EP3870229A1 - Additive for a powder material intended for compaction into shaped bodies - Google Patents

Additive for a powder material intended for compaction into shaped bodies

Info

Publication number
EP3870229A1
EP3870229A1 EP19726304.9A EP19726304A EP3870229A1 EP 3870229 A1 EP3870229 A1 EP 3870229A1 EP 19726304 A EP19726304 A EP 19726304A EP 3870229 A1 EP3870229 A1 EP 3870229A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
additive
esters
fatty acid
hydroxyl number
marked
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP19726304.9A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dirk LOCHMANN
Sebastian REYER
Sharareh SALAR BEHZADI
Michael Stehr
Andreas Zimmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IOI Oleo GmbH
Original Assignee
IOI Oleo GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/DE2018/000302 external-priority patent/WO2020083411A1/en
Priority claimed from PCT/DE2018/000363 external-priority patent/WO2020119839A1/en
Application filed by IOI Oleo GmbH filed Critical IOI Oleo GmbH
Publication of EP3870229A1 publication Critical patent/EP3870229A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A61K8/0245—Specific shapes or structures not provided for by any of the groups of A61K8/0241
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the even supply of the powder intended for compression is also indispensable for a smooth process of rapid successive compression processes. However, this can only be achieved regularly if the powder is sufficiently free-flowing and does not form agglomerates which can result in the supply slowing down on an inclined plane.
  • polyethylene glycols abbreviated to PEGs, or glyceryl dibehenate are used, the latter being used as a mixture of mono-, di- and triesters of behenic acid which only contains diesters as the main constituent.
  • PEGs polyethylene glycols
  • glyceryl dibehenate a polyethylene glycols
  • MgSt are in demand because incompatibilities occur with some powders containing medicinal products, for example if they have the antiviral aciclovir, the anticoagulant clopidogrel, the antihypertensive agent captopril, the antibiotics erythromycin or penicillin or the analgesic active ingredient acetylsalical acid.
  • metformin-HCl water-soluble form
  • MgSt a Lewis acid
  • CONFIRMATION COPY not, for example, with the widely used anti-inflammatory active ingredient ibuprofen or with the clopidogrel already mentioned.
  • glyceryl dibehenate it is not always possible to achieve optimal results with regard to the properties of the moldings.
  • the powders intended for compression into shaped bodies can, as disperse systems in the “solid in gaseous” category, not only consist of solid particles with particle sizes smaller than 500 ⁇ m, but also include larger, for example pre-granulated, components.
  • additives which, according to claim 1, have polyglycerol fatty acid esters, abbreviated PGFEs, are suitable for influencing the cohesion and the lubricity on foreign surfaces of a powder intended for mechanical compression into shaped bodies as an alternative to MgSt are when those PGFEs are used which are each obtainable from a complete or partial esterification of a linear or branched polyglycerol having two to eight glyceryl units with one or more fatty acids each having from 6 to 22 carbon atoms.
  • PGFEs polyglycerol fatty acid esters
  • the simplest polyglycerols that can be used as starting materials for a targeted esterification are linear and branched diglycerols with the empirical formula C 6 0 5 H 14 , which are synthetically provided industrially in a known manner, for example by adding glycerol with 2 , 3-epoxy-1-propanol is base-catalyzed with the formation of ether linkages or base-catalyzed is thermally condensed, it being possible for the fraction mainly containing diglycerols to be subsequently separated.
  • Diglycerols can occur in three different structural isomeric forms, namely in the linear form, in which the ether bridge between the first carbon atoms of the two glycerol molecules used is formed, in the branched form, in the ether bridge between the first carbon atom of the first and the second Carbon atom of the second glycerol molecule used arises, and in a nucleodentrimere form, in which the ether bridge between the second carbon atoms.
  • the alkaline-catalyzed condensation of two glycerol molecules produces about 80% of the linear form and about 20% of the branched form, while the nucleodentrimeric form is only formed to a very small extent.
  • Polyglycerols with more than two and up to eight glyceryl units can also be used for the esterification with fatty acids.
  • the polyglycerols are abbreviated to "PG" and provided with a lower natural number n, which indicates the number of polyglyceryl units, ie "PG n ".
  • PG n the number of polyglyceryl units
  • triglycerols would be given as PG 3 and have the empirical formula C9O7H20.
  • the complete esterification with a fatty acid, for example with stearic acid, would now take place on all free hydroxyl groups of the PG n molecule, i.e.
  • PG (n) -Cm full ester or optionally PG (n) -Cm partial ester has also been established, the parenthesized "n", similar to that in Name of the polyglycerols, the number of glyceryl units contained in the molecule and m stands for the number of carbon atoms of the saturated fatty acid used for the esterification reaction.
  • n stands for the number of glyceryl units with the empirical formula C 3 0 2 H 5 R or C 3 0 3 H 5 R 2 for marginal glyceryl units, where R can represent a fatty acid residue or the hydrogen atom of a free hydroxy group.
  • PG (2) -C18 full esters would thus refer to full polyglycerol fatty acid esters with the empirical formula C / eOgHiso of the main constituent.
  • the number of fatty acid residues is averaged, with the sum formula also indicating the fraction with the most frequently available esterification variants.
  • a more precise description of the polyglycerol fatty acid partial esters results from the additional specification of the hydroxyl number, which is a measure of the content of unesterified hydroxy groups and thus provides information about the degree of esterification of the partial ester.
  • the esterification reactions preferably proceed from the outside in, presumably for steric reasons.
  • the hydroxyl groups which allow the highest degrees of freedom for the fatty acid residue are esterified first.
  • the first esterification reaction on a linear polyglycerol therefore preferably takes place at the hydroxyl group of the first carbon atom of a polyglyceryl unit on the edge, the second esterification reaction then on the hydroxyl group of the third carbon atom of the polyglyceryl unit on the other side. Furthermore, the hydroxyl groups are esterified at positions which are already esterified and immediately adjacent carbon positions, and so on.
  • Fatty acids are understood here to mean aliphatic monocarboxylic acids having 6 to 22 carbon atoms, which are preferably unbranched and saturated and have an even number of carbon atoms, but can also be odd, branched and / or unsaturated. Fatty acids which are saturated and / or unbranched are preferably used for the esterification to the PGFEs used as the main constituent of the additive. It is also advantageous to use unbranched, saturated fatty acids with 16, 18, 20 or 22 carbon atoms for the esterification, that is to say palmitic, stearic, arachic or behenic acid.
  • PGFEs are advantageously used which, when examining the individual PGFE (s) by means of dynamic differential calometry for the heat flow in the course of the investigation, each have only an endothermic minimum and each have only one exothermic maximum during cooling, because of the for the pressing force of 10 kN and more which is usually to be applied to the pressed material, elevated temperatures can occur which, in the case of unsuitable additive components, can lead to their polymorphic transformation and difficult-to-control properties of the shaped body. Additional polymorphic forms would be noticeable in an examination using dynamic differential calorimetry by the occurrence of a local exothermic maximum when the sample was heated and a local endothermic minimum when the sample was cooling.
  • a stratification of on average 6 lamellar structures per subcellular unit could be determined under certain conditions, after complete conversion into the ß-modification then a stratification of on average 10.5 lamellar structures per subcellular unit and an increase in crystal thickness of about 67%.
  • the fact that the mathematically expected increase of 75% is not achieved here is probably due to the fact that the individual lamellae of the ß-modification have a denser lamellar packing due to an inclination compared to the a-modification (see DG Lopes, K. Becker, M. Stehr, D. Lochmann et al. In Journal of Pharmaceutical Sciences 104: 4257-4265, 2015).
  • the PGFEs used have a stable subcellular form below their solidification temperature with at 40 ° C and 75% relative humidity for at least 6 months, i.e. under the storage conditions of an accelerated shelf life test, essentially constant thickness of the lamellar structured crystallites according to small-angle X-ray scattering, abbreviated to SAXS, evaluated using the Scherrer formula.
  • SAXS allows conclusions to be drawn about the size, shape and inner surface of crystallites.
  • D denotes the thickness of the crystallite and K the dimensionless so-called Scherrer constant, which allows statements about the shape of the crystallite and can usually be assumed to be 0.9 in good approximation.
  • FWHM stands for "full width at half maximum", ie the width of the peak of an intensity maximum at half height compared to the background measured in radians (rad) and Q is the Bragg angle, i.e. the angle of incidence of the radiation on the network plane.
  • polyglycerol full esters usually show a slightly increased crystallite thickness of 30 to 40 nm, corresponding to 5 to 8 lamellae, which indicates a higher degree of organization, and are likewise stable under the storage conditions of an accelerated durability test in unchanged modification.
  • the lamellar distance under the conditions mentioned is essentially constant according to the evaluation of the Bragg angle determined by means of wide-angle X-ray scattering, "WAXS" for short, “WAXS” for short.
  • WAXS wide-angle X-ray scattering
  • Polyglycerol fatty acid ester surprisingly stable a-modification.
  • C16 / C18 full esters PG (4) -C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (4) - C22 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (6) -C16 / C18 partial esters with a Hydroxyl number from 200 to 300, PG (6) -C16 / C18 full esters, PG (6) -C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, wherein in the polyglycerol fatty acid esters with two different fatty acid residues due to the number of their carbon atoms, those with the a lower number of 35% to 45%, those with a higher number, correspondingly complementary, 55% to 65% and the listed full esters preferably have a hydroxyl number less than 5.
  • the polyglycerol fatty acid esters are therefore preferably used as the main constituent of the additive, the contact angle of which with water at 40 ° C. and at 20 ° C. after 16 weeks has a deviation of less than 10 ° from the initial value. Comparatively high at 40 ° and thus detrimental to a desirable constancy of the release kinetics would be, for example, the deviation of the contact angle under the named conditions for glycerol tristearin with water, which is due to a rearrangement during storage from the a- to the ß-modification.
  • the solidification temperature of the PGFEs used for the additive is preferably below 75 ° C, but above 40 ° C.
  • the solidification temperature is defined here as the temperature value at which the maximum of the highest exothermic peak of the heat flow occurs during cooling during a sample analysis by means of dynamic differential calorimetry.
