EP1986644A1 - Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen - Google Patents

Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen

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EP1986644A1
EP1986644A1 EP07726364A EP07726364A EP1986644A1 EP 1986644 A1 EP1986644 A1 EP 1986644A1 EP 07726364 A EP07726364 A EP 07726364A EP 07726364 A EP07726364 A EP 07726364A EP 1986644 A1 EP1986644 A1 EP 1986644A1
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EP
European Patent Office
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amino
methyl
quinazoline
methoxy
chloro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07726364A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP07726364A priority Critical patent/EP1986644A1/de
Publication of EP1986644A1 publication Critical patent/EP1986644A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to novel drug combinations, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
  • A, B, R 1 , X, n and m may have the meanings given in the claims and in the description, at least one further active ingredient 2, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the present invention relates to drug combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • A is a divalent group selected from the group consisting of CO, SO or SO 2 ;
  • R 1 H de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Ci -6 haloalkyl, O
  • R 3 is H or C 1-6 alkyl
  • R 4 is H or C 1-6 -alkyl
  • R 5 is H or C 1-6 alkyl; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • the present invention preferably relates to medicament combinations which comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient 2 one or more compounds selected from the classes of the anticholinergics (2a), PDEIV inhibitors (2b), steroids ( 2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
  • Preference is furthermore given to the above drug combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of the general formula 1 in which A CO, contain at least one further active ingredient 2.
  • n 1, 2, 3 or 4
  • m 1, 2 or 3;
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • R 1 is H, Ci- 6 alkyl, Ci -6 haloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, halogen, OH 1 CN, NO 2, O-Ci-6-alkyl, COOH or COO-Ci -4 alkyl;
  • R2 is H, Ci -4 alkyl, Ci -2 alkylene-C 3 - 6 cycloalkyl, phenylethyl or benzyl;
  • R 3 is H or C 1-6 alkyl;
  • R 4 is H or C 1-6 -alkyl;
  • R 5 is H or C 1-6 alkyl; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • n is 1, 2 or 3; preferably 2 or 3 m 1, 2, 3 or 4; preferably 1, 2 or 3;
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • B is a divalent group selected from the group consisting of O, S, CH 2 ,
  • R 1 is H, d-4 alkyl, Ci -4 haloalkyl, cyclopropyl, cyclohexyl, halogen, OH, O-Ci -4 alkyl, COOH or COOMe;
  • R2 is H, Ci 4 alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl-methyl, particularly preferably H, methyl or cyclopropylmethyl;
  • R 3 is H or Ci -4 alkyl, preferably H or methyl;
  • R 4 is H or Ci -4 alkyl, preferably H or methyl;
  • R 5 is H or Ci -4 alkyl, preferably H or methyl; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O; A CO;
  • R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , fluorine, chlorine, bromine, OH, methoxy, ethoxy, COOH or COOMe;
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl;
  • R 3 is H, methyl, ethyl or propyl;
  • R 4 is H, methyl, ethyl or propyl;
  • R 5 is H, methyl, ethyl or propyl; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • B is a divalent group selected from the group consisting of O, S, CH 2 ,
  • R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , fluorine, chlorine, bromine, OH, methoxy,
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl
  • R 3 is H or methyl, preferably H
  • R 4 is H or methyl, preferably H;
  • R 5 is H or methyl, preferably H; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O; A CO;
  • R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , fluorine, chlorine, bromine, OH, methoxy, ethoxy, COOH or COOMe;
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O; A CO;
  • R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 F or CH 2 CF 3 ;
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl; and R 1 , R 2 and n may have the abovementioned meanings, contain at least one further active ingredient 2.
  • the present invention further relates to pharmaceutical combinations, which in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, wherein n is 2 or 3; m 1;
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • R 1 is H, methyl or CF 3,
  • R 2 is H or methyl; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • the present invention further relates to pharmaceutical combinations, which in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, wherein n is 2 or 3; m 1;
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • R 1 is H, methyl or CF 3,
  • Another preferred aspect of the present invention are drug combinations, which in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, wherein
  • n is 2 or 3; m 1;
  • R 1 is H, methyl or CF 3,
  • R 2 is H or methyl; mean, at least one further active ingredient 2 included.
  • n 2; m 1; X NH;
  • B is a divalent group CH 2 -O; R 1 is H, methyl or CF 3, containing at least one further active ingredient 2.
  • R 2 is cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl, preferably cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl, more preferably cyclopropylmethyl; mean the radicals and wherein n, m, A, B and R 1 have the meanings mentioned above may contain at least one further active ingredient. 2
  • a preferred aspect of the present invention relates to pharmaceutical combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1.3, wherein n, m, X and R 1 have the meanings given above, contain at least one further active ingredient 2.
  • a preferred aspect of the present invention relates to pharmaceutical combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1.4, wherein n, m, X and R 1 have the meanings given above, contain at least one further active ingredient 2.
  • a preferred aspect of the present invention relates to medicament combinations which contain, in addition to one or more, preferably one compound of the general formula 1.5, in which n, m, X and R 1 have the abovementioned meanings, at least one further active ingredient 2.
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned novel compounds of the formula I in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
  • radicals n, m, A, B, X and R 1 may have the abovementioned meanings. Also particularly preferred are compounds of the formula / M which are selected from the group consisting of
  • drug combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, are selected from the compounds
  • a further aspect of the present invention relates to medicament combinations which comprise the abovementioned compounds of the formula I in the form of the acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates, at least one further active ingredient 2.
  • Examples of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids of compounds 1 include salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • the salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid are particularly preferred in the present invention.
  • Preferred drug combinations contain, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1 as further active ingredient one or more, preferably an anticholinergic 2a, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the anticholinergic agent 2a is preferably selected from the group consisting of tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2), flutropium salts (2a.3), ipratropium salts (2a.4), glycopyrronium salts (2a.5), Trospium salts (2a.6) and the compounds of the formulas 2a.7 to 2a.13.
  • the cations tiotropium, oxitropium, flutropium, ipratropium, glycopyrronium and trospium are the pharmacologically active constituents.
  • An explicit reference to the aforementioned cations is made by the names 2a.1 'to 2a .6 ⁇ Any reference to the aforementioned salts 2a.1 to 2a.6 naturally includes a reference to the corresponding cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 '), ipratropium (2a.4 '), glycopyrronium (2a.5'), trospium (2a.6 ').
  • the salts 2a.1 to 2a.6 mean those compounds which, in addition to the cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 '), ipratropium (2a.4' ), Glycopyrronium (2a.5 ') and trospium (2a.6') as counterion (anion) chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, Benzoate or p-toluenesulfonate contain, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate are preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • the chloride is particularly preferred.
  • the methanesulfonates and bromides are of particular importance.
  • drug combinations containing tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2) or ipratropium salts (2a.4) are of particular importance.
  • the particular bromides being particularly important according to the invention.
  • the abovementioned salts can be present in the medicament combinations according to the invention optionally in the form of their solvates or hydrates, preferably in the form of their hydrates.
  • the drug combinations according to the invention preferably contain this in the form of the crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is known from WO 02/30928. If the tiotropium bromide is used in the medicament combinations according to the invention in an anhydrous form, this is preferred Anhydrous crystalline tiotropium bromide for use, which is known from WO 03/000265.
  • the aforementioned anticholinergics have chiral carbon centers.
  • the medicament combinations according to the invention may contain the anticholinergics in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates, wherein preferably enantiomerically pure anticholinergics are used.
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.7
  • X is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p Toluenesulfonate, means
  • Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein
  • X is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, preferably bromide,
  • Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein
  • X is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide,
  • Particularly preferred drug combinations contain the compound of formula 2a.7 in the form of the bromide. Of particular importance are those drug combinations which contain the enantiomers of formula 2a.7-en contain, wherein X "may have the meanings given above.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.7 are combinations comprising the compounds 1.2 and 2a.7; 1.2 and 2a.7-en; 1.5 and 2a.7; 1.5 and 2a.7-en; 1.8 and 2a.7; 1.8 and 2a.7-en; 1.10 and 2a.7; 1.10 and 2a.7-en; 1.12 and 2a.7; 1.12 and 2a.7-en; 1.15 and 2a.7 or 1.15 and 2a.7-en; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.8
  • the drug combinations according to the invention may contain the anticholinergic acid of formula 2a.8 (or 2a.8-base) in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemates.
  • the anticholinergics of formula 2a.8 (or 2a.8-base) are included in the form of their R-enantiomers.
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.9
  • A is a divalent group selected from the groups
  • X is one of the abovementioned singly negatively charged anions, preferably chloride, bromide or methanesulfonate,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl, which may optionally be substituted by
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 identical or different, represent hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy,
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, -CH 2 -F, -CH 2 -CH 2 -F, -O-CH 2 F, -O-CH 2 CH 2 F, -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, CF 3 , -CH 2 -OMe,
  • Preferred compounds of the formula 2a.9 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which X " bromide;
  • R 1 and R 2 are identical or different, are methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen, methyl, methyloxy, chlorine or
  • R 7 is hydrogen, methyl or fluorine.
  • A is a divalent group selected from
  • the compounds of the formula 2a.9 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.9 are combinations comprising the compounds 1.1 and 2a.9.1; 1.1 and 2a.9.2; 1.1 and 2a.9.3; 1.1 and
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.10
  • A, X " , R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings and R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 , identical or different, represent hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 , wherein at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
  • preferred compounds of formula 2a.10 are those in which A is a divalent group selected from
  • R 1 and R 2 are identical or different, are methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 identical or different, denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine, where at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 ,
  • R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
  • the compounds of the formula 2a.1O may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.10 are combinations comprising the compounds 1.1 and 2a.10.1; 1.1 and 2a.10.2; 1.1 and 2a.10.3; 1.1 and 2a.10.4; 1.1 and 2a.10.5; 1.1 and 2a.10.6; 1.2 and 2a.10.1; 1.2 and 2a.10.2; 1.2 and 2a.10.3; 1.2 and 2a.10.4; 1.2 and 2a.10.5; 1.2 and 2a.10.6; 1.3 and 2a.10.1; 1.3 and 2a.10.2; 1.3 and 2a.10.3; 1.3 and 2a.10.4; 1.3 and 2a.10.5; 1.3 and 2a.10.6; 1.4 and 2a.10.1; 1.4 and 2a.10.2; 1.4 and 2a.10.3; 1.4 and 2a.10.4; 1.4 and 2a.10.5; 1.4 and 2a.10.6; 1.5 and 2a.
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.11
  • R 15 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
  • R 1 and R 2 are identical or different, C 1 -C 5 -alkyl, which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R 1 ' and R 2 together represent a -QrCs-alkylene bridge;
  • R 13, R 14, R 13 'and R 14' identical or different are hydrogen, C r C 4 alkyl,
  • A is a divalent group selected from
  • X is an anion selected from chloride, bromide and methanesulfonate, preferably
  • R 15 is hydroxy, methyl or fluoro, preferably methyl or hydroxy;
  • R 1 and R 2 are identical or different, are methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14' are identical or different and denote hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
  • particularly preferred compounds of formula 2a.11 are those in which A is a divalent group selected from
  • R 15 is hydroxy or methyl, preferably methyl
  • R 1 and R 2 are identical or different, are methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14 are identical or different, hydrogen or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.11 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.11 are combinations comprising the compounds 1.1 and 2a.11.1; 1.1 and 2a.11.2; 1.1 and 2a.11.3; 1.1 and 2a.11.4; 1.1 and 2a.11.5; 1.1 and 2a.11.6; 1.2 and 2a.11.1; 1.2 and 2a.11.2; 1.2 and 2a.11.3; 1.2 and 2a.11.4; 1.2 and 2a.11.5; 1.2 and 2a.11.6; 1.3 and 2a.11.1; 1.3 and 2a.11.2; 1.3 and 2a.11.3; 1.3 and 2a.11.4; 1.3 and 2a.11.5; 1.3 and 2a.11.6; 1.4 and 2a.11.1; 1.4 and 2a.11.2; 1.4 and 2a.11.3; 1.4 and 2a.11.4; 1.4 and 2a.11.5; 1.4 and 2a.11.6; 1.5
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.12
  • R 16 is hydrogen, hydroxy, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different, -CrC 5 -alkyl, optionally substituted by
  • R 17, R 18, R 17 'and R 18' are hydrogen, C r C 4 alkyl,
  • R x and R x are identical or different, hydrogen, -dC 4 -alkyl, -dC 4 -alkyloxy,
  • R x and R x together form a single bond or one of the divalent groups O, S, NH, CH 2 ,
  • Preferred compounds of the formula 2a.12 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • X is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide
  • R 17, R 18, R 17 'and R 18' are hydrogen, C r C 4 alkyl, C r C 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2, fluorine , Chlorine or bromine;
  • R x and R x are identical or different, are hydrogen, CrC 4 alkyl, dC 4 alkyloxy,
  • R x and R x ' together represent a single bond or a divalent group selected from O, S, NH- and CH 2 .
  • R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl
  • R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, R 17 , R 18 , R 17 and R 18 , identical or different, are hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
  • R x and R x are the same or different, hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
  • R x and R x together denote a single bond or -O-.
  • R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl
  • R 1 " and R 2" are methyl;
  • R 17 , R 18 , R 17 ' and R 18 are hydrogen or fluorine, preferably
  • R x and R x are identical or different, hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R x and R x together represent a single bond or the group -O-.
  • the compounds of the formula 2a.12 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.12 are combinations comprising the compounds 1.1 and 2a.12.1; 1.1 and 2a.12.2; 1.1 and 2a.12.3; 1.1 and 2a.12.4; 1.1 and 2a.12.5; 1.1 and 2a.12.6; 1.1 and 2a.12.7; 1.2 and 2a.12.1; 1.2 and 2a.12.2; 1.2 and 2a.12.3; 1.2 and 2a.12.4; 1.2 and 2a.12.5; 1.2 and 2a.12.6; 1.2 and 2a.12.7; 1.3 and 2a.12.1; 1.3 and 2a.12.2; 1.3 and 2a.12.3; 1.3 and 2a.12.4; 1.3 and 2a.12.5; 1.3 and 2a.12.6; 1.3 and 2a.12.7; 1.4 and 2a.12.1; 1.4 and 2a.12.2; 1.4 and 2a.12.3;
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.13
  • X " may have the meanings given above and in which A 'is a divalent group selected from
  • R 19 is hydroxy, methyl, hydroxymethyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
  • R 1 " and R 2 are the same or different, dC 5 -alkyl, which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R 1 and R 2 together form a -Cs-Cs-alkylene bridge;
  • R 20, R 21, R 20 'and R 21' are identical or different are hydrogen, C r C 4 alkyl, -CRC 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2 or halogen, mean.
  • Preferred compounds of the formula 2a.13 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • a ' is a divalent group selected from
  • X is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide
  • R 19 is hydroxy or methyl;
  • R 1 and R 2 are identical or different, are methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 20 , R 21 , R 20 ' and R 21' are identical or different, hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
  • particularly preferred compounds of formula 2a.13 are those in which A 'is a divalent group selected from
  • R 1 and R 2 are identical or different, are methyl or ethyl, preferably methyl; R 3 , R 4 , R 3 ' and R 4 are identical or different, hydrogen or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.13 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.13 are combinations comprising the compounds 1.1 and 2a.13.1; 1.1 and 2a.13.2; 1.1 and 2a.13.3; 1.1 and 2a.13.4; 1.1 and 2a.13.5; 1.1 and 2a.13.6; 1.1 and 2a.13.7; 1.2 and 2a.13.1; 1.2 and 2a.13.2; 1.2 and 2a.13.3; 1.2 and 2a.13.4; 1.2 and 2a.13.5; 1.2 and 2a.13.6; 1.2 and 2a.13.7; 1.3 and 2a.13.1; 1.3 and 2a.13.2; 1.3 and 2a.13.3; 1.3 and 2a.13.4; 1.3 and 2a.13.5; 1.3 and 2a.13.6; 1.3 and 2a.13.7; 1.4 and 2a.13.1; 1.4 and 2a.13.1; 1.4 and 2a.13.2;
  • anticholinergics 1 ' is to be understood as referring to the pharmacologically active cations of the respective salts.
