con un
adyuvante o adsorbente como se conoce en el arte de las vacunas. Por
ejemplo, el péptido o péptidos pueden mezclarse con complejos de
inmunoestimulación según describen Takahashi et al., "Induction
of CD8+ Cytotoxic T Cells by Immunization With Purified
HIV-1 Envelope Protein and ISCOMS", Nature,
344:873-875 (1990). Como alternativa, los péptido
están desacoplados y se mezclan meramente con un vehículo
fisiológicamente aceptable tal como una solución salina normal o un
compuesto buffer adecuado para la administración a mamíferos,
incluidos los humanos.
La respuesta inmune a los péptidos de la presente
invención puede reforzarse mediante una amplia gama de agentes. La
lista de adyuvantes disponibles es larga y crece rápidamente. En
una realización preferida, el adyuvante completo de Freund se
utiliza para incrementar la respuesta inmune del mamífero que
recibe el péptido como vacuna.
Como con todas las composiciones para desarrollar
anticuerpos, las cantidades efectivas como inmunógenos de los
péptidos de la invención deben determinarse en forma empírica. Los
factores a considerar incluyen la inmunogenicidad del péptido
nativo, si el péptido se complejará o no con o se unirá o no
covalentemente a un adyuvante o proteína transportadora u otro
transportador y la vía de administración para la composición, es
decir intravenosa, intramuscular, subcutánea, etc., y el número de
dosis de inmunización a administrar. Dichos factores se conocen en
el arte de la vacunación y está dentro de la capacidad de los
inmunólogos realizar tales determinaciones sin experimentación
indebida.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos específicos que no pretenden de ningún
modo limitar el alcance de la invención.
Se utilizó un sintetizador de péptidos Modelo 430
A de Applied Biosystems para la síntesis de los péptidos de la
invención. Cada síntesis utilizó una resina soporte de
p-metilbencil-hidrilamina de fase
sólida (Peptides International, Louisville, KY). Los péptidos se
sintetizaron de acuerdo con el Manual de Usuarios para el Modelo 430
A de Applied Biosystems, 1986.
Todos los aminoácidos para usar en la síntesis
contenían grupos terbutilcarbonilo (t-Boc) que
protegían al grupo \alpha-NH2 y se obtuvieron de
Vovabiochem AG, Suiza. Los aminoácidos con grupos reactivos en la
cadena lateral contenían grupos protectores adicionales para
evitar reacciones no deseadas e indeseables en la cadena lateral.
Los aminoácidos protegidos individuales usados en la síntesis de
todos los péptidos se exponen en la Tabla 1.
Boc-Ala-OH |
Boc-Arg- (Tos)-OH |
Boc-Asn-OH |
Boc-Asp (Obzl)-OH |
Boc-Cys (Pmeobzl)-OH |
Boc-Glu (Obzl)-OH |
Boc-Gln-OH |
Boc-Gly-OH |
Boc-His-(Tos)-OH |
Boc-Ile-OH ½ H_{2}O |
Boc-Leu-OH H_{2}O |
Boc-Lys (2-CI-Z)-OH (crist.) |
Boc-Met-OH |
Boc-Phe-OH |
Boc-Pro-OH |
Boc-Ser (Bzl)-OH DCHA |
Boc-Thr (Bzl)-OH |
Boc-Trp (Formil)-OH |
Boc-Tyr (2-Br-Z)-OH |
Boc-Val-OH |
Tos: Tosilo o ácido p-toluen sulfónico |
Obzl = Benciloxi |
Pmeobzl = p-metilbenciloxi |
2-Cl-Z = Carbobenzoxi cloruro |
2-Br-Z = Carbobenzoxi bromuro |
Después de completada una síntesis particular,
los grupos protectores se eliminaron del péptido sintetizado y el
péptido se escindió de la resina soporte sólida por tratamiento
con Ácido Trifluorometan Sulfónico (TFMSA) de acuerdo con el método
descripto por Bergot et al., "Utility of Trifluoromethane
Sulfonic Acid as a Cleavage Reagent in Solid Phase Peptide
Synthesis", Boletín del Usuario de Applied Biosystems,
Sintetizador de Péptidos, Edición No. 16, Sept. 2, 1986. El
siguiente es el protocolo detallado utilizado.
1. Para 1 gramo de
péptido-resina, se agregaron 3 ml de
tio-anisol/1,2-etanoditiol (2:1)
como agente de captación y la mezcla se incubó con agitación
continua durante 10 minutos a temperatura ambiente.
2. Se agregaron 10 ml de ácido trifluoroacético y
se agitó continuamente durante 10 minutos a temperatura
ambiente.