  • PGFEs are always mixtures of different molecules, especially in the case of the partial esters.
  • a suitable additive according to claim 1 it is also possible for the preparation of a suitable additive according to claim 1 to post-synthetically mix PGFEs which are obtainable from esterification reactions which differ from one another on the basis of the reactants used or the reaction conditions.
  • the size of the particles of the additive has an influence on the total surface of the additive and thus on the properties of the composition of the powder intended for compression and the additive. In principle, it has proven to be advantageous if the size of the particles of the additive is 1 to 300 pm, preferably 5 pm to 15 pm.
  • the proportion of the additive in the composition of the Press good influence on their behavior in the mechanical pressing to form bodies and should advantageously not exceed 5 percent by weight, preferably it is only 0.05 to 0.5 percent by weight. Too much additive is associated with an increased hydrophobicity of the composition and can have negative effects on the wettability of the finished molded article, the dissolution behavior of which can be undesirably slowed down.
  • the material to be pressed from the powder intended for machine compression into a shaped body and the additive also comprises at least one active pharmaceutical ingredient, such as, for example, metformin-HCl, in applications in the pharmaceutical industry.
  • a pharmaceutical active substance is understood here to mean pharmacologically active substances both immediately and only after conversion into an active form in vivo.
  • the powder preferably has microcrystalline cellulose as a filler, the proportion of which in the pressed material can be used to control the volume of the shaped body.
  • the pressed material composed of the additive and the powder has only 0.05 to 0.5 percent by weight of additive and 99.5 to 99.95 percent by weight of powder, the additive consisting of a mixture of each 50% by weight of PG (3) C22 full esters and PG (3) C22 partial esters with a hydroxyl number of 100-200 or entirely of PG (3) C22 partial esters of the same hydroxyl number.
  • the material to be pressed may contain, for example, 15% by weight of metformin-HCl and 84.5 to 84.95% by weight of microcrystalline cellulose.
  • the removal of the finished molded article from the respective mold is a process that only takes place without problems if the composition of the molded article ensures sufficient lubricity on foreign surfaces.
  • the molded body should therefore have the same composition as the material to be pressed and no chemical changes occur during the pressing and the associated energy supply. It is advantageous if the force required to eject the shaped body is not more than 150% of the ejection force that is otherwise required under the same conditions for a test shaped body in which at least 40 percent by weight of the additive is obtained from MgSt and the rest, if necessary, from filler used, preferably microcrystalline cellulose, are replaced. To determine the ejection force, the values of 20 molded bodies are averaged.
  • the upper punch is pressed onto the pressing stock resting on the lower punch, while the lower punch is moved in the direction of the upper punch in this step.
  • the maximum pressure at the upper punch which is specific to the respective pressing process, is thus partially transferred to the lower punch via the material to be pressed. It is advantageous to add at least as much additive to the powder intended for pressing that with a punch diameter of 8 mm and the use of 285 mg of pressed material at the time of a maximum pressure of 10 kN on the upper punch, the maximum pressure on the lower punch is 92% to 98% the maximum pressure of the upper stamp.
  • an excessive amount of the additive can result in the shaped bodies obtained by compression not having the hardness required for pharmaceuticals and thus tending to undesirable breakage or excessive abrasion, which leads to unacceptable fluctuations in the desired active substance content of the shaped bodies. It is therefore desirable and advantageous that the amount of additive that is added to the powder intended for compression is correctly measured. This can be determined on the basis of the resulting properties of the molded body, which preferably does not break when subjected to a linear force of up to 100 N, more preferably up to 150 N and particularly preferably up to 200 N. To determine the breaking strength, 10 shaped bodies each of the linear Exposed to force and the average value determined.
  • the moldings according to the invention should advantageously have a disintegration time of 2 to 4 minutes, determined in accordance with European Pharmacopoeia, Edition 8.0.
  • 6 shaped bodies, each deposited in separate baskets, are placed in 1000 ml of purified water, aqua purificata, which has been heated to a temperature of 37 ° C. (+ 2 ° C.).
  • the baskets are then moved up and down 29 to 32 times by 53 to 57 mm per minute and at predetermined times the state of disintegration of the shaped bodies then removed together with the baskets from the water is assessed in accordance with the European Pharmacopoeia, Edition 8.0.
  • the powder consists of a mixture of metformin-HCl and microcrystalline cellulose, the additive of PG (3) C22 partial ester [138], the number in square brackets here indicating the hydroxyl number.
  • PG (3) C22 partial ester [138] the number in square brackets here indicating the hydroxyl number.
  • a second example changes the composition of the pressed material by 84.9 percent by weight of microcrystalline cellulose, 15 percent by weight of metformin-HCl and 0.1 percent by weight of a mixture of PG (3) C22 full ester and PG (3) C22 in equal parts - Partialester- [138] are pressed.
  • This example shows a disintegration time of 4 minutes, an abrasion of only 0.02%, a breaking strength up to a linear load of 200 N and a required ejection force of 175 N.
  • the examination of the RAMAN spectra of a modified pressed material which consists of 95% metformin-HCl and 5% additive or alternatively 50% of metformin-HCl and 50% additive indicates in comparison with the RAMAN spectra of the individual components and in comparison with the RAMAN spectra of the tablets made therefrom, no interaction or incompatibility between the additive and the active pharmaceutical ingredient, even after the tablets had been stored at 40 ° C. for one month.
  • the modification of the composition of the pressed material compared to the aforementioned example was done with the intention of provoking any mutual influences of the components before, during and after the pressing by omitting the filler and making them more visible.
  • the partial ester PG (4) -C18 shows in the investigation by means of gas chromatography coupled with mass spectroscopy (GC-MS) the quantitative main structure shown in FIG. 1.
  • Fig. 2 shows the results of the studies of PG (4) -C18 by means of dynamic differential calorimetry, the temperature values on the X axis of the diagram being assigned to the heat flow in mW / g on the Y axis.
  • the diagram on the left in FIG. 2 shows two almost congruent curves of two measurements of the partial ester PG (4) -C18, each of which has exactly one endothermic minimum that the energy-consuming Transition from the solid to the liquid phase during melting of the partial ester can be assigned.
  • the diagram on the right in FIG. 2 shows exactly one exothermic maximum for the partial ester PG (4) -C18, which can be assigned to the energy-releasing transition from the liquid to the solid phase when the partial ester solidifies.
  • the measurements were carried out using a DSC 204 F1 Phoenix from Nietzsch Automaticbau GmbH, 95100 Selb, Germany. A sample of 3 - 4 mg was weighed into an aluminum pan and the heat flow was recorded continuously at a heating rate of 5K per minute. A second run was done at the same rate of warming.
  • FIG. 3 shows, in contrast to the desired behavior of the polyglycerol fatty acid esters, the typical behavior of a polymorphic triacylglycerol during an examination using dynamic differential calorimetry when warming up.
  • two local endothermic minima with an intermediate exothermic maximum can be seen, the first endothermic, left-hand minimum occurring due to the melting of the unstable a-modification, followed by the exothermic maximum during crystallization into the more stable ß-modification, which in turn occurs at further temperature increase melts, recognizable by the second endothermic, right-hand local minimum.
  • Fig. 4 shows the PG (4) -C18 partial ester examined by means of dynamic differential calorimetry when warming up after 6 months of storage at room temperature.
  • 5 shows the PG (4) -C18 partial ester investigated by means of dynamic differential calorimetry during warming up after storage for 6 months at 40 ° C. In both cases, there is still no exothermic maximum that could indicate crystallization into a more stable modification after melting.
  • WAXS For the WAXS and SAXS analyzes, a point-focusing camera system, S3-MICRO, formerly Hecus X-ray Systems Gesmbh, 8020 Graz, Austria, now Bruker AXS GmbH, 76187 Düsseldorf, Germany, was equipped with two linear position-sensitive detectors with a resolution of 3.3 - 4.9 angstroms (WAXS) and 10 - 1500 angstroms (SAXS). The samples were placed in a glass capillary of approximately 2 mm in diameter, which was subsequently sealed with wax and placed in the capillary rotation unit. The individual measurements were exposed to an x-ray beam with a wavelength of 1,542 angstroms at room temperature for 1300 seconds.
  • WAXS 3.3 - 4.9 angstroms
  • SAXS 10 - 1500 angstroms
  • FIG. 6 shows the results of the WAXS analysis of various polyglycerol fatty acid esters including PG (4) -C18 partial esters (marked) below their solidification temperature, all of which show an intensity maximum at 2 ° C. of 21.4 °.
  • the Bragg angle corresponds to a distance of the network planes of 415 pm, which is typical for the lamellar packing of the a-modification.
  • the intensity maximum remains stable both when stored for 6 months at room temperature, as shown in FIG. 7, and when stored for 6 months at 40 ° C., as shown in FIG. 8.
  • FIG. 9 shows the results of the SAXS analysis of various polyglycerol fatty acid partial esters.
  • a lamellar distance of 65.2 angstroms can be derived for PG (4) -C18 partial esters.
  • the thickness of the crystallites is 12.5 nm according to the Scherrer formula, with a Scherrer constant of 0.9, a wavelength of 1.542 Angstroms, an FWHM value of 0.0111 and a Bragg angle Q of 0.047 ( wheel).
  • the values of the SASX analysis of PG (4) -C18 partial esters remained constant after six months of storage both at room temperature and at 40 ° C. (not shown).
  • the evaluation of the dynamic differential calorimetry also allows statements about the solidification temperature of the PG (4) -C18 partial ester.
  • the peak of the exothermic maximum when the sample cools rises between 53.4 ° C and 57.0 ° C with the maximum at 55.2 ° C, which marks the solidification temperature.
  • FIG. 10 shows a diagram which clarifies the measurement of the contact angle (cf. par.
  • Fig. 12 shows the change in the contact angle for PG (4) - C18 partial esters, middle diagram, compared to the start measurement (left column) after 16 weeks at room temperature (middle column) and after 16 weeks at 40 ° C (right column).
  • the contact angle does not change by more than 10 °, the hydrophobicity can thus be described as stable in comparison with monoglycerol fatty acid esters, such as tristearylglycerol.
  • monoglycerol fatty acid esters such as tristearylglycerol.

