EP2437734A2 - Oral zerfallende dosierungsformen enthaltend geschmacksmaskierte wirkstoffe - Google Patents

Oral zerfallende dosierungsformen enthaltend geschmacksmaskierte wirkstoffe

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Publication number
EP2437734A2
EP2437734A2 EP10724415A EP10724415A EP2437734A2 EP 2437734 A2 EP2437734 A2 EP 2437734A2 EP 10724415 A EP10724415 A EP 10724415A EP 10724415 A EP10724415 A EP 10724415A EP 2437734 A2 EP2437734 A2 EP 2437734A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
weight
meth
dosage forms
acrylate
taste
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10724415A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Kolter
Maximilian Angel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP10724415A priority Critical patent/EP2437734A2/de
Publication of EP2437734A2 publication Critical patent/EP2437734A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Definitions

  • the present invention relates to orally disintegrating pharmaceutical dosage forms containing for active taste masking with a cationic polymer coated drugs.
  • the taste-masking coatings are applied by means of an aqueous polymer dispersion obtained by free-radical emulsion polymerization of a monomer mixture containing N, N-diethylaminoethyl methacrylate.
  • Rapidly disintegrating in the mouth and / or rapidly dissolving tablets are becoming increasingly important for the oral administration of drugs.
  • Such tablets must taste pleasant within a short time, preferably within 30 seconds in the oral cavity, and must not leave a sandy feeling.
  • the direct tabletting offers considerable advantages over the wet granulation, and have a high mechanical strength, so they survive packaging procedures, transport and also the squeezing out of packaging unscathed.
  • chewing and lozenges which also dissolve in the mouth, are becoming increasingly important
  • DE-AS 1090381 describes a process for coating drug forms with gastric soluble coating masses. These contain a copolymer of 20 to 80% of at least one amino ester of (meth) acrylic acid and 80 to 20% of a monomer which forms a water-insoluble polymer as a homopolymer. Specific examples of suitable polymerizable amino esters are the esters of acrylic acid and (meth) acrylic acid with N, N-dimethylaminoethanol, N, N-diethylaminoethanol, N, N-dimethylaminopropanol and N- (hydroxyethyl) morpholine.
  • Suitable comonomers are lower esters of acrylic acid and preferably of (meth) acrylic acid, such as ethyl acrylate, (meth) acrylic acid, methyl, butyl and hexyl esters.
  • the preparation is carried out by solution polymerization in an organic solvent; an embodiment is not specified.
  • DE-AS 1219175 describes a process for the preparation of veterinary active substance preparations which are protected against the action of rumen juices by ruminants.
  • these preparations are coated with copolymers containing copolymerized N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylamides and a comonomer which is selected from (meth) acrylates, acrylonitrile and vinylaromatics.
  • Copolymers based on N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylates are considered to be disadvantageous according to the teaching of this document, since the ester group is more likely to be saponified in the basic medium compared to the amide group.
  • DE-OS 2135073 describes coating compositions for dosage forms containing an aqueous polymer dispersion, wherein the polymer to 10 to 55 wt .-% of monomers is constructed with a carboxyl group and / or a monoalkyl or dialkylaminoalkyl ester group.
  • Diethylaminoethyl methacrylate (DEAEMA) is mentioned as a suitable monomer in addition to a large number of others.
  • Suitable comonomers are the lower esters of (meth) acrylic acid, preferably methyl methacrylate, (meth) acrylonitrile, vinylaromatics, vinyl chloride and vinyl acetate.
  • the preparation is carried out by aqueous emulsion polymerization, preferably by the emulsion feed method. Concrete emulsion polymers based on DEAEMA are not disclosed.
  • DE-AS 2512238 teaches the use of a powder obtained by spray-drying a polymer dispersion for the preparation of coating solutions for these drug forms to provide binders for pharmaceutical compositions with low residual monomer content.
  • dispersions used for spray-drying reference is made to DE 1090381, DE 1219175 and DE 2135073.
  • DE-OS 2838278 describes coatings for oral dosage forms for ruminants
  • At least one hydrophobic substance dispersed in the polymer and selected from C 12-22 fatty acids, Al salts of these fatty acids and / or polycarboxylic acids.
  • Suitable polymers include a variety of nitrogen-containing homo- and copolymers, without going into suitable processes for their preparation. As embodiment 29, a copolymer of 40% N, N-diethylaminoethyl methacrylate is listed, but without specifying a method for its preparation.
  • GB 1324087 describes coating compositions for oral dosage forms for ruminants which
  • ethylenically unsaturated compound which is selected from vinylaromatics and derivatives thereof, vinyl esters, esters of (meth) acrylic acid and acrylonitrile in copolymerized form.
  • suitable monomers a) N, N-dimethylaminoethyl methacrylate (DMAEMA) and tert-butylaminoethyl methacrylate (TBAEMA) are disclosed.
  • DMAEMA N-dimethylaminoethyl methacrylate
  • TSAEMA tert-butylaminoethyl methacrylate
  • methyl methacrylate is considered unsuitable as comonomer b) since it tends to form too brittle coatings.
  • suitable polymerization processes substance, suspension, solution and emulsion polymerization are indicated. The copolymers of the working examples were prepared by solution polymerization.
  • DE 3426587 A1 describes a process for coating pharmaceutical forms by applying a film of a liquid, film-forming coating composition containing a dissolved polymer having pendant tertiary ammonium salt groups.
  • a dissolved polymer having pendant tertiary ammonium salt groups For the preparation of these polymer solutions, inter alia copolymers based on N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylates with aqueous inorganic or organic acids can be converted into aqueous ammonium salt solutions.
  • DE 3049179 A1 is an additional application to DE 2512238 and relates to the use of a powder obtained by spray drying according to the teaching of the latter document in the form of an aqueous suspension which additionally contains a softening agent for the production of coatings by thermogelation.
  • EP 0058765 A2 describes gastric juice-soluble or swellable coating compositions for dosage forms which contain as binder an emulsion polymer based on N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylates, wherein a branched alkylene or aralkylene group is present between the amino group and the (meth) acrylate group with at least three carbon atoms arranged in a straight chain.
  • WO 2005/055986 and WO 2005/056619 describe polymers with pH dependent swelling / dissolving behavior and their use in drug forms.
  • WO 00/05307 is concerned with the provision of coating and binding agents for dosage forms containing (meth) acrylate copolymers having tertiary amino group monomer residues, whereby simple dry or aqueous further processing should be possible.
  • this document teaches a process which comprises (a) a copolymer of C 1 -C 4 esters of (meth) acrylic acid and (meth) acrylate monomers having tertiary ammonium groups, (b) a plasticizer and (c) an emulsifier with an HLB value of at least 14 and from which the coating or binder is prepared by melting, casting, spreading or spraying, wherein the copolymer (a) is introduced in powder form with an average particle size of 1 to 40 microns.
  • WO 02/067906 relates to coating and binding agents with improved water vapor permeability over those described in WO 00/05307.
  • the coating and binding agents are prepared using a mixture which comprises (a) a copolymer of C 1 -C 4 esters of (meth) acrylic acid and further (meth) acrylate monomers having functional tertiary ammonium groups in powder form with an average particle size from 1 to 40 microns, (b) an emulsifier having an HLB value of at least 14 and (c) a Ci2-Ci8 monocarboxylic acid or a Ci2-Ci8 hydroxyl compound.
  • WO 2004/019918 describes coating compositions and binders which, with regard to their composition, correspond to those described in WO 00/05307 and WO 02/067906.
  • Fast disintegrating tablets often consist of sugars and sugar alcohols, effervescent systems, microcrystalline cellulose and other non-water-soluble fillers such as calcium hydrogen phosphate, cellulose derivatives, corn starch, or polypeptides.
  • water-soluble polymers conventional disintegrants (crosslinked PVP, sodium and calcium salts of the crosslinked carboxymethylcellulose, sodium salt of carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and substantially inorganic water-insoluble constituents (silicic acids, silicates, inorganic pigments)
  • the tablets may also contain surfactants.
  • WO 2003/051338 describes a direct-tabletting and readily compressible excipient formulation containing mannitol and sorbitol.
  • an auxiliary premix is prepared by dissolving mannitol and sorbitol in water followed by spray drying (ordinary spray drying and SBD processes). Mannitol can additionally be added to this coprocessed mixture. Tablets which additionally contain disintegrants, release agents, pigment and an active ingredient should disintegrate within 60 seconds in the oral cavity.
  • a tablet which disintegrates within 60 seconds in the oral cavity and is formulated mainly of a physical mixture of spray-dried mannitol and a coarse cross-linked polyvinylpyrrolidone as well as a limited selection of active ingredients. These tablets have a breaking strength of about 4ON and produce an unpleasant, sandy mouthfeel.
  • a type C methacrylic acid copolymer is to be used as disintegrant.
  • the methacrylic acid copolymer type C is a gastric juice-resistant polymer which is not soluble in the acidic pH range, in the pH range of 7, as it is in the oral cavity, but is water-soluble.
  • the tablets In addition to low breaking strength ( ⁇ 20N), the tablets have high friability (> 7%) and contain a high proportion in the range of 15% by weight of a coarse-grained disintegrant. Consequently, they have a low mechanical strength and produce an unpleasant, sandy mouthfeel due to the high proportion of coarse disintegrant.
  • EP 0839526 A2 describes a pharmaceutical dosage form consisting of an active ingredient, erythritol, crystalline cellulose and a disintegrant. Furthermore, mannitol is incorporated and crosslinked as disintegrants polyvinylpyrrolidone used, so that a physical mixture is formed. The tablets should disintegrate within 60 seconds in the oral cavity.
  • the matrix components based on sugar alcohols, disintegrants and insoluble polymers are generally known for pharmaceutical applications from WO 2007/071581.
  • WO 2009/016258 discloses the preparation of aqueous polymer dispersions of cationic polymers based on N, N-diethylaminoethyl methacrylate and their use for coating medicaments.
  • taste-masked active ingredients which contain taste-masking with polymer dispersions which comprise copolymerized N, N-diethylaminoethyl methacrylate (DEAEMA) are particularly suitable.
  • DEAEMA copolymerized N, N-diethylaminoethyl methacrylate
  • the coating agents used for the taste masking are based on aqueous polymer dispersions obtained by free-radical emulsion polymerization of a monomer mixture M)
  • N, N-diethylaminoethyl methacrylate and b) at least one free-radically polymerizable compound selected from esters of ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C 1 -C 8 -alkanols,
  • aqueous medium in an aqueous medium at a pH of at least 7, preferably at least 8,.
  • N N-diethylaminoethyl methacrylate is used.
  • component a) is preferably used in an amount of from 25 to 65% by weight, more preferably from 30 to 60% by weight, in particular from 38 to 48% by weight, especially from 43 to 47 wt .-%, based on the total weight of the monomers used for the polymerization used.
  • Component b) is selected from esters of ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C 1 -C 8 -alkanols.
  • Suitable compounds b) are methyl (meth) acrylate, methyl methacrylate, ethyl (meth) acrylate, ethyl ethacrylate, n-propyl (meth) acrylate, isopropyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, sec-butyl (meth) acrylate, tert-butyl (meth) acrylate, tert-butyl ethacrylate, n-hexyl (meth) acrylate, n-heptyl (meth) acrylate, n-octyl (meth) acrylate, 1,1,3,3-tetramethylbutyl ( meth) acrylate and ethylhexyl (meth) acrylate.
  • component b) methyl methacrylate or a methyl methacrylate-containing monomer mixture.
  • component b) is preferably used in an amount of 35 to 75% by weight, more preferably 40 to 70% by weight, in particular 52 to 62% by weight, especially 53 to 57% by weight .-%, based on the total weight of the monomers used for the polymerization, used.
  • the monomer mixtures M) used to prepare the polymer dispersions may additionally contain at least one further monomer c).
  • the additional monomers c) are preferably selected from esters .alpha.,. Beta.-ethylenically unsaturated Mono- and dicarboxylic acids with Cg-Cso-alkanols and C2-C3o-alkanediols, amides of ⁇ , ß-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C2-C3o-amino alcohols having a primary or secondary amino group, primary amides ⁇ , ß-ethylenic unsaturated monocarboxylic acids and their N-alkyl and N, N-dialkyl derivatives, N-vinyllactams, open-chain N-vinylamide compounds, esters of vinyl alcohol and allyl alcohol with C 1 -C 50 monocarboxylic acids, vinyl ethers, vinylaromatics, vinyl halides, vinyli
  • Suitable additional monomers c) are esters of ⁇ , ß-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with Cg-Cso-alkanols, such as n-nonyl (meth) acrylate, n-decyl (meth) acrylate, n-undecyl (meth) acrylate, tridecyl (meth) acrylate, myristyl (meth) acrylate, pentadecyl (meth) acrylate, palmityl (meth) acrylate, heptadecyl (meth) acrylate, nonadecyl (meth) acrylate, arachinyl (meth) acrylate, behenyl (meth) acrylate, lignoceryl (meth ) acrylate, cerotinyl (meth) acrylate, melissinyl (meth) acrylate, palmitoleinyl
  • Suitable additional monomers c) are also esters of ⁇ , ß-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C2-C3o-alkanediols, such as 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate, 3-hydroxypropyl acrylate, 3-hydroxypropyl methacrylate, 3-hydroxybutyl acrylate, 3-hydroxybutyl methacrylate, 4-hydroxybutyl acrylate,
  • Suitable additional monomers c) are also primary amides of .alpha.,. Beta.-ethylenically unsaturated monocarboxylic acids and their N-alkyl and N, N-dialkyl derivatives, such as
  • Acrylic acid amide methacrylamide, N-methyl (meth) acrylamide,
  • N-ethyl (meth) acrylamide N-propyl (meth) acrylamide, N- (n-butyl) (meth) acrylamide,
  • N-pentadecyl (meth) acrylamide N-palmityl (meth) acrylamide
  • N-heptadecyl (meth) acrylamide N-nonadecyl (meth) acrylamide
  • N-palmitoleinyl (meth) acrylamide N-oleyl (meth) acrylamide, N-linolyl (meth) acrylamide,
  • additional monomers c) are also suitable N-vinyl lactams and derivatives thereof, the z.
  • one or more d-C ⁇ -alkyl substituents such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., may have. These include z.
  • N-vinylpyrrolidone N-vinylpiperidone, N-vinylcaprolactam
  • N-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidone N-vinyl-5-ethyl-2-pyrrolidone
  • N-vinyl-6-methyl-2-piperidone N-vinyl-6-ethyl-2-piperidone
  • N-vinyl-7-methyl-2-caprolactam N-vinyl-7-ethyl-2-caprolactam etc.
  • Preference is given to using N-vinylpyrrolidone and N-vinylcaprolactam.
