ES2199214T3 - Composiciones quelantes que comprenden compuestos oxima. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FOTOPROTECTORAS QUE SON UTILES PARA SU APLICACION TOPICA PARA PREVENIR LOS DAÑOS EN LA PIEL PROVOCADOS POR UNA EXPOSICION AGUDA O CRONICA A LA LUZ ULTRAVIOLETA Y QUE CONTIENEN AGENTES QUELANTES DE LA FORMULA (I) EN DONDE -R1 Y -R2 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DEL GRUPO QUE CONSISTE EN ALKILO, ARILO Y HETEROARILO, O R1 Y R2 SE PUEDEN ENLAZAR COVALENTEMENTE ENTRE SI PARA FORMAR UN ALKILO CICLICO; -M SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN = O, = S, -SR4 Y -OR4 (CUANDO M ES -OR4 O -SR4, HAY UN HIDROGENO ENLAZADO AL CARBONO AL QUE SE ENCUENTRA ENLAZADO -M); -R4 SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN HIDROGENO, ALKILO, ARILO Y HETEROARILO; -R3 SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN HIDROGENO, ALKILO, ARILO Y HETEROARILO; -R6 SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN HIDROGENO, ALKILO, ARILO Y HETEROARILO; E I SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN UNO Y CERO. TAMBIEN SE PRESENTAN LOS METODOS PARA LA UTILIZACION DE TALES COMPOSICIONES PARA PREVENIR LOS DAÑOS EN LA PIEL PROVOCADOS POR UNA EXPOSICION AGUDA O CRONICA A LA LUZ ULTRAVIOLETA.
Description
Composiciones quelantes que comprenden compuestos
oxima.
Este invento se refiere a composiciones
farmacéuticas útiles para regular el daño bioquímico y celular
resultante de las reacciones con radicales libres en personas
vivas.
Este invento además se refiere a composiciones
tópicas útiles para proteger la piel de los efectos nocivos de la
radiación ultravioleta, tales como quemaduras y envejecimiento
prematuro de la piel inducido por el sol.
Los efectos dañinos de la luz solar en la piel
están bien documentados. Mucho daño es debido a las actividades
rutinarias cotidianas a la luz solar.
El peligro principal a corto plazo de la
exposición prolongada a la luz solar es el eritema (es decir,
quemadura). El intervalo de radiación ultravioleta de longitud de
onda 290 a 320 nanómetros, designado como el intervalo de longitud
de onda "UVB", tiende a ser la principal causa de eritema. El
intervalo de radiación ultravioleta de longitud de onda 320 a 400
nanómetros, designado como el intervalo de longitud de onda
"UVA", también produce eritema.
Además del peligro a corto plazo de eritema,
también hay peligros a largo plazo asociados con la exposición a
radiación UV. Uno de estos peligros a largo plazo es cambios
malignos en la superficie de la piel. Numerosos estudios
epidemiológicos demuestran una fuerte relación entre la exposición a
la luz solar y el cáncer de piel humano. Otro peligro a largo plazo
de la radiación ultravioleta es el envejecimiento prematuro de la
piel. Este proceso se caracteriza por el arrugado y amarilleado de
la piel, junto con otros cambios físicos tales como agrietado,
telangiectasis (vasos en araña), queratosis solar (tumores),
equimosis (lesiones hemorrágicas subcutáneas), y pérdida de
elasticidad (aflojado). Los efectos adversos asociados con la
exposición a radiación de longitud de onda UVA y UVB se tratan más
completamente en DeSimone, "Sunscreen and Suntan Products",
Handbook of Nonprescription Drugs, 7ª Ed., Capítulo 26,
pp.499-511 (American Pharmaceutic al
Association,Washington, D.C.; 1982); Grove y Forbes, "A Method
for Evaluating the Photoprotection Action of Sunscreen Agents
Against UV-A Radiation", International Journal
of Cosmetic Science, 4, pp. 15-24
(1982); y Patente EE.UU.4.387.089, DePolo, expedida el 7 de Junio
de 1983. Por lo tanto, aunque los efectos inmediatos de la
radiación ultravioleta pueden ser gratificantes cosmética y
socialmente, los peligros a largo plazo son acumulativos y
potencialmente serios.
Los agentes de filtro solar están disponibles
comercialmente para proteger la piel de la radiación UV. Estos
agentes dispersan o reflejan la radiación ultravioleta. Ejemplos
incluyen dióxido de titanio y óxido de zinc. Sin embargo, estos
agentes son muy susceptibles a borrarse o desaparecer, dando por
resultado poca o ninguna protección.
Los agentes más comunes para la protección del
sol son los protectores solares.Estos agentes ejercen sus efectos a
través de la absorción de radiación ultravioleta, por lo que no
puede penetrar la piel. Los protectores solares deben permanecer en
la superficie de la piel durante la exposición. Sin embargo, los
protectores solares se borran o desaparecen fácilmente por
sudoración o baño y pueden perderse también por penetración en la
piel.
Los ácidos dienóicos conjugados y sus derivados,
en general, se conocen por ser útiles como apagadores para proteger
la piel de los efectos nocivos de la exposición UV.Por ejemplo, se
describe el uso de un número de compuestos, incluyendo
2,4-hexadien-1-ol,
para controlar los efectos crónicos de la exposición prolongada a
la luz solar en la Patente EE.UU. 4.098.881, Majeti, expedido el 4
de Julio de 1978. El uso de ácido sórbico o sales del mismo en
formulaciones de protector solar también se conoce. Véase por
ejemplo, la Patente EE.UU. 4.264.581, Kerkhof et al., expedido
el 28 de Abril de 1981.
El tocoferol (Vitamina E) y sus ésteres se han
descrito para usar como un fotoprotector en composiciones tópicas,
sin interferir con la respuesta al bronceado.Véase, por
ejemplo, la Patente EE.UU. 4.144.325, Voyt, expedida el 13 de
Marzo de 1974; Patente EE.UU. 4.248.861, Schutt, expedida el 3 de
Febrero de 1981; Patente EE.UU. 4.000.276, Hasunuma et al.,
expedida el 28 de Diciembre de 1976; Patente EE.UU. 4.847.071,
Bissett, Bush, y Chatterjee, expedida el 11 de Julio de 1989; y la
Solicitud de Patente Europea 166.221, Tuominen, publicada el 2 de
Enero de 1986.
Hart, Cosmetics and Toiletries,
93(12), 28-30 (1978), describe la
utilización de niveles bajos de agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) en formulaciones cosméticas como
conservantes. Está descrito particularmente el uso de EDTA en
lociones y cremas protectoras solares para prevenir la formación
del color oscuro de la reacción de derivados de ácido
p-aminobenzóico con hierro. Véase también,
Hart, Cosmetics and Toiletries, 98(4),
54-58 (1983). La Solicitud de Patente Japonesa
61-215.314 describe una composición tópica para
proteger la piel de los rayos UV que contiene EDTA o un ácido o sal
fosfórico,
4-(1,1-dimetiletil)-4'-metoxidibenzoilmetano
y polvos inorgánicos. Los ácidos y sus sales se añaden como
conservantes. Véase también la Solicitud de Patente Japonesa
61-215.313, publicada el 25 de Septiembre de 1986, y
la Patente EE.UU. 4.579.844, Rovee, expedida el 1 de Abril de 1986.
Wooley et al., Biochem. J., 169, 265-276
(1978), describe la inhibición de colagenasa de la piel utilizando
EDTA, 1,10-fenantrolina, cisteína, ditiotreitol, o
aurotiemaleato sódico.
Es bien conocido que la luz ultravioleta induce
la inflamación de la piel y reacciones fotoquímicas nocivas en la
misma. Durante la exposición y cuando tiene lugar la reparación del
daño con UV, los radicales superóxido (O_{2}^{-}) se forman en
la piel. La irradiación UV también causa algún daño microvascular
en la piel. (Véase Kligman et al., Photoderm., 3,
215-227 (1986)). Esto lleva a la hemorragia local y
la "filtración" de células sanguíneas en la dermis. El hierro
de la hemoglobina se acumula en la matriz extracelular del tejido
como Fe^{+2} y Fe^{+3}. Se conoce que el hierro participa
catalíticamente en la conversión de radicales superóxido a radicales
hidroxilo, una especie que se conoce por ser muy nociva para el
tejido. (Véase Davies, J. Biol. Chem., Vol. 262, núm. 20
(1987), pp. 9895-9901). Otro proceso que es nocivo
para el tejido es la peroxidación de lípidos de membrana, que
también se acelera por el hierro. (Véase Halliwell y Gutteridge,
Free Radicals in Biology and Medicine, Claredon Press,
Oxford, Inglaterra (1985), p. 147).
Además de su papel en el daño de tejido inducido
por radiación UV, los radicales de oxígeno se conocen por ser
capaces de dañar reversible o irreversiblemente compuestos de todas
las clases bioquímicas, incluyendo ácidos nucleicos, proteínas y
aminoácidos libres, lípidos y lipoproteínas, carbohidratos, y
macromoléculas del tejido conectivo. Estos compuestos pueden tener
un impacto en dichas actividades celulares como función de
membrana, metabolismo, y expresión génica. (Véase C.E. Cross, G.
Halliwell, E.T. Boris, W.A. Pryor, B.N. Ames, R.L. Saul, J.M.
McCord, y D. Harman, "Oxygen Radicals and Human Disease",
Annals of Internal Medicine 107(4),
526-545 (1987)). Los procesos clínicos en que se
piensa que están implicados los radicales oxigeno, incluyen los que
afectan a la participación multiorgánica, incluyendo el daño
inflamatorio-inmune tal como glomerulonefritis
(idiopática, membranosa), vasculitis (virus de hepatitis B,
medicamentos), enfermedad autoinmune; estados de reflujo de
isquemia; reacciones inducidas por medicamentos y toxinas;
sobrecarga de hierro tal como hemocromatosis idiopática, sobrecarga
de hierro en la dieta (vino tinto, cerveza elaborada en cacerolas de
hierro), talasemia y otras anemias crónicas; deficiencias
nutricionales, tal como Kwashiorkor, deficiencia de vitamina E;
alcohol; daño por radiación; envejecimiento, tal como desórdenes de
"envejecimiento prematuro", deficiencia inmune de la edad;
cáncer y enfermedades amiloides. Procesos adicionales en que se
piensa que están implicados los radicales oxigeno incluyen los que
afectan a la participación de un solo órgano principal, incluyendo
procesos relacionados con eritrocitos, tales como fenilhidracina,
primaquina, envenenamiento con plomo, fotooxidación de
protoporfirina, malaria, anemia falciforme, favismo, anemia de
Fanconi; procesos relacionados con el pulmón tales como los efectos
de fumar cigarrillos, enfisema, hiperoxia, displasia
broncopulmonar, contaminantes oxidantes, síndrome de angustia
respiratoria aguda, neumoconiosis de polvo mineral, toxicidad de
bleomicina, toxicidad de paraquat; procesos relacionados con el
corazón y el sistema cardiovascular, tales como cardiopatía por
alcohol, enfermedad de Keshan (deficiencia de selenio),
arteriosclerosis, toxicidad de doxorubicina; procesos relacionados
con el riñón, tales como enfermedad de la membrana base
antiglomerular nefrótica, nefrotoxicidad de aminoglicósido,
nefrotoxicidad de metal pesado, rechazo al transplante renal;
procesos relacionados con el tracto gastrointestinal, tales como
daño del hígado por endotoxina, daño del hígado por tetracloruro de
carbono, acción diabetogénica del aloxano, pancreatitis inducida
por ácidos grasos libres, lesiones inducidas por medicamentos
anti-inflamatorios no esteroidales; anomalías en
articulaciones, tales como artritis reumatoide; procesos
relacionados con el cerebro, tales MPTP como oxigeno hiperbárico,
neurotoxinas, demencia senil, enfermedad de
Parkinson-MPTP, daño cerebrovascular hipertensivo,
trauma cerebral, lipofuscinosis ceroide neuronal, encefalomielitis
alérgica y otras enfermedades demielinantes, síndrome
ataxia-telangiectasia, potenciación de daño
traumático, sobrecarga de aluminio,
a-beta-lipoproteinemia; procesos
relacionados con los ojos, tales como cataratogénesis, hemorragia
ocular, daño retinal degenerativo, retinopatía de prematuridad,
retinopatía fótica y procesos relacionados con la piel, tales como
radiación solar, daño térmico, porfiria, dermatitis de contacto,
tintes fotosensibles, y síndrome de flor. (Véase Cross et
al., 1987).
