EP1917055A2 - Doppelkammer-behälter ohne bypass - Google Patents

Doppelkammer-behälter ohne bypass

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Publication number
EP1917055A2
EP1917055A2 EP06792777A EP06792777A EP1917055A2 EP 1917055 A2 EP1917055 A2 EP 1917055A2 EP 06792777 A EP06792777 A EP 06792777A EP 06792777 A EP06792777 A EP 06792777A EP 1917055 A2 EP1917055 A2 EP 1917055A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hollow needle
closure
chamber container
cylindrical body
chamber
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06792777A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Bassarab
Alexander Bauer
Nicole Denkinger
Patrick Garidel
Markus Hemminger
Hans-Joachim Kern
Andreas Langer
Ingo Presser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1917055A2 publication Critical patent/EP1917055A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D1/00—Containers having bodies formed in one piece, e.g. by casting metallic material, by moulding plastics, by blowing vitreous material, by throwing ceramic material, by moulding pulped fibrous material, by deep-drawing operations performed on sheet material
    • B65D1/02—Bottles or similar containers with necks or like restricted apertures, designed for pouring contents
    • B65D1/04—Multi-cavity bottles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31596—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A61M5/284—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture

Definitions

  • the present invention relates to a double-chamber container without bypass, a method for its filling and its use.
  • compositions which can not be used in solution for a prolonged period can be preserved, for example by lyophilization, and may be stored in the absence of air.
  • the dry matter is not dissolved again until just before use, i. reconstituted.
  • lyophilizates are also used in pre-filled syringes with two-chamber systems, wherein lyophilisate and solvent are stored separately and combined only shortly before use.
  • Such dual-chamber prefilled syringes have already been described in "The Lyophilization of Medicaments in Pre-filled Syringes", H. Vetter, The Pharmaceutical Industry, Vol. 46, 1984, No. 10, pp. 1045-1049
  • the pre-filled syringes are usually cleaned, siliconized and provided with needle protection.
  • the siliconization for coating the primary packaging material is carried out so that the rubber stopper in the glass cylinder is easily displaced.
  • both the rubber stopper and the inside of the glass cylinder can be coated with a silicone oil.
  • the pre-filled syringes are pre-sterilized in batches and filled under sterile conditions. These are then provided with a piston plug and assembled, with the piston rods are mounted. Then it is labeled and packaged. Filling and sealing take place here from the back of the syringe, since the cannula side has too small an opening.
  • such prefilled syringes are constructed so that each of the components is housed in a separate chamber, the chambers being arranged axially one behind the other and being communicated with one another just prior to use so that the liquid component of one chamber becomes the dry component of the other Chamber can transgress.
  • the desired mixture is formed. It is known, this purpose to provide a bypass, for example in the form of an extension of the inner diameter of the glass cylinder in the syringe over which the liquid component can pass when a separating the two chambers stopper is moved so far into the bypass, that the liquid component the Can flow around plug.
  • DE 32 13 072 describes a syringe which is subdivided into two compartments for receiving a powdered medicament and its solvent, the mixing taking place by retracting the piston rod of the syringe, whereby the solvent can flow around the piston.
  • EP 1 038 543 discloses a dual-chamber syringe for medical purposes, which contains a piston rod with protruding latching elements, which are arranged diametrically in pairs and / or provide a mixing angle of 90 ° for controlled mixing and sequential administration of the mixture.
  • a disadvantage of all the systems described is their very complex structure, which is based on specially designed valves or piston rods.
  • DE 2546 495 in addition to a complex structure that connects a syringe and a container via a connector with each other the serious disadvantage that 2 vessels must be connected to each other, the actual vulnerability, the connector represents that slip or fall off during prolonged storage can. So there is a risk of contamination from the outside.
  • this structure is very bulky and therefore not easy to store and handle.
  • US Pat. No. 3,810,469 describes a multi-chamber ampoule with a needle, the separation of the chambers being effected by two membranes. With one and the same ampoule, the liquid contained can be freeze-dried, a liquid and a solid substance are mixed together and the mixture is then injected subcutaneously. Accordingly, there is an extremely complicated structure, wherein a closing of the chambers by partially piercing one of the membranes with the needle, which can be fixed there, is achieved. When mixing solid and liquid substances, a second membrane is pierced by the needle and the liquid is forced up from the lower to the upper chamber.
  • a particular disadvantage is that the needle for closing the chambers has to be adjusted and fixed very precisely, since this otherwise violates the membrane and premature mixing takes place. This makes handling much more difficult. The high cost of providing such a complicated ampule allows virtually no use on a large scale.
  • a dual chamber container for containing and combining two separate components, at least one of which is liquid, comprising a cylindrical body each having a closure at each of the two ends of the body, an upper closure to the side of the liquid component and a lower closure to the side of the solid component, and a separating plug in the cylindrical body as a seal between both chambers, wherein the separating stopper has a height H and the upper closure to the liquid component side is displaceable under pressure and on its underside a hollow needle with the length L having at least one opening disposed at the tip opposite end, where H ⁇ L.
  • the present invention thus describes a single-chamber container in which a double-chamber system without bypass is provided.
  • the liquid component changes the chamber via an opening in an internal hollow needle, which penetrates the separating stopper.
  • an internal "bypass" integrated into the separating stopper between the two chambers is produced only immediately prior to mixing in order to mix the two components, whereby a bypass, which is usually formed in double-chamber prefilled syringes or cartridges, is arranged practically integrated.
  • the closure When using the inventively designed closure having a hollow needle, the closure is moved by exerting an external force, in particular a manually applied force in the direction of the separating stopper and simultaneously exerting pressure on the liquid side, resulting in that the hollow needle in the separating stopper is pushed in or pushed therethrough until the liquid component has access to the chamber with the solid component.
  • the two components can be mixed without affecting the sterile conditions of the dual-chamber container.
  • one chamber may contain a liquid and the other chamber a solid.
  • the invention is not limited in terms of the nature of the two components, provided that at least one component is liquid.
  • a solid such as a solid, powdered drug, preferably a lyophilisate, i. a lyophilized drug.
  • a liquid product is frozen and then the frozen product is dried by sublimation.
  • the liquid component is preferably a solution or dispersion medium for the solid; it can be for example
  • Reconstitution medium for the lyophilisate for the lyophilisate.
  • an injection solution can be prepared in either solution or dispersed form.
  • the solvent is preferably water, but may also be another solvent or a mixture of solvents.
  • the cylindrical body according to the invention is a substantially elongated and hollow body with two open ends, which is preferably in one piece, ie made in one piece, which is divided into chambers by the separating stopper.
  • the "cylindrical" body does not necessarily have to be cylindrical in shape, although this is the most common shape, and any other geometric shape is possible for an elongated hollow body, such as angled or oval, with the closures and separating plugs and the like then attached to the selected one
  • the material of which the cylindrical body is made or which it contains is not particularly limited in the present invention, and the container may be selected from plastics or glass. Glass is preferred because of its transparency, and compatibility with many medical formulations.
  • the cylindrical body is therefore preferably made of glass or contains this, as this results in the least impairment of the components contained and the body is preferably transparent.
  • the body is preferably transparent.
  • other materials are suitable, such as special plastics or the like. Medical safety in particular plays a role here, since the lowest possible interaction with the medium contained is desirable.
  • the cylindrical body has the same diameter over the entire length.
  • the dual-chamber container further comprises two shutters, one of which is provided at the solids side (lower) end and the other at the liquid side (upper) end of the opening.
  • the closure devices are not limited if the liquid-side closure device is displaceable.
  • the closures can be selected, for example, from plugs, membranes, sealing washers optionally with cover caps, crimp caps or the like.
  • a stopper is used as upper closure with hollow needle.
  • any other closure known to the person skilled in the art provided that this is displaceable under pressure and has a hollow needle. It is particularly useful if the upper closure at the liquid-side end of the container is a stopper, which may be made of plastic or similar materials. Exemplary materials are rubber or rubbery elastic materials such as elastomers, thermoplastics, elastomeric thermoplastics.
  • the lower closure at the solids end may preferably have a can be pierceable membrane with an outer cap or a washer for sealing, which is flexible, for example, and may for example have a crimp cap. It can also be provided a removable outer lid. If the container is a carpule or ampoule, then one or both sides of a rubber closure can be provided, which can be pierced by means of an injection needle. However, it is also possible to use any other closure known to the person skilled in the art. Of course, the closures can also be attached detachably. In any case, care must be taken to ensure the tightness and sterility of the closures.
  • the hollow needle is not particularly limited in the invention. It can be a standard hollow needle or cannula that can be used in the medical field. It is a hollow tube, which may have a tip at one end, is optionally provided with an oblique cut and optionally has a sharpened tip in order to be able to penetrate better.
  • the hollow needle is preferably arranged centrally on the bottom of the upper closure or plug. But this is not necessary.
  • the hollow needle can be provided virtually anywhere in the ground, but a central position is preferred.
  • the hollow needle can be integrated, for example, in the presence of a plug, for example of a soft, elastic material, at the desired location in the bottom thereof.
  • the force-transmitting surface should be maximally large in order to prevent the penetration of the end plug.
  • the material of the hollow needle is usually metal or plastic.
  • the inner diameter of the hollow needle can be suitably selected according to the liquid component and thus the
  • the needle has a Internal diameter of about 0.2mm (29G) to about 1, 6mm (14G), but there are also smaller or larger diameter conceivable.
  • the opening in the hollow needle is at the tip opposite end, i. placed as far above as possible in the hollow needle at the outermost upper end or at any other suitable location, and is not limited to any particular shape or dimension.
