EP2406265A2 - Substituierte 3-aminoisoxazolopyridine als kcnq2/3 modulatoren - Google Patents

Substituierte 3-aminoisoxazolopyridine als kcnq2/3 modulatoren

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Publication number
EP2406265A2
EP2406265A2 EP10707838A EP10707838A EP2406265A2 EP 2406265 A2 EP2406265 A2 EP 2406265A2 EP 10707838 A EP10707838 A EP 10707838A EP 10707838 A EP10707838 A EP 10707838A EP 2406265 A2 EP2406265 A2 EP 2406265A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
amine
heteroaryl
isoxazolo
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10707838A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sven KÜHNER
Gregor Bahrenberg
Wolfgang Schröder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to EP10707838A priority Critical patent/EP2406265A2/de
Publication of EP2406265A2 publication Critical patent/EP2406265A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P25/06—Antimigraine agents
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to substituted 3-Aminoisoxazolopy ⁇ idine, process for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • K + channels of the molecular subtype KCNQ2 / 3 (Kv7.2 / 7.3) are expressed in neurons of different regions of the central (hippocampus, amygdala) and peripheral (dorsal root ganglia) nervous system and regulate their excitability. Activation of KCNQ2 / 3 K + channels leads to hyperpolarization of the cell membrane and concomitant decrease in the electrical excitability of these neurons.
  • KCNQ2 / 3-expressing neurons of the dorsal root ganglia are involved in the transmission of nociceptive excitations from the periphery to the spinal cord (Passmore et al., J Neurosci., 2003; 23 (18) 7227-36).
  • the KCNQ2 / 3 agonist retigabine has demonstrated analgesic efficacy in preclinical neuropathic and inflammatory pain models (Blackbum-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol., 2003; 3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004; 369 (4): 382-390).
  • the KCNQ2 / 3 K + channel thus provides a suitable starting point for the treatment of pain; in particular pain selected from the group consisting of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3): 93-103), especially neuropathic and inflammatory pain represents.
  • the KCNQ2 / 3 K + channel is a suitable target for the therapy of a variety of other diseases such as migraine (US2002 / 0128277), cognitive disorders (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6): 737-748), Anxiety states (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther.
  • PK / PD Pharmacokinetic / Pharmacodynamic
  • a weak or non-existent interaction with transporter molecules involved in the uptake and excretion of drugs is to be regarded as an indication of improved bioavailability and possibly low drug interactions.
  • the interactions with the enzymes involved in the degradation and excretion of drugs should also be as low as possible, since such test results also indicate that little or no drug interactions are to be expected.
  • the compounds show a high selectivity towards other receptors of the KCNQ family (specificity), for example against KCNQ1, KCNQ3 / 5 or KCNQ4.
  • High selectivity can have a favorable effect on the side effect profile.
  • compounds which (also) bind to KCNQ1 bring with them a high risk of cardiac side effects, and therefore high selectivity to KCNQ1 may be desirable.
  • high selectivity may also be advantageous over other receptors.
  • Low affinity for the hERG ion channel or the L-type calcium ion channel phenylalkylamine, benzothiazepine, dihydropyridine binding sites
  • improved selectivity for binding to other endogenous proteins i.e., e.g., receptors or enzymes
  • An object of the invention was therefore to provide new compounds which have advantages over the compounds of the prior art.
  • the compounds should be particularly useful as pharmacologically active agents in medicaments, preferably in medicaments for the treatment of disorders or diseases mediated at least in part by KCNQ2 / 3K + channels.
  • Isoxazolopyridines which are suitable as modulators of the C-kit receptor are known from the prior art (WO 2008/011080 and WO 2008/011110).
  • substituted 3-aminoisoxazolopyridines of general formula (1) given below are suitable for the treatment of pain. It has further been found, surprisingly, that substituted 3-aminoisoxazolopyridines of the general formula (1) given below also have an excellent affinity for the KCNQ2 / 3K + channel and are therefore suitable for the treatment of disorders or diseases which are at least partially due to KCNQ2 / 3K + Channels are taught.
  • the substituted 3-aminoisoxazolopyridines act as modulators, ie agonists or antagonists, of the KCNQ2 / 3K + channel.
  • An object of the invention are substituted 3-Aminoisoxazolopyridine of the general formula (1)
  • a 1 is N or CR 1
  • a 2 is N or CR 2
  • a 3 is N or CR 3
  • a 4 is N or CR 4 ,
  • R 1 can not be NH-R 0 when A 4 is N;
  • R 5 is aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; with the proviso that when R 5 is heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; means that the heteroaryl is linked via a carbon atom of the heteroaryl;
  • R 6a, R 6b are each independently hydrogen, F, Cl, Br, CN 1 CF 3, C 1-4 alkyl or O-Ci 4 alkyl, wherein "alkyl" in the definition of R 6a, R 6b can also be branched and / or unsaturated and / or substituted;
  • n is a natural number in the range of 1 to 6, preferably 1 to 3;
  • alkyl or "Ci.io-alkyl", 11 C 1-8 -AIKyI "and” C 1-4 alkyl "for the purposes of this invention include acyclic saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, branched or unbranched and unsubstituted or may be mono- or polysubstituted, having 1 to 10 or 1 to 8 or 1 to 4 carbon atoms, ie C ⁇ o-alkanyls, C 2- io-alkenyls and C 2- io-alkynyl or C 1-8 alkanyls, C 2-8 - alkenyls and C 2-8 -alkenyls or C 1-4 -alkanyles, C 2-4 -alkenyls and C 2-4 -alkynyls, alkenyls having at least one C-C double bond and alkynyls have at least one C-C triple bond
  • alkyl is selected from the group consisting
  • heteroalkyl and “C 2 -io-heteroalkyl” and “C 2-8 heteroalkyl” include for the purposes of this invention acyclic saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon residues having 2 to 10 carbon atoms, ie C 2- i 0 - Heteroalkanyle, C 2- C io- Heteroalkenyle and 2- io-Heteroalkinyle and having 2 to 8 carbon atoms, ie C 2-8 - Heteroalkanyle, C 2-8 -Heteroalkenyle and C 2-8 -Heteroalkinyle, each branched or unsubstituted or unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted and in which at least one, optionally also two or three, carbon atoms are each independently selected from the group consisting of O, N, NH and N (C 1) by a heteroatom or a heteroatom group.
  • the heteroatom groups NH and N (d -8- alkyl) of the heteroalkyl may be monosubstituted or polysubstituted.
  • C 2- io-Heteroalkenyle and C 2-8 -Heteroalkenyle have at least one C-C or CN double bond, and C 2 -io-Heteroalkinyle and C 2-8 -Heteroalkinyle at least one carbon-carbon triple bond.
  • cycloalkyl or "C 1-10 cycloalkyl” for the purposes of this invention means cyclic aliphatic hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, the hydrocarbons being saturated or unsaturated (but not aromatic ), unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • the bonding of the cycloalkyl to the respective general structure above can take place via any and possible ring member of the cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic, aromatic or heteroaromatic ring systems, ie with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • the cycloalkyl radicals can furthermore be mono- or polysubstituted, for example in the case of adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl or bicyclo [2.2.2] octyl.
  • cycloalkyl is selected from the group comprising cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, adamantyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • heterocyclyl or “heterocycloalkyl” embraces aliphatic saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls having three to ten, ie 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring members in which at least one, if appropriate also two or three carbon atoms are replaced by a heteroatom or a heteroatom group each independently selected from the group consisting of O, S, N, NH and N (C 1-8 alkyl), preferably N (CH 3 ), wherein the ring members unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • the bonding of the heterocyclyl to the general structure above can take place via any and possible ring member of the heterocyclyl radical.
  • heterocyclyl radicals may also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated (hetero) cyclic or aromatic or heteroaromatic ring systems, ie with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • heterocyclyl radicals from the group comprising azetidinyl, aziridinyl, azepanyl, azocanyl, diazepanyl, dithiolanyl, dihydroquinolinyl, dihydropyrrolyl, dioxanyl, dioxolanyl, dihydroindenyl, dihydropyridinyl, dihydrofuranyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroindolinyl, dihydroisoindolyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, oxiranyl, oxetanyl, Pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, pyranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroiso
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons having up to 14 ring members, including phenyls and naphthyls.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the aryl substituents can be the same or different and in any desired and possible position of the aryl.
  • the attachment of the aryl to the general structure above can take place via any and possible ring member of the aryl radical.
  • aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic, aromatic or heteroaromatic ring systems, ie with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Preferred fused aryl radicals are benzodioxolanyl and benzodioxanyl.
  • Aryl is preferably selected from the group which contains phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a particularly preferred aryl is phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • heteroaryl represents a 5- or 6-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are each independently selected from the group S, N and O and the heteroaryl radical may be unsubstituted or mono- or polysubstituted; in the case of heteroaryl substitution, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl.
  • the binding to the general structure above can take place via any and possible ring member of the heteroaryl radical.
  • the heteroaryl may also be part of a bi- or polycyclic system having up to 14 ring members, which ring system may be formed with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic or aromatic or heteroaromatic rings, i. with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • heteroaryl moiety is selected from the group consisting of benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzooxazolyl, benzooxadiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, carbazolyl, quinolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothienyl, furyl (furanyl), imidazolyl , Imidazothiazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isoquinolinyl, isoxazoyl, isothiazolyl, indolyl, naphthyridinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phthaloyl, pyrazolyl, pyridyl (2-pyridyl, 3-
  • aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl bridged by C 1-8 -alkyl in the context of the invention means that C 1-8 -alkyl and aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl have the meanings defined above and Aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl radical is bonded via a Ci -8 alkyl group to the respective parent general structure.
  • the Alkyl chain can in all cases be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • C 1-8 alkyl is selected from the group comprising -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 3 ) -, -CH 2 - (CH 2 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH ( CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -, -CH (CH 2 CH 3 ) -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH ( CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH ( CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) -,
  • aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl bridged via C 2-8 -heteroalkyl in the context of the invention mean that C 2-8 -heteroalkyl and aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl have the meanings defined above and Aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl radical is bonded via a C 2-8 heteroalkyl group to the respective parent general structure.
