ES2184593B2 - USE OF COMPOSITIONS THAT INCLUDE INHIBITORS OF FIBRINOLISIS AND ASCORBATE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CANCER. - Google Patents

Abstract

Composiciones que comprenden lisina y compuestos de ascorbato para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares o estados patológicos relacionados con la degradación de la matriz extracelular, que incluyen pero no se limitan a enfermedades degenerativas, en particular ateroesclerosis, cáncer, enfermedades infecciosas u otras enfermedades inflamatorias, que comprende compuestos preferentes de lisina, prolina, ascorbato y sus derivados y análogos sintéticos y vitaminas, pro-vitaminas y oligoelementos.Compositions comprising lysine and ascorbate compounds for the treatment and prevention of cardiovascular diseases or pathological conditions related to degradation of the extracellular matrix, which include but are not limited to degenerative diseases, in particular atherosclerosis, cancer, infectious diseases or other diseases inflammatory, comprising preferred compounds of lysine, proline, ascorbate and its derivatives and synthetic analogues and vitamins, pro-vitamins and trace elements.

Description

Uso de composiciones que comprenden inhibidores de la fibrinolisis y compuestos de ascorbato para el tratamiento del cáncer.Use of compositions comprising inhibitors of fibrinolysis and ascorbate compounds for the treatment of Cancer.

A partir de estudios de ovulación en mamíferos, parece ser que la gonadotropinas, prostaglandinas y determinadas otras sustancias estimulan la liberación de activador de plasminógeno (PA) a partir de células del folículo embutidas en el estroma del ovario (Strickland, S., et al., (1976) J. Biol. Chem. 751:5694-5702) (Figura 1). PA estimula entonces la activación extracelular de plasminógeno para dar plasmina. Es conocido que plasmina activa la procolagenasa para dar colagenasa, que luego se degrada en colágeno.From ovulation studies in mammals, it seems that gonadotropins, prostaglandins and certain other substances stimulate the release of plasminogen activator (PA) from follicle cells embedded in the stroma of the ovary (Strickland, S., et al. ., (1976) J. Biol. Chem. 751: 5694-5702 ) (Figure 1). PA then stimulates extracellular activation of plasminogen to give plasmin. It is known that plasmin activates procolagenase to give collagenase, which then degrades into collagen.

Un papel particular en la regulación de este mecanismo ha sido propuesto para la lipoproteína (a) (Lp(a)), una partícula similar a lipoproteína de baja densidad que lleva una única glicoproteína, denominada apoproteína (a) (apo(a)). Se ha propuesto que esta partícula participa en la curación de heridas y en la reparación general de las células (Brown, M., et al., (1987) Nature 330: 113-114). La secuencia de ADNc de apo(a) muestra una notable homología con el plasminógeno, con múltiples repeticiones de kringle 4, un kringle 5 y un dominio de proteasa. La isoformas de apo(a) varían en el intervalo de 300 a 800 kDa y difieren principalmente en su número de estructuras kringle 4 determinado genéticamente (McLean, J.W., et al. (1987) Nature 300:132-137). Mientras que apo(a) no tiene ninguna actividad de proteasa similar a plasmina (Eaton, D.L., et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3224-3228) se ha demostrado la actividad de proteasa de serina (Salonen, E., et al. (1989) EMBO J. 8:4035-4040).A particular role in the regulation of this mechanism has been proposed for lipoprotein (a) (Lp (a)), a particle similar to low density lipoprotein that carries a single glycoprotein, called apoprotein (a) (apo (a)) . It has been proposed that this particle participates in wound healing and general cell repair (Brown, M., et al ., (1987) Nature 330 : 113-114). The apo (a) cDNA sequence shows remarkable homology with the plasminogen, with multiple repeats of kringle 4, a kringle 5 and a protease domain. The isoforms of apo (a) vary in the range of 300 to 800 kDa and differ mainly in their number of genetically determined kringle 4 structures (McLean, JW, et al . (1987) Nature 300 : 132-137). While apo (a) has no protease activity similar to plasmin (Eaton, DL, et al . (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 : 3224-3228) the serine protease activity has been demonstrated (Salonen, E., et al. (1989) EMBO J. 8 : 4035-4040).

A pesar de su carencia de homología funcional, la fuerte similitud estructural con el plasminógeno es decisiva en la comprensión del papel fisiológico y patológico de Lp(a). Al igual que el plasminógeno, se ha demostrado que Lp(a) fija lisina-sefarosa, fibrina inmovilizada y fibrinógeno, y el receptor de plasminógeno en células endoteliales (Harpel, P.C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:3847-3851; Gonzalez-Gronow, M. et al. (1989) Biochemistry 28:2374-2377 Miles, L. et al. (1989) Nature 339:301-302 Hajjar, K.A., et al. (1989) Nature 339:303-305). Además, se ha demostrado que Lp(a) se une a otros componentes de la pared arterial tales como fibronectina y glicosaminoglicanos. Sin embargo, se entiende deficientemente la naturaleza precisa de estas uniones. Se encuentra que los niveles en plasma de Lp(a) son elevados en el caso del cáncer, aterosclerosis y otras enfermedades. A la inversa, bajos niveles de ascorbato han sido asociados con elevadas incidencias de estas enfermedades (Knox, E.A. (1973) Lancet, i.e. 1465-1467; Wright, L.C. et al. (1989) Int. J. Cancer 43:241-244). Basado en ésta y en otras observaciones, se sugirió que Lp(a) es un sustituto del ascorbato (Rath, M. y L. Pauling (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6204-6207).Despite its lack of functional homology, the strong structural similarity with the plasminogen is decisive in understanding the physiological and pathological role of Lp (a). Like plasminogen, it has been shown that Lp (a) fixes lysine-sepharose, immobilized fibrin and fibrinogen, and the plasminogen receptor in endothelial cells (Harpel, PC et al . (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 : 3847-3851; Gonzalez-Gronow, M. et al . (1989) Biochemistry 28 : 2374-2377 Miles, L. et al . (1989) Nature 339 : 301-302 Hajjar, KA, et al . (1989 ) Nature 339 : 303-305). In addition, it has been shown that Lp (a) binds to other components of the arterial wall such as fibronectin and glycosaminoglycans. However, the precise nature of these unions is poorly understood. It is found that plasma levels of Lp (a) are high in the case of cancer, atherosclerosis and other diseases. Conversely, low levels of ascorbate have been associated with high incidence of these diseases (Knox, EA (1973) Lancet, ie 1465-1467; Wright, LC et al . (1989) Int. J. Cancer 43 : 241-244 ). Based on this and other observations, it was suggested that Lp (a) is a substitute for ascorbate (Rath, M. and L. Pauling (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 : 6204-6207).