  • a round, oval, triangular or quadrangular opening can be used. This can be selected according to the intended use case.
  • the opening has a diameter of about 0.2 mm to about 1.4 mm, but smaller or larger diameters are also conceivable.
  • the hollow needle may not only have one but two, three or more openings.
  • the hollow needle it is particularly preferred for the hollow needle to be pressed into the separating stopper in such a way that the opening is located at least partially in the chamber containing the liquid component. As a result, the access of the liquid component is facilitated.
  • the hollow needle is preferably mounted centrally on the upper closure or plug. However, this is not necessary in every case. According to the invention, not only a hollow needle but also several hollow needles could be used.
  • the separating plug disposed in the cylindrical body defines the size / volume / dimensions of the two chambers and functions as a fluid barrier device for the liquid component which is prevented from passing into the other chamber.
  • the shape of the separating stopper is not particularly limited here. This has a suitable three-dimensional shape, so that the two chambers are mutually sealed. Although the separating stopper is located in the first place stationary in the cylindrical body and therefore not displaceable upon exertion of a force on the chamber with the liquid component, but it is also possible to depress it with appropriate pressure to the solid component.
  • the separating plug is preferably constructed of elastic and flexible material, for example rubber, rubber, such as natural or synthetic rubber, plastics, such as elastomers, thermoplastics, thermoplastic elastomers or the like.
  • the material of the separating plug is to ensure a seal between the two chambers from each other, but at the same time be easy to penetrate with a hollow needle.
  • the separating stopper has a suitable shape, dimension and / or material which on the one hand substantially prevents displacement from its defined and defined position in the cylindrical body, but on the other hand is soft and flexible enough for the hollow needle to pass through ,
  • a suitable form with (stick) nubs, lips, beads and / or by the choice of a suitable diameter a displacement of the separating plug can be counteracted, if desired.
  • shape is intended to denote the outer shape or geometry.
  • dimension is intended to mean the dimensions, ie Size relationships, denote.
  • the separating plug may have any suitable shape, preferably a cylindrical shape, a cylindrical shape with rounded side surfaces, a dumbbell, cuboid, conical, truncated conical or conical shape.
  • the separating plug preferably has a larger outer diameter than the inner diameter of the cylindrical body, so that sufficient pressure between the inner wall and mold body is constructed to close the interface, but this can be moved in the container - depending on the application - under force.
  • the separating plug When the liquid is pressurized, the separating plug continues to adhere to the inner wall of the cylindrical body due to frictional forces. If the static friction of the separating stopper on the wall of the cylindrical body is not sufficient for a specific application in order to prevent unwanted movement, this may additionally be provided with projections, such as small (sealing) beads, lips, knobs or surfaces for adhesion to the inner wall be provided of the cylindrical body. The pressure therefore does not increase in the other chamber. This results in a differential pressure between the two chambers, whereby the liquid component can flow through the opening from one to the other chamber and both components are mixed after generation of the access channel when piercing the separating stopper.
  • projections such as small (sealing) beads, lips, knobs or surfaces for adhesion to the inner wall be provided of the cylindrical body.
  • the mixing may, for example, be the reconstitution of a lyophilisate. At this step, no other part of the container comes into contact with the liquid or solid component.
  • the height H of the separating stopper is set smaller than the length of the hollow needle L, so that the hollow needle readily separates the separating stopper can penetrate. It may be advantageous if the opening in the hollow needle is arranged such that, after complete penetration, it is still located above the separating stopper, ie in the chamber with the liquid component. The opening is therefore preferably in the part to which the length L exceeds the height H of the separating stopper, in the case of L> H.
  • spacers and / or stops on the hollow needle are provided on the upper closure and / or the separating stopper, which complicate or prevent complete penetration of the opening of the hollow needle in the separating stopper.
  • These may be, for example, small pimples.
  • the dual-chamber container is not a syringe, but a vessel for the separate storage of 2 substances, such as an ampoule or carpule, which is intended for single or multiple use.
  • the dimensions of the double-chamber container depend on the volume of the solution to be prepared, wherein in human medicine rarely 10 ml are exceeded, so that volumes of up to about 20 ml are sufficient. In exceptional cases and in veterinary application, these volumes can be far exceeded.
  • the invention also provides a method for filling the double-chamber container according to the invention, comprising the steps:
  • the lower end or the mouth of the cylindrical body is closed.
  • the lower end may for example also have a taper.
  • a closure for example, a plug, a membrane, a disc, in particular a sealing disc, optionally with cover, such as a cover or crimp cap, or the like are used.
  • the closure is not particularly limited as long as it provides appropriate tightness, is inert to the medium to be filled in and meets the sterility requirements.
  • the lower closure is most preferably a puncturable membrane, a rubber stopper or an elastic disc, optionally with a crimp cap. It can also be provided a removable closure.
  • a rubber closure can be provided which can be pierced by means of an injection needle.
  • any other closure known to the person skilled in the art.
  • a solid component is filled or a liquid containing the solid component.
  • the filling of the cylindrical body with a lyophilization solution takes place via the open upper end of the cylindrical body (step 2). This can be any solution that is to be lyophilized.
  • a drug that has a longer shelf life through lyophilization For example, a drug that has a longer shelf life through lyophilization.
  • the lyophilization is carried out in step (3) in a manner known to those skilled in the art, wherein the solvent escapes through the upper open end of the cylindrical body.
  • the lyophilizer is commercially available, the process parameters are regulated automatically, for example.
  • step (4) the closure of the cylindrical body, which, for example, can still take place in the lyophilizer, takes place by pressing a separating stopper above the lyophilizate cake into the cylindrical body.
  • This separating plug can preferably be placed centrally in the cylindrical body, but can also be arbitrarily positioned, depending on the application and the desired size of the two chambers.
  • the closing of the cylindrical body is particularly preferably carried out under vacuum, so that it is possible to easily position the separating stopper at the desired location. As a result, the separating plug can be pushed far enough into the cylindrical body, without creating an overpressure in the already closed chamber.
  • the closed container is conveyed, for example, to a filling installation, where in step (5) the filling with reconstitution medium takes place via the now open upper end of the cylindrical body, ie the solution or dispersion medium is filled into the upper chamber.
  • the container is provided with a closure having a hollow needle, which is aligned on the separating stopper (step (6)).
  • a plug may be used as the top closure.
  • Exemplary materials for the plug are rubber or rubbery elastic material such as elastomers, thermoplastics, elastomeric thermoplastics, etc.
  • plugs and / or closure parts are fed and introduced via a washing and sterilizing device or via an autoclave via sterile corridors. After closing the container, a discharge takes place from the sterile area; finally, it is labeled and packaged. It goes without saying that in this process all surfaces and devices are designed for aseptic operation.
  • the invention further provides a method for mixing two separate components, at least one of which is liquid, in one
  • a dual chamber container comprising a cylindrical body having a closure at each of both ends of the body, a liquid component side upper closure and a solid component side closure, and a stopper in the cylindrical body as a seal between both chambers, wherein the separation stopper has a height H and the upper closure is displaceable to the side of the liquid component under pressure and has on its underside a hollow needle of length L with at least one opening located at the tip opposite end, where H ⁇ L is, with the steps: Applying pressure to the slidable upper closure until the hollow needle has completely penetrated the separation plug and allowing the liquid component to flow through the opening and the hollow needle to the solid component to obtain a mixture.
  • the upper closure is preferably a stopper, in particular a rubber stopper which has a hollow needle.
  • the mixing of the two components is particularly preferably carried out such that the cylindrical body is held vertically, d. H. with the lower closure, d. H. the solid side down.
  • the closure on the solids side preferably has a sealing disk or a plug optionally with a cover, such as a crimp cap, but any other suitable closure may also be used.
  • the pressure on the upper seal or plug can be applied with the fingers or any stamp. In this case, pressure can be exerted until the upper closure rests on the separating stopper. Experience has shown that the remaining gap between the two plugs is sufficient so that sufficient access of the liquid component to the opening until the overflow of the entire liquid remains possible.
  • the separating plug can also be pressed down to the solid component during the pressure application and during the penetration through the hollow needle, but this will not be necessary in every case. This depends, for example, on the choice of material, the diameter of the hollow needle, the seat of the separating stopper in the cylindrical body, etc.
  • the hollow needle is pushed so far into the separating stopper for mixing that the opening is at least partially in the chamber containing the liquid component. But this is not always necessary since, as already explained, the displaceable upper closure and the separating stopper can also come into direct contact without completely preventing the ingress of liquid. This is also related to the fact that with increasing pressure with displacement of the upper closure, the liquid component by the more and more building up
  • Pressure difference flows faster in the adjacent chamber, so that when touching the upper closure and separating plug, the remaining liquid is pressed down.
  • this overflow can be additionally influenced and selected by selecting the opening shape and / or dimension and the inner diameter of the hollow needle in such a way that the access speed of liquid component into the other chamber can be controlled.
  • spacers may be provided on the upper closure which carries the hollow needle and / or on the separating stopper and / or stops may be provided on the hollow needle above the opening which prevent or at least make it difficult to completely penetrate the opening in the separating stopper.
  • the invention further relates to the use of the container according to the invention in the human and veterinary field.
  • the present invention has numerous advantages: The inventive achievement is that a liquid component is transferred by means of an internal hollow needle between two chambers. This creates a dual chamber system in a single chamber container. Thus, this internal "bypass" allows easy storage of the two-component system, without premature mixing and thus loss of effectiveness of the components takes place.
  • the two-component system provided according to the invention can in sterilized and prefilled ready-to-use state be kept. The mixing of the two components takes place after storage directly before use. The dual chamber container can be thrown away after use.