  • the heteroalkyl chain may in all cases be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a terminal carbon atom of the C 2 ⁇ -heteroalkyl group is replaced by a heteroatom or a heteroatom group, the bonding of a heteroaryl or a heterocyclyl to the heteroatom or the heteroatom group of the C 2-8 heteroalkyl always takes place via a carbon atom of the heteroaryl or heterocyclyl.
  • the terminal carbon atom is meant the carbon atom within the C 2-8 heteroalkyl which is furthest within the chain from the respective general parent structure.
  • C 2-8 heteroalkyl is selected from the group comprising -CH 2 -NH-, -CH 2 -N (CH 3 ) -, -CH 2 -O-, -CH 2 - CH 2 -NH-, -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) -, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - N (CH 3 ) , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 - CH 2 -, -CH 2
  • R 0 or H within a residue means that R 0 and H within this residue can occur in any possible combination.
  • the rest 11 may N (R 0 or H) 2 "for 11 NH 2," “NHR 0" and 11 N (R 0 J are 2.
  • R 0 as in the case of "N (R °) 2 "occurs multiple times within a residue, then R 0 can each have the same or different meanings: in the present example of 'N (R 0 V', R 0 can for example be twice for aryl, whereby the functional group 'N (aryl) 2 "or R 0 may be once aryl and once Ci -10- alkyl, resulting in the functional group” N (aryl) (C 1-10 alkyl) "results.
  • the 3rd generation substituents may not be substituted again, i. then there are no 4th generation substituents.
  • the substituents of the second generation can not be substituted again, ie there are already no substituents of the 3rd generation.
  • the functional groups for R 0 to R 5 may each be optionally substituted, but the respective substituents may in turn not be substituted again.
  • the compounds of the invention are defined by substituents which represent or carry an aryl or heteroaryl radical, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted or which together with the carbon or heteroatom (s) connecting them as ring member or as Ring members form a ring, for example an aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Both these aryl or heteroaryl radicals as well as aromatic ring systems thus formed may optionally be fused with C 3- io-cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, ie one with a C 3 i 0 cycloalkyl such as cyclopentyl or Heterocyclyl such as morpholinyl, wherein the thus condensed C3-io-cycloalkyl or heterocyclyl radicals in turn each be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • the compounds of the invention are defined by substituents which represent or carry a C 3 to C 10 cycloalkyl or heterocyclyl radical, each unsubstituted or mono- or polysubstituted or which together with the carbon or heteroatom (s) linking them ) form a ring as a ring member or as ring members, for example a C 3-10 -cycloalkyl or heterocyclyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Both these C 3 i 0 cycloalkyl or heterocyclyl radicals as well as the aliphatic ring systems formed may be condensed with aryl or heteroaryl optionally, ie with an aryl such as phenyl or a heteroaryl such as pyridyl, wherein the aryl or heteroaryl fused so
  • radicals can each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically tolerated acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethylsebacic acid, 5-oxoproline, hexane 1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred are citric acid and hydrochloric acid.
  • Physiologically acceptable salts with cations or bases are salts of the respective compound - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which are physiologically compatible - especially when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred are the salts of alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • Preferred embodiments of the compounds of the general formula (1) according to the invention have the general formula (1a), (1b), (1c) or (1d):
  • n 1, 2 or 3, more preferably 1.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently H; F; Cl; Br; I; CN; O-C 1-8 alkyl; OCF 3 ; Ci -8- alkyl; CF 3 ; NH 2 ; S-Ci -8- alkyl; SCF 3 ;
  • R 1 and R 2 are each independently H; F; Cl; Br; I; O-C 1-8 alkyl; C 1-8 alkyl; OCF 3 ; CF 3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently H; F; Cl; Br; I; SC 1-8 alkyl; SCF 3 ; or R 2 and R 3 , together with the carbon atoms connecting them, form an unsubstituted phenyl.
  • R 1 and R 2 are each independently H; C 1-8 alkyl; CF 3 ;
  • R 3 is H
  • R 4 is H; F; Cl; Br; I; S-Ci -8- alkyl;
  • R 7a , R 7b and R 7c are each independently H; F; Cl; Br; I; CN; OH; O-Ci -8- alkyl; OCF 3 ; C 1-8 alkyl; CF 3 ; SCF 3 stand;
  • each m is O, 1 or 2;
  • each is 1, 2 or 3;
  • each p is 1, 2 or 3;
  • each q is 0, 1 or 2;
  • X 1 and X 2 are each independently CH 2 , O, NH or N (C 1-8 alkyl);
  • R 8a and R 8b each independently represent F 1 Cl, Br, I, NO 2 , CN, OH, OC 1-8 alkyl, OCF 3 , C 1-8 alkyl, CF 3 , NH 2 , NH (Ci -8- alkyl) and N (C 1-8 -alkyl) 2 ;
  • R 6a and R 6b are each independently of one another H, F, Cl, Br, I, Ci -8 -AlkVl 1 saturated, unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted;
  • R 7a, R 7b, and R 7c each independently of one another represent H; F; Cl; Br; I; Ods alkyl; OCF 3 ; C 1-8 alkyl; CF 3 ; SCF 3 stand;
  • R öc each represents H or ds-alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently H; F; Cl; Br; I; CN; O-Ci -8- alkyl; OCF 3 ; C 1-8 alkyl; CF 3 ; NH 2 ; SC 1-8 alkyl; SCF 3 ; mean;
  • substituted 3-aminoisoxazolopyridines according to the invention and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention is therefore a medicament containing at least one inventive substituted 3-Aminoisoxazolopyridin the general formula (1) wherein the radicals R 1 -R 5 have the meaning given above and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semisolid Dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous administration preparations.
  • Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the compounds according to the invention with a delay.
  • the compounds of the invention may also be administered in parenteral long-term depot forms such as e.g. Implants or implanted pumps.
  • parenteral long-term depot forms such as e.g. Implants or implanted pumps.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • medicaments according to the invention are suitable for influencing KCNQ2 / 3 channels and exert an agonistic or antagonistic, in particular an agonistic action.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by KCNQ2 / 3 channels.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain; Epilepsy, urinary incontinence, anxiety, dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably suitable for the treatment of pain, very particularly preferably of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably suitable for the treatment of epilepsy.
  • Another object of the invention is the use of at least one substituted 3-Aminoisoxazolopyridins invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least partially by KCNQ2 / 3 channels.
  • Particularly preferred is the use of at least one substituted 3-Aminoisoxazolopyridins invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for Treatment of pain, most preferably chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • At least one substituted 3-Aminoisoxazolopyridins invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy.
  • Another object of the invention is at least one inventive substituted 3-Aminoisoxazolopyridin and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least partially by KCNQ2 / 3 channels.
  • the invention further provides at least one substituted 3-aminoisoxazolopyridine according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain ; Epilepsy, urinary incontinence, anxiety, dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • pain preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain ; Epilepsy, urinary incontinence, anxiety, dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • At least one substituted 3-aminoisoxazolopyridine according to the invention is at least one substituted 3-aminoisoxazolopyridine according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of pain, most preferably of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • At least one substituted 3-aminoisoxazolopyridine according to the invention is also particularly preferred.
  • Efficacy against pain can be demonstrated, for example, in the Bennett or Chung model (Bennett, GJ and Xie, YK, A peripheral mononeuropathy in sensation like those seen in man, Pain 1988, 33 (1), 87-107; Kim, SH and Chung, JM, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50 (3), 355-363).
  • Efficacy against epilepsy can be demonstrated, for example, in the DBA / 2 mouse model (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 330-336).
  • the invention have an EC 5 o value of at most 10 microns or at most 5 microns, more preferably at most 3 microns or at most 2 microns, more preferably at most 1, 7 uM or up to 1 uM, Rushzugtesten at most 0, 9 ⁇ M or at most 0.6 ⁇ M and in particular at most 0.5 ⁇ M or at most 0.3 ⁇ M.
  • Methods for determining the EC 5 o value are known to the person skilled in the art.
  • the determination of the EC 5 o value preferably takes place by fluorimetry, particularly preferably as described under "Pharmacological Experiments".
  • Another object of the invention are methods for preparing the substituted 3-Aminoisoxazolopyridine invention.
  • the primary amine S-II can be used in stages 1-2 by methods known to those skilled in the art such as, for example, alkylation using the alkyl halide R 5 - (CR 6a R 6b ) n -Hal or a reductive amination using the corresponding carbonyl compound S-III will be transferred.
  • step 2-1 the carboxylic acid S-IV can be converted to the corresponding amide SV by methods known to those skilled in the art.
  • S-IV for example, first with a suitable chlorinating agent such as thionyl chloride for Acid chloride are reacted, which is subsequently reacted, if appropriate in the presence of a base with the primary amine R 5 - (CR 6a R 6b ) n -NH 2 to the amide SV.
  • the amide S-V can be converted to the corresponding thioamide S-Vl by methods known to those skilled in the art. This can be done, for example, by reaction with a thionating agent such as the Lawesson reagent.
  • stage 2-3 the thioamide S-Vl with hydroxylamine by a method known to those skilled in the art, if appropriate in the presence of a catalyst, to the compound S-VII are reacted, which in step 2-4 also familiar to a person skilled in the method Presence of an acid with ring closure to the bicyclic compound S-VIII can be implemented.
  • Kieselgei 60 (0. ⁇ 4 ⁇ - 0.063 mm) was used as the stationary phase for the column chromatography (SC).
  • Human CHO-K1 cells expressing KCNQ2 / 3 channels are expressed in cell culture floc / c Mi inM with rM ⁇ ⁇ ET ⁇ _h i ⁇ h nli I ⁇ CQ ⁇ IHrioh
  • FCS Fetal CaIf Serum
  • the cells are washed with a 1 ⁇ DPBS buffer without Ca 2+ / Mg 2+ (eg Invitrogen, # 14190-094) and detached from the bottom of the culture vessel by means of Accutase (PAA Laboratories, # L11-007) (Incubation with Accutase for 15 min at 37 ° C).
  • a 1 ⁇ DPBS buffer without Ca 2+ / Mg 2+ eg Invitrogen, # 14190-094
  • Accutase PAA Laboratories, # L11-007
  • the number of cells then determined is determined using a CASY TM cell counter (model TCC, sharpness system), and then, depending on the density optimization for the individual cell line 20,000-30,000 cells / well / 100 .mu.l of the described culture medium on the 96 well plates of Type Corning TM CellBIND TM (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, # 3340). This is followed by a one-hour incubation at room temperature without fumigation or humidity control, followed by a 24 hour incubation at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity.
