EP1915184A1 - Doppelkammer-behälter ohne bypass im zylindrischen körper - Google Patents

Doppelkammer-behälter ohne bypass im zylindrischen körper

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Publication number
EP1915184A1
EP1915184A1 EP06792775A EP06792775A EP1915184A1 EP 1915184 A1 EP1915184 A1 EP 1915184A1 EP 06792775 A EP06792775 A EP 06792775A EP 06792775 A EP06792775 A EP 06792775A EP 1915184 A1 EP1915184 A1 EP 1915184A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
chamber
opening
container according
chamber container
liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06792775A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Bassarab
Alexander Bauer
Nicole Denkinger
Patrick Garidel
Markus Hemminger
Hans-Joachim Kern
Andreas Langer
Ingo Presser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1915184A1 publication Critical patent/EP1915184A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31596—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing

Definitions

  • the present invention relates to a double-chamber container without a bypass in the cylindrical body, a method for its filling and its use.
  • compositions which can not be used in solution for a prolonged period can be preserved, for example by lyophilization, and may be stored in the absence of air.
  • the dry matter is not dissolved again until just before use, i. reconstituted.
  • the prefilled syringes are usually cleaned, siliconized and provided with Ka ⁇ ülenschutz.
  • both the rubber stopper and the inside of the glass cylinder can be coated with a silicone oil.
  • the pre-filled syringes are pre-sterilized in batches and filled under sterile conditions. These are then provided with a piston plug and assembled, with the piston rods are mounted. Then it is labeled and packaged. Filling and sealing take place here from the back of the syringe, since the cannula side has too small an opening.
  • such prefilled syringes are constructed so that each of the components is housed in a separate chamber, the chambers being arranged axially one behind the other and being communicated with one another just prior to use so that the liquid component of one chamber becomes the dry component of the other Chamber can transgress.
  • the desired mixture is formed. It is known for this purpose to provide a bypass, for example in the form of an extension of the inner diameter of the glass cylinder in the syringe over which the liquid component can pass if a separating the two chambers stopper was moved so far into the bypass, that the liquid component the Can flow around plug.
  • DE 32 13 072 describes a syringe which is subdivided into two compartments for receiving a powdered medicament and its solvent, the mixing taking place by retracting the piston rod of the syringe, whereby the solvent can flow around the piston.
  • EP 1 038 543 discloses a dual-chamber syringe for medical purposes, which contains a piston rod with protruding latching elements, which are arranged diametrically in pairs and / or provide a mixing angle of 90 ° for controlled mixing and sequential administration of the mixture.
  • a disadvantage of all the systems described is their very complex structure, which is based on specially designed valves or piston rods.
  • DE 25 46 495 has in addition to a complex structure that connects a syringe and a container via a connector with each other the serious disadvantage that the plug falls into the container and there not only with the injected solvent, but also with the solid contained over a longer period in contact.
  • this plug can cause problems with the removal of the mixture, since it can block the discharge opening and possibly restraining or absorbing part of the mixture.
  • a dual chamber container for receiving and combining two separate components, at least one of which is liquid, comprising a cylindrical body, each having a closure at each of the two ends of the body, of which the closure is the liquid side Component containing chamber is displaced under pressure, as well as a displaceable only under increased pressure excretion stopper disposed in the cylindrical body, which defines the volume of the above and below arranged chamber, as a seal between the two
  • Chambers with a continuous in the longitudinal axis of the separating plug opening, which has an upper portion and a lower
  • Pressure exercise sliding shaped body is liquid-tightly sealed.
  • an internal "bypass" is virtually provided in the separating stopper between the two chambers of a cylindrical container
  • the special design according to the invention of the separating stopper between the two components in a two-chamber system is such that the function of the bypass, which is usually formed in prefilled syringes, is integrated in it This is achieved by a continuous opening in the longitudinal axis of the separation plug, the opening being divided into an upper section and a lower section, and a shaped body sealing the upper section of the opening in a suitable liquid-tight manner.
  • Trennstopfens with a continuous opening, which is closed at the upper portion to the liquid side by a shaped body, increases by exerting an external force on the liquid, the pressure on the liquid side, resulting in that the molded body from its position in upper portion pressed into the opening or the opening channel and is pushed through this / these and this / these finally releases.
  • the two components can be mixed without the sterile ones Conditions of the dual-chamber container are affected.
  • the separating stopper "under slight to moderate pressure exercise is not displaced", ie this is to maintain force, for example, with the fingers or a punch on the upper closure and thus on the liquid side substantially its position in the cylindrical container, whereas the molded body "displaceable "should be, ie this should be due to the action of a force sufficient to displace the upper closure, i. a slight to moderate pressure, and thus leave its position with appropriate force on the liquid side to allow mixing of the two components.
  • the separating stopper is only displaceable on the sealing stopper when "increased pressure is exerted", for example when the upper stopper or stopper has penetrated into the vitreous body so far that it touches the separating stopper and pushes it into the vitreous body with further exertion of force.
  • one chamber may contain a liquid and the other chamber a solid.
  • the invention is not limited in terms of the nature of the two components, provided that at least one component is liquid.
  • a solid, powdered medicament preferably a lyophilisate, ie a lyophilized medicament
  • a liquid product is frozen and then the frozen product is dried by sublimation.
  • the liquid component is preferably a solution or dispersion medium for the solid; it may, for example, be a reconstitution medium for the lyophilizate.
  • an injection solution can be prepared in either solution or dispersed form.
  • the solvent is preferably water, but may also be another solvent or a mixture of solvents.
  • the cylindrical body according to the invention is a substantially elongate and hollow body with two open ends, which is preferably integral, ie made in one piece, which is divided into chambers by the separating stopper.
  • the "cylindrical" body does not necessarily have to be cylindrical in shape, although this is the most common shape, and any other geometric shape is possible for an elongate hollow body, such as angled or oval, with the closures and separating plugs and the like then attached to the selected one
  • the material of which the cylindrical body is made or contains is not particularly limited in the present invention, for example, the container may be selected from plastics or glass.
  • Cylindrical body is therefore preferably made of or contains glass, since this results in the least impairment of the components contained and the body is preferably transparent., For special requirements but other materials are suitable, such as special plastics or the like In particular, the medical safety plays a role, since the lowest possible interaction with the medium contained is to strive.
  • the cylindrical body has the same diameter over the entire length.
  • the separating plug disposed in the cylindrical body defines the size / volume / dimensions of the two chambers and, together with the shaped body, acts as a liquid blocking device for the liquid component, which is prevented from passing into the other chamber.
  • the separating stopper as already explained, is arranged almost "stationary" in the cylindrical body and should therefore not be displaceable when a force is exerted on the chamber with the liquid component sufficient to displace the upper stopper rubbery, elastic material, such as plastic, in particular natural and synthetic rubber, thermoplastics, elastomers, thermoplastic elastomers and the like
  • the separating plug is intended to ensure a seal between the two chambers and have the necessary strength to maintain its position even under moderate pressure.