Black, Photochem. Photobiol.,
46(2), 213-221 (1987), especula, basado en
pruebas circunstanciales, que los radicales libres pueden causar al
menos algún daño de la piel inducido por UV. Se trata el efecto de
antioxidantes administrados sistémica o intraperitonealmente en la
formación peróxido.
Braughler et al., J. Biol. Chem.,
261(22), 10282-10289 (1986), trata las
reacciones de peroxidación de lípidos iniciadas por hierro en el
contexto de sinoptosomas cerebrales.Se muestra que el uso de un
quelador, EDTA, prevendrá las reacciones desde el principio.
Nunez et al., J. Biol. Chem.,
258(2), 1146-1151 (1983), trata el mecanismo
celular por el que el hierro se libera POR reticulocitos. Se
encontró que los queladores de hierro (II) (por ejemplo,
fenantrolina, dipiridilo), pero no los queladores de hierro (III),
eran útiles en el estudio de este mecanismo.
deMello Filho et al., Biochem. Et Biophys.
Acta, 847, 82-89 (1985), describe el trabajo de
cultivo celular que sugiere que la inhibición de la reacción de
peroxidación iniciada por hierro mediante fenantrolina, puede
prevenir el daño celular causado por la inflamación.
Morgan, Biochem. Biophys. Acta,
733(1), 39-50 (1983), trata el mecanismo por
el que ciertos queladores de hierro inhiben la subida de hierro
celular después de la liberación de transferina mientras está
todavía en la parte de membrana de las células.
La Solicitud de Patente Europea 0.313.305,
Bissett, Bush, y Chatterjee, publicada el 26 de Abril de 1989,
describe composiciones de fotoprotección que comprenden diversos
agentes quelantes, incluyendo 2-furildioxima.
También se hace referencia a CA69: 48962, CA69:
18511 y CA83: 193063.
Es un objeto del presente invento proporcionar
una composición farmacéutica, el uso de la cual regulará el daño
bioquímico resultante de las reacciones de radicales libres en
personas vivas.
Es también un objeto del presente invento
proporcionar un método para regular el daño bioquímico resultante
de las reacciones con radicales libres en personas vivas.
Es también un objeto del presente invento
proporcionar una composición tópica en una forma estable, el uso de
la cual prevendrá los efectos crónicos (fotoenvejecimiento) de la
exposición solar.
Es también un objeto del presente invento
proporcionar una composición tópica para prevenir los efectos
nocivos del sol con mínima interferencia a la respuesta de
bronceado.
Es también un objeto del presente invento
proporcionar una composición limpiadora para prevenir los efectos
nocivos del sol con mínima interferencia a la respuesta de
bronceado.
Es también un objeto del presente invento
proporcionar un método para prevenir los efectos nocivos del sol
con mínima interferencia a la respuesta de bronceado.
Es además un objeto del presente invento
proporcionar una composición de fotoprotección que penetre en la
piel y que tenga baja susceptibilidad a borrarse, desaparecer o
quitarse.
Es todavía un objeto adicional del presente
invento proporcionar una composición de fotoprotección que pueda
aplicarse a la piel antes de la exposición UV sin pérdida
significativa de eficacia.
El presente invento se refiere a una composición
farmacéutica según la reivindicación 1.
El presente invento también se refiere a una
composición útil para la aplicación tópica que comprende una
cantidad segura y fotoprotectoramente eficaz de un agente quelante
que tiene estructura (I) en combinación con un vehículo tópico.
El presente invento se refiere además a métodos
de regulación de los efectos nocivos de las reacciones con
radicales libres en tejidos vivos incluyendo los efectos nocivos de
la exposición ultravioleta a la piel.
Como se usa aquí, "anti" y "sin" se
refiere a el posicionamiento del grupo -OR^{3} con respecto al
grupo -M. En la posición anti, -OR^{3} está próximo a -M; en la
posición sin, -OR^{3} está distanciado de -M. Por ejemplo,
Como se usa aquí, "alquilo" significa
cadenas que contienen carbono que pueden ser lineales, ramificadas,
o cíclicas; sustituidas o no sustituidas; y que pueden estar
saturadas, monoinsaturadas (es decir, un doble o triple enlace en
la cadena), o poliinsaturadas (es decir, dos o más dobles enlaces en
la cadena; dos o más triples enlaces en la cadena; uno o más dobles
y uno o más triples enlaces en la cadena). A menos que se indique
otra cosa, alquilo son preferiblemente como sigue. Alquilos
preferidos son de cadena lineal o ramificada, más preferiblemente
de cadena lineal. Alquilos preferidos son no sustituidos. Alquilos
preferidos son saturados o monoinsaturados, más preferiblemente
saturados. Como se usa aquí, "alcanilo" significa un grupo
alquilo saturado. Alquilos preferidos son
C_{1}-C_{20}, más preferiblemente
C_{1}-C_{18}, más preferiblemente aún
C_{1}-C_{12}, más preferiblemente
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente
C_{1}-C_{2}, lo más preferiblemente C_{1}.
Como se usa aquí, "alquilo inferior" significa un alquilo
C_{1}- C_{6}.
Como se usa aquí, "arilo" y
"heteroarilo" significa anillos de arilo o heteroarilo que
pueden ser mono-, di-, o tri-sustituidos o no
sustituidos, preferiblemente mono-sustituidos o no
sustituidos, lo más preferiblemente no sustituidos. Anillos
heteroarilos preferidos comprenden al menos un átomo de oxígeno,
nitrógeno, o azufre en la estructura del anillo. Arilos y
heteroarilos preferidos incluyen furilo, tienilo, fenilo,
hidroxifenilo, o pirrolilo.
Como se usa aquí, "sustituido" en referencia
a grupos alquilo o arilo, significa grupos alquilo o arilo que
pueden estar mono- o polisustituidos. Preferido es mono-, di- o
trisustituido; más preferido es monosustituido. Los sustituyentes
preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en
halógeno, hidroxi, amino, nitro, tiol, arilo, alquilo y -OR en
donde -R es arilo o alquilo.
Como se usa aquí,
"\beta-lactama" se refiere a la siguiente
estructura:
Como se usa aquí, "daño bioquímico"
significa daño (dando por resultado un posible impacto en dichas
actividades celulares como función de membrana, metabolismo, y
expresión génica) a compuestos de cualquier clase bioquímica,
incluyendo, pero no limitando a, ácidos nucleicos, proteínas y
aminoácidos libres, lípidos y lipoproteínas, carbohidratos, y
macromoléculas de tejido conectivo.
Como se usa aquí, "daño celular" significa
daño a las actividades celulares incluyendo, pero no limitando a,
función de membrana, metabolismo, y expresión génica.
Como se usa aquí "quelación" significa la
separación de un ión metálico de un sistema formando un complejo,
así que el ión metal no puede participar fácilmente en o catalizar
reacciones químicas.
Como se usa aquí, "cantidad segura y eficaz"
significa una cantidad de compuesto o composición suficiente para
inducir significativamente una modificación positiva en el proceso
a tratar, pero suficiente baja para evitar efectos secundarios
serios (a una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del
alcance del estrecho juicio médico. La cantidad segura y eficaz del
compuesto o composición variará con el proceso particular a tratar,
la edad y condición física del paciente a tratar, la severidad del
proceso, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia
concurrente, el compuesto o composición específica empleada, el
vehículo particular farmacéuticamente aceptable utilizado, y
factores parecidos dentro del conocimiento y experiencia del médico
que atiende.
Como se usa aquí cuando se refiere a ingredientes
de composición, "compatible" significa que el ingrediente
particular en cuestión es capaz de mezclarse con el agente quelante
y otros ingredientes de una manera tal que no hay interacción que
redujera sustancialmente la eficacia de la composición del presente
invento.
Como se usa aquí, "radical libre" significa
un átomo o grupo de átomos con un electrón desapareado.
Como se usa aquí, "reacción con radicales
libres" significa la reacción de un radical libre con otra
sustancia.
Como se usa aquí, "administración
parenteral" significa la introducción de una composición
mediante inyección, tal como intraperitoneal, intravenosa,
subcutánea, intramuscular, o intramedularmente.
Como se usa aquí, "regulador" significa
previsor, retardante o que detiene.
Como se usa aquí, "cantidad segura y
fotoprotectoramente eficaz" significa una cantidad de agente o
composición suficiente para reducir sustancialmente los efectos
nocivos de la radiación UV a la piel, pero no tanto como para causar
serios efectos secundarios o reacciones cutáneas adversas.
Como se usa aquí, todos los porcentajes son en
peso a menos que se especifique otra cosa.
Aunque el presente invento no se limita a ningún
mecanismo particular, se cree que el presente invento funciona
total o parcialmente por operación del siguiente mecanismo. Ciertos
metales queladores son capaces de "atar" el hierro libre o
facilitar su separación de un tejido blanco, perjudicando así su
actividad catalítica, protegiendo así la piel de los efectos
envejecedores causados por la exposición UV. "Atando" el
hierro libre, la solubilidad del hierro se cambia, y por lo tanto
puede separarse de ese tejido y excretarse o eliminarse
posteriormente a un tejido donde el daño es menos probable.Además,
perjudicando la actividad catalítica de los iones metálicos en el
cuerpo humano, las composiciones del presente invento previenen,
detienen, o retardan enfermedades y desórdenes en seres vivos en
que se han implicado radicales libres, particularmente radicales
oxigeno, como un patógeno. Por ejemplo, diversos daños al cuerpo de
una persona (por ejemplo, lesión, enfermedad o irradiación U.V.),
lleva a la formación de pequeñas cantidades de radical libre. Estas
pequeñas cantidades de radicales libres pueden amplificarse
catalíticamente por metales de transición en el cuerpo, tal como
hierro. Los radicales libres resultantes pueden ser más reactivos,
tóxicos y nocivos para el tejido biológico. Además, la
concentración aumentada de radicales libres puede también dar por
resultado más efectos nocivos al tejido biológico. Para ejemplos
adicionales de las reacciones con radicales libres, véase Cross,
C.E., B. Halliwell, E.T.Borish, W.A. Pryor, B.N. Ames, R.L. Saul,
J.M. McCord, y D. Harmon, "Oxygen Radicals and Human Disease",
Annals of Internal Medicine, 107, 526 (1987).
\newpage
Agentes quelantes útiles en composiciones y
métodos del presente invento tienen la siguiente fórmula
estructural:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm M \+
\hskip-3mm NOR ^{3} \cr \+
\hskip-2mm | \+
\hskip-2mm ||\cr R ^{1} ------ \+
\hskip-3mm C---- \+
\hskip-3mm C--
R ^{2} \hskip3cm (I)\cr}
en donde -R^{1} y -R^{2} se seleccionan
independientemente a partir de alquilos
C_{1}-C_{6} y no sustituidos o furilos
sustituidos con alcoxi C_{1}-C_{6}; -M se
selecciona a partir del grupo que consiste en =O, =S, -SR^{4} y
-OR^{4} (cuando -M es -OR^{4} o -SR^{4}, hay un hidrógeno
enlazado al carbono al que está enlazado -M), y -R^{4} se
selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilo y heteroarilo; -R^{3} se selecciona a partir del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; -R^{1} y
-R^{2} se seleccionan preferiblemente a partir del
2-furilo, 3-furilo sustituido y no
sustituido, preferiblemente no sustituido; más preferiblemente
2-furilo. También preferidos son estos restos furilo
sustituidos con alquilo inferior o alcoxi inferior, especialmente
metilo o metoxi; ejemplos preferidos incluyen
5-metilfurilo, y
3,5-dimetilfurilo.
Cuando -R^{4} es arilo, es preferiblemente un
fenilo sustituido o no sustituido, preferiblemente no sustituido.
Cuando -R^{4} es alquilo, se selecciona preferiblemente a partir
de C_{1}-C_{18} sustituidos y no sustituidos,
preferiblemente no sustituidos, más preferiblemente C_{1}-
C_{6}, más preferiblemente C_{1}-C_{2}, lo más
preferiblemente C_{1}. -R^{4} es más preferiblemente
hidrógeno.
Cuando -R^{3} es arilo, es preferiblemente un
fenilo sustituido o no sustituido, preferiblemente no sustituido.
Cuando -R^{3} es alquilo, se selecciona preferiblemente a partir
de alquilos C_{1}-C_{18} sustituidos y no
sustituidos, preferiblemente no sustituidos, más preferiblemente
C_{1}-C_{12}, más preferiblemente
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente
C_{1}-C_{2}, más preferiblemente C_{1}.
