ES2199961T3 - Uso de una composicion que contiene fosfato de histamina para la obtencion de un medicamento para el tratamiento local de las inflamaciones o lesiones epiteliales. - Google Patents
Uso de una composicion que contiene fosfato de histamina para la obtencion de un medicamento para el tratamiento local de las inflamaciones o lesiones epiteliales.Info
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Abstract
UNA COMPOSICION FARMACEUTICA DE AGUA, UN GEL DE POLIMERO VINILICO SOLUBLE EN AGUA, UN DISPERSANTE DE ALCOHOL DE AMINA E IEP QUE SE UTILIZA TOPICAMENTE PARA TRATAR EL HERPES LABIAL Y LAS LESIONES DE ESTOMATITIS AFTOSA, Y TAMBIEN PARA TRATAR EL HERPES GENITAL, LA VARICELA, LA CONJUNTIVITIS ALERGICA, LA CONJUNTIVITIS PAPILAR GIGANTE, LA ESTOMATITIS SECUNDARIA A LA QUIMIOTERAPIA, LAS QUEMADURAS POR CALOR, LAS QUEMADURAS DEL SOL, LAS ULCERAS POR DECUBITO Y LA ZONA.
Description
Uso de una composición que contiene fosfato de
histamina para la obtención de un medicamento para el tratamiento
local de las inflamaciones o lesiones epiteliales.
Esta solicitud es una solicitud continuativa de
la solicitud permitida comúnmente asignada con el Nº de Serie
886.304 presentada el 21 de mayo de 1992 titulada "COMPOSICIÓN
PARA EL TRATAMIENTO DE ÚLCERAS DE FRÍO Y SIMILARES", que es una
continuación de la solicitud comúnmente asignada con el Nº de Serie
715.410, presentada el 14 de junio de 1991, ahora abandonada.
La invención se refiere a composiciones y a su
uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
las enfermedades virales, herpes libiales (úlceras de frío o
ampollas febriles), herpes genitalis, herpes zóster (culebrilla),
varicela-zóster (viruela de la aves); enfermedades
inflamatorias y/o enfermedades que demuestran que comprometen o
que inducen una reacción del sistema inmune incluyendo estomatitis
aftosa (estomatitis ulcerosa), mucositis oral (estomatitis)
secundaria a quimioterapia, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis
papilar gigante; y lesiones de lesión a la piel incluyendo
fotodermatitis (quemadura solar, especialmente quemadura solar de
segundo grado), quemaduras térmicas y úlceras de presión (úlceras
de decúbito).
Previamente el fosfato de histamina se ha usado
como agente diagnóstico para determinar una afección conocida como
aclorhidria. También se ha usado fosfato de histamina de forma
intradérmica para producir una reacción de recubrimiento de la piel
para ensayar la capacidad de ciertos fármacos para inhibir esta
roncha inducida por histamina, indicando así una respuesta clínica
para procesos de enfermedad que liberan histamina.
El fosfato de histamina es el compuesto
1H-imidazol-4-etanamina,
fosfato (IEP), y actualmente se utiliza en administración
subcutánea para la diagnosis de la función gástrica. Los efectos
principales del IEP a partir de la administración subcutánea,
intramuscular o intravenosa tienen lugar en el sistema vascular,
músculos lisos y glándulas exocrinas. En seres humanos, el IEP
produce vaso dilatación en los vasos sanguíneos y capilares,
provocando un enrojecimiento de la cara, reducción en la presión
sanguínea sistémica, aumento en la temperatura de la piel y
disminución en la permeabilidad capilar suficiente para producir la
exudación de fluidos, proteínas plasmáticas y eritrocitos en
espacios extracelulares.
La inyección intracutánea de
0,01-0,02 miligramos de IEP puede crear una
"triple respuesta" característica incluyendo un enrojecimiento
en el sitio de la inyección, una roncha o placa del edema
localizado en 20-60 segundos, seguido de un halo o
erupción brillante alrededor de la roncha.
Existe una considerable variación de especies con
respecto a respuesta de músculos lisos al IEP. En seres humanos, el
IEP estimula la contracción del músculo liso del tracto
gastrointestinal (GI), la contracción del esfínter de Oddi y del
conducto biliar, una potente broncoconstricción en pacientes con
asma bronquial, enfisema o bronquitis. El IEP tiene poco efecto
sobre el músculo liso del útero y tiene poco efecto
broncoconstrictor en individuos sanos.
El IEP se metaboliza en el hígado por metilación
y oxidación, y los metabolitos se excretan en la orina. El IEP es
muy inactivo cuando se suministra por la boca. No se ha encontrado
ninguna información acerca del grado de la absorción sistémica tras
la administración tópica del IEP. Kahlson, et al., ha sugerido que
la capacidad de formación de histamina intrínseca en tejidos puede
desempeñar un papel beneficioso en el proceso de curación de ciertos
tipos de lesión de tejidos.
La base del gel carbopol se usa mucho en la
industria cosmética y se ha demostrado que es seguro.
Puede tener lugar estomatitis recurrente del
herpes simple en los labios o por vía intraoral. La ruptura puede
asociarse con un trauma, fatiga, ciclo menstrual, trastorno
emocional o exposición a la luz solar. Las vesículas, o ampollas
intraepiteliales, normalmente están precedidas por quemaduras,
hinchazón y úlceras en el área donde posteriormente se desarrollan
las lesiones. La vesículas son pequeñas, de 1 milímetro de diámetro
o menos y pueden unirse para formar lesiones mayores. Esta ruptura
de vesículas da lugar rápidamente a pequeñas ulceraciones. Los
sitios más comunes de lesiones intraorales recurrentes son el
paladar duro y la encía unida. Las lesiones se curan gradualmente
en un período de 7-10 días sin producir
cicatrización.
Debido a la práctica tan extendida del sexo oral,
parece las lesiones del herpes simple 1 y/o del herpes simple 2
pueden tener lugar por vía oral o genital. Las lesiones herpéticas
genitales normalmente se desarrollan en un período de
4-7 días después del contacto y su naturaleza puede
variar de picor no específico y úlceras a eritemas sobre la piel o
membranas mucosas para el desarrollo de vesículas dolorosas que
erosionan y forman úlceras superficiales y circulares con una
aureola roja. Las úlceras se hacen costra en cinco días y
normalmente se curan en un período de aproximadamente 10 días, con
cicatrización. La enfermedad herpética genital recurrente puede ser
bastante frecuente y puede prolongarse durante muchos años.
Las lesiones del herpes zóster (culebrilla) se
caracterizan por erupción vesicular y dolor neurálgico en las áreas
cutáneas producido por nervios sensoriales periféricos en los
ganglios de la raíz dorsal afectados por el virus. El herpes
zóster normalmente se activa por lesiones locales que implican el
nervio que contiene el virus latente, la enfermedad sistémica,
particularmente la enfermedad de Hodgkin o por supresión o
compromiso del sistema inmune. Después de un período prodrómico de
3-4 días incluyendo síntomas de escalofríos,
fiebre, malestar y alteraciones del G.I., aparecen cultivos
característicos de vesículas sobre una base eritomatosa en áreas
cutáneas inervadas mediante los ganglios de la raíz afectados. El
área implicada de la piel normalmente es hiperestática y el dolor
asociado puede ser grave. Las lesiones normalmente comienzan a
secarse y a producir costras en un período de 10-14
días, pero el rompimiento de los nuevos grupos de vesículas puede
prolongar el episodio de la enfermedad durante semanas. La
neuralgia pos-herpética asociada con el herpes
zóster puede persistir durante meses o años. El herpes zóster se
crea por el virus de la varicela-zóster, el mismo
virus que causa la viruela de las aves, siendo la viruela de las
aves la fase aguda, invasiva del virus y siendo el zóster
(culebrilla) la reactivación de la fase latente.
El periodo normal de incubación para la viruela
de las aves después de la exposición al virus es de
10-14 días y las lesiones se presentan en cultivos
sucesivos hasta durante 6 días. Las lesiones progresan de mácula a
pápula a vesícula y normalmente comienzan hacerse costra en un
período de 6-8 horas. El picor asociado con las
lesiones puede ser grave y es importante evitar rascarse, que puede
hacer que la infección se extienda y se desfigure.
Las lesiones de la estomatitis aftosa
(estomatitis ulcerosa) se caracterizan por el desarrollo de
ulceraciones recurrentes dolorosas y necrotizantes de la mucosa
oral en forma de lesiones solitarias o múltiples. La etiología no es
clara; sin embargo, pruebas considerables sugieren que la
enfermedad puede ser una respuesta de hipersensibilidad
inmunológica a una bacteria del género Streptococcus en
forma L. Los factores que provocan las lesiones de estomatitis
ulcerosa pueden incluir trauma (procedimientos dentales), mordeduras
autoinfligidas (como comiendo), cambios endocrinos (períodos
premenstruales, después del nacimiento del niño, menopausia),
problemas psicológicos graves (período de estrés aumentado) y
respuestas alérgicas (asma, comer ciertas comidas o tomar ciertos
medicamentos).
La úlcera aftosa puede comenzar como una erosión
superficial sencilla o múltiple del epitelio mucoso oral recubierto
por una membrana gris. Los sitios más comunes en donde tiene lugar
son la mucosa de los labios y las mejillas, el paladar blando, la
lengua, faringe y todas las localizaciones no unidas (unir) a la
encía y a la mucosa. Las células persisten durante
7-días y se curan gradualmente sin producir
cicatrices.
La mucositis oral (estomatitis), un efecto
secundario común de la quimioterapia, puede desarrollarse cuando
los agentes quimioterapéuticos usados para tratar diversas
enfermedades neoplásticas interfieren en la maduración y
replicación de las células que comprenden el epitelio oral. La
afección puede ser focal o generalizada y puede implicar la mucosa
bucal, el paladar, la lengua, la base de la boca y la encía. La
mucositis oral es dolorosa y se produce como resultado de que los
pacientes descuiden la higiene oral, y no mantengan una adecuada
nutrición e hidratación. La barrera epitelial comprometida también
puede facilitar la invasión de bacterias y hongos potencialmente
letales que pueden provocar infecciones locales y/o septicemia.
La fotodermatitis o las quemaduras solares se
producen como resultado de la sobre-exposición de
la piel a rayos ultravioletas de 280-320 nm. Los
síntomas aparecen a la 1-24 horas y llegan al punto
máximo a las 72 horas. Los cambios en el epitelio de la piel varían
de eritema leve (quemadura de primer grado) a dolor, hinchazón,
dolor de la piel y ampollas (quemadura de segundo grado). Puede
aparecer fiebre, escalofríos, debilidad, deshidratación y choque si
la quemadura solar es suficientemente grave y/o ocupa una gran
parte del área de la superficie corporal. Tras la erupción de
cualquier ampolla formada o exfoliación, la piel puede ser
hipervulnerable a la infección y a la luz solar durante varias
semanas.
La lesión tisular causada por quemaduras térmicas
da lugar a una desnaturalización de proteínas, a edemas de
quemaduras y a la pérdida del volumen de fluido intravascular
debido al aumento de la permeabilidad vascular. La profundidad de la
quemadura puede describirse como primer, segundo o tercer grado. El
dolor o la sensibilidad al tacto normalmente se asocia con
quemaduras de primer y segundo grado y la formación de ampollas es
una presentación común de quemaduras de segundo grado. La gravedad
de la quemadura se juzga en función de la cantidad de tejido
implicado (área de la superficie corporal). El dolor, el aumento
de la susceptibilidad a la infección y la cicatrización son la
complicaciones más comunes asociadas con quemaduras térmicas.
Una úlcera de presión (úlcera de decúbito) se
produce cuando los tejidos que cubren una prominencia ósea se han
sometido a una presión prolongada dando lugar a necrosis isquémica
y a ulceración. Las úlceras de decúbito puede afectar no sólo a
tejidos superficiales, sino también pueden implicar músculo y hueso
y las etapas reconocidas de la formación de úlcera de decúbito (de
la etapa 1 a la etapa 6) corresponden a las capas de tejido
implicadas y el grado de implicación. La lesión de la úlcera de
decúbito, cuando comienza en cualquier etapa, posee un riesgo de
infección y, dependiendo de la amplitud de la lesión y de la
eliminación adecuada de la presión, puede dar lugar a necrosis
tisular, descamación epidérmica, osteitis y septicemia. Puede
requerirse intervención quirúrgica para lesiones profundas o
lesiones en las que la curación mediante terapias actuales no es
satisfactoria.
La conjuntivitis alérgica puede tener lugar como
parte de un síndrome alérgico superior, tal como fiebre del heno, o
puede tener lugar sola como resultado del contacto directo con
sustancias en el aire tales como polen, esporas de hongos,
diversos polvos, o caspas de animales. El picor, y la lacrimación
excesiva son síntomas evidentes de la conjuntivitis alérgica como lo
es el edema y la hiperemia de la conjuntiva. La liberación de la
histamina endógena de las células cebadas parece ser la principal
responsable de las consecuencias de la respuesta alérgica.
La conjuntivitis papilar gigante es una reacción
inflamatoria conjuntiva específica a los materiales usados en la
fabricación de lentes de contacto blandas. Aunque la afección es
similar a la conjuntivitis alérgica, se caracteriza por la
hipertrofia papilar y probablemente representa una reacción
inflamatoria conjuntiva crónica a proteínas desnaturalizadas que se
vuelven adherentes a la superficie anterior de las lentes. Los
cambios conjuntivales progresan e incluyen picor, inestabilidad de
las lentes, liberación mucoide e intolerancia a las lentes de
contacto. Una vez más, la liberación de histamina endógena a partir
de células cebadas parece ser la principal responsable de las
consecuencias de la respuesta alérgica.
Hay varias medicaciones de especialidades
farmacéuticas publicitarias para las úlceras de frío (ampollas
febriles), estomatitis ulcerosa, ulceraciones orales y similares,
incluyendo BLISTEX, ZILACTIN y CAMPHO PHENIQUE. También está
disponible una medicación de prescripción con el nombre comercial
ZOVIRAX. Sin embargo, para la mayoría de las personas que padecen
úlceras de frío, ampollas febriles, etc, ninguna de estas
medicaciones es muy eficaz. El ZOVIRAX es eficaz cuando se toma por
vía oral interfiriendo con la replicación del virus del herpes a
el nivel genético. A los presentes solicitantes les preocupa que
exista la posibilidad de reacciones adversas cuando un paciente toma
sistémicamente una medicación que interfiera con la replicación del
ADN debido al riesgo de que la medicación interfiera con la
replicación del ADN de las células normales dentro del cuerpo,
como se sabe que ocurre como resultado de agentes
quimioterapéuticos destinados a interferir con la replicación génica
de células cancerosas y algunas veces producen efectos secundarios
adversos a largo plazo.