  • the separating plug to a suitable shape, dimension and / or a material which prevents the improper displacement from its predetermined and defined position in the cylindrical body.
  • a suitable shape with projections, such as knobs, lips, beads or webs and / or for example by the choice of a larger diameter than the inner diameter of the cylindrical body.
  • shape is intended to denote the outer shape or geometry
  • dimension is intended to mean the dimensions, i. Size relationships, denote.
  • the separating plug When the liquid is pressurized, the separating plug continues to adhere to the inner wall of the cylindrical body due to frictional forces. If the static friction of the separating stopper on the wall of the cylindrical body is not sufficient for a specific application in order to prevent unwanted movement, then this may be provided with small suitable projections and / or, for example, by sealing lips, beads or sealing surfaces for adhesion to the inner wall of the cylindrical body are held. The pressure therefore decreases in the other Chamber not to. This results in a differential pressure between the two chambers, whereby the molded body is moved from the upper portion of the opening toward the other chamber to the lower portion of the opening. As soon as the shaped body releases the opening, the solvent can flow through the opening from one to the other chamber.
  • the shape of the molded article is not particularly limited. This has a suitable three-dimensional shape, so that the opening in the upper portion is closed.
  • the molding closes at least the upper portion of the opening to the side of the chamber containing the liquid component.
  • an "upper section” means a part of the entire opening with a defined length L1, wherein the opening of the separation stopper is not normally closed over the entire length by the shaped body, but only one through the selected dimensions of the shaped body and / or the opening defined portion of a predetermined length (upper portion), which is followed by another defined portion of the opening (lower portion), is transported through which the molding by applying the external pressure.
  • the upper and lower sections may have the same shape and dimension, so that the shaped body releases the opening only after leaving both sections.
  • the shaped body preferably has a larger outer diameter than the inner diameter of the opening in the upper portion, so that sufficient pressure is built up between the inner wall and the molded body to close the interface, but movable in the container under the force applied for mixing, as opposed to the separating plug is.
  • Exemplary suitable three-dimensional shapes for the molded article are round, egg-shaped, cylindrical shapes, cylindrical shapes with rounded side surfaces, dumbbell, cuboid, conical, truncated conical or conical shapes.
  • a suitable shape and / or dimension of the opening in the separating stopper and a suitable shape and / or dimension of the shaped body are thus selected, so that the shaped body releases the opening when pressure is exerted so that the liquid component can flow into the space of the solid component.
  • the opening need not be round, like a hole, but may also be oval, any square, such as square or rectangular, or may take any three-dimensional shape.
  • the geometric shape and / or dimension of the opening and the shaped body are particularly preferably matched to one another in such a way that the shaped body can be conveyed out from its original position in the upper section of the opening, in which it represents a seal to the liquid component, but the opening can not completely leave in the lower section. It is thus preferred if the shaped body does not penetrate into the chamber containing the solid.
  • This may be accomplished, for example, by having the opening in the upper portion to the side of the chamber with the liquid component of a different geometric shape and / or dimension than in the lower portion to the side of the chamber with the solid component.
  • the shape of the opening need not be the same over the entire length and / or the inner diameter may change after a certain length.
  • the molded body after it has allowed the entry of liquid component to the solid component, the
  • Access channel or lower section does not leave and is held there.
  • Suitable configurations of the lower portion of the opening and of the shaped body may be selected so that the shaped body can not leave the opening of the separating stopper but sufficient space remains for the liquid component to pass to the solid component.
  • the opening of the upper portion to the side of the liquid component chamber has a smaller inner diameter D1 than the lower portion to the side of the solid component chamber having a larger one
  • the opening in the upper section has a diameter D1 over a length L1, where L1> D1 and the opening in the upper section extends along the length L1 to the diameter D2 over a length L2 (lower section).
  • the opening in the lower portion in the direction of the solids-side end on means to prevent the pushed out of the original position moldings leaving the opening.
  • These may be in the lower portion of the opening and thus mounted in the liquid channel pimples, lips, beads or webs, which may be arranged offset and defined spaced apart, for example.
  • these means are not limited in the context of the present invention, as long as they prevent the molding from leaving the opening (the lower portion) of the separating stopper, but at the same time do not prevent the passage of liquid component.
  • the retention of the molding can be achieved not only on the dimensions of opening and molding or additional holding means, but it can also selectively matched geometries of opening and molding selected and adjusted to each other.
  • the opening can be round at one end (upper portion) and closed with a round molding.
  • the shaped body then leaves its position and moves in the opening together with the liquid until it reaches, for example, a position, preferably in the direction of the solids side end of the opening where the opening (lower portion) has a shape which does not fit through the molded body and is therefore held.
  • This may be, for example, a quadrangular, star-shaped or oval shape, may be star-shaped with sharp or rounded tips or may assume any three-dimensional shape which can be closed liquid-tight at one end (upper portion of the opening) by the molding and at the other end ( lower portion of the opening) allows passage of liquid.
  • liquid due to the selected geometric conditions, liquid can continue to flow over into the other chamber almost unhindered, since the shaped body can not completely close the opening.
  • the opening may additionally have one, two or more bypass channels, which may be provided in the lower section below the mold body arranged in the separating plug in the opening channel before the actual mixing of the two components.
  • These may be one or more recesses in the inner wall in the longitudinal direction, such as a groove or groove. These additionally allow the liquid component to flow around the molding. This allows a particularly fast mixing of both components.
  • the mixing can be, for example, the reconstitution of a lyophilisate be. At this step, no other part of the container comes into contact with the liquid or solid component.
  • the dual-chamber container further comprises 2 closures, one of which is provided at the solids end and the other at the liquid-side end.
  • the closure devices are not limited if the liquid-side closure device allows pressure to be exerted on the liquid so that the shaped article leaves its position in the separating stopper.
  • closures may for example be selected from plugs, membranes, discs, in particular sealing discs, optionally with crimp caps made of metal and / or plastic caps.
  • the closure at the liquid-side end of the opening is a stopper, which may be made of rubber or rubbery, elastic material, such as plastic.
  • the closure at the solids side end of the opening may preferably be a pierceable membrane having an outer cap crimped over the outer edge at the emptying end, for example. This can also be provided a removable disc connected to the outer cover. If the container is a carpule or ampoule, one or both sides of a rubber closure is provided, which can be pierced by means of an injection needle.
  • the closures can also be removably attached. In any case, care must be taken to ensure the sterility of the closures.
  • the dual-chamber container is a vessel for the separate storage of 2 substances, such.
  • a cylindrical ampule or carpule which is intended for single or multiple use.
  • the dimensions of the double-chamber container depend on the volume of the solution to be prepared, wherein in human medicine rarely 10 ml are exceeded, so that volumes of up to about 20 ml are sufficient. In exceptional cases and in veterinary application, these volumes can be far exceeded.