-R^{3} es más preferiblemente hidrógeno.
Compuestos preferidos para usar en el presente
invento incluyen formas sin- y anti- o mezclas de las mismas. Son
mezclas preferidas cantidades aproximadamente iguales de las formas
sin- y anti- del mismo compuesto.
Compuestos preferidos para usar en el presente
invento incluyen di-(2-furil)etanodiona
sin-monooxima,
di-(2-furil)etanodiona
anti-monooxima,
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
sin-monooxima,
di-(5-etil-2-furil)etanodiona
sin-monooxima,
di-(4-etil-2-furil)etanodiona
sin-monooxima, di-(4-etil
-2-furil)etanodiona
anti-monooxima, y
di-(5-etil-2-furil)etanodiona
anti-monooxima; más preferidos son
di-(2-furil)etanodiona
sin-monooxima,
di-(2-furil)etanodiona
anti-monooxima,
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
sin- o anti-monooxima,
di-(5-etil-2-furil)etanodiona
sin- o anti-monooxima y
di-(4-etil-2-furil)etanodiona
sin- o anti-monooxima; más preferidos son
di-(2-furil)etanodiona sin- o
anti-monooxima,
di-(2-furil)etanodiona
anti-monooxima y
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
sin- o anti-monooxima, aún más preferido es
di-(2-furil)etanodiona sin- o
anti-monooxima.Estructuras representativas
incluyen:
di-(2-furil)-etanodiona
sin-monooxima,
y
di-(2-furil)-etanodiona
anti-monooxima
Compuestos que también son útiles en el presente
invento incluyen sin o anti
di-(2-furil)-2-mercaptoetanona
oxima, sin o anti di-(2-furil)
-2-metilmercaptoetanona oxima, sin o anti
di-(2-furil)tioetanona monooxima; más
preferidos son sin o anti
di-(2-furil)-2-mercatoetanona
oxima, y sin o anti
di-(2-furil)-2-metilmercaptoetanona
oxima; más preferido es sin o anti
di-(2-furil)-2-mercaptoetanona
oxima, una estructura representativa de la cual es como sigue:
sin o anti
di-(2-furil)-2-mercaptoetanona
oxima
Para compuestos útiles en el presente invento
nombrados aquí, la falta de una designación de sin- o anti- no es
específica y significa o bien una sola forma o una mezcla de las
dos.
Método de Prueba
I
Alcance: este método describe un
procedimiento de ensayo para la determinación de la enzima
ornitina-descarboxilasa (ODC) en la epidermis de la
piel de ratón. El ensayo es lineal hasta al menos 40 minutos de
incubación de enzima con sustrato, con una desviación entre
replicados de menos de 10%. El método se basa en procedimientos
publicados para la determinación de ODC epidérmico de ratón. (Véase
Lowe, N., A.K.Verma, y R.K. Boutwell, Journal of Investigational
Dermatology, Vol. 71 (1978), pp. 417-418; Verma,
A.K., N.J. Lowe & R.K Boutwell, Cancer Research, Vol. 39
(1979), pp. 1035-1040; Binder, R.L., M.E.
Volpenheim & A.A. Motz, Carcinogenesis, Vol. 10 (1989),
pp.2351-2357; y Hillebrand, G.G., M.S. Winslow,
M.J. Benzinger, D.A. Heitmeyer & D.L.Bissett, "Acute and
Chronic Ultraviolet Radiation Induction of Epidermal Ornithine
Decarboxylase Activity in Hairless Mice", Cancer Research,
Vol. 50 (1990), pp. 1580-1584.
Principio: un homogeneizado de tejido
epidérmico de ratón se incuba con L- ornitina marcada con carbono
14, el sustrato para la enzima. La enzima cataliza la liberación de
la ornitina de ^{14}CO_{2}, que está atrapado con hidróxido de
bencetonio. El ^{14}C se cuenta entonces frente al sustrato para
determinar la cantidad de CO_{2} liberado. La cantidad de
CO_{2} liberado se usa para determinar el nivel de enzima
presente en el tejido. Un trabajo previo (véase Hillebrand) ha
indicado las condiciones bajo las que puede hacerse este ensayo para
obtener una correspondencia lineal entre tiempo de incubación
enzima-sustrato y liberación de
^{14}CO_{2}.
- 1.
- NaH_{2}PO_{4}.H_{2}O
- 2.
- Na_{2}HPO_{4}.7H_{2}O
- 3.
- EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), disódico, dihidratado
- 4.
- PLP (fosfato de piridoxal)
- 5.
- DTT (ditiotreitol)
- 6.
- L-ornitina.HCl
- 7.
- L-[1-^{14}C]-ornitina.HCl (52 mCi/mmol; Dupont NEN Products, Boston, MA)
- 8.
- Acido cítrico anhidro
- 9.
- Hidróxido de metilbencetonio (disolución 1M en metanol ; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)
- 10.
- Equipo de ensayo de proteína Bio-Rad basado en el ensayo de proteína de Bradford (Véase Randford, M., Anal. Biochemistry, Vol. 72 (1976), p. 248).
Véase nota al final del método
- 1.
- Tubos de poliestireno claro (12 x 75 mm, #14-956-3D, Fisher Scientific, Pittsburg, PA)
- 2.
- Homogeneizador de tejido-Tissuemizer (tipo SDT-1810, Tekmar, Co., Cincinnati, OH)
- 3.
- Microtubos de ensayo de polipropileno de 1,5 ml (#223-9500, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA)
- 4.
- Centrífuga Eppendorf (modelo 5415; Brinkman Instruments Inc., Westbury, NY)
- 5.
- Pipetas Pasteur
- 6.
- Viales criogénicos (#07753-0308), Vangard Cryos, Vangard International Inc.,(Neptuno, NJ)
- 7.
- Tubos de ensayo de vidrio de 15 x 85 mm y 16 x 150 mm
- 8.
- Agua agitada a 37ºC (agitador de baño de agua Aquatherm modelo R-86, New Brunswick Scientific Co., New Brunswick, NJ)
- 9.
- Tapones de goma (#882310-0000) y montajes de pocillo central (#882320-0000) de Kontes Scientific (Vineland, NJ)
- 10.
- Agitador magnético y barras de agitación magnética revestidas de Teflón
- 11.
- Vasos de cristal (tamaños de 100, 250 y 500 ml, y tamaños de 1 y 2 litros)
- 12.
- Tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml (#25331, Corning Glass Works, Corning, NY)
- 13.
- Mezclador de Vortex
- 14.
- Espectrofotómetro (modelo 260, Gilford Instrument Laboratories, Inc., Oberlin, OH)
- 15.
- Papel filtro núm. 1 Whatman
- 16.
- Embudo de polipropileno
Véase nota al final de método
1. Tampón de homogeneización: tampón de
homogeneización= fosfato sódico 50 mM, EDTA 1,25 mM, DTT 2,5 mM y
PLP 0,1 mM [pH 7,1].
(a) Disolver 3,45 g de
NaH_{2}PO_{4}.7H_{2}O y 0,23 g de EDTA en 400 ml de agua
destilada-desionizada; llevar volumen a 500 ml:
fosfato sódico monobásico 50 mM + EDTA 1,25 mM.
(b) Disolver 6,7 g de Na_{2}HPO_{4}.H_{2}O
y 0,23 g de EDTA en 400 ml de agua
destilada-desionizada; llevar volumen a 500 ml:
fosfato sódico dibásico 50 mM + EDTA 1,25 mM.
Combinar 250 ml de (a) con 500 ml de (b) para
rendir 750 ml de tampón fosfato-EDTA, pH 7,1.
Añadir 0,289 g de DTT a 750 ml de tampón
fosfato-EDTA y luego 0,0185 g de PLP a 750 ml de
tampón fosfato-EDTA-DTT para
preparar el tampón de homogeneización final. Este se prepara en
adelante y se mantiene congelado a -20ºC en alícuotas de 50 ml en
tubos centrífugos de polipropileno de 50 ml hasta que se necesite.
Entonces se descongela y se conserva en hielo.
2. Disolución sustrato: disolución
sustrato=L-ornitina 1,6 mM, PLP 0,65 mM,
L-[^{14}C]-ornitina 20 microCi/ml.
Disolver 34 mg de L-ornitina en
100 ml de agua. A esto se añaden 20 mg de PLP.Esto se congela en
alícuotas de 1 ml hasta usarse. Mezclar 1 ml de la mezcla
ornitina-PLP con 0,25 ml (25 microCi) de
hidrocloruro de
L-[1-^{14}C]-ornitina (52
mCi/mmol; Dupont NEN Products, Boston, MA). Esta disolución
sustrato se desgasifica (eliminar cualquier ^{14}CO_{2})
poniendo un vacío parcial (aspiración) en la disolución tres veces,
cada una de 30 segundos de duración. Esta disolución se mantiene
luego a temperatura ambiente hasta usarse.
3. Disolución de ácido cítrico: disolver
384 g de ácido cítrico en 600 ml de agua; llevar el volumen hasta
1000 ml: ácido cítrico 2M (pH 1,5). Esto se prepara en adelante y
se mantiene congelado a -20ºC en alícuotas de 50 ml en tubos
centrífugos de polipropileno de 50 ml hasta que se necesite.
Entonces se descongela y se mantiene a temperatura ambiente.
4. Reactivo de tinte: diluir 1 volumen de
Concentrado de Reactivo de Tinte con 4 volúmenes de agua
destilada-desionizada. Filtrar a través de papel
filtro núm. 1 Whatman y almacenar el reactivo diluido en un envase
de vidrio a temperatura ambiente. Preparar antes de usar.
5. Patrón de proteína: el Patrón de
Proteína Bio-Rad suministrado en el equipo es
proteína bovina liofilizada cerrado bajo nitrógeno. Para
reconstituirlo, añadir 20 ml de agua
destilada-desionizada que rendirá una concentración
de proteína de 1,4 mg/ml. Esta disolución de proteína se almacena a
-20ºC hasta que se necesite. Entonces se descongela, y se mantiene a
temperatura ambiente.
\newpage
Tratamiento e irradiación del ratón: un
quelante a investigar se disuelve en un vehículo líquido; vehículos
preferidos son etanol, isopropanol, agua, propilenglicol, o mezclas
de los mismos. La disolución de material de prueba es quelante al
5% (p/v) (o saturado con quelante si el quelante no es soluble al
5% en cualquier vehículo razonable).
Las disoluciones de material de prueba se aplican
tópicamente a la piel dorsal del ratón. Un grupo control de ratones
recibe la aplicación tópica del mismo vehículo como es en la
disolución de material de prueba (sin el agente quelante). La
disolución de material de prueba o vehículo control se aplica a la
piel de cada ratón a una concentración de aplicación de
aproximadamente 2 \mul/cm^{2}. Los tratamientos tópicos se
hacen tres veces: AM y PM del Día 1 y AM del Día 2.
Dos horas después del tercer tratamiento, la piel
dorsal de los ratones se expone a 2xMED (dosis eritémica mínima)
con un simulador del arco solar de Xenon de 1000 wattios. La dosis
de UV total es aproximadamente 1,6 J/cm^{2}. Veinticuatro horas
después de la irradiación, los ratones se sacrifican por
dislocación cervical, y se separa la piel dorsal.
1. La piel dorsal completa de un ratón se sitúa
con el lado de la dermis bajo un plato de vidrio de hielo frío. El
lado epidérmico de la piel se raspa con una hoja de afeitar 20
veces para separar la epidermis, que se adhiere a la hoja de
afeitar.
2. Las raspaduras epidérmicas rasuradas se
transfieren a tubos individuales de poliestireno claro de 12 x 75
mm que contienen 0,6 ml de tampón de homogeneización en hielo
frío.
3. Usando un homogeneizador Tissuemizer, el
tejido se homogeneiza en hielo durante 20 segundos a un ajuste de
control de potencia del homogeneizador de 80 (escala
0-100).
4. El homogeneizado se transfiere a un microtubo
de ensayo de polipropileno de 1,5 ml y se centrifuga a 16.000 x g
durante 10 minutos a 4ºC en una centrífuga Eppendorf.
5. La disolución sobrenadante clara se transfiere
con una pipeta Pasteur a un vial criogénico de 1,2 cc.