No existen remedios o medicaciones eficaces de
mostrador para el tratamiento del herpes genitalis, herpes zóster
(culebrilla), varicella-zóster (viruela de las
aves), fotodermatitis (quemadura solar), quemaduras térmicas, úlcera
por decúbito (úlcera de decúbito), conjuntivitis alérgica o
conjuntivitis papilar gigante que alteran la progresión o gravedad
de cualquiera de estos estados de enfermedad. Los analgésicos,
humectantes, anestésicos y antiestaminas pueden proporcionar alivio
sintomático temporal en cualquiera o en todos los estados de
enfermedad mencionados anteriormente, pero generalmente no cambiarán
el curso o la gravedad de la enfermedad o sus lesiones. Los
medicamentos de prescripción están disponibles para algunas de
estas indicaciones de enfermedad. Sin embargo, el único que ha
demostrado alguna eficacia en el tratamiento es, una vez más,
ZOVIRAX oral (sistémico) que se usa para tratar herpes genitales,
herpes zóster y varicela-zóster. La crema al 1% de
sulfadiazina de plata tópica, también disponible por prescripción,
se ha usado para tratar el herpes zóster y las úlceras por
decúbito, pero sin ensayos clínicos doble ciego que muestren la
eficacia para avalar esta terapia. Los agentes tópicos de
desbridamiento de prescripción está disponibles para la eliminación
del tejido necrótico asociado con las úlceras por decúbito; sin
embargo, una vez que el tejido necrótico se ha retirado, estos
agentes deben interrumpirse ya que retardarán la curación de la
úlcera. Están disponibles soluciones oftálmicas tópicas,
principalmente por prescripción, que contienen agentes de
vasoconstricción o esteroides y que sólo actúan para aliviar
temporalmente los síntomas asociados con la conjuntivitis.
La Patente de Estados Unidos 4.618.490 describe
composiciones que comprenden fosfato de histamina para el
tratamiento de tejido dañado o destruido que se suministran por
inyección intramuscular. La Patente de Estados Unidos 5.176.912
describe composiciones que comprenden fosfato de histamina para el
tratamiento de psoriasis que se suministran por inyección
subcutánea. La Patente de Estados Unidos 4.705.685 describe el
alivio de síntomas en pacientes que padecen el virus del herpes
simple recurrente del tipo II después de la administración de
mezclas que comprenden fosfato de histamina y un inmunógeno
mediante inyección subcutánea.
Existen una necesidad no satisfecha para un
remedio eficaz para las enfermedades virales herpes labialis
(úlceras de frío o ampollas febriles), herpes genitalis, herpes
zóster (culebrilla), varicela-zóster (viruela de las
aves); enfermedades inflamatorias o enfermedades que demuestran
compromiso o reacción del sistema inmune tal como estomatitis
aftosa (estomatitis ulcerosa), mucositis oral (estomatitis)
secundaria a la quimioterapia, conjuntivitis alérgica,
conjuntivitis papilar gigante; y lesiones de lesión a la piel tales
como fotodermatitis (quemadura solar, específicamente quemadura
solar de segundo grado), quemaduras térmicas y úlceras de presión
(úlceras de decúbito).
Es un objeto de la invención proporcionar
medicación mejorada para herpes labialis y lesiones de estomatitis
aftosa, es decir, para ampollas febriles, úlceras de frío y
estomatitis ulcerosa.
Es otro objeto de la invención proporcionar una
medicación para el tratamiento del herpes labialis y las lesiones
de estomatitis aftosa que tengan la concentración más alta posible
sin producir la lesión de respuestas de tejido local.
Es otro objeto de la invención proporcionar una
medicación para el tipo descrito que sea inodoro, insípido, y que
no deje residuos cuando se seque.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
uso de una composición para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento del herpes labialis y de las lesiones de
estomatitis aftosa que pueda detener la progresión de la lesión en
cualquier fase de su desarrollo.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
uso de una composición para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de lesiones inducidas por diversos virus del
herpes.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
uso de una composición para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento para una amplia variedad de lesiones provocadas por
los virus del herpes, la conjuntivitis alérgica y la conjuntivitis
papilar gigante, la estomatitis secundaria a la quimioterapia, la
quemadura solar de segundo grado, las quemaduras térmicas de tercer
grado y la estomatitis aftosa.
Brevemente descrita y de acuerdo con una
realización de la misma, la invención proporciona un uso de una
composición para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento tópico de lesiones epiteliales para diversas lesiones
provocadas por virus del herpes y otras diversas lesiones e
inflamaciones tales como estomatitis aftosa, estomatitis secundaria
a la quimioterapia, fotodermatitis, quemaduras térmicas y úlceras
de decúbito. La preparación incluye una base de gel de polímero de
vinilo soluble en agua, tal como CARBOPOL 940 mezclado
uniformemente con agua, un agente neutralizante y emulsionante y una
cantidad eficaz de fosfato de histamina (IEP). La composición
comprende un gel soluble en agua del tipo de polímero de vinilo
mezclado uniformemente con el 0,00325 al 0,0275 por ciento en peso
de
1H-imidazol-4-etanamina,
fosfato (IEP), y se prepara añadiendo polímero de vinilo a agua
destilada, permitiendo que la mezcla resultante repose hasta que la
mezcla de polímero de vinilo se humedezca, mezclando la mezcla con
un mezclador de alta velocidad hasta que la mezcla homogénea se
forme, añadiendo un agente de dispersión para formar una emulsión,
añadiendo el 0,00327 por ciento al 0,0275 por ciento de
1H-imidazol-4-etanamina,
fosfato (IEP) en peso para la emulsión y mezclándolo hasta que la
mezcla resultante sea homogénea. Otra composición, para el
tratamiento de la conjuntivitis alérgica y de la conjuntivitis
papilar gigante, está compuesta por solución oftálmica polimérica
soluble en agua semisintética combinada uniformemente con el 0,0067
por ciento en peso de
1H-imidazol-4-etanamina,
fosfato (IEP).
De acuerdo con la presente invención, se han
descubierto nuevas formulaciones que, cuando se aplican por vía
tópica a las enfermedades virales de herpes labialis (úlceras de
frío o ampollas febriles), herpes genitalis, herpes zóster
(culebrilla), varicela-zóster (viruela de las aves);
enfermedades inflamatorias y/o enfermedades que demuestran
compromiso o reacción del sistema inmune incluyendo estomatitis
aftosa (estomatitis ulcerosa), mucositis oral (estomatitis)
secundaria a la quimioterapia, conjuntivitis alérgica,
conjuntivitis papilar gigante; y lesiones de la lesión a la piel
incluyendo fotodermatitis (quemadura solar, específicamente
quemadura solar de segundo grado), quemaduras térmicas y úlceras
por decúbito (úlceras de decúbito), son muy eficaces previniendo
lesiones que tienen lugar, minimizando la gravedad de las lesiones
que se forman, o mitigando la duración y el dolor de tales lesiones
ya desarrolladas. La evaluación preliminar indica que si la
medicación de la presente invención se aplica inicialmente cuando
los síntomas de una lesión o reacción inflamatoria se desarrollan
primero (cuando se experimenta entumecimiento, sensación de picor,
picor, etc), no se desarrollan o se desarrollan fases posteriores
de la lesión o reacción inflamatoria a un grado inferior del que se
observaría de otra forma.
En todos los ejemplos que se muestran a
continuación, a menos que se indique de otra forma, no se
admitieron para los estudios menores de 18 años o embarazadas o
mujeres en período de lactancia. Se requirió que todos los sujetos
no tuviesen anormalidades o enfermedades de la piel, membranas
mucosas o conjuntivales (excepto la enfermedad o la entidad médica
estudiada), y que no tuviesen alergias, asma, enfisema, bronquitis,
enfermedad de úlcera péptica, hernia de hiato u otra enfermedad
intestinal. Se realizaron procedimientos a ciegas doblemente
aleatorios, en los que los sujetos fueron asignados de forma
aleatoria a uno o más niveles de ingrediente activo a evaluar en
peso de ingrediente activo, utilizando marcas de tratamiento que
indicaban "Concentración A", "Concentración B", etc.
Para asegurar el "desconocimiento" del investigador así como
del paciente. El protocolo para los estudios fue revisado por el
Comité de Revisión Institucional (Institutional Review Board) en el
centro médico St Joseph de Alburquerque en un intento por asegurar
la seguridad de los pacientes que participaban en diversos estudios
realizados y para verificar el control de todas las variables
implicadas en los estudios a través de una estandarización
cuidadosa de la asistencia en cada estudio de forma que la única
diferencia entre los grupos de tratamiento fue la concentración
del ingrediente activo. Con dicha estandarización de la asistencia
y el cuidado en la establecimiento de cada estudio, se descubrió
que las diferencias entre los grupos de tratamiento debidas a la
variación y/o a la presencia de la concentración del ingrediente
activo fueron "significativas" o "altamente
significativas" o "no significativas". Pudieron realizarse
interferencias estadísticamente válidas incluso en pequeños grupos
de tratamiento con un cuidadoso control de las variables y con una
estricta normalización del cuidado en todos los estudios
realizados.
La composición de la presente invención incluye
preparación inicial de una base de gel añadiendo CARBOPOL 940 al
0,8%, que es un polímero de vinilo, a agua destilada. Esta mezcla
se dejó reposar durante varias horas hasta que el polímero se
humedeció y se formó un gel. Después, esta mezcla se mezcló
mediante un mezclador de alta velocidad convencional, tal como
Lightning Labmaster II hasta que se forma una mezcla homogénea. A
este punto, se añadió un agente neutralizante y emulsionante tal
como un alcohol amino, formando un emulsión. Después, se añadió el
IEP que constituye el total del 0,0067 por ciento en peso de la
formulación total al gel y se mezcló hasta que se obtuvo una
composición homogénea. Después, esta composición se aplicó por vía
tópica a diversos tipos de lesiones, como se describe más
adelante.
\newpage
(En todos los siguientes ejemplos descritos en
este documento, se utiliza el método anterior para preparar la
composición, con la excepción de que se utilizó el IEP que
constituye el total del porcentaje indicado en peso en lugar del
0,0067 del presente ejemplo, y en los Ejemplos 11 y 12 en los que se
utilizó una solución oftálmica. En estos ejemplos, se utilizó
"MUROCELL" como el vehículo para el porcentaje especificado en
peso del fosfato de histamina. Generalmente, las soluciones
oftálmicas que están disponibles en el comercio incluyen de un 0,5
a un 1,0 por ciento del polímero soluble en agua semisintético más
agua purificada, ácido bórico, propilenglicol, borato sódico,
cloruro de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico para
ajustar el pH. Puede usarse como conservante propilparaben o
metilparaben. Para distribuidores de "dosis unitarias" que
contienen sólo de dos a tres gotas, no se usan conservantes, ya que
se sabe que los conservantes en soluciones oftálmicas provocan
frecuentemente efectos secundarios no deseados. La expresión
polímero soluble en agua semisintético como se usa en este
documento incluye hidroxi metilcelulosa, o carboxi metilcelulosa.
El Carbopol está ampliamente disponible en diferentes viscosidades.
Por ejemplo, Carbopol 934, Carbopol 938, Carbopol 940, Carbopol
941, etc. tienen la misma composición pero son de diferentes
viscosidades).
Para el Ejemplo 1, la anterior preparación se
utilizó en cincuenta-sesenta pacientes que
mostraban lesiones de estomatitis herpética (ampollas febriles o
úlceras de frío) y en tres pacientes con úlceras aftosa (estomatitis
ulcerosa). El tratamiento consistía en la aplicación tópica de la
medicación de cuatro a cinco veces al día en el sitio de la
lesión.
Todos los pacientes experimentaron una
disminución en el tiempo de curación comparado con un episodio no
tratado. La Tabla 1.1 muestra los resultados para cinco de los
pacientes. Los datos se recopilaron a partir de otros pacientes
sobre una base más informal, pero todos presentaron una mayor
mejora sobre los resultados de usar otras medicaciones.
Aproximadamente dos tercios del total de pacientes en ambos grupos
de tratamiento experimentaron el aborto de las lesiones, es decir,
cuando la medicación se suministró en el momento de la primera
sensación de quemadura, tirantez o hinchazón, la lesión no se
desarrolló.
Los datos de la Tabla 1.2 muestra la reducción de
los síntomas o señales clínicos para los mismos nueve pacientes
después de una aplicación y después de un día de tratamiento,
incluyendo la reducción tanto en el tamaño como en la extensión de
las lesiones. Todos los pacientes experimentaron una disminución en
los síntomas clínicos y el tamaño de las lesiones desarrolladas,
comenzando con el tratamiento inicial.
TABLA
1.1
| \hskip1,5cm Estado de la enfermedad | ||
| Herpes labialis | Estomatitis aftosa | |
| Disminución del porcentaje en el tiempo de curación | 49% | 67% |
| comparado con el episodio no tratado | ||
| Porcentaje de pacientes que experimentaron | 60% | 67% |
| el aborto de la lesión | ||
| Número estimado de aplicaciones necesarias | 5 | 9 |
| para eliminar los síntomas clínicos |
TABLA
1.2
| Síntoma clínico | \hskip0,5cm Reducción del herpes labialis | Reducción de la Estomatitis aftosa | ||
| Después de 1 Apl. 1 día | Después de 1 apl. 1 día | |||
| Dolor | 58% | 87% | 73% | 80% |
| Quemadura | 63% | 92% | 20% | 40% |
| Picor | 60% | 97% | No presentado | |
| Hinchazón | 27% | 72% | 20% | 50% |
| Tamaño | 10% | 32% | 23% | 43% |
| Expansión | 40% | 62% | No presentado |
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado por vía tópica a las lesiones de úlcera fría (herpes
labialis) en 18 pacientes. Los sujetos fueron colocados en dos
grupos: sujetos del Grupo I, que no presentaban lesiones en la
visita inicial o sujetos del Grupo II que presentaban lesiones en el
momento de inscribirse en el estudio. Los sujetos en ambos grupos
se asignaron de forma aleatoria para usar una de cuatro
concentraciones de IEP del 0,0%, 0,00083%, 0,0033% y 0,0067% en
peso del ingrediente activo. No hubo reacciones adversas en ningún
grupo de tratamiento. La disminución en el tamaño de la lesión con
el tiempo generalmente fue más rápido con un aumento de la
concentración activa. Un análisis de varianza del placebo y de los
resultados del tratamiento al 0,0067% mostraron que el tratamiento
al 0,0067% era significativamente más eficaz (p<0.05) en la
reducción del tamaño de la lesión con el tiempo.
Sólo se consideraron posibles sujetos para el
estudio si habían experimentado dos o más episodios de lesiones de
herpes labialis al año.
Los sujetos fueron asignados al Grupo de
tratamiento I (sin lesión activa) o al Grupo II (lesión activa).
Dentro de los grupos, los pacientes fueron asignados de forma
aleatoria a uno de los cuatros niveles de ingrediente activo que se
estaban evaluando. Esta asignación aleatoria se realizó en grupos de
cuatro pacientes para asegurar que cada concentración se
representaba una vez en cada grupo de cuatro. El investigador
desconocía la asignación de los sujetos dentro de los grupos a las
cuatro concentraciones.
Los sujetos que no mostraron síntomas prodrómicos
en el momento de la inscripción (Grupo I) proporcionaron producto e
instrucciones para la aplicación e instrucciones sobre el registro
del comienzo de los síntomas y el momento de las aplicaciones de la
medicación. Los sujetos que entraron en el estudio con lesiones
activas (Grupo II) fueron instruidos para comenzar la aplicación
inmediatamente así como para registrar el tamaño y la duración de la
lesión o lesiones y los períodos de aplicación. Los sujetos en
ambos grupos fueron instruidos para aplicar por vía tópica el
producto cinco veces al día en el sitio de la lesión.