Abstract

The invention relates to an additive for a powder material intended for compaction into shaped bodies. The additive is used to influence the powder material with regard to its cohesion and slidability on foreign surfaces and comprises as the main constituent one or more polyglycerol fatty acids, each obtained by way of a complete or partial esterification of a linear or branched polyglycerol containing two to eight glyceryl units with one or more fatty acids, each containing 6 to 22 carbon atoms.

Description

Additiv für ein zur Verpressung zu Formkörpern vorgesehenes Pulver  Additive for a powder intended for compression into molded articles
[0001] Bei der Arzneimittelherstellung und auch bei der Herstellung von Nahrungsergän- zungsmitteln ergibt sich häufig das Erfordernis, pulverisierte Bestandteile zu Formkörpern zu verpressen, die im Standardfall eine zylindrische Form aufweisen und als Tabletten weithin in Gebrauch sind. Auch in anderen industriellen Bereichen werden Formkörper aus Pulvern gefertigt, beispielsweise in der Waschmittelindustrie. Besonders hoch sind die Anforderungen in der pharmazeutischen Industrie, da hier eine reproduzierbare Freisetzung des Arzneistoffes ebenso gewährleistet werden muss wie eine ausreichende Bruchfestigkeit und geringer Abrieb des Formkörpers. Darüber hinaus sind die Stückzahlen hier hoch und es wird die Möglichkeit einer gleichmäßigen Verdichtung des zu verpressenden Pulvers auf schnellen Rundläuferpressen gefordert, wobei weder die Presswerkzeuge durch übermäßige Scherkräfte Schaden nehmen dürfen noch die Auflösung des Formkörpers am Zielort beeinträchtigt sein darf. Auch die gleichmäßige Zuführung des zur Verpressung vorgesehenen Pulvers ist für einen reibungslosen Ablauf schnell aufeinander folgender Verpressungsvorgänge unabdingbar. Dies gelingt jedoch regelmäßig nur dann, wenn das Pulver ausreichend fließfähig ist und keine Agglomerate bildet, die ein Stocken der Zuführung über eine schiefe Ebene zur Folge haben können. [0001] In the manufacture of pharmaceuticals and also in the manufacture of food supplements, there is often the need to compress pulverized constituents into shaped bodies which, in the standard case, have a cylindrical shape and are widely used as tablets. Shaped articles are also made from powders in other industrial areas, for example in the detergent industry. The requirements in the pharmaceutical industry are particularly high, since here a reproducible release of the medicinal substance must be ensured as well as sufficient breaking strength and low abrasion of the shaped body. In addition, the quantities are high here and the possibility of uniform compression of the powder to be pressed on high-speed rotary presses is required, whereby the pressing tools must not be damaged by excessive shear forces and the dissolution of the molded body at the destination must not be impaired. The even supply of the powder intended for compression is also indispensable for a smooth process of rapid successive compression processes. However, this can only be achieved regularly if the powder is sufficiently free-flowing and does not form agglomerates which can result in the supply slowing down on an inclined plane.
[0002] Um einen schnellen, effektiven und gleichmäßigen maschinellen Verpressungs- vorgang mit guten Ergebnissen bei zugleich optimierten Maschinenstandzeiten und Wechselzyklen für Verschleißteile zu erreichen, hat es sich etabliert, zur Verpressung vorgesehenen Pulvern als Additiv sogenannte Schmiermittel zuzusetzen, die sowohl die Kohäsion der Pulverbestandteile untereinander als auch die Adhäsion des Pulvers an Fremdoberflächen reduzieren, ohne jedoch die Eigenschaften des aus dem Pulver entstehenden Formkörpers hinsichtlich Benetzbarkeit und Konsistenz zu stark zu beeinflussen. Besonders bewährt hat sich der Zusatz von Magnesiumdistearat, C36H7oMg04, abgekürzt MgSt. Alternativ kommen beispielsweise auch Polyethylenglykole, abgekürzt PEGs, oder Glyceryldibehenat zum Einsatz, wobei letzteres als Mischung aus Mono-, Di- und Triestern der Behensäure Verwendung findet, die lediglich als Hauptbestandteil Diester enthält. Alternativen zu MgSt sind deshalb gefragt, weil mit manchen arzneistoffhaltigen Pulvern Inkompatibilitäten auftreten, beispielsweise wenn sie das antiviral wirksame Aciclovir aufweisen, das Antikoagulans Clopidogrel, den Blutdrucksenker Captopril, die Antibiotika Erythromycin oder Penicillin oder den analgetischen Wirkstoff Acetylsalicalsäure. Auch das Antidiabetikum Metformin, das in seiner wasserlöslichen Form als Metformin-HCI Verwendung findet, ist potentiell inkompatibel mit MgSt, da es hydrolylsierbar ist und mit MgSt, einer Lewis-Säure, in Gegenwart von Restfeuchte reagieren kann. PEGs vertragen In order to achieve a fast, effective and uniform mechanical pressing process with good results while at the same time optimizing machine service life and changing cycles for wearing parts, it has become established to add so-called lubricants to the powders intended for pressing, which both cohesion the powder components with one another and also reduce the adhesion of the powder to foreign surfaces, without, however, influencing the properties of the molded article formed from the powder too strongly in terms of wettability and consistency. The addition of magnesium distearate, C 36 H7oMg04, abbreviated MgSt, has proven particularly useful. Alternatively, for example, polyethylene glycols, abbreviated to PEGs, or glyceryl dibehenate are used, the latter being used as a mixture of mono-, di- and triesters of behenic acid which only contains diesters as the main constituent. Alternatives to MgSt are in demand because incompatibilities occur with some powders containing medicinal products, for example if they have the antiviral aciclovir, the anticoagulant clopidogrel, the antihypertensive agent captopril, the antibiotics erythromycin or penicillin or the analgesic active ingredient acetylsalical acid. The antidiabetic drug metformin, which is used in its water-soluble form as metformin-HCl, is potentially incompatible with MgSt because it can be hydrolyzed and can react with MgSt, a Lewis acid, in the presence of residual moisture. Tolerate PEGs
BESTATIGUNGSKOPIE sich beispielsweise nicht mit dem weit verbreiteten antiinflammatorischen Wirkstoff Ibuprofen oder mit dem bereits erwähnten Clopidogrel. Mit dem Alternativ-Schmiermittel Glyceryldibehenat lassen sich nicht immer optimale Ergebnisse hinsichtlich der Eigenschaften der Formkörper erzielen. Die zur Verpressung zu Formkörpern vorgesehenen Pulver können als disperse Systeme der Kategorie „fest in gasförmig“ nicht nur aus Feststoffpartikeln mit Partikelgrößen kleiner 500 pm bestehen sondern auch größere, beispielsweise vorgranulierte, Bestandteile umfassen. CONFIRMATION COPY not, for example, with the widely used anti-inflammatory active ingredient ibuprofen or with the clopidogrel already mentioned. With the alternative lubricant glyceryl dibehenate it is not always possible to achieve optimal results with regard to the properties of the moldings. The powders intended for compression into shaped bodies can, as disperse systems in the “solid in gaseous” category, not only consist of solid particles with particle sizes smaller than 500 μm, but also include larger, for example pre-granulated, components.
[0003] Es stellt sich somit die Aufgabe, weitere Alternativen zu den benannten Schmiermitteln bereit zu stellen, die vergleichbar gute Ergebnisse liefern können, um im Falle von Inkompatibilitäts- oder Qualitätsproblemen beim Einsatz herkömmlicher Schmiermittel Ausweichmöglichkeiten zu haben. Gelöst wird diese Aufgabe durch Additive gemäß Anspruch 1 , wobei sich vorteilhafte Auswahlen solcher Additive aus den Unteransprüchen 2 bis 11 ergeben, durch aus Pulver und Additiv zusammengesetztes Pressgut gemäß Anspruch 12, wobei sich vorteilhaftes Pressgut aus den Unteransprüchen 13 bis 17 ergibt, durch ein Verfahren gemäß Anspruch 18, bei dem ein Additiv nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 zum Einsatz kommt und durch Formkörper gemäß Anspruch 19, die vorteilhafterweise Eigenschaften gemäß den Ansprüchen 20 bis 23 aufweisen. It is therefore the task of providing further alternatives to the named lubricants, which can provide comparably good results, in order to have alternatives in the case of incompatibility or quality problems when using conventional lubricants. This object is achieved by additives according to claim 1, whereby advantageous selections of such additives result from subclaims 2 to 11, by pressing material composed of powder and additive according to claim 12, whereby advantageous pressing material results from subordinate claims 13 to 17, by a method according to claim 18, in which an additive according to one of claims 1 to 1 1 is used and by shaped bodies according to claim 19, which advantageously have properties according to claims 20 to 23.
[0004] Überraschend konnte nun erstmals festgestellt werden, dass Additive, die gemäß Anspruch 1 als Hauptbestandteil Polyglycerolfettsäureester, abgekürzt PGFEs, aufweisen, zur Beeinflussung der Kohäsion und der Gleitfähigkeit an Fremdoberflächen eines für die maschinelle Verpressung zu Formkörpern vorgesehenen Pulvers als Alternative zu MgSt gut geeignet sind, wenn solche PGFEs Verwendung finden, die jeweils aus einer vollständigen oder partiellen Veresterung eines zwei bis acht Glyceryleinheiten aufweisenden, linearen oder verzweigten Polyglycerols mit einer oder mehreren jeweils von 6 bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren erhältlich sind. Surprisingly, it has now been found for the first time that additives which, according to claim 1, have polyglycerol fatty acid esters, abbreviated PGFEs, are suitable for influencing the cohesion and the lubricity on foreign surfaces of a powder intended for mechanical compression into shaped bodies as an alternative to MgSt are when those PGFEs are used which are each obtainable from a complete or partial esterification of a linear or branched polyglycerol having two to eight glyceryl units with one or more fatty acids each having from 6 to 22 carbon atoms.
[0005] Die einfachsten Polyglycerole, die als Ausgangsstoffe für eine zielführende Veresterung eingesetzt werden können, sind lineare und verzweigte Diglycerole mit der Summenformel C605H14, die industriell in bekannter Art und Weise synthetisch bereit gestellt werden, beispielsweise indem Glycerol mit 2,3-Epoxy-1-propanol basenkatalysiert unter Ausbildung von Etherbindungen umgesetzt oder basenkatalysiert thermal kondensiert wird, wobei die hauptsächlich Diglycerole enthaltende Fraktion nachträglich separiert werden kann. [0006] Diglycerole können in drei verschiedenen strukturisomeren Formen auftreten, nämlich in der linearen Form, bei der die Etherbrücke zwischen den jeweils ersten Kohlenstoffatomen der beiden eingesetzten Glycerolmoleküle entsteht, in der verzweigten Form, bei die Etherbrücke zwischen dem ersten Kohlenstoffatom des ersten und dem zweiten Kohlenstoffatom des zweiten eingesetzten Glycerolmoleküls entsteht, und in einer nukleodentrimeren Form, bei der die Etherbrücke zwischen den jeweils zweiten Kohlenstoffatomen entsteht. Bei der alkalisch katalysierten Kondensation zweier Glycerolmoleküle entsteht etwa zu 80% die lineare Form und zu etwa 20% die verzweigte Form, während die nukleodentrimere Form nur in sehr geringem Maße gebildet wird. The simplest polyglycerols that can be used as starting materials for a targeted esterification are linear and branched diglycerols with the empirical formula C 6 0 5 H 14 , which are synthetically provided industrially in a known manner, for example by adding glycerol with 2 , 3-epoxy-1-propanol is base-catalyzed with the formation of ether linkages or base-catalyzed is thermally condensed, it being possible for the fraction mainly containing diglycerols to be subsequently separated. Diglycerols can occur in three different structural isomeric forms, namely in the linear form, in which the ether bridge between the first carbon atoms of the two glycerol molecules used is formed, in the branched form, in the ether bridge between the first carbon atom of the first and the second Carbon atom of the second glycerol molecule used arises, and in a nucleodentrimere form, in which the ether bridge between the second carbon atoms. The alkaline-catalyzed condensation of two glycerol molecules produces about 80% of the linear form and about 20% of the branched form, while the nucleodentrimeric form is only formed to a very small extent.
[0007] Ebenso können für die Veresterung mit Fettsäuren Polyglyerole mit mehr als zwei und bis zu acht Glyceryleinheiten eingesetzt werden. Allgemein werden die Polyglycerole mit "PG" abgekürzt und mit einer tiefergestellten natürlichen Zahl n versehen, die die Anzahl der Polyglyceryleinheiten angibt, also "PGn". Beispielsweise würden Triglycerole als PG3 angegeben und hätten die Summenformel C9O7H20. Die vollständige Veresterung mit einer Fettsäure, zum Beispiel mit Stearinsäure, würde nun an allen freien Hydroxylgruppen des PGn-Moleküls stattfinden, im Falle eines linearen PG3 also am ersten und zweiten Kohlenstoffatom der ersten Glyceryleinheit, am zweiten Kohlenstoffatom der zweiten Glyceryleinheit und am zweiten und dritten Kohlenstoffatom der dritten Glyceryleinheit. Die Summenformel für dieses Beispiel ließe sich daher mit CgOyHisRs angeben, wobei R jeweils für einen Fettsäurerest stehen würde, im gewählten Beispiel mit der Summenformel C18OH35. Polyglycerols with more than two and up to eight glyceryl units can also be used for the esterification with fatty acids. In general, the polyglycerols are abbreviated to "PG" and provided with a lower natural number n, which indicates the number of polyglyceryl units, ie "PG n ". For example, triglycerols would be given as PG 3 and have the empirical formula C9O7H20. The complete esterification with a fatty acid, for example with stearic acid, would now take place on all free hydroxyl groups of the PG n molecule, i.e. in the case of a linear PG 3 on the first and second carbon atoms of the first glyceryl unit, on the second carbon atom of the second glyceryl unit and on the second and third carbon atom of the third glyceryl unit. The empirical formula for this example could therefore be given with CgOyHisRs, where R would stand for a fatty acid residue, in the chosen example with the empirical formula C18OH35.