  • the invention also provides a method for filling the double-chamber container according to the invention, comprising the steps:
  • step (1) the introduction of one takes place only under increased pressure slidable Trennstopfens in the cylindrical body having a continuous in the longitudinal axis of the Tren ⁇ stopfens opening having an upper portion and a lower portion, wherein the upper portion of the opening is liquid-tightly closed by a displaceable under mild to moderate pressure molding shaped body.
  • This separating plug can preferably be placed centrally in the cylindrical body, but can also be positioned as desired, depending on the application and the desired size of the two chambers.
  • step (2) or (3) on the side B, either a solid component is filled or a liquid containing the solid component.
  • a lyophilization solution takes place via the open lower end (side B) of the cylindrical body.
  • This can be any solution that is to be lyophilized.
  • a drug that gets more shelf life through lyophilization For example, a drug that gets more shelf life through lyophilization.
  • the lyophilization takes place in a manner known to those skilled in the art, wherein the solvent escapes through the lower open end of the cylindrical body.
  • the lyophilizer is commercially available, the process parameters are regulated automatically, for example.
  • top and bottom do not mean that the designated part in the container is always up or down, this serves primarily to the unique name of the
  • Lyophilization take place a turning of the container, wherein the original name chosen for reasons of clarity remain.
  • the lower end or the mouth of the cylindrical body is closed.
  • the lower end can also be a
  • a closure for example, a plug, a membrane, a disc, in particular a sealing disc, optionally with Cover, such as a cover or crimp, or the like.
  • the closure is not particularly limited as long as it provides appropriate tightness, is inert to the medium to be filled in and meets the sterility requirements.
  • the lower closure is most preferably a puncturable membrane
  • Rubber stopper or elastic disc optionally with a crimp cap. It can also be provided a removable closure. If the container is a carpule or ampoule, then a rubber closure can be provided which can be pierced by means of an injection needle. However, it is also possible to use any other closure known to the person skilled in the art.
  • the container is inverted and conveyed to a bottling plant where, in step (4), the reconstitution medium is filled via the open top of the cylindrical body, i. the dissolving or dispersing medium is filled into the upper chamber (side A) above the separating stopper.
  • the container is provided with a closure (step (5)).
  • a closure Preferably, a plug is used as the top closure.
  • any other closure known to the person skilled in the art, provided that this is displaceable under pressure. It is particularly useful if the upper closure at the liquid-side end (side A) represents a stopper, which may be made of plastic or similar materials. Exemplary materials are rubber or rubbery elastic material such as elastomers, thermoplastics, elastomeric thermoplastics, glass and / or metal such as stainless steel or similar materials.
  • plugs and / or closure parts are fed and introduced via a washing and sterilizing device or via an autoclave via sterile corridors. After closing the container is discharged from the sterile area; finally, it is labeled and packaged. It goes without saying that in this process all surfaces and devices are designed for aseptic operation.
  • the invention further provides a method for mixing two separate components, at least one of which is liquid, in one
  • a dual-chamber container comprising a cylindrical body, each having a closure at each of the two ends of the body, of which the closure is to the side of the liquid
  • Component containing chamber (page B) is displaced under pressure, as well as a displaceable only under increased pressure release stopper disposed in the cylindrical body, which defines the volume of above (side A) and below (side B) arranged chambers, as
  • Trennstopfens continuous opening which has an upper
  • the molded body is preferably, as already explained in detail, retained after pushing out of its defined position in the upper portion of the opening in a position in the lower portion of the opening, in the still access of the liquid component from the upper chamber into the chamber with the fixed component is enabled.
  • the invention further relates to the use of the container according to the invention in the human and veterinary field.
  • the internal "bypass" in the separating stopper makes it possible to store the two-component system without premature mixing and hence loss of the effectiveness of the components.
  • the two-component system provided according to the invention can be stored in a sterilized and prefilled, ready-to-use state takes place immediately before use after storage The dual chamber container can be thrown away after use.
  • a device is provided with which the desired solution of the two components is produced immediately prior to use, wherein in addition to speed and reliability, ease of manufacture and filling are possible.
  • the volume of the two chambers can be set arbitrarily, so that the container according to the invention can be designed in the dimensions for the desired application.
  • mixing such as the reconstitution of a lyophilizate can be carried out in a closed two-chamber system, without the container itself with an additional external or internal Bypass must be provided and / or without the mixing of the tightness of the system with regard to unwanted microbial, chemical or physical external influences, repealed.
  • the container can be used as a primary packaging and stored clearly labeled.
  • the use of two-component systems, in particular lyophilized preparations, can thereby be simplified.
  • a further advantage of the invention is that the double chamber container required for this system has no external irregularities, in the form of a bypass with one or more protuberances, and is therefore easier and more reliable to process on the usual process equipment.
  • This offers advantages, for example in filling, Lyophilization, attachment of the caps, labeling, and also handling, where a bypass can be a potential breakpoint of the container and requires special technologies that are not required here.
  • Figure 1 shows an embodiment of the invention of an inventive
  • Figure 2 shows an embodiment of the invention of a container according to the invention with open "bypass" in the separating stopper
  • FIG. 3 shows a detailed representation of a separating plug according to the invention
  • Figure 4 is a plan view of an embodiment of a separating plug according to the invention.
  • Figure 5 shows various embodiments of a shaped body according to the invention. 1 and 2, the function of a double-chamber container 10 according to the invention with closed and open "bypass" is shown schematically in the separating stopper 40. More specifically, a double-chamber container 10 according to the invention is shown consisting of a cylindrical body 15, for example made of glass, a solids-side closure 20 at the end 5 and a liquid-side closure 60 at the end 70 of the cylindrical body 15.
  • the lower closure 20 in the present case is a rubber closure, which may be a pierceable membrane with an outer cap, for example, over the outer edge of the By way of this, a detachable disk connected to the outer cover can be provided.Of course, any other closure known to the person skilled in the art, in particular removable, can also be provided.
  • the top closure 60 may be a plug that may be constructed of a suitable resilient and flexible material, such as rubber, plastic, or the like.
  • This closure is also not further limited, as long as it allows a pressure on the liquid component in the chamber 50, so that the molding 45 can be carried out of its position in the upper portion 42 a of the opening 42.
  • the stopper 40 divides the container 10 into two chambers 30 and 50, the chamber 30 containing a solid component such as a lyophilisate and the other chamber 50 containing a liquid component such as a solid component reconstitution medium.
  • the separating plug 40 has an opening 42 which extends in the axis over the entire length of the separating stopper 40. In the upper portion 42a of this opening 42 is the shaped body 45 which closes the two chambers 30 and 50 against each other tightly.
  • the liquid located on the side A in the chamber 50 is under If the static friction of the separating stopper 40 on the wall of the cylindrical body 15 for the intended use should not be sufficient, ie, an accidental slipping or movement of the separating plug 40, it can be preferably held with small nubs (not shown) on the inner surface of the cylindrical body 15.
  • the pressure on the side B therefore does not increase. This results in a differential pressure between the sides A and B, which results in that the shaped body 45 is moved in the opening 42 to the lower portion 42b in the direction of the side B.
  • the access is opened and the liquid component can flow from the side A through the opening 42.