  • a device is provided with which the desired solution is prepared immediately prior to use, wherein in addition to speed and reliability, ease of manufacture and filling are possible.
  • This is an "all-in-one" solution, meaning that there is a vessel with two chambers separated by a stopper.
  • mixing such as the reconstitution of a lyophilizate
  • simple handles without the container itself must be provided with an additional external or internal bypass and / or without omitting the tightness of the overall system with regard to unwanted microbial, chemical or physical external influences for mixing.
  • the container can be used as primary packaging and stored labeled clearly.
  • the use of two-component systems, in particular lyophilized preparations, can thereby be simplified.
  • a further advantage of the invention is that the double-chamber container required for this system has no external irregularities in the form of a bypass with one or more protuberances and is therefore easier and more reliable to process on the usual process equipment.
  • This offers advantages in terms of processing, for example, in the filling, lyophilization, attaching the closures, labeling, and also handling, where a bypass can represent a potential breaking point of the container and special technologies must be provided, which are not required here.
  • Figure 1 is a schematic representation of an inventive
  • Container with an open end before lyophilization
  • Figure 2 is a schematic representation of a container according to the invention in the filled and closed state
  • Figure 3 is a schematic representation of a container according to the invention in mixing the two components
  • Figure 4 are schematic representations of possible plug shapes.
  • FIG. 1 is a schematic representation of a container 10 according to the invention immediately before carrying out the lyophilization. It is shown a cylindrical body 15, which may be constructed, for example, of glass. This is provided at one end 5 with a closure 20. This may be, for example, a sealing washer or a stopper with crimping cap.
  • a lyophilization solution 33 is filled, which is then lyophilized in the usual way in the lyophilizer.
  • a separating stopper 40 is inserted and a reconstitution medium 50 is filled.
  • the cylindrical body 15 is closed with a closure modified with a hollow needle, such as an end plug 60, at the upper end 70 of the cylindrical body 15, with the hollow needle 45 being aligned with the separating stopper.
  • the hollow needle is preferably mounted in the center of the bottom of the end stopper 60 and has at its upper end, or additionally in the middle (not shown) in each case one or more openings 42, which allows the access of liquid into the hollow needle.
  • FIGS. 2 and 3 schematically show the function of a double-chamber container 10 according to the invention in the initial position (FIG. 2) and in the mixing position (FIG. 3).
  • a Double-chamber container 10 according to the invention which is constructed from a cylindrical body 15, for example made of glass, a solids-side closure 20 at the open end 5 and a liquid-side closure 60 at the open end 70 of the cylindrical body 15.
  • the closure 20 in the present case is a rubber closure, which may be a pierceable membrane with an outer cap which is crimped, for example, over the outer edge at the emptying end. This can also be provided a removable disc connected to the outer cover.
  • any other known to the expert, in particular removable, closure can be provided.
  • the top closure 60 may be a plug that may be constructed of any suitable material, such as rubber, plastic, or the like.
  • This closure is also not further limited as long as it allows pressure to be applied to the liquid component in the chamber 50, and has a hollow needle, so that the separating stopper 40 can be penetrated.
  • the stopper 40 divides the container 10 into two chambers 30 and 50, the chamber 30 containing a solid component such as a lyophilisate and the other chamber 50 containing a liquid component such as a solid component reconstitution medium.
  • the closure or end plug 60 has a hollow needle 45 with an opening 42, wherein the height H of the separating plug is smaller than the length L of the hollow needle.
  • the hollow needle 45 may be, for example, a cannula with a bevelled and / or ground tip.
  • the separation plug 40 which separates the chamber 50 with the liquid component (side A) of the two-chamber system from the solid component chamber 30 (side B), is preferably as usual on its side surface which seals to the wall of the cylindrical body 15
  • the hollow needle 45 eventually penetrates the separation plug 40 and thereby opens the access for the liquid component through the opening 42 into the chamber 30. For example, the reconstitution of a lyophilisate takes place.
  • the opening 42 in the hollow needle 45 after penetration of the separating stopper 40 is still completely in the chamber 30.
  • the opening 42 may also already partially or completely penetrated into the separating stopper 45.
  • the plug 60 and the separating plug 40 may take any suitable shape and dimension. For example, as shown in FIGS. 2 and 3, they may have different bulges in the form of large dimples. However, these can also be performed in a cylinder or a cylinder with ball-like shell shape or dumbbell-shaped with 2 sealing surfaces, as shown by way of example in FIG.
  • stopper 60 stopper, stopper

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter für die Aufnahme und Kombination von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen Verschluss (60) zur Seite der flüssigen Komponente und einem unteren Verschluss (20) zur Seite der festen Komponente, und einem Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen beiden Kammern (30, 50), wobei der Trennstopfen (40) eine Höhe H aufweist und der obere Verschluss (60) zur Seite der flüssigen Komponente unter Druckausübung verschiebbar ist und an seiner Unterseite eine Hohlnadel (45) mit der Länge L mit mindestens einer Öffnung (42) aufweist, die an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende angeordnet ist, wobei H < L ist.

Description

Doppelkammer-Behälter ohne Bypass
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter ohne Bypass ein Verfahren zu dessen Befüllung und dessen Verwendung.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt Arzneimittel, die in ihrer gebrauchsfertigen Form sehr schnell ihre Wirksamkeit verlieren. Um diese Arzneimittel trotz ihrer kurzen Haltbarkeit verwenden zu können, wurden Zweikomponenten-Systeme entwickelt, um diese unmittelbar vor Gebrauch zu mischen.
So lassen sich pharmazeutische Präparate, die nicht über längere Zeit in Lösung verwendet werden können, beispielsweise durch Lyophilsation haltbar machen und gegebenenfalls unter Luftausschluss aufbewahren. Die Trockensubstanz wird erst unmittelbar vor Gebrauch wieder gelöst, d.h. rekonstituiert.
Bekanntermaßen werden Lyophilisate auch in Fertigspritzen mit Zweikammersystemen verwendet, wobei Lyophilisat und Lösungsmittel getrennt aufbewahrt und erst kurz vor der Verwendung vereinigt werden. Derartige Zweikammer-Fertigspritzen wurden bereits in „Die Lyophilisierung von Arzneimitteln in Fertigspritzen", H. Vetter, Die Pharmazeutische Industrie, Jg. 46, 1984, Nr. 10, S. 1045-1049 beschrieben. Diese Fertigspritzen wurden entwickelt, um den üblichen großen Handhabungsaufwand mit zwei steril verschlossenen Gefäßen und einer Spritze zu verringern und um beispielsweise Verwechslungen bei nicht beschrifteten Wegwerfspritzen auszuschließen. Die Fertigspritzen werden üblicherweise gereinigt, silikonisiert und mit Kanülenschutz versehen. Die Silikonisierung zur Beschichtung der Primärpackmittel wird durchgeführt, damit der Gummistopfen im Glaszylinder leicht verschiebbar ist. Es kann hierbei sowohl der Gummistopfen als auch die Innenseite des Glaszylinders mit einem Silikonöl beschichtet werden. Dann werden die Fertigspritzen chargenweise vorsterilisiert und unter sterilen Bedingungen befüllt. Diese werden anschließend mit einem Kolbenstopfen versehen und konfektioniert, wobei die Kolbenstangen montiert werden. Dann wird etikettiert und verpackt. Füllung und Verschluss erfolgen hierbei von der Rückseite der Spritze, da die Kanülenseite eine zu kleine Öffnung aufweist.
Im Einzelnen sind derartige Fertigspritzen so aufgebaut, dass jede der Komponenten in einer eigenen Kammer untergebracht ist, wobei die Kammern axial hintereinander angeordnet sind und erst unmittelbar vor Gebrauch miteinander in Verbindung gebracht werden, so dass die flüssige Komponente der einen Kammer zur trockenen Komponente der anderen Kammer übertreten kann. Hierdurch wird die gewünschte Mischung gebildet. Bekannt ist, hierzu einen Bypass, zum Beispiel in Form einer Erweiterung des Innendurchmessers des Glaszylinders in der Spritze vorzusehen, über den die flüssige Komponente übertreten kann, wenn ein die beiden Kammern trennender Stopfen soweit in den Bypass hinein verschoben wird, dass die flüssige Komponente den Stopfen umfließen kann.
Im Stand der Technik wurde nach weiteren verbesserten Lösungen gesucht, um ein Vermischen der Zweikomponentensysteme ohne Berührung eines Teils der Vorrichtung oder den Bestandteilen während der Aufbereitung sicherzustellen. Es gibt hierfür zahlreiche Vorschläge, wobei im vorliegenden Fall nur diejenigen Systeme von Interesse sind, die keinen vorangehend geschilderten Bypass aufweisen: Beispielsweise beschreibt die DE 32 13 072 eine Spritze, die in zwei Abteilungen zur Aufnahme von einem pulverförmigen Medikament und dessen Lösungsmittel unterteilt ist, wobei die Vermischung durch Zurückziehen der Kolbenstange der Spritze erfolgt, wodurch das Lösungsmittel den Kolben umfließen kann.
Gemäß der DE 1 809 892 wird eine Zweikammerspritze beschrieben, deren Füllung erleichtert wird, indem die Flüssigkeit durch einen in der Kolbenstange vorgesehenen Einfüllkanal zugegeben wird.
In den Patentschriften US 5 785 683 und US 6 602 223 wird der Vermischungsvorgang der beiden Komponenten in der Spritze durch speziell ausgeformte Ventile erreicht, die sich durch Bewegung des Kolbens steuern lassen.