  • the voltage-sensitive fluorescent dye from the Membrane Potential Assay Kit (Red TM Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies TM) is prepared by diluting the contents of a jar Membrane Potential Assay Kit Red Component A into 200 ml Extracellular Buffer (ES buffer, 120 mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl 2 , 2mM MgCl 2 , 10mM glucose, pH 7.4). After removal of the nutrient medium, the cells are washed with 200 ⁇ l of ES buffer, then overlaid with 100 ⁇ l of the above-prepared dye solution and incubated for 45 min at room temperature under light.
  • ES buffer 120 mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl 2 , 2mM MgCl 2 , 10mM glucose, pH 7.4
  • Fluorescence measurements are performed with a BMG Labtech FLUOstar TM, BMG Labtech NOVOstar TM or BMG Labtech POLARstar TM instrument (525 nm Exation, 560 nm emission, bottom read mode).
  • a BMG Labtech FLUOstar TM, BMG Labtech NOVOstar TM or BMG Labtech POLARstar TM instrument 525 nm Exation, 560 nm emission, bottom read mode.
  • the fluorescence intensity of the dye is then measured for 5 minutes and the fluorescence value F 1 of each well is determined at a fixed and constant point in time.
  • 15 ⁇ l of a 100 mM KCl solution final concentration 92 mM
  • the change in fluorescence is then measured until all relevant measured values have been obtained (primarily 5-30 min).
  • a fluorescence value F2 is determined, in this case at the time of the fluorescence peak.
  • the fluorescence intensity F 2 is compared with the fluorescence intensity F 1 and the agonistic activity of the target compound on the potassium channel is determined therefrom.
  • F 2 and Fi are charged as follows:
  • F is determined by Instead of the substance to be tested, only the buffer solution is added to the reaction mixture, the value F 1K of the fluorescence intensity is determined, the potassium ions are added as described above and a value F 2K of the fluorescence intensity is measured. Then F 2K and F 1 K are calculated as follows:
  • a substance has an agonistic activity on the potassium channel, if:
  • Table 3 summarizes the results from the previously described pharmacological models.
  • the substituted 3-aminoisoxazolopyridines according to the invention are distinguished by improved solubility in aqueous media, which could, inter alia, lead to improved oral bioavailability.
  • the inventive compounds example 2, 6, 9 and 12 found, the activity against the KCNQ2 / 3 receptor is surprisingly still present.
  • the example compounds 2, 6, 9 and 12 also have an increased solubility by a factor of about 10.

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Aminoisoxazolopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte 3-Aminoisoxazolopyridine als KCNQ2/3 Modulatoren
Die Erfindung betrifft substituierte 3-Aminoisoxazolopyτidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein pathophysiologisches Merkmal von chronischen Schmerzen besteht in der Übererregbarkeit von Neuronen. Die neuronale Erregbarkeit wird entscheidend von der Aktivität von K+ Kanälen beeinflusst, da diese das Ruhemembranpotential der Zelle und somit die Erregbarkeitsschwelle maßgeblich bestimmen. Heteromere K+ Kanäle vom molekularen Subtyp KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) sind in Neuronen verschiedener Regionen des zentralen (Hippocampus, Amygdala) und peripheren (Hinterwurzelganglien) Nervensystems exprimiert und regulieren deren Erregbarkeit. Die Aktivierung von KCNQ2/3 K+ Kanälen führt zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran und damit einhergehend zu einer Abnahme der elektrischen Erregbarkeit dieser Neurone. KCNQ2/3 exprimierende Neurone der Hinterwurzelganglien sind an der Übertragung nociceptiver Erregungen von der Peripherie ins Rückenmark beteiligt (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18)7227-36).
Dementsprechend konnte für den KCNQ2/3 Agonisten Retigabine eine analgetische Wirksamkeit in präklinischen Neuropathie- und Entzündungsschmerzmodellen nachgewiesen werden (Blackbum-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2- 3):109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382- 390).
Der KCNQ2/3 K+ Kanal stellt somit einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), insbesondere von neuropathischem und inflammatorischem Schmerz dar.
Darüber hinaus ist der KCNQ2/3 K+ Kanal ein geeignetes Target für die Therapie einer Vielzahl weiterer Erkrankungen wie beispielsweise Migräne (US2002/0128277), kognitive Erkrankungen (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), Angstzuständen (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), Epilepsie (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81 ; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), Harninkontinenz (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), Abhängigkeit (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), Manie/bipolare Störungen (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), Dystonie-assoziierte Dyskinesien (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Aus dem Stand der Technik sind substituierte Benzo[d]isoxazol-Derivate bekannt, die eine Affinität zum KCNQ2/3 K+ Kanal aufweisen (WO 2006/122800).
Es besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit vergleichbaren oder besseren Eigenschaften, nicht nur im Hinblick auf die Affinität an KCNQ2/3 als solche (potency, efficacy).
So kann es vorteilhaft sein, die metabolische Stabilität, die Löslichkeit in wässrigen Medien oder die Permeabilität der Verbindungen zu verbessern. Diese Faktoren können sich günstig auf die orale Bioverfügbarkeit auswirken oder können das PK/PD (Pharmakokinetik/Pharmakodynamik)-Profil verändern, was z.B. zu einer günstigeren Wirkdauer führen kann. Auch eine schwache oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit Transportermolekülen, die an der Aufnahme und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind, ist als Hinweis auf eine verbesserte Bioverfügbarkeit und allenfalls geringe Arzneimittelwechselwirkungen zu werten. Ferner sollten auch die Wechselwirkungen mit den am Abbau und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligten Enzymen möglichst gering sein, da solche Testergebnisse ebenfalls darauf hindeuten, dass allenfalls geringe oder überhaupt keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind.
Ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Verbindungen eine hohe Selektivität gegenüber anderen Rezeptoren der KCNQ-Familie zeigen (Spezifität), beispielsweise gegenüber KCNQ1 , KCNQ3/5 oder KCNQ4. Eine hohe Selektivität kann sich günstig auf das Nebenwirkungsprofil auswirken. So ist beispielsweise bekannt, dass Verbindungen, welche (auch) an KCNQ1 binden, ein hohes Risiko kardialer Nebenwirkungen mit sich bringen, weshalb eine hohe Selektivität gegenüber KCNQ1 wünschenswert sein kann. Eine hohe Selektivität kann jedoch auch gegenüber anderen Rezeptoren von Vorteil sein. Eine geringe Affinität zum hERG-lonenkanal oder zum L-Typ Calcium-Ionenkanal (Phenylalkylamin-, Benzothiazepin-, Dihydro- pyridin-Bindungsstellen) kann vorteilhaft sein, da diese Rezeptoren in Zusammenhang mit dem Auftreten kardialer Nebenwirkungen gebracht werden. Insgesamt kann eine verbesserte Selektivität bezüglich der Bindung an andere endogene Proteine (d.h. z.B. Rezeptoren oder Enzyme) zu einer Verbesserung des Nebenwirkungsprofils, und dadurch zu einer verbesserten Verträglichkeit führen.
Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche Vorteile gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik aufweisen. Die Verbindungen sollten sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, welche zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst. Aus dem Stand der Technik sind Isoxazolopyridine bekannt, die sich als Modulatoren des C-Kit-Rezeptors eignen (WO 2008/011080 und WO 2008/011110).
Es wurde überraschend gefunden, dass sich substituierte 3-Aminoisoxazolopyridine der nachstehend angegebenen allgemeinen Formei (1) zur Behandlung von Schmerzen eignen. Es wurde ferner überraschend gefunden, dass substituierte 3- Aminoisoxazolopyridine der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) auch eine ausgezeichnete Affinität zum KCNQ2/3 K+ Kanal aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden. Dabei wirken die substituierten 3- Aminoisoxazolopyridine als Modulatoren, d.h. Agonisten oder Antagonisten, des KCNQ2/3 K+ Kanals.
Ein Gegenstand der Erfindung sind substituierte 3-Aminoisoxazolopyridine der allgemeinen Formel (1)
worin
A1 für N oder C-R1, A2 für N oder C-R2, A3 für N oder C-R3, A4 für N oder C-R4 steht,
wobei genau ein Substituent A1, A2, A3 oder A4 für N steht;
R0 für d.io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-10- Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C1-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht;
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; C(=O)OH; C(=O)OR°; C(=O)NH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2OH; O- S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)- N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; SC=O)2NH2; S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2 bedeuten;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden;
mit der Maßgabe, dass R1 nicht für NH-R0 stehen kann, wenn A4 für N steht;
R5 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R5 Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls erfolgt; R6a, R6b unabhängig voneinander für Wasserstoff, F, Cl, Br, CN1 CF3, C1-4-Alkyl oder O-Ci-4-Alkyl steht, wobei „Alkyl" im Rahmen der Definition von R6a, R6b auch verzweigt und/oder ungesättigt und/oder substituiert sein kann;
n für eine natürliche Zahl im Bereich von 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 steht;
worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF3; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2H; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(Ci-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH- R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O- S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
mit Ausnahme der folgenden Verbindung: 4-Methoxy-N-(2-methyl-2-phenylpropyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
Die Ausdrücke "Alkyl" bzw. "Ci.io-Alkyl", 11C1-8-AIKyI" und "C1-4-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 10 bzw. 1 bis 8 bzw. 1 bis 4 C- Atomen, d.h. C^o-Alkanyle, C2-io-Alkenyle und C2-io-Alkinyle bzw. C1-8-Alkanyle, C2-8- Alkenyle und C2-8-Alkinyle bzw. C1-4-Alkanyle, C2-4-Alkenyle und C2-4-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -CsC-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl, Octinyl, Nonenyl, Noninyl, Decenyl und Decinyl umfasst.