La evaluación subjetiva incluyó una estimación de
la quemadura, el dolor, el picor y el hinchazón asociado con las
lesiones. Se proporcionaron hojas de datos sobre las que el sujeto
podía puntuarse en una puntuación de 1 (ninguno) a 5 (peor). La
evaluación clínica incluyó la clasificación diaria de la fase o la
etapa de las lesiones y del tamaño, el número y la localización de
lesiones y la conformidad del sujeto con el régimen de estudio y el
uso de otra medicación. Se realizaron registros fotográficos de la
progresión y regresión de la lesión para cada sujeto en cada
visita.
La Tabla 2.1 muestra el número de sujetos para
cada grupo participante en el estudio. En este estudio no se
observaron hechos adversos o complicaciones significativas
asociados con el uso de cualquiera de las cuatro composiciones de
ensayo.
| Nº de pacientes que | Nº de pacientes que | Nº de pacientes | Nº de pacientes | |
| entran en el estudio | completan el estudio | activos en el estudio | retirados del estudio | |
| Grupo 1 | 19 | 3 | 13 | 3 |
| Grupo 2 | 20 | 15 | 0 | 5 |
La Tabla 2.2 resumen el porcentaje de eficacia de
cada concentración de gel en la reducción del tamaño de la lesión
como una función de tiempo cuando se compara con mediciones
iniciales tomadas en el comienzo del estudio. Generalmente, puede
observarse que como aumentó la cantidad de ingrediente activo, la
velocidad de la disminución de la lesión fue más rápida.
| % de la conc. del gel | 24 Horas | 48 Horas | 72 Horas | 96 Horas |
| 0,0% | *[180,9] | *[196,4] | *[155,9] | *[157,0] |
| 0,00083% | *[14,0] | 14,0 | 27,6 | 44,3 |
| 0,0033% | 11,8 | 44,6 | 57,8 | 61,3 |
| 0,0067% | 37,5 | 67,0 | 86,2 | 98,9 |
| *[] representa el porcentaje de crecimiento más que reducción |
En la Tabla 2.3 se indican los porcentajes
subjetivos de reducción del dolor por los pacientes para el dolor,
la quemadura, el picor, el hinchazón y la extensión. Los valores se
muestran para cada concentración de ingrediente activo y representa
el porcentaje de reducción medio del síntoma original. En función
de estos datos, parecería que el alivio sintomatológico fue
aproximadamente el mismo para todas las concentraciones ensayadas y
que no hubo una buena correlación entre el alivio sintomático y la
disminución física de las lesiones.
La reducción en el área de lesión (grado de
descomposición) con el tiempo con una función de concentración de
un ingrediente activo se calculó para sujetos en cada uno de los
cuatro grupos de tratamiento. La Tabla 2.4 muestra el número de
pacientes en cada grupo y el número de lesiones presentadas por cada
sujeto. El grado de descomposición se calculó calculando primero el
porcentaje de disminución en el tamaño de la lesión con el tiempo y
después normalizando el grado de descomposición durante un período
exacto de 24 horas. Esta normalización permitió una comparación
estadística más significativa e interferencias posteriores de los
grados de descomposición a lo largo de los tratamientos. Estos
grados de descomposición se muestran el Tabla 2.5 para cada grupo
de tratamiento.
Después de calcular un grado de descomposición
convencional por lesión, se calculó un grado medio de
descomposición para cada sujeto. Los grados de descomposición se
calcularon para cada evaluación de lesión y después se promediaron
a través de las evaluaciones; para pacientes con múltiples lesiones,
los grados de descomposición se promediaron a través de las
lesiones. La Tabla 2.5 muestra el porcentaje medio de los grados de
descomposición para 18 sujetos a lo largo de cuatro grupos de
tratamiento. Comparando los grados medios de descomposición de los
cuatro grupos de tratamiento mostrada en la Tabla 2.4 con el
porcentaje medio de los grados de descomposición para cada sujeto,
pareció que los grupos de tratamiento variaron en cuanto a los
grados de descomposición de la lesión.
Para determinar si estas diferencias observadas
fueron significativas, se realizó un análisis estadístico de los
grados de descomposición. Los grados de descomposición del sujeto
se sometieron a un análisis de varianza (ANOVA) con un grupo de
tratamiento como un factor entre sujetos. Los resultados del ensayo
ómnibus fueron F(3,14) = 4,60. El valor crítico F para 3 y 14
grados de libertad al nivel de significación 0,05 es de 3,34. De
esta forma, tuvo lugar un efecto de tratamiento total
significativo medido por los grados de descomposición de la lesión.
Fue de particular interés si el grupo de placebo fue
significativamente diferente del grupo que recibía el nivel más
alto de ingrediente activo (0,0067%). Se realizó un ensayo de
seguimiento Scheffe para comparar los medios de estos dos grupos.
El resultado fue F(1,14) = 13,06. El factor crítico F para el
ensayo Scheffe al nivel de significación 0,05 es de 10,02. Por lo
tanto, los dos grupos fueron significativamente diferentes.
Los resultados de este estudio demuestran que
aumentando la concentración de ingrediente activo, hubo
generalmente un aumento en el grado de descomposición de las
lesiones de los sujetos en los respectivos grupos de tratamiento.
Una comparación estadística de los resultados entre el nivel de
placebo y el nivel más alto de ingrediente activo (0,0067%) mostró
que IEP fue estadísticamente significativamente más eficaz
(p<0,05) en la reducción del tamaño de las lesiones para los
pacientes con herpes labialis.
| 0% | Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | Día 5 | Día 6 |
| Dolor | 25,0 | 83,4 | 100 | 91,7 | 91,7 | 100 |
| Quemadura | 50,0 | 66,7 | 88,9 | 77,8 | 77,8 | 100 |
| Picor | 58,3 | 56,3 | *[31,3] | 66,7 | 50,0 | 100 |
| Hinchazón | 4,2 | 35,3 | 40,0 | 69,2 | 60,0 | 100 |
| Extensión | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 77,8 | 62,5 | 83,4 |
| 0,00083% | Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | Día 5 | Día 6 |
| Dolor | 34,2 | 51,7 | 51,7 | 65,0 | 64,4 | 66,7 |
| Quemadura | 20,9 | 66,7 | 58,3 | 75,0 | 77,8 | 66,7 |
| Picor | 41,7 | 47,8 | 16,7 | 11,1 | 41,7 | 75,0 |
| Hinchazón | 10,4 | 37,5 | *[8,3] | 75,0 | 55,6 | 0 |
| Extensión | 0 | 0 | 11,1 | 22,2 | 50,0 | 66,7 |
| 0,0033% | Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | Día 5 | Día 6 |
| Dolor | *[55,4] | *[19,3] | 33,3 | 66,9 | 66,7 | 83,4 |
| Quemadura | 21,7 | 37,5 | 62,5 | 68,8 | 100 | 87,5 |
| Picor | 23,4 | 55,0 | 58,5 | 75,0 | 82,5 | 100 |
| Hinchazón | *[308] | 45,5 | 55,8 | 55,9 | 65,0 | 66,7 |
| Extensión | 50,0 | 50,0 | 16,7 | 100 | 100 |
(Tabla 2.3
continuación)
| 0,0067% | Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | Día 5 | Día 6 |
| Dolor | 66,7 | 83,4 | 55,6 | 55,6 | 100 | No Punt. |
| Quemadura | 50,0 | 100 | 100 | 100 | 100 | No Punt. |
| Picor | 50,0 | 100 | 100 | 75,0 | 100 | No Punt. |
| Hinchazón | 50,0 | 83,3 | 54,2 | 61,7 | 66,7 | 100 |
| Extensión | 66,7 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| *[ ] Representa un aumento en el nivel de los síntomas. |
TABLA
2.4
| Paciente N° | 0% | 0,00083% | 0,0033% | 0,0067% |
| 1 | 2 | 3 | 2 | 2 |
| 2 | 1 | 3 | 1 | 2 |
| 3 | 4 | 7 | 2 | 3 |
| 4 | 5 | 2 | 1 | 1 |
| 5 | 2 | 7 | ||
| Total de pacientes/Conc. | 5 | 4 | 5 | 4 |
| Lesiones medias/paciente | 2,8 | 3,75 | 2,6 | 2,0 |
TABLA
2.5
| Paciente Nº | 0% | 0,00083% | 0,0033% | 0,0067% |
| 1 | -120,2 | -2,2 | 33,1 | 54,5 |
| 2 | 2,7 | 28,4 | 13,9 | 79,9 |
| 3 | 2,5 | 27,1 | 23,6 | 67,0 |
| 4 | 2,0 | 38,9 | 32,3 | 16,5 |
| 5 | -11,3 | -17,8 | ||
| Conc. media | -24,9 | 23,1 | 24,1 | 54,5 |
| Desv. típica de la conc. | 28,86 | 3,11 | 7,30 | 7,48 |
| * Los signos negativos indican porcentajes de crecimiento. |
Se usó una concentración de gel adicional
(0,0275%) en dos pacientes para lesiones de herpes labialis
activas. Como en el estudio del Ejemplo 1 original, se calculó un
grado de descomposición normalizado por 24 horas para cada paciente
y se comparó con los dos pacientes que recibieron el gel de placebo
y que tuvieron los mejores resultados de tratamiento de todos
los pacientes tratados con el gel de placebo. En la siguiente tabla
se muestran el grado de descomposición normalizado calculado para
cada uno de los cuatro pacientes y sus respectivas concentraciones
de gel respectivas.
TABLA
3.1
| % de Conc. de gel | Grado de descomposición |
| normalizado/24 horas | |
| 0,0 | 2,7 |
| 0,0 | 2,5 |
| 0,0275 | 56,66 |
| 0,0275 | 36,36 |
Para determinar si las diferencias en los grados
de descomposición normalizados para los cuatro pacientes son
significativas, se realizó un análisis estadístico. Un análisis de
varianza con un grupo de tratamiento (concentración de gel) como un
factor entre sujetos. El resultado del ensayo ómnibus fue
F(1,2) = 18,87. El valor crítico F para 1 y 2 grados de
libertad al nivel de significación 0,05 es 18,51. De esta forma,
tuvo lugar un efecto de tratamiento total significativo medido por
los grados de descomposición de la lesión.
Los resultados de este estudio de seguimiento
demuestran que, incluso con una pequeña población sencilla, la
concentración de gel, 0,0275% demostró diferencias estadísticamente
significativas (p<0,05) en los resultados del tratamiento cuando
se comparó con el gel de placebo cuando se midieron los grados de
descomposición de la lesión.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado por vía tópica a lesiones de herpes genitalis en 4
pacientes. Los sujetos con lesiones activas se asignaron de forma
aleatoria para usar una de las tres concentraciones de gel de IEP
del 0,0%, 0,015% y 0,0275% en peso de ingrediente activo. El
tratamiento consistió en aplicación tópica tres veces al día
durante un período de cinco días. No hubo reacciones adversas en
ningún grupo de tratamiento. El porcentaje de reducción en el
tiempo de curación completa comparado con el un episodio normal se
evaluó agrupando los dos pacientes que recibieron las
concentraciones de gel activo conjuntamente y comparándolo con los
dos pacientes que recibieron el gel de placebo.
Cada paciente fue contactado diariamente durante
5 días para su estimación del alivio sintomático de 6 síntomas
comunes asociados con el herpes genital así como la interpretación
del paciente de la curación total del episodio. En un intento por
cuantificar las respuestas, se pidió a los pacientes que evaluaran
cada síntoma en una escala de 0 a 5 con 0 representando sin
evidencias del síntoma y 5 representando la peor evidencia o la
evidencia más destacada del síntoma jamás sentida por el paciente.
También se evaluó la conformidad del sujeto con el régimen de
estudio y el uso de otras medicaciones.
La Tabla 4.1 resume la estimación de cada
paciente del tiempo para completar la curación en días para un
episodio normal de herpes genital y el tiempo para completar la
curación en días para el episodio tratado en este estudio.
| Paciente Nº | Tiempo normal de curación (Días) | Tiempo de curación (Días) |
| 600 | 10 | 12 |
| 601 | 7 | 7 |
| 603 | 7 | 1 |
| 604 | 7 | 3,5 |
La Tabla 4.2 muestra los cálculos usando los
datos en la Tabla 4.1 para determinar el porcentaje de reducción el
tiempo de curación completa para el episodio tratado en el estudio
comparado con el episodio normal de herpes genitalis del paciente.
Estos datos demuestran que, incluso en una población pequeña
sencilla, el tiempo para completar la curación se redujo claramente
en pacientes tratados con gel que contenía el ingrediente activo.
En la Tabla 4.2 también se muestran las respectivas concentraciones
de gel asignadas de forma aleatoria para cada paciente.
| Paciente Nº | % de gel de IEP | Reducción en el tiempo de |
| curación completa | ||
| 600 | 0,0 | 0% |
| 601 | 0,0 | 0% |
| 603 | 0,0275 | 85% |
| 604 | 0,015 | 50% |
Los datos subjetivos para los cuatro pacientes se
resumen en la Tabla 4.3 para los únicos dos síntomas en común para
los cuatro pacientes durante cada día de tratamiento mientras
participaban en el estudio. Estos datos sugirieron que el alivio
sintomático fue mejor para los geles que contenían concentración
activa de IEP en comparación con el gel de placebo (0,0%).
| Paciente Nº | % de IEP | Dolor local | Quemadura |
| 600 | 0,0 | 4 4 4 4 - | 4 3 4 4 - |
| 601 | 0,0 | 3 3 3 3 3 | 3 3 4 4 3 |
| 603 | 0,0275 | 3 0 0 0 0 | 3 0 0 0 0 |
| 604 | 0,015 | 4 2 2 0 0 | 3 1 0 0 0 |
Para determinar si las diferencias observadas en
el tiempo de curación completa fueron significativas, se realizó un
análisis estadístico del porcentaje de reducción en el tiempo de
curación completa comparado con un episodio de herpes genitalis
normal. Los valores para el porcentaje de reducción en el tiempo
de curación completa en la Tabla 4.2 se sometieron a una análisis de
varianza con el grupo de tratamiento como un factor entre sujetos.
Debido al pequeño número de sujetos en la concentración de
tratamiento 0,015% y 0,0275%, los resultados de estos dos grupos se
combinaron y se compararon con el placebo. Los resultados del ensayo
ómnibus fue F(1,2) = 18,78. El valor crítico F al el nivel
de significación 0,05 es 18,51. De esta forma, tuvo lugar un efecto
de tratamiento total significativo medido por el porcentaje de
reducción en el tiempo de curación completa comparado con el
episodio normal de herpes genitalis.