Ferner ist in der EP 1 038 543 eine Doppelkammerspritze für medizinische Zwecke offenbart, die eine Kolbenstange mit vorstehenden Rastelementen enthält, die paarweise diametral angeordnet sind und/oder mit einem Drehwinkel von 90° für eine kontrolliert ablaufende Vermischung und sequentielle Verabreichung der Mischung sorgen.
Bekannt ist auch aus der DE 25 46 495 eine Spritze über einen speziellen Stopfen mit einem Behälter zu verbinden, der durch einen zweiten Stopfen verschlossen wird, welcher vor der Vermischung herausgestossen wird.
Nachteilig an allen geschilderten Systemen ist deren sehr komplexer Aufbau, der auf speziell ausgebildeten Ventilen oder Kolbenstangen beruht. Insbesondere hat die DE 2546 495 neben einem komplexen Aufbau, der eine Spritze und einen Behälter über ein Verbindungsstück miteinander verbindet den gravierenden Nachteil, dass 2 Gefäße miteinander verbunden werden müssen, wobei die eigentliche Schwachstelle, das Verbindungsstück darstellt, das bei längerer Lagerung verrutschen oder abfallen kann. So besteht die Gefahr einer Kontamination von außen. Zudem ist dieser Aufbau sehr sperrig und daher nicht in einfacher Weise aufzubewahren und zu handhaben.
Darüber hinaus beschreibt die US 3 810 469 eine Mehrkammer-Ampulle mit einer Nadel, wobei die Abtrennung der Kammern durch 2 Membranen erfolgt. Mit ein und derselben Ampulle kann die enthaltene Flüssigkeit gefriergetrocknet, eine flüssige und eine feste Substanz miteinander vermischt und die Mischung dann subkutan injiziert werden. Demzufolge liegt ein außerordentlich komplizierter Aufbau vor, wobei ein Verschließen der Kammern durch teilweises Durchbohren einer der Membranen mit der Nadel, die dort fixiert werden kann, erreicht wird. Beim Vermischen von fester und flüssiger Substanz wird eine zweite Membran von der Nadel durchstoßen und die Flüssigkeit wird von der unteren in die obere Kammer hoch gedrückt. Nachteilig ist insbesondere, dass die Nadel zum Verschließen der Kammern sehr genau justiert und fixiert werden muss, da diese ansonsten die Membran verletzt und eine vorzeitige Vermischung erfolgt. Damit wird die Handhabung deutlich erschwert. Die hohen Kosten für die Bereitstellung einer derartig kompliziert aufgebauten Ampulle lassen praktisch keine Verwendung im großindustriellen Maßstab zu.
Es besteht daher nach wie vor ein Bedarf für eine einfach handhabbare Vorrichtung zum verlässlichen Lagern und Mischen von Zweikomponentensystemen, von denen zumindest eine in flüssiger Form vorliegt. Dabei soll eine Kontamination von außen möglichst ausgeschlossen sein, d.h. das Mischen soll ohne Herausnehmen der Komponenten aus dem sterilen Innenbereich der Vorrichtung und ohne Beeinträchtigung der Sterilität erfolgen. Die Vorrichtung soll auch einfach lagerfähig sein. Ferner soll ein Verfahren zur einfachen Befüllung einer derartigen Vorrichtung bereitgestellt werden. Die Vorrichtung und das Verfahren sollen großindustriell einsetzbar sein. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird ein Doppelkammer-Behälter für die Aufnahme und Kombination von 2 getrennten Komponenten zur Verfügung gestellt, wovon mindestens eine flüssig ist, umfassend einen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, einem oberen Verschluss zur Seite der flüssigen Komponente und einem unteren Verschluss zur Seite der festen Komponente, und einem Trennstopfen im zylindrischen Körper als Abdichtung zwischen beiden Kammern, wobei der Trennstopfen eine Höhe H aufweist und der obere Verschluss zur Seite der flüssigen Komponente unter Druckausübung verschiebbar ist und an seiner Unterseite eine Hohlnadel mit der Länge L mit mindestens einer Öffnung aufweist, die an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende angeordnet ist, wobei H < L ist.
Die vorliegende Erfindung beschreibt demnach einen Einkammerbehälter, in dem ein Doppelkammersystem ohne Bypass zur Verfügung gestellt wird. Die flüssige Komponente wechselt die Kammer über eine Öffnung in einer innenliegenden Hohlnadel, die den Trennstopfen penetriert. Demnach wird zum Vermischen der beiden Komponenten ein innenliegender „Bypass", integriert in den Trennstopfen zwischen beiden Kammern, erst unmittelbar vor dem Vermischen erzeugt. Hierdurch wird ein üblicherweise in Doppelkammer-Fertigspritzen oder -Karpulen ausgeformter Bypass praktisch integriert angeordnet.
Bei Verwendung des erfindungsgemäß ausgestalteten Verschlusses, der eine Hohlnadel aufweist, wird der Verschluss durch Ausübung einer äußeren Kraft, insbesondere einer manuell auszuübenden Kraft, in Richtung des Trennstopfens verschoben und gleichzeitig Druck auf die Flüssigkeitsseite ausgeübt, was dazu führt, dass die Hohlnadel in den Trennstopfen hineingedrückt bzw. durch diesen hindurchgedrückt wird, bis die flüssige Komponente Zugang zur Kammer mit der festen Komponente hat. Die beiden Komponenten können so vermischt werden, ohne dass die sterilen Bedingungen des Doppelkammer-Behälters beeinträchtigt werden.
Gemäß der Erfindung kann somit eine Kammer eine Flüssigkeit und die andere Kammer einen Feststoff enthalten. Die Erfindung ist hinsichtlich der Art der beiden Komponenten nicht beschränkt, sofern zumindest eine Komponente flüssig ist. Beispielsweise kann ein Feststoff, wie ein festes, pulverförmiges Arzneimittel, bevorzugt ein Lyophilisat, d.h. ein gefriergetrocknetes Arzneimittel, vorliegen. Bei der Lyophilisation oder dem Gefriertrocknen wird ein flüssiges Produkt gefroren und dann das gefrorene Produkt durch Sublimation getrocknet. Bevorzugt handelt es sich bei der flüssigen Komponente beispielsweise um ein Lösungs- oder Dispergiermedium für den Feststoff; es kann zum Beispiel ein
Rekonstitutionsmedium für das Lyophilisat darstellen. Wenn der Feststoff ein Arzneimittel ist, kann zum Beispiel eine Injektionslösung entweder in Lösung oder dispergierter Form hergestellt werden. Das Lösungsmittel stellt vorzugsweise Wasser dar, kann aber auch ein anderes Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch sein.
Beim erfindungsgemäßen zylindrischen Körper handelt es sich um einen im wesentlichen länglichen und hohlen Körper mit zwei offenen Enden, der vorzugsweise einstückig ist, d.h. in einem Stück hergestellt wurde, der durch den Trennstopfen in Kammern unterteilt wird. Der „zylindrische" Körper muss nicht unbedingt zylindrische Form haben - auch wenn dies die gängigste Form darstellt. Es ist auch jede andere geometrische Form für einen länglichen Hohlkörper möglich, wie beispielsweise eckig oder oval, wobei die Verschlüsse und Trennstopfen und dergleichen dann an die gewählte Form jeweils angepasst sind. Das Material aus dem der zylindrische Körper besteht oder das er enthält, ist erfindungsgemäß nicht besonders beschränkt. Der Behälter kann ausgewählt sein aus Kunststoffen oder Glas. Glas ist aufgrund seiner Transparenz, und Kompatibilität mit vielen medizinischen Formulierungen bevorzugt. Der zylindrische Körper besteht daher vorzugsweise aus Glas oder enthält dieses, da hierdurch die geringste Beeinträchtigung der enthaltenen Komponenten resultiert und der Körper vorzugsweise transparent ist. Für besondere Anforderungen sind aber auch andere Materialien geeignet, wie spezielle Kunststoffe oder dergleichen. Hierbei spielt insbesondere die medizinische Unbedenklichkeit eine Rolle, da eine möglichst geringe Wechselwirkung mit dem enthaltenen Medium anzustreben ist.
Vorzugsweise weist der zylindrische Körper über die gesamte Länge denselben Durchmesser auf.
Der Doppelkammer-Behälter umfasst weiterhin 2 Verschlüsse, von denen einer am feststoffseitigen (unteren) Ende und der andere am flüssigkeitsseitigen (oberen) Ende der Öffnung vorgesehen ist. Die Verschlusseinrichtungen sind nicht weiter beschränkt, sofern die flüssigkeitsseitige Verschlusseinrichtung verschiebbar ist.
Die Verschlüsse können beispielsweise ausgewählt sein aus Stopfen, Membranen, Dichtscheiben gegebenenfalls mit Abdeckkappen, Bördelkappen oder ähnlichem. Vorzugsweise wird als oberer Verschluss mit Hohlnadel ein Stopfen verwendet. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss zum Einsatz kommen, sofern dieser unter Druckausübung verschiebbar ist und eine Hohlnadel aufweist. Besonders zweckmäßig ist es, wenn der obere Verschluss am flüssigkeitsseitigen Ende des Behälters einen Stopfen darstellt, der aus Kunststoff oder ähnlichen Materialien gefertigt sein kann. Beispielhafte Materialien sind Gummi oder gummiartige, elastische Materialien, wie Elastomere, Thermoplaste, elastomere Thermoplaste.