  • the opening 42 preferably includes bypass channels 47.
  • the opening 42 in the lower portion 42b toward the solids side end of the opening 42 (to side B) has a larger inner diameter D2, so that the liquid component is additionally through the bypass channels and the larger inner diameter of Bottom portion 42 b of the opening 42 can flow to the side B, whereby the mixing of the two components results in a simple manner particularly quickly. For example, the reconstitution of a lyophilisate can take place.
  • FIG 3 an open and closed bypass stopper 40 is shown to illustrate the function of the internal "bypass."
  • the former 45 In a first position, the former 45 is disposed in the upper portion 42a (mold body 45) and seals the separator stopper 40 in a liquid-tight manner.
  • the shaped body 45 In a second position, the shaped body 45 has been pushed out of its defined first position by manual application of force and is located in the lower portion 42b (shaped body 45 ').
  • the separating plug 40, the chamber 50 with the liquid component (side A) of the two-chamber system of the chamber 30 with the solid Component (page B) is, on its side surface which seals to the wall of the cylindrical body 15, preferably designed as a conventional separating plug.
  • the internal "bypass" which in the present invention is referred to as an opening which divides into an upper and a lower section, is realized, for example achieved by an upper section 42a starting on side A, over a length L1 having the diameter D1 (with L1> D1) .
  • This upper portion 42a is closed by a shaped body 45 of diameter DK and DK> D1, which is exemplified as a sphere in Figure 3.
  • the shaped body 45 can also be designed as a cylinder or as a cylinder with ball-like shell shape or dumbbell-shaped with 2 sealing surfaces, as exemplified in Figure 5.
  • the diameter of the upper portion 42a widens from D1 to the lower portion 42b with a diameter D2 (with D2> D1 and L2> DK). This is particularly useful in the present case, so that the frictional forces on the molded body 45 decrease so much that this despite pressure equalization between the sides A and B, the opening 42 at the transition from D1 to D2 so far releases that the liquid component of page A to page B can flow.
  • one or more bypass channels 47 can advantageously be made laterally at the lower section 42b with diameter D2 and length L2. In FIG. 3, by way of example, two bypass channels 47 are shown.
  • FIG. 4 shows a plan view of a preferred embodiment of a separating stopper 40 according to the invention.
  • the upper portion 42a with the diameter D1 and the lower portion 42b with the larger diameter D2 are shown and 2 bypass channels 47, the better Allow access of the liquid component from the chamber 50 into the other chamber 30.
  • stopper 60 stopper, stopper

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter für die Aufnahme und Kombination von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), wovon der Verschluss (60) zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer (50) unter Druckausübung verschiebbar ist, sowie einen erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40), angeordnet im zylindrischen Körper (15), welcher das Volumen der oberhalb und unterhalb angeordneten Kammer (30, 50) definiert, als Abdichtung zwischen beiden Kammern (30, 50), mit einer in der Längsachse des Trennstopfens (40) durchgängig verlaufenden Öffnung (42), die einen oberen Abschnitt (42a) und einen unteren Abschnitt (42b) aufweist, wobei der obere Abschnitt (42a) der Öffnung (42) zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer (50) durch einen unter leichter bis mäßiger Druckausübung verschiebbaren Formkörper (45) flüssigkeitsdicht verschlossen ist.

Description

Doppelkammer-Behälter ohne Bypass im zylindrischen Körper
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Doppelkammer-Behälter ohne Bypass im zylindrischen Körper ein Verfahren zu dessen Befüllung und dessen Verwendung.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt Arzneimittel, die in ihrer gebrauchsfertigen Form sehr schnell ihre Wirksamkeit verlieren. Um diese Arzneimittel trotz ihrer kurzen Haltbarkeit verwenden zu können, wurden Zweikomponenten-Systeme entwickelt, um diese unmittelbar vor Gebrauch zu mischen.
So lassen sich pharmazeutische Präparate, die nicht über längere Zeit in Lösung verwendet werden können, beispielsweise durch Lyophilsation haltbar machen und gegebenenfalls unter Luftausschluss aufbewahren. Die Trockensubstanz wird erst unmittelbar vor Gebrauch wieder gelöst, d.h. rekonstituiert.
Bekanntermaßen werden Lyophilisate auch in Fertigspritzen mit Zweikammersystemen verwendet, wobei Lyophilisat und Lösungsmittel getrennt aufbewahrt und erst kurz vor der Verwendung vereinigt werden. Derartige Zweikammer-Fertigspritzen wurden bereits in „Die Lyophilisierung von Arzneimitteln in Fertigspritzen", H. Vetter, Die Pharmazeutische Industrie, Jg. 46, 1984, Nr. 10, S. 1045-1049 beschrieben. Diese Fertigspritzen wurden entwickelt, um den üblichen großen
Handhabungsaufwand mit zwei steril verschlossenen Gefäßen und einer Spritze zu verringern und um beispielsweise Verwechslungen bei nicht beschrifteten Wegwerfspritzen auszuschließen.
Die Fertigspritzen werden üblicherweise gereinigt, silikonisiert und mit Kaπülenschutz versehen. Die Silikonisierung zur Beschichtung der
Primärpackmittel wird durchgeführt, damit der Gummistopfen im Glaszylinder leicht verschiebbar ist. Es kann hierbei sowohl der Gummistopfen als auch die Innenseite des Glaszylinders mit einem Silikonöl beschichtet werden. Dann werden die Fertigspritzen chargenweise vorsterilisiert und unter sterilen Bedingungen befüllt. Diese werden anschließend mit einem Kolbenstopfen versehen und konfektioniert, wobei die Kolbenstangen montiert werden. Dann wird etikettiert und verpackt. Füllung und Verschluss erfolgen hierbei von der Rückseite der Spritze, da die Kanülenseite eine zu kleine Öffnung aufweist.
Im Einzelnen sind derartige Fertigspritzen so aufgebaut, dass jede der Komponenten in einer eigenen Kammer untergebracht ist, wobei die Kammern axial hintereinander angeordnet sind und erst unmittelbar vor Gebrauch miteinander in Verbindung gebracht werden, so dass die flüssige Komponente der einen Kammer zur trockenen Komponente der anderen Kammer übertreten kann. Hierdurch wird die gewünschte Mischung gebildet. Bekannt ist, hierzu einen Bypass, zum Beispiel in Form einer Erweiterung des Innendurchmessers des Glaszylinders in der Spritze vorzusehen, über den die flüssige Komponente übertreten kann, wenn ein die beiden Kammern trennender Stopfen soweit in den Bypass hinein verschoben wurde, dass die flüssige Komponente den Stopfen umfließen kann.