  • N-vinylamide compounds which are suitable as monomers c) are N-vinylformamide, N-vinyl-N-methylformamide, N-vinylacetamide, N-vinyl-N-methylacetamide, N-vinyl-N-ethylacetamide, N-vinylpropionamide, N-vinyl N-methylpropionamide and N-vinylbutyramide.
  • Suitable additional monomers c) are also vinyl acetate, vinyl propionate, vinylbutrate and mixtures thereof.
  • Suitable additional monomers c) are furthermore ethylene, propylene, isobutylene, butadiene, styrene, ⁇ -methylstyrene, acrylonitrile, methacrylonitrile, vinyl chloride, vinylidene chloride, vinyl fluoride, vinylidene fluoride and mixtures thereof.
  • component c) is preferably used in an amount of from 0 to 80% by weight, based on the total weight of the monomers used for the polymerization.
  • a special embodiment relates to polymer dispersions Pd) which contain no additional monomer c) in copolymerized form.
  • the component c) is preferably used in an amount of 0.1 to 70 wt .-%, more preferably 1 to 60 wt .-%, in particular 5 to 50 wt .-%, based on the total weight of the polymerization used Monomers used.
  • no monomer c) is used.
  • the monomer mixtures M) used to prepare the polymer dispersions may contain, in addition to compound a), at least one further compound d) different therefrom with a free-radically polymerizable ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated double bond. pelitati and copolymerized at least one cationogenic and / or cationic group per molecule.
  • the cationogenic or cationic groups of component d) are preferably nitrogen-containing groups, such as primary, secondary and tertiary amino groups, and quaternary ammonium groups.
  • the nitrogen-containing groups are tertiary amino groups or quaternary ammonium groups.
  • Charged cationic groups can be prepared from the amine nitrogens either by protonation, e.g. With monohydric or polybasic carboxylic acids such as lactic or tartaric acid, or mineral acids such as phosphoric acid, sulfuric acid and hydrochloric acid, or by quaternization, e.g. With alkylating agents such as C1-C4 alkyl halides or sulfates. Examples of such alkylating agents are ethyl chloride, ethyl bromide, methyl chloride, methyl bromide, dimethyl sulfate and diethyl sulfate.
  • Suitable compounds d) are, for.
  • DEAEMA different esters of ⁇ , ß-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with amino alcohols.
  • Preferred amino alcohols are C 2 -C 12 -amino alcohols which are monosubstituted or dialkylated on the amine nitrogen by C 1 -C 8.
  • acid component of these esters are z. Acrylic, methacrylic, fumaric, maleic, itaconic, crotonic, maleic, monobutyl, and mixtures thereof.
  • Acrylic acid, methacrylic acid and mixtures thereof are preferably used as the acid component of these esters.
  • Suitable additional compounds d) are N, N-dimethylaminomethyl (meth) acrylate, N, N-dimethylaminoethyl (meth) acrylate, N, N-diethylaminoethyl acrylate,
  • Suitable monomers d) are furthermore the amides of the abovementioned ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with diamines which have at least one primary or secondary amino group.
  • diamines having a tertiary and a primary or secondary amino group.
  • N- [2- (dimethylamino) ethyl] acrylamide N- [2- (dimethylamino) ethyl] methacrylamide, N- [3- (dimethylamino) propyl] acrylamide,
  • Suitable monomers d) are furthermore N, N-diallylamines and N, N-diallyl-N-alkylamines and their acid addition salts and quaternization products.
  • Alkyl is available preferably C 1 -C 24 -alkyl. Preference is given to N, N-diallyl-N-methylamine and N, N-diallyl-N, N-dimethylammonium compounds, such as. As the chlorides and bromides.
  • Suitable monomers d) are also vinyl- and allyl-substituted nitrogen heterocycles, such as N-vinylimidazole, N-vinyl-2-methylimidazole, vinyl- and allyl-substituted heteroaromatic compounds, such as 2- and 4-vinylpyridine, 2- and 4-allylpyridine, and the salts thereof.
  • component d), if present, is preferably used in an amount such that the sum of the amounts of component a) and component d) is in a range from 25 to 65% by weight, especially preferably 30 to 60 wt .-%, based on the total weight of the monomers used for the polymerization, is located.
  • component d) is preferably used in an amount of from 0 to 50% by weight, based on the total weight of the monomers used for the polymerization.
  • polymer dispersions Pd) according to the invention and used according to the invention, based on DEAEMA (component a), have a particularly good property profile.
  • This property profile can usually be achieved without the use of further monomers with cationogenic / cationic groups.
  • a specific embodiment therefore relates to polymer dispersions Pd) which contain no additional monomer d) in copolymerized form.
  • the component d) is preferably used in an amount of 0.1 to 40 wt .-%, particularly preferably 1 to 30 wt .-%, in particular 2 to 25 wt .-%, based on the total weight of the polymerization used Monomers, used.
  • a monomer mixture M) which consists of
  • the polymers present in the dispersions according to the invention preferably have an average molecular weight M w, determined by gel permeation chromatography, in the range from 30,000 to 500,000, particularly preferably 60,000 to 140,000, in particular 80,000 to 120,000, g / mol.
  • the polymers present in the novel dispersions Pd) preferably have a K value (determined according to Fikentscher on a 1% strength solution in N-methylpyrrolidone (NMP)) in the range from 40 to 60.
  • the glass transition temperature TG (determined by means of DSC) is preferably in a range from 40 to 70 ° C., more preferably from 52 to 62 ° C.
  • the polymers contained in the dispersions according to the invention are essentially random copolymers.
  • the average particle diameter of the polymer particles contained in the polymer dispersion is preferably in a range from 70 to 200 nm, more preferably from 80 to 150 nm, in particular from 90 to 120 nm.
  • the particle size distribution is preferably substantially unimodal.
  • the LD value of the dispersions according to the invention is preferably at least 70%, particularly preferably at least 80%.
  • the determination of the light transmission is z. In Dieter Distler, Aqueous Polymer Dispersions, Wiley-VCH (1999), p. 40.
  • the solids content of the dispersions of the invention is preferably 10 to 50 wt .-%, particularly preferably 20 to 40 wt .-%.
  • the dispersions according to the invention preferably have solids contents before and after the ultrafiltration which are in these ranges.
  • a dilute polymer dispersion is also possible to subject a dilute polymer dispersion to concentration by ultrafiltration.
  • the dispersions used according to the invention for taste masking have z. B.
  • the charge of the polymers contained in the dispersions according to the invention depends on the pH of the dispersion.
  • the isoelectric point is preferably in a pH range of about 7.5 to 8.5.
  • the finished dispersion preferably has a pH in the range from 8 to 10, particularly preferably from 8.5 to 9.5 (at a solids content of 30% by weight). It is advantageous that the pH of the finished dispersion is chosen to be higher (more alkaline) than its isoelectric point, as long as dissolution or swelling of the polymer particles present in the dispersion is not desired.
  • the dispersions according to the invention are therefore preferably basic dispersions.
  • the polymer dispersions of the invention are distinguished by their pH-dependent solubility. An adjustment of the pH range in which the dispersion dissolves on acidification succeeds z. B. by the copolymerized amount of
  • N, N-diethylaminoethyl methacrylate (monomer a) and, if appropriate, the use of further monomers having cationogenic / cationic groups (monomer d).
  • the polymers contained in the polymer dispersions Pd) according to the invention dissolve at a pH of at most 6.8, more preferably at a pH of at most 5.5.
  • polymer dispersions containing a polymer are used
  • the coating compositions for pharmaceutical dosage forms used according to the invention may contain at least one further pharmaceutically acceptable excipient.
  • Pharmaceutically acceptable excipients which are known to be useful in the pharmaceutical, food technology and related fields are in particular those listed in relevant pharmacopoeias (eg Ph. Eur., USP, JP) as well as other auxiliaries whose properties do not conflict with a physiological application.
  • Suitable auxiliaries may be: flavoring agents, taste-improving substances, sweeteners (sugars, sugar alcohols, sweeteners such as aspartame, sodium saccharin sodium, sodium cyclamate), lubricants, wetting agents, release agents, plasticizers, anti-sticking agents, stabilizers, pore formers, neutralizing agents, brighteners , Dyes, pigments, disinfectants or preservatives, thickeners, etc.
  • sweeteners sucgars, sugar alcohols, sweeteners such as aspartame, sodium saccharin sodium, sodium cyclamate
  • lubricants wetting agents, release agents, plasticizers, anti-sticking agents, stabilizers, pore formers, neutralizing agents, brighteners , Dyes, pigments, disinfectants or preservatives, thickeners, etc.
  • sweeteners sucrose, sugar alcohols, sweeteners such as aspartame, sodium saccharin sodium, sodium cyclamate
  • lubricants wetting agents, release agents,
  • Usual amounts of the excipients are in a range from 0 to 50 wt .-%, preferably 0 to 20 wt .-%, in particular 0.01 to 10 wt .-%, based on the total weight of the coating agent.
  • the preparation of the coating agent may, for. B. by intimately mixing a polymer dispersion according to the invention or a polymer obtainable therefrom by a drying process with at least one excipient.
  • the coating composition of the invention may, for. B. in powder form, as a melt or in aqueous emulsion by granulation, pouring, brushing or by spray application.
  • the application is as a polymer dispersion, especially as a primary dispersion.
  • the coating compositions according to the invention may additionally contain at least one further polymer component. In this case, mixtures of at least two dispersions, at least one dispersion and at least one solution, at least one dispersion and at least one powder, at least two powders, etc. can be used.
  • the formulation according to the invention is suitable for administering in principle any pharmaceutical active ingredients which can preferably be administered in isolated or protected form, such as antidepressants, beta-blockers, antidiabetics, analgesics, antiphlogistics, antirheumatics, antihypotonics, antihypertensives, psychotropic drugs, tranquilizers, antiemetics, muscle relaxants, glucocorticoids, Preparations for the treatment of ulcerative colitis or Crohn's disease, antiallergic drugs, antibiotics, anticonvulsants, anticoagulants, antifungals, antitussives, arteriosclerotic agents, diuretics, enzymes, enzyme inhibitors, gout, hormones and their inhibitors, cardiac glycosides, immunotherapeutics and cytokines, laxatives, lipid lowering agents, stomach - intestinal therapeutics, migraine remedies, mineral preparations, otologics, antiparkinson drugs, thyroid therapeutics, anticonvulsants, antiplatelet agents, vitamins, cytostatics
  • Suitable active ingredients are: acarbose, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, cardiac glycosides, acetylsalicylic acid, antivirals, aclubicin, acyclovir, cisplatin, actinomycin, .alpha.- and .beta.-sympatomimetics, allopurinol, alosetron, alprostadil, prostaglandins, amantadine, ambroxol, amlodipine, methotrexate, 5 -Aminosalicylic acid, amitriptyline, amlodipine, amoxicillin, anastrozole, atenolol, atorvastatin, azathioprine, balsalazide, beclomethasone, betahistine, bezafibrate, bicalutamide, diazepam and diazepam derivatives, budesonide, bufexamac, buprenorphine, met
  • the active compounds can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or derivatives, and in the case of chiral active compounds, both optically active isomers and racemates or mixtures of diastereoisomers can be used.
  • the compositions according to the invention may also contain two or more active pharmaceutical ingredients.
  • the taste masking coated active ingredients in the form of extrudates, minitablets, capsules, soft capsules, granules, pellets, micropellets, microcapsules or crystals can be used.
  • the particle size of the coated active substance forms is ⁇ 1000 ⁇ m, preferably
  • the coated granules, pellets, micropellets, microcapsules, crystals can be mixed with suitable excipients and pressed into tablets which disintegrate in the aqueous environment of the oral cavity and release the coated fine moldings again.
  • suitable excipients ie tablets which disintegrate in the mouth within a short time and release the taste-masked small moldings.
  • Active substance classes and substances which can often cause an unpleasant bitter taste and which can advantageously be formulated according to the invention are, for example, B .:
  • Analgesics and antirheumatics such as paracetamol, diclofenac, aceclofenac, ibuprofen,
  • Ketoprofen acetylsalicylic acid, levacetylmethadol and oxycodone
  • Psychotropic drugs such as promethazine, donepezil, modafinil, nefazodone, reboxetine,
  • Antibiotics such as erythromycin, roxithromycin, clarithromycin, grepafloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin, trovafloxacin and nevirapine;
  • Beta-blockers such as propranolol, metoprolol, bisoprolol and nebivolol; Antidiabetics such as metformin, miglitol and repaglinide;
  • Hi antihistamines such as diphenhydramine, fexofenadine and mizolastine
  • H2 antihistamines such as cimetidine, famotidine, roxatidine, nizatidine, ticlopidine, cetirizine and ranitidine;
  • Vitamins such as thiamine nitrate as well as quinidine sulfate, amyloprilose HCl, pseudoephedrine HCl, sildenafil, topiramate, granisetron, rebamipide, quinine-HCl, etc.
  • the coating compositions according to the invention have a low water vapor and oxygen permeability and thus permit formulation and stabilization especially water vapor sensitive or oxygen sensitive drugs such.
  • water vapor sensitive or oxygen sensitive drugs such as acetylsalicylic acid, enalapril, cortisone acetate, omeprazole, carotenoids.
  • the coating has protective character.
  • coating compositions according to the invention can be used for the separation of incompatible active ingredients or excipients in dosage forms by enclosing one or more constituents and thus avoiding mutual contact.
  • the unexpectedly very good performance properties of the film coatings according to the invention are made possible by an excellent homogeneous filming of the polymer dispersion, a low tack of the films and the good flexibility or extensibility of the coatings, so that even with swelling of the tablet or pellet core of the film coating does not crack.
  • the combination surprises with high flexibility with extremely low tack since normally polymers are either hard, d. H. less flexible and not sticky or soft, d. H. flexible but sticky.
  • excipients or adjuvant mixtures known for this purpose are suitable as a matrix for the orally disintegrating dosage forms.
  • Suitable adjuvants or excipient mixtures for the matrix are especially those based on sugars or sugar alcohols.
  • Suitable sugars or sugar alcohols are mannose, trehalose, mannitol, erythritol, isomalt, maltitol, lactitol, xyNt, sorbitol.
  • aqueous mixtures can be mixed with the taste-masked active ingredient moldings, introduced into molds and solidified into dosage forms.
  • the solidification can preferably be carried out by lyophilization.
  • Coprocessed sugars can also be used for the matrix.
  • the coprocessing can be done by spraying or spinning a solution of the components.
  • Effervescent tablets can also be produced.
  • a matrix material is used, which contains in addition to the sugar (alcohol) components effervescent mixtures.
  • Suitable effervescent mixtures consist e.g. from citric acid and sodium bicarbonate.