Der untere Verschluss am feststoffseitigen Ende kann vorzugsweise eine durchstoßbare Membran mit einer Außenkappe oder eine Scheibe zum Abdichten sein, die zum Beispiel flexibel ist, und kann beispielsweise eine Bördelkappe aufweisen. Es kann auch ein abnehmbarer Außendeckel vorgesehen werden. Wenn es sich bei dem Behälter um eine Karpule oder Ampulle handelt, so kann ein- oder beidseitig ein Gummiverschluss vorgesehen werden, der mittels einer Injektionsnadel durchstechbar ist. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss verwendet werden. Die Verschlüsse können selbstverständlich auch abnehmbar befestigt sein. In jedem Fall muss für die Dichtigkeit und Sterilität der Verschlüsse Sorge getragen werden.
Die Hohlnadel ist im Rahmen der Erfindung nicht besonders beschränkt. Es kann sich um eine übliche im medizinischen Bereich verwendbare Hohlnadel oder Kanüle handeln. Es ist ein Hohlröhrchen, das an einem Ende eine Spitze aufweisen kann, optional mit einem schrägen Schliff versehen ist und gegebenenfalls eine geschärfte Spitze aufweist, um besser Penetrieren zu können.
Die Hohlnadel ist vorzugsweise mittig am Boden des oberen Verschlusses oder Stopfens angeordnet. Dies ist aber nicht erforderlich. Die Hohlnadel kann praktisch an jeder beliebigen Stelle im Boden vorgesehen werden, jedoch ist eine mittige Position bevorzugt. Die Hohlnadel kann beispielsweise bei Vorliegen eines Stopfens, beispielsweise aus einem weichen, elastischen Material, an der gewünschten Stelle in dessen Boden integriert werden. Dabei sollte die kraftübertragende Fläche maximal groß sein, um die Penetration des Endstopfens zu unterbinden.
Das Material der Hohlnadel ist üblicherweise Metall oder Kunststoff. Der Innendurchmesser der Hohlnadel kann entsprechend der flüssigen Komponente in geeigneter Weise ausgewählt und damit die
Zutrittsgeschwindigkeit gesteuert werden. Bevorzugt hat die Nadel einen Innendurchmesser von etwa 0,2mm (29G) bis etwa 1 ,6mm (14G), es sind jedoch auch kleinere oder größere Durchmesser denkbar.
Die Öffnung in der Hohlnadel ist an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende, d.h. so weit oben wie möglich in der Hohlnadel am äußersten oberen Ende angeordnet oder an einer anderen geeigneten Stelle, und ist nicht auf eine bestimmte Form oder Dimension begrenzt. Beispielsweise kann eine runde, ovale, drei- oder viereckige Öffnung verwendet werden. Diese kann entsprechend dem beabsichtigten Verwendungsfall ausgewählt werden. Bevorzugt hat die Öffnung einen Durchmesser von etwa 0,2mm bis etwa 1 ,4mm, es sind jedoch auch kleinere oder größere Durchmesser denkbar.
Es ist besonders bevorzugt Dimension von Öffnung und Innendurchmesser der Hohlnadel derart einzustellen, dass das gewünschte Überströmen der flüssigen Komponente ohne weiteres und in der gewünschten Geschwindigkeit stattfindet.
Die Hohlnadel kann nicht nur eine, sondern zwei, drei oder mehr Öffnungen aufweisen.
Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, wenn die Hohlnadel zum Vermischen soweit in den Trennstopfen hineingedrückt wird, das sich die Öffnung zumindest noch teilweise in der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer befindet. Hierdurch wird der Zutritt der flüssigen Komponente erleichtert.
Die Hohlnadel wird vorzugsweise mittig am oberen Verschluss oder Stopfen angebracht. Dies ist jedoch nicht in jedem Falle notwendig. Erfindungsgemäß kann nicht nur eine Hohlnadel, sondern es könnten auch mehrere Hohlnadeln zum Einsatz kommen. Der im zylindrischen Körper angeordnete Trennstopfen definiert die Größe/das Volumen/die Dimensionen der beiden Kammern und fungiert als Flüssigkeitssperrvorrichtung für die flüssige Komponente, die an ihrem Übertritt in die andere Kammer gehindert wird. Die Form des Trennstopfens ist hierbei nicht besonders beschränkt. Dieser weist eine geeignete dreidimensionale Form auf, damit die beiden Kammern gegenseitig abgedichtet sind. Der Trennstopfen ist zwar in erster Linie ortsfest im zylindrischen Körper angeordnet und daher bei Ausübung einer Kraft auf die Kammer mit der flüssigen Komponente nicht verschiebbar, jedoch ist es auch möglich, diesen bei entsprechender Druckausübung bis zur festen Komponente hinunterzudrücken.
Der Trennstopfen ist vorzugsweise aus elastischem und flexiblem Material aufgebaut, zum Beispiel Gummi, Kautschuk, wie natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Kunststoffen, wie Elastomeren, Thermoplasten, thermoplastischen Elastomeren oder ähnlichem. Das Material des Trennstopfens soll eine Abdichtung beider Kammern voneinander gewährleisten, aber gleichzeitig mit einer Hohlnadel einfach zu penetrieren sein.
Nach einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist der Trennstopfen eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material auf, welches einerseits das Verschieben aus seiner festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper im wesentlichen verhindert, aber andererseits weich und flexibel genug ist, damit die Hohlnadel hindurchtreten kann. Zweckmäßigerweise kann durch das entsprechende Vorsehen einer geeigneten Form mit (Haft-)Noppen, Lippen, Wülsten und/oder durch die Wahl eines geeigneten Durchmessers einem Verschieben des Trennstopfens entgegengewirkt werden, wenn dies erwünscht ist.
In der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „Form" die äußere Form oder Geometrie bezeichnen. Der Begriff „Dimension" soll die Abmessungen, d.h. Größenverhältnisse, bezeichnen.
Der Trennstopfen kann jede geeignete Form aufweisen, bevorzugt sind eine zylindrische Form, eine zylindrische Form mit abgerundeten Seitenflächen, eine hanteiförmige, quader-, kegelförmige, abgestumpfte Kegel- oder konische Form.
Der Trennstopfen hat bevorzugt einen größeren Außendurchmesser als der Innendurchmesser des zylindrischen Körpers, so dass ausreichender Druck zwischen Innenwand und Formkörper aufgebaut wird, um die Grenzfläche zu verschließen, aber dieser im Behälter - je nach Anwendungsfall - unter Krafteinwirkung bewegbar sein kann.
Wird die Flüssigkeit unter Druck gesetzt, so haftet der Trennstopfen auf Grund der Reibungskräfte weiterhin an der Innenwand des zylindrischen Körpers. Reicht die Haftreibung des Trennstopfens an der Wand des zylindrischen Körpers für eine spezielle Anwendung nicht aus, um eine ungewollte Bewegung zu verhindern, so kann dieser zusätzlich mit Vorsprüngen, wie kleinen (Dicht-) Wülsten, Lippen, Noppen oder Flächen zur Haftung an der Innenwand des zylindrischen Körpers versehen werden. Der Druck nimmt daher in der anderen Kammer nicht zu. Dadurch entsteht ein Differenzdruck zwischen den beiden Kammern, wodurch nach Erzeugung des Zutrittkanals bei Durchstechen des Trennstopfens die flüssige Komponente durch die Öffnung von der einen in die andere Kammer strömen kann und beide Komponenten vermischt werden.
Das Vermischen kann beispielsweise die Rekonstitution eines Lyophilisats sein. Bei diesem Schritt gerät kein weiterer Teil des Behälters mit der flüssigen oder festen Komponente in Berührung.
Die Höhe H des Trennstopfens wird kleiner als die Länge der Hohlnadel L eingestellt, so dass die Hohlnadel den Trennstopfen ohne weiteres durchdringen kann. Es kann von Vorteil sein, wenn die Öffnung in der Hohlnadel derart angeordnet ist, dass diese nach vollständiger Penetration sich noch oberhalb des Trennstopfens befindet, d.h. in der Kammer mit der flüssigen Komponente. Die Öffnung befindet sich daher bevorzugt in dem Teil um den die Länge L die Höhe H des Trennstopfens überragt, im Falle L > H.
Nach einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind am oberen Verschluss und/oder am Trennstopfen Abstandshalter und/oder Anschläge an der Hohlnadel vorgesehen, die ein vollständiges Eindringen der Öffnung der Hohlnadel in den Trennstopfen erschweren oder verhindern. Hierbei kann es sich beispielsweise um kleine Noppen handeln.
Bevorzugt ist der Doppelkammer-Behälter keine Spritze, sondern ein Gefäß zur getrennten Lagerung von 2 Stoffen, wie eine Ampulle oder Karpule, das für den ein- bzw. mehrmaligen Gebrauch bestimmt ist.
Die Maße des Doppelkammer-Behälters richten sich nach dem Volumen der herzustellenden Lösung, wobei in der Humanmedizin selten 10 ml überschritten werden, so dass Volumina von bis zu etwa 20 ml ausreichend sind. In Ausnahmefällen und bei veterinärmedizinischer Anwendung können diese Volumina jedoch auch weit überschritten werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Befüllen des erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälters, umfassend die Schritte:
(1 ) Verschliessen eines zylindrischen Körpers am unteren Ende;
(2) Befüllen des zylindrischen Körpers mit einer Lyophilisationslösung;
(3) Lyophilsieren des zylindrischen Körpers im Lyophilisator unter Erhalt eines Lyophilisatkuchens;
(4) Setzen eines Trennstopfens oberhalb des Lyophilisatkuchens; wobei der Trennstopfen eine Höhe H aufweist; (5) Befüllen des zylindrischen Körpers mit Rekonstitutionsmedium oberhalb des Trennstopfens;
(6) Verschließen des zylindrischen Körpers mit einem mit einer Hohlnadel versehenen Verschluss, wobei der Verschluss zur Seite der flüssigen Komponente unter Druckausübung verschiebbar ist und an der Unterseite eine Hohlnadel mit der Länge L mit mindestens einer Öffnung aufweist, die an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende angeordnet ist, wobei H < L ist, und die Hohlnadel auf den Trennstopfen ausgerichtet wird.