Los resultados de este estudio demuestran que
cuando se comparó con el placebo, ambas concentraciones activas del
ingrediente activo mostraron una disminución en el tiempo de
curación completa comparado con el episodio normal de herpes
genitalis. Una comparación estadística de los resultados entre el
placebo y los resultados combinados de los grupos de ingrediente
activo demostraron diferencias significativas (p<0,05) en los
resultados del tratamiento cuando se midió el porcentaje de
reducción en el tiempo de curación completa comparado con el tiempo
de curación de un episodio normal de herpes genitalis.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado por vía tópica a úlceras de presión (úlceras de
decúbito) en 8 pacientes. Los sujetos fueron asignados de forma
aleatoria a uno de las cuatro concentraciones de gel de IEP del
0,0%, 0,0045%, 0,0067% y 0,009% en peso con un total de dos
pacientes asignados a cada concentración de gel. El tratamiento
incluyó el cuidado convencional de la úlcera de decúbito para todas
las úlceras por decúbito determinadas por el protocolo para el
estudio. Además, la aplicación tópica de todas las concentraciones
de gel a sus respectivos pacientes asignados de forma aleatoria
tuvo lugar una vez al día y continuó hasta que se demostró una
curación completa o un fracaso definido en la curación. No hubo
efectos adversos observados por los pacientes. Generalmente, el
porcentaje medio de reducción en el área de la lesión por semana
mostró una reducción más rápida con el aumento de la concentración
del ingrediente activo.
Se considerados posibles sujetos si sus úlceras
de presión (úlceras de decúbito) carecían de infección y de una
lesión en la Etapa I o en la Etapa II.
Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria
a uno de los cuatro niveles de ingrediente activo que se estaba
evaluando. Esta evaluación aleatoria se realizó en grupos de cuatro
pacientes para asegurar que cada concentración de gel se
representaba una vez en cada grupo de cuatro. El investigador
desconocía la asignación de los sujetos a los cuatro concentraciones
de gel.
La aplicación tópica de todas las concentraciones
de gel para su respectivos pacientes asignados de forma aleatoria
tuvieron lugar una vez al día después de lavar cuidadosamente la
úlcera por decúbito con solución salina normal estéril. Después de
la aplicación de la concentración de gel apropiada, cada úlcera por
decúbito se recubrió con un apósito bio-oclusivo
para minimizar la contaminación de la herida. El tratamiento
continuó diariamente hasta que se demostró la curación completa o
un fracaso definido de la curación.
La evaluación clínica incluyó la clasificación
semanal de la etapa de las úlceras por decúbito, el tamaño y la
profundidad de las úlceras, el color, los signos de infección (si
estuviesen presentes), el olor (si estuviese presente) y la
cooperación del paciente con el tratamiento.
La siguiente Tabla 5.1 indica los números de
control del paciente asignados a cada paciente que participó en el
estudio y las concentraciones de gel a las que fueron asignados
dichos pacientes de forma aleatoria.
| Paciente Nº | % IEP |
| 405 | 0,0 |
| 411 | 0,0 |
| 400 | 0,0045 |
| 402 | 0,0045 |
| 406 | 0,0069 |
| 408 | 0,0069 |
| 403 | 0,009 |
| 404 | 0,009 |
La Tabla 5.2 indica el porcentaje de reducción en
el área de las lesiones medidas para cada uno de los ocho pacientes
que participaron en el estudio durante cada semana de su
participación. Para pacientes con más de una lesión tratada, se
calculó un valor medio para cada paciente y se muestra en la Tabla
5.2
| Finalización del N° de | Paciente N° | |||||||
| tratamiento semanal | 405 | 411 | 400 | 402 | 406 | 408 | 403 | 404 |
| 1 | [25,0] | 0 | 28,5 | 29,8 | 48,6 | 55,6 | 66,7 | 56,6 |
| 2 | 0 | [25,0] | 33,6 | 66,6 | 77,1 | 60,0 | 100,0 | 56,6 |
| 3 | 25,0 | 0 | 51,6 | 72,8 | 77,1 | 78,2 | 100,0 | |
| 4 | 0 | 0 | 71,7 | 84,9 | 100 | 81,3 | ||
| 5 | Int. | Int. | 78,8 | 90,1 | 84,4 | |||
| 6 | 87,0 | 95,6 | 88,9 | |||||
| 7 | 91,4 | 97,5 | 100 | |||||
| 8 | 92,3 | 99,4 | ||||||
| 9 | 92,3 | 99,4 | ||||||
| 10 | 99,4 | |||||||
| [] = representa un aumento en el porcentaje | ||||||||
| Int. = tratamiento interrumpido |
Para mostrar eficazmente el grado de
descomposición de la lesión, se calculó para cada paciente el
porcentaje medio de reducción en el área a partir del tamaño
original por semana y se muestra en la Tabla 5.3. En la Tabla 5.3
también se muestra la concentración de gel asignado de forma
aleatoria del paciente.
| Porcentaje medio de | ||
| Paciente N° | Conc. del Gel (%) | reducción/semana |
| 405 | 0,0 | 0,0 |
| 411 | 0,0 | 0,0 |
| 400 | 0,0045 | 10,3 |
| 402 | 0,0045 | 12,1 |
| 406 | 0,0069 | 25,0 |
| 408 | 0,0069 | 14,3 |
| 403 | 0,009 | 50,0 |
| 404 | 0,009 | 40,0 |
Para determinar si estas diferencias observadas
fueron significativas, un análisis estadístico del porcentaje medio
de reducción en el área a partir del tamaño de la lesión original
por valores semanales contenidos en la Tabla 5.3 se sometió a un
análisis de varianza con un grupo de tratamiento como factor entre
sujetos. Los resultados del ensayo ómnibus fueron F(3,6) =
26,87. El valor crítico F para 3 y 6 grados de libertad al nivel
de significación 0,01 es 9,78. De esta forma, tuvo lugar un efecto
del tratamiento altamente significativo medido por un porcentaje
de reducción en el área a partir del tamaño de la lesión original
por semana. Fue de particular interés si el grupo de placebo fue
significativamente diferente del grupo que recibía el nivel más
alto de ingrediente activo (0,009%). Se realizó un ensayo de
seguimiento para comparar los valores de estos dos grupos de
concentración del gel. El resultado fue F(1,2) = 81,00. El
valor crítico F al nivel de significación 0,05 es 18,51. Por lo
tanto, los dos grupos fueron significativamente diferentes.
Los resultados de este estudio demuestran que
aumentando la concentración del ingrediente activo, hubo
generalmente un aumento en el porcentaje de reducción en el área de
la lesión comparado con el área de la lesión original cuando se
consideraba el mismo período de tratamiento. Se calculó un análisis
de varianza comparando todas las concentraciones de gel activo con
el placebo lo que demostró diferencias altamente significativas
(p<0,01) en los resultados del tratamiento. Una comparación
estadística en el porcentaje medio de reducción en el área por
semana entre el gel de placebo (0%) y el nivel más alto del
ingrediente activo (0,009%) demostró que el IEP fue
significativamente estadísticamente más eficaz (p<0,05) en la
reducción del tamaño de las úlceras por decúbito.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado por vía tópica a las lesiones de la
varicela-zóster (viruela de las aves) en 4
pacientes. Los sujetos con lesiones activas fueron asignaron de
forma aleatoria para usar una de las tres concentraciones de gel
IEP del 0,0%, 0,0067% y 0,009% en peso del ingrediente activo. El
tratamiento consistió en la aplicación tópica tres veces al día
durante un período de cinco días. No hubo reacciones adversas en
ningún grupo de tratamiento. El porcentaje medio de reducción en el
tiempo de curación completa por la lesión media de pox se evaluó
agrupando conjuntamente los dos pacientes que recibieron las
concentraciones de gel activo y comparando los dos pacientes que
recibieron el gel de placebo.
Se consideraron posibles sujetos para el estudio
si tenían un episodio activo de varicela-zóster
(viruela de las aves).
Los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a
uno de los tres niveles de ingrediente activo que se estaban
evaluando, 0,0%, 0,0067% y 0,009% en peso de ingrediente activo.
Esta asignación aleatoria de los sujetos a las concentraciones de
gel utilizó las marcas de tratamiento denominadas Concentración A,
Concentración B y Concentración C respectivamente para asegurar el
desconocimiento por parte del investigador.
Cada paciente fue contactado diariamente durante
5 días para su estimación de la liberación sintomática de
cualquiera de los síntomas asociados con la
varicela-zóster (viruela de las aves) así como la
interpretación del paciente de la curación total del episodio
además de la descripción del paciente de las lesiones presentes. En
un intento por cuantificar las respuestas, se pidió a los pacientes
evaluar cada síntoma cada día en una escala de 0 a 5 con 0
representando sin evidencias del síntoma y 5 representando la peor
evidencia o la evidencia más destacada del síntoma jamás sufrida
por el paciente. También se evaluó la conformidad del paciente con
el régimen de estudio y el uso de otras medicaciones.
Las lesiones se controlaron para la progresión
normal de las etapas típicas observadas con la
varicela-zóster. La viruela de las aves típica
comienza como cultivos de pápulas pequeñas y rojas que se
desarrollan casi inmediatamente en vesículas transparentes "que
gotean" en una base eritematosa que normalmente no se umbilican.
Las lesiones contienen inicialmente fluido transparente, pero en
un período de 24 horas los contenidos se vuelven oscuros. Una vez
que esto ocurre, las vesículas se rompen fácilmente y se convierten
en costras. Cultivos sucesivos de lesiones aparecen durante 3 y 4
días.
La Tabla 6.1 resume el medio de cada estimación
del paciente del tiempo para la curación completa en días para sus
lesiones medias de varicela-zóster. En la Tabla 6.1
también se muestran las respectivas concentraciones de gel
asignadas de forma aleatoria para cada paciente.
| Paciente Nº | Conc. de Gel (%) | Tiempo medio para curar la lesión (días) |
| 10 | 0,0067 | 3,5 |
| 11 | 0,009 | 2,5 |
| 12 | 0,0 | 7 |
| 14 | 0,0 | 7 |
La Tabla 6.2 muestra los cálculos usando los
datos en la Tabla 6.1 para determinar el porcentaje de reducción en
el tiempo de curación completa para pacientes tratados con gel
activo (0,0067% o 0,009%) en el estudio comparado con pacientes
tratados con gel de placebo (0,0%). Estos datos demuestran que,
incluso en una población pequeña sencilla, el porcentaje de
reducción en el tiempo de curación completa por lesión fue
claramente mejor en pacientes tratado con el gel que contenía el
ingrediente activo.
| Paciente Nº | (%) IEP | % medio de reducción en |
| el tiempo de curación por lesión | ||
| 10 | 0,0067 | 50,0 |
| 11 | 0,009 | 64,28 |
| 12 | 0,0 | 0,0 |
| 14 | 0,0 | 0,0 |
También es importante aunque no es de naturaleza
cuantitativa para fines estadísticos el hecho de que las lesiones
tratadas con las concentraciones de gel activo (0,0067% y 0,009%)
no progresaran en la progresión normal de las etapas de las
lesiones. Estas lesiones, en le caso de que se tratasen en forma de
pápula, no produjeron vesículas y, de esta forma, no se rompieron
ni formaron costras. Las lesiones que habían progresado en la etapa
de vesícula antes de que el tratamiento hubiera comenzado, se
secaron y la porción de vesícula de la lesión desapareció. Una vez
más, como las vesículas no se rompieron, no se formaron
costras.
Los datos subjetivos para los cuatro pacientes se
resumen en la Tabla 6.3 para los dos únicos síntomas en común para
los cuatro pacientes para cada día de tratamiento mientras
participaban en el estudio. Estos datos sugirieron que el alivio
sintomático fue mejor para los geles que contenía una concentración
activa de IEP, comparado con el gel de placebo.
TABLA
6.3
| Paciente Nº | % de IEP | Dolor local | Picor |
| 10 | 0,0067 | 2 1 0 0 0 | 2 0 0 0 0 |
| 11 | 0,009 | 3 1 0 0 0 | 2 0 0 0 0 |
| 12 | 0,0 | 3 3 3 4 3 | 2 3 4 4 4 |
| 14 | 0,0 | 4 4 4 4 3 | 4 4 4 4 4 |
Para determinar si las diferencias observadas en
el porcentaje medio de reducción en el tiempo de duración completo
por lesión fueron significativas, un análisis estadístico del
porcentaje medio de reducción en el tiempo de curación completa por
valores de lesión en la tabla 6.2 se sometió a un análisis de
varianza con un grupo de tratamiento como factor entre sujetos.
Debido al pequeño número de sujetos en la concentración del
tratamiento, 0,0067% y 0,009%, los resultados de estos dos grupos
se combinaron y se compararon con el placebo. Los resultados del
ensayo ómnibus fueron F(1, 2) = 64,04. El valor crítico F al
nivel de significación 0,05 es 18,51. De esta forma, tuvo lugar un
efecto de tratamiento total significativo medido mediante el
porcentaje medio de reducción en el tiempo de curación completa
por lesión cuando se comparó con el tiempo de curación procedente
de los dos pacientes tratados con el gel activo combinado y los dos
pacientes tratados con el gel de placebo.
Los resultados de este estudio demuestran que
cuando se comparan con el placebo, más concentraciones de
ingrediente activo mostraron una disminución en el tiempo de
curación completa medio por lesión de la
varicela-zóster (viruela de las aves). Una
comparación estadística de los resultados entre el placebo y los
resultados combinados del ingrediente activo demostró diferencias
significativas (p<0,05) en los resultados de tratamiento cuando
se midieron en el porcentaje medio de reducción en el tiempo de
curación completa para la lesión de la
varicela-zóster (viruela de las aves).
Adicionalmente, se descubrió que los geles que contenían el
ingrediente activo parecían prevenir la progresión normal de las
etapas de lesión, previniendo de esta forma, las costras y
disminuyendo el tiempo de curación para las lesiones de
varicela-zóster (viruela de las aves) tratadas con
el ingrediente activo.
Se evaluó la seguridad y LA eficacia de IEP
administrado por vía tópica a lesiones de culebrilla en 4
pacientes. Los sujetos con lesiones activas fueron asignados de
forma aleatoria para usar una de las concentraciones de gel de IEP
del 0,0% y 0,015% en peso del ingrediente activo. El tratamiento
consistió en la aplicación tópica de tres veces un día hasta que se
demostró la curación o un fracaso en la curación. No hubo
reacciones adversas en ningún tratamiento. El porcentaje de
reducción en el tiempo de curación completa comparado con el
episodio normal se evaluó comparando los dos pacientes que
recibieron las concentraciones de gel activo con los dos pacientes
que recibieron gel de placebo. Se consideraron posibles sujetos
para el estudio sólo si experimentaron dos o más episodios de
lesiones del herpes zóster (culebrilla) al año. Los sujetos fueron
asignados de forma aleatoria a uno de los niveles de ingrediente
activo que se estaba evaluando, 0,0% y 0,015% en peso de
ingrediente activo. Se contactó semanalmente cada paciente para su
estimación de la liberación sintomática de 2 síntomas comunes
asociados con el herpes zóster (culebrilla) así como la
interpretación del paciente sobre la curación total del episodio. En
un intento por cuantificar las respuestas, se pidió a los
pacientes que evaluaran cada síntoma en una escala de 0 a 5 con 0
representando sin evidencias del síntoma y 5 representando las
peores evidencias o las evidencias mas destacadas del síntoma jamás
sufridas por el paciente. También se evaluó la conformidad del
sujeto con el régimen de estudio y el uso de otras medicaciones.