6. Añadir 0,1 ml de disolución sobrenadante a un
tubo de ensayo de vidrio de 15 x 85 mm y situar en un baño de agua
agitada a 37ºC durante 5 minutos. Se hacen ensayos duplicados para
cada muestra. Se hacen también seis ensayos blanco que contienen
0,1 ml de tampón de homogeneización.
7. El ensayo se empieza añadiendo 0,025 ml de
disolución sustrato desgasificada.Esto da una concentración final
de componente de ensayo de fosfato sódico 40 mM, EDTA 1 mM, DTT 2
mM, PLP 0,2 mM, ornitina 0,4 mM, y 0,5 microCi de
^{14}C-ornitina. El tubo de ensayo se sella
inmediatamente con un tapón de goma y montaje de pocillo central,
conteniendo el pocillo central 0,1 ml de hidróxido de
metilbencetonio. La reacción se hizo a 37ºC en un baño de agua
agitada a 50 rpm durante 30 minutos.
8. Usando una jeringa de plástico desechable de 1
ml dotada de una aguja de 1,5 pulgadas con indicador 22, el ensayo
se paró perforando el tapón de goma e inyectando 0,25 ml de
disolución de ácido cítrico 2M en la disolución del ensayo.Se tiene
particular cuidado de no inyectar ácido cítrico en el montaje de
pocillo central.
9. La mezcla de ensayo se mantiene a temperatura
ambiente durante 30 minutos después de la inyección de ácido
cítrico para asegurar la completa absorción del ^{14}CO_{2} por
el hidróxido de metilbencetonio contenido en el pocillo
central.
10. El cubo del pocillo central se transfiere,
cortando con tijeras el pie del pocillo central, a viales de
centelleo que contienen 10 ml de fluido de centelleo y se agitan
totalmente. Los patrones se preparan añadiendo 0,025 ml de
disolución sustrato a 10 ml de fluido de centelleo; esta cantidad de
^{14}C representa la conversión total de sustrato a CO_{2} en
el ensayo.
11. El contenido de ^{14}C se determina con un
contador de centelleo.
12. Determinar el contenido en proteína del
homogeneizado mediante el Ensayo de Proteína
Bio-Rad. Situar 0,02 ml de homogeneizado y 0,08 ml
de agua en un tubo de ensayo (16 x 150 mm). Como blancos, se usa
0,02 ml de tampón de homogeneización. Todos los ensayos se hacen
por duplicado. Añadir 5 ml de reactivo de tinte diluido. Mezclar en
un mezclador de vórtice. Después de 5 minutos a 1 hora, medir
OD_{595} frente a los patrones. El contenido de proteína de las
muestras se lee de un trazo de OD_{595} frente a la concentración
de patrones de proteína (20-140 microgramos).
\newpage
Cálculos: basado en el dpm total en el
patrón L-[^{14}C]-ornitina, puede derivarse el
dpm por pmol de ^{14}C. Las siguientes ecuaciones se usan para
calcular entonces la actividad ODC en la base de la proteína:
El valor de
Ornitina-descarboxilasa (ODC) (pmol/hora mg) para el
quelador que se protege, se compara con el valor ODC (pmol/hora mg)
para el control para dar una diferencia de porcentaje entre los dos
valores. Compuestos preferidos útiles en el presente invento
demuestran al menos una disminución del 20% en el valor OCD
comparado con el valor ODC del control.
Nota: los compuestos químicos y el equipo
especificado en estas secciones se describen en detalle como a
propiedades, dimensiones, y distribuidores sugeridos por la
conveniencia de los que hacen el ensayo. A menos que se indique otra
cosa, pueden usarse fuentes alternantes de compuestos químicos
equivalentes y equipos, a condición de que cumplan los requisitos
necesarios para conservar la exactitud y precisión del método de
ensayo.
Método de ensayo
II
Una segunda prueba útil para proteger queladores
por capacidad fotoprotectora es la prueba de arrugado de piel de
ratón in vivo que mide la inhibición prematura de arrugado,
descrita en D.L. Bissett, D.P. Hannon & T.V. Orr, "An Animal
Model of Solar-Aged Skin: Histological, Physical,
and Visible Changes in UV-irradiated Hairless Mouse
Skin", Photochem. Photobiol., Vol. 46 (1987),
367-378; y D.L. Bissett, G.G. Hillebrand y D.P.
Hannon, "The Hairless Mouse as a Model of Skin Photoaging: Its
Use to Evaluate Photoprotective Materials",
Photodermatology, Vol. 6 (1989), pp.
228-233.
La prueba se usa para determinar la eficacia
fotoprotectora de materiales aplicados tópicamente frente al
fotoenvejecimiento inducido por UVB. El trabajo se hace con ratones
calvos Skh:HR-1.
Se disuelve un quelador a proteger en un vehículo
líquido; vehículos preferidos son etanol, isopropanol, agua,
propilenglicol, o mezclas de los mismos. La disolución de material
de prueba es quelador al 5% (p/v) (o saturado con quelador si el
quelador no es soluble al 5% en cualquier vehículo razonable).
Las disoluciones de material de prueba se aplican
tópicamente a la piel dorsal del ratón. Un grupo control de ratones
recibe la aplicación tópica del mismo vehículo que está en la
disolución de material de prueba (sin el agente quelante). La
disolución de material de prueba o vehículo control se aplica a la
piel de cada ratón a una concentración de aplicación de
aproximadamente 2 \mul/cm^{2}. Los tratamientos tópicos se
hacen tres veces cada semana.
Se usa un banco de cuatro lámparas UVB
fluorescentes de 4 pies (lámparas solares Westinghouse
FS-40). La producción de energía de las lámparas se
mide con un radiómetro de investigación modelo 700A de
International Light (Newburyport, MA). Los ratones se irradian con
30 mJ/cm^{2} de UVB por exposición. Las irradiaciones se hacen
dos horas después de cada aplicación tópica de la disolución de
material de prueba o vehículo.
Una vez a la semana, los ratones se observan por
arrugado de piel y formación de tumores (véase Bissett et al.,
Photochem. Photobiol., Vol. 46 (1987), pp.
367-378, y Bissett et al., Photodermatology,
Vol. 6 (1989), pp. 228-233). Las arrugas se gradúan
en una escala 0-3, y los tumores se cuentan como se
describe en estas referencias. La prueba se continúa hasta que el
grado de arrugado de la piel del grupo control es al menos
aproximadamente 2,0 y los tumores se recuentan a este punto;
generalmente la prueba requiere aproximadamente 20 semanas para
completarse.
Los agentes quelantes que exhiben al menos
aproximadamente una reducción del 20% en el grado de arrugado en la
piel en el Método de Prueba II, son útiles en el presente invento.
Agentes quelantes preferidos exhiben al menos aproximadamente una
reducción del 30% en el grado de arrugado de la piel; agentes
quelantes más preferidos exhiben al menos aproximadamente una
reducción del 60% en el grado de arrugado de la piel; los agentes
quelantes más preferidos exhiben al menos aproximadamente una
reducción del 90% en el grado de arrugado de la piel.
Una composición del presente invento puede
probarse usando el Método de Prueba II para determinar sus niveles
de dosis eficaces y las formulaciones y métodos de aplicación
apropiados. Por ejemplo, si un quelador muestra que es eficaz
usando el Método de Prueba I, se muestra en el Método de Prueba II
que es un agente fotoprotector relativamente ineficaz debido a su
incapacidad de penetrar la piel, puede formularse con un realzador
de penetración en la piel para realzar su eficacia.
Una cantidad segura y eficaz de un agente
quelante se usa en las composiciones del presente invento.
Típicamente, esto es de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%,
preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% de la
composición.
Es importante darse cuenta que, cuando se usa
para propósitos de fotoprotección, el agente quelante no necesita
bloquear o absorber radiación UV para ser un agente fotoprotector.
Un protector solar trabaja en la superficie de la piel para
absorber la radiación UV así que el número de rayos dañinos que
entran en la piel se reduce sustancialmente. El agente quelante
trabaja en la piel para prevenir reacciones dañinas en la
piel. Por lo tanto, se prefieren los queladores que penetran la
piel más rápidamente.Porque el agente quelante penetra la piel para
trabajar, borrarse, desaparecer o quitarse del compuesto activo,
que disminuye la eficacia para protectores solares
considerablemente, son esencialmente irrelevantes con el presente
invento. Por lo tanto, aunque crítico con un protector solar, no es
necesario dejar un revestimiento uniforme del compuesto activo del
presente invento en la piel para el periodo de exposición entero.
El agente quelante puede aplicarse a la piel hasta cuatro horas o
más antes de la exposición UV. Se prefieren queladores que tienen
buena estabilidad en la piel. El agente quelante protege contra
ambos efectos agudos de exposición UV, por ejemplo, quemadura, y
efectos crónicos de la exposición solar, por ejemplo,
envejecimiento prematuro de la piel.
Además del agente quelante como se describe
anteriormente, las composiciones farmacéuticas del presente invento
comprenden esencialmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa
aquí, significa una o más diluyentes de relleno sólidos o líquidos
compatibles o sustancias encapsuladas que son adecuadas para la
administración a un ser humano o animal inferior. Vehículos
farmacéuticamente aceptables, deben ser, por supuesto, de pureza
suficientemente alta y baja toxicidad suficientemente baja para
proporcionarlas adecuadas para la administración al ser humano o
animal inferior a tratar. Una cantidad segura y eficaz de vehículo
es generalmente de aproximadamente 80% a aproximadamente 99%,
preferiblemente de aproximadamente 90% a aproximadamente 98%, de la
composición.
Las variaciones en la formulación de estos
vehículos darán por resultado una amplia variedad de productos que
caen dentro del alcance del presente invento.
Las composiciones farmacéuticas/cosméticas
tópicas del presente invento pueden hacerse en una amplia variedad
de tipos de productos. Estos incluyen, por ejemplo, lociones,
cremas, aceites de baño, geles, barritas, pulverizadores,
ungüentos, pastas, muses y cosméticos. Estos tipos de producto
pueden comprender cualquiera de los dos tipos básicos de sistemas,
disoluciones y emulsiones de vehículo.
Las composiciones farmacéuticas/cosméticas
tópicas del presente invento formuladas como disoluciones
típicamente, incluyen un disolvente acuoso o disolvente orgánico
farmacéutica y cosméticamente aceptable. Los términos "disolvente
acuoso farmacéuticamente aceptable", "disolvente acuoso
cosméticamente aceptable", "disolvente orgánico
farmacéuticamente aceptable" y "disolvente orgánico
cosméticamente aceptable" se refieren a un disolvente orgánico
que, además de ser capaz de tener disperso o disuelto en él el
agente quelante, además posee seguridad aceptable (por ejemplo,
características de irritación y sensibilización), además de
propiedades estéticas (por ejemplo, no se siente grasiento o
pegajoso). El agua es un disolvente acuoso típico. Ejemplos de
disolventes orgánicos adecuados incluyen: propilenglicol,
polietilenglicol (200-600), polipropilenglicol
(425-2025), glicerol, 1,2,4- butanotriol, ésteres de
sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol,
butanodiol, y mezclas de los mismos. Estas disoluciones contienen de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%, preferiblemente de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10%, del agente quelante, y
de aproximadamente 80% a aproximadamente 99,5%, preferiblemente de
aproximadamente 90% a aproximadamente 98%, de un disolvente
orgánico aceptable.
Si las composiciones farmacéuticas/cosméticas
tópicas del presente invento se formulan como un aerosol y se
aplican a la piel como un pulverizado, se añade un propulsor a una
composición de disolución. Ejemplos de los propulsores útiles aquí
incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos de bajo peso
molecular clorados, fluorados y cloro-fluorados.
Puede encontrarse aquí una descripción más completa de propulsores
útiles en Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2ª
edición, Vol. 2, pp. 443-465 (1972).
Pueden formularse composiciones
farmacéuticas/cosméticas tópicas del presente invento como una
disolución que comprende un emulsionante. Un ejemplo de una
composición formulada de esta forma puede ser un producto de aceite
de playa. Dichas composiciones contienen de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente a 20% del agente quelante y de aproximadamente 0,5%
a aproximadamente 10% de un emulsionante aceptable
farmacéuticamente/cosméticamente tópico.
Como se usa aquí, "emulsionantes" se
refiere a materiales usados para la prevención o alivio de
sequedad, además de para la protección de la piel. Se conocen una
amplia variedad de emulsionantes adecuados y pueden usarse
aquí. Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2ª
Edición, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), incorporado aquí
por referencia, contiene numerosos ejemplos de materiales
adecuados.