[0008] Für die Abkürzung von mit gesättigten unverzweigten Fettsäuren veresterten Polyglycerolen hat sich aber auch die Bezeichnung PG(n)-Cm-Vollester oder gegebenenfalls PG(n)-Cm-Partialester etabliert, wobei das eingeklammerte "n", ähnlich wie bei der Bezeichnung der Polyglycerole, die Anzahl der im Molekül enthaltenen Glyceryleinheiten angibt und m für die Anzahl der Kohlenstoffatome der für die Veresterungsreaktion verwendeten gesättigten Fettsäure steht. Das n steht also für die Anzahl an Glyceryleinheiten mit der Summenformel C302H5R bzw. C303H5R2 für randständige Glyceryleinheiten, wobei R für einen Fettsäurerest oder das Wasserstoffatom einer freien Hydroxygruppe stehen kann. PG(2)-C18-Vollester würde somit Polyglycerolfett- säurevollester mit der Summenformel C/eOgHiso des Hauptbestandteils bezeichnen. Im Falle der PG-Partialester wird die Anzahl der Fettsäurereste gemittelt, wobei die Summenformel zugleich die Fraktion mit den am häufigsten vorhandenen Veresterungsvarianten angibt. Eine genauere Bezeichnung für die Polyglycerolfettsäurepartialester ergibt sich durch die zusätzliche Angabe der Hydroxylzahl, die ein Maß für den Gehalt an unveresterten Hydroxygruppen ist und damit Auskunft über den Veresterungsgrad des Partialesters gibt. Die Veresterungsreaktionen verlaufen dabei vorzugsweise, vermutlich aus sterischen Gründen, von außen nach innen. Es werden also zunächst die Hydroxygruppen verestert, die dem Fettsäurerest die höchsten Freiheitsgrade erlauben. Die erste Veresterungsreaktion an einem linearen Polyglycerol findet demnach vorzugsweise an der Hydroxygruppe des ersten Kohlenstoffatoms einer randständigen Polyglyceryleinheit statt, die zweite Veresterungsreaktion dann an der Hydroxygruppe des dritten Kohlenstoffatoms der anderendseitig randständigen Polyglyceryleinheit. Im Weiteren werden die Hydroxygruppen an bereits veresterten Positionen unmittelbar benachbarten Kohlenstoffpositionen verestert und so fort. For the abbreviation of polyglycerols esterified with saturated unbranched fatty acids, the term PG (n) -Cm full ester or optionally PG (n) -Cm partial ester has also been established, the parenthesized "n", similar to that in Name of the polyglycerols, the number of glyceryl units contained in the molecule and m stands for the number of carbon atoms of the saturated fatty acid used for the esterification reaction. The n stands for the number of glyceryl units with the empirical formula C 3 0 2 H 5 R or C 3 0 3 H 5 R 2 for marginal glyceryl units, where R can represent a fatty acid residue or the hydrogen atom of a free hydroxy group. PG (2) -C18 full esters would thus refer to full polyglycerol fatty acid esters with the empirical formula C / eOgHiso of the main constituent. In the case of PG partial esters, the number of fatty acid residues is averaged, with the sum formula also indicating the fraction with the most frequently available esterification variants. A more precise description of the polyglycerol fatty acid partial esters results from the additional specification of the hydroxyl number, which is a measure of the content of unesterified hydroxy groups and thus provides information about the degree of esterification of the partial ester. The esterification reactions preferably proceed from the outside in, presumably for steric reasons. The hydroxyl groups which allow the highest degrees of freedom for the fatty acid residue are esterified first. The first esterification reaction on a linear polyglycerol therefore preferably takes place at the hydroxyl group of the first carbon atom of a polyglyceryl unit on the edge, the second esterification reaction then on the hydroxyl group of the third carbon atom of the polyglyceryl unit on the other side. Furthermore, the hydroxyl groups are esterified at positions which are already esterified and immediately adjacent carbon positions, and so on.
[0009] Unter Fettsäuren werden hier aliphatische Monocarbonsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen verstanden, die vorzugsweise unverzweigt und gesättigt sind und eine gerade Anzahl Kohlenstoffatome aufweisen, jedoch auch ungeradzahlig, verzweigt und/oder ungesättigt sein können. Bevorzugt werden für die Veresterung zu den als Hauptbestandteil des Additivs verwendeten PGFEs Fettsäuren verwendet, die gesättigt und/oder unverzweigt sind. Weiterhin ist es von Vorteil, für die Veresterung unverzweigte, gesättigte Fettsäuren mit 16, 18, 20 oder 22 C-Atomen einzusetzen, also Palmitin-, Stearin-, Arachin- oder Behensäure. Fatty acids are understood here to mean aliphatic monocarboxylic acids having 6 to 22 carbon atoms, which are preferably unbranched and saturated and have an even number of carbon atoms, but can also be odd, branched and / or unsaturated. Fatty acids which are saturated and / or unbranched are preferably used for the esterification to the PGFEs used as the main constituent of the additive. It is also advantageous to use unbranched, saturated fatty acids with 16, 18, 20 or 22 carbon atoms for the esterification, that is to say palmitic, stearic, arachic or behenic acid.
[0010] Vorteilhaft finden solche PGFEs Verwendung, die bei einer Untersuchung des oder der einzelnen PGFEs mittels dynamischer Differenzkalometrie für den Wärmefluss im Zuge der Untersuchung bei dem Aufwärmen jeweils lediglich ein endothermes Minimum und bei dem Abkühlen jeweils nur ein exothermes Maximum aufweisen, da durch die für die Verpressung üblicherweise aufzuwendende Presskraft von 10 kN und mehr auf das Pressgut erhöhte Temperaturen auftreten können, die bei ungeeigneten Additivbestandteilen zu deren polymorpher Transformation und schwer steuerbaren Eigenschaften des Formkörpers führen können. Zusätzliche polymorphe Formen würden sich bei einer Untersuchung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie durch das Auftreten eines lokalen exothermen Maximums bei der Erwärmung der Probe sowie eines lokalen endothermen Minimums bei dem Abkühlen der Probe bemerkbar machen. Das erst nach einiger Zeit der Lagerung auftretende„blooming“, bei dem aufgrund eines Polymorphismus' eines Bestandteils starke Volumenzunahme auftritt, die makroskopisch sichtbar ist, kann durch Additive, die keinen Polymorphismus aufweisen, vermieden werden. Insbesondere Triglyceride, wie Glyceroltripalmitat oder Glyceroltristearat, können Polymorphismen aufweisen, also jeweils sowohl in einer kristallinen, instabilen a-Modifikation als auch in einer metastabilen ß'- Modifikation oder einer stabilen ß-Modifikation vorliegen und von einer in die andere Modifikation übergehen. Die Modifikationen unterscheiden sich dabei insbesondere durch die Dicke lamellar gepackter, kristalliner Untereinheiten, die auch als subzelluläre Einheiten bezeichnet werden. Für die a-Modifikation von Glyceroltristearat konnte unter bestimmten Bedingungen beispielsweise eine Schichtung von im Mittel je 6 lamellaren Strukturen pro subzellulärerer Einheit bestimmt werden, nach vollständiger Überführung in die ß- Modifikation dann eine Schichtung von im Mittel 10,5 lamellaren Strukturen pro subzellulärer Einheit und eine Zunahme der Kristalldicke um etwa 67 %. Dass dabei die rechnerisch zu erwartende Zunahme um 75 % nicht erreicht wird, ist vermutlich dem Umstand geschuldet, dass die Einzellamellen der ß-Modifikation aufgrund einer gegenüber der a-Modifikation auftretenden Schrägstellung eine dichtere lamellare Packung aufweisen (siehe D. G. Lopes, K. Becker, M. Stehr, D. Lochmann et al. in Journal of Pharmaceutical Sciences 104: 4257- 4265, 2015). Those PGFEs are advantageously used which, when examining the individual PGFE (s) by means of dynamic differential calometry for the heat flow in the course of the investigation, each have only an endothermic minimum and each have only one exothermic maximum during cooling, because of the for the pressing force of 10 kN and more which is usually to be applied to the pressed material, elevated temperatures can occur which, in the case of unsuitable additive components, can lead to their polymorphic transformation and difficult-to-control properties of the shaped body. Additional polymorphic forms would be noticeable in an examination using dynamic differential calorimetry by the occurrence of a local exothermic maximum when the sample was heated and a local endothermic minimum when the sample was cooling. This occurs only after some time of storage "blooming" occurs in the strong due to a polymorphism of a component volume increase, which is macroscopically visible, by additives which have no polymorphism can be avoided. Especially triglycerides, such Glyceroltripalmitat or glycerol tristearate may exhibit polymorphism, thus in each case both in a crystalline, unstable a-modification as well as in a metastable ß '- present modification, or a stable ß-modification, and to pass from one to the other modification. The modifications differ in particular by the Thick lamellar packed, crystalline subunits, also called subcellular units. For the a-modification of glycerol tristearate, for example, a stratification of on average 6 lamellar structures per subcellular unit could be determined under certain conditions, after complete conversion into the ß-modification then a stratification of on average 10.5 lamellar structures per subcellular unit and an increase in crystal thickness of about 67%. The fact that the mathematically expected increase of 75% is not achieved here is probably due to the fact that the individual lamellae of the ß-modification have a denser lamellar packing due to an inclination compared to the a-modification (see DG Lopes, K. Becker, M. Stehr, D. Lochmann et al. In Journal of Pharmaceutical Sciences 104: 4257-4265, 2015).
[0011] Da die Additive im Endprodukt verbleiben, ist es weiterhin vorteilhaft, wenn die verwendeten PGFEs unterhalb ihrer Erstarrungstemperatur eine stabile subzelluläre Form aufweisen mit bei 40°C und 75% relativer Feuchte über wenigstens 6 Monate, also unter den Lagerungsbedingungen eines beschleunigten Haltbarkeitstests, im Wesentlichen konstanter Dicke der lamellar strukturierten Kristallite gemäß mittels Scherrer-Formel ausgewerteter Kleinwinkel-Röntgenstreuung, englisch "small angle X-ray Scattering", abgekürzt SAXS. SAXS erlaubt Rückschlüsse auf die Größe, die Form und die innere Oberfläche von Kristalliten. Die Dicke der jeweiligen Kristallite lässt sich dabei mittels der Scherrer-Formel berechnen, wonach D = Kl / FWHM cos(0) gilt. Dabei bezeichnet D die Dicke des Kristalliten und K die dimensionslose sogenannte Scherrer-Konstante, die Aussagen über die Form des Kristalliten erlaubt und im Regelfall in guter Näherung mit 0,9 angenommen werden kann. FWHM steht für englisch "full width at half maximum", also für die Breite des Peaks eines Intensitätsmaximums auf halber Höhe gegenüber dem Hintergrund gemessen im Bogenmaß (rad) und Q ist der Bragg-Winkel, also der Einfallswinkel der Strahlung auf die Netzebene. Während eine Probe von mit 10% Polysorbat 65 stabilisiertem Glyceroltripalmitat nach sechsmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur eine Kristallitendicke von 31 nm, entsprechend sieben Lamellen, aufweist und sich deren Kristallitendicke nach sechsmonatiger Lagerung bei 40°C mit 52 nm, entsprechend 12 Lamellen, nahezu verdoppelt, zeigen die vorgeschlagenen Polyglycerolfettsäurepartialester zumeist Kristallitendicken von 20 bis 30 nm, entsprechend 2 bis 4 Lamellen und sind nach sechsmonatiger Lagerung bei 40°C in unveränderter Modifikation stabil. Polyglycerolvollester zeigen demgegenüber zumeist eine auf einen höheren Organisationsgrad hinweisende, leicht erhöhte Kristallitendicke von 30 bis 40 nm, entsprechend 5 bis 8 Lamellen, und sind gleichfalls unter den Lagerungsbedingungen eines beschleunigten Haltbarkeitstests in unveränderter Modifikation stabil. [0012] Ebenso ist es günstig, wenn bei den verwendeten PGFEs unter den genannten Bedingungen der lamellare Abstand gemäß Auswertung des mittels Weitwinkel- Röntgenstreuung, englisch "wide angle X-ray Scattering", abgekürzt "WAXS“, ermittelten Bragg-Winkels im Wesentlichen konstant ist. Einzeluntersuchungen der vorgeschlagenen Polyglycerolfettsäureester unterhalb ihrer jeweiligen Erstarrungstemperatur mittels WAXS, zeigen für alle untersuchten Polyglycerolfettsäureester ein Intensitätsmaximum, das auf einen Ablenkungswinkel von jeweils 21 ,4°, entsprechend etwa 2Q, also dem Zweifachen des Braggwinkels, schließen lässt, aus dem sich ein Abstand der Netzebenen von 415 pm ergibt, der hier mit der lamellaren Packungsdichte der untersuchten Moleküle korreliert. Dieser Abstand kann strukturell der a-Modifikation zugeordnet werden, bei der die jeweiligen lamellaren Strukturen in einem hexagonalen Gitter parallel zueinander angeordnet sind mit Ebenen bildenden, aufeinander gestapelten Molekülen. Andere Modifikationen lassen sich nicht identifizieren. Die Stabilität der identifizierten a-Modifikation wurde sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 40°C über jeweils 6 Monate ebenfalls mittels WAXS betrachtet. Auch hierbei zeigte sich jeweils ausschließlich die für die untersuchtenSince the additives remain in the end product, it is also advantageous if the PGFEs used have a stable subcellular form below their solidification temperature with at 40 ° C and 75% relative humidity for at least 6 months, i.e. under the storage conditions of an accelerated shelf life test, essentially constant thickness of the lamellar structured crystallites according to small-angle X-ray scattering, abbreviated to SAXS, evaluated using the Scherrer formula. SAXS allows conclusions to be drawn about the size, shape and inner surface of crystallites. The thickness of the respective crystallites can be calculated using the Scherrer formula, according to which D = Kl / FWHM cos (0) applies. D denotes the thickness of