  • the preferred matrix component is a coprocessed mixture of a) 60-98% by weight of at least one sugar or sugar alcohol or
  • the preparations contain as component a) 60 to 98 wt .-%, preferably 70 to 95 wt .-%, particularly preferably 75 to 93 wt .-% of a sugar, sugar alcohol or mixtures thereof.
  • Suitable sugars or sugar alcohols are trehalose, mannitol, erythritol, isomalt, maltitol, lactitol, XyNt, sorbitol.
  • the sugar or sugar alcohol components are preferably finely divided, with mean particle sizes of 5 to 100 ⁇ m. If desired, the particle sizes can be adjusted by grinding. Mannitol, erythritol or mixtures thereof are preferably used.
  • disintegrants in amounts of 1 to 25 wt .-%, preferably, 2 to 15 wt .-%, particularly preferably 3 to 10 wt .-%, are used.
  • Such disintegrants are water-insoluble, but not film-forming.
  • Suitable disintegrants are cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), croscarmellose, a crosslinked carboxymethylcellulose, Croscarmellose also being understood according to the invention as meaning its sodium and calcium salts.
  • sodium carboxymethyl starch is suitable.
  • L-hydroxypropylcellulose preferably with 5 to 16% hydroxypropoxy groups, as described in USP / NF 2005.
  • crospovidone is used.
  • water-insoluble polymers are used in amounts of from 1 to 15% by weight, preferably from 1 to 10% by weight. Preference is given to polymers which are insoluble in the pH range from 1 to 14, ie have a pH-independent water insolubility at each pH. But also suitable are polymers which are insoluble in water at any pH in the pH range of 6 to 14.
  • the polymers should be film-forming polymers.
  • Film-forming means in this context that the polymers in the aqueous dispersion, a sanctionfilm configured to melt the polymers in the aqueous dispersion, a complaintfilm configured to melt the polymers in the aqueous dispersion, a sanctionfilm configured to melt the polymers in the aqueous dispersion, a complaintfilm configured to +150 0 C, preferably from 0 0 C to 100 have.
  • Suitable polymers are polyvinyl acetate, ethyl cellulose, methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymers, ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethyl ammonium ethyl methacrylate terpolymers.
  • Butyl Methacrylate Methyl Methacrylate Dimethylaminoethyl Methacrylate Terpolymers The acrylate-methacrylate copolymers are described in more detail in the European Pharmacopoeia as Polyacrylate Dispersion 30%, in the USP as Ammonio Methacrylate Copolymer and in JPE as Aminoalkyl Methacrylate Copolymer E.
  • Polyvinyl acetate is used. This can be used as an aqueous dispersion with solids contents of 10 to 45 wt .-%. Also preferred is polyvinyl acetate having a molecular weight between 100,000 and 1,000,000 daltons, more preferably between 200,000 and 800,000 daltons.
  • the formulations may contain as component d) water-soluble polymers in amounts of 0 to 15 wt .-%.
  • Suitable water-soluble polymers are, for example, polyvinylpyrrolidones, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyvinyl alcohols, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymers, polyethylene glycols, ethylene glycol-propylene glycol block copolymers, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, carrageenans, pectins, xanthans, alginates.
  • the taste and appearance of the tablets obtained from the formulations can be further improved by addition of pharmaceutically customary auxiliaries (components e)) in amounts of from 0 to 15% by weight, for example as acidifiers, buffer substances, sweeteners, flavors, flavor enhancers and colorants.
  • pharmaceutically customary auxiliaries for example as acidifiers, buffer substances, sweeteners, flavors, flavor enhancers and colorants.
  • Suitable acidifying agents are, for example, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid and sodium dihydrogen phosphate.
  • Suitable sweeteners are, for example, cyclamate, saccharin-Na, aspartame and neos hesperidin.
  • Suitable flavors are, for example, fruit flavors, vanilla flavor, cocoa flavor, glutamate.
  • Suitable dyes are: riboflavin, curcumin, beta-carotene, water-soluble dyes as they are used for coloring food, as well as finely divided color lakes.
  • the mouthfeel can be further improved by increasing the softness and the sense of volume.
  • surfactants can also be added as components e).
  • Suitable surfactants are, for example, sodium lauryl sulfate, dioctyl sulfosuccinate, alkoxylated sorbitan esters such as polysorbate 80, polyalkoxylated derivatives of castor oil or hydrogenated castor oil, for example Cremophor® RH 40, alkoxylated fatty acids, alkoxylated hydroxides. xy fatty acids, alkoxylated fatty alcohols, alkali salts of fatty acids and lecithins. Furthermore, sodium stearyl fumarate is suitable.
  • finely divided pigments can be added to further improve the disintegration because they increase the internal interfaces and thus water can penetrate faster in the tablet.
  • these pigments such as iron oxides, titanium dioxide, colloidal or precipitated silica, calcium carbonates, calcium phosphates must be very finely divided, otherwise a grainy taste is produced.
  • the mixture is coprocessed, for example by co-spraying, granulation or agglomeration.
  • the mixture of components a) to e) is preferably used in the form of agglomerates.
  • the formulation base of pharmaceutical agents according to the invention preferably contains pharmaceutically acceptable excipients.
  • Pharmaceutically acceptable excipients which are known in the pharmaceutical, food technology and related fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (eg DAB, Ph. Eur., BP, USP, JP) and other excipients, their properties do not oppose a physiological application.
  • the matrix formulations may contain other suitable auxiliaries.
  • Suitable auxiliaries may be: lubricants, wetting agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, antioxidants, anti-irritants, chelating agents, emulsion stabilizers, film formers, gelling agents, odor masking agents, resins, hydrocolloids, solvents, solubilizers, neutralizing agents, permeation accelerators, pigments, dyes, stabilizers , Disintegrants, drying agents, opacifiers, thickeners, waxes, plasticizers, flavors, sweeteners, lowering of permeation auxiliaries, etc.
  • plasticizers are, for.
  • the permeability of the film coatings can be determined by incorporation of inorganic solids (pigments such as talc, kaolin, titanium dioxide) or lipophilic organic Solids such as fats waxes, glycerides, fatty acids such. As stearic acid, fatty alcohols such. B. stearyl alcohol can be further reduced.
  • inorganic solids pigments such as talc, kaolin, titanium dioxide
  • lipophilic organic Solids such as fats waxes, glycerides, fatty acids such.
  • stearic acid fatty alcohols such.
  • B. stearyl alcohol can be further reduced.
  • the layer thicknesses of taste-masking coatings are between 1 .mu.m and 100 .mu.m, preferably between 2 and 60 .mu.m and more preferably between 5 and 40 .mu.m.
  • incompatibilities between the active substance and the coating a so-called subcoating can be applied between the core and the taste-masking coating. This prevents direct contact of the active ingredient with the taste-masking coating.
  • incompatibilities can z. B. starting from acidic agents that form a salt formation with the basic polymer in the coating or of active ingredients that permeate in the coating and act as a plasticizer.
  • Suitable polymers for a subcoating are water-soluble polymers such as: polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymers (Kollicoat IR), polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidones, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, gelatin, maltodextrins, poloxamers, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose.
  • This subcoating can also contain the usual auxiliaries for film coatings such as plasticizers, pigments, stabilizers, surfactants and, to a lesser extent, water-insoluble polymers.
  • the layer thicknesses of the subcoatings are between 0.5 ⁇ m and 50 ⁇ m, preferably between 1 and 30 ⁇ m, and particularly preferably between 2 and 20 ⁇ m.
  • Ci6- / Ci8-alkyl polyglycol ether with about 20 ethylene oxide units, pharma grade, 10% aqueous solution 71, 38 kg sodium lauryl sulfate GMP, 15% aqueous solution
  • feed boiler feed 2
  • feed 3 feed 3
  • the dynamic mixer (Megatron MT 3-61, Kinematica AG) is filled with water before the start of the experiment.
  • the polymerization reactor (vessel volume approx. 2050 l) and all lines coming into contact with the polymer dispersion are rinsed with a 3% strength aqueous solution of sodium hydroxide solution before the start of the test. Subsequently, the polymerization reactor is filled with the template.
  • the template is evacuated before the beginning of the reaction, gassed once with 5 bar of nitrogen, evacuated again and brought to atmospheric pressure with nitrogen. Subsequently, the template is heated with stirring to 75 0 C reaction temperature. Upon reaching an internal temperature of 70 0 C, the addition 1 is added within two minutes.
  • Inlets 1 and 2 are metered into the reactor via the dynamic mixer (speed setting 5000 rpm), feed 3 is metered into the reactor via a static mixer which is located in the line between the dynamic mixer and the polymerization reactor.
  • Feed 1 is started immediately before feeds 2 and 3. The addition of feed 1 takes place in the course of 1.75 hours, of feed 2 within 1.50 hours, of feed 3 within 3.75 hours.
  • Example 2 The procedure is as in Example 1, but uses only 2.2 kg of sodium persulfate in the feed 3, and in the feed 2 additionally 0.4 kg Ethylhexylthioglykolat.
  • the procedure is as in Example 1, but uses in the feed 2 193.5 kg of diethylaminoethyl methacrylate and 236.5 kg of methyl methacrylate.
  • the polymerization reactor (vessel volume approx. 2050 l) and all lines coming into contact with the polymer dispersion are rinsed with a 3% strength aqueous solution of sodium hydroxide solution before the start of the test. Subsequently, the polymerization reactor is filled with the template.
  • the template is evacuated before the beginning of the reaction, gassed once with 5 bar of nitrogen, evacuated again and brought to atmospheric pressure with nitrogen. Subsequently, the template is heated with stirring to 75 0 C reaction temperature. Upon reaching an internal temperature of 70 0 C, the addition 1 is added within two minutes.
  • Feeds 1 and 2 are metered into the reactor via the dynamic mixer (speed adjustment 5000 rpm), feed 3 is metered into the reactor via a static mixer which is located in the line between the dynamic mixer and the polymerization reactor.
  • Feed 1 is started immediately before feeds 2 and 3. The addition of feed 1 takes place in the course of 1.75 hours, of feed 2 within 1.50 hours, of feed 3 within 3.75 hours.
  • Example 4 The procedure is as in Example 4, but in the addition 1 and in the feed 3 instead of sodium persulfate ammonium persulfate and sets the pH in each case with aqueous NaOH to pH 9.
  • water from the template in the feed 1 and / or the feed 3 are given, in which case the solids content does not change.
  • the redistribution can also be done in such a way that the water taken from the original and / or the inlet 1 and / or the inlet 3 is wholly or partly added to a new inlet ("inlet 4"), the inlet 4 then parallel to the polymerization, with a time shift to the polymerization or after the polymerization can be added continuously or at once.
  • This can be used for example to adapt the recipe to the existing boiler sizes, eg. B. to avoid overfilling or refilling of the inlet 1.
  • the emulsifier distribution disclosed in the examples may be advantageous to vary the emulsifier distribution disclosed in the examples to the original and the feed 1 in such a way that anionic and / or nonionic emulsifier is introduced from the original into the feed 1 (or vice versa).
  • anionic and / or nonionic emulsifier from the template and / or feed 1 in an additional feed 4 are given. With all these measures, the total amount of emulsifier preferably remains constant.
  • the feeds 1 and / or the feed 2 and / or the feed 3 are not metered in at a constant rate, but are fed in at a non-constant rate.
  • the initiator feed can be metered in at a higher rate during the polymerization phase (ie during the addition of feed 2) than after completion of feed 2.
  • the subcoating used was an aqueous preparation of 5% by weight of Kollicoat® IR (polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, PVAI / PEG 75/25, average molecular weight 45,000) and 5% by weight of talc under the spray conditions of the following taste-masking coatings applied to the ibuprofen minipellets.
  • the amount applied was 4% by weight, based on the amount of pellets used.
  • the plasticizer triacetin was added to the polymer dispersion and allowed to stir. Talc was quenched in water and homogenized using a high-shear mixer. Subsequently, both preparations were mixed.
  • the plasticizer acetyl triethyl citrate was added directly to the cationic polymer dispersion and allowed to stir.
  • Talc and iron oxide yellow were slurried in water and homogenized by means of an Ultraturrax. Subsequently, both phases were mixed by adding the pigment suspension to the polymer dispersion. Coating parameters:
  • the plasticizer triacetin was added directly to the polymer dispersion and allowed to stir.
  • Talc and indigo varnish were quenched in water and homogenized by means of an Ultraturrax. Subsequently, both preparations were mixed by adding the pigment suspension to the polymer dispersion. Coating parameters:
  • the quinine sulfate minipellets were coated with the same application rate of the following products analogously to Example 9: Opadry® TM Eudragit® EPO Eudragit® RL 30 D ethylcellulose
  • the coated pellets were also compressed into tablets and analyzed, in addition, a taste test of the tablets was performed. To determine the taste, the pellets or the tablet were gently moved in the mouth with the tongue for 5 min.

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Abstract

Oral zerfallenden Dosierungsformen von geschmacksmaskierten Wirkstoffen, die zur Geschmacksmaskierung mit einem Überzug von Polymeren, die N,N-Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) einpolymerisiert enthalten, versehen sind und in denen die geschmacksmaskierten Wirkstoffe in eine oral zerfallende Matrix eingebettet sind.

Description

Oral zerfallende Dosierungsformen enthaltend geschmacksmaskierte Wirkstoffe
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft oral zerfallende pharmazeutische Dosierungsformen, die zwecks Geschmacksmaskierung mit einem kationischen Polymer überzogene Wirkstoffe enthalten. Die geschmacksmaskierenden Überzüge werden mittels einer wässrigen Polymerdispersion, welche durch radikalische Emulsionspolymerisation eines Monomergemischs, das N,N-Diethylaminoethylmethacrylat enthält, aufgebracht.
Im Mund schnell zerfallende und/oder sich schnell auflösende Tabletten gewinnen für die orale Applikation von Arzneistoffen immer größere Bedeutung. Solche Tabletten müssen innerhalb kurzer Zeit, am besten innerhalb von 30 Sekunden in der Mundhöhle zerfallen, angenehm schmecken und dürfen kein sandiges Gefühl hinterlassen. Ferner sollen sie einfach herstellbar sein, wobei die Direkttablettierung erhebliche Vorteile gegenüber der Feuchtgranulation bietet, und eine hohe mechanische Festigkeit besitzen, damit sie Verpackungsprozeduren, Transporte und auch das Herausdrücken aus Verpackungen unbeschadet überstehen. Aber auch Kau- und Lutschtabletten, die sich ebenfalls im Mund auflösen, gewinnen zunehmend an Bedeutung
Die DE-AS 1090381 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen mit im Magen löslichen Dragiermassen. Diese enthalten ein Copolymer aus 20 bis 80 % wenigstens eines Aminoesters der (Meth)acrylsäure und 80 bis 20 % eines Monomers, das als Homopolymer ein wasserunlösliches Polymerisat bildet. Als konkrete Beispiele für geeignete polymerisierbare Aminoester werden die Ester der Acrylsäure und (Meth)acrylsäure mit N,N-Dimethylaminoethanol, N,N-Diethylaminoethanol, N,N-Dimethylaminopropanol und N-(Hydroxyethyl)morpholin genannt. Als geeignete Comonomere werden niedere Ester der Acrylsäure und vorzugsweise der (Meth)acrylsäure, wie Acrylsäureethylester, (Meth)acrylsäuremethyl-, -butyl- und -hexylester genannt. Die Herstellung erfolgt durch Lösungspolymerisation in einem organischen Lösungsmittel; ein Ausführungsbeispiel ist nicht angegeben.