3. Se agregó 1 ml de TFMSA gota a gota con
agitación forzada y se dejó reaccionar durante 25 minutos a
temperatura ambiente.
4. A continuación de la ruptura, los péptidos se
precipitaron y lavaron con éter anhidro.
5. Los péptidos precipitados y lavados se
disolvieron en un pequeño volumen de TFA (aproximadamente 5
ml).
6. Los péptidos disueltos se precipitaron
nuevamente y se lavaron como se indicó anteriormente en el paso 4
y el precipitado se secó bajo corriente de N_{2}.
Antes de utilizarse en ensayos específicos, los
péptidos pueden purificarse adicionalmente, si se desea, por medio
de cromatografía líquida en fase reversa de alta resolución
(HPLC). Una columna particularmente adecuada para tal purificación
es la columna de C18 de fase reversa Vydak™ que utiliza un
gradiente de agua (TFA) - acetonitrilo (TFA) para eluir los
péptidos. Se sintetizaron cuarenta péptidos que cubren la
secuencia entera de la gp120 del VIH-1, que tienen
las secuencias de aminoácidos que se muestran en la Tabla 2.
También se sintetizó un péptido truncado gp120-16/B
con las coordenadas de aminoácidos 213-224.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Todos los ensayos de neutralización se realizaron
utilizando células H-9 y virus
HTLV-1118 (originados en R.C. Gallo y provistos por
el Dr. William Hall, North Shore Hospital, Manhasset, New York).
Las células H-9 (denominadas (H9 NY) se mantuvieron
en Medio RPMI (Gibco) suplementado con suero fetal de ternero (FCS)
20%, penicilina/estreptomicina (PEN/STREP, 50 \mug/ml de cada una
y sin ningún fungicida). Las células se subcultivaron a una
dilución de 1:3 cada 4 días.
\newpage
Las células se separaron por raspado de las
placas y se peletizaron por centrifugación a 325 x g. Las células
peletizadas se resuspendieron en 1 ml de virus de reserva
previamente diluído 1/10 y se dejaron adsorbiendo durante 60 minutos
a 37ºC con agitación frecuente. Después de la adsorción de los
virus, las células se re-centrifugaron y
resuspendieron en 10 ml de RPMI con 20% de FCS y polibreno (2
\mug/ml) (dando una concentración final de 5x10^{5} células/ml)
y se incubaron a 37ºC en CO_{2} 5%.
Se demostró que las células infectadas eran
detectables a los 4-5 días
post-infección (p.i.) monitoreando la formación de
sincicios, células positivas en inmunofluorescencia y producción
de p-24 (ensayada mediante la prueba de antígeno
p-24 de Abbott). El pico de producción de VIH se
observó 10-15 días p.i., momento en el cual se
recolectó el virus. Después de una centrifugación a baja velocidad
para eliminar detritos, los sobrenadantes que contenían el virus
recolectado de las células infectadas se congeló en reservas a
-90ºC. Una reserva de virus con título de punto final de dosis
infectiva de cultivo tisular del 50% (TCID_{50}) de 40.000 se
utilizó a lo largo de los estudios (denominada
NT3-NT19).
NT3-NT19).
Péptidos de acuerdo con la presente invención se
acoplaron covalentemente a ovoalbúmina de grado V (Sigma, St.
Louis, MO, USA) en una relación molar de aproximadamente 10:1
(péptido:ovoalbúmina) utilizando
3-(2-piridilditio)propionato de
N-succinimidilo (SPDP) (Pharmacia, Uppsala, Suecia)
como acoplante bifuncional de acuerdo con las instrucciones del
fabricante (Pharmacia), es decir, resumidamente, como sigue:
Se disolvió ovoalbúmina en buffer de acoplamiento
(NaH_{2}PO_{4}, pH 8,5). La ovoalbúmina disuelta se corrió
luego a través de una columna de Sephadex G-25M
(Pharmacia, Suecia), usando el mismo buffer. La concentración de
proteína se midió a 280 nm y se determinó la recuperación. Se
disolvió SPDP en etanol 99,5% hasta una concentración final de 40
mM. Luego se agregó SPDP gota a gota a la solución de ovoalbúmina
con agitación. La mezcla SPDP-ovoalbúmina se dejó
luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
El conjugado ovoalbúmina-SPDP se separó del SPDP no
conjugado corriendo la mezcla a través de una columna de Sephadex
G-25M, utilizando agua como eluyente. El grado de
sustitución para el conjugado ovoalbúmina-SPDP se
determinó después de diluir 50 \mul de conjugado en 2 ml de
agua, midiendo el conjugado diluido a 280 nm y el conjugado diluido
más 100 \mul de ditiotreitol (DTT) (Sigma) a 343 nm, con el fin
de determinar la cantidad a agregar a la solución de péptido.