Im Stand der Technik wurde nach weiteren verbesserten Lösungen gesucht, um ein Vermischen der Zweikomponentensysteme zu ermöglichen, wobei die Sterilität der beiden Komponenten erhalten bleibt. Es gibt hierfür zahlreiche Vorschläge, wobei im vorliegenden Fall nur diejenigen Systeme von Interesse sind, die keinen vorangehend geschilderten Bypass aufweisen: Beispielsweise beschreibt die DE 32 13 072 eine Spritze, die in zwei Abteilungen zur Aufnahme von einem pulverförmigen Medikament und dessen Lösungsmittel unterteilt ist, wobei die Vermischung durch Zurückziehen der Kolbenstange der Spritze erfolgt, wodurch das Lösungsmittel den Kolben umfließen kann.
Gemäß der DE 1 809 892 wird eine Zweikammerspritze beschrieben, deren Füllung erleichtert wird, indem die Flüssigkeit durch einen in der Kolbenstange vorgesehenen Einfüllkanal zugegeben wird.
In den Patentschriften US 5 785 683 und US 6 602 223 wird der Vermischungsvorgang der beiden Komponenten in der Spritze durch speziell ausgeformte Ventile erreicht, die sich durch Bewegung des Kolbens steuern lassen.
Ferner ist in der EP 1 038 543 eine Doppelkammerspritze für medizinische Zwecke offenbart, die eine Kolbenstange mit vorstehenden Rastelementen enthält, die paarweise diametral angeordnet sind und/oder mit einem Drehwinkel von 90° für eine kontrolliert ablaufende Vermischung und sequentielle Verabreichung der Mischung sorgen.
Bekannt ist auch aus der DE 25 46 495 eine Spritze über einen speziellen Stopfen mit einem Behälter zu verbinden, der durch einen zweiten Stopfen verschlossen und vor der Vermischung herausgestossen wird.
Nachteilig an allen geschilderten Systemen ist deren sehr komplexer Aufbau, der auf speziell ausgebildeten Ventilen oder Kolbenstangen beruht. Insbesondere die DE 25 46 495 hat neben einem komplexen Aufbau, der eine Spritze und einen Behälter über ein Verbindungsstück miteinander verbindet den gravierenden Nachteil, dass der Stopfen in den Behälter fällt und dort nicht nur mit dem eingespritzten Lösungsmittel, sondern auch mit dem enthaltenen Feststoff über einen längeren Zeitraum in Kontakt kommt. Zudem kann dieser Stopfen Probleme bei der Entnahme der Mischung verursachen, da er die Entnahmeöffnung blockieren kann und möglicherweise einen Teil der Mischung zurückhält oder absorbiert.
Ein weiterer Nachteil ist, dass 2 Gefässe miteinander verbunden werden müssen, wobei die eigentliche Schwachstelle das Verbindungsstück darstellt, das bei längerer Lagerung verrutschen oder abfallen kann. So besteht die Gefahr einer Kontamination von außen. Zudem ist dieser Aufbau sehr sperrig und daher nicht in einfacher Weise aufzubewahren und zu handhaben.
Es besteht daher nach wie vor ein Bedarf für eine einfach handhabbare Vorrichtung zum verlässlichen Lagern und Mischen von Zweikomponentensystemen, von denen zumindest eine in flüssiger Form vorliegt. Dabei soll eine Kontamination von außen möglichst ausgeschlossen sein, d.h. das Mischen soll ohne Herausnehmen der Komponenten aus dem sterilen Innenbereich der Vorrichtung und ohne Beinträchtigung der Sterilität erfolgen. Die Vorrichtung soll auch einfach lagerfähig sein. Ferner soll ein Verfahren zur einfachen Befüllung einer derartigen Vorrichtung bereitgestellt werden. Die Vorrichtung und das Verfahren sollen auch im großindustriellen Umfang einsetzbar sein.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird ein Doppelkammer-Behälter für die Aufnahme und Kombination von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, bereitgestellt, umfassend einen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, wovon der Verschluss zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer unter Druckausübung verschiebbar ist, sowie einen erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen, angeordnet im zylindrischen Körper, welcher das Volumen der oberhalb und unterhalb angeordneten Kammer definiert, als Abdichtung zwischen beiden
Kammern, mit einer in der Längsachse des Trennstopfens durchgängig verlaufenden Öffnung, die einen oberen Abschnitt und einen unteren
Abschnitt aufweist, wobei der obere Abschnitt der Öffnung zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer durch einen unter leichter bis mäßiger
Druckausübung verschiebbaren Formkörper flüssigkeitsdicht verschlossen ist.
Demnach wird quasi ein innenliegender „Bypass" integriert in den Trennstopfen zwischen beiden Kammern eines zylindrischen Behälters vorgesehen. Die besondere erfindungsgemäße Ausbildung des Trennstopfens zwischen den beiden Komponenten in einem Zweikammersystem ist dabei derart, dass in ihm die Funktion des üblicherweise in Fertigspritzen ausgeformten Bypasses integriert angeordnet wird. Dies wird erreicht durch eine durchgehende Öffnung in der Längsachse des Trennstopfens, wobei sich die Öffnung in einen oberen Abschnitt und einen unteren Abschnitt aufteilt und ein Formkörper den oberen Abschnitt der Öffnung in geeigneter Weise flüssigkeitsdicht verschliesst.
Bei Verwendung des erfindungsgemäß ausgestalteten Trennstopfens mit einer durchgängigen Öffnung, die am oberen Abschnitt zur Flüssigkeitsseite durch einen Formkörper verschlossen ist, steigt durch Ausübung einer äußeren Kraft auf die Flüssigkeit der Druck auf der Flüssigkeitsseite an, was dazu führt, dass der Formkörper aus seiner Position im oberen Abschnitt in die Öffnung oder den Öffnungskanal hineingedrückt bzw. durch diese/diesen hindurchgedrückt wird und diese/diesen schließlich freigibt. Die beiden Komponenten können so vermischt werden, ohne dass die sterilen Bedingungen des Doppelkammer-Behälters beeinträchtigt werden.
Demnach ist der Trennstopfen „unter leichter bis mäßiger Druckausübung nicht verschiebbar", d.h. dieser soll bei Kraftausübung zum Beispiel mit den Fingern oder einem Stempel auf den oberen Verschluss und damit auf die Flüssigkeitsseite im wesentlichen seine Position im zylindrischen Behälter beibehalten, wohingegen der Formkörper „verschiebbar" sein soll, d.h. dieser soll bei Einwirkung einer Kraft, die zum Verschieben des oberen Verschlusses ausreicht, d.h. einer leichten bis mäßigen Druckausübung, und damit bei entsprechender Krafteinwirkung auf die Flüssigkeitsseite seine Position verlassen, um eine Vermischung der beiden Komponenten zu ermöglichen.
Der Trennstopfen ist erst bei "erhöhter Druckausübung" auf den Verschluss- Stopfen verschiebbar, beispielsweise wenn der obere Verschluss oder Stopfen soweit in den Glaskörper eingedrungen ist, dass er den Trennstopfen berührt und bei weiterer Kraftausübung mit in den Glaskörper hineinschiebt.