En este estudio no se observaron eventos adversos
o complicaciones significativas asociadas con el uso de cualquiera
de las dos composiciones de ensayo.
La Tabla 7.1 resume la estimación de cada
paciente del tiempo de curación completa en días para un episodio
normal de herpes zóster (culebrilla) y el tiempo para completar la
curación en días para el episodio tratado en este estudio.
| Paciente Nº | Tiempo de curación normal (días) | Tiempo de curación (días) |
| 500 | 49 | 21 |
| 501 | 35 | 18 |
| 502 | 28 | 29 |
| 503 | 42 | 40 |
La Tabla 7.2 muestra los cálculos usando los
datos en la Tabla 7.1 para determinar el porcentaje de reducción en
el tiempo de curación completa para el episodio tratado en el
estudio comparado con el episodio normal de herpes zóster
(culebrilla) del paciente. Estos datos demuestran que, incluso en
una población pequeña sencilla, el tiempo para completar la
curación se redujo claramente en pacientes tratados con el gel que
contenía el ingrediente activo. En la Tabla 7.2 también se
muestran las respectivas concentraciones de gel asignadas de forma
aleatoria para cada paciente.
| Porcentaje de reducción | ||
| Paciente Nº | (%) Conc. de gel | en el tiempo de curación |
| 500 | 0,015 | 57,1 |
| 501 | 0,015 | 48,6 |
| 502 | 0,0 | [3,6] |
| 503 | 0,0 | 4,8 |
| [] representa un aumento más que una disminución en el tiempo de curación |
\newpage
Los datos subjetivos para los cuatro pacientes se
resumen en la Tabla 7.3 para los dos síntomas evaluados por los
cuatro pacientes durante cada semana durante las 5 primeras semanas
de tratamiento mientras participaban en el estudio. Estos datos
sugirieron que el alivio sintomático fue mejor para los geles que
contenía concentración activa de IEP comparado con el gel de placebo
(0,0%).
| Paciente Nº | % de IEP | Dolor local | Quemadura |
| 500 | 0,015 | 4 2 0 0 0 | 4 3 0 0 0 |
| 501 | 0,015 | 3 2 0 0 0 | 3 3 0 0 0 |
| 502 | 0,00 | 3 4 3 1 0 | 3 3 2 1 0 |
| 503 | 0,0 | 4 4 3 3 2 | 4 3 3 2 2 |
Para determinar si las diferencias observadas en
el tiempo de curación completa fueron significativas, se realizó un
análisis estadístico del porcentaje de reducción en el tiempo de
curación completa comparado con el episodio del herpes zóster
(culebrilla). Los valores para el porcentaje de reducción en el
tiempo de curación completa en la Tabla 7.2 se sometieron a un
análisis de varianza con el grupo de tratamiento como factor entre
sujetos. Los resultados para los dos pacientes de gel activo se
compararon con los dos pacientes que recibieron gel de placebo. Los
resultados del ensayo ómnibus fueron F(1,2) = 76,45. El valor
crítico F al nivel de significación 0,05 es 18,51. De esta forma,
tuvo lugar un efecto de tratamiento total significativo cuando se
midió por el porcentaje de reducción en el tiempo de curación
completa comparado con el episodio del herpes zóster
(culebrilla).
Los resultados de este estudio demuestran que
cuando se comparó con el placebo, la concentración activa (0,015%)
mostró una disminución en el tiempo de curación completa comparado
con el episodio normal del herpes zóster (culebrilla). Una
comparación estadística de resultados entre el placebo y el gel
activo demostró diferencias significativas (p<0,05) en los
resultados del tratamiento cuando se midió el porcentaje de
reducción en el tiempo de curación completa comparado con el tiempo
de curación del episodio del herpes zóster.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de
1H-imidazol-4-etanamina
fosfato administrado por vía tópica a lesiones de estomatitis
aftosa (estomatitis ulcerosa) en 10 pacientes. Los sujetos con
lesiones activas fueron asignados de forma aleatoria para usar una
de las tres concentraciones de
1H-imidazol-4-etanamina
fosfato del 0,0% (Grupo B), 0,0067% (Grupo C) y 0,0275% (Grupo E)
en peso del ingrediente activo. El tratamiento consistió en
aplicación tópica cinco veces al día durante un período de cinco
días, con evaluación diaria por parte del paciente y del médico.
Los grados de descomposición de la lesión (disminución en el tamaño
de la lesión con el tiempo) de los Grupos C y E se agruparon
conjuntamente y se compararon con el Grupo B, el Grupo placebo. Un
análisis de varianza del placebo y los resultados del tratamiento
activo demostraron que el tratamiento activo era significativamente
más eficaz (p<0,01) en la reducción del tamaño de la lesión con
el tiempo.
Se consideraron posibles sujetos para el estudio
únicamente si experimentaron dos o más episodios de lesiones de
estomatitis aftosa en el año anterior y si tuvieron lesiones de
estomatitis aftosa activa en el período de reclutamiento. Los
pacientes fueron asignados de forma aleatoria a uno de los tres
niveles de ingrediente activo que se estaba evaluando. El
investigador desconocía la asignación de los sujetos dentro de los
grupos a las tres concentraciones.
Los sujetos fueron instruidos para comenzar la
aplicación inmediatamente, para aplicar por vía tópica el producto
cinco veces al día, y registrar los tiempos exactos de
aplicación.
La evaluación clínica incluyó la clasificación
diaria de la fase o etapa de las lesiones y el tamaño, el número y
la localización de las lesiones y la conformidad del sujeto con el
régimen de estudio y el uso de otra medicación. Se realizaron
registros fotográficos de la progresión o regresión de la lesión
para cada sujeto en cada visita.
En este estudio no se observaron acontecimientos
adversos o complicaciones significativas.
La Tabla 8.1 resume el porcentaje medio de la
eficacia de cada concentración de gel en la reducción del tamaño de
la lesión (en mm) como una función de tiempo cuando se compara con
las mediciones iniciales tomadas en el ingreso al estudio. Estos
datos demuestran que incluso con la población pequeña sencilla, el
grado de disminución de la lesión fue significativamente más
rápido con ambos grupos tratados con el gel que contenía el
ingrediente activo.
| % de la conc. del Gel | 24 Horas | 48 Horas | 72 Horas | 96 Horas |
| 0% (Gel B) | *[44,8] | *[29,2] | *[54,5] | *[59,3] |
| 0,0067% (Gel C) | 64,6 | 90,0 | 97,4 | 98,5 |
| 0,00275% (Gel E) | 54,5 | 83,1 | 95,1 | 100 |
| *[] representa el porcentaje de crecimiento más que la reducción |
La reducción en el área de lesión o en el grado
de descomposición con el tiempo en una función de concentración del
ingrediente activo se calculó para sujetos en cada uno de los tres
grupos de tratamiento. La Tabla 8.2 muestra el número de sujetos en
cada grupo y el número de lesiones que presenta cada sujeto. El
grado de descomposición se calculó calculando primero el porcentaje
de disminución en el tamaño de la lesión con el tiempo y después
normalizando el grado de descomposición durante un período de 24
horas exactas. Esta normalización permitió una comparación
estadística más significativa e interferencias posteriores de los
grados de descomposición realizados a través de los
tratamientos.
| Paciente Nº | 0% | 0,0067% | 0,0275% |
| 1 | 2 | 1 | 1 |
| 2 | 1 | 1 | 4 |
| 3 | 1 | 5 | |
| 4 | 2 | ||
| 5 | 1 | ||
| Total de Pacientes/Conc. | 5 | 3 | 2 |
| Lesiones Medias/Paciente | 1,4 | 2,33 | 2,5 |
Después de calcular un grado de descomposición
normalizado por lesión, se calculó un grado medio de descomposición
para cada sujeto. Los grados de descomposición se calcularon para
cada evaluación de lesión y después se promediaron las
evaluaciones; para pacientes con lesiones múltiples, los grados de
descomposición se promediaron a través de lesiones. La Tabla 8.3
muestra el porcentaje medio de los grados de descomposición para 10
sujetos de los tres grupos de tratamiento. En la comparación de los
grados medios de descomposición de los tres grupos de tratamiento
mostrados en la Tabla 8.3 con el porcentaje medio de los grados de
descomposición para cada sujeto pareció que los grupos de
tratamiento variaron en cuanto a los grados de descomposición de la
lesión.
| Paciente Nº | 0% | 0,0067% | 0,0275% |
| 1 | -14,0 | 100,0 | 104,0 |
| 2 | -52,4 | 53,8 | 62,9 |
| 3 | 28,2 | 68,4 | |
| 4 | -22,5 | ||
| 5 | -00,8 | ||
| Conc. media | -12,3 | 74,1 | 83,5 |
| Desv. típica de la conc. | 08,7 | 05,6 | 08,5 |
| * Los signos negativos indican grados de crecimiento |
Para determinar si estas diferencias observadas
fueron significativas, se realizó un análisis estadístico de los
grados de descomposición. Los grados de descomposición del sujeto
se sometieron a un análisis de varianza (ANOVA) con el grupo de
tratamiento como factor entre sujetos. Debido al pequeño número de
sujetos en las Concentraciones de Tratamiento C y E (0,0067% y
0,0275%, respectivamente), los resultados se combinaron y se
compararon con el placebo. Los resultados del ensayo de ómnibus
fueron F(1,8) = 29,24. De esta forma, tuvo lugar un efecto
de tratamiento total significativo (p<0,01) medido por los
grados de descomposición de la lesión.
Los resultados de este estudio demuestran que
comparado con el placebo, ambas concentraciones de ingrediente
activo mostraron un aumento en el grado de descomposición
(reducción) de las lesiones de los sujetos en los respectivos
grupos de tratamiento. Una comparación estadística de los resultados
entre el placebo y los resultados combinados de los grupos del
ingrediente activo demostró que
1H-imidazol-etanamina fosfato fue
más eficaz a un nivel altamente significativo (p<0,01) en la
reducción del tamaño de las lesiones para los pacientes con
estomatitis aftosa.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado por vía tópica, intraoral a pacientes de quimioterapia
con mucositis secundaria (estomatitis) en 9 pacientes. Los sujetos
fueron asignados de forma aleatoria a una de las tres
concentraciones de gel de IEP del 0,0%, 0,0045% y 0,0275% en peso
del ingrediente activo. El tratamiento consistió en aplicación
tópica, intraoral agitando una cucharilla de la respectiva
concentración de gel asignada de forma aleatoria al paciente 5
veces al día hasta que se demostró la curación completa o un
fracaso definido de la curación. El paciente no observó efectos
adversos. La disminución en la cantidad total de implicación oral
con mucositis (estomatitis) se calculó como un porcentaje de
reducción a partir de la implicación original al día y
generalmente hubo una disminución superior en la en la implicación
de la membrana mucosa oral que se produjo más rápidamente con el
aumento de la concentración del ingrediente activo. Se calculó un
análisis de varianza comparando ambas concentraciones de gel activo
con el placebo que demostró diferencias totalmente significativas
en los resultados de tratamiento (p<0,01).
Se consideraron posibles sujetos para el estudio
si su oncólogo diagnosticó su mucositis (estomatitis) como
secundaria a su quimioterapia y si su oncólogo les recomendó como
candidatos para el estudio.
Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria
a uno de los tres niveles de ingrediente activo que se estaba
evaluando. Esta asignación aleatoria se realizó en grupos de tres
pacientes para asegurar que cada concentración de gel se
representaba en cada grupo de tres.
Después de la diagnosis y de la recomendación de
pacientes con mucositis oral por parte su oncólogos, se instruyó a
participantes cualificados para aplicar por vía tópica e intraoral
una cucharilla de su respectivo gel asignado de forma aleatoria
mediante agitación y reteniendo el gel en su boca durante 2 minutos
y después expectorando el gel. Cada paciente tuvo que realizar esta
aplicación del gel cinco veces al días hasta que se demostró la
curación completa o un fracaso definido de la curación.
La evaluación de la extensión de la implicación
de la membrana mucosa oral se basó en la estimación de cada
paciente de su implicación (como porcentaje) de la totalidad de las
membranas mucosas orales y se contactó diariamente cada paciente
para esta estimación así como para su estimación del alivio
sintomático de cinco síntomas orales comunes asociados con la
mucositis (estomatitis) secundaria a la quimioterapia. En un
intento por cuantificar las respuestas, se pidió a los pacientes
evaluar cada síntoma cada día en una escala de 0 a 5 con 0
representando sin evidencias del síntoma y 5 representando la peor
evidencia o la evidencia más destacada del síntoma jamás sufrida por
el paciente.
También se evaluó la conformidad del paciente con
el régimen de estudio y el uso de otras medicaciones o
tratamientos.
Las Tablas 9.1, 9.2 y 9.3 indican las
estimaciones del paciente del porcentaje del total de membranas
mucosas orales implicadas en sus mucositis durante cada día de
tratamiento. Los datos para la concentraciones de gel del 0,0%,
0,0045% y 0,0275% se han separado en la Tablas 9.1, 9.2 y 9.3,
respectivamente.
| Día | |||||||
| Paciente N° | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 107 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | - | - |
| 103 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | - | - |
| 101 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 |
| Día | |||||||
| Paciente N° | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 112 | 50 | - | - | 25 | - | 5 | - |
| 108 | 3 | 2,5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 103 | 25 | 25 | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Día | |||||||
| Paciente N° | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 109 | 25 | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 104 | 25 | 25 | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 103 | 50 | 30 | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 |
La Tabla 9.4 muestra el porcentaje diario medio
de la reducción de la implicación oral original para cada paciente
que participó en el estudio calculado partir de los datos en las
Tablas 9.1, 9.2 y 9.3. En la Tabla 9.4 también se muestra la
respectiva concentración de gel para cada paciente
| Paciente N° | (%) de IEP | Porcentaje medio de reducción a partir |
| de la implicación original al día | ||
| 107 | 0,0 | 0,0 |
| 103 | 0,0 | 0,0 |
| 101 | 0,0 | 0,0 |
| 112 | 0,0045 | 18,0 |
| 108 | 0,0045 | 25,0 |
| 105 | 0,0045 | 33,3 |
| 109 | 0,0275 | 50,0 |
| 104 | 0,0275 | 33,3 |
| 103 | 0,0275 | 33,3 |
Para los valores indicados en la Tabla 9.4, se
calculó una reducción diaria media (en porcentaje) de la cantidad
original de la implicación de la membrana mucosa oral para cada
grupo de concentración de gel y se muestra en la Tabla 9.5.
| Conc. de gel | Porcentaje medio de reducción del original al día |
| 0,0 | 0,0 |
| 0,0045 | 25,4 |
| 0,0275 | 38,9 |
\newpage
Para determinar si estas diferencias observadas
fueron significativas, a un análisis estadístico del porcentaje
medio de reducción en la implicación de la membrana mucosa oral a
partir de la implicación original al día por los valores diarios
contenidos en la Tabla 0.4 se sometió a una análisis de varianza con
grupo de tratamiento como factor entre sujetos. El resultado del
ensayo ómnibus fue F(2, 7) = 23,20. El valor crítico F para
2 y 7 grados de libertad al nivel de significación 0,01 es 9,55. De
esta forma, tuvo lugar un efecto de tratamiento altamente
significativo medido por el porcentaje medio de reducción en la
implicación de la membrana mucosa oral a partir de la implicación
original al día. Fue de interés particular si el grupo de placebo
fue significativamente diferente del grupo que recibía el nivel
más alto de ingrediente activo (0,0275%). Se realizó un ensayo de
seguimiento para comparar los valores de estos dos grupos de
concentración de gel. El resultado fue F(1, 4) = 24,92. El
valor crítico F al nivel de significación 0,01 para 1 y 4 grados
de libertad es 21,20. Por lo tanto, los dos grupos demostraron
diferencias altamente significativas en los resultados del
tratamiento.