Die DE-AS 1219175 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von veterinärmedizinischen Wirkstoffzubereitungen, die gegen die Einwirkung von Pansensäften von Wie- derkäuern geschützt sind. Dazu werden diese Zubereitungen mit Copolymeren überzogen, die N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylamide und ein Comonomer einpolymeri- siert enthalten, das ausgewählt ist unter (Meth)acrylaten, Acrylnitril und Vinylaromaten. Copolymere auf Basis von N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten werden nach der Lehre dieses Dokuments als nachteilig angesehen, da die Estergruppe im Vergleich zur Amidgruppe im basischen Milieu eher verseift.
Die DE-OS 2135073 beschreibt Überzugsmittel für Arzneiformen, die eine wässrige Polymerdispersion enthalten, wobei das Polymer zu 10 bis 55 Gew.-% aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe und/oder einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylestergruppe aufgebaut ist. Als geeignetes Monomer wird neben einer Vielzahl weiterer auch Di- ethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) genannt. Als geeignete Comonomere werden die niederen Ester der (Meth)acrylsäure, vorzugsweise Methylmethacrylat, (Meth)acrylnitril, Vinylaromaten, Vinylchlorid und Vinylacetat genannt. Die Herstellung erfolgt durch wässrige Emulsionspolymerisation, vorzugsweise nach dem Emulsionszulaufverfahren. Konkrete Emulsionspolymerisate auf Basis von DEAEMA sind nicht offenbart.
Die DE-AS 2512238 lehrt zur Bereitstellung von Bindemitteln für Arzneimittelüberzüge mit geringem Restmonomerengehalt die Verwendung eines durch Sprühtrocknen einer Polymerdispersion erhaltenen Pulvers zur Herstellung von Überzugslösungen für diese Arzneiformen. Bezüglich der zur Sprühtrocknung eingesetzten Dispersionen wird auf die DE 1090381 , DE 1219175 und DE 2135073 Bezug genommen.
Die DE-OS 2838278 beschreibt Beschichtungen für orale Darreichungsformen für Wiederkäuer aus
a) mindestens einem filmbildenden Polymer mit mindestens einer basischen Ami- nogruppe und mit einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14 %, das in wässrigem Pansenmedium bei einem pH-Wert von über 5,5 innerhalb von 24 Stunden löslich ist, und
b) mindestens einer hydrophoben, in dem Polymer dispergierten Substanz, die aus- gewählt ist unter Ci2-C32-Fettsäuren, AI-Salzen dieser Fettsäuren und/oder PoIy- carbonsäuren.
Zur Herstellung der Beschichtung wird eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel eingesetzt. Als geeignete Polymere wird eine Vielzahl stickstoffhaltiger Homo- und Copolymere aufgeführt, ohne auf geeignete Verfahren zu deren Herstellung einzugehen. Als Ausführungsbeispiel 29 wird dabei ein Copolymer aus 40 % N,N-Diethylaminoethylmethacrylat aufgeführt, ohne jedoch ein Verfahren zu seiner Herstellung anzugeben.
Die GB 1324087 beschreibt Überzugspolymere für orale Darreichungsformen für Wiederkäuer, die
a) wenigstens ein N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylat und
b) wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Verbindung, die ausgewählt ist unter Vinylaromaten und deren Derivaten, Vinylestern, Estern der (Meth)acrylsäure und Acrylnitril einpolymerisiert enthalten. Als geeignete Monomere a) werden N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat (DMAEMA) und tert.-Butylaminoethylmethacrylat (TBAEMA) offenbart. Als Comonomer b) wird insbesondere Methylmethacrylat als ungeeignet angesehen, da es zur Bildung von zu brüchigen Überzügen neigt. Als geeignete Polymerisationsverfahren werden Substanz-, Suspensions-, Lösungs- und Emulsionspolymerisation angegeben. Die Copo- lymere der Ausführungsbeispiele wurden durch Lösungspolymerisation hergestellt.
Die DE 3426587 A1 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem flüssigen, filmbildenden Überzugsmittel, welches ein gelöstes Polymerisat mit seitenständigen tertiären Ammoniumsalzgruppen enthält. Zur Herstellung dieser Polymerlösungen können unter anderem Copolymere auf Basis von N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten mit wässrigen anorganischen oder organischen Säuren in wässrige Ammoniumsalzlösungen überführt werden.
Die DE 3049179 A1 ist eine Zusatzanmeldung zur DE 2512238 und betrifft die Verwendung eines durch Sprühtrocknen nach der Lehre des letztgenannten Dokuments gewonnenen Pulvers in Form einer wässrigen Suspension, die zusätzlich ein Weich- machungsmittel enthält, zur Herstellung von Überzügen durch Thermogelierung.
Die EP 0058765 A2 beschreibt in Magensaft lösliche oder quellbare Überzugsmassen für Arzneiformen, die als Bindemittel ein Emulsionspolymerisat auf Basis von N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten enthalten, wobei zwischen der Aminogruppe und der (Meth)acrylatgruppe sich eine verzweigte Alkylen- oder Aralkylengruppe mit we- nigstens drei in gerader Kette angeordneten Kohlenstoffatomen befindet.
Die WO 2005/055986 und WO 2005/056619 beschreiben Polymere mit vom pH-Wert abhängigem Quell-/Lösungsverhalten und deren Einsatz in Arzneiformen.
Die WO 00/05307 beschäftigt sich mit der Bereitstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen, die (Meth)acrylat-Copolymere enthalten, die Monomerreste mit tertiären Aminogruppen aufweisen, wobei eine einfache trockene oder wässrige Weiterverarbeitung möglich sein soll. Dazu lehrt dieses Dokument ein Verfahren, bei dem man (a) ein Copolymer aus Ci-C4-Estern der (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylat- Monomeren, die tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen, (b) einen Weichmacher und (c) einen Emulgator mit einem HLB-Wert von mindestens 14 miteinander vermengt und daraus das Überzugs- oder Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen herstellt, wobei das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 40 μm eingebracht wird. Die dabei erzielte Verarbeitbarkeit wird der Bereitstellung des Copolymeren (a) in Pulverform mit extrem geringer Korngröße zugeschrieben. Die WO 02/067906 betrifft Überzugs- und Bindemittel mit verbesserter Wasserdampfdurchlässigkeit gegenüber den in der WO 00/05307 beschriebenen. Dabei erfolgt die Herstellung der Überzugs- und Bindemittel mit einer Mischung, die (a) ein Copolymer aus Ci-C4-Estern der (Meth)acrylsäure und weitere (Meth)acrylat-Monomere mit funkti- onellen tertiären Ammoniumgruppen in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 40 μm, (b) einen Emulgator mit einem HLB-Wert von mindestens 14 und (c) eine Ci2-Ci8-Monocarbonsäure oder eine Ci2-Ci8-Hydroxylverbindung enthält.
Die WO 2004/019918 beschreibt Überzugs- und Bindemittel, die bezüglich ihrer Zu- sammensetzung den in der WO 00/05307 und WO 02/067906 beschriebenen entsprechen.
Schnell zerfallende Tabletten bestehen häufig aus Zucker und Zuckeralkoholen, Brausesystemen, mikrokristalliner Cellulose und anderen nicht wasserlöslichen Füllstoffen wie Calciumhydrogenphosphat, Cellulose-Derivaten, Maisstärke, oder Polypeptiden. Weiterhin kommen wasserlösliche Polymere, übliche Sprengmittel (quervernetztes PVP, Natrium- und Calcium-Salze der quervernetzten Carboxymethylcellulose, Natrium-Salz der Carboxymethylstärke, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und im wesentlichen anorganische wasserunlösliche Bestandteile (Kieselsäuren, SiIi- kate, anorganische Pigmente) zum Einsatz. Weiterhin können die Tabletten auch Ten- side enthalten.
In der WO 2003/051338 ist eine direkttablettierbare und gut verpressbare Hilfsstofffor- mulierung, welche Mannit und Sorbit enthält, beschrieben. Zunächst wird durch Lösen von Mannit und Sorbit in Wasser und anschließender Sprühtrocknung (gewöhnliche Sprühtrocknung und SBD-Verfahren) eine Hilfsstoffvormischung hergestellt. Dieser coprozessierten Mischung kann zusätzlich Mannit zugesetzt werden. Tabletten, welche zusätzlich Sprengmittel, Trennmittel, Pigment und einen Wirkstoff enthalten, sollen innerhalb von 60 Sekunden in der Mundhöhle zerfallen.
In der US 2002/0071864 A1 wird eine Tablette beschrieben, welche innerhalb von 60 Sekunden in der Mundhöhle zerfällt, und hauptsächlich aus einer physikalischen Mischung von sprühgetrocknetem Mannit und einem grobkörnigen quervernetztem Polyvinylpyrrolidon sowie einer begrenzten Auswahl an Wirkstoffen formuliert ist. Die- se Tabletten besitzen eine Bruchfestigkeit von ca. 4ON und erzeugen ein unangenehmes, sandiges Mundgefühl.
Gemäß der US 6,696,085 B2 soll ein Methacrylsäure-Copolymer Typ C als Zerfallsmittel eingesetzt werden. Das Methacrylsäure-Copolymer Typ C ist ein magensaft- resistentes Polymer, welches im sauren pH-Bereich nicht löslich ist, im pH-Bereich von 7, wie er in der Mundhöhle vorliegt, aber wasserlöslich ist. Die Tabletten weisen neben einer niedrigen Bruchfestigkeit (<20N) eine hohe Friabilität (>7%) auf und beinhalten einen hohen Anteil im Bereich von 15Gew.-% eines grobkörnigen Sprengmittels. Sie besitzen folglich eine niedrige mechanische Festigkeit und erzeugen aufgrund des hohen Anteils an grobkörnigem Sprengmittel ein unangenehmes, sandiges Mundgefühl.
EP 0839526 A2 beschreibt eine pharmazeutische Darreichungsform bestehend aus einem Wirkstoff, Erythrit, kristalliner Cellulose und einem Sprengmittel. Weiterhin wird Mannit eingearbeitet und als Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet, sodass eine physikalische Mischung entsteht. Die Tabletten sollen innerhalb von 60 Sekunden in der Mundhöhle zerfallen.
In der Anmeldung JP 2004-265216 wird eine im Mund innerhalb von 60 Sekunden zerfallende Tablette, bestehend aus einem Wirkstoff, einem wasserlöslichen Polyvinyl- alkohol-Polyethylenglykol-Copolymer, Zucker/Zuckeralkohol (Mannit) und Sprengmittel, beschrieben.
Die Matrixkomponenten auf Basis von Zuckeralkoholen, Sprengmitteln und unlöslichen Polymeren sind allgemein für pharmazeutische Anwendungen aus der WO 2007/071581 bekannt.
Aus der WO 2009/016258 ist die Herstellung von wässrigen Polymerdispersionen kationischer Polymere auf Basis von N,N-Diethylaminoethylmethacrylat und deren Verwendung zum Überziehen von Arzneistoffen bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, verbesserte pharmazeutische Darreichungsformen, die sich zur Anwendung als oral zerfallende Dosierungsformen von unangenehm schmeckenden Wirkstoffen eignen, bereitzustellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich für solche oral zerfallenden Dosierungsformen geschmacksmaskierte Wirkstoffe, die zur Geschmacksmaskierung mit Polymerdispersionen, die N,N-Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) einpolymeri- siert enthalten, besonders eignen.
Die für die Geschmacksmaskierung verwendeten Überzugsmittel basieren auf wässrigen Polymerdispersionen, welche durch radikalische Emulsionspolymerisation eines Monomergemischs M), enthaltend
a) N,N-Diethylaminoethylmethacrylat, und b) wenigstens eine radikalisch polymerisierbare Verbindung, ausgewählt unter Estern α,ß-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Cs- Alkanolen,
in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von wenigstens 7, vorzugsweise wenigstens 8, , erhalten werden.
Monomer a)
Als Monomer a) wird erfindungsgemäß N,N-Diethylaminoethylmethacrylat eingesetzt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird die Komponente a) vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 65 Gew.-%, besonders bevor- zugt 30 bis 60 Gew.-%, insbesondere 38 bis 48 Gew.-%, speziell 43 bis 47 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
Monomer b)
Die Komponente b) ist ausgewählt unter Estern α,ß-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Cs-Alkanolen.
Geeignete Verbindungen b) sind Methyl(meth)acrylat, Methylethacrylat, Ethyl(meth)acrylat, Ethylethacrylat, n-Propyl(meth)acrylat, lsopropyl(meth)acrylat, n-Butyl(meth)acrylat, sec.-Butyl(meth)acrylat, tert.-Butyl(meth)acrylat, tert.-Butylethacrylat, n-Hexyl(meth)acrylat, n-Heptyl(meth)acrylat, n-Octyl(meth)acrylat, 1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl(meth)acrylat und Ethylhexyl(meth)acrylat.