La patente de EE.UU. nº 5.198.465, expedida a Francesco S. Dioguardi recoge una composición basada en aminoácidos y exenta de compuestos de prolina, útil para prevenir y tratar deficiencias en la síntesis de colágeno.U.S. Pat. No. 5,198,465, issued to Francesco S. Dioguardi collects an amino acid based composition and free of proline compounds, useful to prevent and treat deficiencies in the synthesis of collagen.

La patente de EE.UU. nº 5.626.465, expedida a Metagenics Inc. describe composiciones de ácido ascórbico que proporcionan una actividad reforzada del sistema inmunitario humano.U.S. Pat. No. 5,626,465, issued to Metagenics Inc. describes ascorbic acid compositions that provide enhanced immune system activity human.

El documento WO 91/19488 se dirige a la reducción de oclusiones de los vasos sanguíneos utilizando inhibidores de ascorbato y lipoproteína (a).WO 91/19488 addresses the reduction of blood vessel occlusions using inhibitors of ascorbate and lipoprotein (a).

La patente de EE.UU. nº 5.650.418, expedida a Therapy 2000 se dirige a una composición terapéutica de sal de lisina para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares. Dicha composición incluye al menos un compuesto de ascorbato, ácido nicotínico y al menos un compuesto de lisina.U.S. Pat. No. 5,650,418, issued to Therapy 2000 targets a therapeutic salt composition of lysine for the treatment and prevention of diseases cardiovascular Said composition includes at least one compound of ascorbate, nicotinic acid and at least one compound of lysine

La patente europea EP 0 891 771 de Health Now, Inc. reivindica composiciones que comprenden lisina y compuestos de ascorbato, que están destinadas al tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares.European Patent EP 0 891 771 from Health Now, Inc. claims compositions comprising lysine and compounds of ascorbate, which are intended for treatment and prevention of cardiovascular diseases.

Journal of Applied Nutrition, volumen 48, número 3, 1996 se ocupa de un programa de suplemento nutricional constituido por vitaminas, aminoácidos, minerales y oligoelementos para uso en la prevención de enfermedades cardiovasculares.Journal of Applied Nutrition, volume 48, number 3, 1996 deals with a nutritional supplement program consisting of vitamins, amino acids, minerals and trace elements for use in the prevention of cardiovascular diseases.

Existe la necesidad de una composición terapéutica para reducir la degradación de la matriz extracelular, particularmente debida a la proteolisis y, respectivamente, fibrinolisis inducidas por plasmina e inducidas por radicales libres. Sería de particular valor una composición que redujera simultáneamente la degradación y reforzara la síntesis de colágeno, el componente primario de la matriz extracelular y, con ello, ayudara a prevenir la proliferación de enfermedades.There is a need for a composition therapeutic to reduce the degradation of the extracellular matrix, particularly due to proteolysis and, respectively, plasmin-induced and radical-induced fibrinolysis free. Of particular value would be a composition that reduced simultaneously the degradation and will reinforce the synthesis of collagen, the primary component of the extracellular matrix and, with it, It will help prevent the proliferation of diseases.

Se proporciona el uso de ascorbato, al menos un inhibidor de la fibrinolisis y un vehículo farmacéutico para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.The use of ascorbate is provided, at least one fibrinolysis inhibitor and a pharmaceutical vehicle for prepare a pharmaceutical composition for the treatment of Cancer.

Se describe también el tratamiento de enfermedades degenerativas que tienen sus orígenes en la destrucción de la matriz extracelular, que comprende administrar una composición terapéutica que comprende al menos un inhibidor de la fibrinolisis en una cantidad suficiente para disminuir la producción de colagenasa, mediada por plasmina y por radicales libres, a un sujeto que necesita de un tratamiento de este tipo. También se describe una composición que comprende un activador adecuado para el refuerzo de la síntesis de colágeno.The treatment of degenerative diseases that have their origins in the destruction of the extracellular matrix, which comprises administering a therapeutic composition comprising at least one inhibitor of fibrinolysis in an amount sufficient to decrease the collagenase production, mediated by plasmin and radicals free, to a subject that needs such a treatment. A composition comprising an activator is also described. Suitable for strengthening collagen synthesis.

La composición comprende ascorbato y, opcionalmente, uno o más antioxidantes. El término antioxidante a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende excluir el ascorbato que, por sí mismo, es un potente antioxidante.The composition comprises ascorbate and, optionally, one or more antioxidants. The antioxidant term a throughout the specification and claims claims exclude ascorbate which, by itself, is a potent antioxidant

También se describe una composición terapéutica que comprende al menos un inhibidor de la fibrinolisis, un activador de la síntesis del colágeno, ascorbato y, opcionalmente, uno o más antioxidantes, en cantidades suficientes para disminuir la producción de colagenasa mediada por plasmina y por radicales libres.A therapeutic composition is also described. comprising at least one fibrinolysis inhibitor, a activator of the synthesis of collagen, ascorbate and, optionally, one or more antioxidants, in sufficient quantities to decrease collagen-mediated production of plasmin and radicals free.

Lo que antecede y otros aspectos de la invención se comprenderán más fácilmente tras la consideración de los siguientes dibujos y la descripción detallada de realizaciones de la invención.The foregoing and other aspects of the invention will be more easily understood after consideration of the following drawings and detailed description of embodiments of the invention.

Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings

La Figura 1 es un diagrama de flujo de la degradación tisular inducida por plasmina en condiciones fisiológicas que conducen a la ovulación;Figure 1 is a flow chart of the plasmin-induced tissue degradation under conditions physiological that lead to ovulation;

la Figura 2 es un diagrama de flujo de la fisiología de la génesis de la degeneración de la matriz extracelular como resultado de la proteolisis inducida por radicales libres;Figure 2 is a flow chart of the physiology of the genesis of matrix degeneration extracellular as a result of proteolysis induced by free radicals;

la Figura 3 es un diagrama de flujo que muestra el papel fisiológico de apo(a) en la co-regulación de la proteolisis inducida por plasmina y por radicales libres; yFigure 3 is a flow chart showing the physiological role of apo (a) in the co-regulation of proteolysis induced by plasmin and free radicals; Y

la Figura 4 es un diagrama de flujo del efecto sinérgico del ascorbato e inhibidores de la fibrinolisis en la terapia de la proteolisis inducida por plasmina y por radicales libres.Figure 4 is a flow chart of the effect synergistic of ascorbate and fibrinolysis inhibitors in the Proteinysis therapy induced by plasmin and radicals free.

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

La presente invención se refiere al uso de métodos y composiciones que ralentizan o inhiben la degradación de la matriz extracelular, demostrando con ello ser útiles para el tratamiento del cáncer, enfermedades degenerativas, infecciones u otras enfermedades inflamatorias o estados patológicos relacionados con la degradación de la matriz extracelular. Parece ser que un cierto número de enfermedades surgen o resultan agravadas como resultado de la degradación de la matriz extracelular. El cáncer, por ejemplo, se convierte en la mayor amenaza de la vida después de haberse metastasizado un tumor individual, es decir después de que células individuales se hayan desprendido de la matriz extracelular y hayan sido transportadas fuera hacia otras partes del cuerpo en las que pueden proliferar. Junto al cáncer, otras enfermedades degenerativas tales como una aterosclerosis avanzada, tienen mecanismos similares mediante los cuales prolifera la enfermedad. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "enfermedades degenerativas ligadas a colagenasa" incluye enfermedades degenerativas, enfermedades neoplásticas, infecciones u otras enfermedades inflamatorias o estados patológicos relacionados con la degradación de la matriz extracelular. Tal como se muestra en la Figura 2, dos mecanismos patológicos básicos son la proteolisis inducida por plasmina y la proteolisis inducida por radicales libres que pueden actuar bien sinérgicamente en la progresión fulminante de la enfermedad. Particularmente, en el caso del cáncer, el tratamiento ha sido enfocado para eliminar o exterminar tumores, y se ha otorgado poca atención a inhibir la proliferación o métodos de hallazgo de la represión de tumores, que no sean la cirugía. Esta represión se puede conseguir mediante sustancias que interfieren con o bloquean a estos mecanismos patológicos, tales como inhibidores de la fibrinolisis. En unos pocos casos, se ha administrado ácido tranexámico en un intento para detener la proliferación del cáncer, con resultados no concluyentes (Marcus, G. (1984) Sem. Thromb. Hemost 10:61-70).The present invention relates to the use of methods and compositions that slow down or inhibit degradation of the extracellular matrix, thereby proving useful for the treatment of cancer, degenerative diseases, infections or other inflammatory diseases or pathological conditions related to the degradation of the extracellular matrix. It seems that a certain number of diseases arise or are aggravated as a result of the degradation of the extracellular matrix. Cancer, for example, becomes the greatest threat of life after an individual tumor has been metastasized, that is, after individual cells have detached from the extracellular matrix and have been transported out to other parts of the body where They can proliferate. Alongside cancer, other degenerative diseases such as advanced atherosclerosis have similar mechanisms by which the disease proliferates. As used herein, the term "degenerative diseases linked to collagenase" includes degenerative diseases, neoplastic diseases, infections or other inflammatory diseases or pathological conditions related to the degradation of the extracellular matrix. As shown in Figure 2, two basic pathological mechanisms are plasmin-induced proteolysis and free radical-induced proteolysis that can act well synergistically in the fulminant progression of the disease. Particularly, in the case of cancer, the treatment has been focused on eliminating or exterminating tumors, and little attention has been given to inhibiting the proliferation or methods of finding tumor repression, other than surgery. This repression can be achieved by substances that interfere with or block these pathological mechanisms, such as fibrinolysis inhibitors. In a few cases, tranexamic acid has been administered in an attempt to stop the proliferation of cancer, with inconclusive results (Marcus, G. (1984) Sem. Thromb. Hemost 10 : 61-70).