  • These cations are tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 '), ipratropium (2a.4'), glycopyrronium (2a.5 '), trospium (2a.6') as well as the following cations
  • compositions according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a PDE IV inhibitor 2b, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • PDE IV inhibitor 2b is preferably selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW -842470), N- (3,5-dichloro-1-oxo-pyridine-1-yl) -difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamide, NCS-613, pumafentine, (-) p - [(4aR * , 10t »S * ) -9-ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [s] [1, 6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide, (R) - (+) - 1- (4-bromobenzyl) -4 -
  • the PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of enprofylline (2b.1), roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470 ) (2b.4), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide (2b.5), T-440 (2b.6), T -2585 (2b.7), arofylline (2b.8), cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] (2b.9), 2-carbomethoxy-4- cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4-
  • PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofylline (2b.8), 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol] (2b.11), atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl ) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine (2b.2O)
  • compositions according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably one steroid 2c, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • steroid 2c is preferably selected from the group consisting of prednisolone (2c.1), prednisone (2c.2), butixocortepionate (2c.3), RPR-106541 (2c.4), flunisolide (2c.5) , Beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-1 ⁇ -hydroxy
  • steroid 2c is selected from the group consisting of flunisolide (2c.5), beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-1 1 ⁇ -hydroxy- 16 ⁇ -methyl-3-oxo-17 ⁇ -propionyloxy-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) - (2-o
  • the steroid 2c is selected from the group consisting of budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.10), ciclesonide (2c.11), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -1,1 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15) and etiprednol-dichloroacetate (2c .17), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • any reference to steroids 2c includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids 2c may be: alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Further preferred drug combinations according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a LTD4-antagonist 2d, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the LTD4 antagonist 2d is preferably selected from the group consisting of montelukast (2d.1), 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-difluoro-2-) quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropaneacetic acid (2d.2), 1 - (((1 (R) -3 (3- (2 - (2,3-dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - (E) - ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cyclopropane acetic acid (2d.3), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), [2 - [[2- (4- (4,7
  • the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11) and L-733321 (2d.12 ), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7) , MN-001 (2d.8) and MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), with montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4) and zafirlukast (2d.5) being particularly preferred, if appropriate in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable
  • Acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • salts with pharmacologically acceptable acids for the formation of the compounds 2d are optionally in the position, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate , Hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, Hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • salts or derivatives which the compounds 2d are able to form are understood as meaning alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Examples of preferred pharmaceutical combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned LTD4-antagonists 2d are combinations comprising the compounds 1.1 and 2d.1; 1.1 and 2d.2; 1.1 and 2d.3; 1.1 and 2d.4; 1.1 and 2d.5; 1.1 and 2d.6; 1.1 and 2d.7; 1.1 and 2d.8; 1.1 and 2d.9; 1.1 and 2d.1O; 1.1 and 2d.11; 1.1 and 2d.12; 1.2 and 2d.1; 1.2 and 2d.2; 1.2 and 2d.3; 1.2 and 2d.4; 1.2 and 2d.5; 1.2 and 2d.6; 1.2 and 2d.7; 1.2 and 2d.8; 1.2 and 2d.9; 1.2 and 2d.1O; 1.2 and 2d.11; 1.2 and 2d.12; 1.3 and 2d.1; 1.3 and 2d.2; 1.3 and 2d.3
  • compositions according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably an EGFR inhibitor 2e, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the EGFR inhibitor 2e is selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butene-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2 -butene-1-ylamino] -cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R)
  • the EGFR inhibitor 2e is preferably selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -but-1 -yl-amino-y-cyclopropyl-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-butene] 1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butene] 1 -yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
  • the EGFR inhibitors 2a which are selected are particularly preferably used in the context of the medicament combinations according to the invention from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-ylylamino] -y-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-ylamino] -y-cyclopentyloxy-quinazoline , 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - ⁇ [4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-one buten-1-y
  • EGFR inhibitor 2e particularly preferred drug combinations containing as EGFR inhibitor 2e those compounds which are selected from the group consisting of - 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -yl] -amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline (2e.1),
  • salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate , Hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • the medicament combinations according to the invention of compounds of the formula 1 with at least one further active ingredient 2 are not restricted to binary active substance combinations.
  • the above-mentioned partly exemplarily named combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain a further active ingredient 2, may further comprise a third or fourth, preferably a third active ingredient which is likewise selected from the abovementioned group of anticholinergics (2a), PDEIV inhibitors ( 2b), steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
  • alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, Prop or Bu are also used to designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert. Butyl etc.
  • alkylene groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • the combination of drugs of components 1 and 2 is understood to mean the joint application of both active ingredients in a single administration form or formulation or the separate applications of the two active substances in separate administration forms.
  • this separate application can be graded simultaneously or temporally, that is, one after the other.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of the active compounds 1 for producing a further one or more, preferably an active ingredient 2-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases, for the prevention of premature labor in obstetrics (tocolysis), to restore the Sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, for the correction of bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • an active ingredient 2-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases, for the prevention of premature labor in obstetrics (tocolysis), to restore the Sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, for the correction of bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • a preferred aspect of the present invention relates to the use of therapeutically effective amounts of the active ingredients 1 for the preparation of a medicament containing one or more, preferably an active ingredient 2, for the treatment of
  • restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive pulmonary diseases induced by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors such as lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • bronchitis such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, Allergic Bronchitis and Toxic Bronchitis.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of a compound of formula 1 in combination with therapeutically effective
  • such amounts of anticholinergic (2a.2') can be applied that for each single dose 1 - 500 ⁇ g, preferably 5 - 300 micrograms, more preferably 15-200 micrograms 2a.2 'are included.
  • the dosages mentioned above are preferably administered one to four times daily, with the application of two to three times, particularly preferably three times a day, being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (2a.5') can be applied that for each single dose 1-500 ⁇ g, preferably 5-300 ⁇ g, particularly preferably 15-200 ⁇ g are included.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once to four times daily, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (2a.6') can be applied that for each single dose 1000-6500 ⁇ g, preferably 2000-6000 ⁇ g, more preferably 3000-5500 ⁇ g, more preferably 4000-5000 ⁇ g 2a.6 'are included.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.7') are administered that 50 to 1000 ⁇ g, preferably 100 to 800 ⁇ g, particularly preferably 200 to 700 ⁇ g, are particularly preferred per single administration 300 - 600 ⁇ g 2a.7 'are included.
  • 300 ⁇ g, 350 ⁇ g, 400 ⁇ g, 450 ⁇ g, 500 ⁇ g, 550 ⁇ g, or 600 ⁇ g 2a.7 ' can be administered per single administration.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once to three times daily, the one to twice, particularly preferably the once daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (2a.9 'or 2a.10') are administered that for each single dose 1-500 ⁇ g, preferably 5% 300 ⁇ g, more preferably 15-200 ⁇ g 2a.9 'or 2a.10' are included.
  • 15 ⁇ g, 20 ⁇ g, 25 ⁇ g, 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 40 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g, 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g , 105 ⁇ g, 110 ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g or 200 ⁇ g 2a.9 "or 2a.1O" become.
  • such amounts of anticholinergic (2a.11 1 , 2a.12' or 2a.13 ') are applied that 500 .mu.g, preferably 5-300 .mu.g, more preferably 10-200 .mu.g 2a.11 ', 2a.12' or 2a.13 'are included.
  • the dosages mentioned above are preferably administered once to three times a day, the one to twice, particularly preferably the once daily, application being particularly preferred according to the invention.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a PDE IV inhibitor 2b, it is preferable to apply about 1-10000 ⁇ g 2b per single dose. Such amounts of 2b are preferably applied so that 10 to 5000 .mu.g, preferably 50 to 2500 .mu.g, particularly preferably 100 to 1000 .mu.g, are contained per single administration.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a steroid 2c, preferably about 1-10000 ⁇ g 2c are administered per single dose.
  • Such amounts of 2c are preferably applied so that 5 to 5000 .mu.g, preferably 5 to 2500 .mu.g, more preferably 10 to 1000 .mu.g 2c are contained per single dose.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a LTD4-antagonist 2d, preferably about 0.01-500 mg 2 d are administered per single dose.
  • Such amounts of 2d are preferably applied such that 0.1 to 250 mg, preferably 0.5 to 100 mg, particularly preferably 1 to 50 mg of 2 d are contained per single dose.
  • 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 7 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22 mg may be administered per single dose , 5mg, 25mg, 27.5mg, 30mg, 32.5mg, 35mg, 37.5mg, 40mg, 42.5mg, 45mg, 47.5mg or 50mg 2d.
  • the appropriate amount of the salt / derivative used can easily be calculated by the person skilled in the art, depending on the choice of salt / derivative from the above values.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with an EGFR inhibitor 2e, preferably about 100-15,000 ⁇ g 2e are administered per single dose.
  • Such amounts of 2e are preferably applied such that 500 to 10,000 ⁇ g, preferably 750 to 8000 ⁇ g, particularly preferably 1000 to 7000 ⁇ g of 2e are contained per single administration.
  • per one-time administration 1000 .mu.g, 1 150 .mu.g, 1200 .mu.g, 1250 .mu.g, 1300 .mu.g,
  • the two active ingredient components 1 and 2 can be administered together or spatially separated in a manner known per se by inhalation, orally, parenterally or by other means in widely customary formulations such as, for example, tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, Powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents can be applied.
  • Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 and 2 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0 , 1 to 50 wt .-% of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent, organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent, organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • water pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifiers eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
  • the tablets may of course also contain additives such as, for example, sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • component 1 is applied by inhalation.
  • component 2 may also be more common, for example orally or else parenterally based on the prior art, given separate administration of the two active substances
  • Formulations such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the drug combinations according to the invention are administered by inhalation by means of a single, both active ingredients 1 and 2 containing or by means of separate, each containing only one of the active ingredients 1 and 2, suitable for administration by inhalation appropriate dosage forms.
  • Inventive inhalable powders comprising the active ingredient combination of 1 and 2 may consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically acceptable excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms according to the invention may contain the active ingredient combination of 1 and 2 either together in one or in two separate administration forms. These administration forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention may contain 1 and 2, either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the active compounds 1 and 2 are mixed with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo - And polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo - And polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols e
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active compound 1 and 2 preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, more preferably 1 to 6 .mu.m, are admixed with the adjuvant or excipient mixture to produce the inhalable powders according to the invention.
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders of the invention may be provided and applied either in the form of a single powder mixture containing both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders containing only 1 and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable excipient, can be administered, for example, by means of inhalers comprising a single dose from a supply by means of a measuring chamber as described in US 4570630A or other apparatus such as be described in DE 36 25 685 A, dosing.
  • the inhalable powders according to the invention which contain 1 and 2 optionally in combination with a physiologically acceptable excipient, can For example, by means of the known under the name Turbuhaler ® inhaler or with inhalers as they are disclosed for example in EP 237507 A, are applied.
  • the inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable auxiliaries are preferably filled into capsules (called inhalers) which are used in inhalers such as, for example, in WO 94/28958.
  • FIG. 1 A particularly preferred inhaler for use of the medicament combination according to the invention in inhalants is shown in FIG.
  • This inhaler (Handihaler ® ) for the inhalation of powdered medicines from capsules is characterized by a housing 1, comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a screen 4, one with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an axis 10 with the housing 1, the deck 3 and a cap 1 1 connected mouthpiece 12, and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • a housing 1 comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a screen 4, one with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules in the sense of the abovementioned preferred application, fill quantities of from 1 to 30 mg per capsule are suitable. These contain according to the invention either together or in each case already mentioned above for 1 and 2 dosages per single dose.
  • propellant-containing inhalable aerosols according to the invention can contain 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 and 2 may be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, wherein 1 and 2 either dissolved both, both dispersed or dissolved only one component and the other may be contained dispersed.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalable aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane
  • halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from TG1 1, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof, wherein the Propellants TG134a, TG227 and mixtures thereof are preferred.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may also contain further constituents such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may contain up to 5% by weight of active compound 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2.
  • the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 6 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • propellant-free inhalable solutions or suspensions containing the active compound combinations according to the invention contain, for example, aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, optionally ethanolic in admixture with aqueous solvents.
  • aqueous or alcoholic solvent mixtures the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume of ethanol. The remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions containing 1 and 2 separately or together are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • editic acid or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • Other embodiments include this compound (s).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, more preferably below 20 mg / 100 ml.
  • those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate at 0 to 10mg / 100ml lies.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active ingredient but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include e.g.
  • surfactants e.g. Soya lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, chelating agents, antioxidants and / or preservatives which assure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavoring agents, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art. The abovementioned preservatives are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml. Preferred formulations contain, apart from the solvent water and the active ingredient combination of 1 and 2, only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • the propellant-free inhalable solutions according to the invention are particularly those inhalers that can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalant suitable aerosol.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there in particular Figures 6a and 6b).
  • the nebulisers (devices) described therein are also known by the name Respimat ®.
  • N- (3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hydroxypropyl) -2-bromo-2-methyl-propionamide To a solution of 5.15 g (20 mmol) of 1- (3-amino-5-benzyloxy 2-hydroxy-phenyl) -ethanone in 20 ml of pyridine are added dropwise at 5 to 20 ° C 4.64 g (25 mmol) of 2-bromo-2-methyl-propionyl chloride. After completion of the addition, stirred for 15 minutes, treated with ice water and 100 mL of ethyl acetate and acidified with conc. Hydrochloric acid acidified. The organic phase is separated, washed with water and dried with sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is crystallized in a diethyl ether / petroleum ether mixture. Yield: 6.8 g (84%); Melting range: 88-90 ° C.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 2-acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenyl ester 92.7 ml (660 mmol) of triethylamine are added to 90 g (313 mmol) of 1- (5-benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl) ethanone in 940 mL dichloromethane at -10 ° C. Subsequently, a solution of 65 mL (394 mmol) trifluoromethanesulfonic anhydride and 40 mL
  • Trimethylchlorosilane added dropwise at room temperature.
  • the reaction mixture is filtered, concentrated and treated with diethyl ether.
  • the eluate is freed from the solvent and the residue, if necessary, purified by chromatography.
  • the benzyl ether thus obtained is dissolved in methanol and hydrogenated with palladium on carbon (10%) as a catalyst at 2.5 bar and room temperature. Subsequently, the catalyst is separated and the crude product purified by chromatography (reverse phase, acetonitrile / water gradient with 0.1% trifluoroacetic acid) or crystallized in acetonitrile.
  • Example 1.1 8- ⁇ 2-M-J-Dimethyl-3- (6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino-1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxypropyl 4H-benzo ⁇ 1, 4 ⁇ oxazin-3-one
  • Example 1.2 8- ⁇ 2-ri, 1-Dimethyl-3- (2-oxo-5-trifluoromethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino1-1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxypropyl -4H-benzo [1, 41-oxazin-3-one
  • Example 1.4 8- ⁇ 2-M J-dimethyl-S-re-methyl ⁇ -oxo ⁇ -dihydro-benzoimidazol-i-propylamino-i-hydroxy-ethylHj-hydroxy-H-benzoyl-ioxazine-S-one
  • Example 1.5 8- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino1-1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H- benzo [1, 41oxazin-3-one
  • Example 1.9 8- ⁇ 2-r3- (3-Benzyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -1-dimethvl-propylamino-i-hydroxy-ethinyl- ⁇ -hydroxy] -dimethvMH-benzori ⁇ ioxazine-S-on
  • Example 1.10 8- ⁇ 2-r3- (3-Cyclopropylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino1-1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxypropyl -4H-benzo [1, 41-oxazin-3-one
  • 6-Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- (4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethylbutylamino1-ethyl] -4H-benzo [1, 41-oxazin-3-one 130 mg (0.213 mmol) 6-benzyloxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- (4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethyl- butylamino] -ethyl ⁇ -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hydrochloride are dissolved in methanol and hydrogenated with palladium on carbon as a catalyst at atmospheric pressure.
  • Example 1.15 8- ⁇ 2-r4- (7-Fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethylbutylamino1-1-hydroxypropyl-ethyl) 6-hydroxy-4H-benzo [1, 41-oxazin-3-one

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) worin A, B, R<SUP>1</SUP>, X, n und m die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN ZUR BEHANDLUNG VON ATEMWEGSERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
worin A, B, R1, X, n und m die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
worin n 1 , 2, 3 oder 4; m 1 , 2 oder 3;
X CH2, CO, NR2, S oder O;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO, SO oder SO2; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Ci-6-Haloalkyl, O-
Ci-6-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, COOH oder COO-Ci-4-Alkyl; R2 H, Ci-6-Alkyl,
R3 H oder C1-6-Alkyl;
R4 H oder C1-6-Alkyl;
R5 H oder C1-6-Alkyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrere, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).
Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin A = CO bedeutet, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 1 , 2, 3 oder 4; m 1 , 2 oder 3;
X CH2, CO, NR2, S oder O;
A CO; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Ci-6-Alkyl, Ci-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, OH1CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, COOH oder COO-Ci-4-Alkyl;
R2 H, Ci-4-Alkyl, Ci-2-Alkylen-C3-6-cycloalkyl, Phenylethyl oder Benzyl; R3 H oder C1-6-Alkyl; R4 H oder C1-6-Alkyl; R5 H oder C1-6-Alkyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 1 , 2 oder 3; bevorzugt 2 oder 3 m 1 , 2, 3 oder 4; bevorzugt 1 ,2 oder 3;
X CH2, CO, NR2, S oder O;
A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH2,
CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH oder CH2-CH2; R1 H, d-4-Alkyl, Ci-4-Haloalkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Halogen, OH, O-Ci-4-Alkyl, COOH oder COOMe;
R2 H, Ci-4-Alkyl, Cs-β-Cycloalkyl-methyl, besonders bevorzugt H, Methyl oder Cyclopropylmethyl;
R3 H oder Ci-4-Alkyl, bevorzugt H oder Methyl; R4 H oder Ci-4-Alkyl, bevorzugt H oder Methyl;
R5 H oder Ci-4-Alkyl, bevorzugt H oder Methyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2 oder 3; m 1 , 2 oder 3;
X CH2, CO, NR2, S oder O; A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy, Ethoxy, COOH oder COOMe; R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; R3 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; R4 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; R5 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2 oder 3; m 1 , 2 oder 3;
X CH2, CO, NR2, S oder O;
A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH2,
CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy,
Ethoxy, COOH oder COOMe;
R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
R3 H oder Methyl, bevorzugt H;
R4 H oder Methyl, bevorzugt H; R5 H oder Methyl, bevorzugt H; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2 oder 3; m 1 , 2 oder 3;
X CH2, CO, NR2, S oder O; A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2-O, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy, Ethoxy, COOH oder COOMe; R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2 oder 3; m 1 oder 2;
X CH2, CO, NR2, S oder O; A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2-O, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F oder CH2CF3;
R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; bedeuten und R1, R2 und n die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2 oder 3; m 1 ;
X CH2, CO, NR2, S oder O;
A CO; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2-O, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Methyl oder CF3,
R2 H oder Methyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2 oder 3; m 1 ;
X CH2, CO, NR2, S oder O;
A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2-O, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Methyl oder CF3,
R2 H oder Methyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin
X NR2, O; worin R2 die oben genannte Bedeutung hat; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2 oder 3; m 1 ;
X NR2, 0;
A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2-O oder CH=CH;
R1 H, Methyl oder CF3,
R2 H oder Methyl; bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin n 2; m 1 ; X NH;
A CO;
B eine zweibindige Gruppe CH2-O; R1 H, Methyl oder CF3, bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin X NR2;
R2 Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclohexylethyl, bevorzugt Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, besonders bevorzugt Cyclopropylmethyl; bedeuten und worin die Reste n, m, A, B und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin X NH; bedeuten und worin die Reste n, m, A, B und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin X CH2; bedeuten und worin die Reste n, m, A, B und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin X CO; bedeuten und worin die Reste n, m, A, B und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin
X O; bedeuten und worin die Reste n, m, A, B und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin X S; bedeuten und worin die Reste n, m, A, B und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Verbindungen der Formel 1 , worin A CO und B CH2-O bedeuten sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1.1.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1.1 , worin n, m, X und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten. Verbindungen der Formel 1 , worin A CO und B CH=CH bedeuten sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1.2.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1.2, worin n, m, X und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Verbindungen der Formel 1 , worin A CO und B CH2-CH2 bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1.3.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1.3, worin n, m, X und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Verbindungen der Formel 1 , worin A CO und B O bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1.4.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1.4, worin n, m, X und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Verbindungen der Formel 1 , worin A CO, B CR3R4-O und R3 bzw. R4 Methyl bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1.5.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1.5, worin n, m, X und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
worin für 1a n = 2 oder 3 ist kann und für 1 b, 1c, 1d und 1e n = 2 ist und die Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate vorliegen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind. Die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 sind darstellbar durch die allgemeine Formel /M
worin die Reste n, m, A, B, X und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Besonders bevorzugt sind hiervon ferner Verbindungen der Formel /M , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
worin bei /Ma und /Mc n = 2 oder 3 und bei /Mb, /Md und /Me n = 2 bedeutet und die Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate vorliegen.
Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die jeweiligen Enantiomere sind im Stand der Technik bekannt und können zur Darstellung der enantiomerenreinen R- bzw. S-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 in analoger Art und Weise zur Anwendung gelangen.
Besonders bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ausgewählt aus den Verbindungen
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die vorstehend genannte Verbindungen der Formel 1 in Form der Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate enthalten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren der Verbindungen 1 werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum 2a, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen ist das Anticholinergikum 2a bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen (2a.1 ), Oxitropiumsalzen (2a.2), Flutropiumsalzen (2a.3), Ipratropiumsalzen (2a.4), Glycopyrroniumsalzen (2a.5), Trospiumsalzen (2a.6) und den Verbindungen der Formeln 2a.7 bis 2a.13.
In den vorstehend genannten Salzen 2a.1 bis 2a.6 stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium, Flutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Eine explizite Bezugnahme auf die vorstehend genannten Kationen erfolgt durch die Bezeichnungen 2a.1' bis 2a.6\ Jede Bezugnahme auf die vorstehend genannten Salze 2a.1 bis 2a.6 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf die entsprechenden Kationen Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') mit ein.
Unter den Salzen 2a.1 bis 2a.6 werden erfindungsgemäß diejenigen Verbindungen verstanden, die neben den Kationen Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5') und Trospium (2a.6') als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat enthalten, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Im Fall der Trospiumsalze (2a.6) ist das Chlorid besonders bevorzugt. Bei den anderen Salzen 2a.1 bis 2a.5 sind die Methansulfonate und Bromide von besonderer Bedeutung. Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die Tiotropiumsalze (2a.1 ), Oxitropiumsalze (2a.2) oder Ipratropiumsalze (2a.4) enthalten, wobei die jeweiligen Bromide erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid (2a.1 ). Die vorstehend genannten Salze können in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate, bevorzugt in Form ihrer Hydrate vorliegen. Im Falle des Tiotropiumbromids enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.1 bis 2a.6 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.1 ; 1.1 und 2a.2; 1.1 und 2a.3; 1.1 und 2a.4; 1.1 und 2a.5; 1.1 und 2a.6; 1.2 und 2a.1 ; 1.2 und 2a.2; 1.2 und 2a.3; 1.2 und 2a.4; 1.2 und 2a.5; 1.2 und 2a.6; 1.3 und 2a.1 ; 1.3 und 2a.2; 1.3 und 2a.3; 1.3 und 2a.4; 1.3 und 2a.5; 1.3 und 2a.6; 1.4 und 2a.1 ; 1.4 und 2a.2; 1.4 und 2a.3; 1.4 und 2a.4; 1.4 und 2a.5; 1.4 und 2a.6; 1.5 und 2a.1 ; 1.5 und 2a.2; 1.5 und 2a.3; 1.5 und 2a.4; 1.5 und 2a.5; 1.5 und 2a.6; 1.6 und 2a.1 ; 1.6 und 2a.2; 1.6 und 2a.3; 1.6 und 2a.4; 1.6 und 2a.5; 1.6 und 2a.6; 1.7 und 2a.1 ; 1.7 und 2a.2; 1.7 und 2a.3; 1.7 und 2a.4; 1.7 und 2a.5; 1.7 und 2a.6; 1.12 und 2a.1 ; 1.12 und 2a.2; 1.12 und 2a.3; 1.12 und 2a.4; 1.12 und 2a.5; 1.12 und 2a.6; 1.14 und 2a.1 ; 1.14 und 2a.2; 1.14 und 2a.3; 1.14 und 2a.4; 1.14 und 2a.5; 1.14 und 2a.6; 1.15 und 2a.1 ; 1.15 und 2a.2; 1.15 und 2a.3; 1.15 und 2a.4; 1.15 und 2a.5 oder 1.15 und 2a.6 jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a eine der Verbindungen 2a.1 , 2a.2 oder 2a.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.1 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Gegebenenfalls weisen die vorstehend genannten Anticholinergika chirale Kohlenstoffzentren auf. In diesem Fall können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Anticholinergika in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten, wobei vorzugsweise enantiomerenreine Anticholinergika zum Einsatz gelangen. In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.7
worin
X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin
X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt Bromid, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin
X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten die Verbindung der Formel 2a.7 in Form des Bromids. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel 2a.7-en enthalten, worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.7 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.2 und 2a.7; 1.2 und 2a.7-en; 1.5 und 2a.7; 1.5 und 2a.7-en; 1.8 und 2a.7; 1.8 und 2a.7-en; 1.10 und 2a.7; 1.10 und 2a.7-en; 1.12 und 2a.7; 1.12 und 2a.7-en; 1.15 und 2a.7 oder 1.15 und 2a.7-en; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.8
worin R entweder Methyl (2a.8.1 ) oder Ethyl (2a.8.2) bedeuten und worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel 2a.8 in Form der freien Base 2a.8-base
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können das Anticholinergikum der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten. Vorzugsweise sind die Anticholinergika der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer R-Enantiomere enthalten.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.8 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.2 und 2a.8.1 ; 1.2 und 2a.8.2; 1.5 und 2a.8.1 ; 1.5 und 2a.8.2; 1.8 und 2a.8.1 ; 1.8 und 2a.8.2; 1.10 und 2a.8.1 ; 1.10 und 2a.8.2; 1.12 und 2a.8.1 ; 1.12 und 2a.8.2; 1.15 und 2a.8.1 oder 1.15 und 2a.8.2, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.9
worin
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
X " eine der vorstehend genannten einfach negativ geladenen Anionen, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat,
R1 und R2 gleich oder verschieden eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch
Hydroxy oder Fluor, bevorzugt unsubstitutiertes Methyl; R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy,
Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2;
R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2F, -0-CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, CF3, -CH2-OMe,
-CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -0-COMe, -0-COEt, -0-COCF3,
-0-COCF3, Fluor, Chlor oder Brom, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.9 sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32899).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.9 sind solche, in denen X " Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Chlor oder
Fluor; R7 Wasserstoff, Methyl oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die solche Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten, in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten:
- 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid (2a.9.1 ), - 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid (2a.9.2),
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid (2a.9.3),
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid (2a.9.4),;
Die Verbindungen der Formel 2a.9 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.9 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.9.1 ; 1.1 und 2a.9.2; 1.1 und 2a.9.3; 1.1 und
2a.9.4; 1.2 und 2a.9.1 ; 1.2 und 2a.9.2; 1.2 und 2a.9.3; 1.2 und 2a.9.4; 1.3 und 2a.9.1 ; 1.3 und 2a.9.2; 1.3 und 2a.9.3; 1.3 und 2a.9.4; 1.4 und 2a.9.1 ; 1.4 und 2a.9.2; 1.4 und 2a.9.3; 1.4 und 2a.9.4; 1.5 und 2a.9.1 ; 1.5 und 2a.9.2; 1.5 und 2a.9.3; 1.5 und 2a.9.4; 1.6 und 2a.9.1 ; 1.6 und 2a.9.2; 1.6 und 2a.9.3; 1.6 und 2a.9.4; 1.7 und 2a.9.1 ; 1.7 und 2a.9.2; 1.7 und 2a.9.3; 1.7 und 2a.9.4; 1.12 und 2a.9.1 ; 1.12 und 2a.9.2; 1.12 und 2a.9.3; 1.12 und 2a.9.4; 1.14 und 2a.9.1 ; 1.14 und 2a.9.2; 1.14 und 2a.9.3; 1.14 und 2a.9.4; 1.15 und 2a.9.1 ; 1.15 und 2a.9.2; 1.15 und 2a.9.3; 1.15 und 2a.9.4, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.9 eine der Verbindungen 2a.9.1 oder 2a.9.2 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.9.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.10
worin
A, X ", R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin R7, R8, R9, R10, R11 und R12 , gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R7, R8, R9, R10, R11 und R12 nicht Wasserstoff sein kann.
Die Verbindungen der Formel 2a.1O sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32898).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.10 sind solche, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
X " Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R7, R8, R9, R10, R11 und R12, gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R7, R8, R9,
R10, R11 und R12 nicht Wasserstoff sein kann.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.10 enthalten:
- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.1 ), - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.2),
- 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.3),
- 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.4),
- 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.5), - S.S'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.6).
Die Verbindungen der Formel 2a.1O können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.10 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.10.1 ; 1.1 und 2a.10.2; 1.1 und 2a.10.3; 1.1 und 2a.10.4; 1.1 und 2a.10.5; 1.1 und 2a.10.6; 1.2 und 2a.10.1 ; 1.2 und 2a.10.2; 1.2 und 2a.10.3; 1.2 und 2a.10.4; 1.2 und 2a.10.5; 1.2 und 2a.10.6; 1.3 und 2a.10.1 ; 1.3 und 2a.10.2; 1.3 und 2a.10.3; 1.3 und 2a.10.4; 1.3 und 2a.10.5; 1.3 und 2a.10.6; 1.4 und 2a.10.1 ; 1.4 und 2a.10.2; 1.4 und 2a.10.3; 1.4 und 2a.10.4; 1.4 und 2a.10.5; 1.4 und 2a.10.6; 1.5 und 2a.10.1 ; 1.5 und 2a.10.2; 1.5 und 2a.10.3; 1.5 und 2a.10.4; 1.5 und 2a.10.5; 1.5 und 2a.10.6; 1.6 und 2a.10.1 ; 1.6 und 2a.10.2; 1.6 und 2a.10.3; 1.6 und 2a.10.4; 1.6 und 2a.10.5; 1.6 und 2a.10.6; 1.7 und 2a.10.1 ; 1.7 und 2a.10.2; 1.7 und 2a.10.3; 1.7 und 2a.10.4; 1.7 und 2a.10.5; 1.7 und 2a.10.6; 1.12 und 2a.10.1 ; 1.12 und 2a.10.2; 1.12 und 2a.10.3; 1.12 und 2a.10.4; 1.12 und 2a.10.5; 1.12 und 2a.10.6; 1.14 und 2a.10.1 ; 1.14 und 2a.10.2; 1.14 und 2a.10.3; 1.14 und 2a.10.4; 1.14 und 2a.10.5; 1.14 und 2a.10.6; 1.15 und 2a.10.1 ; 1.15 und 2a.10.2; 1.15 und 2a.10.3; 1.15 und 2a.10.4; 1.15 und 2a.10.5; 1.15 und 2a.10.6, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.10 eine der Verbindungen 2a.10.1 , 2a.10.2 , 2a.10.3 oder 2a.10.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.10.1 oder 2a.10.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.11
R'
1 worin A und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin
R 15 Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, CrC5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R1' und R2 gemeinsam eine -QrCs-Alkylenbrücke; R13, R14, R13' und R14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl,
-CrC4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.11 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064419).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
X ein Anion ausgewählt aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt
Bromid;
R 15 Hydroxy, Methyl oder Fluor, bevorzugt Methyl oder Hydroxy; R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R13, R14, R13' und R14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
\ _ / \ /
C-C Und AΛU H Q H
X " Bromid; R15 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R13, R14, R13' und R14 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.11 enthalten:
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.11.1 );
- 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.11.2);
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.11.3); - 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.4);
- 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.5);
- θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.6);
Die Verbindungen der Formel 2a.11 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.11 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.11.1 ; 1.1 und 2a.11.2; 1.1 und 2a.11.3; 1.1 und 2a.11.4; 1.1 und 2a.11.5; 1.1 und 2a.11.6; 1.2 und 2a.11.1 ; 1.2 und 2a.11.2; 1.2 und 2a.11.3; 1.2 und 2a.11.4; 1.2 und 2a.11.5; 1.2 und 2a.11.6; 1.3 und 2a.11.1 ; 1.3 und 2a.11.2; 1.3 und 2a.11.3; 1.3 und 2a.11.4; 1.3 und 2a.11.5; 1.3 und 2a.11.6; 1.4 und 2a.11.1 ; 1.4 und 2a.11.2; 1.4 und 2a.11.3; 1.4 und 2a.11.4; 1.4 und 2a.11.5; 1.4 und 2a.11.6; 1.5 und 2a.11.1 ; 1.5 und 2a.11.2; 1.5 und 2a.11.3; 1.5 und 2a.11.4; 1.5 und 2a.11.5; 1.5 und 2a.11.6; 1.6 und 2a.11.1 ; 1.6 und 2a.11.2; 1.6 und 2a.11.3; 1.6 und 2a.11.4; 1.6 und 2a.11.5; 1.6 und 2a.11.6; 1.7 und 2a.11.1 ; 1.7 und 2a.11.2; 1.7 und 2a.11.3; 1.7 und 2a.11.4; 1.7 und 2a.11.5; 1.7 und 2a.11.6; 1.12 und 2a.11.1 ; 1.12 und 2a.11.2; 1.12 und 2a.11.3; 1.12 und 2a.11.4; 1.12 und 2a.11.5; 1.12 und 2a.11.6; 1.14 und 2a.11.1 ; 1.14 und 2a.11.2; 1.14 und 2a.11.3; 1.14 und 2a.11.4; 1.14 und 2a.11.5; 1.14 und 2a.11.6; 1.15 und 2a.11.1 ; 1.15 und 2a.11.2; 1.15 und 2a.11.3; 1.15 und 2a.11.4; 1.15 und 2a.11.5; 1.15 und 2a.11.6, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.11.2, 2a.11.4 , 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.12
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH, CH2, CH=CH oder
N(CrC4-Alkyl); R16 Wasserstoff, Hydroxy, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy,
-CrC4-Alkylen-Halogen, -O-CrQ-Alkylen-Halogen, -CrC4-Alkylen-OH, -CF3, CHF2, -Ci-C4-Alkylen-CrC4-alkyloxy,
-O-COCrC4-Alkyl, -O-COd-OrAlkylen-halogen,
-Ci-C4-Alkylen-C3-C6-cycloalkyl, -0-COCF3 oder Halogen; R1 und R2 gleich oder verschieden, -CrC5-Alkyl, das gegebenenfalls durch
-C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder R1 und R2 gemeinsam eine -QrCs-Alkylenbrücke;
R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl,
-CrC4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -d-C4-Alkyl, -d-C4-Alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen Gruppen O, S, NH, CH2,
CH2-CH2, N(CrC4-alkyl), CH(CrC4-alkyl) und -C(CrC4-alkyl)2, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.12 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064418).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denen
X " Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH oder CH=CH;
R16 Wasserstoff, Hydroxy, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy, -CF3, -CHF2, Fluor, Chlor oder Brom;
R1" und R2 gleich oder verschieden, d-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C4-Alkylenbrücke;
R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom;
Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, CrC4-Alkyl, d-C4-Alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom, oder Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus O, S, NH- und CH2, bedeuten. Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denen X " Chlorid, Bromid, oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid; D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, S oder CH=CH;
R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1" und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl; R17, R18, R17 und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt
Wasserstoff; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt
Wasserstoff, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder -O-, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind ferner solche, in denen X " Bromid;
D und B -CH=CH-;
R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1" und R2" Methyl; R17, R18, R17' und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt
Wasserstoff; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder die Gruppe -O-, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.12 enthalten:
- Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.1 ); - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.2);
- θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.3);
- θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.4);
- θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.5);
- θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.6); - 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.7).