Nachfolgend soll das Verfahren in Einzelheiten erläutert werden, wobei die einzelnen Merkmale, wenn diese für das Verfahren beschrieben sind, sinngemäß gleichermaßen für den Doppelkammer-Behälter zutreffen und umgekehrt.
In einem ersten Schritt des erfindungsgemäßen Befüllungsverfahrens wird das untere Ende oder die Mündung des zylindrischen Körpers verschlossen. Das untere Ende kann zum Beispiel auch eine Verjüngung aufweisen. Als Verschluss kann beispielsweise ein Stopfen, eine Membran, eine Scheibe, insbesondere eine Dichtscheibe, gegebenenfalls mit Abdeckung, wie eine Abdeck- oder Bördelkappe, oder ähnlichem dienen. Der Verschluss ist nicht besonders beschränkt, solange dieser eine entsprechende Dichtigkeit bereitstellt, gegenüber dem einzufüllenden Medium inert ist und die Sterilitätsbedingungen erfüllt. Der untere Verschluss ist ganz besonders bevorzugt eine durchstoßbare Membran, ein Gummistopfen oder eine elastische Scheibe, gegebenenfalls mit einer Bördelkappe. Es kann auch ein abnehmbarer Verschluss vorgesehen werden. Wenn es sich bei dem Behälter um eine Karpule oder Ampulle handelt, so kann ein Gummiverschluss vorgesehen werden, der mittels einer Injektionsnadel durchstechbar ist. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss verwendet werden. Dann wird entweder eine feste Komponente eingefüllt oder eine die feste Komponente enthaltende Flüssigkeit. Im letzteren Fall erfolgt demnach das Befüllen des zylindrischen Körpers mit einer Lyophilisationslösung über das offene obere Ende des zylindrischen Körpers (Schritt 2). Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll.
Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisieren eine größere Haltbarkeit hat.
Das Lyophilisieren erfolgt in Schritt (3) in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise, wobei das Lösungsmittel durch das obere offene Ende des zylindrischen Körpers entweicht. Der Lyophilisator ist handelsüblich, dessen Verfahrensparameter beispielsweise automatisch geregelt werden.
Nach der Lyophilisation erfolgt in Verfahrensschritt (4) das Verschließen des zylindrischen Körpers, was beispielsweise noch im Lyophilisator erfolgen kann, durch Eindrücken eines Trennstopfens oberhalb des Lyophilisatkuchens in den zylindrischen Körper. Dieser Trennstopfen kann vorzugsweise mittig im zylindrischen Körper platziert werden, kann aber auch beliebig, je nach Anwendungsfall und gewünschter Größe der beiden Kammern, positioniert werden. Das Verschließen des zylindrischen Körpers wird besonders bevorzugt unter Vakuum durchgeführt, so dass es möglich ist, den Trennstopfen ohne weiteres an der gewünschten Stelle zu positionieren. Hierdurch kann der Trennstopfen weit genug in den zylindrischen Körper hineingedrückt werden, ohne dass ein Überdruck in der bereits verschlossenen Kammer entsteht.
Anschliessend wird der verschlossene Behälter beispielsweise zu einer Abfüllanlage befördert, wo in Schritt (5) die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium über das jetzt wieder offene obere Ende des zylindrischen Körpers erfolgt, d.h. das Lösungs- oder Dispergiermedium wird in die obere Kammer gefüllt. Nach dem Befüllen des zylindrischen Körpers mit einem Rekonstitutionsmedium, d.h. einem Lösungs- oder Dispergiermedium für das Lyophilisat, wird der Behälter mit einem Verschluss versehen, der eine Hohlnadel aufweist, die auf den Trennstopfen ausgerichtet ist (Schritt (6)). Zum Beispiel kann als oberer Verschluss ein Stopfen verwendet werden. Beispielhafte Materialien für den Stopfen sind Gummi oder gummiartiges, elastisches Material, wie Elastomere, Thermoplaste, elastomere Thermoplaste etc.
Es ist besonders zweckmäßig, wenn die Stopfen und/oder Verschlussteile über eine Wasch- und Sterilisiervorrichtung oder über einen Autoklaven über Sterilkorridore zugeführt und eingebracht werden. Nach dem Verschließen des Behälters erfolgt eine Ausschleusung aus dem Sterilbereich; schließlich wird beschriftet und verpackt. Es versteht sich von selbst, dass bei diesem Verfahren alle Oberflächen und Vorrichtungen für aseptische Arbeitsweise ausgelegt sind.
Die obigen detaillierten Erläuterungen zum Doppelkammer-Behälter gelten sinngemäß für das Verfahren zur Befüllung desselben.
Die Erfindung ermöglicht ferner ein Verfahren zum Vermischen von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, in einem
Doppelkammer-Behälter, umfassend einen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, einem oberen Verschluss zur Seite der flüssigen Komponente und einem unteren Verschluss zur Seite der festen Komponente, und einem Trennstopfen im zylindrischen Körper als Abdichtung zwischen beiden Kammern, wobei der Trennstopfen eine Höhe H aufweist und der obere Verschluss zur Seite der flüssigen Komponente unter Druckausübung verschiebbar ist und an seiner Unterseite eine Hohlnadel mit der Länge L mit mindestens einer Öffnung aufweist, die an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende angeordnet ist, wobei H < L ist, mit den Schritten: Ausüben von Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss bis die Hohlnadel den Trennstopfen vollständig penetriert hat und Überströmen lassen der flüssigen Komponente durch die Öffnung und die Hohlnadel zur festen Komponente unter Erhalt einer Mischung.
Bevorzugt handelt es sich bei dem oberen Verschluss um einen Stopfen, insbesondere um einen Gummistopfen, der eine Hohlnadel aufweist. Das Vermischen der beiden Komponenten wird besonders bevorzugt derart durchgeführt, dass der zylindrische Körper senkrecht gehalten wird, d. h. mit dem unteren Verschluss, d. h. der Feststoffseite nach unten. Bevorzugt weist der Verschluss an der Feststoffseite eine Dichtscheibe oder einen Stopfen optional mit einer Abdeckung, wie einer Bördelkappe, auf, es kann aber auch jeder andere geeignete Verschluss zum Einsatz kommen.
Der Druck auf den oberen Verschluss oder Stopfen kann mit den Fingern oder einem beliebigen Stempel ausgeübt werden. Es kann hierbei so lange Druck ausgeübt werden, bis der obere Verschluss auf dem Trennstopfen aufliegt. Erfahrungsgemäß genügt der hierbei verbleibende Spalt zwischen den beiden Stopfen, damit hinreichender Zutritt der flüssigen Komponente zur Öffnung bis zum Überströmen der gesamten Flüssigkeit möglich bleibt.
Der Trennstopfen kann während der Druckausübung und während der Penetration durch die Hohlnadel auch bis auf die feste Komponente heruntergedrückt werden, was aber nicht in jedem Fall notwendig sein wird. Dies hängt zum Beispiel von der Materialauswahl, dem Durchmesser der Hohlnadel, dem Sitz des Trennstopfens im zylindrischen Körper etc. ab.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird die Hohlnadel zum Vermischen soweit in den Trennstopfen hineingedrückt, dass sich die Öffnung zumindest noch teilweise in der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer befindet. Dies ist aber nicht in jedem Fall erforderlich, da - wie bereits erläutert - der verschiebbare obere Verschluss und der Trennstopfen auch unmittelbar in Kontakt kommen können, ohne den Zutritt von Flüssigkeit gänzlich zu unterbinden. Dies hängt auch damit zusammen, dass bei steigendem Druck bei Verschieben des oberen Verschlusses, die flüssige Komponente durch die sich immer stärker aufbauende
Druckdifferenz um so schneller in die benachbarte Kammer strömt, so dass bei Berühren von oberem Verschluss und Trennstopfen die noch vorhandene Flüssigkeit hinuntergedrückt wird.
Bevorzugt kann dieses Überströmen durch Auswahl der Öffnungsform und/oder Dimension und den Innendurchmesser der Hohlnadel zusätzlich derart beeinflusst und ausgewählt werden, dass die Zutrittsgeschwindigkeit von flüssiger Komponente in die andere Kammer gesteuert werden kann.
Nach einer weiteren Ausführungsform können am oberen Verschluss, der die Hohlnadel trägt und/oder am Trennstopfen Abstandshalter und/oder es können Anschläge an der Hohlnadel oberhalb der Öffnung vorgesehen werden, die ein vollständiges Eindringen der Öffnung in den Trennstopfen verhindern oder zumindest erschweren.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung des erfindungsgemäßen Behälters im human- und veterinärmedizinischen Bereich.
Die vorliegende Erfindung weist zahlreiche Vorteile auf: Die erfinderische Leistung besteht darin, dass eine flüssige Komponente mittels innenliegender Hohlnadel zwischen zwei Kammern überführt wird. Dadurch wird ein Doppelkammersystem in einem Einkammerbehälter geschaffen. So ermöglicht dieser innenliegende „Bypass" eine problemlose Lagerung des Zweikomponentensystems, ohne dass eine vorzeitige Vermischung und damit ein Verlust der Wirksamkeit der Komponenten stattfindet. Das erfindungsgemäß bereitgestellte Zweikomponentensystem kann in sterilisiertem und vorgefülltem gebrauchsfertigem Zustand aufbewahrt werden. Die Vermischung der 2 Komponenten erfolgt nach der Lagerung direkt vor dem Gebrauch. Der Doppelkammer-Behälter kann nach Gebrauch weggeworfen werden.