the crystallite and K the dimensionless so-called Scherrer constant, which allows statements about the shape of the crystallite and can usually be assumed to be 0.9 in good approximation. FWHM stands for "full width at half maximum", ie the width of the peak of an intensity maximum at half height compared to the background measured in radians (rad) and Q is the Bragg angle, i.e. the angle of incidence of the radiation on the network plane. While a sample of glycerol tripalmitate stabilized with 10% polysorbate 65 after six months of storage at room temperature has a crystallite thickness of 31 nm, corresponding to seven lamellae, and its crystallite thickness after six months of storage at 40 ° C with 52 nm, corresponding to 12 lamellae, has almost doubled the proposed polyglycerol fatty acid partial esters mostly crystallite thicknesses of 20 to 30 nm, corresponding to 2 to 4 lamellae and are stable in unchanged modification after storage for six months at 40 ° C. In contrast, polyglycerol full esters usually show a slightly increased crystallite thickness of 30 to 40 nm, corresponding to 5 to 8 lamellae, which indicates a higher degree of organization, and are likewise stable under the storage conditions of an accelerated durability test in unchanged modification. It is also advantageous if, in the PGFEs used, the lamellar distance under the conditions mentioned is essentially constant according to the evaluation of the Bragg angle determined by means of wide-angle X-ray scattering, "WAXS" for short, "WAXS" for short Individual examinations of the proposed polyglycerol fatty acid esters below their respective solidification temperature by means of WAXS show an intensity maximum for all examined polyglycerol fatty acid esters, which can be deduced from a deflection angle of 21.4 °, corresponding to approximately 2Q, i.e. twice the Bragg angle, from which a distance can be deduced of the network planes of 415 pm, which correlates here with the lamellar packing density of the investigated molecules.This distance can be structurally assigned to the a-modification, in which the respective lamellar structures are arranged parallel to each other in a hexagonal grid with planes forming, stacked on top of each other eld molecules. No other modifications can be identified. The stability of the identified a-modification was also examined using WAXS both at room temperature and at 40 ° C for 6 months. Here, too, only those for the examined ones were shown
Polyglycerolfettsäureester überraschenderweise stabile a-Modifikation. Polyglycerol fatty acid ester surprisingly stable a-modification.
[0013] Für die Bereitstellung des Additivs werden vorzugsweise PGFEs aus der folgenden Gruppe gewählt: PG(2)-C18-Vollester, PG(2)-C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 15 bis 100, PG(2)-C22-Vollester, PG(3)-C16/C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(3)-C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(3)-C22-PGFEs from the following group are preferably selected for the provision of the additive: PG (2) -C18 full esters, PG (2) -C22 partial esters with a hydroxyl number of 15 to 100, PG (2) -C22 full esters , PG (3) -C16 / C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (3) -C22 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (3) -C22-
Vollester, PG(4)-C16-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 150 bis 250, PG(4)-C16-Vollester, PG (4) -C16 partial esters with a hydroxyl number from 150 to 250, PG (4) -C16-
Vollester, PG(4)-C16/C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 150 bis 250, PG(4)-Vollester, PG (4) -C16 / C18 partial esters with a hydroxyl number from 150 to 250, PG (4) -
C16/C18-Vollester, PG(4)-C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(4)- C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(6)-C16/C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 200 bis 300, PG(6)-C16/C18-Vollester, PG(6)-C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, wobei in den Polyglycerolfettsäureestern mit zwei aufgrund der Anzahl ihrer Kohlenstoffatome verschiedenen Fettsäureresten, diejenigen mit der geringeren Anzahl zu 35% bis 45%, diejenigen mit der höheren Anzahl, entsprechend komplementär, zu 55% bis 65% vorliegen und die aufgeführten Vollester vorzugsweise eine Hydroxylzahl kleiner 5 aufweisen. C16 / C18 full esters, PG (4) -C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (4) - C22 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (6) -C16 / C18 partial esters with a Hydroxyl number from 200 to 300, PG (6) -C16 / C18 full esters, PG (6) -C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, wherein in the polyglycerol fatty acid esters with two different fatty acid residues due to the number of their carbon atoms, those with the a lower number of 35% to 45%, those with a higher number, correspondingly complementary, 55% to 65% and the listed full esters preferably have a hydroxyl number less than 5.
[0014] Eine vorteilhafterweise zu berücksichtigende Eigenschaft der PGFEs für ein Additiv gemäß Anspruch 1 ist die Hydrophobizität, die mittels einer Bestimmung des Kontaktwinkels ermittelt werden kann. Die Bestimmung der Hydrophobizität erfolgt über die Bestimmung des Kontaktwinkels zwischen dem in festem Aggregatzustand befindlichen PGFE und einem Tropfen gereinigten Wassers. Gemäß der Gleichung nach Young gilt cosO = (ySv - YSL) / YLV, wobei YSL die Grenzflächenspannung zwischen dem PGFE und Wasser, yLv die Oberflächenspannung des Wassertropfens und ySv die Grenzflächenspannung zwischen dem PGFE und der Umgebungsluft angibt. Q ist der Kontaktwinkel. Je größer also der Kontaktwinkel Q, desto größer auch die Grenzflächenspannung zwischen dem PGFE und dem Wasser und desto höher die Hydrophobizität des untersuchten PGFEs. Die Kontaktwinkel korrelieren für die vorgeschlagenen Polyglycerolfettsäureester auch mit dem in der pharmazeutischen Technologie gebräuchlichen HLB-Wert, der auf einer Skala von 0 bis 20 Auskunft über das Verhältnis lipophiler zu hydrophilen Molekülanteilen gibt, wobei der hydrophile Anteil mit steigendem HLB-Wert zunimmt. Der Kontaktwinkel des für das Additiv verwendeten PGFEs unter Lagerungsbedingungen sollte für die Verpressung eines einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe aufweisenden Pulvers nur moderaten Änderungen unterliegen, damit die Stabilität der Freisetzungskinetik des oder der pharmazeutischen Wirkstoffe aus dem fertigen Formkörper nicht negativ beeinflusst wird. Bevorzugt werden daher von den Polyglycerolfettsäureestern solche als Hauptbestandteil des Additivs verwendet, deren Kontaktwinkel mit Wasser bei 40°C ebenso wie bei 20°C nach 16 Wochen weniger als 10° Abweichung vom Ausgangswert aufweist. Mit 40° vergleichsweise hoch und damit einer wünschenswerten Konstanz der Freisetzungskinetik abträglich wäre beispielsweise die Abweichung des Kontaktwinkels unter den benannten Bedingungen für Glyceroltristearin mit Wasser, die auf eine Umlagerung während der Lagerung von der a- in die ß-Modifikation zurückzuführen ist. Die Erstarrungstemperatur der für das Additiv verwendeten PGFEs liegt vorzugsweise unter 75°C, jedoch oberhalb von 40°C. Die Erstarrungstemperatur ist hier als der Temperaturwert definiert, an dem während einer Probenanalyse mittels dynamischer Differenzkalorimetrie bei dem Abkühlen das Maximum des höchsten exothermen Peaks des Wärmeflusses auftritt. An advantageous property of the PGFEs to be taken into account for an additive according to claim 1 is the hydrophobicity, which can be determined by determining the contact angle. The hydrophobicity is determined by determining the contact angle between the PGFE, which is in a solid state, and a Drops of purified water. According to the Young equation, cosO = (y S v - YSL) / YLV, where Y S L is the interfacial tension between the PGFE and water, y L v is the surface tension of the water drop and y S v is the interfacial tension between the PGFE and the ambient air . Q is the contact angle. The larger the contact angle Q, the greater the interfacial tension between the PGFE and the water and the higher the hydrophobicity of the PGFE examined. The contact angles for the proposed polyglycerol fatty acid esters also correlate with the HLB value customary in pharmaceutical technology, which provides information on a scale from 0 to 20 about the ratio of lipophilic to hydrophilic molecular parts, the hydrophilic part increasing with increasing HLB value. The contact angle of the PGFE used for the additive under storage conditions should be subject to only moderate changes for the compression of a powder containing one or more pharmaceutical active substances, so that the stability of the release kinetics of the pharmaceutical active substance or pharmaceutical substances from the finished molded article is not adversely affected. The polyglycerol fatty acid esters are therefore preferably used as the main constituent of the additive, the contact angle of which with water at 40 ° C. and at 20 ° C. after 16 weeks has a deviation of less than 10 ° from the initial value. Comparatively high at 40 ° and thus detrimental to a desirable constancy of the release kinetics would be, for example, the deviation of the contact angle under the named conditions for glycerol tristearin with water, which is due to a rearrangement during storage from the a- to the ß-modification. The solidification temperature of the PGFEs used for the additive is preferably below 75 ° C, but above 40 ° C. The solidification temperature is defined here as the temperature value at which the maximum of the highest exothermic peak of the heat flow occurs during cooling during a sample analysis by means of dynamic differential calorimetry.
[0015] Synthesebedingt handelt es sich bei PGFEs stets um Mischungen unterschiedlicher Moleküle, insbesondere im Falle der Partialester. Es ist aber ebenfalls möglich für die Bereitstellung eines geeigneten Additivs nach Anspruch 1 postsynthetisch solche PGFEs zu mischen, die aus jeweils aufgrund der eingesetzten Reaktionspartner oder der Reaktionsbedingungen voneinander verschiedenen Veresterungsreaktionen erhältlich sind. Due to the synthesis, PGFEs are always mixtures of different molecules, especially in the case of the partial esters. However, it is also possible for the preparation of a suitable additive according to claim 1 to post-synthetically mix PGFEs which are obtainable from esterification reactions which differ from one another on the basis of the reactants used or the reaction conditions.
[0016] Die Größe der Partikel des Additivs hat Einfluss auf die Gesamtoberfläche des Additivs und damit auf die Eigenschaften der Zusammensetzung aus dem zur Verpressung vorgesehenen Pulver und dem Additiv. Grundsätzlich hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Größe der Partikel des Additivs 1 bis 300 pm beträgt, vorzugsweise 5 pm bis 15 pm. Entsprechend hat auch der Anteil des Additivs an der Zusammensetzung des Pressgutes Einfluss auf ihr Verhalten bei der maschinellen Verpressung zu Formkörpern und sollte vorteilhafterweise 5 Gewichtsprozent nicht überschreiten, bevorzugt beträgt er lediglich 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent. Ein Zuviel an Additiv geht mit einer erhöhten Hydrophobizität der Zusammensetzung einher und kann negative Auswirkungen auf die Benetzbarkeit des fertigen Formkörpers haben, dessen Auflösungsverhalten dadurch in unerwünschter Weise verlangsamt sein kann. The size of the particles of the additive has an influence on the total surface of the additive and thus on the properties of the composition of the powder intended for compression and the additive. In principle, it has proven to be advantageous if the size of the particles of the additive is 1 to 300 pm, preferably 5 pm to 15 pm. The proportion of the additive in the composition of the Press good influence on their behavior in the mechanical pressing to form bodies and should advantageously not exceed 5 percent by weight, preferably it is only 0.05 to 0.5 percent by weight. Too much additive is associated with an increased hydrophobicity of the composition and can have negative effects on the wettability of the finished molded article, the dissolution behavior of which can be undesirably slowed down.
[0017] Das Pressgut aus dem zur maschinellen Verpressung zu einem Formkörper vorgesehene Pulver und dem Additiv umfasst bei Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie wenigstens auch einen pharmazeutischen Wirkstoff, wie beispielsweise Metformin- HCI. Unter einem pharmazeutischen Wirkstoff werden hier sowohl unmittelbar als auch erst nach Überführung in vivo in eine Wirkform pharmakologisch wirksame Stoffe verstanden. Zudem weist das Pulver bevorzugt mikrokristalline Cellulose als Füllstoff auf, mit deren Anteil an dem Pressgut sich das Volumen der Formkörpers steuern lässt. The material to be pressed from the powder intended for machine compression into a shaped body and the additive also comprises at least one active pharmaceutical ingredient, such as, for example, metformin-HCl, in applications in the pharmaceutical industry. A pharmaceutical active substance is understood here to mean pharmacologically active substances both immediately and only after conversion into an active form in vivo. In addition, the powder preferably has microcrystalline cellulose as a filler, the proportion of which in the pressed material can be used to control the volume of the shaped body.
[0018] Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn das aus dem Additiv und dem Pulver zusammengesetzte Pressgut lediglich 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent Additiv und 99,5 bis 99,95 Gewichtsprozent Pulver aufweist, wobei das Additiv aus einer Mischung von je 50 Gewichtsprozent PG(3)C22- Vollester und PG(3)C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 - 200 oder vollständig aus PG(3)C22-Partialester gleicher Hydroxylzahl besteht. Das Pressgut kann neben dem Additiv einen Anteil von beispielsweise 15 Gewichtsprozent Metformin-HCI und einen Anteil von 84,5 bis 84,95 Gewichtsprozent mikrokristalliner Cellulose aufweisen. It has proven to be advantageous if the pressed material composed of the additive and the powder has only 0.05 to 0.5 percent by weight of additive and 99.5 to 99.95 percent by weight of powder, the additive consisting of a mixture of each 50% by weight of PG (3) C22 full esters and PG (3) C22 partial esters with a hydroxyl number of 100-200 or entirely of PG (3) C22 partial esters of the same hydroxyl number. In addition to the additive, the material to be pressed may contain, for example, 15% by weight of metformin-HCl and 84.5 to 84.95% by weight of microcrystalline cellulose.