Finalmente, se disolvió el péptido sintético a
acoplar al conjugado ovoalbúmina-SPDP en ácido
acético 10% hasta una concentración final de 1 mg/ml y se agregó
una cantidad adecuada de conjugado ovoalbúmina-SPDP
(determinada por el grado de sustitución según lo indicado
anteriormente) y se dejó en reposo toda la noche a temperatura
ambiente.
Se utilizó la especie Maccaca fascicularis
para generar anticuerpos. Antes de la inyección inicial de
péptido, se extrajo una muestra de sangre de los monos. Esta
muestra inicial de sangre se denomina "preinmune" (Tablas
3-6) y se utiliza como control interno y se
analiza simultáneamente con el respectivo inmunosuero.
Se inyectó a los monos 100 \mug de
péptido-SPDP-ovoalbúmina suspendido
en solución salina bufferizada con fosfato (PBS). Los monos fueron
inmunizados en forma intramuscular tres veces, cada tres semanas.
Como adyuvante, se utilizó 0,5 ml de adyuvante completo de Freund
para todas las inmunizaciones. Dos semanas después de la
inmunización final, se extrajo sangre a los monos y los sueros
preinmune e hiperinmune se sometieron a ensayos de neutralización
según se describe en el Ejemplo 5.
Los sueros que contenían anticuerpos que
neutralizan la infectividad del HTLV 11-B se
detectaron por su capacidad para prevenir la formación del sincicio
de VIH-1, la producción del antígeno
p-24 y la cantidad disminuida de células infectadas
según se determina con marcadores de inmunofluorescencia, comparado
con infecciones control carentes de antisueros con péptidos
específicos. El virus de reserva, descripto en el Ejemplo 2, se
diluyó hasta una TCID_{50} de 100 y se mezcló con diluciones uno
en cuatro (1/5, 1/20 y 1/80) de inmunosueros con complemento
inactivado obtenidos de los monos inmunizados según se describe en
el Ejemplo 4. Como control positivo, se incluyó en todos los
experimentos un suero hiperinmune de cobayo (denominado MSV) con
título neutralizante de VIH conocido de 1/40 - 1/160 (provisto
gentilmente por el Prof. B. Morein, Departamento de Virología
Veterinaria, BMC, Uppsala, Suecia). Después de la incubación
durante 60 minutos a 37ºC ó 16 horas a 4ºC, la mezcla
suero-virus se agregó a 1x10^{6} células
H-9 y se incubó por otros 60 minutos a 37ºC. A
continuación de la incubación, las células se lavaron una vez y se
colocaron en placas multiplato de 24 pocillos con 2 ml de medio de
crecimiento (RPMI, 10%, FCS, 2 \mug de polibreno/ml) por
pocillo.
Las células se examinaron al microscopio (aumento
de 200x) para determinar la presencia de sincicios los días
5-12 p.i. Se ensayaron los sobrenadantes de las
células infectadas para determinar la presencia de antígeno
p-24 de acuerdo con las instrucciones del
fabricante (Abbott ag test HIVAG-1®, Inmunoensayo
Enzimático para la Detección de Antígeno(s) del Virus de
Inmunodeficiencia Humano Tipo I (VIH-1) en Suero o
Plasma Humano) en diluciones uno en diez (1/10 - 1/1.000) 10 días
p.i. Los resultados se presentan como valores de absorbancia a 454
nm, indicando los valores más altos de absorbancia mayor
concentración de proteína y, por ende, infección por VIH. Las
diluciones seriadas de los sobrenadantes se realizaron con el fin de
detectar concentraciones de p-24 en el rango más
preciso (<2,0 unidades de absorbancia).
El número de células infectadas se determinó al
final del experimento (habitualmente el día 15 p.i.) por fijación
con acetona de las células en portaobjetos adaptados para
inmunofluorescencia (IF). Se utilizó un ensayo de IF indirecto de
acuerdo con los procedimientos descriptos en Jeansson et al.,
"Elimination of Mycoplasmas from Cell Cultures Utilizing
Hyperimmune Sera", Ex. Cell. Res., 1612:181-188
(1985), con sueros hiperinmunes a dilución 1/400 de individuos
infectados con VIH y un anticuerpo IgG antihumano marcado con
isotiocianato de fluoresceína (FITC) (Bio-Merieux,
Francia) diluido 1/100. Las Tablas 3-6 muestran los
resultados obtenidos del screening de sueros hiperinmunes de monos
inmunizados con los péptidos 1-40.