Die Ausdrücke "Heteroalkyl" bzw. "C2-io-Heteroalkyl" und "C2-8-Heteroalkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische aliphatische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 C-Atomen, d.h. C2-i0-Heteroalkanyle, C2-io- Heteroalkenyle und C2-io-Heteroalkinyle bzw. mit 2 bis 8 C-Atomen, d.h. C2-8- Heteroalkanyle, C2-8-Heteroalkenyle und C2-8-Heteroalkinyle, die jeweils verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können und in denen mindestens ein, gegebenenfalls auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, NH und N(C1.8-Alkyl), vorzugsweise N(CH3) ersetzt sind, wobei das anfangsständige Kohlenstoffatom eines C2-i0-Heteroalkyls oder eines C2-8-Heteroalkyls, über welches das C2-10-Heteroalkyl oder das C2-8-Heteroalkyl an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden wird, nicht durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden kann und einander benachbarte Kohlenstoffatome nicht gleichzeitig durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden können. Gegebenenfalls können auch die Heteroatomgruppen NH und N(d-8-Alkyl) des Heteroalkyls einfach oder mehrfach substituiert sein. C2-io-Heteroalkenyle und C2-8-Heteroalkenyle weisen mindestens eine C-C- oder eine C-N-Doppelbindung und C2-io-Heteroalkinyle und C2-8-Heteroalkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Heteroalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die -CH2-O-CH3, -CH2- CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-O-CH2-CH3, =CH-O-CH3, =CH-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2- CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH3, -CH=CH-NH-CH3, -CH=CH-NH-CH2-CH3, -CH=CH- N(CH3)-CH2-CH3, =CH-NH-CH3, =CH-NH-CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)- CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3, - CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2- CH2-N(CHs)-CH3, -CH2-NH-CH2-O-CH3, -CH2 -0-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH2-O- CH3, -CH2-O-CH2-N(CH3)-CH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, =CH-N(CH3)-CH3, =CH- N(CHa)-CH2-CH3, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-CH2-N(CH3)-CH3, - CH2-CH2=N(CH3) und -CH2=N(CH3) umfasst.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "Cs-io-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Cycloalkyls an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen. Die Cycloalkyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen , d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Die Cycloalkyl- Reste können weiterhin einfach oder mehrfach verbrückt sein wie bspw. im Fall von Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl oder Bicyclo[2.2.2]octyl. Bevorzugt ist Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Adamantyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl umfasst. Der Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocycloalkyl" umfasst aliphatische gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis zehn, d.h. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringgliedern, in denen mindestens ein, ggf. auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, N, NH und N(Ci-8-Alkyl), vorzugsweise N(CH3) ersetzt sind, wobei die Ringglieder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Heterocyclyls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Die Heterocyclyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe umfassend Azetidinyl, Aziridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, Dihydrochinolinyl, Dihydropyrrolyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Dihydroindenyl Dihydropyridinyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydroindolinyl, Dihydroisoindolyl, Imidazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyranyl, Tetrahydropyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydroindolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydro- pyridoindolyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrocarbolinyl, Tetrahydroisoxazolo- pyridinyl, Thiazolidinyl und Thiomorpholinyl.
Der Begriff "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Die Bindung des Aryls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Aryl- Restes erfolgen. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugte kondensierte Aryl-Reste sind Benzodioxolanyl und Benzodioxanyl. Bevorzugt ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl enthält, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Ein besonders bevorzugtes Aryl ist Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe S, N und O und der Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heteroaryl können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Die Bindung an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen. Das Heteroaryl kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein, wobei das Ringsystem mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringen gebildet werden kann, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Benzofuranyl, Benzoimidazolyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Chinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Furyl (Furanyl), Imidazolyl, Imidazothiazolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Isoxazoyl, Isothiazolyl, Indolyl, Naphthyridinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrrolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Purinyl, Phenazinyl, Thienyl (Thiophenyl), Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Triazinyl umfasst. Besonders bevorzugt sind Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Der Ausdruck "über C1-8-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeutet im Sinne der Erfindung, dass C1-8-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine Ci-8-Alkyl- Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Alkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Vorzugsweise ist C1-8- Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CHa)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2- CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CHs)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)- CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C≡C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CEC-CH(CH3)-, -CH2- C=C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C=C-C(CH3)2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- und -C≡C-CH2-C≡C-.
Die Ausdrücke "über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeuten im Sinne der Erfindung, dass C2-8-Heteroalkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine C2-8-Heteroalkyl-Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Heteroalkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Ist ein endständiges Kohlenstoffatom der C2-β-Heteroalkyl-Gruppe durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt, so erfolgt die Bindung eines Heteroaryls oder eines Heterocyclyls an das Heteroatom oder die Heteroatomgruppe des C2-8-Heteroalkyls stets über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls. Unter dem endständigen Kohlenstoffatom wird das Kohlenstoffatom innerhalb des C2-8-Heteroalkyls verstanden, welches innerhalb der Kette am weitesten von der jeweiligen allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt ist. Ist das endständige Kohlenstoffatom eines C2-8-Heteroalkyls bspw. durch eine N(CH3)- Gruppe ersetzt, ist diese innerhalb des C2-8-Heteroalkyls am weitesten von der allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt und an den Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest gebunden. Vorzugsweise ist C2-8-Heteroalkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-O-, -CH2- CH2-NH-, -CH2-CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2- N(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-CH2-, =CH-O-CH2- , =CH-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2- CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2, -CH=CH- NH-CH2-, -CH=CH-NH-CH2-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-NH-CH2-, =CH- NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-, - CH2-CH2-N(CHa)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CHs)-CH2-CH2- N(CH3)-CH2-, CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-, CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH2-, CH2- CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH2-, CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, CH2-NH-CH2-O- CH2-, CH2 -0-CH2-NH-CH2-, CH2-N(CH3)-CH2-O-CH2-, CH2-O-CH2-N(CH3)-CH2-, - CH=CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-CH2-N(CH3)- CH2-CH2- und =CH-CH2-N(CH3)-CH2-.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Heteroalkyl", "Heterocyclyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "ein- oder mehrfach substituiert" im Sinne dieser Erfindung die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; CN; CF3; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei-, drei- oder vierfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Ein Substituent kann gegebenenfalls seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
Bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =NH; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-(C1-8-Alkyl)-OH; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-(Ci-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H) und S(=O)2-N(R° oder H)2.
Der Ausdruck "(R0 oder H)" innerhalb eines Restes bedeutet, dass R0 und H innerhalb dieses Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können. So kann beispielsweise der Rest 11N(R0 oder H)2" für 11NH2", "NHR0" und 11N(R0J2 11 stehen. Wenn R0 wie im Fall von "N(R°)2" mehrfach innerhalb eines Restes vorkommt, dann kann R0 jeweils gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben: im vorliegenden Beispiel von "N(R0V' kann R0 bspw. zweimal für Aryl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)2" ergibt oder R0 kann einmal für Aryl und einmal für Ci-10-Alkyl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)(C1-10-Alkyl)" ergibt.
Besonders bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Ci-8-Alkyl; Aryl; Heteroaryl; C3-10-Cycloalkyl; Heterocyclyl; über d-8-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=O)C1-8- Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO2H; C(=O)O-Ci-8-Alkyl; C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH2; C(=O)NH-Ci-8-Alkyl; C(=O)N(C1-8-Alkyl)2; C(=O)NH- Aryl; C(=O)N(Aryl)2; C(=O)NH-Heteroaryl; C(=O)N(Heteroaryl)2; C(=O)N(C1-8- Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C1-8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; 0-C1-8- Alkyl; OCF3; -O-(Ci-8-Alkyl)-O-; O-(Ci-8-Alkyl)-OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; O- Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)C1-8-Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-C(=O)Heteroaryl; NH2 ; NH-Ci-8-Alkyl; N(C1-8-Alkyl)2; NH-C(=O)C1-8-Alkyl; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; SH; S-Ci-8-Alkyl; SCF3; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl; SC=O)2C1-8-AIKyI; S(=O)2Aryl; S(=O)2Heteroaryl; S(=O)2OH; S(=O)2O-Ci-8-Alkyl; S(=O)2O-Aryl; S(=O)2O-Heteroaryl; S(=O)2-NH-C1-8-Alkyl; S(=O)2-NH-Aryl; und S(=O)2-NH-Ci-8-Heteroaryl.
Im Zusammenhang mit "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O- C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O- S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)- N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2, an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
Bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-C(=O)- R0; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-(C1-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)- C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2.
Besonders bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1-8-Alkyl; Aryl; Heteroaryl; C3-io-Cycloalkyl; Heterocyclyl; über C1-8-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C3-I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=O)Ci-8-Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO2H; C(=O)O-Ci-8-Alkyl; C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH2; C(=O)NH-C1-8- Alkyl; C(=O)N(C1-8-Alkyl)2; C(=O)NH-Aryl; C(=O)N(Aryl)2; C(=O)NH-Heteroaryl; C(=O)N(Heteroaryl)2; C(=O)N(Ci-8-Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C1-8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; O-C1-8-Alkyl; OCF3; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-(C1-8-Alkyl)- OH; O-Cd-s-AlkyO-O-d-β-Alkyl; O-Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)C1-8-Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-C(=O)Heteroaryl; NH2 , NH-C1-8-Alkyl; N(C1-8-Alkyl)2; NH-C(=O)C1-8- Alkyl; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; SH; S-C1-8-Alkyl; SCF3; S-Benzyl; S- Aryl; S-Heteroaryl; S(=O)2C1-8-Alkyl; S(=O)2Aryl; S(=O)2Heteroaryl; S(=O)2OH; S(=O)2O-Ci-8-Alkyl; S(=O)2O-Aryl; S(=O)2O-Heteroaryl; S(=O)2-NH-Ci-8-Alkyl; S(=O)2-NH-Aryl; S(=O)2-NH-C1-8-Heteroaryl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch Substituenten definiert, beispielsweise durch R1, R2 und R3 (Substituenten der 1. Generation), welche ihrerseits ggf. substituiert sind (Substituenten der 2. Generation). Je nach Definition können diese Substituenten der Substituenten ihrerseits erneut substituiert sein (Substituenten der 3. Generation). Ist beispielsweise R3 = R0 wobei R0 = Aryl (Substituent der 1. Generation), so kann Aryl seinerseits substituiert sein, z.B. mit NHR0, wobei R0 = d.-io-Alkyl (Substituent der 2. Generation). Es ergibt sich daraus die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi-io-Alkyl. C^o-Alkyl kann dann seinerseits erneut substituiert sein, z.B. mit Cl (Substituent der 3. Generation). Es ergibt sich daraus dann insgesamt die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi-io-Alkyl-CI.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 3. Generation jedoch nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann keine Substituenten der 4. Generation.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 2. Generation nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann bereits keine Substituenten der 3. Generation. Mit anderen Worten können in dieser Ausführungsform bspw. im Fall der allgemeinen Formel (1) die funktionellen Gruppen für R0 bis R5 jeweils ggf. substituiert sein, die jeweiligen Substituenten können dann ihrerseits jedoch nicht erneut substituiert sein.