La presente invención se basa en parte en el descubrimiento que la proteolisis inducida por plasmina es una característica fisiológica fundamental en seres humanos responsable de la regulación de muchos procesos patológicos diferentes y aparentemente no relacionados. En particular, células cancerígenas y tejidos normales similares dentro del cuerpo segregan PA que activa plasmina y, con ello, da como resultado la degradación de colágeno, en que una degeneración de la matriz extracelular es beneficiosa para el tejido segregante. Por ejemplo, el estroma del folículo del ovario humano debe degenerarse con el fin de liberar el óvulo al tracto reproductor. Células del folículo segregan PA que activa plasminógeno para formar plasmina. La plasmina fomenta la colagenasa que, a continuación, proteoliza la matriz extracelular del estroma permitiendo que se expanda el folículo, se rompa y descargue el óvulo. Muchas células cancerígenas producen también grandes cantidades de PA que luego actúa dentro de la misma vía fisiológica, conduciendo en última instancia a la degeneración de colágeno y de la matriz extracelular. Excepto en este caso, la degeneración tiene el efecto perjudicial de permitir que se liberen células individuales dentro de un tumor, de modo que éstas pueden ser transportadas a partes distantes del cuerpo Parece ser que la metástasis en todos los cánceres depende en gran medida de la degradación de la matriz extracelular. Tal como se recoge con mayor detalle en la solicitud de patente de EE.UU. nº de Serie 07/533.129, se ha descubierto también que determinadas sustancias compiten con el plasminógeno y Lp(a) en cuanto a sitios de unión sobre las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos. Se ha descubierto ahora que estas sustancias, previamente denominadas inhibidores de unión a Lp(a) y denominadas en esta memoria inhibidores de la fibrinolisis, son antagonistas a la plasmina en su conversión de procolagenasa en colagenasa. Así, se describe que la administración de estos inhibidores de la fibrinolisis, especialmente en combinación con ascorbato que fomenta la síntesis de colágeno, pueden prevenir o al menos retardar la degradación de la matriz extracelular debida a una activación incrementada de plasmina.The present invention is based in part on the discovery that plasmin-induced proteolysis is a fundamental physiological characteristic in responsible human beings of the regulation of many different pathological processes and apparently unrelated. In particular, cancer cells and similar normal tissues within the body secrete PA that activates plasminates and, with it, results in collagen degradation, in which a degeneration of the extracellular matrix is beneficial for segregating tissue. For example, the follicle stroma of the human ovary must degenerate in order to release the ovum to reproductive tract Follicle cells secrete PA activating plasminogen to form plasmin. Plasmin promotes collagenase which then protects the stromal extracellular matrix allowing the follicle to expand, break and unload the Ovum. Many cancer cells also produce large amounts of PA that then acts within the same physiological pathway, ultimately leading to degeneration of collagen and of the extracellular matrix. Except in this case, the degeneration has the detrimental effect of allowing cells to be released individual within a tumor, so that these can be transported to distant parts of the body It seems that the metastasis in all cancers depends largely on the degradation of the extracellular matrix. As it is collected with greater detail in the US patent application Serial No. 07 / 533.129, it has also been discovered that certain substances compete with plasminogen and Lp (a) in terms of binding sites on the endothelial cells of the blood vessel walls. It has been discovered now that these substances, previously named Lp (a) binding inhibitors and referred to herein fibrinolysis inhibitors, are plasmin antagonists in their conversion of procolagenase into collagenase. Thus, it is described that the administration of these fibrinolysis inhibitors, especially in combination with ascorbate that encourages synthesis of collagen, can prevent or at least slow the degradation of the extracellular matrix due to an increased activation of plasmin.

La expresión inhibidor de la fibrinolisis a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir todas la sustancias que actúan como un antagonista para la actividad proteolítica inducida por plasmina, en particular la producción de colagenasa inducida por fibrinolisis. Algunos de estos compuestos, a dosis elevadas, se encuentran en uso clínico para el tratamiento de estados hiperfibrinolíticos.Fibrinolysis inhibitor expression at length of the specification and claims claims include all substances that act as an antagonist to the plasmin-induced proteolytic activity, in particular the Collagenase production induced by fibrinolysis. Some of these Compounds, at high doses, are in clinical use for treatment of hyperfibrinolytic states.

En la iniciación y propagación de la mayoría de los estados patológicos, los macrófagos activados juegan un importante papel. Cuando se activan, estas células segregan una diversidad de productos, incluidas enzimas tales como procolagenasas. Además de ello, tal como se muestra en la Figura 2, estas células segregan compuestos intermedios de oxígeno reactivo tales como superóxido, peróxido de hidrógeno y un radical hidroxilo, denominados aquí en lo que sigue "radicales libres". Nathan, C. (1987) J. Clin., Invest. 79:319-326. Así, otro mecanismo de la proliferación de la enfermedad viene mediado por radicales libres de peroxilo. Estos radicales oxidantes pueden generarse por parte de macrófagos activados y otras células, particularmente en condiciones patológicas. De manera similar a la proteolisis inducida por plasmina, los radicales libres inducen la degradación de la matriz extracelular y, con ello, fomentan la progresión de la enfermedad. Se sabe que los radicales libres inducen la proteolisis de varias maneras, siendo una importante la activación de procolagenasa en colagenasa. El ascorbato es un potente antioxidante y, así, es un agente terapéutico importante para limitar la proteolisis por radicales libres. Tal como se muestra en la Figura 4, los efectos beneficiosos del ascorbato sugieren que el ascorbato, en combinación con estos inhibidores de la fibrinolisis, tiene un efecto sinérgico e inhibe la proteolisis inducida por plasmina así como la proteolisis inducida por radicales libres. El ascorbato fomenta la producción de colágeno (Murad, et al. 1981 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2879-2882), y estimula también la producción de linfocitos que pueden ser de utilidad para combatir células cancerígenas ya formadas (Yonemoto, et al. 1976 Proc. Amer. Assoc. Canc. Res. 17:288).In the initiation and spread of most disease states, activated macrophages play an important role. When activated, these cells secrete a variety of products, including enzymes such as procolagenases. In addition, as shown in Figure 2, these cells secrete reactive oxygen intermediates such as superoxide, hydrogen peroxide and a hydroxyl radical, referred to herein as "free radicals". Nathan, C. (1987) J. Clin., Invest. 79 : 319-326. Thus, another mechanism of disease proliferation is mediated by peroxyl free radicals. These oxidizing radicals can be generated by activated macrophages and other cells, particularly under pathological conditions. Similar to plasmin-induced proteolysis, free radicals induce degradation of the extracellular matrix and, thereby, promote disease progression. It is known that free radicals induce proteolysis in several ways, prolagenase activation in collagenase being an important one. Ascorbate is a potent antioxidant and, thus, is an important therapeutic agent to limit free radical proteolysis. As shown in Figure 4, the beneficial effects of ascorbate suggest that ascorbate, in combination with these fibrinolysis inhibitors, has a synergistic effect and inhibits plasmin-induced proteolysis as well as free radical-induced proteolysis. Ascorbate promotes the production of collagen (Murad, et al. 1981 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78 : 2879-2882), and also stimulates the production of lymphocytes that can be useful for combating already formed cancer cells (Yonemoto , et al. 1976 Proc. Amer. Assoc. Canc. Res. 17 : 288).