Gemäß der Erfindung kann somit eine Kammer eine Flüssigkeit und die andere Kammer einen Feststoff enthalten. Die Erfindung ist hinsichtlich der Art der beiden Komponenten nicht beschränkt, sofern zumindest eine Komponente flüssig ist. Beispielsweise kann ein festes, pulverförmiges Arzneimittel, bevorzugt ein Lyophilisat, d.h. ein gefriergetrocknetes Arzneimittel, vorliegen. Bei der Lyophilisation oder dem Gefriertrocknen wird ein flüssiges Produkt gefroren und dann das gefrorene Produkt durch Sublimation getrocknet. Bevorzugt handelt es sich bei der flüssigen Komponente beispielsweise um ein Lösungs- oder Dispergiermedium für den Feststoff; es kann zum Beispiel ein Rekonstitutionsmedium für das Lyophilisat darstellen. Wenn der Feststoff ein Arzneimittel darstellt, kann zum Beispiel eine Injektionslösung entweder in Lösung oder dispergierter Form hergestellt werden. Das Lösungsmittel stellt vorzugsweise Wasser dar, kann aber auch ein anderes Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch sein. Beim erfinduπgsgemäßen zylindrischen Körper handelt es sich um einen im wesentlichen länglich und hohlen Körper mit 2 offenen Enden, der vorzugsweise einstückig ist, d.h. in einem Stück hergestellt wurde, der durch den Trennstopfen in Kammern unterteilt wird. Der „zylindrische" Körper muss nicht unbedingt zylindrische Form haben - auch wenn dies die gängiste Form darstellt. Es ist auch jede andere geometrische Form für einen länglichen Hohlkörper möglich, wie beispielsweise eckig oder oval, wobei die Verschlüsse und Trennstopfen und dergleichen dann an die gewählte Form jeweils angepasst sind. Das Material aus dem der zylindrische Körper besteht oder das er enthält, ist erfindungsgemäß nicht besonders beschränkt. Der Behälter kann beispielsweise ausgewählt sein aus Kunststoffen oder Glas. Glas ist aufgrund seiner Transparenz, und Kompatibilität mit vielen medizinischen Formulierungen bevorzugt. Der zylindrische Körper besteht daher vorzugsweise aus Glas oder enthält dieses, da hierdurch die geringste Beeinträchtigung der enthaltenen Komponenten resultiert und der Körper vorzugsweise transparent ist. Für besondere Anforderungen sind aber auch andere Materialien geeignet, wie spezielle Kunststoffe oder dergleichen. Hierbei spielt insbesondere die medizinische Unbedenklichkeit eine Rolle, da eine möglichst geringe Wechselwirkung mit dem enthaltenen Medium anzustreben ist.
Vorzugsweise weist der zylindrische Körper über die gesamte Länge denselben Durchmesser auf.
Der im zylindrischen Körper angeordnete Trennstopfen definiert die Größe/das Volumen/die Dimensionen der beiden Kammern und fungiert zusammen mit dem Formkörper als Flüssigkeitssperrvorrichtung für die flüssige Komponente, die an ihrem Übertritt in die andere Kammer gehindert wird. Der Trennstopfen ist, wie bereits erläutert, nahezu „ortsfest" im zylindrischen Körper angeordnet und soll daher bei Ausübung einer Kraft auf die Kammer mit der flüssigen Komponente, die zum Verschieben des oberen Verschlusses ausreicht, nicht verschiebbar sein. Der Trennstopfen ist vorzugsweise aus Gummi oder gummiartigem, elastischem Material, wie Kunststoff, insbesondere natürlichem und synthetischem Kautschuk, Thermoplasten, Elastomeren, thermoplastischen Elastomeren und dergleichen aufgebaut. Der Trennstopfen soll eine Abdichtung beider Kammern voneinander gewährleisten und die nötige Festigkeit besitzen, um seinen Platz auch bei mäßiger Druckausübung beizubehalten.
Nach einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist der Trennstopfen eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material auf, welche das nicht bestimmungsgemäße Verschieben aus seiner festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper verhindert. Dies kann zweckmäßigerweise durch das entsprechende Vorsehen einer geeigneten Form mit Vorsprüngen, beispielsweise Noppen, Lippen, Wülsten oder Stegen erfolgen und/oder beispielsweise durch die Wahl eines größeren Durchmessers als dem Innendurchmesser des zylindrischen Körpers.
In der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „Form" die äußere Form oder Geometrie bezeichnen. Der Begriff „Dimension" soll die Abmessungen, d.h. Größenverhältnisse, bezeichnen.
Wird die Flüssigkeit unter Druck gesetzt, so haftet der Trennstopfen auf Grund der Reibungskräfte weiterhin an der Innenwand des zylindrischen Körpers. Reicht die Haftreibung des Trennstopfens an der Wand des zylindrischen Körpers für eine spezielle Anwendung nicht aus, um eine ungewollte Bewegung zu verhindern, so kann dieser mit kleinen geeigneten Vorsprüngen versehen sein und/oder beispielsweise durch Dichtlippen, -wülste oder Dichtflächen zur Haftung an der Innenwand des zylindrischen Körpers festgehalten werden. Der Druck nimmt daher in der anderen Kammer nicht zu. Dadurch entsteht ein Differenzdruck zwischen den beiden Kammern, wodurch der Formkörper vom oberen Abschnitt der Öffnung in Richtung auf die andere Kammer zum unteren Abschnitt der Öffnung bewegt wird. Sobald der Formkörper die Öffnung freigibt, kann das Lösungsmittel durch die Öffnung von der einen in die andere Kammer strömen.
Die Form des Formkörpers ist nicht besonders beschränkt. Dieser weist eine geeignete dreidimensionale Form auf, damit die Öffnung im oberen Abschnitt verschlossen ist. Der Formkörper verschließt zumindest den oberen Abschnitt der Öffnung zur Seite der Kammer, die die flüssige Komponente enthält. Ein „oberer Abschnitt" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung, einen Teil der gesamten Öffnung mit definierter Länge L1 , wobei die Öffnung des Trennstopfens in der Regel nicht über die gesamte Länge durch den Formkörper verschlossen wird, sondern nur einen durch die gewählten Dimensionen des Formkörpers und/oder der Öffnung festgelegten Teil einer vorbestimmten Länge (oberer Abschnitt), an den sich ein weiterer definierter Abschnitt der Öffnung (unterer Abschnitt) anschließt, in den bzw. durch den der Formkörper durch Ausübung des äußeren Drucks befördert wird.
Der obere und untere Abschnitt können gleiche Form und Dimension aufweisen, so dass der Formkörper erst nach Verlassen beider Abschnitte die Öffnung freigibt.
Der Formkörper hat bevorzugt einen größeren Außendurchmesser als den Innendurchmesser der Öffnung im oberen Abschnitt, so dass ausreichender Druck zwischen Innenwand und Formkörper aufgebaut wird, um die Grenzfläche zu verschließen, aber dieser im Behälter unter der zum Vermischen aufgebrachten Krafteinwirkung - im Gegensatz zum Trennstopfen - bewegbar ist. Beispielhafte geeignete dreidimensionale Formen für den Formkörper sind runde, eiförmige, zylindrische Formen, zylindrische Formen mit abgerundeten Seitenflächen, hanteiförmige, quader-, kegelförmig, abgestumpfte Kegel- oder konische Formen.