Wenn ein Rest innerhalb eines Moleküls mehrfach vorkommt, wie z.B. der Rest R0, dann kann dieser Rest für verschiedene Substituenten jeweils unterschiedliche Bedeutungen haben: sind beispielsweise sowohl R1 = R0 als auch R2 = R0, so kann R0 für R1 = Aryl und R0 für R2 = d-10-Alkyl stehen.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese Aryl- oder Heteroaryl-Reste als auch die so gebildeten aromatischen Ringsysteme können ggf. mit C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, kondensiert sein, d.h. mit einem C3-i0-Cycloalkyl wie Cyclopentyl oder einem Heterocyclyl wie Morpholinyl, wobei die so kondensierten C3-io-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen C3-io-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein C3-10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl-Reste als auch die gebildeten aliphatischen Ringsysteme können ggf. mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, d.h. mit einem Aryl wie Phenyl oder einem Heteroaryl wie Pyridyl, wobei die so kondensierten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol
eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur. Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen sind Salze der jeweiligen Verbindung - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) haben die allgemeine Formel (1a), (1b), (1c) oder (1d):
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (1a) und (1 b).
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Substituenten R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-(Ci-8-Alkyl)-OH; O-(Ci-8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl; OCF3; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); und S(=O)2-N(R° oder H)2;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit der Maßgabe, dass R1 nicht für NH-R0, C(=O)N(R° oder H)2, N(R0 oder H)-C(=O)- R0, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2 oder S(=O)2-N(R° oder H)2 stehen kann, wenn A4 für N steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R4 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; C(=O)OH; C(=O)OR°; C(=O)NH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R6a, R6b unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl, die substituiert sein können mit einer Gruppe ausgewählt aus F; Cl; Br; I; CF3;-O-CH3, CN.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist n = 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R1 für H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; C(=O)OH; C(=O)OR°; C(=O)NH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)- N(R°)2; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; OH; O-Ci-8-Alkyl; O-(C1-8-Alkyl)- OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl; OCF3; C1-8-Alkyl; C(=O)-OH; CF3; NH2; NH(Ci-8-Alkyl); N(C1-8-Alkyl)2; SH; S-C1-8-Alkyl; SCF3; S(=O)2OH; Benzyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-d-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, CF3, SCF3;
und R3 und R4 stehen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; OH; O-C1-8-Alkyl; O-(C1-8-Alkyl)-OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl; OCF3; C1-8-Alkyl; C(=O)-OH; CF3; NH2; NH(C1-8-Alkyl); N(C1-8-AIkVl)2; SH; S-C1-8-Alkyl; SCF3; S(=O)2OH; C(=O)NH2; C(=O)NH(C1-8-Alkyl); C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2; C(=O)NH(Aryl); C(=O)N(Aryl)2; C(=O)NH(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)2; C(=O)N(C1-8-Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C1-8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); NH-C(=O)-C1-8-Alkyl; NH- C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)-C1-8-Alkyl; N(C1-8-Alkyl)- C(=O)-Aryl; N(C1-8-Alkyl)-C(=O)-Heteroaryl; N(Aryl)-C(=O)-C1-8-Alkyl; N(Aryl)-C(=O)- Aryl; N(Heteroaryl)-C(=O)-Heteroaryl; NH-C1-8-Alkyl- Cycloalkyl; NH-C1-8-Alkyl-Aryl; NH-C1-8-Alkyl-Heteroaryl; N(C1-8-Alkyl)-C1-8-Alkyl- Heterocyclyl; N(C1-8-Alkyl)-C1-8-Alkyl-Cycloalkyl; N(C1-8-Alkyl)-C1-8-Alkyl-Aryl; N(C1-8- Alkyl)-C1-8-Alkyl-Heteroaryl; NH-C(=O)C1-8-Alkyl-Heterocyclyl; NH-C(=O)C1-8-Alkyl- Cycloalkyl; NH-C(=O)Ci-8-Alkyl-Aryl; NH-C(=O)Ci-8-Alkyl-Heteroaryl; N(Ci-8-Alkyl)- C(=O)Ci-8-Alkyl-Heterocyclyl; N(C1-8-Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl-Cycloalkyl; N(Ci-8-Alkyl)- C(=O)C1-8-Alkyl-Aryl; N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)-Ci-8-Alkyl-Heteroaryl; Benzyl; wobei Aryl oder Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br1 I1 CN1 OH1 O-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, CF3, SCF3 sein können; und wobei Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 CN1 OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, CF3, SCF3 sein können; bedeuten;
Vorzugsweise stehen R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; OH; O-C1-8-Alkyl; O-(C1-8-Alkyl)-OH; O-(Ci-8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl; OCF3; Ci-8-Alkyl; C(=O)-OH; CF3; NH2; NH(C1-8-Alkyl); N(Ci-8-Alkyl)2; SH; S-Ci-8-Alkyl; SCF3; S(=O)2OH; Benzyl, Phenyl, jeweils unsubstituiert;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I1 CN, OH1 O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, CF3, SCF3.
Besonders bevorzugt bedeuten R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; CN; O- C1-8-Alkyl; OCF3; Ci-8-Alkyl; CF3; NH2; S-Ci-8-Alkyl; SCF3;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl.
Ganz besonders bevorzugt stehen R1 und R2, jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; O- C1-8-Alkyl; C1-8-Alkyl; OCF3; CF3;
und R3 und R4 bedeuten jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; S-C1-8-Alkyl; SCF3; oder R2 und R3 bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl.
Insbesondere bedeuten R1 und R2, jeweils unabhängig voneinander für H; C1-8-Alkyl; CF3;
R3 steht für H;
und R4 bedeutet H; F; Cl; Br; I; S-Ci-8-Alkyl;
oder R2 und R3 bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R5 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), NCd-β-Alkyl);,, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl,
wobei Aryl oder Heteroaryl jeweils ggf. kondensiert sein können mit C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl, unsubstituiert.
Vorzugsweise steht R5 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH; wobei Phenyl und Pyridyl jeweils ggf. kondensiert sein können mit C3-1o-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(C1-8-AIKyI)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH und Benzyl unsubstituiert; oder Phenyl und Pyridyl jeweils ggf. kondensiert sein können mit Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, in dem ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, NH und N(Ci-8-Alkyl) ersetzt sind, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-S-AIkYl), N(C1-8-AIkYl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH und Benzyl, unsubstituiert.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, welche die allgemeine Formel (2) aufweisen,
R7a
R7b
(2) worin
B1 für CH oder N; B2 für CH oder N; B3 für CH oder N; steht; wobei höchstens einer der Substituenten B 11 B D2 oder B für N stehen kann;
R7a, R7b und R7c jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; CN; OH; O-Ci-8-Alkyl; OCF3; C1-8-Alkyl; CF3; SCF3 stehen;
oder die Substituenten R7a und R7b gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen eine der folgenden Teilstrukturen l-a, l-b, l-c oder l-d bilden:
l-a l-b
l-c l-d,
l-e l-f.
worin m jeweils für O, 1 oder 2 steht;
o jeweils für 1 , 2 oder 3 steht;
p jeweils für 1 , 2 oder 3 steht;
q jeweils für 0, 1 oder 2 steht;
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für CH2, O, NH oder N(C1-8-Alkyl) stehen;
R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für F1 Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl) und N(C1-8-Alkyl)2 stehen;
und die verbleibenden Substituenten R6a, R6b und R7c eine der vorstehenden Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (2),
worin
n für 1 oder 2; vorzugsweise für 1 steht;
R6a und R6b jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, Ci-8-AIkVl1 gesättigt, ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert stehen;
R7a, R7b und R7c jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; O-d-s-Alkyl; OCF3; Ci-8-Alkyl; CF3; SCF3 stehen;
oder die Substituenten R7a und R7b gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen eine der folgenden Teilstrukturen bilden:
worin Röc jeweils für H oder d-s-Alkyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ), worin
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; CN; O- Ci-8-Alkyl; OCF3; C1-8-Alkyl; CF3; NH2; S-C1-8-Alkyl; SCF3; bedeuten;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl bilden;
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R5 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN1 OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2l SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe
1 N-(1-(4-(Trifluormethyl)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
2 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo-[5,4-b]pyridin-3-amin;
3 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
4 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
5 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
6 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
7 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
8 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin; 9 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin;
10 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin;
11 N^S.δ-Dimethyl-benzyOisoxazolo^.δ-clpyridin-S-amin;
12 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
13 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin;
14 N-(1-(4-(Trifluormethyl)phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
15 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
16 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
17 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
18 N-(1 -(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3- amin;
19 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-6-trifluormethyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
20 6-Methyl-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
21 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)-7-trifluormethyl-isoxazolo[5,4-c]pyridin-3- amin;
22 N-(1-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-6-methyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
23 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-7-trifluormethyl-isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
24 N-(4-(Trifluoromethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-b]chinolin-3-amin;
25 4-Chlor-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
26 4-Pentylthio-N-(4-(Trifluormethylthio)-benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
27 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
28 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
29 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
30 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-7-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
31 N-Phenyl-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
32 N-Phenyl-7-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
oder deren physiologisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3-Aminoisoxazolopyridin der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R1-R5 die oben angegebene Bedeutung haben sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung ggf. geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, ggf. unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z.B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Beeinflussung von KCNQ2/3- Kanälen und üben eine agonistische oder antagonistische, insbesondere eine agonistische Wirkung aus.
Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden. Bevorzugt eignet sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3- Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3-Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3-Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3- Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Besonders bevorzugt ist auch wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3- Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Epilepsie.