Es wird somit eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, mit der unmittelbar vor Verwendung die gewünschte Lösung hergestellt wird, wobei neben Schnelligkeit und Zuverlässigkeit, einfache Herstellung und Befüllung möglich sind. Es handelt sich dabei um eine „all-in-one" Lösung. Das heißt es liegt ein Gefäß mit zwei Kammern vor, welche durch einen Stopfen voneinander getrennt sind.
Mit Hilfe des Doppelkammer-Behälters der Erfindung kann ein Vermischen, wie beispielsweise die Rekonstitution eines Lyophilisates, in einem geschlossenen Zweikammersystem mit einfachen Griffen durchgeführt werden, ohne dass dazu der Behälter an sich mit einem zusätzlichen außen- oder innenliegenden Bypass versehen sein muß und/oder ohne dass zur Vermischung die Dichtigkeit des Gesamtsystems im Hinblick auf unerwünschte mikrobielle, chemische oder physikalische äußere Einflüsse, aufgehoben wird.
Demnach besteht kein Kontaminationsrisiko durch Fremdkörper, die von außen eindringen können, wie Schmutzteilchen, Splitter etc. Der Behälter kann als Primärverpackung verwendet und eindeutig etikettiert gelagert werden. Die Verwendung von Zweikomponentensystemen, insbesondere lyophilisierten Präparaten, kann hierdurch vereinfacht werden.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, durch entsprechende Dimensionierung der Öffnung und/oder des Innendurchmessers der Hohlnadel, die Strömungsgeschwindigkeit bzw. Menge durchströmender flüssiger Komponente pro Zeiteinheit entsprechend einzustellen. Hierdurch kann ein entsprechend langsamer Zutritt oder ein schnelles Überströmen durch die Kanalgröße und/oder die Größe der Öffnung gesteuert werden. Eine Begrenzung der Überströmgeschwindigkeit der flüssigen Komponente durch zusätzliche Vorrichtungen, was mit erheblichem Aufwand verbunden wäre, muss nicht erfolgen. Demnach können Probleme, welche bei Spritzen auftreten, wo bei zu großem Druck auf den Stopfen die flüssige Komponente zu schnell über den Bypass zur Kammer mit der Trockensubstanz vordringt und dadurch bereits gelöste Substanz die Kanüle der Spritze verlässt, gänzlich vermieden werden. Sowohl eine damit verbundene unerwünschte Kontamination des Verwenders als auch ein Verlust der gelösten Substanz und damit eine nicht mehr exakt zu kontrollierende Dosierung werden verhindert.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass der für dieses System erforderliche Doppelkammer-Behälter keine äußeren Unregelmäßigkeiten in Form eines Bypasses mit einer oder mehreren Ausstülpungen aufweist und daher einfacher und zuverlässiger auf den üblichen Prozessanlagen zu verarbeiten ist. Dies bietet Vorteile hinsichtlich der Verarbeitung, beispielsweise bei der Abfüllung, Lyophilisation, Anbringung der Verschlüsse, Etikettierung, und auch Handhabung, wo ein Bypass eine mögliche Sollbruchstelle des Behälters darstellen kann und spezielle Technologien vorgesehen werden müssen, die hier nicht erforderlich sind.
Die obige Beschreibung schildert eine Vielzahl von Variationen und legt eine Reihe von Modifikationsmöglichkeiten nahe, die dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich sind.
Beschreibung der Figuren
Die beigefügten Figuren veranschaulichen die vorliegende erfindungsgemäße Vorrichtung sowie die erfindungsgemäß durchführbare Verfahrenslehre ohne diese darauf zu beschränken. Im Einzelnen zeigt: Figur 1 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen
Behälters mit einem offenen Ende vor der Lyophilisation;
Figur 2 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters im befüllten und verschlossenen Zustand;
Figur 3 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters beim Vermischen der beiden Komponenten und
Figur 4 schematische Darstellungen möglicher Stopfenformen.
Figur 1 ist eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Behälters 10 unmittelbar vor Durchführung der Lyophilisation. Es ist ein zylindrischer Körper 15 gezeigt, der beispielsweise aus Glas aufgebaut sein kann. Dieser ist an einem Ende 5 mit einem Verschluss 20 versehen. Dies kann beispielsweise eine Dichtscheibe oder ein Stopfen mit Bördelhaube sein. In den zylindrischen Körper 15 ist eine Lyophilisationslösung 33 eingefüllt, die anschließend in üblicher weise im Lyophilisator lyophilisiert wird. Oberhalb des erhaltenen Lyophilisatkuchens 30 wird dann ein Trennstopfen 40 eingesetzt und ein Rekonstitutionsmedium 50 eingefüllt. Anschließend wird der zylindrische Körper 15 mit einem mit einer Hohlnadel modifzierten Verschluss, wie einem Endstopfen 60, am oberen Ende 70 des zylindrischen Körpers 15 verschlossen, wobei die Hohlnadel 45 auf den Trennstopfen ausgerichtet wird. Die Hohlnadel ist vorzugsweise in der Mitte des Bodens des Endstopfens 60 angebracht und weist an ihrem oberen Ende, oder zusätzlich in der Mitte (nicht gezeichnet) jeweils eine oder mehrere Öffnungen 42 auf, die den Zutritt von Flüssigkeit in die Hohlnadel erlaubt.
In den Figuren 2 und 3 ist schematisch die Funktion eines erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälters 10 in Ausgangsstellung (Figur 2) und in Vermischungsstellung (Figur 3) dargestellt. Im Einzelnen ist ein erfindungsgemäßer Doppelkammer-Behälter 10 gezeigt, der aus einem zylindrischen Körper 15, beispielsweise aus Glas, einem feststoffseitigen Verschluss 20 am offenen Ende 5 sowie einem flüssigkeitsseitigen Verschluss 60 am offenen Ende 70 des zylindrischen Körpers 15 aufgebaut ist. Der Verschluss 20 stellt im vorliegenden Fall einen Gummiverschluss dar, der eine durchstoßbare Membran mit einer Außenkappe sein kann, die beispielsweise über den Außenrand am Entleerungsende gebördelt ist. Hierüber kann auch eine abnehmbare mit dem Außendeckel verbundene Scheibe vorgesehen werden. Selbstverständlich kann auch jeder andere dem Fachmann bekannte, insbesondere abnehmbare, Verschluss vorgesehen werden.
Der obere Verschluss 60 kann beispielsweise ein Stopfen sein, der aus einem geeigneten Material, wie Gummi, Kunststoff oder ähnlichem aufgebaut sein kann. Dieser Verschluss ist ebenfalls nicht weiter beschränkt, solange dieser eine Druckausübung auf die flüssige Komponente in der Kammer 50 ermöglicht, und eine Hohlnadel aufweist, damit der Trennstopfen 40 penetriert werden kann.
Durch den Trennstopfen 40 wird der Behälter 10 in zwei Kammern 30 und 50 unterteilt, wobei die Kammer 30 eine feste Komponente, wie zum Beispiel ein Lyophilisat, und die andere Kammer 50 eine flüssige Komponente, wie ein Rekonstitutionsmedium für die feste Komponente, enthält. Der Verschluss oder Endstopfen 60 weist eine Hohlnadel 45 mit einer Öffnung 42 auf, wobei die Höhe H des Trennstopfens kleiner der Länge L der Hohlnadel ist. Die Hohlnadel 45 kann beispielsweise eine Kanüle mit abgeschrägter und/oder geschliffener Spitze sein.
Wird auf den Verschluss oder Endstopfen 60 Druck ausgeübt, so bewegt sich dieser in Richtung des Trennstopfens 40. Hierbei kommt die Hohlnadel 45 mit dem Trennstopfen 40 in Berührung, der auf Grund der Reibungskräfte mit der Wand des zylindrischen Körpers 15 zunächst an Ort und Stelle bleibt. Der Trennstopfen 40, der die Kammer 50 mit der flüssigen Komponente (Seite A) des Zweikammersystems von der Kammer 30 mit der festen Komponente (Seite B) trennt, ist an seiner Seitenfläche, die zur Wand des zylindrischen Körpers 15 abdichtet, vorzugsweise wie ein üblicher
Trennstopfen ausgeführt. Wenn die Haftreibung des Trennstopfens 40 an der Wand des zylindrischen Körpers 15 für den beabsichtigten Einsatzzweck nicht ausreichen sollte, d.h. um ein ungewolltes Verrutschen oder eine Bewegung des Trennstopfens 40 zu verhindern, kann dieser vorzugsweise zusätzlich mit kleinen Noppen (nicht gezeigt) an der inneren Oberfläche des zylindrischen Körpers 15 festgehalten werden.
Bei weiterer Ausübung von Druck durchdringt die Hohlnadel 45 schließlich den Trennstopfen 40 und öffnet hierdurch den Zugang für die flüssige Komponente durch die Öffnung 42 in die Kammer 30. Beispielsweise kann die Rekonstitution eines Lyophilisates stattfindet.
Vorzugsweise befindet sich die Öffnung 42 in der Hohlnadel 45 nach dem Penetrieren des Trennstopfens 40 noch vollständig in der Kammer 30. Jedoch kann die Öffnung 42 auch schon teilweise oder vollständig in den Trennstopfen 45 eingedrungen sein.