Una loción puede hacerse a partir de un sistema
vehículo en disolución. Las lociones comprenden típicamente de
aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20%, preferiblemente de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, del agente quelante; de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 10% de un emulsionante;
y de aproximadamente 50% a aproximadamente 90%, preferiblemente de
aproximadamente 60% a aproximadamente 80%, agua. Otro tipo de
producto que puede formularse a partir de un sistema vehículo en
disolución es una crema. Una crema del presente invento
comprendería de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20%,
preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, del
agente quelante; de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%,
preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de un
emulsionante, y de aproximadamente 45% a aproximadamente
85%, preferiblemente de aproximadamente 50% a aproximadamente 75%,
agua.
Aún otro tipo de producto que puede formularse a
partir de un sistema vehículo en disolución es un ungüento. Un
ungüento puede comprender una base sencilla de aceites animales o
vegetales o hidrocarburos semisólidos (oleaginosos). Los ungüentos
pueden comprender además bases de ungüento de absorción que absorben
agua para formar emulsiones. Los vehículos de ungüento pueden ser
además solubles en agua. Un ungüento puede además de
aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de un emulsionante
más de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% de un agente
espesante. Una descripción más completa de agentes espesantes
útiles aquí, puede encontrarse en Segarin, Cosmetics, Science
and Technology, 2ª Edición, Vol. 1, pp. 72-73
(1972).
Si el vehículo se formula como una emulsión, de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, preferiblemente de
aproximadamente 2% a aproximadamente 5% del sistema vehículo
comprende un emulsionante. Los emulsionantes pueden ser no iónicos,
aniónicos o catiónicos. Se describen emulsionantes adecuados en, por
ejemplo, Patente EE.UU. 3.755.560, expedida el 28 de Agosto de
1973, Dickert et al.; Patente EE.UU. 4.421.769, expedida el 20 de
Diciembre de 1983, Dixon et al.; y Detergents and
Emulsifiers de McCutcheon, North American Edition, páginas
317-324 (1986); las descripciones de las cuales se
incorporan aquí por referencia. Los emulsionantes preferidos son
aniónicos o no iónicos, aunque también pueden usarse los otros
tipos.
Preparados del cuidado de la piel en emulsión
sencilla, tal como lociones y cremas, del tipo aceite en agua y
tipo agua en aceite, son bien conocidas en la técnica cosmética y
son útiles en el presente invento. Las composiciones de emulsión
multifase, tal como el tipo agua en aceite en agua, como la descrita
en Patente EE.UU. núm. 4.254.105, Fakuda et al., expedida el 3 de
Marzo de 1981, incorporada aquí por referencia, también son útiles
en el presente invento. En general, dichas emulsiones sencillas o
multifase contienen agua, emolientes y emulsionantes como
ingredientes esenciales.
También son útiles en el presente invento los
sistemas de vehículo de emulsión triple, que comprende una
composición en emulsión fluida de aceite en agua en silicona como
la descrita en la Serie de Solicitud de Patente EE.UU. núm.
022.876, Figueroa et al., presentada el 6 de Marzo de 1987,
incorporada aquí por referencia. Este sistema vehículo en emulsión
triple puede combinarse con de aproximadamente 1% a aproximadamente
20%, preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 10%,
del agente quelante para rendir la composición
farmacéutica/cosmética tópica del presente invento.
Otro sistema vehículo en emulsión útil en las
composiciones farmacéuticas/cosméticas tópicas del presente invento
es un sistema vehículo en microemulsión. Dicho sistema comprende de
aproximadamente 9% a aproximadamente 15% de escalano; de
aproximadamente 25% a aproximadamente 40% de aceite de silicona; de
aproximadamente 8% a aproximadamente 20% de un alcohol graso; de
aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de ácido monograso de
poli(oxietilensorbitano) (disponible comercialmente bajo la
marca registrada Tweens) u otros no aniónicos; y de aproximadamente
7% a aproximadamente 20% de agua. Este sistema vehículo se combina
con de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de un agente
quelante.
Las lociones y cremas pueden formularse como
emulsiones además de disoluciones.Típicamente, dichas lociones
comprenden de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%,
preferiblemente de 0,5% a aproximadamente 10%, del agente quelante;
de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de un emoliente; de
aproximadamente 25% a aproximadamente 75%, preferiblemente de
aproximadamente 45% a aproximadamente 95%, agua; y de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, preferiblemente 2% a
aproximadamente 5%, de un emulsionante. Dichas cremas comprenderían
típicamente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20%,
preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, más
preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% del
agente quelante; de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%,
preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de un
emoliente; de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%,
preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 70%, agua;
y de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, preferiblemente de
aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, de un emulsionante.
Si las composiciones farmacéuticas/cosméticas
tópicas del presente invento se formulan como un gel o una barra
cosmética, se añade una cantidad adecuada de un agente espesante,
como el descrito supra, a una formulación de crema o
loción.
Las composiciones farmacéuticas/cosméticas
tópicas del presente invento también pueden formularse como
productos de maquillaje tales como cremas base, o pintalabios.
Las composiciones farmacéuticas/cosméticas
tópicas del presente invento pueden contener, además de los
componentes mencionados anteriormente, una amplia variedad de
materiales solubles en aceite adicionales y/o materiales solubles en
agua usados convencionalmente en composiciones tópicas, a sus
niveles establecidos en la técnica.
También pueden estar presentes diversos
materiales solubles en agua en las composiciones de este invento.
Estos incluyen humectantes, proteínas y polipéptidos, conservantes
y un agente alcalino. Además, las composiciones tópicas aquí pueden
contener ayudantes cosméticos convencionales, tales como tintes,
opacificadores (por ejemplo, dióxido de titanio), pigmentos y
perfumes.
Las composiciones farmacéuticas/cosméticas
tópicas del presente invento pueden incluir también una cantidad
segura y eficaz de un agente realzante de la penetración.Una
cantidad segura y eficaz es generalmente de aproximadamente 1% a
aproximadamente 5% de la composición. Se describen ejemplos de
realzantes de la penetración útiles, entre otras, en las Patentes
EE.UU. 4.537.776, Cooper, expedida el 27 de Agosto de 1985;
4.552.872, Cooper et al., expedida el 12 de Noviembre de 1985;
4.557.934, Cooper, expedida el 10 de Diciembre de 1985; 4.130.667,
Smith, expedida el 19 de Diciembre de 1978; 3.989.816, Rhaadhyaksha,
expedida el 2 de Noviembre de 1976; 4.017.641, DiGiulio, expedida
el 12 de Abril de 1977; y la Solicitud de Patente Europea 0043738,
Cooper et al., publicada el 13 de Enero de 1982.
Otros aditivos del producto del cuidado de la
piel convencionales pueden incluirse también en las composiciones
del presente invento. Por ejemplo, puede usarse colágeno, ácido
hialurónico, elastina, hidrolisatos, aceite de prímula, aceite de
yoyoba, factor de crecimiento epidérmico, saponificadores de soja,
mucopolisacáridos, y mezclas de los mismos.
También pueden incluirse diversas vitaminas en
las composiciones del presente invento. Por ejemplo, puede usarse
Vitamina A, y derivados de la misma, Vitamina B_{2}, biotina,
ácido pantoténico, Vitamina D, y mezclas de los mismos.
Pueden usarse diversas formas de dosis oral,
incluyendo dichas formas sólidas como comprimidos, cápsulas,
gránulos, polvos grandes y microcápsulas del medicamento.Estas
formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente
al menos aproximadamente 5%, y preferiblemente de aproximadamente
25% a aproximadamente 50% del compuesto del presente invento. Los
comprimidos pueden comprimirse, revestirse enteramente, revestirse
con azúcar o revestirse con película que contienen ligantes,
lubricantes, tensioactivos, diluyentes, agentes desintegrantes,
agentes colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes
inductores de flujo, y agentes fundentes adecuados. Las formas de
dosis oral liquidas incluyen disoluciones acuosas y no acuosas,
emulsiones, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones
reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contienen
disolventes, conservantes, agentes emulsificantes, agentes
suspensores, diluyentes, edulcorantes, agentes fundentes, agentes
colorantes, y agentes aromatizantes adecuados. Vehículos preferidos
para la administración oral incluyen gelatina y propilenglicol.
Ejemplos específicos de vehículos y excipientes aceptables
farmacéuticamente que pueden usarse en la formulación de formas de
dosis oral que contienen compuestos del presente invento se
describen en la Patente EE.UU. 3.903.297, Robert, expedida el 2 de
Septiembre de 1975, incorporada por referencia aquí. Se describen
técnicas y composiciones para hacer formas de dosis oral sólidas, en
Marshall, "Solid Oral Dosage Forms", Modern
Pharmaceutics, Vol. 7, (Banker y Rhodes, editores),
359-427 (1979). Se describen técnicas y
composiciones para hacer comprimidos (comprimidos, fórmulas y
moldeados), cápsulas (gelatina dura y suave) y píldoras, en
Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor),
1553-1593 (1980).
Las formas de dosis unitaria preferidas para
administración oral son comprimidos, cápsulas y similares, que
comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto del
presente invento. Las formas de dosis oral comprenden
preferiblemente de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 0,1 mg
de un agente quelante del presente invento, más preferiblemente de
aproximadamente 500 mg a aproximadamente 0,5 mg, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 10
mg.
Los compuestos del presente invento también son
útiles cuando se inyectan. La dosis del compuesto del presente
invento que es tanto seguro como eficaz para proporcionar actividad
reguladora de la reacción con radicales libres, variará con el
proceso particular a tratar, la severidad del proceso, la duración
del tratamiento, el compuesto específico empleado y su
concentración de uso, y factores similares dentro del conocimiento
y experiencia específicos del médico que atiende y que corresponde
a una relación beneficio/riesgo razonable asociado con el uso de
cualquier compuesto de medicamento.Las dosis inyectables e
intervalos de dosis dadas aquí se basan en el reparto del compuesto
del presente invento a un ser humano de 70 kg, y puede ajustarse a
proporcionar dosis equivalentes para pacientes de diferentes pesos
corporales.
Pueden encontrarse métodos y materiales para
fabricar inyectables en Remington's Pharmaceutical Sciences,
17 ed., 1985, Capítulo 85, p. 1518. También se describen más
completamente materiales para usar en inyectables en adelante.
Generalmente, se prefieren tres tipos de formas
de dosis inyectables: 1) disoluciones acuosas; 2) disoluciones no
acuosas; y 3) emulsiones. Las formas de dosis anteriores contienen
típicamente de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 10
mg/ml de un compuesto del presente invento, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, más
preferiblemente de aproximadamente 0,4 mg/ml a aproximadamente 0,6
mg/ml.
Las formas de dosis inyectables para regular las
reacciones con radicales libres en el cuerpo humano comprenden
típicamente de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 0,1 mg, y
preferiblemente de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 0,5 mg,
del agente quelante del presente invento.
Las composiciones de limpieza de la piel del
presente invento comprenden, además del agente quelante, un
tensioactivo cosméticamente activo. El término "tensioactivo
cosméticamente aceptable" se refiere a un tensioactivo que no es
solo una crema limpiadora de la piel eficaz, sino que también puede
usarse sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y
similares. Además, el tensioactivo debe ser capaz de mezclarse con
el agente quelante de una manera tal que no haya interacción que
reduzca sustancialmente la eficacia de la composición para proteger
la piel de los efectos de la radiación UV.
Las composiciones de limpieza de la piel del
presente invento contienen de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 25%, preferiblemente de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 10%, del agente quelante y de aproximadamente 1% a
aproximadamente 90%, preferiblemente de aproximadamente 50% a
aproximadamente 85%, de un tensioactivo cosméticamente
aceptable.
La forma física de las composiciones de crema
limpiadora de la piel no es crítica. Las composiciones pueden
formularse, por ejemplo, como barras de aseo, líquidos, pastas, o
espumas. Las barras de aseo son las más preferidas, ya que ésta es
la forma del agente de crema limpiadora usado más comúnmente para
lavar la piel.
El componente tensioactivo de las composiciones
del presente invento se seleccionan a partir de tensioactivos
aniónicos, no iónicos, zwitteriónicos, anfóteros y anfolíticos,
además de mezclas de estos tensioactivos. Dichos tensioactivos son
bien conocidos por los expertos en la técnica del detergente.
Las composiciones de limpieza del presente
invento pueden contener opcionalmente, a sus niveles establecidos
en la técnica, materiales que se usan convencionalmente en
composiciones de crema limpiadora de la piel.