Die Wirksamkeit gegen Schmerz kann beispielsweise im Bennett- bzw. Chung- Modell gezeigt werden (Bennett, GJ. and Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain Sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S. H. and Chung, J. M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). Die Wirksamkeit gegen Epilepsie kann beispielsweise im DBA/2 Maus Modeii (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001 , 363, 330- 336) nachgewiesen werden.
Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine einen EC5o-Wert von höchstens 10 μM oder höchstens 5 μM auf, bevorzugter höchstens 3 μM oder höchstens 2 μM, noch bevorzugter höchstens 1 ,7 μM oder höchstens 1 μM, am bevorzugtesten höchstens 0,9 μM oder höchstens 0,6 μM und insbesondere höchstens 0,5 μM oder höchstens 0,3 μM. Methoden zur Bestimmung des EC5o-Wertes sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Bestimmung des EC5o-Wertes fluorimetrisch, besonders bevorzugt wie unter "Pharmakologische Experimente" beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine.
Die in den nachstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Allgemeine Herstellungsverfahren
Schema 1:
In der Stufe 1-1 kann das aromatische oA#?o-Halogen-substituierte Nitril (X = Halogen, vorzugsweise F oder Cl) S-I mittels einer dem Fachmann geläufigen Methode wie z.B. der Reaktion mit Acethydroxamsäure unter Ringschluss, ggf. in Gegenwart einer Base zur bicyclischen Verbindung S-Il umgesetzt werden.
Das primäre Amin S-Il kann in Stufe 1-2 mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. einer Alkylierung unter Einsatz des Alkylhalogenids R5-(CR6aR6b)n-Hal oder einer reduktiven Aminierung unter Einsatz der entsprechenden Carbonylverbindung, in Verbindung S-III überführt werden.
Schema 2:
mit X= F1Cl
Stufe 2-3
In der Stufe 2-1 kann die Carbonsäure S-IV mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Amid S-V umgesetzt werden. Hierbei kann S-IV bspw. zunächst mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt werden, welches im Anschluss, ggf. in Gegenwart einer Base mit dem primären Amin R5-(CR6aR6b)n-NH2 zum Amid S-V umgesetzt wird.
In Stufe 2-2 kann das Amid S-V mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Thioamid S-Vl umgesetzt. Dies kann bspw. durch Umsetzung mit einem Thionierungsmittel wie dem Lawesson-Reagenz erfolgen.
In der Stufe 2-3 kann das Thioamid S-Vl mit Hydroxylamin nach einer dem Fachmann bekannten Methode, ggf. in Gegenwart eines Katalysators, zur Verbindung S-VII umgesetzt werden, welche in Stufe 2-4 ebenfalls nach einer dem Fachmann geläufigen Methode in Gegenwart einer Säure unter Ringschluss zur bicyclischen Verbindung S-VIII umgesetzt werden kann.
Die dem Fachmann geläufigen Methoden zur Durchführung der Reaktionsschritte 1-1 bis 2-4 sind Standardliteratur der Organischen Chemie zu entnehmen wie bspw. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); Autorenkollektiv, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Darüber hinaus können weitere Methoden sowie Literaturverweise von den gängigen Datenbanken wie der Reaxys®-Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL oder der SciFinderΘ-Datenbank der American Chemical Society, Washington, USA, ausgegeben werden.
Beschreibunq der Beispielsynthesen
Abkürzungen
AcOH Essigsäure aq. wässrig
Brine ges. aq. NaCI-Lsg. d Tage
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DCM Dichlormethan
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
EE Ethylacetat ges. gesättigt h Stunde(n) i-PrOH 2-Propanol
Lsg. Lösung m/z Verhältnis Masse zur Ladung
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol min Minuten
MS Massenspektrometrie
N/A nicht verfügbar
NEt3 Triethylamin
RG Retigabine
RT Raumtemperatur 23 ± 7 0C
SC Säulenchromatographie auf Kieselgel
TFAA Trifluoressigsäureanhydrid
THF Tetrahydrofuran
VV Volumenverhältnis
Alle nicht explizit beschriebenen Ausgangsstoffe waren entweder kommerziell verfügbar (Anbieter können beispielsweise in der Symyx® Available Chemicals Database der Firma MDL, San Ramon, US recherchiert werden) oder deren Synthese ist in der Fachliteratur bereits exakt beschrieben (Experimentelle Vorschriften können beispielweise in der Reaxys® Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL recherchiert werden) oder können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie (SC) wurde Kieselgei 60 (0.Ö4Ö - 0.063 mm) eingesetzt.
Die analytische Charakterisierung aller Zwischenprodukte und Beispielverbindungen erfolgte mittels 1H-NMR-Spektroskopie. Zusätzlich wurden für alle Beispielverbindungen und ausgewählte Zwischenprodukte massenspektrometrische Untersuchungen (MS, Angabe m/z für [M+H]+) durchgeführt.
Synthese der Zwischenprodukte
Synthese des Zwischenprodukts VW001 : 3-Fluor-2-(trifluormethyl)- isonicotinonitril a) Synthese von 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinamid
Eine Lösung von 2,0 g (9,6 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinsäure in Thionylchlorid (15 ml) wurde mit 3 Tropfen DMF versetzt und 3 h auf 80 0C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt. Zum erhaltenen Rückstand wurde eine bei -78 0C gesättigte NH3 in THF-Lsg. (15 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT erwärmt und 30 min weitergerührt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und mit THF nachgewaschen. Das erhaltene Rohprodukt 3-Fluor-2- (trifluormethyl)-isonicotinamid wurde ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt.
b) Synthese von 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinonitril
Eine Lösung des unter VWOOI a) beschriebenen Rohprodukts in DCM (40 ml) wurde mit 4,5 ml (33,6 mmol) NEt3 versetzt und auf 0 0C abgekühlt. Anschließend wurde mit 2,0 ml (14,4 mmol) TFAA versetzt und 30 min bei 0 0C gerührt und weitere 60 min bei RT gerührt. Dann wurde auf Eis gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 9: 1 ) des Rückstands wurden 1 , 12 g (7,2 mmol, 75% über 2 Stufen) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinonitril erhalten. Synthese des Zwischenprodukts VXO01 : lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin
Eine Suspension von 668 mg (8.9 mmol) Acethydroxamsäure in DMF (20 ml) wurde unter kräftigem Rühren mit 909 mg (8.1 mmol) KO-t-Bu versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurden 990 mg (8.1 mmol) 2-Fluor-nicotinonitril zugegeben und es wurde weitere 5 h bei 50 0C gerührt. Anschließend wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 7:3) des Rückstands wurden 305 mg (2,3 mmol, 28%) lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VX003: lsoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin
Aus 1 ,12 g (8.1 mmol) 4-Chlor-nicotinonitril wurden nach dem für Zwischenprodukt VX001 beschriebenen Verfahren 143 mg (1 ,1 mmol, 13%) lsoxazolo[4,5-c]pyridin-3- amin erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VX007: lsoxazolo[5,4-b]chinolin-3-amin
Eine Lösung von 1 ,69 g (22,5 mmol) Acethydroxamsäure in THF (45 ml) wurded mit 2,52 g (22,5 mmol) KO-t-Bu versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde auf 0 0C abgekühlt und nacheinander 2,85 g (15,0 mmol) 2-Chlorchinolin-3-carbonitril und 1 ,22 g (3,8 mmol) Cs2CO3 zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei RT gerührt, anschließend mit EE verdünnt und es wurde mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (DCM / MeOH 97:3) des Rückstands wurden 700 mg (3,8 mmol, 25%) lsoxazolo[5,4-b]chinolin-3-amin erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VY001 : 1-(1-Bromethyl)-3,5-dimethylbenzol a) Synthese von 1-(3,5-Dimethylphenyl)ethanol
Eine Lösung von 2,0 g (13,5 mmol) 3',5'-Dimethylacetophenon in einem Isopropanol- MeOH-Gemisch (3:1 vv, 30 ml) wurde bei 0 0C mit 1 ,02 g (27,0 mmol) NaBH4 versetzt und danach 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde Eis zugegeben und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 1 ,91 g (12,7 mmol, 94%) 1-(3,5- Dimethylphenyl)ethanol erhalten.
b) Synthese von 1-(1-Bromethyl)-3,5-dimethylbenzol
Zu einer Lösung von 1 ,90 g (12,6 mmol) 1-(3,5-Dmethylphenyl)ethanol in Toluol (30 ml) wurden unter Eiskühlung 1 ,3 ml (13,9 mmol) PBr3 getropft. Danach wurde 2 h bei RT gerührt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. Na2CO3-LSg. neutralisiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan) des Rückstands wurden 862 mg (4,0 mmol, 32%) 1-(1- Bromethyl)-3,5-dimethyl-benzol erhalten.
Synthese weiterer Zwischenprodukte
Die Synthese weiterer Zwischenprodukte erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 1 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurde. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Ausgangsstoffe und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.