Erfindungsgemäß wird somit eine geeignete Form und/oder Dimension der Öffnung im Trennstopfen und eine geeignete Form und/oder Dimension des Formkörpers ausgewählt, damit der Formkörper bei Druckausübung die Öffnung soweit freigibt, dass die flüssige Komponente in den Raum der Feststoffkomponente strömen kann.
Die Öffnung muss nicht rund sein, wie eine Bohrung, sondern kann auch oval, beliebig viereckig, wie quadratisch oder rechteckig sein, oder kann eine beliebige dreidimensionale Form einnehmen.
Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß die geometrische Form und/oder Dimension von Öffnung und Formkörper derart aufeinander abgestimmt, dass der Formkörper unter Druckausübung aus seiner ursprünglichen Position im oberen Abschnitt der Öffnung, in der er eine Abdichtung zur flüssigen Komponente darstellt, herausbeförderbar ist, aber die Öffnung im unteren Abschnitt nicht vollständig verlassen kann. Es ist somit bevorzugt, wenn der Formkörper nicht in die den Feststoff enthaltende Kammer eindringt.
Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Öffnung im oberen Abschnitt zur Seite der Kammer mit der flüssigen Komponente eine andere geometrische Form und/oder Dimension aufweist als im unteren Abschnitt zur Seite der Kammer mit der festen Komponente. So muss die Form der Öffnung nicht über die gesamte Länge gleich sein und/oder der Innendurchmesser kann sich nach einer bestimmten Länge ändern.
Besonders bevorzugt kann beispielsweise durch eine geeignete Verjüngung am feststoffseitigen Ende des Trennstopfens verhindert werden, dass der Formkörper in die vordere Kammer mit Feststoff eindringen kann und möglicherweise eine vollständige Entnahme des Produktes verhindert.
Es ist demnach bevorzugt, dass der Formkörper, nachdem dieser den Zutritt von flüssiger Komponente zur festen Komponente ermöglicht hat, den
Zutrittskanal oder unteren Abschnitt nicht verlässt und dort festgehalten wird. Es können geeignete Ausgestaltungen des unteren Abschnitts der Öffnung und des Formkörpers ausgewählt werden, damit der Formkörper die Öffnung des Trennstopfens nicht verlassen kann, jedoch ausreichend Raum verbleibt, damit die flüssige Komponente zur festen Komponente übertreten kann.
Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, wenn die Öffnung des oberen Abschnitts zur Seite der Kammer mit der flüssigen Komponente einen kleineren Innendurchmesser D1 aufweist als der untere Abschnitt zur Seite der Kammer mit der festen Komponente mit einem größeren
Innendurchmesser D2. Insbesondere ist es zweckmäßig, wenn die Öffnung (im oberen Abschnitt) einen Durchmesser D1 über eine Länge L1 aufweist, wobei L1 > D1 und sich die Öffnung im oberen Abschnitt nach der Länge L1 auf den Durchmesser D2 über eine Länge L2 erweitert (unterer Abschnitt), wobei gilt: D2 > D1 und L2 > DK, wobei DK den Durchmesser des Formkörpers darstellt.
Besonders bevorzugt weist die Öffnung im unteren Abschnitt in Richtung des feststoffseitigen Endes Mittel auf, um den aus der ursprünglichen Position herausgedrückten Formkörper am Verlassen der Öffnung zu hindern. Dies können im unteren Abschnitt der Öffnung und damit im Flüssigkeitskanal angebrachte Noppen, Lippen, Wülste oder Stege sein, die beispielsweise versetzt und definiert voneinander beabstandet angeordnet sein können. Diese Mittel sind jedoch im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beschränkt, sofern diese den Formkörper am Verlassen der Öffnung (des unteren Abschnitts) des Trennstopfens hindern, aber gleichzeitig den Durchtritt von flüssiger Komponente nicht unterbinden. Das Festhalten des Formkörpers kann nicht nur über die Dimensionen von Öffnung und Formkörper oder zusätzliche Haltemittel erreicht werden, sondern es können auch gezielt aufeinander abgestimmte Geometrien von Öffnung und Formkörper ausgewählt und aufeinander eingestellt werden. So kann die Öffnung an einem Ende rund sein (oberer Abschnitt) und mit einem runden Formkörper verschlossen sein. Durch Ausübung von Druck verläset der Formkörper dann seine Position und bewegt sich in der Öffnung zusammen mit der Flüssigkeit weiter bis er beispielsweise zu einer Position gelangt, vorzugsweise in Richtung des feststoffseitigen Endes der Öffnung, wo die Öffnung (unterer Abschnitt) eine Form aufweist, durch die der Formkörper nicht hindurchpasst und daher festgehalten wird. Dies kann zum Beispiel eine viereckige, sternförmige oder ovale Form sein, kann sternförmig mit scharf zulaufenden oder abgerundeten Spitzen sein oder kann eine beliebige dreidimensionale Form einnehmen, die an einem Ende (oberer Abschnitt der Öffnung) durch den Formkörper flüssigkeitsdicht verschließbar und am anderen Ende (unterer Abschnitt der Öffnung) einen Durchtritt von Flüssigkeit ermöglicht. Trotzdem kann gemäß dieser Ausführungsform aufgrund der gewählten geometrischen Verhältnisse Flüssigkeit weiterhin nahezu ungehindert in die andere Kammer überströmen, da der Formkörper die Öffnung nicht vollständig verschließen kann.
Vorteilhafterweise kann die Öffnung zusätzlich einen, zwei oder mehrere Bypasskanäle aufweisen, die im unteren Abschnitt unterhalb des im Trennstopfen angeordneten Formkörpers im Öffnungskanal vor dem eigentlichen Vermischen der beiden Komponenten vorgesehen sein können. Dies können eine oder mehrere Vertiefungen in der Innenwand in Längsrichtung sein, wie eine Rille oder Nut. Diese ermöglichen zusätzlich, dass die flüssige Komponente den Formkörper umfließen kann. Hierdurch kann eine besonders schnelle Vermischung beider Komponenten erfolgen. Das Vermischen kann beispielsweise die Rekonstitution eines Lyophilisats sein. Bei diesem Schritt gerät kein weiterer Teil des Behälters mit der flüssigen oder festen Komponente in Berührung.
Der Doppelkammer-Behälter umfasst weiterhin 2 Verschlüsse, von denen einer am feststoffseitigen Ende und der andere am flüssigkeitsseitigen Ende vorgesehen sind. Die Verschlusseinrichtungen sind nicht weiter beschränkt, sofern die flüssigkeitsseitige Verschlusseinrichtung es erlaubt, Druck auf die Flüssigkeit auszuüben, damit der Formkörper seine Position im Trennstopfen verlässt.