Die Verbindungen der Formel 2a.12 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.12 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.12.1 ; 1.1 und 2a.12.2; 1.1 und 2a.12.3; 1.1 und 2a.12.4; 1.1 und 2a.12.5; 1.1 und 2a.12.6; 1.1 und 2a.12.7; 1.2 und 2a.12.1 ; 1.2 und 2a.12.2; 1.2 und 2a.12.3; 1.2 und 2a.12.4; 1.2 und 2a.12.5; 1.2 und 2a.12.6; 1.2 und 2a.12.7; 1.3 und 2a.12.1 ; 1.3 und 2a.12.2; 1.3 und 2a.12.3; 1.3 und 2a.12.4; 1.3 und 2a.12.5; 1.3 und 2a.12.6; 1.3 und 2a.12.7; 1.4 und 2a.12.1 ; 1.4 und 2a.12.2; 1.4 und 2a.12.3; 1.4 und 2a.12.4; 1.4 und 2a.12.5; 1.4 und 2a.12.6; 1.4 und 2a.12.7; 1.5 und 2a.12.1 ; 1.5 und 2a.12.2; 1.5 und 2a.12.3; 1.5 und 2a.12.4; 1.5 und 2a.12.5; 1.5 und 2a.12.6; 1.5 und 2a.12.7; 1.6 und 2a.12.1 ; 1.6 und 2a.12.2; 1.6 und 2a.12.3; 1.6 und 2a.12.4; 1.6 und 2a.12.5; 1.6 und 2a.12.6; 1.6 und 2a.12.7; 1.7 und 2a.12.1 ; 1.7 und 2a.12.2; 1.7 und 2a.12.3; 1.7 und 2a.12.4; 1.7 und 2a.12.5; 1.7 und 2a.12.6; 1.7 und 2a.12.7; 1.12 und 2a.12.1 ; 1.12 und 2a.12.2; 1.12 und 2a.12.3; 1.12 und 2a.12.4; 1.12 und 2a.12.5; 1.12 und 2a.12.6; 1.12 und 2a.12.7; 1.14 und 2a.12.1 ; 1.14 und 2a.12.2; 1.14 und 2a.12.3; 1.14 und 2a.12.4; 1.14 und 2a.12.5; 1.14 und 2a.12.6; 1.14 und 2a.12.7; 1.15 und 2a.12.1 ; 1.15 und 2a.12.2; 1.15 und 2a.12.3; 1.15 und 2a.12.4; 1.15 und 2a.12.5; 1.15 und 2a.12.6; 1.15 und 2a.12.7, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.12 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.12.1 , 2a.12.2 , 2a.12.5 oder 2a.12.7 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.12.1 oder 2a.12.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.13
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
R19 Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor; R1 " und R2 gleich oder verschieden, d-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R1 und R2 gemeinsam eine -Cs-Cs-Alkylenbrücke; R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.13 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064417).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen
A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
X " Chlorid, Bromid oder Methansulfnat, bevorzugt Bromid;
R19 Hydroxy oder Methyl; R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
X / \ /
^- \< und Α~A H H H 0 H
X " Bromid; R19 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3, R4, R3' und R4 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.13 enthalten:
- 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.1 );
- 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.13.2);
- 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.3); - θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.13.4);
- 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.13.5);
- 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.6);
- 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.13.7).
Die Verbindungen der Formel 2a.13 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.13 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.13.1 ; 1.1 und 2a.13.2; 1.1 und 2a.13.3; 1.1 und 2a.13.4; 1.1 und 2a.13.5; 1.1 und 2a.13.6; 1.1 und 2a.13.7; 1.2 und 2a.13.1 ; 1.2 und 2a.13.2; 1.2 und 2a.13.3; 1.2 und 2a.13.4; 1.2 und 2a.13.5; 1.2 und 2a.13.6; 1.2 und 2a.13.7; 1.3 und 2a.13.1 ; 1.3 und 2a.13.2; 1.3 und 2a.13.3; 1.3 und 2a.13.4; 1.3 und 2a.13.5; 1.3 und 2a.13.6; 1.3 und 2a.13.7; 1.4 und 2a.13.1 ; 1.4 und 2a.13.2; 1.4 und 2a.13.3; 1.4 und 2a.13.4; 1.4 und 2a.13.5; 1.4 und 2a.13.6; 1.4 und 2a.13.7; 1.5 und 2a.13.1 ; 1.5 und 2a.13.2; 1.5 und 2a.13.3; 1.5 und 2a.13.4; 1.5 und 2a.13.5; 1.5 und 2a.13.6; 1.5 und 2a.13.7; 1.6 und 2a.13.1 ; 1.6 und 2a.13.2; 1.6 und 2a.13.3; 1.6 und 2a.13.4; 1.6 und 2a.13.5; 1.6 und 2a.13.6; 1.6 und 2a.13.7; 1.7 und 2a.13.1 ; 1.7 und 2a.13.2; 1.7 und 2a.13.3; 1.7 und 2a.13.4; 1.7 und 2a.13.5; 1.7 und 2a.13.6; 1.7 und 2a.13.7; 1.12 und 2a.13.1 ; 1.12 und 2a.13.2; 1.12 und 2a.13.3; 1.12 und 2a.13.4; 1.12 und 2a.13.5; 1.12 und 2a.13.6; 1.12 und 2a.13.7; 1.14 und 2a.13.1 ; 1.14 und 2a.13.2; 1.14 und 2a.13.3; 1.14 und 2a.13.4; 1.14 und 2a.13.5; 1.14 und 2a.13.6; 1.14 und 2a.13.7; 1.15 und 2a.13.1 ; 1.15 und 2a.13.2; 1.15 und 2a.13.3; 1.15 und 2a.13.4; 1.15 und 2a.13.5; 1.15 und 2a.13.6; 1.15 und 2a.13.7, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.13.2, 2a.13.3 , 2a.13.4 oder 2a.13.5 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.13.3 oder 2a.13.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Anticholinergika 1' als Bezugnahme auf die pharmakologisch aktiven Kationen der jeweiligen Salze zu verstehen. Diese Kationen sind Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') sowie die nachstehenden Kationen
2a.7" 2a.8";
2a.111 2a.12";
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen PDE IV-lnhibitor 2b, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro- 1 -oxo-pyridin^-yl^-difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10t»S*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4- Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4- Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure], 2- carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1- on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1 -ol], (R)- (+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4- (S-cyclopentyloxy^-methoxyphenylJpyrrolidin^-ylidenlacetat, CDP840, Bay-198004, D- 4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)- 9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (tert-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin (2b.1 ), Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)- 4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid (2b.5), T-440 (2b.6), T-2585 (2b.7), Arofyllin (2b.8), Cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1- carbonsäure] (2b.9), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11 ), PD-168787 (2b.12), Atizoram (2b.13), V- 1 1294A (2b.14), CI-1018 (2b.15), CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin (2b.2O) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(ferf-butyl)-9/-/- pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21 ), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofyllin (2b.8), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11 ), Atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin (2b.2O) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(terf-butyl)-9/-/- pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21 ), wobei Roflumilast (2b.2), Z-15370 (2b.19) und AWD-12-281 (2b.4) besondere Bedeutung zukommt, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2b gegebenenfalls in der Lage sind werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten PDE IV-lnhibitoren 2b sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2b.1 ; 1.1 und 2b.2; 1.1 und 2b.3; 1.1 und 2b.4; 1.1 und 2b.5; 1.1 und 2b.6; 1.1 und 2b.7; 1.1 und 2b.8; 1.1 und 2b.9; 1.1 und 2b.1O; 1.1 und 2b.11 ; 1.1 und 2b.12; 1.1 und 2b.13; 1.1 und 2b.14; 1.1 und 2b.15; 1.1 und 2b.16; 1.1 und 2b.17; 1.1 und 2b.18; 1.1 und 2b.19; 1.1 und 2b.2O; 1.1 und 2b.21 ; 1.2 und 2b.1 ; 1.2 und 2b.2; 1.2 und 2b.3; 1.2 und 2b.4; 1.2 und 2b.5; 1.2 und 2b.6; 1.2 und 2b.7; 1.2 und 2b.8; 1.2 und 2b.9; 1.2 und 2b.1O; 1.2 und 2b.11; 1.2 und 2b.12; 1.2 und 2b.13; 1.2 und 2b.14; 1.2 und 2b.15; 1.2 und 2b.16; 1.2 und 2b.17; 1.2 und 2b.18;
1.2 und 2b.19; 1.2 und 2b.2O; 1.2 und 2b.21; 1.3 und 2b.1; 1.3 und 2b.2; 1.3 und 2b.3;
1.3 und 2b.4; 1.3 und 2b.5; 1.3 und 2b.6; 1.3 und 2b.7; 1.3 und 2b.8; 1.3 und 2b.9; 1.3 und 2b.1O; 1.3 und 2b.11; 1.3 und 2b.12; 1.3 und 2b.13; 1.3 und 2b.14; 1.3 und 2b.15;
1.3 und 2b.16; 1.3 und 2b.17; 1.3 und 2b.18; 1.3 und 2b.19; 1.3 und 2b.2O; 1.3 und 2b.21; 1.4 und 2b.1; 1.4 und 2b.2; 1.4 und 2b.3; 1.4 und 2b.4; 1.4 und 2b.5; 1.4 und 2b.6;
1.4 und 2b.7; 1.4 und 2b.8; 1.4 und 2b.9; 1.4 und 2b.1O; 1.4 und 2b.11; 1.4 und 2b.12;
1.4 und 2b.13; 1.4 und 2b.14; 1.4 und 2b.15; 1.4 und 2b.16; 1.4 und 2b.17; 1.4 und 2b.18; 1.4 und 2b.19; 1.4 und 2b.2O; 1.4 und 2b.21; 1.5 und 2b.1; 1.5 und 2b.2; 1.5 und 2b.3; 1.5 und 2b.4; 1.5 und 2b.5; 1.5 und 2b.6; 1.5 und 2b.7; 1.5 und 2b.8; 1.5 und 2b.9;
1.5 und 2b.1O; 1.5 und 2b.11; 1.5 und 2b.12; 1.5 und 2b.13; 1.5 und 2b.14; 1.5 und 2b.15; 1.5 und 2b.16; 1.5 und 2b.17; 1.5 und 2b.18; 1.5 und 2b.19; 1.5 und 2b.2O; 1.5 und 2b.21; 1.6 und 2b.1; 1.6 und 2b.2; 1.6 und 2b.3; 1.6 und 2b.4; 1.6 und 2b.5; 1.6 und 2b.6; 1.6 und 2b.7; 1.6 und 2b.8; 1.6 und 2b.9; 1.6 und 2b.1O; 1.6 und 2b.11; 1.6 und 2b.12; 1.6 und 2b.13; 1.6 und 2b.14; 1.6 und 2b.15; 1.6 und 2b.16; 1.6 und 2b.17; 1.6 und 2b.18; 1.6 und 2b.19; 1.6 und 2b.2O; 1.6 und 2b.21; 1.7 und 2b.1; 1.7 und 2b.2; 1.7 und 2b.3; 1.7 und 2b.4; 1.7 und 2b.5; 1.7 und 2b.6; 1.7 und 2b.7; 1.7 und 2b.8; 1.7 und 2b.9; 1.7 und 2b.1O; 1.7 und 2b.11; 1.7 und 2b.12; 1.7 und 2b.13; 1.7 und 2b.14; 1.7 und 2b.15; 1.7 und 2b.16; 1.7 und 2b.17; 1.7 und 2b.18; 1.7 und 2b.19; 1.7 und 2b.2O; 1.7 und 2b.21; 1.12 und 2b.1; 1.12 und 2b.2; 1.12 und 2b.3; 1.12 und 2b.4; 1.12 und 2b.5; 1.12 und 2b.6; 1.12 und 2b.7; 1.12 und 2b.8; 1.12 und 2b.9; 1.12 und 2b.1O; 1.12 und 2b.11; 1.12 und 2b.12; 1.12 und 2b.13; 1.12 und 2b.14; 1.12 und 2b.15; 1.12 und 2b.16; 1.12 und 2b.17; 1.12 und 2b.18; 1.12 und 2b.19; 1.12 und 2b.2O; 1.12 und 2b.21; 1.14 und 2b.1; 1.14 und 2b.2; 1.14 und 2b.3; 1.14 und 2b.4; 1.14 und 2b.5; 1.14 und 2b.6; 1.14 und 2b.7; 1.14 und 2b.8; 1.14 und 2b.9; 1.14 und 2b.1O; 1.14 und 2b.11; 1.14 und 2b.12; 1.14 und 2b.13; 1.14 und 2b.14; 1.14 und 2b.15; 1.14 und 2b.16; 1.14 und 2b.17;
1.14 und 2b.18; 1.14 und 2b.19; 1.14 und 2b.2O; 1.14 und 2b.21; 1.15 und 2b.1; 1.15 und 2b.2; 1.15 und 2b.3; 1.15 und 2b.4; 1.15 und 2b.5; 1.15 und 2b.6; 1.15 und 2b.7; 1.15 und 2b.8; 1.15 und 2b.9; 1.15 und 2b.1O; 1.15 und 2b.11; 1.15 und 2b.12; 1.15 und
2b.13; 1.15 und 2b.14; 1.15 und 2b.15; 1.15 und 2b.16; 1.15 und 2b.17; 1.15 und 2b.18;
1.15 und 2b.19; 1.15 und 2b.2O oder 1.15 und 2b.21, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2b eine der
Verbindungen 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.1O, 2b.11 , 2b.13, 2b.19, 2b.2O oder 2b.21 , enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2b.2, 2b.4 oder 2b.19 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Steroid 2c, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon (2c.1 ), Prednison (2c.2), Butixocortpropionat (2c.3), RPR-106541 (2c.4), Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.1O), Ciclesonid (2c.11 ), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-11 ß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), 6α,9α-Difluoro-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl)ester (2c.16) und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166, 2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.1O), Ciclesonid (2c.11 ), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-11 ß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), 6α,9α-Difluoro-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl)ester (2c.16) und Etiprednol-dichloroacetat (2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11 ), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl- 3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15) und Etiprednol-dichloroacetat (2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede Bezugnahme auf Steroide 2c schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide 2c können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Steroiden 2c sind
Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2c.1 ; 1.1 und 2c.2; 1.1 und 2c.3; 1.1 und 2c.4; 1.1 und 2c.5; 1.1 und 2c.6; 1.1 und 2c.7; 1.1 und 2c.8; 1.1 und 2c.9; 1.1 und 2c.1O; 1.1 und 2c.11 ; 1.1 und 2c.12; 1.1 und 2c.13; 1.1 und 2c.14; 1.1 und 2c.15; 1.1 und 2c.16; 1.1 und 2c.17; 1.2 und 2c.1 ; 1.2 und 2c.2; 1.2 und 2c.3; 1.2 und 2c.4; 1.2 und 2c.5; 1.2 und 2c.6; 1.2 und 2c.7; 1.2 und 2c.8; 1.2 und 2c.9; 1.2 und 2c.1O; 1.2 und
2c.11 ; 1.2 und 2c.12; 1.2 und 2c.13; 1.2 und 2c.14; 1.2 und 2c.15; 1.2 und 2c.16; 1.2 und 2c.17; 1.3 und 2c.1 ; 1.3 und 2c.2; 1.3 und 2c.3; 1.3 und 2c.4; 1.3 und 2c.5; 1.3 und 2c.6; 1.3 und 2c.7; 1.3 und 2c.8; 1.3 und 2c.9; 1.3 und 2c.1O; 1.3 und 2c.11 ; 1.3 und 2c.12; 1.3 und 2c.13; 1.3 und 2c.14; 1.3 und 2c.15; 1.3 und 2c.16; 1.3 und 2c.17; 1.4 und 2c.1 ; 1.4 und 2c.2; 1.4 und 2c.3; 1.4 und 2c.4; 1.4 und 2c.5; 1.4 und 2c.6; 1.4 und 2c.7; 1.4 und 2c.8; 1.4 und 2c.9; 1.4 und 2c.1O; 1.4 und 2c.11 ; 1.4 und 2c.12; 1.4 und 2c.13; 1.4 und 2c.14; 1.4 und 2c.15; 1.4 und 2c.16; 1.4 und 2c.17; 1.5 und 2c.1 ; 1.5 und 2c.2; 1.5 und 2c.3; 1.5 und 2c.4; 1.5 und 2c.5; 1.5 und 2c.6; 1.5 und 2c.7; 1.5 und 2c.8; 1.5 und 2c.9; 1.5 und 2c.1O; 1.5 und 2c.11 ; 1.5 und 2c.12; 1.5 und 2c.13; 1.5 und 2c.14; 1.5 und 2c.15; 1.5 und 2c.16; 1.5 und 2c.17; 1.6 und 2c.1 ; 1.6 und 2c.2; 1.6 und 2c.3; 1.6 und 2c.4; 1.6 und 2c.5; 1.6 und 2c.6; 1.6 und 2c.7; 1.6 und 2c.8; 1.6 und 2c.9; 1.6 und 2c.1O; 1.6 und 2c.11 ; 1.6 und 2c.12; 1.6 und 2c.13; 1.6 und 2c.14; 1.6 und 2c.15; 1.6 und 2c.16; 1.6 und 2c.17; 1.7 und 2c.1 ; 1.7 und 2c.2; 1.7 und 2c.3; 1.7 und 2c.4; 1.7 und 2c.5; 1.7 und 2c.6; 1.7 und 2c.7; 1.7 und 2c.8; 1.7 und 2c.9; 1.7 und 2c.1O; 1.7 und 2c.11 ; 1.7 und 2c.12; 1.7 und 2c.13; 1.7 und 2c.14; 1.7 und 2c.15; 1.7 und 2c.16; 1.7 und 2c.17; 1.12 und 2c.1 ; 1.12 und 2c.2; 1.12 und 2c.3; 1.12 und 2c.4; 1.12 und 2c.5; 1.12 und 2c.6; 1.12 und 2c.7; 1.12 und 2c.8; 1.12 und 2c.9; 1.12 und 2c.1O; 1.12 und 2c.11 ; 1.12 und 2c.12; 1.12 und 2c.13; 1.12 und 2c.14; 1.12 und 2c.15; 1.12 und 2c.16; 1.12 und 2c.17; 1.14 und 2c.1 ; 1.14 und 2c.2; 1.14 und 2c.3; 1.14 und 2c.4; 1.14 und 2c.5; 1.14 und 2c.6; 1.14 und 2c.7;
1.14 und 2c.8; 1.14 und 2c.9; 1.14 und 2c.1O; 1.14 und 2c.11 ; 1.14 und 2c.12; 1.14 und 2c.13; 1.14 und 2c.14; 1.14 und 2c.15; 1.14 und 2c.16; 1.14 und 2c.17; 1.15 und 2c.1 ;