Los inhibidores de la fibrinolisis inhiben la disolución de coágulos sanguíneos, teniendo así un efecto procoagulante. Hasta la fecha, estas propiedades han limitado o evitado el uso de estos agentes en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades, ya que se sabe que los neoplasmas se asocian frecuentemente con complicaciones tromboembólicas. Se sabe que el ascorbato tiene propiedades anticoagulantes al estimular, por ejemplo, prostaciclina e inhibir la formación de tromboxano. Así, el aspecto de la invención en el que inhibidores de la fibrinolisis se combinan con ascorbato aumentarla grandemente el uso de está terapia al eliminar efectos secundarios indeseados de una monoterapia. La presente invención proporciona métodos y composiciones tanto para el tratamiento como para la prevención de enfermedades asociadas con la degradación de la matriz extracelular. Cada una de estas realizaciones se comenta, a su vez, a continuación.Fibrinolysis inhibitors inhibit dissolution of blood clots, thus having an effect procoagulant To date, these properties have limited or avoided the use of these agents in the treatment of cancer and others diseases, since it is known that neoplasms are associated frequently with thromboembolic complications. It is known that the ascorbate has anticoagulant properties to stimulate, by For example, prostacyclin and inhibit thromboxane formation. Thus, the aspect of the invention in which fibrinolysis inhibitors are combine with ascorbate greatly increase the use of this therapy by eliminating unwanted side effects of a monotherapy. The The present invention provides methods and compositions for both the treatment as for the prevention of diseases associated with the degradation of the extracellular matrix. Each of these Realizations are discussed, in turn, below.

Aplicaciones generalesGeneral applications

La presente invención proporciona un método y una composición para el tratamiento y la prevención de enfermedades degenerativas ligadas a colágeno tales como cáncer y muchas otras, al administrar a un sujeto una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de la fibrinolisis que inhibe la conversión de procolagenasa en colagenasa mediada por plasmina y por radicales libres. De este modo, se reduce o elimina la destrucción de la matriz extracelular que está constituida predominantemente por colágeno. Inhibidores de la fibrinolisis preferidos incluyen, pero no se limitan a ácido \epsilon-aminocaproico (EACA), lisina, ácido tranexámico (ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico) ácido p-aminometilbenzoico (PAMBA), ácido p-bencilamina-sulfúrico, éster metílico de \alpha-N-acetil-lisina, ácido cis/trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico-(1) (AMCHA), ácido trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico (AMCA) y ácido 4-aminometilbiciclo-2,2,2-octanocarboxílico (AMBOCA). También se puede utilizar una cantidad eficaz de un inhibidor de la fibronilisis o una mezcla de uno o más inhibidores de la fibrinolisis. Así, mediante la combinación de dos o más inhibidores de la fibrinolisis, se podría aumentar potencialmente el efecto terapéutico, al tiempo que se disminuyera la toxicidad, dado que las sustancias fibrinolíticas pueden tener diferentes vías catabólicas. Además, el presente método y composición pueden incluir ascorbato en combinación con los inhibidores de la fibrinolisis. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "ascorbato" incluye cualquier sal de ascorbato farmacéuticamente aceptable, incluido ascorbato de sodio, así como el propio ácido ascórbico. También se pueden co-administrar otras sustancias utilizadas en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, incluidos antioxidantes tales tocoferol, caroteno, selenio, N-acetilcisteína, probucol y sustancias relacionadas; vitaminas; provitaminas; y oligoelementos. Aunque el ascorbato se puede utilizar solo debido a sus efectos estimulantes sobre la síntesis del colágeno, se prefiere, cuando se trata una enfermedad degenerativa pre-existente, combinar el ascorbato con al menos uno de cada uno de los inhibidores de la fibrinolisis y antioxidantes en las dosificaciones (por kilogramo de peso corporal por día (kg/pc/d)) proporcionadas en la Tabla 2. Debe señalarse que la Tabla 2 proporciona intervalos de concentración diferentes de cada constituyente, dependiendo de si la composición se ha de administrar por vía oral o parenteral. La varianza en las dosificaciones refleja la variación en la gravedad de la enfermedad. Se reconocerá, por lo tanto, que si el sujeto ha sido diagnosticado de etapas avanzadas de una enfermedad degenerativa particular, se podrían utilizar dosificaciones en el extremo más alto de este intervalo. Sin embargo, si se desea la prevención de la degradación de colágeno antes del brote de los síntomas graves, se pueden utilizar dosificaciones en el extremo más bajo de este
intervalo.The present invention provides a method and composition for the treatment and prevention of collagen-linked degenerative diseases such as cancer and many others, by administering to an individual an effective amount of at least one fibrinolysis inhibitor that inhibits the conversion of procolagenase. in collagenase mediated by plasmin and free radicals. In this way, the destruction of the extracellular matrix that is predominantly made up of collagen is reduced or eliminated. Preferred fibrinolysis inhibitors include, but are not limited to, epsilon-aminocaproic acid (EACA), lysine, tranexamic acid (4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid) p-aminomethylbenzoic acid (PAMBA), p-benzylamine sulfuric acid, methyl ester of alpha-N-acetyl-lysine, cis / trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid- (1) (AMCHA), trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid (AMCA) and 4-aminomethylbicyclo-2,2,2-octanocarboxylic acid (AMBOCA). An effective amount of a fibronylysis inhibitor or a mixture of one or more fibrinolysis inhibitors can also be used. Thus, by combining two or more fibrinolysis inhibitors, the therapeutic effect could potentially be increased, while toxicity was decreased, since fibrinolytic substances may have different catabolic pathways. In addition, the present method and composition may include ascorbate in combination with fibrinolysis inhibitors. As used herein, the term "ascorbate" includes any pharmaceutically acceptable ascorbate salt, including sodium ascorbate, as well as ascorbic acid itself. Other substances used in the treatment of cardiovascular disease may also be co-administered, including antioxidants such as tocopherol, carotene, selenium, N-acetylcysteine, probucol and related substances; vitamins; provitamins; and trace elements. Although ascorbate can be used only because of its stimulating effects on collagen synthesis, it is preferred, when treating a pre-existing degenerative disease, to combine ascorbate with at least one of each of the fibrinolysis inhibitors and antioxidants in the dosages (per kilogram of body weight per day (kg / pc / d)) provided in Table 2. It should be noted that Table 2 provides different concentration intervals for each constituent, depending on whether the composition is to be administered by route oral or parenteral The variance in the dosages reflects the variation in the severity of the disease. It will be recognized, therefore, that if the subject has been diagnosed with advanced stages of a particular degenerative disease, dosages could be used at the highest end of this range. However, if prevention of collagen degradation is desired before the outbreak of severe symptoms, dosages may be used at the lower end of this.
interval.