Tabelle 1 :
Synthese der Beispielverbindungen
Synthese der Beispielverbindung 2: N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo- [5,4-b]pyridin-3-amin
Eine Lösung von 270 mg (2,0 mmol) lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin (Zwischenprodukt VXO01) in DCM (20 ml) wurden mit 454 mg (2,2 mmol) 4- (Trifluormethylthio)benzaldehyd versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 958 μl (6,0 mmol) Triethylsilan und 446 μl (6,0 mmol) TFA zugegeben und die Reaktionslösung wurde 3 d bei 60 0C gerührt. Nach abkühlen auf RT wurde mit einer ges. aq. NaHCO3-Lsg. basisch gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / Hexan 7:3) des Rückstands wurden 373 mg (1 ,1 mmol, 58%) N-(4- (Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin erhalten. MS: m/z 326,0 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 5: N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)- isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin
Eine Lösung von 270 mg (2,0 mmol) lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin (Zwischenprodukt VX001) in DCM (20 ml) wurden mit 484 mg (2,2 mmol) 4'- (Trifluormethylthio)acetophenon versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 958 μl (6,0 mmol) Triethylsilan und 446 μl (6,0 mmol) TFA zugegeben und die Reaktionslösung wurde 7 d bei 60 0C gerührt. Nach abkühlen auf RT wurde mit einer ges. aq. NaHCO3-LSg. basisch gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / Hexan 1 :1 ) des Rückstands wurden 328 mg (1 ,0 mmol, 48%) N-(1-(4- (Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin erhalten. MS: m/z 340,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 17: N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)- isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin
Ein Lösung von 270 mg (2,0 mmol) lsoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin (Zwischenprodukt VX003) in DMF (6 ml) wurde mit 58 mg (2,4 mmol) NaH versetzt und auf 0 0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 684 mg (2,4 mmol) (4-(1- Bromethyl)phenyl)(trifluormethyl)-sulfan (Zwischenprodukt VY002) zugegeben. Anschließend wurde weitere 2 h bei RT gerührt. Danach wurden eine ges. aq. NH4CI-Lsg. zugegeben und es wurde mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / Hexan 1 :1) des Rückstands wurden 359 mg (1 ,1 mmol, 53%) N-(1-(4- (Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin erhalten. MS: m/z 340,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 26: 4-Pentylthio-N-(4-(Trifluormethylthio)- benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin
Eine Lösung von 3,7 ml (30 mmol) 1-Pentanthiol in DMF (30 ml) wurde mit 4.5 ml (30 mmol) DBU versetzt und anschließend 1 h bei 50 0C gerührt. Bei dieser Temperatur wurden 1 ,08 g (3,0 mmol) 4-Chlor-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[4,5- c]pyridin-3-amin (Beispiel-verbindung BSP025) zugegeben und es wurde weitere 16 h bei 50 0C gerührt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 103 mg (0,24 mmol, 8 %) 4-Pentylthio-N-(4-(Trifluormethylthio)-benzyl)isoxazolo[4,5- c]pyridin-3-amin erhalten. MS: m/z 428,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 27: N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4- b]pyridin-3-amin a) Synthese von N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluornicotinamid Eine Lösung von 1 ,41 g (10,0 mmol) 2-Fluor-nicotinsäure in Thionylchlorid (60 ml) wurde 2 h auf 80 0C erhitzt. Anschließen wurde im Vakuum eingeengt und überschüssiges Thionylchlorid wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde mit Dioxan (60 ml) aufgenommen mit einer Lösung von 1 ,29 g (10,0 mmol) 3-Amino-6-chlor-pyridin in Dioxan (30 ml) versetzt. Diese Reaktionslösung wurde 90 min auf 100 0C erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen. Das erhaltene N-(6- Chlorpyridin-3-yl)-2-fluornicotinamid (1 ,79 g, 7.1 mmol, 71 %) wurde ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt. b) Synthese von N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluorpyridin-3-carbothioamid
Eine Lösung von 1 ,26 g (5,0 mmol) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluornicotinamid in einer Pyridin/Toluol-mischung (9:1 vv, 18 ml) wurde bei RT mit 8,09 g (20,0 mmol) Lawesson Reagenz versetzt und anschließend 6 h auf 110 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit eine ges. aq. NaHCO3-Lsg gequencht. Dann wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 8:1) des Rückstands wurden 534 mg (2,0 mmol, 40%) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluorpyridin-3- carbothioamid erhalten.
c) Synthese von N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluor-N'-hydroxynicotinimidamid Eine Lösung von 534 mg (2,0 mmol) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluorpyridin-3- carbothioamid in EtOH (10 ml) wurde mit 139 mg (4,0 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid und 656 mg (8,0 mmol) Natriumacetat versetzt und danach 4 h auf 80 0C erhitzt. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und die Lösung wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem EE/Hexan-gemisch (9:1 vv) gewaschen, wobei 317 mg (1 ,2 mmol, 60%) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluor-N'- hydroxynicotinimidamid erhalten wurden.
d) Synthese von N-(6-Chlorpyhdin-3-yl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin Eine Lösung von 267 mg (1 ,0 mmol) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluor-N'- hydroxynicotinimidamid in DMF (5 ml) wurde mit 415 mg (3,0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 16 h auf 70 0C erhitzt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 187 mg (0,8 mmol, 76%) N-(6-Chlorpyridin-3- yl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin erhalten.
Synthese weiterer Beispielverbindungen
Die Synthese weiterer Beispielverbindungen erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 2 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurden. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Ausgangsstoffe und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.
Tabelle 2:
Pharmakologische Experimente
Fluoreszenzassay unter Verwendung eines 'voltage sensitive dyes'
Humane, KCNQ2/3-Kanäle exprimierende CHO-K1-Zellen werden in Zellkultur- flocl/c Mi inM mit rM\ΛETΛΛ_h iπh nli IΛΛCQ Δ IHrioh
D7777) inklusive 10% FCS (PAN Biotech, z.B. 3302-P270521 ) oder alternativ MEM Alpha Medium (1x, flüssig, Invitrogen, #22571), 10 % Fetal CaIf Serum (FCS) (Invitrogen, #10270-106, hitzeinaktiviert) und den notwendigen Selektionsantibiotika bei 37°C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit adhärent kultiviert.
Vor Aussaat für die Messungen werden die Zellen mit einem 1 x DPBS-Puffer ohne Ca2+/Mg2+ (z.B. Invitrogen, #14190-094) gewaschen und mittels Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) vom Boden des Kulturgefäßes abgelöst (Inkubation mit Accutase für 15 min bei 37°C). Die Bestimmung der dann vorliegenden Zellzahl wird mit einem CASY™ cell counter (Modell TCC, Schärfe System) durchgeführt, um anschließend je nach Dichteoptimierung für die individuelle Zelllinie 20.000 - 30.000 Zellen/well/100 μl des beschriebenen Nährmediums auf die 96 well-Messplatten des Typs Corning™ CellBIND™ (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340) auszubringen. Danach erfolgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur ohne Begasung oder Regelung der Luftfeuchtigkeit, gefolgt von einer 24stündigen Inkubation bei 37°C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit.
Der spannungssensitive Fluoreszenzfarbstoff aus dem Membrane Potential Assay Kit (Red™ Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies™) wird vorbereitet, indem der Inhalt eines Gefäßes Membrane Potential Assay Kit Red Component A in 200 ml Extrazellulären Puffers (ES-Puffer, 120 mM NaCI, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 mM Glucose; pH 7,4) gelöst wird. Nach Abnahme des Nährmediums werden die Zellen mit 200 μl ES-Puffer gewaschen, anschließend mit 100 μl der oben angesetzten Farbstofflösung überschichtet und 45 min bei Raumtemperatur unter Lichtverschluss inkubiert.
Die Fluoreszenzmessungen werden mit einem BMG Labtech FLUOstar™-, BMG Labtech NOVOstar™- oder BMG Labtech POLARstar™-lnstrument durchgeführt (525 nm Exication, 560 nm Emission, Bottom Read mode). Nach der Farbstoff- Inkubation werden 50 μl der zu testenden Substanzen in den gewünschten Konzentrationen oder 50 μl ES-Puffer zwecks Kontrolle in separate Cavitäten der Messplatte gegeben und 30 min bei Raumtemperatur unter Abschirmung von Licht inkubiert. Anschließend misst man für 5 min die Fluoreszenzintensität des Farbstoffs und ermittelt so zu einem festgelegten und gleichbleibenden Zeitpunkt den Fluoreszenzwert F1 eines jeden wells. Daraufhin erfolgt Zugabe von 15 μl einer 100 mM KCI-Lösung (Endkonzentration 92 mM) in jedes well. Die Veränderung der Fluoreszenz wird anschließend so lange gemessen, bis alle relevanten Messwerte erhalten sind (vornehmlich 5-30 min). Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach KCI- Applikation wird ein Fluoreszenzwert F2 ermittelt, in diesem Falle zum Zeitpunkt des Fluoreszenzpeaks.
Zur Berechnung wird die Fluoreszenzintensität F2 mit der Fluoreszenzintensität F1 verglichen und daraus die agonistische Aktivität der Zielverbindung auf den Kaliumkanal ermittelt. F2 und Fi werden hierfür wie folgt verrechnet:
Um zu ermitteln, ob eine Substanz eine agonistische Aktivität besitzt, kann z.B. —
F wird ermittelt, indem man dem Reaktionsansatz anstatt der zu testenden Substanz lediglich die Pufferlösung zusetzt, den Wert F1K der Fluoreszenzintensität bestimmt, die Kaliumionen wie oben beschrieben zugibt und einen Wert F2K der Fluoreszenzintensität misst. Dann werden F2K und F1 K wie folgt verrechnet:
Eine Substanz besitzt eine agonistische Aktivität auf den Kaliumkanal, wenn ist:
ΔF (AF
)
F Unabhängig vom Vergleich von lässt sich auch auf eine agonistische
Aktivität einer Zielverbindung schließen, wenn mit steigender Dosierung der Zielverbindung eine Zunahme von — zu beobachten ist.
Kalkulationen von ECso-Werten werden mit Hilfe der Software 'Prism v4.0' (GraphPad Software™) durchgeführt.
Pharmakologische Daten
In Tabelle 3 sind die Ergebnisse aus den zuvor beschriebenen pharmakologischen Modellen zusammengefasst.
Tabelle 3
Verqleichsexperimente
Die erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine zeichnen sich durch eine verbesserte Löslichkeit in wässrigen Medien aus, was unter anderem zu einer verbesserten oralen Bioverfügbarkeit führen könnte.
Hierfür wurde zunächst für eine Reihe ausgewählter Vergleichsbeispiele A1-A3, B1- B3, C1 , C2, D1 und D2 deren intrinsische Löslichkeit S berechnet (Software: Advanced Chemistry Development ACD/PhysChem, ACD/Labs Release/Version 10.00 Build 13903, 03 OCt 2006). Die Phenylgruppe des Benzyl-Substituenten der Beispiele A1-A3 wurden im Fall der Beispiele B1-B3, C1 , C2, D1 und D2 hierbei jeweils durch eine Pyridyl-Gruppe ersetzt. Dabei wurde überraschend gefunden, dass die Einführung eines Stickstoffatoms in den betrachteten Systemen zu einer Erhöhung der Löslichkeit um einen Faktor von ca.10 führen kann (vgl. Tabelle 4):
A1 : X = Br B1: X = Br C1: X = Br D1: X = Br A2: X = Cl B2: X = Cl C2: X = F D2: X = Cl A3: X = F B3: X = F
Allerdings ist aus Tabelle 4 ersichtlich, dass zwar die Löslichkeit in wässrigen Medien gegenüber den Verbindungen A1-A3 verbessert wird, jedoch die pharmakologische Aktivität bezüglich des KCNQ2/3 Rezeptors nicht gleichzeitig erhalten bleibt.