1.15 und 2c.2; 1.15 und 2c.3; 1.15 und 2c.4; 1.15 und 2c.5; 1.15 und 2c.6; 1.15 und 2c.7; 1.15 und 2c.8; 1.15 und 2c.9; 1.15 und 2c.1O; 1.15 und 2c.11 ; 1.15 und 2c.12; 1.15 und 2c.13; 1.15 und 2c.14; 1.15 und 2c.15; 1.15 und 2c.16 oder 1.15 und 2c.17 jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2c eine der Verbindungen 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11 , 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15, 2c.16 oder 2c.17 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11 , 2c.15 oder 2c.17 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen LTD4-Antagonist 2d, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2- quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan- essigsäure (2d.2), 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropan- essigsäure (2d.3), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5- benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11 ) und L- 733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC- 847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11 ) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8) und MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), wobei Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4) und Zafirlukast (2d.5) besonders bevorzugt sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten LTD4-Antagonisten 2d sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2d.1 ; 1.1 und 2d.2; 1.1 und 2d.3; 1.1 und 2d.4; 1.1 und 2d.5; 1.1 und 2d.6; 1.1 und 2d.7; 1.1 und 2d.8; 1.1 und 2d.9; 1.1 und 2d.1O; 1.1 und 2d.11 ; 1.1 und 2d.12; 1.2 und 2d.1 ; 1.2 und 2d.2; 1.2 und 2d.3; 1.2 und 2d.4; 1.2 und 2d.5; 1.2 und 2d.6; 1.2 und 2d.7; 1.2 und 2d.8; 1.2 und 2d.9; 1.2 und 2d.1O; 1.2 und 2d.11 ; 1.2 und 2d.12; 1.3 und 2d.1 ; 1.3 und 2d.2; 1.3 und 2d.3; 1.3 und 2d.4; 1.3 und 2d.5; 1.3 und 2d.6; 1.3 und 2d.7; 1.3 und 2d.8; 1.3 und 2d.9; 1.3 und 2d.1O; 1.3 und 2d.11 ; 1.3 und 2d.12; 1.4 und 2d.1 ; 1.4 und 2d.2; 1.4 und 2d.3; 1.4 und 2d.4; 1.4 und 2d.5; 1.4 und 2d.6; 1.4 und 2d.7; 1.4 und 2d.8; 1.4 und 2d.9; 1.4 und 2d.1O; 1.4 und 2d.11 ; 1.4 und 2d.12; 1.5 und 2d.1 ; 1.5 und 2d.2; 1.5 und 2d.3; 1.5 und 2d.4; 1.5 und 2d.5; 1.5 und 2d.6; 1.5 und 2d.7; 1.5 und 2d.8; 1.5 und 2d.9; 1.5 und 2d.1O; 1.5 und 2d.11 ; 1.5 und 2d.12; 1.6 und 2d.1 ; 1.6 und 2d.2; 1.6 und 2d.3; 1.6 und 2d.4; 1.6 und 2d.5; 1.6 und 2d.6; 1.6 und 2d.7; 1.6 und 2d.8; 1.6 und 2d.9; 1.6 und 2d.1O; 1.6 und 2d.11 ; 1.6 und 2d.12; 1.7 und 2d.1 ; 1.7 und 2d.2; 1.7 und 2d.3; 1.7 und 2d.4; 1.7 und 2d.5; 1.7 und 2d.6; 1.7 und 2d.7; 1.7 und 2d.8; 1.7 und 2d.9; 1.7 und 2d.1O; 1.7 und 2d.11 ; 1.7 und 2d.12; 1.12 und 2d.1 ; 1.12 und 2d.2; 1.12 und 2d.3; 1.12 und 2d.4; 1.12 und 2d.5; 1.12 und 2d.6; 1.12 und 2d.7; 1.12 und 2d.8; 1.12 und 2d.9; 1.12 und 2d.1O; 1.12 und 2d.11 ; 1.12 und 2d.12; 1.14 und 2d.1 ; 1.14 und 2d.2; 1.14 und 2d.3; 1.14 und 2d.4; 1.14 und 2d.5; 1.14 und 2d.6; 1.14 und 2d.7; 1.14 und 2d.8; 1.14 und 2d.9; 1.14 und 2d.1O; 1.14 und 2d.11 ; 1.14 und 2d.12; 1.15 und 2d.1 ; 1.15 und 2d.2; 1.15 und 2d.3; 1.15 und 2d.4; 1.15 und 2d.5; 1.15 und 2d.6; 1.15 und 2d.7; 1.15 und 2d.8; 1.15 und 2d.9; 1.15 und 2d.1O; 1.15 und 2d.11 oder 1.15 und 2d.12, jeweils gegebenenfalls in
Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2d eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.1O, 2d.11 oder 2d.12, enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 oder 2d.9 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind, wobei jenen Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4 oder 2d.5 enthalten, herausragende Bedeutung zukommt.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen EGFR-Hemmer 2e, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo^-buten-i-yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2- methoxymethyl-θ-oxo-morpholin^-ylj-i-oxo^-buten-i-yljaminoj^-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethylJ-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJaminoJ-y-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- y^aminoj-y-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyljaminol-θ-^rans^-amino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyljaminol-θ-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor^-fluor-phenylJaminol-θ-^is^-jN-t^etrahydropyran^-ylJcarbonyll-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis- 4-{N-[(pipeπdin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-aminol-cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin^-ylJcarbonyO-piperidin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenylJaminol-θ-li-^-methoxyethylJcarbonyO-piperidin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxyl^-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyljaminol-θ-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yljaminoj-y-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo^-buten-i-y^aminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2- methoxymethyl-θ-oxo-morpholin^-ylj-i-oxo^-buten-i-yljaminoj-y-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin , 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethylJ-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yllaminoj^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin , 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyljaminol-θ-^rans^-amino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyljaminol-θ-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(methoxymethylJcarbonyO-piperidin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 -yljcarbonylj-piperidin^-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyljaminol-θ-^rans^-ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyljaminol-θ-ti-^ert.-butyloxycarbonylj-piperidin^-yloxyl^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 - yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-
Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-aminol-cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[^-methoxyethyljcarbonyll-piperidin^-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxyl^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyljaminol-θ-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2- dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die EGFR-Hemmer 2a zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yllaminoj-y-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]- 6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yOaminoJ-y-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yljaminoj-y-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (tetrahydropyran^-ylJ-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJaminoJ-y-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yljaminoj-y-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]- 6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-y-[(R)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,y-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-yH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4- [(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-y- ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-y-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-ethoxy}-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- amino-cyclohexan-i-yloxyj-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxyj-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-y-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-y-methoxy-chinazolin, 4- [(S-Chlor^-fluor-phenylJaminol-θ-^etrahydropyran^-yloxyJ-y-ethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-y-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl- piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1- (2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans^-methylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 - methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten als EGFR- Hemmer 2e diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.1 ),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin (2e.2), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin (2e.3),
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2 - buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.4),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin (2e.5), - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.6),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin (2e.7),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin (2e.8),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.9),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.1O), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin (2e.11 ),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.12),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.13), - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2e.14),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.15),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.16),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.17),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1- yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.18), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin (2e.19),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.2O), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin (2e.21 ),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoJ-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.22),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.23),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2e.24) und
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.25), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2e gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten EGFR-Hemmern 2e sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2e.1 ; 1.1 und 2e.2; 1.1 und 2e.3; 1.1 und 2e.4; 1.1 und 2e.5; 1.1 und 2e.6; 1.1 und 2e.7; 1.1 und 2e.8; 1.1 und 2e.9; 1.1 und 2e.1O; 1.1 und 2e.11 ; 1.1 und 2e.12; 1.1 und 2e.13; 1.1 und 2e.14; 1.1 und 2e.15; 1.1 und 2e.16; 1.1 und 2e.17; 1.1 und 2e.18; 1.1 und 2e.19; 1.1 und 2e.2O; 1.1 und 2e.21 ; 1.1 und 2e.22; 1.1 und 2e.23; 1.1 und 2e.24; 1.1 und 2e.25; 1.2 und 2e.1 ; 1.2 und 2e.2; 1.2 und 2e.3; 1.2 und 2e.4; 1.2 und 2e.5; 1.2 und 2e.6; 1.2 und 2e.7; 1.2 und 2e.8; 1.2 und 2e.9; 1.2 und 2e.1O; 1.2 und 2e.11; 1.2 und 2e.12; 1.2 und 2e.13; 1.2 und 2e.14; 1.2 und 2e.15; 1.2 und 2e.16; 1.2 und 2e.17; 1.2 und 2e.18; 1.2 und 2e1.9; 1.2 und 2e.2O; 1.2 und 2e.21; 1.2 und 2e.22; 1.2 und 2e.23; 1.2 und 2e.24; 1.2 und 2e.25; 1.3 und 2e.1; 1.3 und 2e.2; 1.3 und 2e.3; 1.3 und 2e.4; 1.3 und 2e.5; 1.3 und 2e.6; 1.3 und 2e.7; 1.3 und 2e.8; 1.3 und 2e.9; 1.3 und 2e.1O; 1.3 und 2e.11; 1.3 und 2e.12; 1.3 und 2e.13; 1.3 und 2e.14; 1.3 und 2e.15; 1.3 und 2e.16; 1.3 und 2e.17; 1.3 und 2e.18; 1.3 und 2e.19; 1.3 und 2e.2O; 1.3 und 2e.21; 1.3 und 2e.22; 1.3 und 2e.23; 1.3 und 2e.24; 1.3 und 2e.25; 1.4 und 2e.1; 1.4 und 2e.2; 1.4 und 2e.3; 1.4 und 2e.4; 1.4 und 2e.5; 1.4 und 2e.6; 1.4 und 2e.7; 1.4 und 2e.8; 1.4 und 2e.9; 1.4 und 2e.1O; 1.4 und 2e.11; 1.4 und 2e.12; 1.4 und 2e.13; 1.4 und 2e.14; 1.4 und 2e.15; 1.4 und 2e.16; 1.4 und 2e.17; 1.4 und 2e.18; 1.4 und 2e.19; 1.4 und 2e.2O; 1.4 und 2e.21; 1.4 und 2e.22; 1.4 und 2e.23; 1.4 und 2e.24; 1.4 und 2e.25; 1.5 und 2e.1; 1.5 und 2e.2; 1.5 und 2e.3; 1.5 und 2e.4; 1.5 und 2e.5; 1.5 und 2e.6; 1.5 und 2e.7; 1.5 und 2e.8; 1.5 und 2e.9; 1.5 und 2e.1O; 1.5 und 2e.11; 1.5 und 2e.12; 1.5 und 2e.13; 1.5 und 2e.14; 1.5 und 2e.15; 1.5 und 2e.16; 1.5 und 2e.17; 1.5 und 2e.18; 1.5 und 2e.19;
1.5 und 2e.2O; 1.5 und 2e.21; 1.5 und 2e.22; 1.5 und 2e.23; 1.5 und 2e.24; 1.5 und 2e.25;
1.6 und 2e.1; 1.6 und 2e.2; 1.6 und 2e.3; 1.6 und 2e.4; 1.6 und 2e.5; 1.6 und 2e.6; 1.6 und 2e.7; 1.6 und 2e.8; 1.6 und 2e.9; 1.6 und 2e.1O; 1.6 und 2e.11; 1.6 und 2e.12; 1.6 und 2e.13; 1.6 und 2e.14; 1.6 und 2e.15; 1.6 und 2e.16; 1.6 und 2e.17; 1.6 und 2e.18; 1.6 und 2e.19; 1.6 und 2e.2O; 1.6 und 2e.21; 1.6 und 2e.22; 1.6 und 2e.23; 1.6 und 2e.24; 1.6 und 2e.25; 1.7 und 2e.1; 1.7 und 2e.2; 1.7 und 2e.3; 1.7 und 2e.4; 1.7 und 2e.5; 1.7 und 2e.6; 1.7 und 2e.7; 1.7 und 2e.8; 1.7 und 2e.9; 1.7 und 2e.1O; 1.7 und 2e.11; 1.7 und 2e.12; 1.7 und 2e.13; 1.7 und 2e.14; 1.7 und 2e.15; 1.7 und 2e.16; 1.7 und 2e.17; 1.7 und 2e.18; 1.7 und 2e.19; 1.7 und 2e.2O; 1.7 und 2e.21; 1.7 und 2e.22; 1.7 und 2e.23; 1.7 und 2e.24; 1.7 und 2e.25; 1.12 und 2e.1; 1.12 und 2e.2; 1.12 und 2e.3; 1.12 und 2e.4; 1.12 und 2e.5; 1.12 und 2e.6; 1.12 und 2e.7; 1.12 und 2e.8; 1.12 und 2e.9; 1.12 und 2e.1O; 1.12 und 2e.11; 1.12 und 2e.12; 1.12 und 2e.13; 1.12 und 2e.14; 1.12 und 2e.15; 1.12 und 2e.16; 1.12 und 2e.17; 1.12 und 2e.18; 1.12 und 2e.19; 1.12 und 2e.2O; 1.12 und 2e.21; 1.12 und 2e.22; 1.12 und 2e.23; 1.12 und 2e.24; 1.12 und 2e.25; 1.14 und 2e.1; 1.14 und 2e.2; 1.14 und 2e.3; 1.14 und 2e.4; 1.14 und 2e.5; 1.14 und 2e.6; 1.14 und 2e.7; 1.14 und 2e.8; 1.14 und 2e.9; 1.14 und 2e.1O; 1.14 und 2e.11; 1.14 und 2e.12; 1.14 und 2e.13; 1.14 und 2e.14; 1.14 und 2e.15; 1.14 und 2e.16; 1.14 und 2e.17; 1.14 und 2e.18; 1.14 und 2e.19; 1.14 und 2e.2O; 1.14 und 2e.21; 1.14 und 2e.22; 1.14 und 2e.23; 1.14 und 2e.24; 1.14 und 2e.25; 1.15 und 2e.1; 1.15 und 2e.2; 1.15 und 2e.3; 1.15 und 2e.4; 1.15 und 2e.5; 1.15 und 2e.6; 1.15 und 2e.7; 1.15 und 2e.8; 1.15 und 2e.9; 1.15 und 2e.1O; 1.15 und 2e.11 ; 1.15 und 2e.12; 1.15 und 2e.13; 1.15 und 2e.14; 1.15 und 2e.15; 1.15 und 2e.16, 1.15 und 2e.17; 1.15 und 2e.18; 1.15 und 2e.19; 1.15 und 2e.2O; 1.15 und 2e.21 ; 1.15 und 2e.22; 1.15 und 2e.23; 1.15 und 2e.24 oder 1.15 und 2e.25, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.2, 1.5, 1.8, 1.10, 1.12 oder 1.15 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2e eine der Verbindungen 2e.1 , 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.1O, 2e.11 , 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.2O, 2e.21 , 2e.22, 2e.23, 2e.24 oder 2e.25 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2e.2, 2e.3 oder 2e.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus Verbindungen der Formel 1 mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff 2 sind nicht beschränkt auf binäre Wirkstoffkombinationen. Die vorstehend teils exemplarisch genannten Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, können ferner einen dritten oder vierten, vorzugsweise einen dritten Wirkstoff enthalten, der ebenfalls aus der vorstehend genannten Gruppe von Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmern (2e) ausgewählt ist.