Besonders bevorzugt wird als Komponente b) Methylmethacrylat oder ein Methyl- methacrylat enthaltendes Monomergemisch eingesetzt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen wird die Komponente b) vorzugsweise in einer Menge von 35 bis 75 Gew.- %, besonders be- vorzugt 40 bis 70 Gew.-%, insbesondere 52 bis 62 Gew.-%, speziell 53 bis 57 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
Die zur Herstellung der Polymerdispersionen eingesetzten Monomergemische M) können zusätzlich wenigstens ein weiteres Monomer c) enthalten. Die zusätzlichen Monomere c) sind vorzugsweise ausgewählt unter Estern α,ß-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Cg-Cso-Alkanolen und C2-C3o-Alkandiolen, Amiden α,ß-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit C2-C3o-Aminoalkoholen, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen, primären Amiden α,ß-ethylenisch ungesättigter Monocarbonsäuren und deren N-Alkyl- und N,N-Dialkylderivaten, N-Vinyllactamen, offenkettigen N-Vinylamidverbindungen, Estern von Vinylalkohol und Allylalkohol mit Ci-Cso-Monocarbonsäuren, Vinylethern, Vinyl- aromaten, Vinylhalogeniden, Vinylidenhalogeniden, C2-C8-Monoolefinen, ungesättigte Nitrile, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffen mit mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen und Mischungen davon.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind Ester α,ß-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Cg-Cso-Alkanolen, wie n-Nonyl(meth)acrylat, n-Decyl(meth)acrylat, n-Undecyl(meth)acrylat, Tridecyl(meth)acrylat, Myristyl(meth)acrylat, Pentadecyl(meth)acrylat, Palmityl(meth)acrylat, Heptadecyl(meth)acrylat, Nonadecyl(meth)acrylat, Arachinyl(meth)acrylat, Behenyl(meth)acrylat, Lignoceryl(meth)acrylat, Cerotinyl(meth)acrylat, Melissinyl(meth)acrylat, Palmitoleinyl(meth)acrylat, Oleyl(meth)acrylat, Linolyl(meth)acrylat, Linolenyl(meth)acrylat, Stearyl(meth)acrylat, Lauryl(meth)acrylat und Mischungen davon.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Ester α,ß-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit C2-C3o-Alkandiolen, wie 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Hydroxyethylethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxybutylacrylat, 3-Hydroxybutylmethacrylat, 4-Hydroxybutylacrylat,
4-Hydroxybutylmethacrylat, 6-Hydroxyhexylacrylat, 6-Hydroxyhexylmethacrylat, 3-Hydroxy-2-ethylhexylacrylat, 3-Hydroxy-2-ethylhexylmethacrylat etc.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin primäre Amide α,ß-ethylenisch un- gesättigter Monocarbonsäuren und deren N-Alkyl- und N,N-Dialkylderivate, wie
Acrylsäureamid, Methacrylsäureamid, N-Methyl(meth)acrylamid,
N-Ethyl(meth)acrylamid, N-Propyl(meth)acrylamid, N-(n-Butyl)(meth)acrylamid,
N-(tert.-Butyl)(meth)acrylamid, N-(n-Octyl)(meth)acrylamid,
N-(1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl)(meth)acrylamid, N-Ethylhexyl(meth)acrylamid, N-(n-Nonyl)(meth)acrylamid, N-(n-Decyl)(meth)acrylamid,
N-(n-Undecyl)(meth)acrylamid, N-Tridecyl(meth)acrylamid, N-Myristyl(meth)acrylamid,
N-Pentadecyl(meth)acrylamid, N-Palmityl(meth)acrylamid,
N-Heptadecyl(meth)acrylamid, N-Nonadecyl(meth)acrylamid,
N-Arachinyl(meth)acrylamid, N-Behenyl(meth)acrylamid, N-Lignoceryl(meth)acrylamid, N-Cerotinyl(meth)acrylamid, N-Melissinyl(meth)acrylamid,
N-Palmitoleinyl(meth)acrylamid, N-Oleyl(meth)acrylamid, N-Linolyl(meth)acrylamid,
N-Linolenyl(meth)acrylamid, N-Stearyl(meth)acrylamid, N-Lauryl(meth)acrylamid, N,N-Dimethyl(meth)acrylamid, N,N-Diethyl(meth)acrylamid, Morpholinyl(meth)acrylamid.
Als zusätzliche Monomere c) eignen sich weiterhin N-Vinyllactame und deren Derivate, die z. B. einen oder mehrere d-Cβ-Alkylsubstituenten, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl etc., aufweisen können. Dazu zählen z. B. N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpiperidon, N-Vinylcaprolactam, N-Vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-5-ethyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-6-methyl-2-piperidon, N-Vinyl-6-ethyl-2-piperidon, N-Vinyl-7-methyl-2-caprolactam, N-Vinyl-7-ethyl-2-caprolactam etc. Bevorzugt werden N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam eingesetzt.
Als Monomere c) geeignete offenkettige N-Vinylamidverbindungen sind beispielsweise N-Vinylformamid, N-Vinyl-N-methylformamid, N-Vinylacetamid, N-Vinyl-N-methylacetamid, N-Vinyl-N-ethylacetamid, N-Vinylpropionamid, N-Vinyl-N-methylpropionamid und N-Vinylbutyramid.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbu- tyrat und Mischungen davon.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Ethylen, Propylen, Isobutylen, Butadien, Styrol, α-Methylstyrol, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Vinylfluorid, Vinylidenfluorid und Mischungen davon.
Die zuvor genannten zusätzlichen Monomere c) können einzeln oder in Form von be- liebigen Mischungen eingesetzt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen) wird die Komponente c) vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt. Eine spe- zielle Ausführungsform betrifft Polymerdispersionen Pd), die kein zusätzliches Monomer c) einpolymerisiert enthalten. Soweit vorhanden, wird die Komponente c) vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 60 Gew.-%, insbesondere 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
Vorzugsweise wird kein Monomer c) verwendet.
Monomer d)
Die zur Herstellung der Polymerdispersionen eingesetzten Monomergemische M) können zusätzlich zur Verbindung a) wenigstens eine weitere, davon verschiedene Verbindung d) mit einer radikalisch polymerisierbaren α,ß-ethylenisch ungesättigten Dop- pelbindung und mindestens einer kationogenen und/oder kationischen Gruppe pro Molekül einpolymerisiert enthalten.
Bevorzugt handelt es sich bei den kationogenen bzw. kationischen Gruppen der Kom- ponente d) um stickstoffhaltige Gruppen, wie primäre, sekundäre und tertiäre Ami- nogruppen sowie quaternäre Ammoniumgruppen. Vorzugsweise handelt es sich bei den stickstoffhaltigen Gruppen um tertiäre Aminogruppen oder quaternäre Ammoniumgruppen. Geladene kationische Gruppen lassen sich aus den Aminstickstoffen entweder durch Protonierung, z. B. mit einwertigen oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie Milchsäure oder Weinsäure, oder Mineralsäuren, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salzsäure, oder durch Quaternisierung, z. B. mit Alkylierungsmitteln, wie C1-C4- Alkylhalogeniden oder -sulfaten, erzeugen. Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind Ethylchlorid, Ethylbromid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethylsulfat und Diethylsul- fat.
Geeignete Verbindungen d) sind z. B. die von DEAEMA verschiedene Ester von α,ß-ethylenisch ungesättigten Mono- und Dicarbonsäuren mit Aminoalkoholen. Bevorzugte Aminoalkohole sind C2-Ci2-Aminoalkohole, welche am Aminstickstoff Ci-Cs- mono- oder dialkyliert sind. Als Säurekomponente dieser Ester eignen sich z. B. Acryl- säure, Methacrylsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Maleinsäureanhydrid, Monobutylmaleat und Gemische davon. Bevorzugt werden als Säurekomponente dieser Ester Acrylsäure, Methacrylsäure und deren Gemische eingesetzt.
Geeignete zusätzliche Verbindungen d) sind N,N-Dimethylaminomethyl(meth)acrylat, N,N-Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, N,N-Diethylaminoethylacrylat,
N,N-Dimethylaminopropyl(meth)acrylat, N,N-Diethylaminopropyl(meth)acrylat und N,N-Dimethylaminocyclohexyl(meth)acrylat.
Geeignete Monomere d) sind weiterhin die Amide der zuvor genannten α,ß-ethylenisch ungesättigten Mono- und Dicarbonsäuren mit Diaminen, welche mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen. Bevorzugt sind Diamine, die eine tertiäre und eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen.
Dazu zählen N-[2-(Dimethylamino)ethyl]acrylamid, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]methacrylamid, N-[3-(Dimethylamino)propyl]acrylamid,
N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid, N-[4-(Dimethylamino)butyl]acrylamid,
N-[4-(Dimethylamino)-butyl]methacrylamid, N-[2-(Diethylamino)ethyl]acrylamid,
N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]acrylamid,
N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]methacrylamid etc.
Geeignete Monomere d) sind weiterhin N,N-Diallylamine und N,N-Diallyl-N-alkylamine und deren Säureadditionssalze und Quaternisierungsprodukte. Alkyl steht dabei vor- zugsweise für Ci-C24-Alkyl. Bevorzugt sind N,N-Diallyl-N-methylamin und N,N-Diallyl- N,N-dimethylammonium-Verbindungen, wie z. B. die Chloride und Bromide.
Geeignete Monomere d) sind weiterhin vinyl- und allylsubstituierte Stickstoffhetero- cyclen, wie N-Vinylimidazol, N-Vinyl-2-methylimidazol, vinyl- und allylsubstituierte heteroaromatische Verbindungen, wie 2- und 4-Vinylpyridin, 2- und 4-Allylpyridin, und die Salze davon.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird die Komponente d), soweit vorhanden, vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, dass die Summe der Mengen der Komponente a) und der Komponente d) in einem Bereich von 25 bis 65 Gew.- %, besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, liegt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird die Komponente d) vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
Wie bereits ausgeführt, wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungs- gemäßen und erfindungsgemäß eingesetzten Polymerdispersionen Pd) auf Basis von DEAEMA (Komponente a)) über ein besonders gutes Eigenschaftsprofil verfügen. Dieses Eigenschaftsprofil kann in der Regel ohne den Einsatz weiterer Monomere mit ka- tionogenen/kationischen Gruppen erzielt werden. Eine spezielle Ausführungsform betrifft daher Polymerdispersionen Pd), die kein zusätzliches Monomer d) einpolymerisiert enthalten.
Soweit vorhanden, wird die Komponente d) vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 2 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, ein- gesetzt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Monomergemisch M) eingesetzt wird, das aus
- 43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat a), und
53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, wenigstens einer Verbindung b), insbesondere Methyl- methacrylat,
besteht. Zur Herstellung der Polymerisate durch radikalische Emuslionspolymerisation wird hiermit ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 2009/016258 Bezug genommen, in der die Herstellung und bevorzugte Ausführungsformen ausführlich beschrieben sind.
Die in den erfindungsgemäßen Dispersionen enthaltenen Polymere weisen vorzugsweise ein mittels Gelpermeationschromatographie bestimmtes mittleres Molekulargewicht Mw im Bereich von 30000 bis 500000, besonders bevorzugt 60000 bis 140000, insbesondere 80000 bis 120000 g/mol, auf.
Die in den erfindungsgemäßen Dispersionen Pd) enthaltenen Polymere weisen vorzugsweise einen K-Wert (bestimmt nach Fikentscher an einer 1 %igen Lösung in N-Methylpyrrolidon (NMP)) im Bereich von 40 bis 60 auf.
Die Glasübergangstemperatur TG (bestimmt mittels DSC) liegt vorzugsweise in einem Bereich von 40 bis 70 0C, besonders bevorzugt 52 bis 62 0C.
Bei den in den erfindungsgemäßen Dispersionen enthaltenen Polymeren handelt es sich im Wesentlichen um statistische Copolymere.
Der mittlere Teilchendurchmesser der in der Polymerdispersion enthaltenen Polymerteilchen (bestimmt mittels analytischer Ultrazentrifuge) liegt vorzugsweise in einem Bereich von 70 bis 200 nm, besonders bevorzugt von 80 bis 150 nm, insbesondere von 90 bis 120 nm Die Teilchengrößenverteilung ist vorzugsweise im Wesentlichen unimodal.
Der LD-Wert der erfindungsgemäßen Dispersionen, bestimmt an einer 0,01 %igen Dis- persion in Wasser (2,5 cm Küvette, weißes Licht) beträgt vorzugsweise wenigstens 70 %, besonders bevorzugt wenigstens 80 %. Die Bestimmung der Lichtdurchlässigkeit wird z. B. in Dieter Distler, Wässrige Polymerdispersionen, Wiley-VCH (1999), S. 40, beschrieben.
Der Feststoffgehalt der erfindungsgemäßen Dispersionen beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%. Im Falle einer Reinigung der Dispersion mittels Ultrafiltration weisen die erfindungsgemäßen Dispersionen vorzugsweise vor und nach der Ultrafiltration Feststoffgehalte auf, die in diesen Bereichen liegen. Selbstverständlich ist es ebenfalls möglich, eine verdünnte Polymerdispersion einer Aufkonzentrierung durch Ultrafiltration zu unterziehen. Die erfindungsgemäß zur Geschmacksmaskierung verwendeten Dispersionen weisen z. B. auch bei einem Feststoffgehalt von 30 Gew.-% extrem niedrige Viskositäten von vorzugsweise kleiner 50 mPas, besonders bevorzugt kleiner 25 mPas und insbesondere kleiner 10 mPas auf (Werte bestimmt mittels Brookfield-Viskosimeter bei 20 0C und 100 S"1). Solche niedrigen Viskositäten sind für viele Anwendungen von besonderer Bedeutung.
Die Ladung der in den erfindungsgemäßen Dispersionen enthaltenen Polymere ist abhängig vom pH-Wert der Dispersion. Der isoelektrische Punkt liegt vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 7,5 bis 8,5. Die fertige Dispersion weist vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 8 bis 10, besonders bevorzugt von 8,5 bis 9,5 (bei einem Feststoffgehalt von 30 Gew.-%), auf. Es ist vorteilhaft, dass der pH-Wert der fertigen Dispersion höher (stärker alkalisch) gewählt wird als ihr isoelektrischer Punkt, solange eine Auflösung oder Quellung der in der Dispersion enthaltenen Polymer- teilchen nicht gewünscht ist. Bei den erfindungsgemäßen Dispersionen handelt es sich deshalb vorzugsweise um basische Dispersionen.
Die erfindungsgemäßen Polymerdispersionen zeichnen sich durch ihre pH-abhängige Löslichkeit aus. Eine Einstellung des pH-Bereichs, in dem sich die Dispersion beim Ansäuern auflöst gelingt z. B. durch die einpolymerisierte Menge an
N,N-Diethylaminoethylmethacrylat (Monomer a) sowie gegebenenfalls den Einsatz weiterer Monomere mit kationogener/kationischer Gruppen (Monomer d). Vorzugsweise lösen sich die in den erfindungsgemäßen Polymerdispersionen Pd) enthaltenen Polymere bei einem pH von höchstens 6,8, besonders bevorzugt bei einem pH von höchstens 5,5.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Polymerdispersionen verwendet, die ein Polymer enthalten, das
- 43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat a), und
53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, wenigstens einer Verbindung b)
als einzige Monomere einpolymerisiert enthält.
Die erfindungsgemäß verwendeten Überzugsmittel für pharmazeutische Darreichungs- formen können wenigstens einen weiteren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthalten. Pharmazeutisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B. Ph. Eur., USP, JP) gelisteten sowie andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Aromastoffe, geschmacksverbessernde Stoffe, Su- ßungsmittel (Zucker, Zuckeralkohole, Süßstoffe wie z. B. Aspartame, Saccharin-Na, Natriumcyclamat), Gleitmittel, Netzmittel, Trennmittel, Weichmacher, Antiklebemittel, Stabilisatoren, Porenbildner, Neutralisierungsmittel, Glanzmittel, Farbstoffe, Pigmente, Desinfektions- oder Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, etc. Solche Stoffe sind z. B. in Fiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996, beschrieben.