[0019] Für eine optimale Wirkung des Additivs hinsichtlich der Beeinflussung der Kohäsion und der Gleitfähigkeit an Fremdoberflächen eines für die maschinelle Verpressung zu Formkörpern vorgesehenen Pulvers wir das Additiv dem Pulver vor dem Verpressen, bevorzugt vor der Zuführung an den Ort des Verpressens, beigemischt. Denn bereits die korrekte Zuführung an den Ort des Verpressens in einer Formkörperpressmaschine, in der Regel in die Pressmulde einer Tablettenmaschine, ist in kritischer Weise abhängig von den Fließeigenschaften des Pulvers, die mittels des Additivs so beeinflusst werden, dass die Zufuhr des Pressgutes gleichmäßig und ohne Stocken erfolgt. For an optimal effect of the additive with regard to influencing the cohesion and the lubricity on foreign surfaces of a powder intended for mechanical compression into shaped bodies, we add the additive to the powder before pressing, preferably before being fed to the place of pressing. Because even the correct feeding to the place of pressing in a molded body press machine, usually into the press cavity of a tablet machine, is critically dependent on the flow properties of the powder, which are influenced by the additive in such a way that the feed of the pressed material is even and without Stagnation occurs.
[0020] Weiterhin ist auch das Entfernen des fertigen Formkörpers aus der jeweiligen Pressform ein Vorgang, der nur dann problemlos erfolgt, wenn die Zusammensetzung des Formkörpers eine ausreichende Gleitfähigkeit an Fremdoberflächen gewährleistet. Der Formkörper sollte also dieselbe Zusammensetzung wie das Pressgut aufweisen und während des Verpressens und der damit verbundenen Energiezufuhr keinen chemischen Veränderungen unterliegen. Dabei ist es von Vorteil, wenn die für den Ausstoß des Formkörpers erforderliche Kraft nicht mehr als 150% der Ausstoßkraft beträgt, die unter ansonsten gleichen Bedingungen für einen Testformkörper erforderlich ist, bei dem wenigstens 40 Gewichtsprozent des Additivs durch MgSt und der Rest gegebenenfalls durch den verwendeten Füllstoff, bevorzugt mikrokristalline Cellulose, ersetzt sind. Zur Bestimmung der Ausstoßkraft werden jeweils die Werte von 20 Formkörpern gemittelt. Furthermore, the removal of the finished molded article from the respective mold is a process that only takes place without problems if the composition of the molded article ensures sufficient lubricity on foreign surfaces. The molded body should therefore have the same composition as the material to be pressed and no chemical changes occur during the pressing and the associated energy supply. It is advantageous if the force required to eject the shaped body is not more than 150% of the ejection force that is otherwise required under the same conditions for a test shaped body in which at least 40 percent by weight of the additive is obtained from MgSt and the rest, if necessary, from filler used, preferably microcrystalline cellulose, are replaced. To determine the ejection force, the values of 20 molded bodies are averaged.
[0021] Bei dem Verpressen des aus Additiv und Pulver zusammengesetzten Pressgutes mittels einer Rundläuferpresse wird im letzten Schritt des Verpressungsvorgangs der Oberstempel auf das dem Unterstempel aufliegende Pressgut gedrückt, während der Unterstempel in diesem Schritt in Richtung des Oberstempels bewegt wird. Der für den jeweiligen Verpressungsvorgang spezifische Maximaldruck am Oberstempel wird also über das Pressgut zum Teil auf den Unterstempel übertragen. Es ist von Vorteil, dem für die Verpressung vorgesehenen Pulver wenigstens so viel Additiv hinzu zu fügen, dass bei einem Stempeldurchmesser von 8 mm und Einsatz von 285 mg Pressgut im Zeitpunkt eines Maximaldrucks von 10 kN am Oberstempel der Maximaldruck am Unterstempel 92% bis 98% des Maximaldrucks des Oberstempels beträgt. In the pressing of the composite material made of additive and powder by means of a rotary press, in the last step of the pressing process the upper punch is pressed onto the pressing stock resting on the lower punch, while the lower punch is moved in the direction of the upper punch in this step. The maximum pressure at the upper punch, which is specific to the respective pressing process, is thus partially transferred to the lower punch via the material to be pressed. It is advantageous to add at least as much additive to the powder intended for pressing that with a punch diameter of 8 mm and the use of 285 mg of pressed material at the time of a maximum pressure of 10 kN on the upper punch, the maximum pressure on the lower punch is 92% to 98% the maximum pressure of the upper stamp.
[0022] Setzt man dem für die Verpressung zu Formkörpern vorgesehenen Pulver eine zu geringe Menge des Additivs zu, so besteht die Gefahr, dass der erwünschte Effekt, nämlich eine verminderte Kohäsion der Pulverpartikel untereinander und eine verminderte Adhäsion an Fremdoberflächen, nicht in ausreichendem Maße eintritt mit der Folge, dass das Pressgut bereits bei der Zuführung an den Ort der Verpressung ins Stocken gerät, die Presswerkzeuge durch anhaftende Partikel blockiert werden oder der erforderliche Pressdruck noch immer so hoch ist, dass die erhaltenen Formkörper sich unter physiologischen Bedingungen zu langsam auflösen, dadurch der Wirkstoff nicht ausreichend schnell anflutet und die arzneiliche Wirkung ausbleibt. Andererseits kann eine zu große Menge des Additivs dazu führen, dass die durch Verpressung erhaltenen Formkörper nicht die für Pharmazeutika geforderte Härte aufweisen und so zu unerwünschtem Bruch neigen oder einen zu starken Abrieb aufweisen, der zu inakzeptablen Schwankungen des angestrebt einheitlichen Wirkstoffgehaits der Formkörper führt. Es ist daher anzustreben und von Vorteil, dass die Menge an Additiv, die dem zur Verpressung vorgesehenen Pulver zugesetzt wird, korrekt bemessen ist. Dies lässt sich aufgrund der resultierenden Eigenschaften des Formkörpers feststellen, der bevorzugt bei einer linearen Krafteinwirkung von bis zu 100 N, besser bis zu 150 N und besonders bevorzugt bis zu 200 N nicht bricht. Zur Bestimmung der Bruchfestigkeit werden jeweils 10 Formkörper der linearen Krafteinwirkung ausgesetzt und der Durchschnittswert bestimmt. Des Weiteren lässt sich der Abrieb bestimmen, indem gemäß Europäischem Arzneibuch, Ausgabe 8.0, eine Anzahl von Formkörpern, deren Gesamtgewicht einem Gewicht von 6,5 g am nächsten kommt, in eine Rotationstrommel gegeben werden, nachdem sie sorgfältig von bereits vorhandenem Abrieb oder Stäuben befreit wurden. Die Trommel wird dann 100mal mit einer Geschwindigkeit von 25 Umdrehungen pro Minute gedreht. Sodann werden die Formkörper erneut sorgfältig von Abrieb und Stäuben befreit, gewogen und das ermittelte Gewicht mit dem Ausgangsgewicht verglichen. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn der Massenverlust durch Abrieb nach dieser Prozedur nicht mehr als 0,02 bis 0,25 Gewichtsprozent beträgt. If too little amount of the additive is added to the powder provided for compression into shaped bodies, there is a risk that the desired effect, namely a reduced cohesion of the powder particles with one another and a reduced adhesion to foreign surfaces, does not occur to a sufficient extent with the result that the material to be pressed comes to a standstill when it is fed to the location of the pressing, the pressing tools are blocked by adhering particles or the required pressing pressure is still so high that the molded bodies obtained dissolve too slowly under physiological conditions the active ingredient does not flood quickly enough and the medicinal effects fail to materialize. On the other hand, an excessive amount of the additive can result in the shaped bodies obtained by compression not having the hardness required for pharmaceuticals and thus tending to undesirable breakage or excessive abrasion, which leads to unacceptable fluctuations in the desired active substance content of the shaped bodies. It is therefore desirable and advantageous that the amount of additive that is added to the powder intended for compression is correctly measured. This can be determined on the basis of the resulting properties of the molded body, which preferably does not break when subjected to a linear force of up to 100 N, more preferably up to 150 N and particularly preferably up to 200 N. To determine the breaking strength, 10 shaped bodies each of the linear Exposed to force and the average value determined. Furthermore, the abrasion can be determined by, according to the European Pharmacopoeia, Edition 8.0, placing a number of shaped bodies, the total weight of which comes closest to a weight of 6.5 g, into a rotary drum after carefully removing any abrasion or dust that is already present were. The drum is then rotated 100 times at a speed of 25 revolutions per minute. Then the moldings are again carefully removed from abrasion and dust, weighed and the weight determined is compared with the initial weight. It has proven to be advantageous if the mass loss due to abrasion after this procedure is not more than 0.02 to 0.25 percent by weight.
[0023] Schließlich sollten die erfindungsgemäßen Formkörper vorteilhafterweise eine gemäß Europäischem Arzneibuch, Ausgabe 8.0, ermittelte Zerfallszeit von 2 bis 4 Minuten aufweisen. Dabei werden jeweils 6 Formkörper, jeweils deponiert in voneinander getrennten Körben, in 1000 ml gereinigtes Wasser, aqua purificata, das auf eine Temperatur von 37°C (+2°C) erwärmt wurde, gegeben. Die Körbe werden dann pro Minute 29- bis 32mal um 53 bis 57 mm auf und ab bewegt und zu vorbestimmten Zeitpunkten wird der Zerfallszustand der dann samt den Körben aus dem Wasser entfernten Formkörper gemäß Europäischem Arzneibuch, Ausgabe 8.0, beurteilt. Finally, the moldings according to the invention should advantageously have a disintegration time of 2 to 4 minutes, determined in accordance with European Pharmacopoeia, Edition 8.0. 6 shaped bodies, each deposited in separate baskets, are placed in 1000 ml of purified water, aqua purificata, which has been heated to a temperature of 37 ° C. (+ 2 ° C.). The baskets are then moved up and down 29 to 32 times by 53 to 57 mm per minute and at predetermined times the state of disintegration of the shaped bodies then removed together with the baskets from the water is assessed in accordance with the European Pharmacopoeia, Edition 8.0.
[0024] Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Beispiels für das erfindungsgemäße Additiv, das erfindungsgemäße Pressgut, das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Formkörper erläutert. The invention is explained below using an example of the additive according to the invention, the pressed material according to the invention, the method according to the invention and the moldings according to the invention.
[0025] PG(3)C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 138 wird zunächst mittels überkritischer Fluidtechnologie, englisch„supercritical fluid technology“, abgekürzt„SCFT“, mit Kohlendioxid als Fluid mikronisiert zu einer Partikelgröße, bei der der Median der Partikelgesamtheit 13,15 pm ( + 0,05 pm) beträgt. Von dieser Partikelgesamtheit wird ein Anteil als Additiv verwendet. Als pharmazeutischer Wirkstoff kommt Metformin-HCI zum Einsatz, als Füllstoff mikrokristalline Cellulose, bekannt unter dem Handelsnamen Avicel PH 102. Das Metformin-HCI wird vor dem Mischen durch ein Sieb mit einer Porengröße von 200 pm gegeben. Das Pulver besteht also in diesem Beispiel aus einer Mischung aus Metformin-HCI und mikrokristalliner Cellulose, das Additiv aus PG(3)C22-Partialester-[138], wobei die Zahl in eckigen Klammern hier die Hydroxylzahl angibt. Durch Mischen dieser Bestandteile in einem Turbula TC2 Mischer der Willy A. Bachofen Maschinenfabrik (CH) bei 75 Umdrehungen pro Minute für 10 Minuten wird das Pressgut erhalten, das zu 15 Gewichtsprozent aus Metformin-HCI, zu 84,75 Gewichtsprozent aus mikrokristalliner Cellulose und zu 0,25 Gewichtsprozent aus PG(3)C22-Partialester-[138] besteht. Das Pressgut wir in einem Stylcam 200R Kompaktierungssimulator der Firma Medelpharm (FR) zu flachen Tabletten verpresst unter Einsatz von Stempeln und Pressmulden der Firma Natoli (USA) mit 8 mm Durchmesser. Die nachfolgenden Untersuchungen der fertigen Tabletten gemäß Europäischem Arzneibuch, Ausgabe 8.0, ergeben eine Zerfallszeit von lediglich 2 Minuten, einen Abrieb von 0,12 %. Die Bruchfestigkeit der Tabletten besteht bis zu einer linearen Krafteinwirkung von 140 N, die erforderliche Ausstoßkraft zur Entfernung der Tablette aus der Pressmulde beträgt lediglich 120 N. PG (3) C22 partial esters with a hydroxyl number of 138 is first micronized using supercritical fluid technology, abbreviated “SCFT”, with carbon dioxide as the fluid to form a particle size in which the median of the particle population 13, 15 pm (+ 0.05 pm). A portion of this particle population is used as an additive. Metformin-HCI is used as the active pharmaceutical ingredient, and microcrystalline cellulose is known as the filler, known under the trade name Avicel PH 102. Before mixing, the metformin-HCI is passed through a sieve with a pore size of 200 μm. In this example, the powder consists of a mixture of metformin-HCl and microcrystalline cellulose, the additive of PG (3) C22 partial ester [138], the number in square brackets here indicating the hydroxyl number. By mixing these components in a Turbula TC2 mixer from Willy A. Bachofen Maschinenfabrik (CH) at 75 revolutions per minute for 10 minutes, the pressed material is obtained, which consists of 15 percent by weight of metformin-HCI, 84.75 percent by weight of microcrystalline cellulose and 0.25% by weight consists of PG (3) C22 partial ester [138]. The Press material is pressed into flat tablets in a Stylcam 200R compacting simulator from Medelpharm (FR) using stamps and press troughs from Natoli (USA) with a diameter of 8 mm. The subsequent examinations of the finished tablets according to the European Pharmacopoeia, edition 8.0, show a disintegration time of only 2 minutes, an abrasion of 0.12%. The breaking strength of the tablets is up to a linear force of 140 N, the ejection force required to remove the tablet from the press trough is only 120 N.