Besonders bevorzugte Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 2 weitere Wirkstoffe enthalten sind ausgewählt aus den nachstehend aufgeführten Wirkstoffkombinationen. Es sind dies Arzneimittelkombinationen, die beispielsweise enthalten können: A) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein PDEIV-Inhibitor (2b);
B) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein Steroid (2c);
C) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein LTD4-Antagonist (2d);
D) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein EGFR-Hemmer (2e);
E) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein Steroid (2c); F) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein LTD4-Antagonist (2d);
G) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein EGFR-Hemmer (2e); H) eine Verbindung der Formel 1 , ein Steroid (2c), ein LTD4-Antagonist (2d);
I) eine Verbindung der Formel 1 , ein Steroid (2c), ein EGFR-Hemmer (2e); J) eine Verbindung der Formel 1 , ein LTD4-Antagonist (2d), ein EGFR-Hemmer (2e).
Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind all diejenigen im Rahmen der vorliegenden Erfindung offenbarten Arzneimittelkombinationen, die die Verbindungen der Formel 1 in Form Ihrer R-Enantiomere enthalten.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl etc.
Als Cycloalkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, alicyclische Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Hierbei handelt es sich um die Gruppen
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Cyclopropyl.
Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
Als Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch ein Halogen substituiert sind.
Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind. Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfasst iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert. -Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Als -O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über eine Estergruppe verknüpft sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung -O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -0-CO-CF3 steht für Trifluoracetat.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter Arzneimittelkombination der Komponenten 1 und 2 die gemeinsame Applikation beider Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform bzw. Formulierung oder die getrennte Applikationen der beiden Wirkstoffe in getrennten Darreichungsformen verstanden. Werden die Wirkstoffe 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen appliziert, kann diese getrennte Applikation gleichzeitig oder zeitlich abgestuft, das heißt nacheinander erfolgen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittelkombinationen, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines ferner einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen
Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis und COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale und COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD oder α1 -Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen
Mengen eines Wirkstoffs 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 appliziert werden. Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können pro Einmalgabe beispielsweise 0,1 - 1000μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden. Bevorzugt werden pro Einmalgabe 1 - 500 μg, besonders bevorzugt 3 - 100 μg der Verbindung der Formel 1 appliziert, wobei ein Dosierungsbereich von 5 - 75μg, bevorzugt von 7 - 50 μg erfindungsgemäß bevorzugt ist. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer solchen Menge appliziert, dass pro Einmalgabe 9 - 40 μg, besonders bevorzugt 11 - 30μg, ferner bevorzugt 12 - 25 μg der Verbindung der Formel 1 verabreicht werden. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 5μg, 7,5μg, 10μg, 12,5μg, 15μg, 17,5μg, 20μg, 22,5μg, 25μg, 27,5μg, 30μg, 32,5μg, 35μg, 37,5μg, 40μg, 42,5μg, 45μg, 47,5μg, 50μg, 52,5μg, 55μg, 57,5μg, 60μg, 62,5μg, 65μg, 67,5μg, 70μg, 72,5μg oder 75μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden.
Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer freien Base. Werden die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze appliziert, sind aus vorstehend genannten Dosisbereichen die entsprechenden Dosisbereiche für die Säureadditionssalze unter Berücksichtigung des Molekulargewichts der verwendeten Säuren für den Fachmann leicht berechenbar. Besonders bevorzugt, werden die Verbindungen der Formel 1 bei o.g. Dosisbereichen in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, besonders bevorzugt in Form ihrer R-Enantiomere appliziert.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Anticholinergikum 2a appliziert, variiert die Menge des eingesetzten Anticholinergikums stark in Abhängigkeit von der Wahl des Wirkstoffs.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken können im Falle des Tiotropiums 2a.1' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.V) appliziert werden, dass pro Einmalgabe 0,1 - 80μg, bevorzugt 0,5 - 60 μg, besonders bevorzugt etwa 1 - 50μg 2a.1' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 2, 5μg, 5μg, 10μg, 18μg, 20μg, 36μg oder 40μg 2a.1' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.1 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Wird als erfindungsgemäß bevorzugtes Tiotropiumsalz 2a.1 beispielsweise Tiotropiumbromid verwendet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoff mengen von 2a.1' den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 2a.1 : 3μg, 6μg, 12μg, 21 ,7μg, 24,1 μg, 43,3μg und 48,1 μg 2a.1. Im Falle des Tiotropiums 2a.1' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- oder zweimal täglich, wobei die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.2' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.2') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.2' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.2' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.2 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Oxitropiums 2a.2' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.3' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.3') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.3' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.3' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.3 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Flutropiums 2a.3' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.4' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.4') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 20-200 μg 2a.4' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.4' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.4 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Ipratropiums 2a.4' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal, besonders bevorzugt die dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.5' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.5') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 1 10μg, 1 15μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.5' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.5 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Glycopyrroniums 2a.5' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.6' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.6') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1000 - 6500μg, bevorzugt 2000 - 6000μg, besonders bevorzugt 3000 - 5500μg, besonders bevorzugt 4000 - 5000μg 2a.6' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 3500μg, 3750μg, 4000μg, 4250μg, 4500μg, 4750μg, oder 5000μg 2a.6' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.6 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Trospiums 2a.6' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle des Kations 2a.7' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.7') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 50 - 1000μg, bevorzugt 100 - 800μg, besonders bevorzugt 200 - 700μg, besonders bevorzugt 300 - 600μg 2a.7' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 300μg, 350μg, 400μg, 450μg, 500μg, 550μg, oder 600μg 2a.7' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.7 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Kations 2a.7' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle der Kationen 2a.9' und 2a.10' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.9' oder 2a.10') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.9' oder 2a.10' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.9" oder 2a.1O" appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.9' oder 2a.10'oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle der Kationen 2a.9' oder 2a.1 (Verfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle der Kationen 2a.111 bis 2a.13' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.111, 2a.12' oder 2a.13') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 10-200 μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 1 10μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.11 , 2a.12 oder 2a.13 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar.
Im Falle der Kationen 2a.11 , 2a.12 oder 2a.13 erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem PDE IV-lnhibitor 2b appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 - 10000 μg 2b pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2b appliziert, dass pro Einmalgabe 10 - 5000μg, bevorzugt 50 - 2500 μg, besonders bevorzugt 100-1000 μg 2b enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 21 Oμg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 31 Oμg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2b appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2b ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Steroid 2c appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 - 10000 μg 2c pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2c appliziert, dass pro Einmalgabe 5 - 5000μg, bevorzugt 5 - 2500 μg, besonders bevorzugt 10-1000 μg 2c enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2c appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Salzen oder Derivaten von 2c ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem LTD4-Antagonisten 2d appliziert, werden vorzugsweise etwa 0,01 - 500 mg 2d pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2d appliziert, dass pro Einmalgabe 0,1 - 250mg, bevorzugt 0,5 - 100 mg, besonders bevorzugt 1-50 mg 2d enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 1 mg, 2,5mg, 5mg, 5,5mg, 7 mg, 7, 5mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 17,5mg, 20mg, 22,5mg, 25mg, 27,5mg, 30mg, 32,5mg, 35mg, 37,5mg, 40mg, 42,5mg, 45mg, 47,5mg oder 50mg 2d appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen, Salzen oder Derivaten von 2d ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem EGFR-Hemmer 2e appliziert, werden vorzugsweise etwa 100 - 15000 μg 2e pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2e appliziert, dass pro Einmalgabe 500 - 10000μg, bevorzugt 750 - 8000 μg, besonders bevorzugt 1000-7000 μg 2e enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 1000μg, 1 150μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg,
1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950μg, 2000μg, 2050μg, 2100μg, 2150μg, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400μg, 2450μg, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750μg, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050μg, 3100μg, 3150μg, 3200μg, 3250μg, 3300μg, 3350μg, 3400μg, 3450μg, 3500μg, 3550μg, 3600μg, 3650μg, 3700μg, 3750μg, 3800μg, 3850μg, 3900μg, 3950μg, 4000μg, 4050μg, 4100μg, 4150μg, 4200μg, 4250μg, 4300μg, 4350μg, 4400μg, 4450μg, 4500μg, 4550μg, 4600μg, 4650μg, 4700μg, 4750μg, 4800μg, 4850μg, 4900μg, 4950μg, 5000μg, 5050μg, 5100μg, 5150μg, 5200μg, 5250μg, 5300μg, 5350μg, 5400μg, 5450μg, 5500μg, 5550μg, 5600μg, 5650μg, 5700μg, 5750μg, 5800μg, 5850μg, 5900μg, 5950μg, 6000μg, 6050μg, 6100μg, 6150μg, 6200μg, 6250μg, 6300μg, 6350μg, 6400μg, 6450μg, 6500μg, 6550μg, 6600μg, 6650μg, 6700μg, 6750μg, 6800μg, 6850μg, 6900μg, 6950μg, oder 7000μg 2e appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2e ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Die beiden Wirkstoffkomponenten 1 und 2 können - zusammen oder räumlich getrennt - jeweils in an sich bekannter Weise inhalativ, oral, parenteral oder auf anderem Wege in weitestgehend üblichen Formulierungen wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 und 2 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Vorzugsweise wird auch bei getrennter Applikation der beiden Komponenten 1 und 2 zumindest die Komponente 1 inhalativ appliziert. Wird die Komponente 1 inhalativ appliziert, kann die Komponente 2 bei getrennter Gabe der beiden Wirkstoffe auch beispielsweise oral oder auch parenteral auf Basis im Stand der Technik üblicher
Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen allerdings inhalativ mittels einer einzigen, beide Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden oder mittels getrennter, jeweils nur einen der Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden, für die inhalative Anwendung geeigneter Darreichungsformen appliziert.
Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige
Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoff kombinationen:
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose, Trehalose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, dem Hilfsstoff oder der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden. Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Messkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbohaler® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu so genannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler®) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlassöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 1 1 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlasslöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes.
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend genannten bevorzugten Anwendung in Kapseln abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1 und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen: Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind Halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG1 1 , TG12, TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt. C) Treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen: Erfindungsgemäß treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten beispielsweise wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische im Gemisch mit wässrigen Lösungsmitteln. Im Falle wässrig/ethanolischer Lösungsmittelgemische ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent Ethanol. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en).
In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100 ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt. Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten. Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μl_, bevorzugt weniger als 50 μl_, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μl_ Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Die vorstehend genannten Vertreter der Wirkstoffe 2 sind im Stand der Technik bekannt. Die Verbindungen der Formel 1 sind dagegen noch nicht im Stand der Technik bekannt. Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der Illustration möglicher synthetischer Zugänge zu den neuen Verbindungen der Formel 1. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
BEISPIELE
SYNTHESE VON ZWISCHENSTUFEN Zwischenstufe 1 : (3-Amino-3-methyl-butyl)-carbaminsäure-tert-butylester: 23.6 g (117 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 700 ml_ ethanolischer Ammoniak-Lösung werden in Gegenwart von 3.5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit 3 bar Wasserstoffdruck behandelt bis kein Edukt mehr dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden kann. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Dunkelgrünes Öl. Ausbeute: 22.7 g (96%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 203.
Zwischenstufe 2: 1-(3-Amino-1 ,1-dimethyl-propyl)-6-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2- on
a) [3-Methyl-3-(5-methyl-2-nitro-phenylamino)-butyl1-carbaminsäure-tert-butylester: 2.0 g (12.9 mmol) 3-Fluor-4-nitro-toluol, 2.6 g (13.0 mmol) (3-Amino-3-methyl-butyl)-carbamin- säure-tert-butylester und 2.3 g (16.8 mmol) Kaliumcarbonat werden über Nacht bei Raumtemperatur in 20 mL DMF gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Man wäscht wiederholt mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. 4.8 g gelbes Öl. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 338.
b) [3-(2-Amino-5-methyl-phenylamino)-3-methyl-butyl1-carbaminsäure-tert-butylester: 4.71 g (14.0 mmol) [3-Methyl-3-(5-methyl-2-nitro-phenylamino)-butyl]-carbaminsäure-tert- butylester werden in 1 10 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 340 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Brauner Feststoff. Ausbeute: 3.72 g (87%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 308.
c) [3-Methyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-butyl1-carbaminsäure-tert- butylester: 1.76 g (5.7 mmol) [3-(2-Amino-5-methyl-phenylamino)-3-methyl-butyl]- carbaminsäure-tert-butylester werden in 35 mL THF gelöst, mit 2.1 g (12.7 mmol) 1 ,1 '- Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol) versetzt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel; Dichlormethan mit 0-16% MethanokAmmoniak = 9:1 ) und das so gewonnene Rohprodukt mit Diethylether verrührt. Leicht gelber Feststoff. Ausbeute: 1.12 g (59%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 334.
d) 1-(3-Amino-1 ,1-dimethyl-provpl)-6-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: Eine Lösung von 1.50 g (4.5 mmol) [3-Methyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1- yl)-butyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 100 mL Dioxan wird mit 10 mL 4 molarer
Salzsäure in Dioxan versetzt und dann für 90 Minuten auf 90°C erwärmt, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 1.04 g (86%; Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 234.