Como alternativa, se puede emplear una composición farmacéutica idéntica a la que se acaba de describir, pero omitiendo el ascorbato. En los casos en los que el ascorbato y los inhibidores de la fibrinolisis se utilizan en la misma composición, éstos se pueden simplemente mezclar o se pueden combinar químicamente utilizando métodos de síntesis bien conocidos en la técnica tales como compuestos en los que el ascorbato y el inhibidor están unidos de manera covalente, o forman sales unidas iónicamente. Por ejemplo, el ascorbato se puede unir covalentemente a lisina, otros aminoácidos o ácido \epsilon-aminocaproico mediante enlaces éster. Ejemplos de este tipo son \epsilon-aminocaproato de ascorbilo o ácido ascorbil-aminometilciclohexanocarboxílico. En esta forma, el resto ascorbato puede ser particularmente eficaz también para prevenir una indeseable peroxidación de lípidos.As an alternative, a identical pharmaceutical composition to the one just described, but omitting ascorbate. In cases where ascorbate and fibrinolysis inhibitors are used in it composition, these can simply be mixed or can be chemically combine using well known synthesis methods in the art such as compounds in which ascorbate and the inhibitor are covalently bound, or form bound salts ionically For example, ascorbate can be covalently bound to lysine, other amino acids or acid ? -aminocaproic by ester bonds. Examples of this type are epsilon-aminocaproate ascorbyl or acid ascorbyl-aminomethylcyclohexanecarboxylic. In this form, the ascorbate residue can be particularly effective as well to prevent an undesirable lipid peroxidation.

Ascorbato e inhibidores de la fibrinolisis solos o en cualquier combinación se pueden utilizar junto con otros agentes utilizados en el tratamiento quimioterapéutico del cáncer. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a compuestos de los grupos de derivados de antibióticos, anti-estrógenos, antimetabólicos, hormonas, agentes citotóxicos, derivados de nitrógeno-mostaza o esteroides y combinaciones de éstos. En el caso de la administración por vía oral, se puede emplear un vehículo farmacéuticamente aceptable o inerte de otro modo. Así, cuando se administra por vía oral, los ingredientes activos se pueden administrar en forma de comprimido. El comprimido puede contener un aglutinante tal como tragacanto, almidón de maíz o gelatina; un agente desintegrante tal como ácido algínico y/o un lubricante tal como estearato de magnesio. Si se desea la administración en forma líquida, se pueden utilizar agentes edulcorantes y/o saboreantes. Si la administración es por inyección parenteral, como vehículo farmacéuticamente aceptable se puede utilizar una solución salina isotónica, una solución tamponada con fosfato o similar.Ascorbate and fibrinolysis inhibitors alone or in any combination can be used together with others agents used in the chemotherapeutic treatment of cancer. These agents include, but are not limited to compounds of the groups of antibiotic derivatives, anti-estrogens, antimetabolics, hormones, agents cytotoxic, nitrogen-mustard derivatives or steroids and combinations of these. In the case of administration orally, a vehicle can be used pharmaceutically acceptable or otherwise inert. Thus, when administered by route oral, the active ingredients can be administered in the form of compressed. The tablet may contain a binder such as tragacanth, corn starch or gelatin; such a disintegrating agent as alginic acid and / or a lubricant such as stearate magnesium. If administration in liquid form is desired, they can be use sweetening and / or flavoring agents. If the administration it is by parenteral injection, as a pharmaceutical vehicle acceptable is an isotonic saline solution, a phosphate buffered solution or similar.

Además, en la prevención y el tratamiento de los estados patológicos descritos en esta patente se pueden utilizar el aminoácido prolina, sales de prolina o análogos de prolina sintéticos.In addition, in the prevention and treatment of pathological states described in this patent can be used the amino acid proline, proline salts or proline analogs synthetic

Además de su papel como un inhibidor de unión a LP(a), la prolina también se requiere como un componente aminoácido para la síntesis de proteínas. El colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular son particularmente ricos en restos lisina y prolina que constituyen aproximadamente el 25% de la masa total de colágeno.In addition to its role as a binding inhibitor to LP (a), proline is also required as a component amino acid for protein synthesis. Collagen and others Extracellular matrix proteins are particularly rich in lysine and proline residues that constitute approximately 25% of the total mass of collagen.

Mientras que la prolina - en oposición a la lisina - se puede sintetizar en el cuerpo, la tasa de síntesis este aminoácido es sub-óptima, especialmente en enfermedades crónicas. En estos estados patológicos, en los que existe un exceso de la degradación de colágeno que perdura a lo largo de meses o incluso años de la síntesis de colágeno y otras moléculas de la matriz extracelular, una disponibilidad suficiente de prolina se convierte en un factor crítico, determinando una producción óptima de nuevo colágeno y, con ello, conteniendo el progreso de las enfermedades.While proline - as opposed to the lysine - can be synthesized in the body, the rate of synthesis this Amino acid is sub-optimal, especially in chronic diseases. In these pathological states, in which there is an excess of the collagen degradation that lasts over months or even years of the synthesis of collagen and other matrix molecules extracellular, sufficient availability of proline becomes in a critical factor, determining optimal production again collagen and, thereby, containing the progress of diseases.