La variación del paciente en la interpretación
subjetiva de la incomodidad dio sólo dos de los 5 síntomas orales
comunes originales que fueron parecidos en todos los pacientes,
permitiendo de esta forma comparaciones entre los grupos de
concentración de gel. Se calculó el porcentaje medio de reducción al
día de la respuesta original para pacientes dentro de cada grupo de
concentración de gel para el alivio de la incomodidad del paciente
cuando comía o bebía y se indica en la Tabla 9.6. Se calculó el
porcentaje medio de reducción al día para pacientes dentro de cada
grupo de concentración de gel para el alivio de la incomodidad
asociada con el cuidado oral rutinario y se indica en la Tabla
9.7.
TABLA
9.6
| % de IEP | Porcentaje medio de reducción al día en | % medio de reducción en el | ||
| la incomodidad con la comida/bebida | síntoma | |||
| 0,0 | 8,3 | [25,0] | 0,0 | [5,6] |
| 0,0045 | 100,0 | 33,3 | 33,3 | 55,6 |
| 0,0275 | 100,0 | 25,0 | 33,3 | 52,8 |
| [] = representa el aumento en el síntoma |
| Conc. del gel | Porcentaje medio de reducción al día en | % medio de reducción en el | ||
| la incomodidad con la comida/bebida | síntoma | |||
| 0,0 | 0,0 | 5,0 | 0,0 | 1,7 |
| 0,0045 | 100,0 | 25,0 | 50,0 | 58,3 |
| 0,0275 | 100,0 | 50,0 | 100,0 | 83,3 |
Es de interés principal el análisis estadístico
del porcentaje medio de reducción al día de ambos síntomas,
incomodidad del paciente cuando come o bebe e incomodidad del
paciente con el cuidado oral rutinario. Este análisis se realizó
para ambos síntomas a partir de los valores indicados en la Tabla
9.6 y en la Tabla 9.7 comparando el gel de placebo (0,0%) y la
concentración de gel más alta (0,0275%) sometiendo estos valores a
un análisis de varianza.
El resultado del ensayo ómnibus para el primer
síntoma, incomodidad cuando se come o bebe, fue F(2, 4) =
20,70. El valor crítico F para dos y cuatro grados de libertad al
nivel de significación 0,01 es 18.00. De esta forma, los dos
grupos de concentración de gel (0,0% y 0,0275%) demostraron
diferencias altamente significativas en el alivio de la incomodidad
del paciente asociada con la comida o la bebida.
El resultado del ensayo ómnibus para el segundo
síntoma, incomodidad en el cuidado rutinario, fue F(2, 4) =
23,76. El valor crítico F para 2 y 4 grados de libertad al nivel
de significación 0,01 es 18,00. Por lo tanto, los dos grupos de
concentración de gel (0,0% y 0,0275%) demostraron diferencias
altamente significativas en el alivio de la incomodidad del
paciente asociada con el cuidado oral rutinario.
Los resultados de este estudio demuestran que con
el aumento de la concentración del ingrediente activo, generalmente
hubo un mayor porcentaje de reducción en la implicación de la
membrana mucosa oral a partir de la implicación original al día de
la mucositis (estomatitis) considerada secundaria a la
quimioterapia. Se calculó un análisis de varianza comparando todas
las concentraciones de gel, que demostró diferencias altamente
significativas (p<0,01) en los resultados del tratamiento cuando
se midió la reducción real en la cantidad de implicación de la
membrana mucosa oral. Una comparación estadística de los resultados
entre el placebo y el nivel más alto de ingrediente activo
(0,0275%) mostró diferencias altamente estadísticamente
significativas (p<0,01) en los resultados del tratamiento cuando
se midió la reducción real en la cantidad de la implicación de
membrana mucosa oral. Se realizaron ensayos de seguimiento de
significación sobre los datos y cálculos del análisis subjetivo
del alivio sintomático de dos síntomas comunes asociados con la
mucosa oral (estomatitis) secundaria a la quimioterapia. Una vez
más, el nivel más alto de ingrediente activo (0,0275%) demostró una
diferencia estadísticamente altamente y significativamente cuando
se comparó con el gel de placebo para el alivio sintomático de
estos dos síntomas.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado de forma tópica a la fotodermatitis (quemadura solar
de segundo grado) demostrando la formación de ampollas. El sujeto
se expuso a una irradiación suficiente de sol (aproximadamente dos
horas y media) para producir una quemadura solar que dio lugar a la
formación de ampollas así como un gran enrojecimiento de la
epidermis en la espalda del paciente. La espalda del paciente se
dividió en cuatro cuadrantes para los propósitos de la aplicación
de loción o gel y cada cuadrante se asignó aleatoriamente a una de
las tres concentraciones de gel o loción de IEP, 0% (loción o gel
de placebo), 0,0045% y 0,0067% en peso de ingrediente activo,
recibiendo dos de los cuatro cuadrantes la loción o gel al 0%. No
hubo efectos adversos en ningún grupo de tratamiento. La velocidad
de formación de ampollas para cada cuadrante (número total de
ampollas por tiempo total) se calculó a partir de la cantidad real
de ampollas por cuadrante en 65 horas después de la irradiación y
se descubrió que fue inferior aumentando la concentración de
IEP.
Durante más de un año, el sujeto seleccionado
para estudio no tuvo una exposición prolongada al sol y su
historial indicó que se quemó rápida y predeciblemente cuando se
expuso durante 2-3 horas a la luz del sol en una
primera exposición al sol cada verano.
Después, el sujeto fue expuesto a suficiente
irradiación del sol (aproximadamente dos horas y media) para
producir una fotodermatitis (quemadura solar) que dio lugar a la
formación de ampollas y a un enrojecimiento profundo de la
epidermis de la espalda del paciente. El área quemada se dividió en
cuatro cuadrantes para propósitos de aplicación de loción o gel.
Cada cuadrante se asignó aleatoriamente una de las tres
concentraciones de loción o gel de IEP, 0% (loción o gel de
placebo), 0,0045% y 0,0067% en peso de ingrediente activo,
recibiendo dos de los cuatro cuadrantes la loción o gel al 0%. Los
frascos individuales de las tres concentración de loción o gel, 0%,
0,0045% y 0,0067%, se marcaron como Concentración C, Concentración
A y Concentración B respectivamente para asegurar su
desconocimiento por parte de investigador.
El tratamiento consistió en la aplicación tópica
de todas las concentraciones de loción o gel para sus cuadrantes
respectivos asignados aleatoriamente cada 30 minutos durante la dos
primeras horas después del período de irradiación, seguido de las
aplicaciones de loción o gel cada hora durante 4 horas, después
transcurrieron aplicaciones de loción o gel tres veces al día hasta
65 horas después de la irradiación. Las fotografías se tomaron
durante el período de tratamiento y a partir de la formación de
ampollas identificables, los números de ampollas en cada cuadrante
se registraron tres veces durante el período de tratamiento con
cese de la aplicación de gel o loción y la recogida de datos a las
65 horas como exfoliación (peladura) de las capas externas de la
epidermis comenzó a las 70 horas.
La evaluación subjetiva implicó una estimación
del dolor/incomodidad tras la aplicación de la loción o del gel en
cada cuadrante así como un nivel de incomodidad general comparativo
para cada cuadrante durante el período de tratamiento. El
dolor/incomodidad se puntuó de 1 (ninguno) a 5 (peor).
La Tabla 10.1 muestra el número total de ampollas
para cada cuadrante registrado en períodos de observación
específicos (registrado como horas totales después de la
irradiación) durante el período de tratamiento. En este estudio no
se observaron acontecimientos adversos o complicaciones
significativas asociados con el uso de cualquiera de las
composiciones de ensayo.
| Cuadrante | % de EIP | Nº total de | Nº total de | Nº total de |
| ampollas a las 42 h. | ampollas a las 52 h. | ampollas a las 65 h. | ||
| Izquierdo | ||||
| Superior | 0,0067% | 2 | 2 | 10 |
| Derecho | ||||
| Superior | 0,0% | 12 | 12 | 28 |
| Izquierdo | ||||
| Inferior | 0,0% | 10 | 18 | 32 |
| Derecho | ||||
| Inferior | 0,0045% | 7 | 7 | 14 |
\newpage
La tabla 10.2 resume el porcentaje total de la
formación de ampollas para cada cuadrante calculado a partir de
número total de ampollas presentes en cada cuadrante en 65 horas
después de la irradiación. Generalmente, puede observarse que como
la cantidad de ingrediente activo aumenta, el porcentaje de
formación de ampolla disminuye.
| Cuadrante | % de IEP | Proporción de ampollas/hora |
| Izquierdo superior | 0,0067% | 0,154 |
| Derecho superior | 0,0% | 0,431 |
| Izquierdo inferior | 0,0% | 0,492 |
| Derecho inferior | 0,0045% | 0,215 |
Para determinar si estas diferencias observadas
fueron significativas, se realizó un análisis estadístico del
porcentaje total de la formación de ampollas. Los porcentajes
totales de la formación de ampollas se sometieron a un análisis de
varianza con el grupo de tratamiento como factor entre cuadrantes.
Debido al pequeño número de áreas tratadas (cuadrantes), y debido a
los porcentajes totales de la formación de ampollas en el cuadrante
izquierdo superior y en el cuadrante derecho inferior fueron
similares, los datos de estos dos cuadrantes se combinaron. Se
realizó un ensayo estadístico de la diferencia entre los cuadrantes
combinados tratados con loción o gel activo (0,0045% y 0,0067%) y
los cuadrantes tratados con loción o gel de placebo. Los resultados
del ensayo ómnibus fueron F(1, 2) = 38,0. El valor crítico F
para los grados de libertad 1 y 2 al nivel de significación 0,05
es 18,51.
En la Tabla 10.3 presentada a continuación se
resumen los datos subjetivos para los cuatro cuadrantes. En función
de estos datos, parece que el alivio sintomático fue mejor para las
lociones y los geles con una concentración activa del IEP comparada
con la loción o gel de placebo.
| Cuadrante | Conc. de loción o | Incomodidad en la aplicación | Incomodidad |
| gel (%) | de loción o gel | general | |
| Izquierdo | |||
| Superior | 0,0067% | 1 | 1 |
| Derecho | |||
| Superior | 0,0% | 4 | 3 |
| Izquierdo | |||
| Inferior | 0,0% | 5 | 4 |
| Derecho | |||
| Inferior | 0,0045% | 2 | 1 |
Los resultados de este estudio demuestran que
tuvo lugar un efecto de tratamiento estadísticamente significativo
entre el placebo y la loción o el gel activo, p<0,05 cuando se
trató la fotodermatitis, medido por el porcentaje total de la
formación de ampollas durante el período total de tratamiento. Los
datos subjetivos sugieren que el IEP disminuye la incomodidad de la
fotodermatitis (quemadura solar) así como que la incomodidad en la
aplicación del propio gel o loción.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado por vía tópica a lesiones de quemaduras térmicas
inducidas intencionalmente en circunstancias controladas. El sujeto
fue expuesto en seis diferentes áreas a contacto directo con un
hierro ondulado durante dos segundos en cada área. Después, las seis
áreas fueron asignadas de forma aleatoria a una de las tres
concentraciones de gel de IEP, 0,0%, 0,0045% y 0,009% en peso del
ingrediente activo, estando asignada cada concentración de gel a
dos sitios de quemadura. Los sitios de quemadura fueron controlados
para cuatro parámetros de lesión de quemadura asociada a la lesión
de tejido durante las primeras 22 horas y generalmente se descubrió
que aumentando la concentración del IEP hubo una resolución más
rápida de los cuatro parámetros de lesión de tejido.
El sujeto se presentó voluntariamente para este
estudio inusual. Se le permitió realizar la inducción en sí mismo.
El sujeto fue expuesto a contacto directo con un hierro ondulado en
seis áreas diferentes (dos sitios en cada antebrazo interno y 1
sitio en cada lado de la pared abdominal) durante 2 segundos en
cada sitio. El sujeto era mayor de 18 años, carecía de
anormalidades o enfermedades de la piel y carecía de alergias, asma,
enfisema, bronquitis, enfermedad de úlcera péptica, hernia de hiato
u otra enfermedad intestinal.
Después de la auto inducción de las quemaduras
térmicas en los seis sitios separados, cada sitio fue asignado de
forma aleatoria a una de las tres concentraciones de gel de IEP en
peso de ingrediente activo, 0,0% (gel de placebo), 0,0045% y 0,009%
estando asignada cada concentración de gel a dos sitios de
quemaduras. Las tres concentraciones de gel fueron marcadas como
Concentración A, Concentración B, y Concentración C, respectivamente
para asegurar el desconocimiento por parte del sujeto, que también
es el investigador.
El tratamiento consistió en la aplicación tópica
de todas las concentraciones de gel a sus respectivos sitios de
quemadura asignados de forma aleatoria cada 30 minutos durante las
dos primeras horas, después cada tres horas para un total de otras
tres aplicaciones más. Las fotografías se tomaron durante el período
de tratamiento. Los sitios de quemaduras se controlaron para cuatro
parámetros de lesión de tejido asociada con lesión de quemadura
durante las 22 primeras horas. Los sitios de quemaduras se midieron
para tres de los parámetros de lesión de tejido en diversos
períodos de tiempo durante las 22 primeras horas después de la
inducción de la quemadura. La zona del eritema alrededor de cada
sitio de quemadura se midió en el ancho más grande. Se pidió al
sujeto que evaluará su incomodidad para los cuatro parámetros de
lesión de tejido en una escala de 0 a 5 con 0 representando
ausencia de incomodidad y 5 representando el nivel más alto de
incomodidad.
En este estudio, no hubo situaciones adversas o
complicaciones significativas asociadas con el uso de cualquiera de
las composiciones del ensayo.