Zwischenstufe 3:1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-trifluormethyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2- on
a) [3-Methyl-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-butyl1-carbaminsäure-tert-butylester: Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Arbeitsvorschrift 2a) aus insgesamt 3.25 g (15.5 mmol) 1-Fluor-2-nitro-4-trifluormethyl-benzol und 2.74 g (13.5 mmol) (3-Amino-3-methyl- butyl)-carbaminsäure-tert-butylester. 6.1 g gelbes Öl. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 392.
b) [3-(2-Amino-4-trifluormethyl-phenylamino)-1 ,1-dimethyl-propyl1-carbaminsäure-tert- butylester: 6.10 g (15.6 mmol) [3-Methyl-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-butyl]- carbaminsäure-tert-butylester werden in Analogie zur Arbeitsvorschift 2b) hydriert. Ausbeute: 5.05 g (90%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 362.
c) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-propyl1- carbaminsäure-tert-butylester: 5.00 g (13.8 mmol) [3-(2-Aιmino-4-trifluormethyl- phenylamino)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester und 6.73 g (41.5 mmol) 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol werden analog zur Arbeitsvorschrift 2c) umgesetzt und aufgearbeitet. Weißer Feststoff. Ausbeute: 4.18 g (78%); Massenspektroskopie: [M-H]+ = 386.
d) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-trifluormethyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: Herstellung in Analogie zur Arbeitsvorschrift 2d) aus 2.89 g (7.5 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2- oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 1.60 g (66%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 288.
Zwischenstufe 4: 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on:
a) 1-lod-4-methyl-nitro-pentan: Zu 26.0 g (177 mmol) 1-Methyl-4-nitro-pentan-1-ol und 52.8 g (352 mmol) Natriumiodid in 350 ml_ Acetonitril wird eine Lösung aus 44.7 ml_ (352 mmol) Chlortrimethylsilan und 50 ml_ Acetonitril getropft. Anschließend erwärmt man 4 Stunden auf 50°C, destilliert dann das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit 500 mL Diethylether. Es wird nacheinander mit Wasser, Natriumthiosulfat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. 34.2 g rotes Öl.
b) 3-(3-Methyl-3-nitro-butyl)-3H-benzooxazol-2-on: Zu einer Lösung von 4.50 g (33.3 mmol) Benzooxazol-2-on in 50 mL DMF werden portionsweise 1.70 g (42.5 mmol) Natriumhydrid (60%ig) gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung unter 0°C gehalten wird. Nach einer Stunde Rühren wird eine Lösung aus 9.61 g (37.4 mmol) 1-lod-4-methyl- 4-nitro-pentan in 20 mL DMF so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur Rühren und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 11.0 g Öl erhalten. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 265. c) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on: 1 1.0 g 3-(3-Methyl-3-nitro-butyl)-3H- benzooxazol-2-on aus der vorstehend beschriebenen Umsetzung werden in 130 mL Ethanol gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 5 bar über 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Man versetzt mit 10%iger ethanolische Salzsäure, destilliert das Lösungsmittel ab und verrührt den Rückstand in einem Aceton/Diethylether-Gemisch. Weißer Feststoff. Ausbeute: 6.0 g (77% über 2 Stufen, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 145-147°C.
Zwischenstufe 5: 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on
a) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propyl1-carbaminsäure tert-butyl ester: 4.0 g (29.6 mmol) Benzooxazol-2-on werden in 40 mL DMPU gelöst und mit einem Eisbad gekühlt. Unter Schutzgas werden zu dieser Lösung 897 mg (95%ig; 35.5 mmol) Natriumhydrid portionsweise gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann noch eine Stunde gerührt. Es werden 9.85 g (44.4 mmol) (3-Amino-1 ,1- dimethyl-propyl)-carbaminsäure tert-butylester und 1.97 g (5.3 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugeben und man läßt über Nacht rühren. Durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydogencarbonat-Lösung wird die Reaktion beendet. Man versetzt mit Ethylacetat, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert diese wiederholt mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine säulenchromatographische Reinigung (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 7:3) des Rückstands liefert das gewünschte Produkt in Form eines Öls. Ausbeute 4.1 g (43%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 321.
b) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on: Zu einer Lösung 4.0 g (12.5 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester in 1 10 mL Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 18 mL Trifluoressigsäure getropft. Man läßt über Nacht Rühren und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird in Diethylether verrührt, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Nach erneutem Verrühren mit Diethylether und Filtration wird ein beigefarbener Feststoff erhalten. Ausbeute: 3.63 g (65%; Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 221.
Zwischenstufe 6: 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-3H-benzooxazol-2-on
a) 1-(5-Benzyloxy-2-hvdroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon: Zu einer Lösung von 81.5 g (0.34 mol) 1-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (bekannt aus US 4,460581 ) in 700 ml_ Essigsäure werden unter Kühlung mit dem Eisbad 18 ml_ rauchende Salpetersäure so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 20°C steigt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und filtriert. Das Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert, abgesaugt und mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 69.6 g (72%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 288.
b) 1-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hvdroxy-phenyl)-ethanon: 69.5 g (242 mmol) 1-(5- Benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon werden in 1.4 L Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Rhodium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 3 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 60.0 g (96%), RrWert = 0.45 (Dichlormethan auf Kieselgel).
c) 7-Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on: In eine Lösung von 121 g (0.47 mol) 1-(3- Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 800 mL Pyridin werden bei 20 bis 40°C
52 g (0.53 mol) Phosgen eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden auf 50°C erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wird ein rotbrauner Feststoff isoliert, der wiederholt in Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert wird. Ausbeute: 67.5 g (50.6 %); Schmelzbereich: 163-166°C. d) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-3H-benzooxazol-2-on: 20 g (71 mmol) 7- Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on und 8 g (72 mmol) Selendioxid werden in Gegenwart von Aktivkohle in 100 ml_ Dioxan und 3.1 ml_ Wasser über 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml_ Ethanol versetzt. Man lässt 15 Minuten refluxieren und filtriert dann über Aktivkohle. Der beim Abkühlen ausfallende Feststoff wird nach 3 Stunden abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 7 g (29%); Schmelzbereich: 140- 143°C.
Zwischenstufe 7: 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzofi ,4]oxazin-3-on
a) N-(3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hvdroxy-phenyl)-2-brom-2-methyl-propionamid: Zu einer Lösung von 5.15 g (20 mmol) 1-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 20 mL Pyridin werden bei 5 bis 20°C 4.64 g (25 mmol) 2-Brom-2-methyl-propionylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten gerührt, mit Eiswasser und 100 mL Ethylacetat versetzt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in einem Diethylether/Petrolether- Gemisch auskristallisiert. Ausbeute: 6.8 g (84%); Schmelzbereich: 88-90°C.
b) 8-Acetyl-6-benzyloxy-2,2-diιmethyl-4H-benzoπ ,41oxazin-3-on: 6.60 g (16.2 mmol) N-(3- Acetyl-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-2-brom-2-methyl-propionamid und 2.76 g (20 mmol) Kaliumcarbonat werden 1 Stunde in 70 mL Acetonitril unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 30 mL Ethylacetat versetzt. Nach erneuter Filtration und dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in wenig Methanol auskristallisiert. Ausbeute: 1.00 g (19%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 326; Schmelzbereich: 148-150°C. c) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on: Die Darstellung erfolgt in Analogie zu dem für die Zwischenstufe 6d beschriebenen Verfahren aus 8-Acetyl-6-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on.
Zwischenstufe 8: 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-1 H-chinolin-2-on
a) Trifluormethansulfonsäure-2-acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenylester: 92.7 mL (660 mmol) Triethylamin werden zu 90 g (313 mmol) 1-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)- ethanon in 940 mL Dichlormethan bei -10°C gegeben. Anschließend wird langsam eine Lösung aus 65 mL (394 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 40 mL
Dichlormethan zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei -5°C wird die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 400 mL Ammoniumchlorid-Lösung und 400 mL Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 mL Diethylether gelöst und dann durch Zugabe von 800 mL Hexan ausgefällt. Der Feststoff wird abfiltriert, in einem Diethylether/Hexan-Gemisch suspendiert und erneut abgesaugt. Ausbeute: 1 18 g (90%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 420.
b) 3-(2-Acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester: Zu einer Lösung aus 100 g (238 mmol) Trifluormethansulfonsaure-2-acet.yl-4-benzyloxy-6-nitro-phenylest.er in 360 mL Dioxan werden 5.88 g (6.42 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium, 3.50 g (12.01 mmol) Tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborat, 81.2 mL (371 mmol) Dicyclohexylmethylamin, 105.8 g (286 mmol) Tetrabutylammoniumiodid und 32.6 mL (362 mmol) Methylarcrylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 80°C unter Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 100 g Molekularsieb 4A gerührt und dann mit 2 L Diethylether und 500 g Kieselgel versetzt. Nach 10 Minuten wird das Kieselgel abgesaugt, wobei wiederholt mit Diethylether nachgewaschen wird. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 1 N Salzsäure, Natriumcarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Ethanol auskristallisiert und der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute: 32.2 g (38%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 356. c) 5-Acetyl-7-benzyloxy-3,4-dihvdro-1 H-chinolin-2-on: 5.0 g (14.07 mmol) 3-(2-Acetyl-4- benzyloxy-6-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester werden mit 100 ml_ Ethanol versetzt und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 4 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat mit 15 mL 2 N Salzsäure angesäuert. Das auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.0 g (24%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 296.
d) 5-Acetyl-7-benzyloxy-1 H-chinolin-2-on: 13.0 g (44 mmol) 5-Acetyl-7-benzyloxy-3,4- dihydro-1 H-chinolin-2-on werden in 130 mL Dioxan suspendiert und mit 15.0 g (66 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt. Man lässt 30 Minuten Refluxieren, kühlt auf Raumtemperatur ab und rührt weitere 2 Stunden. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und in 600 mL Dichlormethan/Methanol (9:1 ) gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wird der Rückstand in Methanol suspendiert, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 8.3 g (64%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 294.
e) 7-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetyl)-1 H-chinolin-2-on: 7.0 g (23.9 mmol) 5-Acetyl-7- benzyloxy-1 H-chinolin-2-on und 19.0 g (54.6 mmol) Benzyltrimethylammonium dichloriodat werden in 43 mL Essigsäure, 7 mL Wasser und 147 mL Dichlorethan bei 65°C gerührt. Nach 4.5 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe von 400 mL Natriumcarbonat-Lösung und 50 mL 5%iger Natriumsulfit-Lösung beendet. Die unlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6.0 g (77%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 328.
f) 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-1 H-chinolin-2-on: 6.0 g (18.3 mmol) 7-Benzyloxy-5-(2-chlor- acetyl)-1 H-chinolin-2-on werden in 150 mL Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0 bis 5°C mit 434 mg (19.9 mmol) Lithiumborhydrid versetzt. Es wird 30 Minuten gerührt, dann werden 43 mL einer 2.5 molare Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und man lässt weitere 4 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur Rühren. Die Mischung wird mit Natriumchlorid-Lösung versetzt, filtriert und wiederholt mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1 :1 ) extrahiert. Der abfiltrierte Feststoff und die organischen Phasen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 4.8 g (89%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 294.
Zwischenstufe 9: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4-methoxy-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on a) 4-Methyl-4-nitro-pentan-1-ol: 50 g (0.285 mol) 4-Methyl-4-nitro-pentansäuremethylester werden in einer 6:4 Mischung von THF/Ethanol (1000 ml_) gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und mit 24.2 g (0.571 mol) Lithiumchlorid versetzt. Anschließend werden 21.6 g (0.571 mol ) Lithiumborhydrid portionsweise zugegeben. Es wird 30 Minuten bei - 10°C gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden bei 60°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Ammoniumchlorid-Lösung und trocknet mit Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt als gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 40.0 g (95%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 148.
b) 1-lod-4-methyl-4-nitro-pentan: Zu 40 g (0.272 mol) 4-Methyl-4-nitro-pentan-1-ol und 81.5 g (0.544 mol) Natriumiodid in 350 mL Acetonitril werden 70 mL (0.544 mol)
Trimethylchlorsilan bei Raumtemperatur getropft. Die Reaktionsmischung wird filtriert, eingeengt und mit Diethylether versetzt. Die organische Phase wird mit Natriumbisulfit- Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Gelbes Öl. Ausbeute: 56.0 g (80%); Massenspektroskopie: [M-NO2]+ = 211.
c) 2-Methoxy-6-nitro-phenylamin: Zu einer Lösung von 25 g (0.162 mol) 2-Amino-3-nitro- phenol in 200 mL DMF wird 85%ige Kaliumhydroxid-Lösung gegeben (11.7 g, 0.179 mol). Anschließend werden 1 1.1 mL (0.178 mol) lodmethan zugetropft und man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen und eine Stunde gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23.8 g (87%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 169.
d) (2-Methoxy-6-nitro-phenyl)-carbaminsäureethylester: Unter Rückfluß werden zu einer Lösung von 23.8 g (0.142 mol) 2-Methoxy-6-nitro-phenylamin in 300 mL THF 17.1 mL (0.141 mol) Trichlormethylchlorformiat getropft und anschließend wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol verrührt, wobei ein gelber Feststoff ausfällt. Ausbeute: 25.0 g (73%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 241.
e) (2-Amino-6-methoxy-phenyl)-carbaminsäureethylester: 25.0 g (0.104 mol) (2-Methoxy- 6-nitro-phenyl)-carbaminsäureethylester werden in 400 ml_ Methanol gelöst. 116.4 g
(0.516 mol) SnCb 2H2O werden zugeben und man lässt 3 Stunden refluxieren. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Natriumcarbonat-Lösung versetzt und filtriert. Die wässrige Phase wird wiederholt mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der beim Stehen auskristallisierende Rückstand wird mit Isopropanol verrührt. Ausbeute: 13.0 g (59%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 211.
f) 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-carbonsäureethylester: 13.0 g (0.062 mol) (2-Amino-6-methoxy-phenyl)-carbaminsäureethylester und 10.3 ml_ (0.074 mol) Triethylamin in 100 ml_ Dichlormethan werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 8.20 mL (0.068 mol) Trichlormethylchlorformiat in 50 mL Dichlormethan gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Diethylether verrührt. Ausbeute: 9.0 g (62%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 237.
g) 4-Methoxy-1 -(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: 4.0 g (17 mmol) 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-carbonsäureethylester in DMF werden unter Kühlung mit dem Eisbad mit 85%iger Kaliumhydroxid-Lösung (3.3 g, 51 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 5.2 g (21 mmol) 1-lod-4-methyl-4-nitro- pentan in DMF zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Ausbeute: 0.5 g (8%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 366.
h) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4-methoxy-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: 1.4 g (4.8 mmol) 4-Methoxy-1-(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on werden in Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 3 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in ethanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösungsmittel werden destillativ entfernt und der zurückbleibende Feststoff wird mit Isopropanol verrührt. Ausbeute: 0.6 g (42%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 300.
Zwischenstufe 10: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methoxy-3-methyl-1 ,3-dihvdro- benzoimidazol-2-on
a) (5-Methoxy-2-nitro-phenyl)-methyl-amin: Zu 14.3 g (83.56 mmol) 3-Fluor-4-nitro-anisol und 12.71 g (92.02 mmol) Kaliumcarbonat in 200 mL Dichlormethan werden 83.5 mL (167.0 mmol) einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF getropft. Man lässt über Nacht rühren und versetzt dann mit Wasser. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende gelbe Feststoff wird mit Hexan verrührt. Ausbeute: 12.7 g (84%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 183.
b) 4-Methoxy-N-2-methyl-benzol-1 ,2-diamin: 12.5 g (68.6 mmol) (5-Methoxy-2-nitro- phenyl)-methyl-amin und 77.39 g (343.0 mmol) SnCI2 2H2O in 200 mL Ethanol werden über 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit
Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Öl. Ausbeute: 8.0 g (77%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 153.
c) 5-Methoxy-1-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: 8.0 g (52.56 mmol) 4-Methoxy-N- 2-methyl-benzol-1 ,2-diamin and 8.7 mL (63.00 mmol) Triethylamin werden in 100 mL Dichlormethan gelöst und zu 7 mL (58.00 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 50 mL Dichlormethan getropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird mit Diethylether verrührt. Ausbeute: 4.2 g (45%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 179.
d) 5-Methoxy-3-methyl-1-(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: Zu 2.5 g (14 mmol) 5-Methoxy-1-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in 30 ml_ DMF werden unter Kühlung mit dem Eisbad 1.1 g (28 mmol) 60%iges Natriumhydrid gegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung aus 1-lod-4-methyl-4-nitro-pentan in 20 ml_ DMF eingeleitet und man lässt über Nacht Rühren. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird mit Diethylether verrührt. Ausbeute: 2.7 g (63%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 308.
e) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methoxy-3-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: 2.7 g (8.7 mmol) 5-Methoxy-3-methyl-1-(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on und 9.93 g (44.0 mmol) SnCI2 2H2O in 200 ml_ Ethanol werden 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Natriumcarbonat-Lösung versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit etherischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittel wird der zurückbleibende Feststoff mit Diisopropylether verrührt. Ausbeute: 0.7 g (29%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 278.