Puede obtenerse protección óptima frente a la
lesión solar usando una combinación del agente de fotoprotección no
protector solar del presente invento junto con protectores solares
y filtros solares. Filtros solares útiles incluyen, por ejemplo,
óxido de zinc y dióxido de titanio.
La capacidad fotoprotectora del agente quelante
es, ante todo, frente a la radiación UVB. Así, la combinación del
agente quelante con un protector solar UVA sería lo más deseable.
También puede incluirse protección UVB adicional en dichas
composiciones. La inclusión de protectores solares en las
composiciones del presente invento a bajos niveles no reducirá
significativamente la respuesta al bronceado del usuario, pero
realzará la protección inmediata frente a la lesión UV aguda.
Una amplia variedad de agentes protectores
solares convencionales son adecuados para usar en combinación con
el agente quelante. Segarin et al., en el Capítulo VIII, páginas
189 et seq., de Cosmetics Science and Technology, describe
numerosos agentes adecuados. Agentes protectores solares adecuados
específicos incluyen, por ejemplo: ácido
p-aminobenzóico, sus sales y sus derivados (ésteres
de etilo, isobutilo, glicerilo; ácido
p-dimetilaminobenzóico); antranilatos (es decir,
o-aminobenzoatos; ésteres de metilo, mentilo,
fenilo, bencilo, feniletilo, linalilo, terpinilo, y ciclohexenilo);
salicilatos (ésteres de amilo, fenilo, bencilo, mentilo, glicerilo,
y dipropilenglicol); derivados del ácido cinnámico (ésteres de
mentilo y bencilo, fenilcinnamonitrilo; piruvato de
butilcinnamoilo); derivados de ácido dihidroxicinnámico
(umbeliferona, metilumbeliferona,
metilaceto-umbeliferona); derivados del ácido
trihidroxicinnámico (esculetina, metilesculetina, dafnetina, y los
glucósidos, esculina y dafnina), hidrocarburos (difenilbutadieno,
estilbeno); dibenzalacetona y benzalacetofenona; naftolsulfonatos
(sales sódicas de los ácidos
2-naftol-3,6-disulfónico
y 2-naftol -6,8-disulfónico); ácido
dihidroxinaftóico y sus sales; o- y
p-hidroxibifenildisulfonatos; derivados de cumarina
(7-hidroxi, 7-metilo,
3-fenilo); diazoles
(2-acetil-3-bromoindazol,
fenil-benzoxazol, metil-naftoxazol,
diversos aril-benzotiazoles); sales de quinina
(bisulfato, sulfato, cloruro, oleato, y tannato); derivados de
quinolina (sales de 8-hidroxiquinolina,
2-fenilquinolina); benzofenonas hidroxi o metoxi
sustituidas; ácidos úrico y viloúrico; ácido tánnico y sus derivados
(por ejemplo, hexaetiléter);
(butilcarbitil)(6-propilpiperonil)éter;
hidroquinona; benzofenonas (oxibenceno, sulisobenzona,
dioxibenzona, benzoresorcinol,
2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona,
2,2'-dihidroxi
-4,4'-dimetoxibenzofenona, octabenzona;
4-isopropildibenzoilmetano;
butilmetoxidibenzoilmetano; etocrileno; y
4-isopropil-di-benzoilmetano.
De éstos, p-metoxicinnamato de
2-etilhexilo,
4,4'-t-butil-metoxidibenzoilmetano,
2-hidroxi-4-metoxibenzofenona,
ácido octildimetil-p-aminobenzóico,
digaloiltrioleato, 2,2-dihidroxi
-4-metoxibenzofenona,
4-[bis(hidroxipropil)]ami-nobenzoato de
etilo,
2-etilhexil-2-ciano-3,3-difenilacrilato,
2-etilhexilsalicilato,
p-aminobenzoato de glicerilo,
3,3,5-trimetilciclohexilsalicilato,
metilantranilato, ácido
p-dimetil-aminobenzóico o
aminobenzoato, p-dimetilaminobenzoato de
2-etilhexilo, ácido
2-fenilbencimidazol-5-sulfónico,
ácido 2-(p-dimetilaminofenil)
-5-sulfonicobenzoxazóico y mezclas de estos
compuestos, son particularmente útiles.
Protectores solares preferidos útiles en las
composiciones del presente invento son
p-metoxicinnamato de 2-etilhexilo,
butilmetoxidibenzoilmetano, 2-hidroxi
-4-metoxibenzofenona, ácido
octildimetil-p-aminobenzóico y
mezclas de los mismos.
Puede usarse una cantidad segura y
fotoprotectoramente eficaz de protector solar en las composiciones
de agente quelante del presente invento. El agente protector solar
debe ser compatible con el agente quelante. Generalmente la
composición puede comprender de aproximadamente 1% a aproximadamente
20%, preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 10%,
de un agente protector solar. Las cantidades exactas variarán
dependiendo del protector solar elegido y el Factor de Protección
Solar (SPF) deseado. Por la capacidad fotoprotectora del agente
quelante frente al eritema, la combinación proporciona un SPF mayor
que el del protector solar solo.
También son particularmente útiles en el presente
invento los protectores solares tales como los descritos en
Sabatelli, Serie de Solicitud de Patente EE.UU. núm. 054.085
(presentada el 2 de Junio de 1987) y Sabatelli et al., Serie de
Solicitud de Patente EE.UU.núm. 054.046 (presentada el 2 de Junio de
1987). Los agentes protectores solares descritos allí tienen, en
una sola molécula, dos restos cromóforos distintos que exhiben
diferentes espectros de absorción de radiación ultravioleta. Uno de
los restos cromóforos absorbe predominantemente en el intervalo de
radiación UVB y el otro absorbe fuertemente en el intervalo de
radiación UVA.
Los miembros preferidos de esta clase de agentes
protectores solares son éster de
2,4-di-hidroxibenzofenona del ácido
4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico;
éster del ácido
N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzóico
con 4-hidroxidibenzoilmetano; éster del ácido
4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico
con 4-hidroxidibenzoilmetano; éster de
2-hidroxi-4-(2-hidroxietoxi)benzofenona
del ácido
4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico;
éster de 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano
del ácido
4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico;
éster de 2-hidroxi
-4-(2-hidroxietoxi)benzofenona del ácido
N,N-di-(2-etilhexil)
-4-aminobenzóico; y éster de
4(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano del
ácido N,N-di-(2-etilhexil)
-4-aminobenzóico y mezclas de los mismos.
Las composiciones del presente invento, con o sin
protectores solares, pueden formularse también como champús,
acondicionadores, espumas u otros productos del cuidado capilar. Se
sabe que la radiación UV daña el cabello, y los agentes
fotoprotectores del presente invento pueden minimizar dicho daño.
Además, dichas formulaciones proporcionarán unos medios para
aplicar los agentes fotoprotectores del presente invento en la
cabellera, que es también susceptible al daño UV. Puede usarse
cualquier formulación del cuidado capilar compatible reconocida por
la técnica con el agente quelante añadido a un nivel de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%.Si se desea, también puede
incluirse un protector solar de aproximadamente 1% a
aproximadamente 5%.
También puede añadirse un agente a cualquiera de
las composiciones del presente invento para mejorar la
sustantividad de la piel de esas composiciones, particularmente
realzar su resistencia a quitarse por el agua, o borrarse. Un
agente preferido que proporcionará este beneficio es un copolímero
de etileno y ácido acrílico. Las composiciones que comprenden este
copolímero se describen en Patente EE.UU.4.663.157, Brock, expedida
el 5 de Mayo de 1987, que se incorpora aquí por referencia.
En una composición de fotoprotección preferida
del presente invento, se incluye un agente
anti-inflamatorio como un activo junto con el agente
quelante. La inclusión de un agente
anti-inflamatorio realza los beneficios de
fotoprotección de las composiciones. El agente
anti-inflamatorio protege fuertemente en el
intervalo de radiación UVA (aunque también proporciona alguna
protección UVB también), mientras el agente quelante protege
fuertemente en el intervalo de radiación UVB. Así, la combinación
proporciona amplia protección. El uso tópico de los agentes
anti-inflamatorios reduce el fotoenvejecimiento de
la piel que resulta de la exposición crónica a radiación UV.
(Véase Patente EE.UU. 4.847.071, Bissett, Bush, y Chatterjee,
expedida el 11 de Julio de 1989; y Patente EE.UU. 4.847.069,
Bissett y Chatterjee, expedida el 11 de Julio de 1989).También se
ha descubierto que la combinación de un agente anti- inflamatorio y
un agente quelante proporciona mayor fotoprotección que la
proporcionada por cada activo solo.
Puede añadirse una cantidad segura y
fotoprotectoramente eficaz de un agente
anti-inflamatorio a las composiciones del presente
invento, generalmente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente
10%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%,
de la composición. La cantidad exacta de agente
anti-inflamatorio a usar en las composiciones
dependerá del agente anti- inflamatorio particular utilizado ya que
dichos agentes varían ampliamente en potencia.
Pueden usarse agentes
anti-inflamatorios esteroidales, incluyendo pero no
limitados a, corticosteroides tales como hidrocortisona,
hidroxiltriamcinolona, alfa-metildexametasona,
dexametasona-fosfato, dipropionato de beclometasona,
valerato de clobetasol, desónido, desoximetasona, acetato de
desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de
diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetónido
de fluclorolona, fludrocortisona, pivalato de flumetanosa,
acetónido de fluosinolona, fluocinónido, butiléster de flucortina,
fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno),
flurandrenolona, halcinónido, acetato de hidrocortisona, butirato
de hidrocortisona, metilprednisolona, acetónido de triamcinolona,
cortisona, cortodoxona, flucetónido, fludrocortisona, diacetato de
difluorosona, acetónido de fluradrenolona, medrisona, amcinafel,
amcináfido, betametasona y el resto de sus ésteres,
cloroprednisona, acetato de cloroprednisona, clocortelona,
clescinolona, diclorisona, difluprednato, fluclorónido, flunisólido,
fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de
hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona,
hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona,
prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona, y mezclas
de los mismos. El anti-inflamatorio esteroidal
preferido para usar en el presente invento es hidrocortisona.
Una segunda clase de agentes
anti-inflamatorios que es útil en las composiciones
del presente invento incluye los agentes
anti-inflamatorios no esteroidales. La variedad de
compuestos abarcados por este grupo son bien conocidos por los
expertos en la técnica.Para la descripción detallada de la
estructura química, síntesis, efectos secundarios, etc., de los
agentes anti-inflamatorios no esteroidales, puede
hacerse referencia a textos patrón, incluyendo
Anti-inflammatory and
Anti-Rheumatic Drugs, K.D. Rainsford, Vol.
I-III, CRC Press, Boca Ratón, (1985), y
Anti-inflammatory Agents, Chemistry and
Pharmacology, 1, R.A. Scherrer et al., Academic Press, Nueva
York (1974).
Agentes anti-inflamatorios no
esteroidales específicos útiles en la composición del presente
invento incluyen, pero no están limitados a:
1) Los oxicamos, tales como piroxicam, isoxicam,
tenoxicam, sudoxicam, y CP-14.304;
2) Los salicilatos, tales como aspirina,
disálcido, benorilato, trilisato, safaprina, solprina, diflunisal,
y fendosal;
3) Los derivados de ácido acético, tales como
diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetina,
isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina,
fentiazac, zomepiracto, clidanac, oxepinac, y felbinac;
4) Los fenamatos, tales como ácidos mefenámico,
meclofenámico, flufenámico, niflúmico, y tolfenámico;
5) Los derivados de ácido propiónico, tal como
ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno,
fenoprofeno, fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno,
oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno,
alminoprofeno, y tiaprofénico; y
6) Los pirazoles, tales como fenilbutazona,
oxifenbutazona, feprazona, azapropazona, y trimetazona.
Pueden emplearse mezclas de estos agentes
anti-inflamatorios no esteroidales, además de las
sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos agentes. Por
ejemplo, etofenamato, un derivado del ácido flufenámico, es
particularmente útil para aplicación tópica. De los agentes
anti-inflamatorios no esteroidales, se prefieren
ibuprofeno, naproxeno, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, piroxicam y felbinac; los más preferidos son
ibuprofeno, naproxeno, y ácido flufenámico.