En las Tablas
3(A-D)-6 se analizó el
contenido de antígeno p24 de los sobrenadantes mediante ELISA,
según se describió anteriormente. La proporción relativa de
células con antígeno positivo se indica como células AG POS en las
cuales los porcentajes se representan mediante: - = 0%, + =
>0-2%, ++ = 3-10% y +++ = 11-
20%, en donde el intervalo de porcentaje indica el número de
células con antígeno positivo.
La Tabla 3A (HIVNT3P1.XLS) muestra los resultados
obtenidos con sueros derivados de monos inmunizados con los
péptidos gp120-1 - gp120-10. Las
células utilizadas fueron H9 NY y el virus utilizado fue
HTLV-IIIB, Lote 18, descripto en el Ejemplo 2. El
protocolo de incubación fue (virus más suero) incubación a 37ºC
durante una hora.
La Tabla 3B (HIVNT4P1.XLS) muestra los resultados
obtenidos con sueros derivados de monos inmunizados con los
péptidos gp120-11 - gp120-20. Las
células utilizadas fueron H9 NY y el virus utilizado fue
HTLV-IIIB, Lote 18, descripto en el Ejemplo 2. El
protocolo de incubación fue (virus más suero) incubación a 37ºC
durante una hora.
La Tabla 3C (HIVNT5P1.XLS) muestra los resultados
obtenidos con sueros derivados de monos inmunizados con los
péptidos gp120-21 - gp120-30. Las
células utilizadas fueron H9 NY y el virus utilizado fue
HTLV-IIIB, Lote 18, descripto en el Ejemplo 2. El
protocolo de incubación fue (virus más suero) incubación a 37ºC
durante una hora.
La Tabla 3D (HIVNT6P1.XLS) muestra los resultados
obtenidos con sueros derivados de monos inmunizados con los
péptidos gp120-31 - gp120-40. Las
células utilizadas fueron H9 NY y el virus utilizado fue
HTLV-IIIB, Lote 18, descripto en el Ejemplo 2. El
protocolo de incubación fue (virus más suero) incubación a 37ºC
durante una hora.
La Tabla 4 (HIVTAB4.XLS) muestra los resultados
del primer re-ensayo de anticuerpos neutralizantes
putativos determinados por el primer ensayo (Tablas
3A-D). En cada ensayo, el virus utilizado fue
HTLV-IIIB, Lote 18, y las células utilizadas fueron
H9 NY. Los resultados del Primer Re-ensayo en las
filas 1-19 son los resultados del ensayo de
neutralización número 5. El protocolo de incubación fue la
incubación a 37ºC durante una hora. Los resultados del Primer
Re-ensayo en las filas 20-32 son
los resultados del ensayo de neutralización número 7. El protocolo
de incubación fue la incubación a 37ºC durante una hora.
La Tabla 5 (HIVTAB5.XLS) muestra los resultados
del segundo, tercero y cuarto re-ensayos de los
péptidos positivos. En cada ensayo, el virus utilizado fue
HTLV-IIIB, Lote 18, y las células utilizadas fueron
H9 NY. Los resultados del Segundo Re- ensayo en las filas
1-4 son los resultados del ensayo de neutralización
número 7. El protocolo de incubación fue la incubación a 37ºC
durante una hora. Los resultados del Segundo
Re-ensayo en las filas 5-13 son los
resultados del ensayo de neutralización número 12. El protocolo de
incubación fue la incubación a 37ºC durante una hora. Los
resultados del Tercer Re-ensayo en las filas
14-16 son los resultados del ensayo de
neutralización número 12. El protocolo de incubación fue la
incubación a 37ºC durante una hora. Los resultados del Cuarto
Re-ensayo en las filas 17-39 son los
resultados del ensayo de neutralización número 16. El protocolo de
incubación fue la incubación a 4ºC durante 16 horas. Los
resultados del Segundo Re-ensayo en las filas
40-53 son el resultado del ensayo de
neutralización número 19. El protocolo de incubación fue células más
virus a 4ºC durante 16 horas.
La Tabla 6 (HIVKOMBP.XLS) muestra los resultados
del ensayo de neutralización con sueros hiperinmunes combinados.
Nótese que la incubación de los virus y células fue a 4ºC durante
16 horas.