Übliche Mengen der Hilfsstoffe liegen in einem Bereich von jeweils 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Ge- samtgewicht des Überzugsmittels.
Die Herstellung der Überzugsmittel kann z. B. durch inniges Vermischen einer erfindungsgemäßen Polymerdispersion oder eines daraus durch ein Trocknungsverfahren erhältlichen Polymers mit wenigstens einem Hilfsstoff erfolgen.
Das erfindungsgemäße Überzugsmittel kann z. B. in Pulverform, als Schmelze oder in wässriger Emulsion durch Granulieren, Gießen, Ausstreichen oder mittels Sprühauftrag angewendet werden. Bevorzugt ist die Anwendung als Polymerdispersion, speziell als Primärdispersion. Die erfindungsgemäßen Überzugsmittel können zusätzlich wenigs- tens eine weitere Polymerkomponente enthalten. Dabei können Mischungen aus Wenigstens zwei Dispersionen, wenigstens einer Dispersion und wenigstens einer Lösung, wenigstens einer Dispersion und wenigstens einem Pulver, wenigstens zwei Pulvern, etc. zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verabreichung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise in isolierter oder geschützter Form verabreicht werden können, wie Antidepressiva, Betarezeptorenblocker, Antidiabetika, Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika, Antihypotonika, Antihypertonika, Psychopharmaka, Tranquilizer, Antiemetika, Muskelrelaxantien, Glucocorticoide, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, Antiallergika, Antibiotika, Antiepileptika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Diuretika, Enzyme, Enzyminhibitoren, Gichtmittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Herzglykosi- de, Immuntherapeutika und Zytokine, Laxantien, Lipidsenker, Magen- Darmtherapeuti- ka, Migränemittel, Mineralstoffpräparate, Otologika, Parkinsonmittel, Schilddrüsenthe- rapeutika, Spasmolytika, Thrombozytenaggregationshemmer, Vitamine, Zytostatika und Metastasenhemmer, Phytopharmaka, Chemotherapeutika, Nutraceuticals, Vitamine, Carotinoide und Aminosäuren. Beispiele geeigneter Wirkstoffe sind: Acarbose, Nichtsteroidale Antirheumatika, Herzglykoside, Acetylsalicylsäure, Virustatika, Aclarubicin, Aciclovir, Cisplatin, Actino- mycin, α-und ß-Sympatomimetika, Allopurinol, Alosetron, Alprostadil, Prostaglandine, Amantadin, Ambroxol, Amlodipin, Methotrexat, 5-Aminosalicylsäure, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Anastrozol, Atenolol, Atorvastatin, Azathioprin, Balsalazid, Beclomethason, Betahistin, Bezafibrat, Bicalutamid, Diazepam und Diazepamderivate, Budesonid, Bufexamac, Buprenorphin, Methadon, Calciumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Candesartan, Carbamazepin, Captopril, Cefalosporine, Celetoxib, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Ursodeoxycholsäure, Theophyllin und Theophyllinderivate, Trypsine, Cimetidin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol, Clonidin, Cotrimoxazol, Codein, Coffein, Vitamin D und. Derivate von Vitamin D, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cumarin und Cumarinderivate, Cystein, Cytarabin, Cyclophospha- mid, Ciclosporin, Cyproteron, Cytarabin, Dapiprazol, Desogestrel, Desonid, Dihydrala- zin, Diltiazem, Mutterkornalkaloide, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipy- ridamol, Domperidon und Domperidonderivate, Donepzil, Dopamin, Doxazosin, Doxo- rubicin, Doxylamin, Dapiprazol, Benzodiazepine, Diclofenac, Glykosidantibiotika, De- sipramin, Econazol, ACE-Hemmer, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Epoetin und Epoe- tinderivate, Morphinane, Calciumantagonisten, Irinotecan, Modafinil, Orlistat, Peptidan- tibiotika, Phenytoin, Riluzole, Risedronat, Sildenafil, Topiramat, Makrolidantibiotika, Esomeprazol, Estrogen und Estrogenderivate, Gestagen und Gestagenderivate, Testosteron und Testosteronderivate, Androgen und Androgenderivate, Ethenzamid, Etofenamat, Etofibrat, Fenofibrat, Etofyllin, Etoposid, Famciclovir, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fentanyl, Fenticonazol, Gyrasehemmer, Fluconazol, Fludarabin, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, For- moterol, Fosfomicin, Furosemid, Fusidinsäure, Galantamin, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo, Johanniskraut, Glibenclamid, Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Glucagon, Glucosamin und Glucosaminderivate, Glutathion, Glyce- rol und Glycerofderivate, Hypothalamushormone, Goserelin, Guanethidin, Halofantrin, Haloperidol, Heparin und Heparinderivate, Hyaluronsäure, Hydralazin, Hydrochlorothi- azid und Hydrochlorothiazidderivate, Salicylate, Hydroxyzin, Idarubicin, Ifosfamid, I- mipramin, Indometacin, Indoramin, Insulin, Interferone, Jod und Jodderivate, Isocona- zol, Isoprenalin, Glucitol und Glucitolclerivate, Itraconazol, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Levodopa, Levomethadon, Schilddrüsenhormone, Liponsäure und Liponsäurederivate, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lomustin, Loperamid, Loratadin, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Meflo- quin, Meloxicam, Mepindolol, Meprobamat, Meropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metformin, Methotrexat, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Miconazol, Minocyclin, Minoxidil, Mi- soprostol, Mitomycin, Mizolastin, Moexipril, Morphin und Morphinderivate ; Nachtkerze, Nalbuphin, Naloxon, Tilidin, Naproxen, Narcotin, Natamycin, Neostigmin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nisoldipin, Ad- renalin und Adrenalinderivate, Norfloxacin, Novaminsulfon, Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Olanzapin, Olsalazin, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Orlistat, Oseltamivir, Oxaceprol, Oxacillin, Oxiconazol, Oxymetazolin, Pantoprazol, Paracetamol, Paroxetin, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pentoxifyllin, Perphenazin, Pethi- din, Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Barbitursäurederivate, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimozid, Pindolol, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin, Quinapril, Quinapri- lat, Ramipril, Ranitidin, Reproterol, Reserpin, Ribavirin, Rifampicin, Risperidon, Ritona- vir, Ropinirol, Rosiglitazon, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Rutosid und Ruto- sidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salmeterol, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralin, Silikate, Simvastatin, Sitosterin, Sotalol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavudin, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicillin, SuI- tiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, TaMoIoI, Tamoxifen, Taurolidin, Tazaroten, Tegaserod, Temazepam, Teniposid, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin, Terlipressin, Tertatolol, Tetracycline, Tetryzolin, Theobromin, Theophyllin, Butizin, Thiamazol, Phenothiazine, Thiotepa, Tiagabin, Ti- aprid, Propionsaurederivate, Ticlopidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tio- xolon, Tiropramid, Tizanidin, Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Topotecan, Torasemid, Antiöströgene, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranyl- cypromin, Trapidil, Trazodon, Triamcinolon und Triamcinolonderivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triprolidin, Trifos- famid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Troxerutin, Tulobuterol, Tyramin, Tyrothri- ein, Urapidil, Ursodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valdecoxib, Valproinsäure, Vancomycin, Vecuroniumchlorid, Venlafaxin, Verapamil, Vidarabin, Vi- gabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Warfarin, Xantinolnicotinat, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zanamivir, Zido- vudin, Zolmitriptan, Zolpidem, Zopiclon, Zotepin und dergleichen.
Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammenset- zungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäß können die zur Geschmacksmaskierung überzogenen Wirkstoffe in Form von Extrudaten, Minitabletten, Kapseln, Weichkapseln, Granulaten, Pellets, Mikropellets, Mikrokapseln oder Kristallen eingesetzt werden. Die Teilchengröße der überzogenen Wirkstoff-Formen liegt bei <1000 μm, bevorzugt
<500 μm, besonders bevorzugt bei 25 bis 250 μm, insbesondere bei 50 bis 150 μm. Zur Herstellung der oral zerfallenden Dosierungsformen können die überzogenen Granulate, Pellets, Mikropellets, Mikrokapseln, Kristalle mit geeigneten Hilfsstoffen abgemischt und zu Tabletten verpresst werden, die im wässrigen Milieu der Mundhöhle zer- fallen und die gecoateten feinen Formlinge wieder freigeben. Besondere Bedeutung haben hierbei so genannte oral dispersibles, d. h. Tabletten, die im Mund innerhalb von kurzer Zeit zerfallen und die geschmacksmaskierte kleinen Formlinge freisetzen.
Wirkstoffklassen und Substanzen, die oftmals einen unangenehmen bitteren Ge- schmack hervorrufen können und sich vorteilhaft erfindungsgemäß formulieren lassen, sind z. B.:
Analgetika und Antirheumatika, wie Paracetamol, Diclofenac, Aceclofenac, Ibuprofen,
Ketoprofen, Flubiprofen, Acetylsalicylsäure, Levacetylmethadol und Oxycodon; Psychopharmaka, wie Promethazine, Donepezil, Modafinil, Nefazodon, Reboxetin,
Sertindol und Sertralin;
Antibiotika, wie Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Grepafloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin, Trovafloxacin und Nevirapin;
Betablocker, wie Propranolol, Metoprolol, Bisoprolol und Nebivolol; Antidiabetika, wie Metformin, Miglitol und Repaglinid;
Hi-Antihistaminika, wie Diphenhydramin, Fexofenadin und Mizolastin;
H2 Antihistaminika, wie Cimetidin, Famotidin, Roxatidin, Nizatidin, Ticlopidin, Cetirizin und Ranitidin;
Vitamine wie Thiaminnitrat sowie Chinidin-Sulfat, Amyloprilose-HCI, Pseudoephedrin- HCl, Sildenafil, Topiramat, Granisetron, Rebamipide, Chinin- HCl, etc.
Die hervorragende Geschmacksmaskierung resultiert aus der Unlöslichkeit der erfindungsgemäßen Polymeren bei pH-Werten größer 6 und der schnellen Löslichkeit bei pH-Werten unter 6. Das heißt im Speichel (pH-Wert: 7,2) sind entsprechend überzoge- ne Formen sehr lange stabil und es erfolgt kein Kontakt des bitteren Arzneistoffs mit der Mundschleimhaut, aber im Magen bei pH-Werten von 1 bis 5 erfolgt eine sehr schnelle Freisetzung des Wirkstoffs. Die Auflösung ist dabei so schnell, dass nahezu kein Unterschied im Wirkungseintritt vorhanden ist, verglichen mit einer nicht gecoateten Form. In der Regel lösen sich Filmüberzüge eines erfindungsgemäßen Polymers innerhalb von 5 min in Magensaft auf, wohingegen sie in Phosphatpuffer pH 7,2 über 2 Stunden stabil sind. Überraschenderweise lösen sich die Filmüberzüge auch in Medien mit pH-Werten von 4,5 relativ schnell, so dass die daraus hergestellten Darreichungsformen auch bei anaciden Patienten bzw. Patienten, die mit Antacida behandelt werden, eine schnelle Wirkung entfalten.
Die erfindungsgemäßen Überzugsmittel weisen eine niedrige Wasserdampf- und Sauerstoffpermeabilität auf und ermöglichen dadurch die Formulierung und Stabilisierung besonders wasserdampfempfindlicher oder sauerstoffempfindlicher Arzneistoffe wie z. B. Acetylsalicylsäure, Enalapril, Cortisonacetat, Omeprazol, Carotinoide. Hierbei hat der Überzug protektiven Charakter.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Überzugsmittel zur Trennung inkompatibler Wirk- oder Hilfsstoffe in Darreichungsformen herangezogen werden, indem ein oder mehrere Bestandteile umhüllt werden und so der gegenseitige Kontakt vermieden wird.
Die unerwartet sehr guten anwendungstechnischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Filmüberzüge werden ermöglicht durch eine ausgezeichnete homogene Verfilmung der Polymerdispersion, eine geringe Klebrigkeit der Filme und die gute Flexibilität bzw. Dehnbarkeit der Überzüge, so dass auch bei Quellung des Tabletten- oder Pelletkerns der Filmüberzug nicht reißt. Hierbei überrascht insbesondere die Kombina- tion hohe Flexibilität mit extrem niedriger Klebrigkeit, da normalerweise Polymere entweder hart, d. h. wenig flexibel und nicht klebrig oder weich, d. h. flexibel aber klebrig sind.
Als Matrix für die oral zerfallenden Dosierungsformen eignen sich grundsätzlich alle für diesen Zweck bekannten Hilfsstoffe oder Hilfsstoffmischungen.
Geeignete Hilfsstoffe oder Hilfsstoffmischungen für die Matrix sind insbesondere solche, die auf Zuckern oder Zuckeralkoholen basieren. Als Zucker oder Zuckeralkohole eignen sich Mannose, Trehalose, Mannit, Erythrit, Isomalt, Maltit, Lactit, XyNt, Sorbit.
Dabei eignen sich auch Mischungen aus Gelatine und Zuckeralkoholen als Grundlagen für eine Matrix. Die wässrigen Mischungen können mit den geschmacksmaskierten Wirkstoffformlingen vermischt, in Formen eingebracht und zu Dosierungsformen verfestigt werden. Die Verfestigung kann bevorzugt durch Lyophilisation erfolgen.
Für die Matrix können auch coprozessierte Zucker(alkohole) eingesetzt werden. Die Coprozessierung kann durch Versprühen oder Verspinnen einer Lösung der Komponenten erfolgen.
Es können auch Brausetabletten hergestellt werden. Dabei wird ein matrixmaterial verwendet, das neben den Zucker(alkohol)komponenten Brausemischungen enthält. Geeignete Brausemischungen bestehen z.B. aus Zitronensäure und Natriumbicarbonat.
Bevorzugt wird als Matrixkomponente eine coprozessierte Mischung aus a) 60 - 98 Gew.-% mindestens eines Zuckers oder Zuckeralkohols oder
Mischungen davon, b) 1 - 25 Gew.-% eines Sprengmittels, c) 1 - 15 Gew.-% von wasserunlöslichen Polymeren, d) 0 - 15 Gew.-% wasserlöslichen Polymeren, und e) 0 - 15 Gew.-% weiterer Hilfsstoffe, wobei die Summe der Komponenten a) bis e) 100 Gew.-% beträgt, enthalten.