Der Stopfen 60 und der Trennstopfen 40 können jede geeignete Form und Dimension einnehmen. Sie können beispielsweise, wie in der Figuren 2 und 3 dargestellt verschiedene Ausbuchtungen in Form von großen Noppen aufweisen. Jedoch können diese auch in einem Zylinder oder einem Zylinder mit ballartiger Mantelform oder hanteiförmig mit 2 Dichtflächen ausgeführt werden, wie dies in Figur 4 beispielhaft dargestellt ist.
Die vorangehende Figurenbeschreibung dient der Illustration der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dieses ist lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf dessen Inhalt zu beschränken.
Bezugszeichenliste
5 Ende zur Feststoffseite (Seite B)
10 Behälter
15 zylindrischer Körper
20 Verschluss, Mündung
30 Kammer mit fester Komponente
33 Lyophilisationslösung
40 Trennstopfen mit der Höhe H
42 Öffnung
45 Hohlnadel mit der Länge L
50 Kammer mit flüssiger Komponente
60 Verschluss, Stopfen
70 Ende zur Flüssigkeitsseite (Seite A)

Claims

Patentansprüche
1. Doppelkammer-Behälter für die Aufnahme und Kombination von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen Verschluss (60) zur Seite der flüssigen Komponente und einem unteren Verschluss (20) zur Seite der festen Komponente, und einem Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen beiden Kammern (30, 50), wobei der Trennstopfen (40) eine Höhe H aufweist und der obere Verschluss (60) zur Seite der flüssigen Komponente unter Druckausübung verschiebbar ist und an seiner Unterseite eine Hohlnadel (45) mit der Länge L mit mindestens einer Öffnung (42) aufweist, die an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende angeordnet ist, wobei H < L ist.
2. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Kammer (50) eine flüssige Komponente und die andere Kammer
(30) ein feste Komponente enthält.
3. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Komponente ein Arzneimittel, insbesondere ein lyophilisiertes Arzneimittel darstellt.
4. Doppelkammer-Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Komponente ein Lösungs- oder Dispergiermittel für die feste Komponente darstellt.
5. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) einstückig ist.
6. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlnadel (45) eine Kanüle darstellt, die optional eine schräge, gegebenenfalls geschärfte Spitze aufweist.
7. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlnadel (45) einen Innendurchmesser von etwa 0,2mm bis etwa 1 ,6mm aufweist.
8. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlnadel (45) mehrere Öffnungen (42) aufweist.
9. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung(en) (42) und der Innendurchmesser der Hohlnadel (45) derart ausgewählt sind, dass die Zutrittsgeschwindigkeit von flüssiger Komponente in die Kammer (30) einstellbar ist.
10. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass hat die Öffnung(en) (42) einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,2mm bis etwa 1 ,4mm aufweisen.
11. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass am Verschluss (60) und/oder am Trennstopfen (40) Abstandshalter und/oder Anschläge an der Hohlnadel (45) vorgesehen sind, die ein vollständiges Eindringen der Öffnung(en) (42) der Hohlnadel (45) in den Trennstopfen (40) erschweren oder verhindern.
12. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material aufweist, welche das Verschieben aus seiner festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper (15) erschwert und eine Durchdringung mit der Hohlnadel (45) erleichtert.
13. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Material des Trennstopfens (45) ausgewählt ist aus Gummi, Kautschuk, wie natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Kunststoffen, wie Elastomeren, Thermoplasten, thermoplastischen Elastomeren oder ähnlichem.
14. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) eine zylindrische Form, eine zylindrische Form mit abgerundeten
Seitenflächen, eine hanteiförmige, quader-, kegelförmig, abgestumpfte Kegel- oder konische Form aufweist.
15. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40)
(Dicht-, Haft-)Noppen, Lippen, Wülste, Flächen oder ähnlichem aufweist.
16. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) aus Glas oder Kunststoff besteht oder dieses enthält.
17. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) aus transparentem Glas besteht oder dieses enthält.
18. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer- Behälter (10) eine Zylinderampulle oder Doppelkammer-Karpule oder ähnliches darstellt.
19. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer- Behälter (10) zum einmaligen oder mehrmaligen Gebrauch bestimmt ist.
20. Verfahren zum Befüllen des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 19, umfassend die Schritte:
(1 ) Verschliessen eines zylindrischen Körpers (15) am unteren Ende
(5);
(2) Befüllen des zylindrischen Körpers (15) mit einer Lyophilisationslösung; (3) Lyophilsieren des zylindrischen Körpers im Lyophilisator unter
Erhalt eines Lyophilisatkuchens (30); (4) Setzen eines Trennstopfens (40) oberhalb des
Lyophilisatkuchens (30), wobei der Trennstopfen (40) eine Höhe
H aufweist; (5) Befüllen des zylindrischen Körpers (15) mit
Rekonstitutionsmedium (50) oberhalb des Trennstopfens; (6) Verschließen des zylindrischen Körpers (15) mit einem mit einer
Hohlnadel (45) versehenen Verschluss (60), wobei der
Verschluss (60) zur Seite der flüssigen Komponente unter Druckausübung verschiebbar ist und an der Unterseite eine
Hohlnadel (45) mit der Länge L mit mindestens einer Öffnung
(42) aufweist, die an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende angeordnet ist, wobei H < L ist, und die Hohlnadel (45) auf den
Trennstopfen (40) ausgerichtet wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Verschlüsse (20, 60) ausgewählt sind aus Stopfen, Membranen, Scheiben, insbesondere Dichtscheiben, optional mit Bördelkappen aus Metall oder Kappen aus Kunststoff.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, dass als Verschluss (60) ein Stopfen verwendet wird.
23. Verfahren nach Anspruch 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlnadel (45) mittig im Stopfen (60) angebracht wird.
24. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass als Hohlnadel (45) eine Kanüle eingesetzt wird, die optional eine schräge, gegebenenfalls geschärfte Spitze aufweist.
25. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass eine Hohlnadel (45) mit einem
Innendurchmesser von etwa 0,2mm bis etwa 1 ,6mm eingesetzt wird.
26. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis
25, dadurch gekennzeichnet, dass eine Hohlnadel (45) mit mehreren Öffnungen (42) eingesetzt wird.
27. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis
26, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung(en) (42) und der Innendurchmesser der Hohlnadel (45) derart ausgewählt werden, dass die Zutrittsgeschwindigkeit von flüssiger Komponente in die Kammer (30) eingestellt wird.
28. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis
27, dadurch gekennzeichnet, dass am Verschluss (60) und/oder am Trennstopfen (40) Abstandshalter und/oder Anschläge an der Hohlnadel (45) vorgesehen werden, die ein vollständiges Eindringen der Öffnung(en) (42) der Hohlnadel (45) in den Trennstopfen (40) verhindern.
29. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material für den Trennstopfen (40) ausgewählt werden, damit das Verschieben aus seiner festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper (15) erschwert und eine Durchdringung mit der Hohlnadel (45) erleichtert wird.
30. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Form des Trennstopfens (40) ausgewählt wird aus einer zylindrischen Form, einer zylindrischen Form mit abgerundeten Seitenflächen, einer hanteiförmigen, quader-, kegelförmigen, abgestumpften Kegel- oder konischen Form.
31. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 20 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass am Trennstopfen (40) (Dicht-, Haft-) Noppen, Lippen, Wülste, Flächen oder ähnlichem vorgesehen werden.
32. Verfahren zum Vermischen von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, in einem Doppelkammer-Behälter nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 19, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), einem oberen Verschluss (60) zur Seite der flüssigen Komponente und einem unteren Verschluss (20) zur Seite der festen Komponente, und einem Trennstopfen (40) im zylindrischen Körper (15) als Abdichtung zwischen beiden Kammern (30, 50), wobei der Trennstopfen (40) eine Höhe H aufweist und der obere Verschluss (60), zur Seite der flüssigen Komponente unter Druckausübung verschiebbar ist und an seiner Unterseite eine Hohlnadel (45) mit der Länge L mit mindestens einer Öffnung (42) aufweist, die an dem der Spitze entgegen gesetzten Ende angeordnet ist, wobei H < L ist, mit den Schritten:
Ausüben von Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss (60) bis die Hohlnadel (45) den Trennstopfen (40) vollständig penetriert hat und
Überströmen lassen der flüssigen Komponente durch die Öffnung(en) (42) und die Hohlnadel (45) zur festen Komponente unter Erhalt einer Mischung.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung(en) (42) zumindest teilweise, bevorzugt vollumfänglich, während des Vermischens der beiden Komponenten in der Kammer (50) belassen wird.
34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass solange Druck ausgeübt wird, bis der Verschluss (60) auf dem Trennstopfen (40) aufliegt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass während des Mischverfahrens der zylindrische Körper (15) senkrecht gehalten wird mit dem Verschluss (20) nach unten.
36. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 32 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck auf den verschiebbaren oberen Verschluss (60) mit einem Stempel ausgeübt wird.
37. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 32 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) während der Penetration durch die Hohlnadel (45) bis auf die feste Komponente heruntergedrückt wird.
38. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 32 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlnadel (45) zum Vermischen soweit in den Trennstopfen (40) hineingedrückt wird, das sich die Öffnung(en) (42) zumindest noch teilweise in der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer (50) befindet.
39. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 32 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass am Verschluss (60) und/oder Trennstopfen (40) Abstandshalter und/oder Anschläge an der Hohlnadel (45) vorgesehen werden, die ein vollständiges Eindringen der Öffnung(en) (42) in den Trennstopfen (40) erschweren oder verhindern.
40. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 32 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass als Hohlnadel (45) eine Kanüle eingesetzt wird.
41. Verwendung des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 19 im human- und veterinärmedizinischen Bereich.
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