Los resultados indicados en las Tablas
3(A-D)-6 indican que los
péptidos de la presente invención desarrollan la producción de
anticuerpos neutralizantes de VIH en sujetos primates. El uso de
péptidos en la vacunación de sujetos humanos es aplicable, por lo
tanto, para prevenir la infección por VIH o para inducir una
respuesta inmune incrementada en sujetos ya infectados por el
VIH.
El método utilizado para la determinación de la
ADCC específica del VIH ha sido descripto por Ljunggren et al. J.
Immunol. Meth. 1987, 104:7; J. Immunol., 139:2263 (1987).
Resumidamente, la línea celular U937 clon 2, infectada en forma
continua con VIH-1_{HTLVIIIB}, se utilizó como
células blanco. Como células efectoras se usaron células
mononucleadas de sangre periférica (PBMC) obtenidas de donantes de
sangre con anticuerpos de VIH negativos. Las PBMC se recolectaron
por centrifugación por densidad sobre Lymphoprep (Nykomed Pharma
AS, Oslo, Noruega) y las células adherentes se eliminaron mediante
la técnica de la lana de nylon lavada, Merril et al. Eur. J.
Immunol., 11:536 (1981). 1 x 10^{4} células blanco marcadas con
^{51}Cr y 2 x 10^{5} linfocitos usados como células efectoras
se mezclaron con diluciones de suero, en seis pasos de dilución en
diluciones seriadas de 1 en 3 comenzando en 1:30. Los sobrenadantes
se cosecharon después de tres horas y se calculó la radioactividad
liberada. La liberación espontánea nunca excedió del 10%.
La ADCC específica del VIH se determinó de la
siguiente manera: liberación específica de ^{51}Cr con sueros VIH
positivos menos liberación específica de ^{51}Cr con sueros VIH
negativos. Los sueros con un valor de Índice de ADCC Específico
(SAI) > 0,5 a 1:30 se consideraron positivos para la ADCC
específica del VIH, Ljunggren et al. J. Immunol. 1987. 139:2263.
Este valor representa más de 3 DS por encima de la liberación
específica de ^{51}Cr obtenida por sueros con anticuerpos de VIH
negativos. Se incluyeron en cada prueba sueros con anticuerpos de
VIH positivos de título de ADCC conocido. La recíproca del último
paso de dilución con un valor de SAI > 0,5 se tomó como título de
ADCC. No pudo detectarse ninguna actividad de ADCC en ningún suero
contra células blanco ni en ningún suero de control con
anticuerpos de VIH negativos.
Los sueros hiperinmunes determinados de acuerdo
con el Ejemplo 5 anterior se ensayaron en una prueba de ADCC como
la descripta más arriba. Los resultados para sueros sólo ADCC
positivos se presentan en la Tabla 7 a continuación. Todos los
demás sueros del grupo resultaron ADCC negativos. Todos los sueros
preinmunes de monos 1-40 fueron negativos frente a
células blanco infectadas excepto el suero no. 36, que tenía un
título de 1:30. Todos los sueros preinmunes e hiperinmunes fueron
ADCC negativos frente a células blanco no infectadas.
TABLA 7 | ||
Anti-sueros ADCC positivos producidos en monos contra péptidos que representan a gp120 de HVIH-1_{HTLVIIIB} | ||
Anti-suero contra | Aminoácidos # | Título de ADCC |
gp120-1 | 1-28 | 7290* |
gp120-5 | 65-89 | 2430 |
gp120-6 | 75-100 | 2430 |
gp120-7 | 90-116 | 810 |
gp120-8 | 101-126 | 90 |
gp120-12 | 152-176 | 2430 |
gp120-14 | 177-205 | 90 |
gp120-16/B | 213-224 | 2430 |
gp120-19 | 248-269 | 7290 |
gp120-20 | 258-282 | 2430 |
gp120-21 | 270-295 | 90 |
gp120-23 | 296-320 | 90 |
gp120-24 | 307-330 | 90 |
gp120-36 | 445-466 | 2430 |
* Este suero fue negativo en uno de tres experimentos; en dos experimentos el título de ADCC fue 7290. |
Los resultados volcados en la tabla 7 indican que
los péptidos de la presente invención incluyen epitopos de ADCC
lineales específicos para gp120 de HVIH- 1_{HTLVIIIB}. Así, los
péptidos de la presente invención pueden utilizarse para inducir
citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente para
ayudar en la prevención de la infección por VIH o para inducir una
respuesta inmune aumentada en sujetos ya infectados con VIH.
Para determinar los aminoácidos precisos
necesarios para el epitopo activo para cada uno de los péptidos
novedosos de la presente invención, puede realizarse el análisis
de deleción como se describe en el siguiente ejemplo.