Die Zubereitungen enthalten als Komponente a) 60 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 75 bis 93 Gew.-% eines Zuckers, Zuckeralkohols oder Mischungen davon. Als Zucker oder Zuckeralkohole eignen sich Trehalose, Man- nit, Erythrit, Isomalt, Maltit, Lactit, XyNt, Sorbit. Die Zucker- oder Zuckeralkoholkompo- nenten sind bevorzugt feinteilig, mit mittleren Teilchengrößen von 5 bis 100 μm. Ge- wünschtenfalls können die Teilchengrößen durch Mahlen eingestellt werden. Bevorzugt werden Mannit, Erythrit oder Mischungen davon eingesetzt.
Als Komponente b) werden Sprengmittel in Mengen von 1 bis 25 Gew.-%, bevorzugt, 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 10 Gew.-%, eingesetzt. Solche Sprengmittel sind wasserunlöslich, aber nicht filmbildend. Als Sprengmittel eignet sich quervernetz- tes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), Croscarmellose, eine quervernetzte Carboxy- methylcellulose, wobei als Croscarmellose erfindungsgemäß auch deren Natrium- und Calciumsalze gemeint sind. Weiterhin eignet sich Natriumcarboxymethylstärke. Ebenso eignet sich L-Hydroxypropylcellulose, bevorzugt mit 5 bis 16 % Hydroxypropoxy- gruppen, wie in USP/NF 2005 beschrieben. Bevorzugt wird Crospovidon verwendet.
Als Komponente c) werden wasserunlösliche Polymere eingesetzt in Mengen von 1 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, eingesetzt. Bevorzugt sind Polymere, die im pH-Bereich von 1 bis 14 unlöslich sind, also eine bei jedem pH-Wert pH-unabhängige Wasserunlöslichkeit aufweisen. Weiterhin eignen sich aber auch Polymere, die bei jedem pH-Wert im pH-Bereich von 6 bis 14 wasserunlöslich sind.
Die Polymere sollen filmbildende Polymere sein. Filmbildend bedeutet in diesem Zu- sammenhang, dass die Polymere in wässriger Dispersion eine Mindestfilmbildetempe- ratur von -20 bis +150 0C, bevorzugt 0 bis 100 0C aufweisen.
Geeignete Polymere sind Polyvinylacetat, Ethylcellulose, Methylmethacrylat- Ethylacrylat-Copolymere, Ethylacrylat-Methylmethacrylat- Trimethylammoniumethylmethacrylat-Terpolymere. Butylmethacrylat- Methylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Terpolymere Die Acrylat-Methacrylat-Copolymere sind näher beschrieben in der Europäischen Pharmacopoeia als Polyacrylate Dispersion 30%, in der USP als Ammonio Methacryla- te Copolymer und in JPE als Aminoalkyl-Methacrylate Copolymer E. Als bevorzugte Komponente c) kommt Polyvinylacetat zum Einsatz. Dieses kann als wässrige Dispersion mit Feststoffgehalten von 10 bis 45 Gew.-% eingesetzt werden. Bevorzugt ist zudem Polyvinylacetat mit einem Molekulargewicht zwischen 100.000 und 1.000.000 Dalton besonders bevorzugt zwischen 200.000 und 800.000 Dalton.
Weiterhin können die Formulierungen als Komponenten d) wasserlösliche Polymere in Mengen von 0 bis 15 Gew.-% enthalten. Geeignete wasserlösliche Polymere sind beispielsweise Polyvinylpyrrolidone, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylal- kohole, Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymere, Polyethylenglykole, Ethy- lenglykol-Propylenglykol-Blockcopolymere, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydro- xypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carragenane, Pektine, Xanthane, Alginate.
Gewünschtenfalls können durch Zusatz von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen (Komponenten e)) in Mengen von 0 bis 15 Gew.-%, beispielsweise wie Säuerungsmitteln, Puffersubstanzen, Süßstoffen, Aromen, Geschmacksverstärkern und Farbstoffen Geschmack und Aussehen der aus den Formulierungen erhaltenen Tabletten weiter verbessert werden.
Folgende Stoffe sind hierbei besonders geeignet:
Als Säuerungsmitttel eignen sich beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Ascorbin- säure und Natriumdihydrogenphosphat .
Als Süßstoffe eignen sich beispielsweise Cyclamat, Saccharin-Na, Aspartam und Neo- hesperidin.
Als Aromen eignen sich beispielsweise Fruchtaromen, Vanillearoma, Kakaoaroma, Glutamat.
Als Farbstoffe eignen sich: Riboflavin, Curcumin, Betacarotin, wasserlösliche Farbstoffe wie sie zur Färbung von Lebensmitteln Verwendung finden, sowie feinteilige Farblacke.
Durch Zusatz von Verdickungsmitteln wie hochmolekularen Polysacchariden kann das Mundgefühl durch Erhöhung der Weichheit und des Volumengefühls zusätzlich verbessert werden.
Weiterhin können als Komponenten e) auch Tenside zugegeben werden. Als Tenside eignen sich beispielsweise Natriumlaurylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, alkoxilierte Sorbi- tanester wie Polysorbat 80, polyalkoxilierte Derivate von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl, beispielsweise Cremophor® RH 40, alkoxilierte Fettsäuren, alkoxilierte Hydro- xyfettsäuren, alkoxilierte Fettalkohole, Alkalisalze von Fettsäuren und Lecithine. Weiterhin eignet sich Natriumstearylfumarat.
Weiterhin können zur weiteren Verbesserung des Zerfalls auch feinteilige Pigmente zugegeben werden, weil sie die inneren Grenzflächen erhöhen und somit Wasser schneller in die Tablette eindringen kann. Diese Pigmente wie Eisenoxide, Titandioxid, kolloidale oder gefällte Kieselsäure, Calciumcarbonate, Calciumphosphate müssen natürlich sehr feinteilig sein, ansonsten entsteht wiederum ein körniger Geschmack.
Die Mischung wird coprozessiert, beispielsweise durch Co-Versprühung, Granulation oder Agglomeration.
Die Mischung aus den Komponenten a) bis e) kommt vorzugsweise in Form von Ag- glomeraten zur Anwendung.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer pharmazeutischer Mittel enthält bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. Pharmazeutisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten be- kanntermaßen verwendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B. DAB, Ph. Eur., BP, USP, JP) gelisteten sowie andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Die Matrixformulierungen können weitere geeignete Hilfsstoffe enthalten.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Gleitmittel, Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, Antioxidantien, Antireizstoffe, Chelatbildner, Emulsionsstabilisatoren, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsmaskierungsmittel, Harze, Hydrokolloide, Lösemittel, Lösungsvermittler, Neutralisierungsmittel, Permeations- beschleuniger, Pigmente, Farbstoffe, Stabilisatoren, Sprengmittel, Trocknungsmittel, Trübungsmittel, Verdickungsmittel, Wachse, Weichmacher, Aromen, Süßstoffe, Hilfsstoffe zur Permeationserniedrigung etc. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie sie beispielsweise in Fiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio- Cantor-Verlag, 1996, dargestellt sind.
Besonders geeignete Weichmacher sind z. B.: Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triacetin, Acetyltriethylcitrat, Labrasol, Glycofurol, Polypropylenglykol 400.
Die Permeabilität der Filmüberzüge kann durch Einarbeitung von anorganischen Feststoffen (Pigmenten wie z. B. Talkum, Kaolin, Titandioxid) oder lipophilen organischen Feststoffen wie Fetten Wachsen, Glyceride, Fettsäuren wie z. B. Stearinsäure, Fettalkohole wie z. B. Stearylalkohol weiter herabgesetzt werden.
Die Schichtdicken der geschmacksmaskierenden Überzüge liegen zwischen 1 μm und 100μm, bevorzugt zwischen 2 und 60μm und besonders bevorzugt zwischen 5 und 40μm.
Im Falle von Unverträglichkeiten zwischen Wirkstoff und Überzug, kann ein sogenanntes Subcoating zwischen Kern und geschmacksmaskierendem Überzug aufgebracht werden. Dieses verhindert den direkten Kontakt des Wirkstoffes mit dem ge- schmacksmaskierenden Überzug. Solche Unverträglichkeiten können z. B. von sauren Wirkstoffen ausgehen, die mit dem basischen Polymer im Überzug eine Salzbildung eingehen oder von Wirkstoffen, die in das Coating permeieren und als Weichmacher wirken. Geeignete Polymere für ein Subcoating sind wasserlösliche Polymere wie z.B.: Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymere (Kollicoat IR), Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidone, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Gelatine, Maltodextrine, Poloxamere, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu- lose, Methylcellulose. Auch dieses Subcoating kann die üblichen Hilfsstoffe für Filmüberzüge wie Weichmacher, Pigmente, Stabilisatoren, Tenside sowie in geringer Menge auch wasserunlösliche Polymere enthalten. Die Schichtdicken der Subcoatings liegen zwischen 0,5μm und 50μm, bevorzugt zwischen 1 und 30μm und besonders bevorzugt zwischen 2 und 20μm.
Die Erfindung wird anhand der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher er- läutert
Beispiel 1 : Herstellung einer Polymerdispersion
Vorlage: 481 ,75 kg vollentsalztes Wasser
5,59 kg Ci6-/Ci8-Alkyl-Polyglykolether mit ca. 20 Ethylenoxideinheiten, Pharma
Grade, 10%ige wässrige Lösung, 4,58 kg Natriumlaurylsulfat GMP, 15%ige wässrige Lösung
Zugabe 1 :
14,60 kg vollentsalztes Wasser 0,38 kg Natriumpersulfat
Zulauf 1 : 248,52 kg vollentsalztes Wasser
86,43 kg Ci6-/Ci8-Alkyl-Polyglykolether mit ca. 20 Ethylenoxideinheiten, Pharma Grade, 10%ige wässrige Lösung 71 ,38 kg Natriumlaurylsulfat GMP, 15%ige wässrige Lösung
Zulauf 2:
172,00 kg Diethylaminoethylmethacrylat 258,00 kg Methylmethacrylat
Zulauf 3:
153,09 kg vollentsalztes Wasser
3,92 kg Natriumpersulfat
Durch geeignete technische Maßnahmen (Spülen mit Aceton und/oder Trockenblasen) wird sichergestellt, dass der Zulaufkessel (Zulauf 2) weitgehend wasserfrei ist. Die Zugabe 1 und der Zulauf 3 werden unmittelbar, d. h. 1 Stunde vor Beginn der Polymerisation, frisch angesetzt (Auflösen von festem Natriumpersulfat in vollentsalztem Wasser). Der dynamische Mischer (Megatron MT 3-61 , Kinematica AG) wird vor Versuchsbeginn mit Wasser befüllt.
Der Polymerisationsreaktor (Kesselvolumen ca. 2050 I) und alle mit der Polymerdispersion in Kontakt kommenden Leitungen werden vor Versuchsbeginn mit einer 3%igen wässrigen Lösung Natronlauge gespült. Anschließend wird der Polymerisationsreaktor mit der Vorlage gefüllt. Die Vorlage wird vor Beginn der Reaktion evakuiert, einmal mit 5 bar Stickstoff begast, erneut evakuiert und mit Stickstoff auf Normaldruck gebracht. Anschließend wird die Vorlage unter Rühren auf 75 0C Reaktionstemperatur aufgeheizt. Bei Erreichen einer Innentemperatur von 70 0C wird die Zugabe 1 innerhalb von zwei Minuten zugegeben.
Zuläufe 1 und 2 werden dem Reaktor über den dynamischen Mischer (Drehzahleinstellung 5000 U/min) zudosiert, Zulauf 3 wird dem Reaktor über einen statischen Mischer zudosiert, der sich in der Leitungsstrecke zwischen dynamischem Mischer und PoIy- merisationsreaktor befindet.
Zulauf 1 wird unmittelbar vor den Zuläufen 2 und 3 gestartet. Die Zugabe von Zulauf 1 erfolgt im Verlauf von 1 ,75 Stunden, von Zulauf 2 innerhalb von 1 ,50 Stunden, von Zulauf 3 innerhalb von 3,75 Stunden.
Nach Beendigung von Zulauf 3 lässt man noch 2 Stunden unter Rühren bei 75 0C nachpolymerisieren. Anschließend wird der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur gekühlt und Feststoffgehalt sowie pH-Wert bestimmt. Der pH-Wert während der Polymerisation (genauer: während der Zugabe der Monomeren) war bei Beispiel 1 und den folgenden Beispielen 2 bis 6 immer höher als 8,0. Die K-Werte wurden bei allen Beispielen 1 %ig in NMP bestimmt. Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 32,7 pH-Wert 9,0
Die Dispersion wird dann ultrafiltriert und die folgenden Kenngrößen bestimmt:
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30,5
Viskosität (mPas) 6 pH-Wert 9,2
LD-Wert (%) 86
K-Wert 50
Mittlere Teilchengröße (nm) 100
(bestimmt mittels AUZ)
Methanol (ppm) 20
Methacrylsäure (ppm) 60
N,N-Diethylethanolamin (ppm) 280
Laqerstabilität (18 Monate) exzellent, kein Bodensatz
AUZ = Analytische Ultrazentrifuge
Beispiel 2
Man verfährt wie in Beispiel 1 , aber setzt im Zulauf 3 nur 2,2 kg Natriumpersulfat ein, sowie im Zulauf 2 zusätzlich 0,4 kg Ethylhexylthioglykolat.
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 31 ,9 pH-Wert 9,1
Die Dispersion wird dann ultrafiltriert und die folgenden Kenngrößen bestimmt:
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30 Viskosität (mPas) 6 pH-Wert 9,2 LD-Wert (%) 87 K-Wert 52 Mittlere Teilchengroße (nm) 105
(bestimmt mittels AUZ)
Methanol (ppm) 18
Methacrylsäure (ppm) 48
N,N-Diethylethanolamin (ppm) 240
Lagerstabilität (nach 18 Monaten) exzellent, minimaler Boden satz
Beispiel 3
Man verfährt wie in Beispiel 1 , aber setzt im Zulauf 2 193,5 kg Diethylaminoethyl- methacrylat und 236,5 kg Methylmethacrylat ein.