[0026] Ein zweites Beispiel wandelt die Zusammensetzung des Pressgutes ab, indem 84,9 Gewichtsprozent mikrokristalline Cellulose, 15 Gewichtsprozent Metformin-HCI und 0,1 Gewichtsprozent einer Mischung zu gleichen Teilen aus PG(3)C22-Vollester und PG(3)C22- Partialester-[138] zur Verpressung gelangen. Für dieses Beispiel ergibt sich eine Zerfallszeit von 4 Minuten, ein Abrieb von lediglich 0,02 %, eine Bruchfestigkeit bis zu einer linearen Belastung von 200 N und eine erforderliche Ausstoßkraft von 175 N. A second example changes the composition of the pressed material by 84.9 percent by weight of microcrystalline cellulose, 15 percent by weight of metformin-HCl and 0.1 percent by weight of a mixture of PG (3) C22 full ester and PG (3) C22 in equal parts - Partialester- [138] are pressed. This example shows a disintegration time of 4 minutes, an abrasion of only 0.02%, a breaking strength up to a linear load of 200 N and a required ejection force of 175 N.
[0027] Die Untersuchung der RAMAN-Spektren eines modifizierten Pressguts, das zu 95% aus Metformin-HCI und 5% Additiv oder alternativ zu 50% aus Metformin-HCI und 50% Additiv besteht deutet im Vergleich mit den RAMAN-Spektren der Einzelbestandteile und im Vergleich mit den RAMAN-Spektren der daraus gefertigten Tabletten auf keinerlei Interaktion oder Inkompatiblität zwischen dem Additiv und dem pharmazeutischen Wirkstoff hin, auch nicht nach einmonatiger Lagerung der Tabletten bei 40°C. Die Abwandlung der Zusammensetzung des Pressgutes gegenüber dem zuvor genannten Beispiel erfolgte in der Absicht, etwaige gegenseitige Beeinflussungen der Bestandteile vor, während und nach dem Verpressen durch Aussparen des Füllmittels zu provozieren und besser sichtbar zu machen. The examination of the RAMAN spectra of a modified pressed material which consists of 95% metformin-HCl and 5% additive or alternatively 50% of metformin-HCl and 50% additive indicates in comparison with the RAMAN spectra of the individual components and in comparison with the RAMAN spectra of the tablets made therefrom, no interaction or incompatibility between the additive and the active pharmaceutical ingredient, even after the tablets had been stored at 40 ° C. for one month. The modification of the composition of the pressed material compared to the aforementioned example was done with the intention of provoking any mutual influences of the components before, during and after the pressing by omitting the filler and making them more visible.
[0028] Nachfolgend werden beispielhaft die Eigenschaften einiger PGFEs anhand von Abbildungen erläutert. In the following, the properties of some PGFEs are explained by way of example using illustrations.
[0029] Der Partialester PG(4)-C18 zeigt bei der Untersuchung mittels Gaschromatographie gekoppelt mit Massenspektroskopie (GC-MS) die in Fig. 1 gezeigte mengenmäßige Hauptstruktur. The partial ester PG (4) -C18 shows in the investigation by means of gas chromatography coupled with mass spectroscopy (GC-MS) the quantitative main structure shown in FIG. 1.
[0030] Fig. 2 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen von PG(4)-C18 mittels dynamischer Differenzkalorimetrie, wobei die Temperaturwerte auf der X-Achse des Diagramms dem Wärmefluss in mW/g auf der Y-Achse zugeordnet sind. Das linke Diagramm in Fig. 2 zeigt zwei nahezu deckungsgleiche Kurven zweier Messungen des Partialesters PG(4)-C18, die jeweils genau ein endothermes Minimum aufweisen, das dem energieverbrauchenden Übergang von der festen in die flüssige Phase beim Schmelzen des Partialesters zugeordnet werden kann. Das rechte Diagramm in Fig. 2 zeigt für den Partialester PG(4)-C18 genau ein exothermes Maximum, das dem energiefreisetzenden Übergang von der flüssigen in die feste Phase beim Erstarren des Partialesters zugeordnet werden kann. Die Messungen wurden mit einem DSC 204 F1 Phoenix der Nietzsch Gerätebau GmbH, 95100 Selb, Deutschland, durchgeführt. Dabei wurde eine Probe von 3 - 4 mg in einen Aluminiumtiegel eingewogen und bei einer Erwärmungsrate von 5K pro Minute der Wärmefluss kontinuierlich erfasst. Ein zweiter Durchgang wurde mit derselben Erwärmungsrate durchgeführt. Fig. 2 shows the results of the studies of PG (4) -C18 by means of dynamic differential calorimetry, the temperature values on the X axis of the diagram being assigned to the heat flow in mW / g on the Y axis. The diagram on the left in FIG. 2 shows two almost congruent curves of two measurements of the partial ester PG (4) -C18, each of which has exactly one endothermic minimum that the energy-consuming Transition from the solid to the liquid phase during melting of the partial ester can be assigned. The diagram on the right in FIG. 2 shows exactly one exothermic maximum for the partial ester PG (4) -C18, which can be assigned to the energy-releasing transition from the liquid to the solid phase when the partial ester solidifies. The measurements were carried out using a DSC 204 F1 Phoenix from Nietzsch Gerätebau GmbH, 95100 Selb, Germany. A sample of 3 - 4 mg was weighed into an aluminum pan and the heat flow was recorded continuously at a heating rate of 5K per minute. A second run was done at the same rate of warming.
[0031] Fig. 3 zeigt als Kontrast zu dem erwünschten Verhalten der Polyglycerol- fettsäureester das typische Verhalten eines polymorphen Triacylglycerols während einer Untersuchung mittels dynamischer Differerenzkalorimetrie beim Aufwärmen. Hier sind zwei lokale endotherme Minima mit einem dazwischen liegenden exothermen Maximum zu erkennen, wobei das erste endotherme, linksseitige Minimum aufgrund des Schmelzens der instabilen a-Modifikation auftritt, gefolgt von dem exothermen Maximum bei der Kristallisation in die stabilere ß-Modifikation, die wiederum bei weiterer Temperatursteigerung schmilzt, erkennbar durch das zweite endotherme, rechtsseitige lokale Minimum. 3 shows, in contrast to the desired behavior of the polyglycerol fatty acid esters, the typical behavior of a polymorphic triacylglycerol during an examination using dynamic differential calorimetry when warming up. Here two local endothermic minima with an intermediate exothermic maximum can be seen, the first endothermic, left-hand minimum occurring due to the melting of the unstable a-modification, followed by the exothermic maximum during crystallization into the more stable ß-modification, which in turn occurs at further temperature increase melts, recognizable by the second endothermic, right-hand local minimum.
[0032] Fig. 4 zeigt den mittels dynamischer Differenzkalorimetrie untersuchten PG(4)-C18- Partialester beim Aufwärmen nach 6-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur. Fig. 5 zeigt den mittels dynamischer Differenzkalorimetrie untersuchten PG(4)-C18-Partialester beim Aufwärmen nach 6 monatiger Lagerung bei 40°C. In beiden Fällen zeigt sich nach wie vor kein exothermes Maximum, das auf die Kristallisation in eine stabilere Modifikation nach dem Schmelzen hindeuten könnte. Fig. 4 shows the PG (4) -C18 partial ester examined by means of dynamic differential calorimetry when warming up after 6 months of storage at room temperature. 5 shows the PG (4) -C18 partial ester investigated by means of dynamic differential calorimetry during warming up after storage for 6 months at 40 ° C. In both cases, there is still no exothermic maximum that could indicate crystallization into a more stable modification after melting.
[0033] Für die WAXS- und die SAXS-Analysen wurde ein punktfokussierendes Kamerasystem, S3-MICRO, vormals Hecus X-ray Systems Gesmbh, 8020 Graz, Österreich, jetzt Bruker AXS GmbH, 76187 Karlsruhe, Deutschland, ausgestattet mit zwei linearen positionssensitiven Detektoren mit einer Auflösung von 3,3 - 4,9 Angström (WAXS) und 10 - 1500 Angström (SAXS) verwendet. Die Proben wurden in eine Glaskapillare von etwa 2 mm Durchmesser eingebracht, die nachträglich mit Wachs versiegelt und in der Kapillaren- Rotationseinheit platziert. Die Einzelmessungen wurden bei Raumtemperatur für 1300 sec einem Röntgenstrahl mit einer Wellenlänge von 1 ,542 Angström ausgesetzt. For the WAXS and SAXS analyzes, a point-focusing camera system, S3-MICRO, formerly Hecus X-ray Systems Gesmbh, 8020 Graz, Austria, now Bruker AXS GmbH, 76187 Karlsruhe, Germany, was equipped with two linear position-sensitive detectors with a resolution of 3.3 - 4.9 angstroms (WAXS) and 10 - 1500 angstroms (SAXS). The samples were placed in a glass capillary of approximately 2 mm in diameter, which was subsequently sealed with wax and placed in the capillary rotation unit. The individual measurements were exposed to an x-ray beam with a wavelength of 1,542 angstroms at room temperature for 1300 seconds.
[0034] Fig. 6 zeigt die Ergebnisse der WAXS-Analyse verschiedener Polyglycerol- fettsäureester einschließlich PG(4)-C18-Partialester (markiert) unterhalb ihrer Erstarrungstemperatur, die alle ein Intensitätsmaximum bei 2 Q von 21 ,4° zeigen. Der Bragg-Winkel entspricht einem Abstand der Netzebenen von 415 pm, der typisch ist für die lamellare Packung der a-Modifikation. Das Intensitätsmaximum bleibt sowohl bei Lagerung über 6 Monate bei Raumtemperatur, wie in Fig. 7 gezeigt, als auch bei Lagerung über 6 Monate bei 40°C stabil, wie in Fig. 8 gezeigt. 6 shows the results of the WAXS analysis of various polyglycerol fatty acid esters including PG (4) -C18 partial esters (marked) below their solidification temperature, all of which show an intensity maximum at 2 ° C. of 21.4 °. The Bragg angle corresponds to a distance of the network planes of 415 pm, which is typical for the lamellar packing of the a-modification. The intensity maximum remains stable both when stored for 6 months at room temperature, as shown in FIG. 7, and when stored for 6 months at 40 ° C., as shown in FIG. 8.
[0035] Fig. 9 zeigt die Ergebnisse der SAXS-Analyse verschiedener Polyglycerol- fettsäurepartialester. Für PG(4)-C18-Partialester lässt sich ein lamellarer Abstand von 65,2 Angström ableiten. Die Dicke der Kristalliten beträgt der Scherrer-Formel zufolge 12,5 nm, bei einer Scherrer-Konstanten von 0,9, einer Wellenlänge von 1 ,542 Angström, einem FWHM-Wert von 0,0111 und einem Bragg-Winkel Q von 0,047 (rad). Die Werte der SASX- Analyse von PG(4)-C18-Partialester blieben auch nach sechsmonatiger Lagerung sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 40°C konstant (nicht gezeigt). [0035] FIG. 9 shows the results of the SAXS analysis of various polyglycerol fatty acid partial esters. A lamellar distance of 65.2 angstroms can be derived for PG (4) -C18 partial esters. The thickness of the crystallites is 12.5 nm according to the Scherrer formula, with a Scherrer constant of 0.9, a wavelength of 1.542 Angstroms, an FWHM value of 0.0111 and a Bragg angle Q of 0.047 ( wheel). The values of the SASX analysis of PG (4) -C18 partial esters remained constant after six months of storage both at room temperature and at 40 ° C. (not shown).
[0036] Die Auswertung der dynamischen Differenzkalorimetrie erlaubt auch Aussagen über die Erstarrungstemperatur des PG(4)-C18-Partialesters. Der Peak des exothermen Maximums bei dem Abkühlen der Probe erhebt sich zwischen 53,4°C und 57,0°C mit dem Maximum bei 55,2°C, das die Erstarrungstemperatur markiert. The evaluation of the dynamic differential calorimetry also allows statements about the solidification temperature of the PG (4) -C18 partial ester. The peak of the exothermic maximum when the sample cools rises between 53.4 ° C and 57.0 ° C with the maximum at 55.2 ° C, which marks the solidification temperature.
[0037] Fig. 10 zeigt ein Schema, das die Messung des Kontaktwinkels verdeutlicht (vgl. Abs. FIG. 10 shows a diagram which clarifies the measurement of the contact angle (cf. par.
[0020]). Für PG(4)-C18-Partialester beträgt der Kontaktwinkel etwa 84°, was mit einem HLB- Wert von etwa 5,2 korreliert. Im Vergleich zu weiteren Polyglycerolfettsäureestern ist PG(4)- C18-Partialester den hydrophileren Polyglycerolfettsäureestern zuzuordnen, wie aus Fig. 11 ersichtlich (dort = PG4-C18). Fig. 12 zeigt die Veränderung des Kontaktwinkels für PG(4)- C18-Partialester, mittiges Diagramm, gegenüber der Startmessung (linke Säule) nach 16 Wochen bei Raumtemperatur (mittlere Säule) und nach 16 Wochen bei 40°C (rechte Säule). Der Kontaktwinkel ändert sich um nicht mehr als 10°, die Hydrophobizität kann somit im Vergleich mit Monoglycerolfettsäureestern, wie beispielsweise Tristearylglycerol, als stabil bezeichnet werden. Gleiches gilt für die ebenfalls in Fig. 12 gezeigten PG3-C16/C18- Partialester, linkes Diagramm, und PG6-C18-Partialester, rechtes Diagramm. [0020]). For PG (4) -C18 partial esters, the contact angle is approximately 84 °, which correlates with an HLB value of approximately 5.2. In comparison to other polyglycerol fatty acid esters, PG (4) - C18 partial esters can be assigned to the more hydrophilic polyglycerol fatty acid esters, as can be seen in FIG. 11 (there = PG4-C18). Fig. 12 shows the change in the contact angle for PG (4) - C18 partial esters, middle diagram, compared to the start measurement (left column) after 16 weeks at room temperature (middle column) and after 16 weeks at 40 ° C (right column). The contact angle does not change by more than 10 °, the hydrophobicity can thus be described as stable in comparison with monoglycerol fatty acid esters, such as tristearylglycerol. The same applies to the PG3-C16 / C18 partial esters, left diagram, and PG6-C18 partial esters, right diagram, also shown in FIG.