Aus diesem Grund wurde versucht, stattdessen ein Stickstoffatom in den Phenyl- Ring des Benzoisoxazol-Gerüstes einzuführen und auf diesem Wege u.a. die erfindungsgemäßen Beispielverbindungen 2, 6, 9 und 12 gefunden, deren Aktivität gegenüber dem KCNQ2/3 Rezeptor überraschenderweise noch vorhanden ist. Im Vergleich zur Verbindung E1 weisen die Beispielverbindungen 2, 6, 9 und 12 zudem eine erhöhte Löslichkeit um einen Faktor von ca. 10 auf.
Tabelle 4

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte 3-Aminoisoxazolopyridine der allgemeinen Formel (1),
worin
A1 für N oder C-R1, A2 für N oder C-R2, A3 für N oder C-R3, A4 für N oder C-R4,
wobei genau ein Substituent A1, A2, A3 oder A4 für N steht;
R0 für Ci-io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-io- Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes C3-10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über Ci_8-Alkyl oder C2-β-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht; R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; C(=O)OH; C(=O)OR°; C(=O)NH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2OH; O- S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)- N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R0)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2 bedeuten;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden;
mit der Maßgabe, dass R1 nicht für NH-R0 stehen kann, wenn A4 für N steht;
R5 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert steht; mit der Maßgabe, dass wenn R5 Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls erfolgt;
R6a, R6b unabhängig voneinander für H oder R0 steht; n für eine natürliche Zahl im Bereich von 1 bis 6 steht;
worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF3; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(Ci-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2H; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH- R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O- S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
mit Ausnahme der folgenden Verbindung:
4-Methoxy-N-(2-methyl-2-phenylpropyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
2. Isoxazolopyridine nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-(d-8-Alkyl)- OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl; OCF3; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2; bedeuten; oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden;
mit der Maßgabe, dass R1 nicht für NH-R0, C(=O)N(R° oder H)2, N(R0 oder H)-C(=O)- R0, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2 oder S(=O)2-N(R° oder H)2 stehen kann, wenn A4 für N steht.
3. Isoxazolopyridine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; OH; O-Ci-8-Alkyl; O-(C1-8-Alkyl)-OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl; OCF3; Ci-8-Alkyl; C(=O)-OH; CF3; NH2; NH(Ci-8-Alkyl); N(d.8-Alkyl)2; SH; S-C1-8-Alkyl; SCF3; S(=O)2OH; Benzyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, CF3, SCF3; bedeuten;
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; OH; O-Ci-8-Alkyl; O-(C1-8-Alkyl)-OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; Ci-8-Alkyl; C(=O)-OH; CF3; NH2; NH(C1-8-Alkyl); N(C1-8-Alkyl)2; SH; S-C1-8-Alkyl; SCF3; S(=O)2OH; C(=O)NH2; C(=O)NH(Ci-8-Alkyl); C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2; C(=O)NH(Aryl); C(=O)N(Aryl)2; C(=O)NH(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)2; C(=O)N(Ci-8-Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C1-8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); NH-C(=O)-C1-8-Alkyl; NH- C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; N(C1-8-Alkyl)-C(=O)-C1-8-Alkyl; N(Ci-8-Alkyl)- C(=O)-Aryl; N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)-Heteroaryl; N(Aryl)-C(=O)-C1-8-Alkyl; N(Aryl)-C(=O)- Aryl; N(Heteroaryl)-C(=O)-Heteroaryl; NH-d-s-Alkyl-Heterocyclyl; NH-C1-8-Alkyl- Cycloalkyl; NH-Ci-8-Alkyl-Aryl; NH-Ci-8-Alkyl-Heteroaryl; N(Ci-8-Alkyl)-C1-8-Alkyl- Heterocyclyl; N(C1-8-Alkyl)-Ci-8-Alkyl-Cycloalkyl; N(C1-8-Alkyl)-C1-8-Alkyl-Aryl; N(C1-8- Alkyl)-C1-8-Alkyl-Heteroaryl; NH-C(=O)C1-8-Alkyl-Heterocyclyl; NH-C(=O)C1-8-Alkyl- Cycloalkyl; NH-C(=O)C1-8-Alkyl-Aryl; NH-C(=O)C1-8-Alkyl-Heteroaryl; N(C1-8-Alkyl)- C(=O)Ci-8-Alkyl-Heterocyclyl; N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl-Cycloalkyl; N(C1-8-Alkyl)- C(=O)Ci-8-Alkyl-Aryl; N(C1-8-Alkyl)-C(=O)-C1-8-Alkyl-Heteroaryl; Benzyl; wobei Aryl oder Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I1 CN, OH1 O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, CF3, SCF3 sein können; und wobei Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br1 I, CN, OH, O-Ci-s-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, CF3, SCF3 sein können; bedeuten;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CN1 OH, O-Ci-β-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, CF3, SCF3, bilden;
4. Isoxazolopyridine nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 für Aryl oder Heteroaryl steht, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH1 O-Ci-8-Alkyl, OCF3, d-β-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl,
wobei Aryl oder Heteroaryl jeweils ggf. kondensiert sein können mit C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl, unsubstituiert.;
5. Isoxazolopyridine nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R6a, R6b unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten der Gruppe F; Cl; Br; I; CF3;-O-CH3, CN; n = 1 , ist;
R5 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2> SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH;
wobei Phenyl und Pyridyl jeweils ggf. kondensiert sein können mit C3-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH und Benzyl unsubstituiert; oder Phenyl und Pyridyl jeweils ggf. kondensiert sein können mit Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, in dem ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, NH und N(Ci-8-Alkyl) ersetzt sind, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH und Benzyl, unsubstituiert..
6. Isoxazolopyridine nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche die allgemeine Formel (2) aufweisen,
(2)
worin
B1 für CH oder N; B2 für CH oder N; B3 für CH oder N; steht;
wobei höchstens einer der Substituenten B1, B2 oder B3 für N stehen kann;
R7a, R7b und R7c jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; CN; OH; O-C1-8-Alkyl; OCF3; C1-8-Alkyl; CF3; SCF3 stehen.
oder die Substituenten R7a und R7b gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen eine der folgenden Teilstrukturen l-a, l-b, l-c, l-d l-e oder l-f bilden:
I-C l-d.
l-e l-f,
worin
m jeweils für 0, 1 oder 2 steht,
o jeweils für 1 , 2 oder 3 steht,
p jeweils für 1 , 2 oder 3 steht,
q jeweils für 0, 1 oder 2 steht,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für CH2, O, NH oder N(d-8-Alkyl) stehen,
R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH,
0-C1 8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl) und N(C1-8-Alkyl)2 stehen,
und die verbleibenden Substituenten R 6a , D R6b und R >7c eine der vorstehenden Bedeutungen haben
7. Isoxazolopyridine nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; CN; O- d-8-Alkyl; OCF3; Ci-8-Alkyl; CF3; NH2; S-Ci-8-Alkyl; SCF3; bedeuten;
oder R1 und R2; oder R2 und R3; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl bilden;
8. Isoxazolopyridine nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
1 N-(1-(4-(Trifluormethyl)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
2 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo-[5,4-b]pyridin-3-amin;
3 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[5,4-b]pyπdin-3-arnin;
4 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
5 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
6 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
7 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
8 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin;
9 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin;
10 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin;
11 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
12 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
13 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin;
14 N-(1-(4-(Trifluormethyl)phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
15 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
16 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
17 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
18 N-(1-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3- amin;
19 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-6-trifluormethyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
20 6-Methyl-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
21 N^I-CS.S-Dimethyl-phenyOethylJ-y-tπfluormethyl-isoxazolotδ^-clpyridin-S- amin;
22 N-(1-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-6-methyl-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin; 23 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-7-trifluormethyl-isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
24 N-(4-(Trifluoromethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-b]chinolin-3-amin;
25 4-Chlor-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
26 4-Pentylthio-N-(4-(Trifluormethylthio)-benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin;
27 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
28 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
29 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
30 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-7-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
31 N-Phenyl-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;
32 N-Phenyl-7-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;
oder deren physiologisch verträgliche Salze.
9. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Isoxazolopyridin nach einem der Ansprüche 1 bis 8
in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, sowie ggf. geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
10. Verwendung wenigstens eines Isoxazolopyridins nach einem der Ansprüche 1 bis 8
in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindung und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
11. Ein substituiertes Isoxazolopyridin nach einem der Ansprüche 1 bis 8
in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindung und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Schmerz, Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
MX2013000748A (es) 2010-08-27 2013-03-05 Gruenenthal Gmbh 2-amino-quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
TWI552750B (zh) 2010-08-27 2016-10-11 歌林達股份有限公司 作為ｋｃｎｑ２／３鉀離子通道調節劑之經取代之２－氧基－及2－硫基－二氫喹啉－３－羧醯胺
NZ604745A (en) 2010-08-27 2015-01-30 Gruenenthal Chemie Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
BR112013005056A2 (pt) 2010-09-01 2016-05-31 Gruenenthal Gmbh 1-oxo-di-hidroisoquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores kcnq2/3
WO2016024233A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Auckland Uniservices Limited Inhibitors of tryptophan dioxygenases (ido1 and tdo) and their use in therapy
WO2016047678A1 (ja) * 2014-09-25 2016-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AU2016312848A1 (en) 2015-08-27 2018-03-29 Auckland Uniservices Limited Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy
CN110627714A (zh) * 2019-10-16 2019-12-31 安庆博曼生物技术有限公司 3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855829B2 (en) 2001-02-20 2005-02-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluoro-2-oxindole modulators of KCNQ potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related disease
US6593349B2 (en) * 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
CN101277939A (zh) * 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
WO2008011110A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2658359C (en) 2006-07-20 2011-11-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
TWI504395B (zh) * 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) * 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI475020B (zh) * 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI461197B (zh) * 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010102778A2 *

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Publication number Publication date
AU2010223555A1 (en) 2011-11-03
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US20100234419A1 (en) 2010-09-16
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WO2010102778A3 (de) 2010-12-16
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CA2754934A1 (en) 2010-09-16
WO2010102778A2 (de) 2010-09-16

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