Zwischenstufe 1 1 : 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-5-fluor-1-methyl-1 ,3-dihvdro- benzoimidazol-2-on
a) (4-Fluor-2-nitro-phenyl)-methyl-amin: Zu 25 g (157 mmol) 2,4-Difluor-nitrobenzol und 23.9 g (173 mmol) Kaliumcarbonat in 300 mL Dichlormethan werden unter Kühlung 157 ml (314 mmol) einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF getropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt. Ausbeute: 18 g (69%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 171.
b) 4-Fluor-N-1-methyl-benzol-1 ,2-diamin: 22 g (0.12 mol) (4-Fluor-2-nitro-phenyl)-methyl- amin in 250 ml_ Ethanol werden mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 4 bar
Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat-Gradient). Das Produkt wird in Form eines Öls erhalten. Ausbeute: 9 g (50%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 141.
c) 5-Fluor-1-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: 13.0 g (92.1 mmol) 4-Fluor-N-1- methyl-benzol-1 ,2-diamin werden in Analogie zu dem für die Zwischenstufe 10c beschriebenen Verfahren mit Trichlormethylchlorformiat umgesetzt. Nach Verrühren in Diethylether wird das Produkt als Feststoff isoliert. Ausbeute: 6.0 g (39%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 167.
d) 5-Fluor-1 -methyl-3-(4-rnethyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: Zu einer Lösung von 2.1 g (12.6 mmol) 5-Fluor-1-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in DMF werden zunächst 0.624 g (13.9 mmol) 60%iges Natriumhydrid und dann unter Kühlung 4.6 g (17.8 mmol) 1-lod-4-methyl-4-nitro-pentan in 10 mL DMF gegeben. Die
Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand in Isopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 1.8 g (48%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 296.
e) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-5-fluor-1-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: 1.8 g (6.09 mmol) 5-Fluor-1-methyl-3-(4-methyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in 50 mL Methanol werden mit Raney-Nickel als Katalysator bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zur Herstellung des Hydrochlorids wird der Rückstand mit Ethanol und Salzsäure in
Diethylether versetzt. Ausbeute: 1.5 g (83%, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 225-228°C; Massenspektroskopie [M+H]+ = 303. Zwischenstufe 12: 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-4-fluoro-1 -methyl-1 ,3-dihvdro- benzoimidazol-2-on
a) (3-Fluor-2-nitro-phenyl)-methyl-amin: Umsetzung von 2.0 g (2.6 mmol) 2,6-Difluor- nitrobenzol mit einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF analog dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufe 10a. Roter Feststoff. Ausbeute: 1.8 g (86%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 171.
b) 3-Fluor-N-1-methyl-benzene-1 ,2-diamin: Reduktion von 8.0 g (47.0 mmol) (3-Fluor-2- nitro-phenyl)-methyl-amin mit SnCI2X 2H2O nach dem für die Zwischenstufe 10b beschriebenen Verfahren. Rotes Öl. Ausbeute: 4.5 g (68%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 141.
c) 4-Fluor-1-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: Hergestellt aus 4.5 g (32.1 mmol) 3- Fluor-N-1 -methyl-benzol-1 ,2-diamin analog der für die Zwischenstufe 10c beschriebenen Weise. Brauner Feststoff. Ausbeute: 1.4 g (26%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 167.
d) 4-Fluor-1 -methyl-3-(4-methyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: Herstellung aus 1.4 g (8.42 mmol) 4-Fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on analog dem für die Zwischenstufe 10d beschriebenen Verfahren. Gelbes Öl. Ausbeute: 1.7 g (68%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 296.
e) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-4-fluor-1-methyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on: Eine Lösung von 2 g (6.7 mmol) 4-Fluor-1-methyl-3-(4-methyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on in Methanol wird in Gegenwart von Raney-Nickel bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird Salzsäure in Diethylether zugesetzt. Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1.5 g (83%, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 230-232°C; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 303. SYNTHESE VON ENDVERBINDUNGEN
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 : 1 mmol Glyoxalaldehyd oder -acetal und 1 mmol Amin werden 30 Minuten in 5 ml_ Tetrahydrofuran bei 50°C gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft unter Argonatmosphäre 1.5 ml_ einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zu. Es wird 30 min bei 0°C gerührt, mit 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Kieselgur filtriert, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Das Eluat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand, falls notwendig, chromatographisch gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Rohprodukt mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser- Gradient mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt oder in Acetonitril auskristallisiert.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2: 1 mmol Glyoxalaldehyd oder -acetal und 1 mmol Amin werden in 5 mL Ethanol suspendiert und auf 70°C erwärmt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei 70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 113 mg (3 mmol) Natriumborhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.7 mL gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Es wird über Aluminiumoxid (basisch) filtriert, wiederholt mit Dichlormethan/Methanol 15:1 nachgewaschen, eingeengt und chromatographiert (Kieselgel; Dichlormethan mit 0-10% MethanokAmmoniak = 9:1 ). Die so erhaltene Benzylverbindung wird in 10 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Beispiel 1.1 : 8-{2-M J-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino^-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo^1 ,4^oxazin-3-on
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 357 mg (1 mmol) 6- Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 233 mg (1 mmol) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-6-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on hergestellt. Ausbeute: 170 mg (31 %, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 441.
Beispiel 1.2: 8-{2-ri ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
Herstellung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8- (2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 287 mg (1 mmol) 1-(3- Amino-3-methyl-butyl)-5-trifluormethyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on. Ausbeute: 76 mg (13%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 495.
Beispiel 1.3: 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino1-1-hvdroxy-ethyl)- 6-hydroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 287 mg (1 mmol) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-3H-benzooxazol-2-on werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 umgesetzt. Nach hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylschutzgruppe wird ein Öl isoliert, aus dem das Produkt durch Verrühren in einem Aceton/Diethylether-Gemisch erhalten wird. Ausbeute: 161 mg (29%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 442. Beispiel 1.4: 8-{2-M J-Dimethyl-S-re-methyl^-oxo^-dihvdro-benzoimidazol-i-vO- propyIaminoi-i-hvdroxy-ethylHj-hvdroxy^H-benzori ^ioxazin-S-on
Herstellung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 aus 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8- (2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 233 mg (1 mmol) 1-(3- Amino-3-methyl-butyl)-3-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on. Ausbeute: 270 mg (61 %); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 441.
Beispiel 1.5: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1 -yl)-propylamino1-1 - hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
Die Zielverbindung wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 aus 357 mg (1 mmol) 6- Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 219 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on erhalten. Ausbeute: 187 mg (44%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 427.
Beispiel 1.6: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1 -yl)-butylamino1-1 - hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 aus 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8- (2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 233 mg (1 mmol) 1-(4- Amino-4-methyl-pentyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on. Ausbeute: 192 mg (44%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 441.
Beispiel 1.7: 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino1-1-hvdroxy-ethyl)- 6-hydroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
Die Herstellung erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 357 mg (1 mmol) 6- Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 220 mg (1 mmol) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on. Ausbeute: 227 mg (42%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 428.
Beispiel 1.8: 7-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1 -yl)-propylamino1-1 ■ hvdroxy-ethyl)-5-hvdroxy-3H-benzooxazol-2-on
a) 5-Benzyloxy-7-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino1- 1-hvdroxy-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on
343 mg (1 mmol) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-3H-benzooxazol-2-on und 219 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on werden in 15 ml_ Ethanol 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 80 mg (2 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und man lässt 2 Stunden rühren. Die Reaktionsmischung wird mit 3 ml_ 1 molarer Salzsäure-Lösung angesäuert, 10 Minuten gerührt und mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird chromatographisch über eine
Kieselgelsäule gereinigt (Dichlormethan/Methanol-Gradient). Beiger Feststoff. Ausbeute: 340 mg (68%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 503.
b) 7-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino1-1-hydroxy- ethyl)-5-hvdroxy-3H-benzooxazol-2-on
320 mg (0.64 mmol) 5-Benzyloxy-7-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol- 1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3H-benzooxazol-2-on werden in 12 ml Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Beiger Feststoff. Ausbeute: 150 mg (57%); Massenspektroskopie [M-H]+ = 411.
Beispiel 1.9: 8-{2-r3-(3-Benzyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 J-dimethvI- propyIaminoi-i-hvdroxy-ethvIl-θ-hvdroxy^^-dimethvMH-benzori ^ioxazin-S-on
a) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-benzyl-1 ,3-dihvdro-benzoimidazol-2-on [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propyl]-carbaminsäure tert- butylester, Benzylchlorid und Kalium-tert-butylat werden über Nacht bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxid gerührt. Das aus der Umsetzung erhaltene Alkylierungsprodukt [3-(3- Benzyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure tert- butylester wird zur Abspaltung der Schutzgruppe anschließend mit Trifluoressigsäure/Dichlormethan behandelt. Massenspektroskopie [M+H]+ = 310.
b) 8-{2-[3-(3-Benzyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 J-dimethvI-propyIaminoi-i- hvdroxy-ethvIl-θ-hvdroxy^^-dimethvMH-benzori Λioxazin-S-on 385 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 423 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-benzyl-1 ,3- dihydro-benzoimidazol-2-on werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 39 mg (6%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 545.
Beispiel 1.10: 8-{2-r3-(3-Cvclopropylmethyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
a) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-cvclopropylmethyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Die Umsetzung von [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propyl]- carbaminsäure tert-butylester mit (ChlormethylJ-cyclopropan und Kalium-tert-butylat in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur liefert [3-(3-Cyclopropylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure tert-butylester. Anschließend wird die Schutzgruppe des Alkylierungsproduktes durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan abgespalten. Massenspektroskopie [M+H]+ = 274.
b) δ^-fS-O-CvclopropylmethvI^-oxo^^-dihvdro-benzoimidazol-i-vD-i .i-dimethvI- propylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
165 mg (0.5 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 194 mg (0.5 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-cyclopropylmethyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on werden in 8 ml_ Ethanol gelöst und 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 19 mg (0.5 mmol) Natriumborhydrid und rührt weitere 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 1 molarer Salzsäure angesäuert, 10 Minuten gerührt und mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Es wird Ethylacetat zugesetzt und die wässrige Phase wird durch Filtration über Kieselgur abgetrennt. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Acetonitril/Wasser suspendiert. Die anschließende Debenzylierung erfolgt analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Ausbeute: 77 mg (26%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 481.
Beispiel 1.11 : 5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino1- 1 -hvdroxy-ethyl)-7-hvdroxy-1 H-quinolin-2-on
a) 7-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino1- 1 -hvdroxy-ethyl'H H-quinolin-2-on
121 mg (0.413 mmol) 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-1 H-quinolin-2-on, 125 mg (0.570 mmol) 1- (3-Amino-3-methyl-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on und 0.4 ml_ Isopropanol werden zusammengegeben und 30 Minuten bei 135°C mit Mikrowellen bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat und 0.5 molarer Weinsäure versetzt, wobei ein Feststoff ausfällt. Der Feststoff und die wässrige Phase werden abgetrennt und es wird Wasser, Dichlormethan und etwas Methanol zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Salzsäure in Ethylacetat versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat verrührt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 87 mg (38%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 513.
b) 5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino1-1-hvdroxy- ethyl)-7-hvdroxy-1 H-quinolin-2-on 71 mg (0.129 mmol) 7-Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol- 1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-1 H-quinolin-2-on Hydrochlorid werden in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Verrühren des Rückstands mit Ethylacetat liefert das Produkt in Form eines Feststoffs. Ausbeute: 31 mg (52%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 423.
Beispiel 1.12: 6-Hvdroxy-8-{1-hvdroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol- 1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino1-ethyl)-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{1-hvdroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino1-ethyl)-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on 200 mg (0.667 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4-methoxy-1 ,3-dihydro-benzoimidazol- 2-on Hydrochlorid und 120 μl_ (0.733 mmol) Triethylamin in 5 ml_ THF werden 30 Minuten gerührt und dann mit 200 mg (0.666 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung auf 10°C gekühlt und es werden 60 mg (2.76 mmol) Lithiumborhydrid zugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 10°C gekühlt und mit 15 mL Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird in Ethylacetat gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 eingestellt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan/Diethylether verrührt. Ausbeute: 130 mg (35%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 561.
b) 6-Hvdroxy-8-{1-hvdroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino1-ethyl)-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on 130 mg (0.213 mmol) 6-Benzyloxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid werden in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Ethylacetat verrührt. Feststoff. Ausbeute: 50 mg (45%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 471.
Beispiel 1.13: 6-Hvdroxy-8-{1-hvdroxy-2-r4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino1-ethyl)-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
Hergestellt aus 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methoxy-3-methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on und 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-on in Analogie zu dem für Beispiel 1.12 beschriebenen Verfahren. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 485.
Beispiel 1.14: 8-{2-r4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{2-r4-(6-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
200 mg (0.754 mmol) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-5-fluor-1-methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on Hydrochlorid und 237 mg (0.663 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2- hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden in Analogie zu der Vorschrift für Beispiel 1.12a umgesetzt. Die abschließende Reinigung erfolgt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule. Ausbeute: 164 mg (44%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 563.
b) 8-{2-r4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
164 mg (0.274 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden analog zur Vorschrift für Beispiel 1.12b debenzyliert. Zur Reinigung wird das Rohprodukt mit Ethylacetat verrührt. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 473.
Beispiel 1.15: 8-{2-r4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{2-r4-(7-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on 200 mg (0.663 mmol) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-4-fluor-1-methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on Hydrochlorid und 237 mg (0.663 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2- hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1.12a umgesetzt. Die abschließende Reinigung des Produkts erfolgt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule. Ausbeute: 68 mg (17%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 563.
b) 8-{2-r4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino1-1-hvdroxy-ethyl)-6-hvdroxy-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-on 68 mg (0.121 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[4-(7-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden nach dem für Beispiel 1.12b beschriebenen Verfahren debenzyliert. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Ethylacetat verrührt. Ausbeute: 60 mg; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 474.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin n 1 , 2, 3 oder 4; m 1 , 2 oder 3; x CH21 CO, NR^, S oder O;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO, SO oder
SO2; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH2,
CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Ci-6-Haloalkyl, O-
Ci-6-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, COOH oder COO-Ci-4-Alkyl;
R2 H, Ci-6-Alkyl, oder Ci-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl; R3 H oder C1-6-Alkyl; R4 H oder C1-6-Alkyl; R5 H oder C1-6-Alkyl;
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
2. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , die neben einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).
3. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin n 1 , 2 oder 3; bevorzugt 2 oder 3 m 1 , 2, 3 oder 4; bevorzugt 1 ,2 oder 3; X CH2, CO, NR2, S oder O; A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, C-M-Alkyl, Ci-4-Haloalkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Halogen, OH, O-Ci-4-Alkyl,
COOH oder COOMe; R2 H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl-methyl, besonders bevorzugt H, Methyl oder
Cyclopropylmethyl; R3 H oder Ci-4-Alkyl, bevorzugt H oder Methyl; R4 H oder Ci-4-Alkyl, bevorzugt H oder Methyl; R5 H oder Ci-4-Alkyl, bevorzugt H oder Methyl; bedeuten.
4. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, die eine oder mehrere
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin n 2 oder 3; m 1 , 2 oder 3;
X CH2, CO, NR2, S oder O; A CO;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2-O, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy,
Ethoxy, COOH oder COOMe; R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; bedeuten.
5. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten.
6. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate enthalten.
7. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein
Anticholinergikum (2a) enthalten.
8. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen PDE IV-lnhibitor (2b) enthalten.
9. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein Steroid (2c) enthalten.
10. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
11. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen EGFR-Hemmer (2e) enthalten.
12. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a) sowie therapeutische Mengen eines PDEIV- inhibitors (2b) enthalten.
13. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines Steroids (2c) enthalten.
14. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
15. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
16. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines Steroids (2c) enthalten.
17. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
18. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
19. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Steroids (2c), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
20. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Steroids (2c), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
21. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
22. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
23. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
24. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
25. Arzneimittelkombination nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige
Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -Suspensionen handelt.
26. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.
27. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol ist, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.
28. Arzneimittelkombination nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Inhalationsaerosol als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
29. Arzneimittelkombination nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibgas TG1 1 , TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG134a,
TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
30. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Darreichungsform um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -Suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
31. Verwendung einer Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
32. Verwendung nach Anspruch 31 , zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
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