Otra clase de agentes
anti-inflamatorios que son útiles en el presente
invento, son los agentes anti-inflamatorios
descritos en Patente EE.UU. núm. 4.708.966, Loomans et al.,
expedida el 24 de Noviembre de 1987. Esta patente describe una
clase de compuestos anti-inflamatorios no
esteroidales que comprenden compuesto fenilo específicamente
sustituidos, especialmente derivados del
2,6-di-terc-butilfenol
sustituidos. Por ejemplo, compuestos seleccionados a partir de
4-(4'-pentin-3'-ona)
-2,6-di-t-butilfenol;
4-(5'-hexinoil)
-2,6-di-t-butilfenol;
4-((S)-(-)-3'-metil-5'
-hexinoil)
-2-6-di-t-butilfenol;
4-((R)-(+)-3'-metil-5'-hexinoil)
-2,6-di-t-butilfenol; y
4-(3'-3'-dimetoxipropionil)-2,6-di-t-butilfenol
son útiles en el presente invento.
Aún otra clase de agentes
anti-inflamatorios que son útiles en el presente
invento son los descritos en Patente EE.UU. núm. 4.912.248, Mueller,
expedida el 27 de Marzo de 1990. Esta patente describe compuestos y
mezclas diastereómeras de compuestos éster específicos que
contienen 2-naftilo, especialmente compuestos éster
de naproxeno y éster de naproxol, que tienen dos o más centros
quirales. Por ejemplo, compuestos seleccionados a partir de (S)
-naproxen-(S) -2-butiléster,
(S)-naproxen-(R) -2-butiléster,
(S)-naproxol
-(R)-2-metilbutirato,
(S)-naproxol-(S) -2-metilbutirato,
mezclas diastereómeras de (S)-naproxen-(S)
-2-butiléster y
(S)-naproxen-(R)-2-butiléster,
y mezclas diastereómeras de
(S)-naproxol-(R)-2-metilbutirato
y (S)-naproxol
-(S)-2-metilbutirato son útiles en
el presente invento.
Finalmente, los agentes
anti-inflamatorios llamados "naturales" son
útiles en el presente invento. Por ejemplo, puede usarse cera
candelilla, alfa-bisabolol, aloe vera, Manjista
(extraído de plantas del género Rubia, particularmente
Rubia Cordifolia), y Guggal (extraído de plantas del género
Commiphora, particularmente Commiphora Mukul).
Una composición más preferida del presente
invento comprende un agente quelante, un protector solar, y
un agente anti-inflamatorio juntos para la
fotoprotección en las cantidades descritas para cada uno
individualmente anteriormente.
En una composición de fotoprotección preferida
del presente invento, se incluye un
anti-oxidante/captador de radicales como un activo
junto con el agente quelante. La inclusión de un
anti-oxidante/captador de radicales aumenta los
beneficios de fotoprotección de la composición.
Una cantidad segura y fotoprotectoramente eficaz
de un anti- oxidante/captador de radicales puede añadirse a las
composiciones del presente invento, generalmente de aproximadamente
0,1% a aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 1% a
aproximadamente 5%, de la composición.
Pueden usarse
anti-oxidantes/captadores de radicales tales como
ácido ascórbico (vitamina C) y sus sales, tocoferol (vitamina E),
sorbato de tocoferol, otros ésteres de tocoferol, ácidos
hidroxibenzóicos butilados y sus sales, ácido
6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico
(disponible comercialmente bajo la marca registrada Trolox®), ácido
gálico y sus ésteres de alquilo, especialmente galato de propilo,
ácido úrico y sus sales y ésteres de alquilo, ácido sórbico y sus
sales, los ésteres de ascorbilo de ácidos grasos, aminas (por
ejemplo, N,N-dietilhidroxilamina,
amino-guanidina), compuestos sulfhidrilo (por
ejemplo, glutationa), y ácido dihidroxifumárico y sus sales.
En una composición de fotoprotección preferida
del presente invento, las composiciones comprenden una, dos
cualquiera, o las tres de un agente protector solar, agente
anti-inflamatorio, y/o un agente de rebuscado de
radicales incluido como activos junto con el agente quelante. La
inclusión de dos o los tres de estos agentes con el quelador
aumenta los beneficios de fotoprotección de la composición.
En una composición de fotoprotección preferida
del presente invento, un retinoide, preferiblemente ácido
retinóico, se incluye como un activo junto con el agente quelante.
La inclusión de un retinoide aumenta los beneficios reguladores de
arruga de la composición. Puede añadirse una cantidad segura y
eficaz de un retinoide a las composiciones del presente invento,
preferiblemente de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 2%, más
preferiblemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% de la
composición. Como se usa aquí, "retinoide" incluye todos los
análogos naturales y/o sintéticos de la Vitamina A o compuestos
como retinol que poseen la actividad biológica de la Vitamina A en
la piel, además de los isómeros y estereoisómeros geométricos de
estos compuestos, tal como el ácido todo
trans-retinóico y ácido
13-cis-retinóico.
En una composición de fotoprotección preferida
del presente invento, las composiciones comprenden uno, dos
cualquiera, tres cualquiera, y/o los cuatro de un agente protector
solar, agente anti-inflamatorio, agente de rebuscado
de anti-oxidante/radical, y/o un retinoide
incluidos como activos junto con el agente quelante.
Las composiciones del presente invento pueden
usarse en un método para regular el daño bioquímico o celular
resultante de las reacciones con radicales libres en una persona
viva. Dicho método comprende administrar, preferiblemente
tópicamente, oralmente, o parenteralmente una cantidad segura y
eficaz reguladora de radicales libres de los agentes quelantes
definidos específicamente descritos anteriormente para ser útiles
en el presente invento. La cantidad del agente quelante y la
frecuencia de aplicación variará ampliamente dependiendo del nivel
de reacciones con radicales libres que ocurren en el paciente y el
nivel de regulación deseado de estas reacciones.
Típicamente, una cantidad segura y eficaz
reguladora de radicales libres en una composición tópica es de
aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg, preferiblemente
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,5 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,1 mg
del agente quelante por cm^{2} de piel. La aplicación oscila
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces
diarias, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 veces diarias. Para composiciones particularmente eficaces, se
prefiere una aplicación diaria.
Una cantidad segura y eficaz reguladora de
radicales libres en una composición dosificada oralmente es de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg,
del agente quelante por dosis. La dosis oscilaría de aproximadamente
1 a aproximadamente 6 veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 4 veces diarias.Para
composiciones particularmente eficaces se prefiere una dosis
diaria.
Una cantidad segura y eficaz reguladora de
radicales libres de una composición dosificada parenteralmente es
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg,
del agente quelante por dosis. La dosis oscilaría de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces diarias, más
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 veces
diarias. Para composiciones particularmente eficaces se prefiere
una dosis diaria.
Las composiciones del presente invento pueden
usarse en un método para proteger la piel de seres humanos y
animales inferiores de efectos dañinos de la radiación UV.Dicha
protección por el agente quelante se extiende al daño resultante de
la exposición UV aguda, por ejemplo, eritema. También se extiende
más particularmente a la protección del daño resultante de la
exposición UV crónica, por ejemplo, fotoenvejecimiento.
Dicho método comprende aplicar a la piel del ser
humano o animal inferior, una cantidad segura y fotoprotectoramente
eficaz de los agentes quelantes descritos anteriormente para ser
útiles en el presente invento. Esto puede lograrse usando una
composición que comprende el agente quelante como se describe
anteriormente. Los activos implicados en cada uno de los siguientes
métodos pueden extenderse sencillamente sobre la piel, o frotarse en
la piel para realzar la penetración del agente quelante. Los
activos se aplican en conjunto con la exposición UV, es decir,
antes de, durante, o después de la exposición UV. Más
específicamente, los activos pueden aplicarse varias horas,
preferiblemente hasta 4 horas, antes de la exposición UV, hasta 30
minutos después de la exposición UV, o cualquier momento entre
medias. Para la protección frente al daño crónico procedente de la
radiación UV, la aplicación es preferiblemente 1 a 5 veces diarias,
más preferiblemente aproximadamente 2 veces diarias, pero para
composiciones particularmente eficaces, preferiblemente una vez
diaria. Típicamente, una cantidad segura y fotoprotectoramente
eficaz es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,5
mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a
aproximadamente 0,1 mg del agente quelante por cm^{2} de
piel.
Un método preferido del presente invento para
prevenir los efectos dañinos causados por la exposición UV implica
aplicar tanto una cantidad segura y fotoprotectoramente eficaz de
un agente quelante como una cantidad segura y fotoprotectoramente
eficaz de uno o más de un agente protector solar, un agente
anti-inflamatorio, y/o un compuesto captador de
radicales (como se define anteriormente) simultáneamente a la piel.
Por "aplicación simultánea" o "simultáneamente" significa
aplicar los agentes a la piel en el mismo sitio del cuerpo a
aproximadamente el mismo tiempo. Aunque esto se puede lograr
aplicando los agentes separadamente a la piel, se aplica
preferiblemente una composición que comprende todos los agentes
deseados mezclados a la piel. La cantidad de agente protector solar
aplicado es generalmente de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 1,0 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a
aproximadamente 0,5 mg, por cm^{2} de piel. La cantidad de
compuesto de rebuscado de radicales aplicado es generalmente de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1,0 mg, preferiblemente
de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,5 mg, por cm^{2}
de piel. La cantidad de agente anti-inflamatorio
es generalmente de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 0,5
mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,1
mg.
Otro aspecto del presente invento es nuevos
agentes quelantes que son útiles como agentes fotoprotectores. Los
nuevos agentes quelantes son ventajosos agentes fotoprotectores
debido a su buena actividad, estabilidad, y/o sustantividad
(resistencia a borrarse o quitarse de la piel).
Los nuevos agentes quelantes del presente invento
incluyen los que tienen la siguiente fórmula estructural:
en donde cada X es independientemente O o S, no
más de un -R^{9} es hidrógeno, y uno o ambos -R^{9} son
independientemente de 1 a 3 sustituyente s
alquilo.
X preferido es O. -R^{9} preferidos son
alquilos inferiores, preferiblemente
C_{1}-C_{3}, especialmente metilo. -R^{9}
preferidos son saturados. -R^{9} preferidos son no sustituidos.
-R^{9} preferidos son de cadena lineal. -R^{9} preferidos están
en la posición 3 y/o la posición 5. -R^{9} preferidos son
monosustituyentes en la posición 5.
Una loción hidratante se prepara combinando los
siguientes componentes utilizando técnicas de mezcla
convencionales.
| Componentes | Porcentaje en peso de la composición |
| Agua (purificada) | 70,94 |
| Agentes de control de viscosidad de carbómero | 0,23 |
| (disponible comercialmente en la serie Acritamer de | |
| R.I.T.A. Corp.) | |
| Alquilparabenos | 0,90 |
| Glicerina | 3,50 |
| Hidróxido de potasio | 0,09-0,15 |
| EDTA tetrasódico | 0,10 |
| Alcohol cetílico | 1,25 |
| Ácido esteárico | 0,75 |
| Estearato de glicerilo | 0,63 |
| Alcohol de polioxietile nestearilo (disponible | 1,75 |
| comercialmente en la serie Brij de ICI Americas, Inc.) |
(Continuación)
| Componentes | Porcentaje en peso de la composición |
| Coco-caprilato/caprato | 2,00 |
| Benzoato de alcohol C_{12}-C_{15} (Finsolv | 2,00 |
| TN-disponible comercialmente por Finetex, Inc.) | |
| Di-2-furil-etanodiona Sin-monooxima | 2,00 |
| Metoxicinnamato de octilo | 7,50 |
| Benzofenona-3 | 1,00 |
| Octil-dimetil-PABA | 1,00 |
| Dimeticona | 0,30 |
| Imidazolidinil-urea | 0,10 |
| Copolímero de acrilato de etileno | 3,80 |
| Tiroxina | 0,10 |
Esta loción puede aplicarse tópicamente para
inhibir el daño causado por exposición UV aguda o crónica. Es
apropiado el uso de una cantidad de loción suficiente para
depositar aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
di-2-furil-etanodiona
sin-monooxima, y aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
los agentes protectores solares a la piel inmediatamente antes a la
exposición UV.