Los péptidos de la presente invención pueden
utilizarse exactamente en la forma descripta en la presente, o
pueden utilizarse en forma activa suplementada o truncada. Con el
fin de determinar si la remoción o agregado de aminoácidos a la
secuencia afecta las propiedades beneficiosas de esa secuencia
según se describió anteriormente, puede realizarse experimentación
de rutina para identificar aquella porción de la secuencia que
contiene el epitopo activo. Por ejemplo, el análisis de deleción se
efectúa sobre gp120-1 sintetizando péptidos que
carecen de uno, dos, tres o más aminoácidos del extremo carboxilo
terminal, del extremo amino terminal, o de ambos, y ensayando esos
péptidos sistemáticamente de acuerdo con los Ejemplos
4-6. Si el péptido truncado resultante es
inmunológicamente equivalente a la forma no truncada en la
generación de anticuerpos protectores o neutralizantes, entonces
se puede concluir que el epitopo responsable de las propiedades en
cuestión se encuentra dentro de la secuencia truncada. De manera
similar, las secuencias pueden ensayarse después del agregado de
uno, dos, tres o más aminoácidos (seleccionados entre cualesquiera
aminoácidos deseados) a cualquier extremo del péptido. Si el
péptido resultante retiene sustancialmente las propiedades
identificadas en los Ejemplos 4-6 para el péptido
no modificado, el péptido modificado se considera inmunológicamente
equivalente a los fines de la presente invención.
Además de sintetizar los péptidos a ensayar de
novo, pueden eliminarse químicamente aminoácidos de los
péptidos de cualquiera de las SEC. ID NOs. expuestas en la
presente. Por ejemplo, pueden eliminarse aminoácidos utilizando el
método descripto en Morrison y Boyd, Organic Chemistry, 3ra.
Edición, páginas 1145-1146 (1976). Resumidamente, se
utiliza fenil isotiocianato para formar una tiourea sustituida en
el residuo N-terminal del péptido. La hidrólisis
suave con ácido clorhídrico elimina selectivamente el residuo
N-terminal en forma de feniltiohidantoína. La cadena
del péptido remanente queda intacta y se investiga su actividad
inmunológica de acuerdo con los métodos expuestos en los Ejemplos
4-6 descriptos anteriomente. Luego el procedimiento
se repite, eliminando secuencialmente el residuo
N-terminal de la cadena del péptido remanente y ensayando en el péptido resultante su capacidad para inducir la ADCC específica de VIH, hasta que esta capacidad se pierde. De esta manera, se determina la secuencia de aminoácidos del epitopo activo.
N-terminal de la cadena del péptido remanente y ensayando en el péptido resultante su capacidad para inducir la ADCC específica de VIH, hasta que esta capacidad se pierde. De esta manera, se determina la secuencia de aminoácidos del epitopo activo.
En forma alternativa, el aminoácido
C-terminal se elimina selectivamente usando la
enzima carboxipeptidasa para escindir sólo los enlaces peptídicos
adyacentes al grupo alfa-carboxilo libre. Además,
pueden usarse enzimas tales como la tripsina, quimotripsina y
pepsina para reducir los péptidos de la presente invención a
fragmentos más pequeños, que luego se analizan de acuerdo con los
métodos descriptos en los Ejemplos 4-6.
Aunque realizaciones particulares de la invención
se han descripto en detalle, resultará evidente para aquellos con
experiencia en el arte que estas realizaciones son
ejemplificativas más que limitantes, y que el verdadero alcance de
la invención es el definido por las reivindicaciones que
siguen.