Por lo tanto, es esencial que en el cuerpo esté disponible una cantidad adecuada de prolina, sales de prolina y análogos de prolina.Therefore, it is essential that the body be an adequate amount of proline, proline salts and proline analogues.

La conveniencia de utilizar inhibidores de la fibrinolisis para tratar cáncer, angiohematoma u otras enfermedades de este tipo dependerá en cierta medida de la salud general del sujeto, en particular en lo que se refiere a condiciones hiperfibrinolíticas. La mayoría de los inhibidores de la fibrinolisis (exceptuada la lisina) se utilizan también clínicamente para tratar estados de este tipo. Como resultado, antes y durante el tratamiento se recomienda la vigilancia del sistema de coagulación y fibrinolítico del sujeto. Sin embargo, se debería señalar que son improbables complicaciones hemostáticas, ya que estos inhibidores de la fibrinolisis son inhibidores generales de proteasa que también han demostrado inhibir la coagulación. Aoki, N. et al. (1978) Blood 52:1-12. La administración a largo plazo de inhibidores de la fibrinolisis requerirá formulaciones en las que las dosificaciones de los inhibidores de la fibrinolisis se encuentran en los intervalos inferiores de las dosificaciones dadas en la Tabla 2. Tal como se ha mencionado antes, se sabe que el ascorbato estimula la síntesis de prostaglandina y prostaciclina y disminuye los niveles de tromboxano, ejerciendo así un efecto anti-agregatorio. Estas propiedades pueden ser particularmente deseables en combinación con el uso de inhibidores fibrinolíticos para contrarrestar efectos secundarios coagulantes potenciales.The desirability of using fibrinolysis inhibitors to treat cancer, angiohematoma or other diseases of this type will depend to some extent on the general health of the subject, particularly as regards hyperfibrinolytic conditions. Most fibrinolysis inhibitors (except lysine) are also used clinically to treat conditions of this type. As a result, monitoring of the subject's coagulation and fibrinolytic system is recommended before and during treatment. However, it should be noted that hemostatic complications are unlikely, since these fibrinolysis inhibitors are general protease inhibitors that have also been shown to inhibit coagulation. Aoki, N. et al. (1978) Blood 52 : 1-12. The long-term administration of fibrinolysis inhibitors will require formulations in which the dosages of the fibrinolysis inhibitors are in the lower ranges of the dosages given in Table 2. As mentioned above, it is known that ascorbate It stimulates the synthesis of prostaglandin and prostacyclin and lowers thromboxane levels, thus exerting an anti-aggregation effect. These properties may be particularly desirable in combination with the use of fibrinolytic inhibitors to counteract potential coagulant side effects.

El ascorbato y los inhibidores de la fibrinolisis descritos anteriormente se pueden administrar por separado Se puede lograr una optimización adicional del efecto terapéutico utilizando una composición de liberación en el tiempo para conseguir concentraciones de suero relativamente constantes del agente a lo largo del tiempo.Ascorbate and fibrinolysis inhibitors described above can be administered separately achieve additional optimization of the therapeutic effect using a time-release composition to get relatively constant serum concentrations of the agent at over time

TABLA 2TABLE 2 Dosificaciones de los componentes en las composiciones de la presente invenciónDosages of the components in the compositions of the present invention

Administración oral Oral administration Administración parenteralParenteral administration \underline{Ascorbato:}\ underline {Ascorbate:} 5-500 mg/kg pc/d5-500 mg / kg pc / d 25-2500 mg/kg25-2500 mg / kg EACAEACA 1-1500 mg/kg pc/d1-1500 mg / kg pc / d igualsame ácido tranexámicoacid tranexamic 1-500 mg/kg pc/d1-500 mg / kg pc / d igualsame ácido para-amino-metilbenzoicoacid para-amino-methylbenzoic acid 1-500 mg/kg pc/d1-500 mg / kg pc / d igualsame lisinalysine 1-1500 mg/kg pc/d1-1500 mg / kg pc / d igualsame prolinaproline 1-1500 mg/kg pc/d1-1500 mg / kg pc / d igualsame \underline{Antioxidantes:}\ underline {Antioxidants:} tocoferoltocopherol 0,1-500 IU/kg pc/d0.1-500 IU / kg pc / d igualsame carotenocarotene 0,1-10.000 IU/kg pc/d0.1-10,000 IU / kg pc / d igualsame N-acetil-cisteínaN-Acetyl-Cysteine 0,1-5000 mg/kg pc/d0.1-5000 mg / kg pc / d igualsame

Haciendo referencia a la Figura 3, otros aspecto de la invención es el descubrimiento que Lp(a) es un co-regulador de la proteolisis inducida por plasmina críticamente implicada en la transformación y reparación de tejidos. Debido a su homología a plasminógeno y plasmina, es un inhibidor fisiológico competitivo de la proteolisis inducida por plasmina. Además de ello, la apoproteína (a) tiene más de 100 enlaces disulfuro y, por lo tanto, actúa como un antioxidante al igual que otras proteína-tioles.Referring to Figure 3, other aspects of the invention is the discovery that Lp (a) is a co-regulator of plasmin-induced proteolysis critically involved in tissue transformation and repair. Due to its homology to plasminogen and plasmin, it is an inhibitor Physiological competitive of plasmin-induced proteolysis. In addition, apoprotein (a) has more than 100 links disulfide and, therefore, acts as an antioxidant just like other protein thiols.

Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en ella como referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual estuvieran especifica e individualmente patente individual estuvieran especifica e individualmente indicadas a ser incorporadas como referencia. Es ahora evidente que las composiciones y los métodos terapéuticos de la presente invención para la prevención y el tratamiento de estados patológicos relacionados con la degeneración de la matriz extracelular muestran acusadas mejoras frente a métodos conocidos, y ha de entenderse que a pesar de que se han descrito, ilustrado y reseñado anteriormente determinadas realizaciones preferidas, son posibles otras realizaciones sin apartarse de las que constituyen la invención descrita en esta memoria. Por lo tanto, se pretende que la invención quede definida por las reivindicaciones que siguen así como sus equivalentes.All publications and patent applications cited in this specification are incorporated into it as reference as if each publication or patent application individually were specifically and individually patent individually were specifically and individually indicated to be incorporated as a reference. It is now evident that the compositions and therapeutic methods of the present invention for the prevention and treatment of pathological conditions related to degeneration of the extracellular matrix show marked improvements against known methods, and it should be understood that although they have been described, illustrated and reviewed above certain preferred embodiments, others are possible embodiments without departing from those constituting the invention described in this report. Therefore, it is intended that the invention is defined by the following claims as well as their equivalent.

Lista de símbolos de referenciaList of reference symbols

       \dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ A = proteolisis inducida por plasmina durante la ovulación;\cr
\+\cr  \+ H = hormonas;\cr \+\cr  \+ CF = célula del folículo;\cr
\+\cr  \+ P = plasmina;\cr \+\cr  \+ PL = plasminógeno;\cr \+\cr  \+
PC = pro-colagenasa;\cr \+\cr  \+ CL =
colagenasa;\cr \+\cr  \+ C = colágeno;\cr \+\cr  \+ DE = degradación
del estroma del ovario;\cr \+\cr  \+ OV = ovulación;\cr \+\cr  \+ B
= vías de la proliferación de la enfermedad: degradación de la
matriz extracelular inducida por plasmina y por\cr  \+ radicales
libres;\cr \+\cr  \+ MA = macrófago activado, célula cancerígena,
célula transformada viralmente;\cr \+\cr  \+ D = degradación;\cr
\+\cr  \+ F = funciones de la apoproteína (a) en la represión de la
enfermedad;\cr \+\cr  \+ SU = sustitutos;\cr \+\cr  \+ G =
sinergismo terapéutico de ascorbato e inhibidores de proteasa en la
represión de la enfermedad;\cr \+\cr  \+ AS = ascorbato;\cr \+\cr 
\+ LI =
lisina\cr}\ dotable {\ tabskip \ tabcolsep # \ hfil \ + # \ hfil \ tabskip0ptplus1fil \ dddarstrut \ cr} {
 \ + A = plasmin-induced proteolysis during ovulation; \ cr
\ + \ cr \ + H = hormones; \ cr \ + \ cr \ + CF = follicle cell; \ cr
\ + \ cr \ + P = plasmin; \ cr \ + \ cr \ + PL = plasminogen; \ cr \ + \ cr \ +
PC = pro-collagenase; \ cr \ + \ cr \ + CL =
collagenase; \ cr \ + \ cr \ + C = collagen; \ cr \ + \ cr \ + DE = degradation
of the ovarian stroma; \ cr \ + \ cr \ + OV = ovulation; \ cr \ + \ cr \ + B
= disease proliferation pathways: degradation of the
extracellular matrix induced by plasmin and by \ cr \ + radicals
free; \ cr \ + \ cr \ + MA = activated macrophage, cancer cell,
virally transformed cell; \ cr \ + \ cr \ + D = degradation; \ cr
\ + \ cr \ + F = functions of apoprotein (a) in the repression of
disease; \ cr \ + \ cr \ + SU = substitutes; \ cr \ + \ cr \ + G =
therapeutic synergism of ascorbate and protease inhibitors in the
repression of the disease; \ cr \ + \ cr \ + AS = ascorbate; \ cr \ + \ cr
\ + LI =
lysine \ cr}
    

Claims (6)

1. Uso de ascorbato, al menos un inhibidor de la fibrinolisis seleccionado del grupo que consiste en ácido \varepsilon-aminocaproico, ácido tranexámico, ácido p-aminometilbenzoico, ácido p-bencil-aminosulfúrico, éster metílico de \alpha-N-acetil-lisina, ácido cis-trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico-(1), ácido trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico y ácido 4-aminometil-biciclo-2,2,2-octanocarboxílico y un vehículo farmacéuticamente aceptable, parea la preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer.1. Use of ascorbate, at least one inhibitor of fibrinolysis selected from the group consisting of acid ε-aminocaproic acid, tranexamic acid, p-aminomethylbenzoic acid, acid p-benzyl-aminosulfuric ester methyl of α-N-acetyl-lysine,  acid cis-trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic- (1),  acid trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic and acid 4-aminomethyl-bicyclo-2,2,2-octanocarboxylic and a pharmaceutically acceptable vehicle, for the preparation of A pharmaceutical composition to treat cancer. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho ascorbato se selecciona del grupo que consiste en sales ascorbato farmacéuticamente aceptables, ácido ascórbico y sus mezclas.2. The use of claim 1, wherein said  ascorbate is selected from the group consisting of ascorbate salts Pharmaceutically acceptable, ascorbic acid and mixtures thereof. 3. la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha composición comprende, además, al menos un miembro seleccionado del grupo de prolina o sales farmacéuticamente aceptadas de la misma o análogos de prolina sintéticos.3. claim 1 or 2, wherein said composition further comprises at least one member selected from the proline group or pharmaceutically accepted salts thereof or synthetic proline analogues. 4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende, además, al menos un antioxidante.4. The use of any one of the claims 1 to 3 further comprising at least one antioxidant 5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho antioxidante se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, caroteno, selenio, N-acetilcisteína, probucol y sus mezclas.5. The use of claim 4, wherein said  antioxidant is selected from the group consisting of tocopherol, carotene, selenium, N-acetylcysteine, probucol and its mixtures 6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha composición comprende, además, ingredientes activos para la prevención y el tratamiento de enfermedades degenerativas ligadas a colágeno, seleccionados del grupo que consiste en vitaminas, pro-vitaminas y oligoelementos.6. The use of any one of the claims 1 to 5, wherein said composition comprises, In addition, active ingredients for the prevention and treatment of  degenerative diseases linked to collagen, selected from group consisting of vitamins, pro-vitamins and trace elements