Se prepara una crema bronceadora de bajo SPF
combinando los siguientes componentes utilizando técnicas de mezcla
convencionales.
| Componentes | Porcentaje en peso de la composición |
| EDTA tetrasódica | 0,05 |
| Alquilparabenos | 0,30 |
| Carbopol (polímero de ácido poliacrílico-disponible | 0,20 |
| comercialmente por B.F. Goodrich Chemical) | |
| Glicerina | 2,00 |
| Lauret-23 (polietilenglicoléter de alcohol de laurilo) | 3,00 |
| Estearato de sorbitano | 1,50 |
| Octil-dimetil-PABA | 3,00 |
| Dimeticona | 2,00 |
| Alcohol de estearilo | 6,00 |
| Trietanolamina | 0,20 |
| Di-2-furil-etanodiona anti-monooxima | 2,00 |
| Agua (purificada) | hasta hacer |
Esta crema es útil para aplicación tópica para
inhibir el daño causado por exposición UV aguda o crónica. Es
apropiado el uso de una cantidad de crema suficiente para depositar
aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
di-2-furil-etanodiona
anti-monooxima, y aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
los agentes protectores solares a la piel inmediatamente antes a la
exposición UV.
\newpage
Una loción en emulsión protectora solar
hidratante de aceite en agua en silicona, se forma a partir de los
siguientes ingredientes.
| Ingrediente | Porcentaje en peso de la composición |
| Fase acuosa: | |
| Agua purificada | 58,32 |
| Pantetina, disolución acuosa al 80% (humectante) | 0,10 |
| Metilparabeno | 0,20 |
| Agente de control de viscosidad de carbómero (disponible | 0,10 |
| comercialmente en la serie Acritamer de R.I.T.A. Corp.) | |
| Glicerina | 2,50 |
| Alquilpoliétersulfonato sódico (emulsionante aniónico) | 0,10 |
| Fase en aceite: | |
| Aceite mineral pesado | 1,75 |
| Colesterol | 1,00 |
| Palmitato de cetilo | 0,20 |
| Copolímero PEG-22/dodecilglicol | 0,20 |
| Etilparabeno | 0,10 |
| Propilparabeno | 0,15 |
| Base neutralizadora: | |
| Trietanolamina | 0,10 |
| Color y fragancia: | |
| FD \textamp C rojo núm. 4 (disolución acuosa al 1%) | 0,03 |
| Aceite oloroso | 0,30 |
| Fase silicona: | |
| Copoliol ciclometicona/dimeticona (90:10) | 9,50 |
| Ciclometicona/dimeticonol (13:87) | 5,00 |
| Ciclometicona | 3,00 |
| Fenildimeticona | 1,00 |
| Paret-15-3 (polietilenglicoléster de un alcohol graso C_{11}-C_{15} | 2,00 |
| sintético mezclado, av. 3 moles EO) | |
| Metoxicinnamato de octilo | 7,00 |
| Benzofenona-3 | 0,50 |
| Naproxeno | 2,00 |
| Di-(5-metil-2-furil)etanodiona Sin-monooxima | 2,00 |
| Benzoato de alcoholes C_{12}-C_{15} | 2,85 |
En un recipiente de tamaño adecuado equipado con
un agitador mecánico adecuado (motor de agitación
RW-20 modelo Tekmar, fabricado por
IKA-WERK, Alemania), se calientan el agua,
pantetina, metilparabeno, glicerina y emulsionante sulfonato a
aproximadamente 72-75ºC y se mezcla. La agitación se
aumenta hasta que se forme un vortex en la disolución acuosa. El
espesante, Carbómero, se añade lentamente al vortex y se deja
mezclar hasta que se hidrata completamente y la disolución en gel
resultante está libre de partículas gelatinosas y es uniforme en
composición. La temperatura se mantiene a aproximadamente
72-75ºC con agitación constante.
Se añaden los ingredientes de la fase en aceite a
un recipiente de tamaño adecuado separado y se caliente a
aproximadamente 80-85ºC usando agitación mecánica
lenta una vez que la fase en aceite llega a ser líquida. A este
punto, se mezclan los agentes protectores solares, naproxeno, y
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
sin-monooxima. Cuando esté líquido, la agitación
se mantiene para mantener la fase en aceite uniforme durante el
calentamiento.
La fase de aceite caliente se añade entonces
lentamente a la fase acuosa caliente con agitación para formar la
emulsión de aceite en agua. Después de que la adición está
completa, los medios de agitación mecánica se ralentizan para
evitar la aireación innecesaria de la emulsión y la mezcla se
continúa durante aproximadamente quince minutos a
70-75ºC. La emulsión se enfría entonces a
aproximadamente 60ºC con agitación moderada. La base,
trietanolamina, se añade entonces lentamente para neutralizar el
Carbómero 940 ácido y la emulsión (pH 6,5) se mezcla a velocidad
moderada hasta uniformidad. La emulsión homogénea aceite en agua se
enfría entonces a aproximadamente 45-50ºC y el
colorante y el aceite oloroso se añaden seguidos por enfriamiento a
temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) con agitación moderada
continuada.
Los cuatro fluidos de silicona y otros
ingredientes de la fase de silicona se mezclan juntos en un
recipiente separado hasta que se consigue una fase de silicona
uniforme. La emulsión aceite en agua se añade lentamente a la fase
de silicona con agitación hasta que se consigue una forma de loción
homogénea en doble emulsión aceite en agua en silicona.
Esta loción hidratante es útil para aplicación
tópica para inhibir el daño causado por exposición UV aguda o
crónica. Es apropiado el uso de una cantidad de loción suficiente
para depositar aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
sin-monooxima, aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
agentes protectores solares, y aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} de
naproxeno a la piel inmediatamente seguido a la exposición UV. Esta
loción puede aplicarse también varias veces diarias, por ejemplo, 2
o 3 veces diarias, durante amplios periodos de tiempo, es decir,
mayores que una semana, en cantidades suficientes para depositar
aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
sin-monooxima, aproximadamente 0,5 mg/cm^{2} de
agentes protectores solares, y aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} de
naproxeno a la piel para inhibir el daño causado por exposición UV
crónica.
Se hace una composición en champú combinando los
siguientes componentes.
| Componente | Porcentaje en peso de composición |
| Laurilsulfato amónico | 12,00 |
| Xilensulfato amónico | 2,2 |
| Lauretsulfato amónico | 4,0 |
| NaCl | 0,5 |
| Di-(5-etil-2-furil)etanodiona anti-monooxima | 5,0 |
| Octil-dimeti-PABA | 7,0 |
| Agua | 68,1 |
| Perfume e ingredientes minoritarios | 1,2 |
El laurilsulfato amónico, lauretsulfato amónico,
y xilensulfato amónico se mezclan juntos primero. Se añaden el
di-(5-etil-2-furil)etanodiona
anti-monooxima y
octil-dimetil-PABA y perfume e
ingredientes minoritarios, y la mezcla resultante se agita en un
juego Teckmar® Mill a 70 durante 2 minutos a 70ºC.
La composición en champú resultante se añade al
pelo que se ha humedecido con agua, se trabaja a través del pelo,
luego se aclara. Esto permite por deposición de
di-(5-etil-2-furil)etanodiona
anti-monooxima y
octil-dimetil-PABA a la cabellera,
inhibir el daño causado por exposición UV aguda o crónica. Es
apropiado el uso de una cantidad de champú suficiente para depositar
aproximadamente 0,05 mg/cm^{2} de
di-(5-etil-2-furil)etanodiona
anti-monooxima y 0,05 mg/cm^{2} de agente
protector solar a la cabellera antes de o inmediatamente siguiente
a la exposición UV.
Se disuelven once gramos (0,1 mol, de Aldrich
Chemical Company) de 5-metilfurfural en 30 ml de
etanol absoluto y se sitúa en un matraz de 100 ml equipado con una
barra agitadora magnética y presión de nitrógeno positiva. Se
añaden 0,1 g de catalizador de yoduro de
3,4-dimetil-5-(2-hidroxietil)tiazolio
(de Aldrich Chemical Company) al matraz de reacción junto con 0,8 g
de trietilamina (de Aldrich Chemical Company). El matraz se
calienta en un baño de aceite a 85ºC durante 2 horas. Se añaden
otros 0,1 g de catalizador y 0,8 g de trietilamina y el
calentamiento se continúa durante 2 horas adicionales. Se añaden
otros 0,1 g de catalizador y 0,8 g de trietilamina y el
calentamiento se continúa durante 4 horas adicionales. La mezcla de
reacción bruta se enfría y se filtra para separar el catalizador y
se sitúa en un congelador a -5ºC durante 24 horas. Los cristales
resultantes se filtran y lavan con etanol y "se secan" al
vacío (0,1 mm). Esto da por resultado 8,2 g de sólido amarillo de
di-1,2-(5-metil-2-furil)-2-hidroxietanona
(A):
Se disuelven 8 gramos de A en 80 ml de
etanol absoluto y se sitúa en un matraz de 250 ml equipado con un
agitador magnético. Separadamente, se hace una disolución de 11 g
de sulfato de cobre (II) pentahidratado (de Aldrich Chemical
Company) y 38 ml de agua y luego se echa en el matraz con A.
Esta mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas. Se añaden 8 ml de
piridina y la reacción se calienta a 80ºC durante 4 horas. La
reacción se enfría y lava con cloruro de metileno (200 ml) y 50 ml
de ácido clorhídrico. La fase de cloruro de metileno resultante se
separa y seca con sulfato de magnesio anhidro y se decolora con
carbón activo. La separación de los volátiles por rotaevaporación
después de filtrar da por resultado 4,5 g de sólido de
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
(B):
Se disuelven cuatro gramos de B en 20 ml
de metanol y se sitúa en un matraz de 250 ml equipado con una barra
agitadora magnética. Se añade una disolución de 1,3 g de
hidrocloruro de hidroxilamina (de Aldrich Chemical Company) en 8 ml
de agua desionizada al matraz y luego se enfría a -5ºC. Se añade
una disolución de 2,26 g de hidróxido sódico y 10 ml de agua al
matraz en gotas y se agita durante 1 hora. La disolución de
reacción se calienta a 25ºC durante 18 horas. Se añaden 2,3 g de
ácido acético seguido por 100 ml de disolución de cloruro sódico
saturado y 200 ml de cloruro de metileno. La fase de cloruro de
metileno resultante se separa y lava con 100 ml de disolución de
bicarbonato sódico saturado y luego se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y se clarifica con carbón activo. La disolución de
cloruro de metileno resultante se filtra y rotaevapora para dar 1,8
g de sólido de
di-(5-metil-2-furil)etanodiona
monooxima:
La extracción del agua de lavado con cloruro de
metileno da por resultado 2 g adicionales de producto. Los dos
productos se combinan y recristalizan a partir de agua/etanol al
20%.
Claims (6)
1. Una composición para aplicación tópica que
comprende:
(a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto
que tiene la fórmula
en donde -R^{1} y -R^{2} se seleccionan
independientemente a partir de furilo no sustituido y sustituido
con alquilo C_{1}-C_{6} o metoxi; en donde -M
se selecciona a partir de =S, -SR^{4}, =O y -OR^{4} (cuando -M
es -SR^{4} o -OR^{4}, hay un hidrógeno enlazado al carbono al
que se enlaza -M), preferiblemente -M es =O; y -R^{4} se
selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo,
preferiblemente -R^{4} es
hidrógeno;
-R^{3} se selecciona a partir de hidrógeno,
alquilo, arilo y heteroarilo, preferiblemente -R^{3} es
hidrógeno; y
(b) una cantidad segura y eficaz de un vehículo
tópico que comprende un emoliente.
2. La composición según la reivindicación 1, en
donde -R^{1} y -R^{2} son ambos furilo, no sustituido o
sustituido con alquilo C_{1}-C_{3},
preferiblemente no sustituido o sustituido con metilo.
3. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, que es una composición de
fotoprotección tópica en donde la composición comprende de 0,5% a
10% del compuesto, y en donde la composición preferiblemente
comprende adicionalmente uno o más de una cantidad segura y eficaz
de un agente protector solar, una cantidad segura y eficaz de un
anti-inflamatorio, una cantidad segura y eficaz de
un retinoide, o una cantidad segura y fotoprotectoramente eficaz de
un anti-oxidante o captador de radicales.
4. El uso de un compuesto según la reivindicación
1 ó 2, para la fabricación de una composición fotoprotectora tópica
para proteger frente al fotodaño de la piel, o regular el daño
bioquímico y celular que resulta de las reacciones con radicales
libres.
5. El uso según la reivindicación 4, en donde la
composición comprende adicionalmente un vehículo tópico, oral o
inyectable farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto que tiene la fórmula
en donde X es O o S, preferiblemente O; y uno o
ambos -R^{9} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente ambos -R^{9} son
alquilo C_{1}-C_{3} en la posición 5 de cada
anillo de
furilo.
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