Las Tablas 11.1, 11.2, 11.3 y 11.4 muestran los
datos recogidos para los cuatro parámetros de lesión de tejido en
diversos períodos de tiempo durante las 22 primeras horas de
tratamiento después de la inducción de la quemadura.
| Horas | |||||
| Sitio de la quemadura | % de conc. de gel | 0 | 3,5 | 8 | 22 |
| A | 0,0 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| E | 0,0 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| B | 0,0045 | 2 | 1 | 1 | 0 |
| F | 0,0045 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| D | 0,009 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| C | 0,009 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| Horas | |||||
| Sitio de la quemadura | % de conc. de gel | 0 | 3,5 | 8 | 22 |
| A | 0,0 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| E | 0,0 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| B | 0,0045 | 5 | 3 | 2 | 2 |
| F | 0,0045 | 5 | 5 | 4 | 4 |
| D | 0,009 | 5 | 2 | 2 | 1 |
| C | 0,009 | 5 | 3 | 2 | 1 |
| Horas | |||||
| Sitio de la quemadura | % de conc. de gel | 0 | 3,5 | 8 | 22 |
| A | 0,0 | 0 | 3 | 3 | 2,5 |
| E | 0,0 | 0 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| B | 0,0045 | 0 | 3 | 2,5 | 1,5 |
| F | 0,0045 | 0 | 2 | 1,5 | 1 |
| D | 0,009 | 0 | 2 | 1 | 0,5 |
| C | 0,009 | 0 | 2 | 1 | 0 |
| Horas | |||||
| Sitio de la quemadura | % de conc. de gel | 0 | 3,5 | 8 | 22 |
| A | 0,0 | 8 | 3 | 6 | 4 |
| E | 0,0 | 10 | 7 | 6 | 4 |
| B | 0,0045 | 12 | 8 | 6 | 4 |
| F | 0,0045 | 8 | 4 | 3 | 1,5 |
| D | 0,009 | 9 | 6 | 4 | 2 |
| C | 0,009 | 8 | 4 | 3 | 2 |
Para los valores en las Tablas 11.1, 11.2, 11.3 y
11.4, el porcentaje de reducción en el parámetro específico de la
lesión de tejido se calculó para cada sitio de quemadura a las 22
horas después de la inducción de la quemadura. Los valores
mostrados en la Tabla 11.5 indican estos cálculos y representan el
porcentaje de reducción en cada parámetro para los valores más altos
mostrados por este sitio de quemadura.
| Sitio de la | Hinchazón del tejido | Dolor en la | Altura de la | Zona del |
| quemadura | que lo rodea | palpación | ampolla | eritema (mm) |
| A | 0 | 0 | 16,7 | 50,0 |
| E | 0 | 0 | 0 | 50,0 |
| B | 100,0 | 60,0 | 50,0 | 66,7 |
| F | 50,0 | 20,0 | 50,0 | 81,3 |
| D | 100,0 | 80,0 | 75,0 | 77,8 |
| C | 100,0 | 80,0 | 100,0 | 75,0 |
Para determinar si estas diferentes observadas
fueron significativas, se realizó un análisis estadístico del
porcentaje de reducción de cada parámetro de lesión de tejido. Los
valores del porcentaje de reducción para cada parámetro de lesión
de tejido indicados en la Tabla 11.5 se sometieron a una análisis de
varianza con el grupo de tratamiento como factor entre sitios de
quemaduras. Los resultados de cada ensayo ómnibus para cada
parámetro de lesión de tejidos se indican en la tabla 11.6 que
muestra una comparación de todas las concentraciones de gel. Como
se ha observado a partir de la Tabla 11.6, las diferencias entre
los resultados de tratamiento fueron significativas (p<0,05)
para tres de los cuatro parámetros de lesión de tejido y fueron
altamente significativas (p<0,01) para los cuatro
parámetros.
| Parámetro de lesión | Valor calculado de | Valor crítico | Nivel de significación |
| de tejido | F(1,4) | F(1,4) | (p<) |
| Hinchazón del tejido que lo rodea | 13,0 | 7,71 | 0,05 |
| Dolor en la palpación | 24,0 | 21,20 | 0,01 |
| Altura de la ampolla | 20,78 | 7,71 | 0,05 |
| Zona del eritema | 11,57 | 7,71 | 0,05 |
Es de primordial interés el análisis estadístico
del porcentaje de reducción en 22 horas después de la inducción de
la quemadura para cada uno de los parámetros de la lesión de tejido
comparando el gel de placebo con el nivel más alto de ingrediente
activo (0,009%). La Tabla 11.7 indica los resultados de cada
análisis estadístico realizado para cada parámetro de lesión de
tejido para la comparación del placebo y de la concentración de gel
más alta (0,009%). Como se ha observado en la Tabla 11.7, las
diferencias en los resultados del tratamiento fueron altamente
significativas (p<0,01) para 3 de los 4 parámetros de lesión de
tejido y fue significativa (p<0,05) para los cuatro.
| Parámetro de lesión | Valor calculado de | Valor crítico de | Nivel de significación |
| de tejido | F(1,2) | F(1,2) | (p<) |
| Hinchazón del tejido que lo rodea | infinito | 98,50 | 0.01 |
| Dolor en la palpación | infinito | 98,50 | 0.01 |
| Altura de la ampolla | 27,69 | 18,51 | 0,05 |
| Zona del eritema | 355,59 | 98,50 | 0,01 |
Los resultados de este estudio demuestran que
aumentando la concentración de ingrediente activo, generalmente
hubo una reducción en un porcentaje de reducción mayor en los
parámetros que muestran lesión de tejido. Una comparación
estadística de los resultados entre todas las concentraciones de
gel para cuatro parámetro de lesión de tejido mostró diferencias
significativas (p<0,05) en los resultados de tratamiento para
tres de los cuatro parámetros cuando se evaluaron los cuatro
parámetros de lesión de tejido. Los cálculos para el cuarto
parámetro mostraron diferencias altamente significativas (p<0,01)
en los resultados del tratamiento. Una comparación estadística de
los resultados entre el placebo y el nivel más alto de ingrediente
activo (0,009%) demostró diferencias altamente significativas
(p<0,01) para 3 de los 4 parámetros de lesión de tejido cuando
se evaluaron los cuatros parámetros de lesión de tejido. El cuarto
parámetro mostró diferencias significativas (p<0,05) en los
resultados del tratamiento.
Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP
administrado por vía oftálmica (tópica) a pacientes con
conjuntivitis alérgica en 6 pacientes. Los sujetos fueron
asignados de forma aleatoria a una de las dos soluciones oftálmicas
basadas en metilcelulosa que contenían 0,0% o 0,0067% de IEP en
peso. El tratamiento consistió en la aplicación oftálmica tópica de
ambas concentraciones de solución oftálmica a sus pacientes
asignados de forma aleatoria 2 veces al día durante 5 días. Ningún
paciente observó efectos adversos. Cada paciente fue evaluado
clínicamente a las 48 horas y 120 horas después de la iniciación al
tratamiento para 2 parámetros de lesión de tejido asociada con la
conjuntivitis alérgica. Además, se pidió a cada paciente evaluar
subjetivamente 3 síntomas asociados con la conjuntivitis alérgica
48 horas y 120 horas después del inicio del tratamiento. El
porcentaje de reducción a partir de la presentación inicial de cada
uno de los parámetros de lesión de tejido y de la presentación
inicial de cada uno de los síntomas adicionales evaluados se
calculó a partir de las 48 y 120 horas después de los datos de
inicio del tratamiento.
Se consideraron posibles sujetos para el estudio
sólo si su conjuntivitis alérgica no mostró un elemento
infeccioso.
Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria
a uno de dos niveles activos que se estaba evaluando. Esta
asignación aleatoria se realizó en grupos de dos pacientes para
asegurar que cada concentración de solución oftálmica se
representaba una vez en cada grupo de dos.
La evaluación clínica se realizó a las 48 horas y
120 horas después de la iniciación del tratamiento. Se pidió a cada
paciente evaluar subjetivamente 3 síntomas adicionales asociados
con la conjuntivitis alérgica evaluando cada síntoma en una escala
de 0 a 5 con 0 representando sin evidencias del síntoma y 5
representando la evidencia más alta del síntoma jamás sufrida por el
paciente. La evaluación clínica de los parámetros de lesión de
tejido también se realizó usando la misma escala de 0 a 5.
También se evaluó la conformidad del paciente con
el régimen de tratamiento y el uso de otras medicaciones.
Las Tablas 12.1, 12.2, 12.3, 12.4 y 12.5 indican
las letras de identificación asignadas a cada paciente y la
respectiva concentración de solución oftálmica. Las Tablas 12.1,
12.2, 12.3, 12.4 y 12.5 también indican los valores para cada
paciente antes de comenzar con el tratamiento, a las 48 horas y 120
horas después de la inicio del tratamiento, para los parámetros de
tratamiento Edema (Tabla 12.1) e inyección conjuntiva o rojez
(Tabla 12.2) así como para los síntomas de picor (Tabla 12.3),
lagrimeo (Tabla 12.4) y nivel de incomodidad (Tabla 12.5).
| Paciente | Solución | Valor antes del | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica (%) | tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 3 | 1 | 0 |
| B | 0,0067 | 2 | 1 | 0 |
| C | 0,0067 | 1 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 3 | 4 | 3 |
| E | 0,0 | 2 | 3 | 3 |
| F | 0,0 | 3 | 2 | 2 |
| Paciente | Solución | Valor antes del | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica (%) | tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 3 | 1 | 0 |
| B | 0,0067 | 4 | 1 | 1 |
| C | 0,0067 | 2 | 3 | 4 |
| D | 0,0 | 2 | 3 | 4 |
| E | 0,0 | 2 | 2 | 1 |
| F | 0,0 | 4 | 3 | 3 |
| Paciente | Solución | Valor antes del | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica (%) | tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 4 | 0 | 0 |
| B | 0,0067 | 4 | 2 | 0 |
| C | 0,0067 | 3 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 3 | 3 | 3 |
| E | 0,0 | 2 | 3 | 1 |
| F | 0,0 | 4 | 3 | 3 |
| Paciente | Solución | Valor antes del | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica (%) | tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 2 | 0 | 0 |
| B | 0,0067 | 4 | 2 | 1 |
| C | 0,0067 | 2 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 3 | 2 | 3 |
| E | 0,0 | 2 | 3 | 2 |
| F | 0,0 | 3 | 3 | 3 |
| Paciente | Solución | Valor antes del | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica (%) | tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 3 | 1 | 1 |
| B | 0,0067 | 4 | 1 | 0 |
| C | 0,0067 | 2 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 3 | 3 | 3 |
| E | 0,0 | 3 | 3 | 2 |
| F | 0,0 | 4 | 3 | 3 |
A partir de los datos indicados en las Tablas
12.1, 12.2, 12.3, 12.4 y 12.5, el porcentaje de reducción a partir
del valor del pretratamiento para cada parámetro de lesión de
tejido y cada síntoma se calculó para valores de 48 horas y de 120
horas. Estos cálculos se resumen en la Tabla 12.6.
| Paciente | Edema | Rojez | Picor | |||
| 48 horas | 120 horas | 48 horas | 120 horas | 48 horas | 120 horas | |
| A | 66,67 | 100,0 | 66,67 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| B | 50,0 | 100,0 | 75,0 | 75,0 | 50,0 | 100,0 |
| C | 100,0 | 100,0 | 66,67 | 66,67 | 100,0 | 100,0 |
| D | [33,33] | 0,0 | [50,0] | [50,0] | 0,0 | 0,0 |
| E | [50,0] | [50,0] | 0,0 | 0,0 | [50,0] | 50,0 |
| F | 33,33 | 33,33 | 25,0 | 25,0 | 25,0 | 25,0 |
| [] Representa un aumento del porcentaje más que una reducción |
TABLA 12.6
(continuación)
| Paciente | Lagrimeo | Nivel de incomodidad | ||
| 48 horas | 120 horas | 48 horas | 120 horas | |
| A | 100,00 | 100,0 | 66,67 | 66,7 |
| B | 50,0 | 75,0 | 75,0 | 100,0 |
| C | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| D | 33,33 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| E | [50,0] | 0,0 | 0,0 | 33,33 |
| F | 0,0 | 0,0 | 33,33 | 33,33 |
| [] Representa un aumento del porcentaje más que una reducción |
Para determinar si estas diferencias observadas
fueron significativas, se realizó un análisis estadístico del
porcentaje de reducción de cada parámetro de lesión de tejido y
cada síntoma evaluado asociado con la conjuntivitis alérgica. Ambos
valores de 48 horas y 120 horas de la Tabla 12.6 para cada parámetro
de lesión de tejido y para cada síntoma se sometieron a un análisis
de varianza con el grupo de tratamiento (concentración) como factor
entre sujetos. En la Tabla 12.7 se indican los resultados de cada
uno de los ensayos ómnibus para los valores de 48 horas. En la
Tabla 12.8 se indican los resultados de cada uno de los ensayos
ómnibus para los valores de 120 horas.
| Parámetro de lesión | Valor calculado | Valor crítico | Nivel de significación |
| de tejido o síntoma | F(2, 4) | F(2, 4) | (p<) |
| Edema | 9,15 | 6,94 | 0,05 |
| Rojez | 12,25 | 6,94 | 0,05 |
| Picor | 11,00 | 6,94 | 0,05 |
| Lagrimeo | 9,14 | 6,94 | 0,05 |
| Nivel de incomodidad | 21,56 | 18,00 | 0,01 |
| Parámetro de lesión | Valor calculado | Valor crítico | Nivel de significación |
| de tejido o síntoma | F(2, 4) | F(2, 4) | (p<) |
| Edema | 19,0 | 18,00 | 0,01 |
| Rojez | 13,47 | 6,94 | 0,05 |
| Picor | 27,0 | 18,00 | 0,01 |
| Lagrimeo | 121,0 | 18,00 | 0,01 |
| Nivel de incomodidad | 18,01 | 18,00 | 0,01 |
Como se ha observado a partir de las Tablas 12.7
y 12.8, tuvo lugar una diferencia significativa (p<0,05) en los
resultados del tratamiento entre la solución oftálmica de placebo
y la solución oftálmica que contenía ingrediente activo a las 48
horas después del inicio del tratamiento para "edema",
"rojez", "picor" y para "lagrimeo" y a las 120
horas después del comienzo del tratamiento para "rojez". Tuvo
lugar una diferencia altamente significativa (p<0,01) en los
resultados de tratamiento a las 120 horas después de las
evaluaciones del inicio del tratamiento para la cantidad observada
de "edema", "picor" y "lagrimeo". Tuvo lugar una
diferencia altamente significativa (p<0,01) en los resultados de
tratamiento tanto a las 48 horas como a las 120 horas después del
tratamiento para el "nivel de incomodidad" sentido por el
paciente.
Los resultados de este estudio demuestran que IEP
demostró un porcentaje mayor de reducción en los parámetros de
lesión de tejido y los síntomas evaluados asociados con la
conjuntivitis alérgica. Una comparación estadística entre los
resultados del tratamiento a partir de la solución oftálmica de
placebo y la solución oftálmica contenía ingrediente activo mostró
diferencias significativas (p<0,05) o diferencias altamente
significativas (p<0,01) en los resultados del tratamiento cuando
se evaluó el porcentaje de reducción a partir del nivel de
presentación original para parámetros de lesión de tejido y
síntomas asociados con la conjuntivitis alérgica.