Claims

ANSPRÜCHE EXPECTATIONS
1. Additiv zur Beeinflussung der Kohäsion und der Gleitfähigkeit an Fremdoberflächen eines für die maschinelle Verpressung zu Formkörpern vorgesehenen aus Partikeln bestehenden Pulvers, 1. additive for influencing the cohesion and the lubricity on foreign surfaces of a powder consisting of particles intended for the mechanical pressing into shaped bodies,
gekennzeichnet durch  marked by
einen oder mehrere Polyglycerolfettsäureester als Hauptbestandteil, erhältlich jeweils aus einer vollständigen oder partiellen Veresterung eines zwei bis acht Glyceryleinheiten aufweisenden, linearen oder verzweigten Polyglycerols mit einer oder mehreren jeweils von 6 bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren.  one or more polyglycerol fatty acid esters as main constituent, each obtainable from a complete or partial esterification of a linear or branched polyglycerol having two to eight glyceryl units, with one or more fatty acids each having from 6 to 22 carbon atoms.
2. Additiv nach Anspruch 1 , 2. Additive according to claim 1,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die Fettsäuren, auf denen der oder die Polyglycerolfettsäureester basieren, gesättigt oder unverzweigt oder sowohl gesättigt als auch unverzweigt sind.  that the fatty acids on which the polyglycerol fatty acid ester (s) are based are saturated or unbranched or both saturated and unbranched.
3. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 3. Additive according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die Fettsäuren, auf denen der oder die Polyglycerolfettsäureester basieren, 16, 18, 20 oder 22 Kohlenstoffatome aufweisen.  that the fatty acids on which the polyglycerol fatty acid ester (s) are based have 16, 18, 20 or 22 carbon atoms.
4. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 4. Additive according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass eine Untersuchung des oder der einzelnen Polyglycerolfettsäureester mittels dynamischer Differenzkalometrie für den Wärmefluss bei dem Aufwärmen jeweils lediglich ein endothermes Minimum und bei dem Abkühlen jeweils lediglich ein exothermes Maximum ergibt.  that an examination of the individual polyglycerol fatty acid ester (s) by means of dynamic differential calometry for the heat flow during heating only yields an endothermic minimum and during cooling only an exothermic maximum.
5. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 5. Additive according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass der oder die Polyglycerolfettsäureester eine unterhalb der Erstarrungstemperatur stabile subzelluläre Form aufweisen mit bei 40°C über wenigstens 6 Monate im Wesentlichen konstantem lamellarem Abstand gemäß Auswertung des mittels WAXS-Analyse ermittelten Bragg-Winkels. that the polyglycerol fatty acid ester (s) have a subcellular shape that is stable below the solidification temperature with a substantially constant lamellar spacing at 40 ° C. for at least 6 months according to evaluation of the Bragg angle determined by WAXS analysis.
6. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche 6. Additive according to one of the preceding claims
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass der oder die Polyglycerolfettsäureester eine unterhalb der Erstarrungstemperatur stabile subzelluläre Form aufweisen mit bei 40°C über wenigstens 6 Monate im Wesentlichen konstanter Dicke der lamellar strukturierten Kristallite gemäß mittels Scherrer-Formel ausgewerteten SAXS-Analyse.  that the polyglycerol fatty acid ester (s) have a subcellular shape that is stable below the solidification temperature with a substantially constant thickness of the lamellar structured crystallites at 40 ° C. for at least 6 months according to the SAXS analysis evaluated using the Scherrer formula.
7. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 7. Additive according to one of the preceding claims,
gekennzeichnet durch  marked by
wenigstens einen Polyglycerolfettsäureester aus der folgenden Gruppe:  at least one polyglycerol fatty acid ester from the following group:
PG(2)-C18-Vollester, PG(2)-C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 15 bis 100, PG(2)-C22-Vollester, PG(3)-C16/C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(3)-C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(3)-C22- Vollester, PG(4)-C16-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 150 bis 250, PG(4)-C16- Vollester, PG(4)-C16/C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 150 bis 250, PG(4)- C16/C18-Vollester, PG(4)-C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(4)-C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, PG(6)-C16/C18- Partialester mit einer Hydroxylzahl von 200 bis 300, PG(6)-C16/C18-Vollester, PG(6)- C18-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200, wobei in den Polyglycerolfettsäureestern mit zwei aufgrund der Anzahl ihrer Kohlenstoffatome verschiedenen Fettsäureresten, diejenigen mit der geringeren Anzahl zu 35% bis 45%, diejenigen mit der höheren Anzahl entsprechend komplementär zu 55% bis 65% vorliegen und die aufgeführten Vollester vorzugsweise eine Hydroxylzahl kleiner 5 aufweisen.  PG (2) -C18 full esters, PG (2) -C22 partial esters with a hydroxyl number from 15 to 100, PG (2) -C22 full esters, PG (3) -C16 / C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (3) -C22 partial esters with a hydroxyl number of 100 to 200, PG (3) -C22 full esters, PG (4) -C16 partial esters with a hydroxyl number of 150 to 250, PG (4) -C16- Vollester, PG (4) -C16 / C18 partial esters with a hydroxyl number from 150 to 250, PG (4) - C16 / C18 full esters, PG (4) -C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, PG (4th ) -C22 partial esters with a hydroxyl number of 100 to 200, PG (6) -C16 / C18 partial esters with a hydroxyl number of 200 to 300, PG (6) -C16 / C18 full esters, PG (6) - C18 partial esters with a hydroxyl number from 100 to 200, the polyglycerol fatty acid esters having two fatty acid residues which differ on the basis of the number of their carbon atoms, those with the smaller number being 35% to 45%, those with the higher number correspondingly complementary to 55% to 65%, and the performed Full esters preferably have a hydroxyl number less than 5.
8. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 8. Additive according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass der oder die einzelnen Polyglycerolfettsäureester eine Erstarrungstemperatur unter 75°C und oberhalb von 40°C aufweisen.  that the one or more polyglycerol fatty acid esters have a solidification temperature below 75 ° C and above 40 ° C.
9. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 9. Additive according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass der bei einer Bestimmung der Hydrophobizität bestimmte Kontaktwinkel des oder der einzelnen Polyglycerolfettsäureester bei 40°C ebenso wie bei 20°C nach 16 Wochen weniger als 10° Abweichung vom Ausgangswert aufweist. that the contact angle of the individual polyglycerol fatty acid ester (s) determined at 40 ° C and at 20 ° C after 16 weeks has a deviation of less than 10 ° from the initial value when the hydrophobicity is determined.
10. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 10. Additive according to one of the preceding claims,
gekennzeichnet durch  marked by
eine postsynthetische Mischung aus Polyglycerolfettsäureestern, die aus jeweils aufgrund der eingesetzten Reakionspartner oder der Reaktiongsbedingungen voneinander verschiedenen Veresterungsreaktionen erhältlich sind.  a post-synthetic mixture of polyglycerol fatty acid esters which can be obtained from esterification reactions which differ from one another on the basis of the reaction partners used or the reaction conditions.
11. Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche, 11. Additive according to one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass der Median des Durchmessers der Partikel 1 pm bis 300 pm beträgt, vorzugsweise 5 pm bis 15 pm.  that the median of the diameter of the particles is 1 pm to 300 pm, preferably 5 pm to 15 pm.
12. Pressgut aus einem Additiv nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einem Pulver gemäß Anspruch 1 , 12. material to be pressed from an additive according to one of the preceding claims and a powder according to claim 1,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass der Anteil des Additivs nicht mehr als 5 Gewichtsprozent beträgt, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent.  that the proportion of the additive is not more than 5 percent by weight, preferably 0.05 to 0.5 percent by weight.
13. Pressgut nach Anspruch 12, 13. Press material according to claim 12,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass das Pulver einen pharmazeutischen Wirkstoff aufweist.  that the powder has an active pharmaceutical ingredient.
14. Pressgut nach einem der Ansprüche 12 bis 13, 14. Press material according to one of claims 12 to 13,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass das Pulver mikrokristalline Cellulose aufweist.  that the powder has microcrystalline cellulose.
15. Pressgut nach einem der Ansprüche 12 bis 14, 15. Pressed material according to one of claims 12 to 14,
gekennzeichnet durch  marked by
0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent des Additivs und 99,5 bis 99,95 Gewichtsprozent des Pulvers, wobei das Additiv aus einer Mischung von je 50 Gewichtsprozent PG(3)C22- Vollester und PG(3)C22-Partialester mit einer Hydroxylzahl von 100 bis 200 oder vollständig aus PG(3)C22-Partialester gleicher Hydroxylzahl besteht. 0.05 to 0.5 percent by weight of the additive and 99.5 to 99.95 percent by weight of the powder, the additive consisting of a mixture of 50 percent by weight of PG (3) C22 full ester and PG (3) C22 partial ester with a hydroxyl number from 100 to 200 or completely consists of PG (3) C22 partial esters of the same hydroxyl number.
16. Pressgut nach einem der Ansprüche 12 bis 15, 16. Press material according to one of claims 12 to 15,
gekennzeichnet durch  marked by
einen Anteil von 15 Gewichtsprozent Metformin-HCI und einen Anteil von 84,5 bis 84,95 Gewichtsprozent mikrokristalliner Cellulose.  15% by weight of metformin-HCl and 84.5 to 84.95% by weight of microcrystalline cellulose.
17. Pressgut nach einem der Ansprüche 12 bis 16, 17. Press material according to one of claims 12 to 16,
gekennzeichnet durch  marked by
die Eigenschaft, bei einer Pressgutmasse von 285 mg in einer zylindrischen Pressmulde von 8 mm Durchmesser 90% bis 99% der maximalen Presskraft von 10kN am Oberstempel einer Rundläuferpresse auf den Unterstempel zu übertragen.  the property of transferring 90% to 99% of the maximum pressing force of 10 kN on the top punch of a rotary press to the bottom punch with a press material mass of 285 mg in a cylindrical press mold of 8 mm diameter.
18. Verfahren zur Herstellung eines Formkörpers aus einem Pulver durch maschinelles Verpressen, 18. Process for producing a shaped body from a powder by machine pressing,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass dem Pulver vor dem Verpressen ein Additiv nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zugesetzt wird, vorzugsweise vor der Zuführung an den Ort des Verpressens.  that an additive according to one of claims 1 to 11 is added to the powder before pressing, preferably before being fed to the location of the pressing.
19. Formkörper, vorzugsweise Tablette, hergestellt durch maschinelles Verpressen in einer Pressform, 19. shaped articles, preferably tablets, produced by machine pressing in a press mold,
gekennzeichnet durch  marked by
eine Zusammensetzung gleich dem Pressgut nach einem der Ansprüche 12 bis 17.  a composition equal to the pressed material according to one of claims 12 to 17.
20. Formkörper nach Anspruch 19, 20. Shaped body according to claim 19,
dadurch gekennzeichnet,  characterized,
dass die Kraft, die zum Ausstößen des Formkörpers aus der Pressform erforderlich ist, unter ansonsten gleichen Bedingungen nicht mehr als 150% der Ausstoßkraft für einen Testformkörper beträgt, bei dem wenigstens 40 Gewichtsprozent des Additivs durch MgSt und der Rest gegebenenfalls durch den verwendeten Füllstoff, bevorzugt mikrokristalline Cellulose, ersetzt sind.  that the force required to eject the molded body from the mold, under otherwise identical conditions, is not more than 150% of the ejection force for a test molded body in which at least 40% by weight of the additive is preferred by MgSt and the rest, if appropriate, by the filler used microcrystalline cellulose, are replaced.
21. Formkörper nach einem der Ansprüche 19 bis 20, 21. Shaped body according to one of claims 19 to 20,
gekennzeichnet durch  marked by
Bruchfestigkeit bei einer linearen Krafteinwirkung bis zu 150 N, vorzugsweise bis zu 200 N und besonders bevorzugt bis zu 250 N. Breaking strength with a linear force up to 150 N, preferably up to 200 N and particularly preferably up to 250 N.
22. Formkörper nach einem der Ansprüche 19 bis 21 , 22. Shaped body according to one of claims 19 to 21,
gekennzeichnet durch  marked by
einen gemäß Europäischem Arzneibuch, Ausgabe 8.0, ermittelten Abrieb von 0,02 bis 0,25 Gewichtsprozent.  an abrasion of 0.02 to 0.25 percent by weight determined according to the European Pharmacopoeia, Edition 8.0.
23. Formkörper nach einem der Ansprüche 19 bis 22, 23. Shaped body according to one of claims 19 to 22,
gekennzeichnet durch  marked by
eine nach Europäischem Arzneibuch, Ausgabe 8.0, getestete Zerfallszeit von 2 bis 4 Minuten.  a disintegration time of 2 to 4 minutes, tested according to the European Pharmacopoeia, edition 8.0.
EP19726304.9A 2018-10-22 2019-04-30 Additive for a powder material intended for compaction into shaped bodies Pending EP3870229A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DE2018/000302 WO2020083411A1 (en) 2018-10-22 2018-10-22 Coating material for use in an hmc method
PCT/DE2018/000363 WO2020119839A1 (en) 2018-12-11 2018-12-11 Process for preparing polyglycerol ester of fatty acids
PCT/DE2019/000115 WO2020083412A1 (en) 2018-10-22 2019-04-30 Additive for a powder material intended for compaction into shaped bodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3870229A1 true EP3870229A1 (en) 2021-09-01

Family

ID=66646996

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19726304.9A Pending EP3870229A1 (en) 2018-10-22 2019-04-30 Additive for a powder material intended for compaction into shaped bodies
EP19742277.7A Pending EP3870144A1 (en) 2018-10-22 2019-07-01 Lipophilic transport particles for cosmetic or pharmaceutical active ingredients

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19742277.7A Pending EP3870144A1 (en) 2018-10-22 2019-07-01 Lipophilic transport particles for cosmetic or pharmaceutical active ingredients

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20210361581A1 (en)
EP (2) EP3870229A1 (en)
CN (2) CN113242738A (en)
BR (2) BR112021006425A2 (en)
WO (1) WO2020083412A1 (en)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6092213A (en) * 1983-10-25 1985-05-23 Riken Vitamin Co Ltd Production of tablet and tablet confectionery
JPS60105632A (en) * 1983-11-15 1985-06-11 Taiyo Kagaku Kk Lubricant for tableting
US4755387A (en) * 1985-03-21 1988-07-05 The Procter & Gamble Company Therapeutic particles
NZ231281A (en) * 1988-11-08 1991-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release pharmaceutical preparations comprising the active agent dispersed in a solid matrix of a fatty acid ester of a polyglycerol
TW209174B (en) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5891476A (en) * 1997-12-22 1999-04-06 Reo; Joe P. Tastemasked pharmaceutical system
US6117451A (en) * 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
CA2529475C (en) * 2003-06-27 2012-08-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament sustained-release particles and method for preparing the same
US8568779B2 (en) * 2007-01-11 2013-10-29 Kaneka Corporation Method for producing coenzyme Q10 particle
WO2012030664A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
WO2013183062A2 (en) * 2012-06-05 2013-12-12 Rubicon Research Private Limited Palatable formulations of ibuprofen
JP7389653B2 (en) * 2017-06-20 2023-11-30 レスピリオン・ファーマシューティカルズ・プロプライエタリー・リミテッド How to reduce lung infections

Also Published As

Publication number Publication date
CN113242738A (en) 2021-08-10
BR112021006425A2 (en) 2021-07-27
CN112867481A (en) 2021-05-28
BR112021006416A2 (en) 2021-07-06
US20210361577A1 (en) 2021-11-25
WO2020083412A1 (en) 2020-04-30
US20210361581A1 (en) 2021-11-25
EP3870144A1 (en) 2021-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69936430T2 (en) Process for the preparation of rapidly disintegrating tablets in the oral cavity
DE1948019C3 (en) Process for the production of shaped medicinal preparations with a depot effect
EP0896528B1 (en) Polyol composition
EP0959876B1 (en) Method for separating active substances in solid pharmaceutical preparations
DE69826317T2 (en) PROGESTERONTABLETTE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE60102971T2 (en) Powdered mannitol and process for its preparation
DE2433285C2 (en) Medicines containing microcapsules in the form of a multilayer tablet and process for their production
DE60224056T2 (en) ANTAZIDE AND LAXATIVE MAGNESIUM OXIDE TABLET
DE4439858A1 (en) By co-spray drying available polyol composition
DE3503681A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
DE69813872T2 (en) COMPLEX OF CARRAGEENAN AND A WATER-SOLUBLE MEDICATION WITH A SPECIFIC GRANULOMETRY AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH CONTROLLED RELEASE
DE69907119T3 (en) Powdered sorbitol and its method of preparation
DE3009875A1 (en) METHOD FOR COMPRESSING SORBITE AND PRODUCT OBTAINED THEREOF
EP1171101A1 (en) Method for producing a water-insoluble amorphous or partially amorphous controlled release matrix
EP2863953A1 (en) Active ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
DE2551446A1 (en) METHOD OF MANUFACTURING SUPPOSITORIES
EP3870228B1 (en) Hot-melt coating process
WO2020083412A1 (en) Additive for a powder material intended for compaction into shaped bodies
CH621063A5 (en) Process for the production of a pharmaceutical multizone tablet and tablet produced by this process
DE3524003A1 (en) MEDICINE GRANULES WITH DELAYED ACTIVE SUBSTANCE RELEASE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE69911224T2 (en) TASTE-MASKED CHEWABLE TABLET WITH IMMEDIATE ACTIVE SUBSTANCE RELEASE AND PRODUCTION METHOD
DE1667062A1 (en) Process for the production of small spherical beads
DE1766546A1 (en) Process for the production of medicinal pills or tablets
DE60003633T2 (en) SPHERONIZED SELF-REGULATING SYSTEM FOR HYDROPHOBIC AND WATER-SENSITIVE ACTIVE SUBSTANCES
WO1997026866A2 (en) Preparations of non-steroidal analgesics

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20210518

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20230927