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE: Syntello Vaccine Development AB
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: PÉPTIDOS PARA UTILIZAR EN VACUNACIÓN E INDUCCIÓN DE ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES CONTRA EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 41
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- DESTINATARIO: Syntello Vaccine Development AB
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- CALLE: Guldhedsgaten 10 B
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: S-411 46 Göteborg
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- ESTADO:
\vskip0.333000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: Suecia
\vskip0.333000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- FORMA LEGIBLE EN COMPUTADORA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: disco Floppy
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- COMPUTADORA: compatible con PC IBM
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Versión #1.25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN SOBRE EL APODERADO/AGENTE:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: AWAPATENT AB, Stockholm
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE REGISTRO:
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- NÚMERO DE REFERENCIA/CASO: 2948411
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIONES:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: +46 8 300545
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: +46 8 304989
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Arg Val Lys Glu Lys Tyr Gln His Leu Trp
Arg Trp Gly Trp Arg}
\sac{Trp Gly Thr Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile
Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Met Leu Met Ile Cys Ser Ala Thr Glu Lys
Leu Trp Val Thr Val}
\sac{Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala Thr Thr Thr
Leu Phe Cys Ala Ser}
\sac{Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu
Val His Asn Val Trp}
\sac{Ala Thr His Ala Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val
Pro Thr Asp Pro Asn}
\sac{Pro Gln Glu Val Val Leu Val Asn Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 26 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Pro Thr Asp Pro Asn Pro Gln Glu Val Val
Leu Val Asn Val Thr}
\sac{Glu Asn Phe Asn Met Trp Lys Asn Asp
Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 27 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp Lys Asn Asp Met
Val Glu Gln Met His}
\sac{Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp Asp Gln Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 26 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu
Trp Asp Gln Ser Leu}
\sac{Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu
Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val
Ser Leu Lys Cys Thr}
\sac{Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Ser Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp
Thr Asn Thr Asn Ser}
\sac{Ser Ser Gly Arg Met Ile Met Glu Lys}
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ser Ser Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Gly
Glu Ile Lys Asn Cys}
\sac{Ser Phe Asn Ile Ser Thr Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn Ile Ser
Thr Ser Ile Arg Gly}
\sac{Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe
Phe Tyr Lys Leu Asp}
\sac{Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr
Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp
Thr Thr Ser Tyr Thr}
\sac{Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln
Ala Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:15:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 26 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:15:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln
Ala Cys Pro Lys Val}
\sac{Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr
Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Lys Val Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His
Tyr Cys Ala Pro Ala}
\sac{Gly Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:17:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:17:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Pro Ala Gly His Ala Ile Leu Lys Cys Asn
Asn Lys Thr Phe Asn}
\sac{Gly Thr Gly Pro Cys Thr Asn Val Ser Thr Val
Gln Cys}
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 27 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr Asn
Val Ser Thr Val Gln}
\sac{Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser
Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:19:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:19:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser Thr Gln
Leu Leu Leu Asn Gly}
\sac{Ser Leu Ala Glu Glu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu
Glu Val Val Ile Arg}
\sac{Ser Ala Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:21:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 26 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:21:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Val Ile Arg Ser Ala Asn Phe Thr Asp Asn
Ala Lys Thr Ile Ile}
\sac{Val Gln Leu Asn Gln Ser Val Glu Ile
Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Ile Ile Val Gln Leu Asn Gln Ser Val Glu
Ile Asn Cys Thr Arg}
\sac{Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:23:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:23:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys Ser
Ile Arg Ile Gln Arg}
\sac{Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:24:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:24:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe
Val Thr Ile Gly Lys}
\sac{Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His}
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:25:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B) TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:25:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys
Asn Ile Ser Arg Ala}
\sac{Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:26:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:26:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Asn Ile Ser Arg Ala Lys Trp Asn Asn Thr
Leu Lys Gln Ile Asp}
\sac{Ser Lys Leu Arg Glu Gln Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:27:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:27:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Ile Asp Ser Lys Leu Arg Glu Gln Phe Gly
Asn Asn Lys Thr Ile}
\sac{Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:28:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:28:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser
Ser Gly Gly Asp Pro}
\sac{Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:29:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:29:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Asp Pro Gly Ile Val Thr His Ser Phe Asn
Cys Gly Gly Glu Phe}
\sac{Phe Tyr Cys Asn Ser Thr Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:30:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:30:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Ser Thr
Gln Leu Phe Asn Ser}
\sac{Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:31:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:31:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp
Ser Thr Glu Gly Ser}
\sac{Asn Asn Thr Glu}
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:32:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 17 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:32:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser
Asp Thr Ile Thr Leu}
\sac{Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:33:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:33:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu Pro Cys Arg Ile
Lys Gln Phe Ile Asn}
\sac{Met Trp Gln Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:34:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 27 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:34:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Arg Ile Lys Gln Phe Ile Asn Met Trp Gln
Glu Val Gly Lys Ala}
\sac{Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile
Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:35:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:35:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser
Gly Gln Ile Arg Cys}
\sac{Ser Ser Asn Ile Thr Gly Leu Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:36:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:36:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Ser Asn Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr
Arg Asp Gly Gly Asn}
\sac{Asn Asn Asn Glu Ser Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:37:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:37:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Asn Asn Asn Glu
Ser Glu Ile Phe Arg}
\sac{Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:38:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:38:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp
Asn Trp Arg Ser Glu}
\sac{Leu Tyr Lys Tyr Lys Val}
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:39:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:39:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys
Val Val Lys Ile Glu}
\sac{Pro Leu Gly Val Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:40:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:40:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val Ala Pro Thr
Lys Ala Lys Arg Arg}
\sac{Val Val Gln Arg Glu Lys Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC. ID NO:41:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CARÁCTER DE LA CADENA: única
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- ANTI-SENTIDO: NO
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID NO:41:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe
Ala}
Claims (10)
1. Un péptido para estimular una respuesta contra
la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos específicos
del virus de inmunodeficiencia humano en un mamífero, que
comprende una secuencia de aminoácidos epitópica de la proteína
gp120 del virus de inmunodeficiencia humano, en donde el epitopo
está ubicado dentro de la SEC. ID NO:41 y en donde los antisueros
producidos en monos contra dicha secuencia epitópica tienen un
valor del índice de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
específicos mayor de 0,5 a una dilución mayor de 1:30.