Se evaluó en 6 pacientes la seguridad y la
eficacia de IEP administrado por vía oftálmica tópica (tópica) a
pacientes que mostraban conjuntivitis papilar gigante. Los sujetos
fueron asignados de forma aleatoria una de las dos soluciones
oftálmicas basadas en metilcelulosa que contenía el 0,0% o el
0,0067% de IEP en peso. El tratamiento consistió en la aplicación
oftálmica tópica de ambas concentraciones de solución oftálmica a
su pacientes asignados de forma aleatoria 2 veces al día durante 5
días. Ningún paciente observó efectos adversos. Cada paciente fue
evaluado clínicamente a las 48 horas y 120 horas después de la
inicio del tratamiento para 2 parámetros de lesión de tejido
asociada con la conjuntivitis papilar gigante. Además, se pidió a
cada paciente que evaluara subjetivamente 2 síntomas asociados con
la conjuntivitis papilar gigante 48 horas y 120 horas después del
inicio del tratamiento. El porcentaje de reducción de la
presentación inicial de cada uno de los parámetros de lesión de
tejido y la presentación inicial para cada síntoma adicional
evaluado se calcularon a partir de las 48 horas y 120 horas
después de los datos de inicio del tratamiento.
Se consideraron sujetos posibles para el estudio
si sus conjuntivitis papilares gigantes no mostraron un elemento
infeccioso.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a
uno de los niveles activos que se estaban evaluando. Esta
asignación aleatoria se realizó en grupos de dos pacientes para
asegura que cada concentración de solución oftálmica se
representaba una vez en cada grupo de dos.
La evaluación clínica se realizó a las 48 horas y
120 horas después del inicio de tratamiento. Se pidió a cada
paciente que evaluara subjetivamente 2 síntomas adicionales
asociados con la conjuntivitis papilar gigante para evaluar cada
síntoma en una escala de 0 a 5 con 0 representando sin evidencias de
síntoma y 5 representando la evidencia más alta del síntoma jamás
sufrida por el paciente. La evaluación clínica de los parámetros de
lesión de tejido también se realizaron usando la misma escala de 0
a 5. También se evaluó la conformidad el paciente con el régimen de
tratamiento y el uso de otras medicaciones.
Las Tablas 13.1, 13,2, 13.3 y 13.4 indican las
letras de identificación asignadas a cada paciente y la respectiva
concentración de solución oftálmica. Las Tablas 13.1, 13.2, 13.3 y
13.4 también indican los valores para cada paciente antes del
comienzo del tratamiento, a las 48 horas y 120 horas después del
inicio del tratamiento, para los parámetros de tratamiento de
inyección conjuntiva o rojez y exudación así como para los
síntomas de picor y quemadura y tolerancia a las lentes de
contacto.
| Paciente | Solución | Valor anterior | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica % | al tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 4 | 2 | 0 |
| B | 0,0067 | 3 | 1 | 0 |
| C | 0,0067 | 2 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 4 | 3 | 4 |
| E | 0,0 | 2 | 2 | 2 |
| F | 0,0 | 1 | 2 | 2 |
| Paciente | Solución | Valor anterior | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica % | al tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 4 | 2 | 0 |
| B | 0,0067 | 4 | 1 | 0 |
| C | 0,0067 | 2 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 3 | 4 | 5 |
| E | 0,0 | 2 | 2 | 3 |
| F | 0,0 | 2 | 2 | 2 |
| Paciente | Solución | Valor anterior | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica % | al tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 4 | 1 | 0 |
| B | 0,0067 | 5 | 1 | 0 |
| C | 0,0067 | 3 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 4 | 4 | 4 |
| E | 0,0 | 2 | 3 | 4 |
| F | 0,0 | 3 | 2 | 3 |
| Paciente | Solución | Valor anterior | Valor a las 48 | Valor a las 120 |
| oftálmica % | al tratamiento | horas | horas | |
| A | 0,0067 | 4 | 1 | 0 |
| B | 0,0067 | 1 | 1 | 0 |
| C | 0,0067 | 3 | 0 | 0 |
| D | 0,0 | 5 | 4 | 4 |
| E | 0,0 | 2 | 3 | 4 |
| F | 0,0 | 3 | 3 | 3 |
A partir de los datos indicados en las Tablas
13.1, 13.2, 13.3 y 13.4, el porcentaje de reducción a partir del
valor del pretratamiento para cada parámetro de lesión de tejido
y cada síntoma se calculó para los valores de 48 horas y 120 horas.
Estos cálculos se resumen en la Tabla 13.5 que se muestra a
continuación.
| Paciente | Rojez | Exudación | ||
| 48 horas | 120 horas | 48 horas | 120 horas | |
| A | 50,0 | 100,0 | 50,0 | 100,0 |
| B | 66,67 | 100,0 | 75,00 | 100,0 |
| C | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| D | 25,0 | 0,0 | [33,33] | [66,67] |
| E | 0,0 | 0,0 | 0,0 | [33,33] |
| F | [100,0] | [100,0] | 0,0 | 0,0 |
| [] Representa un aumento en el porcentaje más que una reducción |
| Paciente | Picor/quemadura | Tolerancia a las lentes de contacto | ||
| 48 horas | 120 horas | 48 horas | 120 horas | |
| A | 75,0 | 100,0 | 75,0 | 100,0 |
| B | 80,0 | 100,0 | 0,0 | 100,0 |
| C | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| D | 0,0 | 0,0 | 20,0 | 20,0 |
| E | [50,0] | [100,0] | [50,0] | [100,0] |
| F | 33,33 | 0,0 | 0,0 | 33,33 |
| [] Representa un aumento en el porcentaje más que una reducción |
Se debe tener en cuenta que en este estudio no se
observó un aumento significativo en el tamaño de la papila para
ninguno de los pacientes al final de los cinco días del período de
tratamiento.
Para determinar si estas diferencias observadas
fueron significativas, se realizó un análisis estadístico del
porcentaje de reducción de cada parámetro de lesión de tejido y
cada síntoma evaluado asociado con la conjuntivitis papilar
gigante. Los dos valores de 48 horas y 120 horas de la Tabla 13.5
para cada parámetro de lesión de tejido y cada síntoma se
sometieron a un análisis de varianza con el grupo de tratamiento
(concentración) como un factor entre sujetos. En la Tabla 13.6 se
indican los resultados de cada uno de los ensayos ómnibus para los
valores de 48 horas. En la Tabla 13.7 se indican los resultados de
cada uno de los ensayos ómnibus para los valores de 120 horas.
| Parámetro de lesión | Valor calculado | Valor crítico | Nivel de significación |
| de tejido o síntoma | F(2, 4) | F(2, 4) | (p<) |
| Rojez | 8,19 | 6,94 | 0,05 |
| Exudación | 22,35 | 18,00 | 0,01 |
| Picor/quemadura | 12,72 | 6,94 | 0,05 |
| Tolerancia a las lentes | |||
| de contacto | 3,49 | 6,94 | - - - |
| Parámetro de lesión | Valor calculado | Valor crítico | Nivel de significación |
| de tejido o síntoma | F(2, 4) | F(2, 4) | (p<) |
| Rojez | 16,0 | 6,94 | 0,05 |
| Exudación | 48,01 | 18,00 | 0,01 |
| Picor/quemadura | 16,0 | 6,94 | 0,05 |
| Tolerancia a las lentes | |||
| de contacto | 7,43 | 6,94 | 0,05 |
Como puede observarse a partir de las Tablas 13.6
y 13.7, tuvo lugar una diferencia significativa (p<0,05) en los
resultados del tratamiento entre la solución oftálmica de placebo
y la solución oftálmica que contenía ingrediente activo tanto a
las 48 horas como a las 120 horas después del inicio del tratamiento
para "rojez", "picor y quemadura" y para "tolerancia a
las lentes de contacto" a las 120 horas después del comienzo
del tratamiento. Tuvo lugar una diferencia altamente significativa
(p<0,01) en los resultados del tratamiento a las 48 horas y 120
horas después de las evaluaciones del inicio del tratamiento para
la cantidad observada de "exudación".
Los resultados de este estudio demuestran que el
IEP mostró un mayor porcentaje de reducción en los parámetros de
lesión de tejido y síntomas evaluados asociados con la
conjuntivitis papilar gigante. Una comparación estadística entre
los resultados del tratamiento a partir de la solución oftálmica de
placebo y la solución oftálmica que contenía ingrediente activo
mostró diferencias significativas (p<0,05) o diferencias
altamente significativas (p<0,01) en los resultados del
tratamiento cuando se evaluó el porcentaje de reducción a partir de
su nivel de presentación original para parámetros de lesión de
tejido y síntomas asociados con la conjuntivitis papilar gigante
(con la excepción de la tolerancia a las lentes de contacto a las
48 horas después del inicio del tratamiento).
Como indican las observaciones anteriores, la
preparación tal como se describe es eficaz en el tratamiento de
numerosas lesiones tópicas, inflamaciones o lesiones que se
producen por el compromiso o reacción del sistema inmune.
Las concentraciones de IEP del 0,00325 por ciento
al 0,0275 por ciento, representan bastante menos niveles de
dosificación que los niveles de dosificación cuando el IEP se ha
suministrado sistemáticamente en la técnica anterior, y de 6 a 50
veces menos que cuando se suministra por vía intradérmica en la
técnica anterior. Como el IEP es muy inactivo cuando se ingiere, no
se anticipan efectos adversos a partir de aplicaciones tópicas. En
función de la farmacología de IEP, se sospecha que estos aumentos
sustanciales adicionales en la concentración del IEP pueden dar
lugar, en algunos pacientes, a reacciones tópicas adversas.
Se desconoce porque se han conseguido los
excelentes resultados descritos anteriormente. Sin embargo, los
inventores reconocen que hay similitudes en la estructura química
de la histamina y de la histona. La histona es una sustancia del
cuerpo natural que adopta la forma de una capa proteica fina sobre
material genético. Si la capa de histona se daña, por ejemplo por un
virus, una lesión física u otro factor, el daño puede alterar a
las propiedades de la capa de histona lo suficiente como para que
los mensajes genéticos producidos por la célula se reproduzcan por
sí mismos o que los mensajes genéticos de la célula que actúan a
partir del sistema inmune humano se malinterpreten por parte de la
célula o por parte del sistema inmune.
Aunque no se desea limitar la invención por
ninguna teoría o mecanismo particular, los inventores creen que el
suministro de histamina localmente en el área de la lesión, en
lugar del suministro de histamina sistémicamente, puede
proporcionar "bloques de construcción" que dan lugar a la
regeneración natural de la capa de histona en la célula y evitan la
mal interpretación de los mensajes químicos de la célula, evitando
así respuestas no deseables por el sistema inmune, o evitando el
crecimiento de células cancerosas o tumorales. Quizás la histamina
actúa en el nivel genético en los alrededores de la capa de histona
y realiza una o más de las siguientes funciones:
(1) proporcionar bloques de construcción para
reparar la capa de histona;
(2) proporcionar estimulación del material
genético, por ejemplo, el cromosoma básico en la célula, para
reaccionar al trauma o lesión de la célula para reparar el tejido;
o
(3) reaccionar de una forma tal para prevenir un
virus o similar utilizando el material genético en la célula para
que ésta se duplique por sí misma. (Debe apreciarse que es deseable
evitar dosis sistemáticas de histamina en el cuerpo humano, ya que
niveles excesivamente altos de histamina puede provocar varios
problemas y sistemas, algunos de los cuales son específicos para el
tracto gastrointestinal, y otros pueden causar reacciones alérgicas
que varían de erupciones cutáneas menores a choques anafilácticos.
Estos especialistas en la técnica saben sin duda alguna que sería
deseable proporcionar tratamientos sistémicos para lesiones
localizadas).
También es posible que durante la replicación
viral del genoma viral se incorpore un nucleótido (o nucleótidos)
que contengan histamina, o alguna variación de la misma, que a su
vez hacen que el genoma viral sea no funcional y/o incapaz de
replicarse.
Se cree que el fosfato de histamina, transportado
por el CARBOPOL, puede crear una respuesta de retroalimentación
negativa o un mecanismo para prevenir la liberación adicional de
histamina que normalmente tiene lugar en proceso inflamatorios de
células cebadas en las que la histamina normalmente se almacena en
el cuerpo. Este mecanismo se denomina estabilización de la célula
cebada y el producto que provoca se conoce como estabilizador de la
célula cebada. La célula cebada reconoce la histamina que ya está
presente y por lo tanto no responde liberando la histamina que se
almacena en ellas, proporcionando en efecto una respuesta de
retroalimentación negativa.
Debe apreciarse que las sustancias denominadas
"IEP precursoras" o sustancias "profármacos" que se usan
en la producción de fármacos deben usarse en lugar de IEP. Tal
profármaco puede no ser por sí mismo activo, pero puede modificarse
mediante el cuerpo en un fármaco activo que produce IEP
localmente.
Claims (10)
1. Uso de una composición que comprende agua, gel
soluble en agua y un agente de dispersión mezclado con una cantidad
eficaz de
1H-imidazol-4-etanamina
fosfato (IEP) para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de inflamación epitelial o lesiones epiteliales, donde
el medicamento se va administrar por vía tópica.
2. El uso de la reivindicación 1, donde las
inflamaciones epiteliales incluyen inflamaciones de la piel o
membranas mucosas de la cavidad oral, cavidad nasofaríngea,
genitales y conjuntiva.
3. El uso de la reivindicación 1, donde las
lesiones epiteliales incluyen lesiones de la piel o membranas
mucosas de la cavidad oral, cavidad nasofaríngea, genitales y
conjuntiva.
4. El uso de la reivindicación 2, donde las
inflamaciones epiteliales comprenden aplicación terapéutica como
una sustancia tópica para herpes labialis, herpes genitalis, herpes
zóster, varicela-zóster, estomatitis aftosa,
mucositis oral producida por quimioterapia, fotodermatitis,
quemaduras térmicas y úlceras de decúbito.
5. El uso de la reivindicación 3, donde las
lesiones epiteliales comprenden aplicación terapéutica como una
sustancia tópica para herpes labialis, herpes genitalis, herpes
zóster, varicela-zóster, estomatitis aftosa,
mucositis oral producida por quimioterapia, fotodermatitis,
quemadura térmicas y úlceras de decúbito.
6. El uso de la reivindicación 1, donde el
1H-imidazol-4-etanamina
fosfato (IEP) está presente en una cantidad comprendida entre el
0,00325 y el 0,0275% en peso de la composición total.
7. El uso de la reivindicación 1, donde el
1H-imidazol-4-etanamina
fosfato (IEP) está presente en una cantidad comprendida entre el
0,0045 y el 0,009% en peso de la composición total.
8. El uso de la reivindicación 1, donde el
1H-imidazol-4-etanamina
fosfato (IEP) está presente en un 0,0067% en peso de la composición
total.
9. El uso de la reivindicación 1, donde el
medicamento para aplicación terapéutica como una sustancia
terapéutica está en forma de una loción, solución o gel.
10. El uso de la composición en la reivindicación
1, donde el medicamento se fabrica añadiendo polímero de vinilo a
agua destilada; dejando que la mezcla resultante repose hasta que
la mezcla de polímero de vinilo se humedezca; mezclando la mezcla
con un mezclador de alta velocidad hasta que la se forme una mezcla
homogénea; añadiendo un agente de dispersión para formar un
emulsión, añadiendo del 0,00325% al 0,0275% de
1H-imidazol-4-etanamina
fosfato (IEP) en peso a la emulsión; y mezclando la composición
hasta que ésta sea homogénea.
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