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30,3 pH-Wert 9,0
Die Dispersion wird dann ultrafiltriert und die folgenden Kenngrößen bestimmt:
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30
Viskosität (mPas) 5 pH-Wert 9,2
LD-Wert (%) 89
K-Wert 50
Mittlere Teilchengröße (nm) 110
(bestimmt mittels AUZ) Methanol (ppm) 22
Methacrylsäure (ppm) 65
N,N-Diethylethanolamin (ppm) 210
Lagerstabilität (nach 18 Monaten) exzellent, minimaler Bodensatz
Beispiel 4
Vorlage:
378,24 kg vollentsalztes Wasser 5,59 kg Ci6-/Ci8-Alkyl-Polyglykolether mit ca. 20 Ethylenoxideinheiten, Pharma
Grade, 10%ige wässrige Lösung, 4,58 kg Natriumlaurylsulfat GMP, 15%ige wässrige Lösung Zugabe 1 :
14,60 kg vollentsalztes Wasser
0,38 kg Natriumpersulfat
Zulauf 1 :
352,03 kg vollentsalztes Wasser
86,43 kg Ci6-/Ci8-Alkyl-Polyglykolether mit ca. 20 Ethylenoxideinheiten, Pharma
Grade, 10%ige wässrige Lösung 71 ,38 kg Natriumlaurylsulfat GMP, 15%ige wässrige Lösung
Zulauf 2:
172,00 kg Diethylaminoethylmethacrylat 258,00 kg Methylmethacrylat
Zulauf 3:
153,09 kg vollentsalztes Wasser
3,92 kg Natriumpersulfat
Der Polymerisationsreaktor (Kesselvolumen ca. 2050 I) und alle mit der Polymerdispersion in Kontakt kommenden Leitungen werden vor Versuchsbeginn mit einer 3%igen wässrigen Lösung Natronlauge gespült. Anschließend wird der Polymerisationsreaktor mit der Vorlage gefüllt.
Die Vorlage wird vor Beginn der Reaktion evakuiert, einmal mit 5 bar Stickstoff begast, erneut evakuiert und mit Stickstoff auf Normaldruck gebracht. Anschließend wird die Vorlage unter Rühren auf 75 0C Reaktionstemperatur aufgeheizt. Bei Erreichen einer Innentemperatur von 70 0C wird die Zugabe 1 innerhalb von zwei Minuten zugegeben.
Zuläufe 1 und 2 werden dem Reaktor über den dynamischen Mischer (Drehzahleinstellung 5000 U/min) zudosiert, Zulauf 3 wird dem Reaktor über einen statischen Mischer zudosiert, der sich in der Leitungsstrecke zwischen dynamischem Mischer und Polymerisationsreaktor befindet.
Zulauf 1 wird unmittelbar vor den Zuläufen 2 und 3 gestartet. Die Zugabe von Zulauf 1 erfolgt im Verlauf von 1 ,75 Stunden, von Zulauf 2 innerhalb von 1 ,50 Stunden, von Zulauf 3 innerhalb von 3,75 Stunden.
Nach Beendigung von Zulauf 3 lässt man noch 2 Stunden unter Rühren bei 75 0C nachpolymerisieren. Anschließend wird der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur gekühlt und Feststoffgehalt sowie pH-Wert bestimmt. Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 31 ,7 pH-Wert 9,0
Die Dispersion wird dann ultrafiltriert und die folgenden Kenngrößen bestimmt:
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30
Viskosität (mPas) 6 pH-Wert 9,2
LD-Wert (%) 85
K-Wert 50,5
Mittlere Teilchengröße (nm) 105
(bestimmt mittels AUZ)
Methanol (ppm) 20
Methacrylsäure (ppm) 40
N,N-Diethylethanolamin (ppm) 210
Laqerstabilität (18 Monate) exzellent, kein Bodensatz
Beispiel 5
Man verfährt wie in Beispiel 4, aber setzt in der Zugabe 1 und im Zulauf 3 anstelle Natriumpersulfat Kaliumpersulfat ein.
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30,8 pH-Wert 9,1
Die Dispersion wird dann ultrafiltriert und die folgenden Kenngrößen bestimmt:
Kenngroßen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30
Viskosität (mPas) 6 pH-Wert 9,2
LD-Wert (%) 89 K-Wert 51
Mittlere Teilchengröße (nm) 110
(bestimmt mittels AUZ) Methanol (ppm) 15
Methacrylsäure (ppm) 55
N,N-Diethylethanolamin (ppm) 190
Lagerstabilität (nach 18 Monaten) exzellent, minimaler Boden satz
Beispiel 6
Man verfährt wie in Beispiel 4, aber setzt in der Zugabe 1 und im Zulauf 3 anstelle Natriumpersulfat Ammoniumpersulfat ein und stellt den pH-Wert jeweils mit wässriger NaOH auf pH 9 ein.
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30,7 pH-Wert 8,9
Die Dispersion wird dann ultrafiltriert und die folgenden Kenngrößen bestimmt:
Kenngrößen der Dispersion Einheit Messwert oder Beurteilung
Feststoffgehalt (Gew.-%) 30
Viskosität (mPas) 7 pH-Wert 9,1
LD-Wert (%) 85
K-Wert 51
Mittlere Teilchengröße (nm) 115
(bestimmt mittels AUZ)
Methanol (ppm) 25
Methacrylsäure (ppm) 50
N,N-Diethylethanolamin (ppm) 210
Lagerstabilität (nach 18 Monaten) exzellent, minimaler Bodensatz
In einer Variante der zuvor angegebenen Beispiele lassen sich selbstverständlich auch Dispersionen mit einem von 30 Gew.-% verschiedenen Feststoffgehalt herstellen. Hierzu kann beispielweise vollentsalztes Wasser
a) zu der Vorlage und/oder b) zum Zulauf 1 und/oder c) zum Zulauf 3 hinzugefügt (mit dem Ziel eines geringeren Feststoffgehalts) oder entfernt werden (mit dem Ziel eines höheren Feststoffgehalts).
In einer anderen Ausführungsform kann beispielweise Wasser aus der Vorlage in den Zulauf 1 und/oder den Zulauf 3 gegeben werden, wobei sich dann der Feststoffgehalt nicht ändert. Die Umverteilung kann aber auch in der Weise erfolgen, dass das aus der Vorlage und/oder dem Zulauf 1 und/oder dem Zulauf 3 entnommene Wasser ganz oder teilweise in einen neuen Zulauf ("Zulauf 4") gegeben wird, wobei der Zulauf 4 dann parallel zur Polymerisation, zeitverschoben zur Polymerisation oder nach der Polymeri- sation kontinuierlich oder auf einmal zugegeben werden kann. Dies kann beispielweise zur Anpassung der Rezeptur an die vorhandenen Kesselgrößen dienen, z. B. eine Überfüllung bzw. eine Nachbefüllung des Zulaufs 1 zu vermeiden.
Selbstverständlich kann es von Vorteil sein, die in den Beispielen offenbarte Emulga- torverteilung auf die Vorlage und den Zulauf 1 dahingehend zu variieren, dass anionischer und/oder nichtionischer Emulgator von der Vorlage in den Zulauf 1 (oder umgekehrt) gegeben wird. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass anionischer und/oder nichtionischer Emulgator aus der Vorlage und/oder Zulauf 1 in einen zusätzlichen Zulauf 4 (vgl. oben) gegeben werden. Bei all diesen Maßnahmen bleibt die Gesamtmen- ge an Emulgator vorzugsweise konstant.
Selbstverständlich kann es auch von Vorteil sein, wenn der Zuläufe 1 und/oder der Zulauf 2 und/oder der Zulauf 3 nicht mit einer konstanten Rate zudosiert werden, sondern mit nicht konstanter Rate zugefahren werden. Beispielsweise kann der Initiatorzu- lauf während der Polymerisationsphase (d. h. während der Zugabe von Zulauf 2) mit einer höheren Rate dosiert werden als nach Beendigung des Zulaufs 2.
Coating von Darreichungsformen
Beispiel 7 gecoatete Ibuprofen-Minipellets
Zusammensetzung der Pellets
Pelletgröße 100 - 300μm
Subcoating:
Als Subcoating wurde eine wässrige Zubereitung von 5 Gew.- % Kollicoat® IR (Polyvi- nylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer, PVAI/PEG 75/25, mittl. Molgewicht 45.000) und 5 Gew.-5 % Talkum unter den Sprühbedingungen des nachstehend genannten geschmacksmaskierenden Coatings auf die Ibuprofen-Minipellets aufgebracht. Die Auftragsmenge betrug 4 Gew.- % bezogen auf die Menge eingesetzter Pellets.
Zusammensetzung der Sprührezeptur
Der Weichmacher Triacetin wurde zu der Polymerdispersion gegeben und rühren ge- lassen. Talkum wurde in Wasser angeschlemmt und mittels eines High-Shear-Mixers homogenisiert. Anschließend wurden beide Zubereitungen gemischt.
Coatingparameter
Gecoatet wurde in einem Wirbelschichtgranulator "Glatt GPCG 3.1" der Fa. Glatt.
Tablettierung zu Tabletten
Alle Inhaltsstoffe wurden in einem Mischer 10 min gemischt und auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpresst.
Format: 1 1 mm biplan
*) Agglomerate aus 90 Gew.-% D-Mannitol, 5 Gew.-% Kollicoat® SR30 D (Polyvinyl- acetat/Polyvinylpyyrolidon/Natriumlaurylsulfat 90/10/0.1 ), 5 Gew.-% Crospovidon Die Teilchengröße der Agglomerate liegt bei 150 bis 200 μm.
Tabletten- bzw. Pelleteigenschaften:
Bruchfestigkeit: 48N
Freisetzung, Pellets, Paddle, 50 UPM, 37 0C, 1000 ml, Einwaage 244 mg
Tabletten: Paddle, 50 UPM, 37 0C, 1000 ml Zerfall Tablette:
Zerfalltester Erweka l yp Z l /4 , 3/ 0C
Acetatpuffer pH 4,5 Phosphatpuffer pH 6 ,8
21 s 24s
Beispiel 8 gecoatete Coffein-Pellets
Zusammensetzung der Pellets
Herstellung durch Extrusion, Pelletgröße 200 - 500 μm
Zusammensetzung der Sprührezeptur
Der Weichmacher Acetyltriethylcitrat wurde direkt zu der kationischen Polymerdisper- sion zugegeben und rühren gelassen. Talkum und Eisenoxid gelb wurden in Wasser angeschlemmt und mittels eines Ultraturrax homogenisiert. Anschließend wurden beide Phasen gemischt indem die Pigmentsuspension zu der Polymerdispersion gegeben wurde. Coatingparameter:
Gecoatet wurde in einem Wirbelschichtgranulator "Glatt GPCG 3.1 " der Fa. Glatt.
Folgende Bedingungen wurden eingestellt bzw. ergaben sich aus den Einstellungen:
Tablettierung zu Tabletten
Alle Inhaltsstoffe wurden in einem Mischer 10 min gemischt und auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpresst.
Format: 10 mm biplan
Tabletten- bzw. Pelleteigenschaften:
Bruchfestigkeit Tabletten: 45N
Freisetzung, Pellets, Paddle, 50 UPM, 37 0C, 1000 ml, Einwaage 115 mg Tabletten:
Paddle, 50 UPM, 37 0C, 1000 ml
Zerfall Tablette:
Zerfalltester Erweka Typ ZT 74, 37 0C
Beispiel 9: gecoatete Chininsulfat-Minipellets
Zusammensetzung der Pellets
Pelletgröße 75 - 200 μm Zusammensetzung der Sprührezeptur
Der Weichmacher Triacetin wurde direkt zu der Polymerdispersion zugegeben und rühren gelassen. Talkum und Indigotinlack wurden in Wasser angeschlemmt und mittels eines Ultraturrax homogenisiert. Anschließend wurden beide Zubereitungen ge- mischt, indem die Pigmentsuspension zu der Polymerdispersion gegeben wurde. Coatingparameter:
Gecoatet wurde in einem Wirbelschichtgranulator "Glatt GPCG 3.1 " der Fa. Glatt.
Folgende Bedingungen wurden eingestellt bzw. ergaben sich aus den Einstellungen:
Tablettierung zu Tabletten
Alle Inhaltsstoffe wurden in einem Mischer 10 min gemischt und auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpresst.
Format: 10 mm biplan
Tabletten- bzw. Pelleteigenschaften:
Bruchfestigkeit Tabletten: 43N
Freisetzung, Pellets, Paddle, 50 UPM, 37 0C, 1000 ml, Einwaage 120 mg Tabletten:
Paddle, 50 UPM, 37 0C, 1000 ml
Zerfall Tablette:
Zerfalltester Erweka Typ ZT 74, 37 0C
Vergleichsbeispiele
Analog Beispiel 9 wurden die Chininsulfat-Minipellets wurden mit der gleichen Auftragsmenge folgender Produkte gecoatet: Opadry® TM Eudragit® EPO Eudragit® RL 30 D Ethylcellulose
Die gecoateten Pellets wurden ebenfalls zu Tabletten verpresst und analysiert, wobei zusätzlich ein Geschmackstest der Tabletten durchgeführt wurde. Zur Bestimmung des Geschmackes wurden die Pellets bzw. die Tablette 5 min im Mund mit der Zunge leicht bewegt.
Ergebnis:
Es zeigte sich, dass bei den Produkten Opadry TM, Eudragit EPO, Eudragit RL 30 D und Ethylcellulose vor allem in Tablettenform ein bitterer Geschmack auftrat. Dieser im
Vergleich zu den Pellets verstärkte bittere Geschmack ist auf die Instabilität des Coa- tings während der Tablettierung zurückzuführen.
Bei der erfindungsgemäßen Polymerdispersion war hingegen kein bitterer Geschmack festzustellen.

Claims

Patentansprüche
1. Oral zerfallenden Dosierungsformen von geschmacksmaskierten Wirkstoffen, die zur Geschmacksmaskierung mit einem Überzug von Polymeren, die N,N-Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) einpolymerisiert enthalten, versehen sind und in denen die geschmacksmaskierten Wirkstoffe in eine oral zerfallende Matrix eingebettet sind.
2. Dosierungsformen nach Anspruch 1 , wobei der geschmqacksmaskierende Überzug ein Polymer, das
43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat a), und
- 53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, wenigstens einer Verbindung b)
als einzige Monomere einpolymerisiert enthält, darstellt.
3. Dosierungsformen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend eine Matrix auf Basis von Zuckern und Gelatine.
4. Dosierungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend eine Matrix auf Basis von Zuckern oder Zuckeralkoholen oder deren Mischungen.
5. Dosierungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , wobei die Matrix ein Sprengmittel enthält.
6. Dosierungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , wobei die Matrix ein Spreng- mittel aus der Gruppe bestehend aus quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovi- don), Croscarmellose, und quervernetzter Carboxymethylcellulose.
7. Dosierungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 , wobei die Matrix ein in Wasser schwerlösliches Polymer enthält.
8. Dosierungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Matrix als Matrixkomponente eine coprozessierte Mischung aus a) 60 - 98 Gew.-% mindestens eines Zuckers oder Zuckeralkohols oder Mischungen davon, b) 1 - 25 Gew.-% eines Sprengmittels, c) 1 - 15 Gew.-% von wasserunlöslichen Polymeren, d) 0 - 15 Gew.-% wasserlöslichen Polymeren, und e) 0 - 15 Gew.-% weiterer Hilfsstoffe, wobei die Summe der Komponenten a) bis e) 100 Gew.-% beträgt, enthalten.
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