2. Una composición para vacuna que comprende un
péptido, en donde dicho péptido comprende una secuencia de
aminoácidos epitópica de la proteína gp120 del virus de
inmunodeficiencia humano en donde el epitopo está ubicado dentro de
la SEC. ID NO:41 y en donde los antisueros producidos en monos
contra dicha secuencia epitópica tienen un valor del índice de
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos específicos mayor
de 0,5 a una dilución mayor de 1:30, estando dicho péptido en una
proporción efectiva como para inducir en un mamífero una respuesta
inmune a la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
específicos del VIH, junto con un vehículo aceptable para uso
farmacéutico.
3. La composición para vacuna de la
reivindicación 2, que comprende además un adyuvante.
4. La composición para vacuna de la
reivindicación 3, en la cual dicho adyuvante se selecciona del
grupo integrado por el adyuvante completo de Freund, adyuvante
incompleto de Freund, muramil dipéptido, levamisol, isoprinosina y
tuftsina.
5. Uso de un péptido que comprende una secuencia
de aminoácidos epitópica de la proteína gp120 del virus de
inmunodeficiencia humano, en donde el epitopo está ubicado dentro
de la SEC. ID NO:41 y en donde los antisueros producidos en monos
contra dicha secuencia epitópica tienen un valor del índice de
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos específicos del
VIH de mayor de 0,5 a una dilución mayor de 1:30, para la
fabricación de una composición farmacéutica para tratar a un
mamífero infectado con el virus de inmunodeficiencia humano.
6. Uso de un péptido que comprende una secuencia
de aminoácidos epitópica de la proteína gp120 del virus de
inmunodeficiencia humano, en donde el epitopo está ubicado dentro
de la SEC. ID NO:1, SEC. ID NO:5, SEC. ID NO:6, SEC. ID NO:7, SEC.
ID NO:8, SEC. ID NO:12, SEC. ID NO:14, SEC. ID NO:19, SEC. ID
NO:20, SEC. ID NO:21, SEC. ID NO:36 ó SEC. ID NO:41, y en donde los
antisueros producidos en monos contra dicha secuencia epitópica
tienen un valor del índice de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos específicos mayor de 0,5 a una dilución mayor de 1:30,
para la fabricación de una composición farmacéutica para inducir
en un mamífero una respuesta inmune a la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos específicos del VIH.
7. Uso de al menos dos péptidos, en donde cada
uno de dichos péptidos comprende una secuencia de aminoácidos
epitópica de la proteína gp120 del virus de inmunodeficiencia
humano, en donde el epitopo está ubicado dentro de la SEC. ID NO:1,
SEC. ID NO:5, SEC. ID NO:6, SEC. ID NO:7, SEC. ID NO:8, SEC. ID
NO:12, SEC. ID NO:14, SEC. ID NO:19, SEC. ID NO:20, SEC. ID NO:21,
SEC. ID NO:36 ó SEC. ID NO:41, y en donde los antisueros producidos
en monos contra dicha secuencia epitópica tienen un valor del
índice de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
específicos mayor de 0,5 a una dilución mayor de 1:30, para la
fabricación de una vacuna y/o una composición farmacéutica para
inducir en un mamífero una respuesta inmune de citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos específicos del VIH y/o para
tratar a un mamífero infectado con el virus de inmunodeficiencia
humano.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en donde la protección se logra
administrando dicha composición farmacéutica por inyección
intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en donde la composición farmacéutica
comprende además un adyuvante.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
donde dicho adyuvante se selecciona del grupo integrado por el
adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund,
muramil dipéptido, levamisol, isoprinosina y tuftsina.
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---|---|---|---|
US4897693A | 1993-04-16 | 1993-04-16 | |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP (1) | JPH09500096A (es) |
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---|---|---|---|---|
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