Die Verschlüsse können beispielsweise ausgewählt sein aus Stopfen, Membranen, Scheiben, insbesondere Dichtscheiben, optional mit Bördelkappen aus Metall und/oder Kunststoffkappen.
Besonders zweckmäßig ist es, wenn der Verschluss am flüssigkeitsseitigen Ende der Öffnung einen Stopfen darstellt, der aus Gummi oder gummiartigem, elastischem Material, wie Kunststoff, gefertigt sein kann. Der Verschluss am feststoffseitigen Ende der Öffnung kann vorzugsweise eine durchstoßbare Membran mit einer Außenkappe, die beispielsweise über den Außenrand am Entleerungsende gebördelt ist, darstellen. Hierüber kann auch eine abnehmbare mit dem Außendeckel verbundene Scheibe vorgesehen werden. Wenn es sich bei dem Behälter um eine Karpule oder Ampulle handelt, so ist ein- oder beidseitig ein Gummiverschluss vorgesehen, der mittels einer Injektionsnadel durchstechbar ist. Die Verschlüsse können auch abnehmbar befestigt sein. In jedem Fall muss für die Sterilität der Verschlüsse Sorge getragen werden.
Bevorzugt ist der Doppelkammer-Behälter ein Gefäss zur getrennten Lagerung von 2 Stoffen, wie z. B. eine Zylinderampulle oder Karpule, welche für den ein- oder mehrmaligen Gebrauch bestimmt ist. Die Maße des Doppelkammer-Behälters richten sich nach dem Volumen der herzustellenden Lösung, wobei in der Humanmedizin selten 10 ml überschritten werden, so dass Volumina von bis zu etwa 20 ml ausreichend sind. In Ausnahmefällen und bei veterinärmedizinischer Anwendung können diese Volumina jedoch auch weit überschritten werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Befüllen des erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälters, umfassend die Schritte:
(1 ) Einbringen eines erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfens in den zylindrischen Körper mit einer in der Längsachse des Trennstopfens durchgängig verlaufenden Öffnung, die einen oberen Abschnitt und einen unteren Abschnitt aufweist, wobei der obere Abschnitt der Öffnung durch einen unter leichter bis mäßiger Druckausübung verschiebbaren Formkörper flüssigkeitsdicht verschlossen wird;
(2) Einfüllen einer festen Komponente auf Seite B des mit dem Trennstopfen versehenen zylindrischen Körpers oder
(3) Einfüllen einer die feste Komponente enthaltenden Flüssigkeit auf der Seite B des mit dem Trennstopfen versehenen zylindrischen Körpers, anschließendes Lyophilisieren der Flüssigkeit unter Erhalt der festen Komponente und Verschließen dieser kammer auf der Seite B,
(4) Einfüllen der flüssigen Komponente in den zylindrischen Körper über dem Trennstopfen (Seite A) und (5) Verschließen des Doppelkammer-Behälters.
Nachfolgend soll das Verfahren in Einzelheiten erläutert werden, wobei die einzelnen Merkmale, wenn diese für das Verfahren beschrieben sind, sinngemäß gleichermaßen für den Doppelkammer-Behälter zutreffen und umgekehrt.
In Schritt (1 ) erfolgt das Einbringen eines erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfens in den zylindrischen Körper mit einer in der Längsachse des Trenπstopfens durchgängig verlaufenden Öffnung, die einen oberen Abschnitt und einen unteren Abschnitt aufweist, wobei der obere Abschnitt der Öffnung durch einen unter leichter bis mäßiger Druckausübung verschiebbaren Formkörper flüssigkeitsdicht verschlossen wird. Dieser Trennstopfen kann vorzugsweise mittig im zylindrischen Körper platziert werden, kann aber auch beliebig positioniert werden, je nach Anwendungsfall und gewünschter Größe der beiden Kammern.
Dann wird in Schritt (2) bzw. (3) auf der Seite B entweder eine feste Komponente eingefüllt oder eine die feste Komponente enthaltende Flüssigkeit. Im letzteren Fall erfolgt demnach das Befüllen des zylindrischen Körpers mit einer Lyophilisationslösung über das offene untere Ende (Seite B) des zylindrischen Körpers. Hierbei kann es sich um eine beliebige Lösung handeln, die lyophilisiert werden soll. Beispielsweise um ein Arzneimittel, das durch Lyophilisieren eine größere Haltbarkeit bekommt. Das Lyophilisieren erfolgt in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise, wobei das Lösungsmittel durch das untere offene Ende des zylindrischen Körpers entweicht. Der Lyophilisator ist handelsüblich, dessen Verfahrensparameter beispielsweise automatisch geregelt werden.
Selbstverständlich ist dieses „untere" Ende beim Befüllen nach oben gerichtet. Die Begriffe „oben" und „unten" bedeuten nicht, dass sich der bezeichnete Teil im Behälter stets oben oder unten befindet, dies dient in erster Linie zur eindeutigen Bezeichnung. Beispielsweise kann bei der
Lyophilisation ein Wenden des Behälters stattfinden, wobei die ursprünglich gewählten Bezeichnung aus Gründen der Eindeutigkeit beibehalten bleiben.
Anschließend wird das untere Ende oder die Mündung des zylindrischen Körpers verschlossen. Das untere Ende kann zum Beispiel auch eine
Verjüngung aufweisen. Als Verschluss kann beispielsweise ein Stopfen, eine Membran, eine Scheibe, insbesondere eine Dichtscheibe, gegebenenfalls mit Abdeckung, wie eine Abdeck- oder Bördelkappe, oder dergleichen dienen. Der Verschluss ist nicht besonders beschränkt, solange dieser eine entsprechende Dichtigkeit bereitstellt, gegenüber dem einzufüllenden Medium inert ist und die Sterilitätsbedingungen erfüllt. Der untere Verschluss ist ganz besonders bevorzugt eine durchstoßbare Membran, ein
Gummistopfen oder eine elastische Scheibe, gegebenenfalls mit einer Bördelkappe. Es kann auch ein abnehmbarer Verschluss vorgesehen werden. Wenn es sich bei dem Behälter um eine Karpule oder Ampulle handelt, so kann ein Gummiverschluss vorgesehen werden, der mittels einer Injektionsnadel durchstechbar ist. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss verwendet werden.
Dann wird der Behälter gewendet und zu einer Abfüllanlage befördert, wo in Schritt (4) die Befüllung mit Rekonstitutionsmedium über das offene obere Ende des zylindrischen Körpers erfolgt, d.h. das Lösungs- oder Dispergiermedium wird in die obere Kammer (Seite A) über dem Trennstopfen gefüllt. Nach dem Befüllen des Behälters mit Rekonstitutionsmedium, d.h. einem Lösungs- oder Dispergiermedium für das Lyophilisat, wird der Behälter mit einem Verschluss versehen (Schritt (5)). Vorzugsweise wird als oberer Verschluss ein Stopfen verwendet. Es kann aber auch jeder andere dem Fachmann bekannte Verschluss zum Einsatz kommen, sofern dieser unter Druckausübung verschiebbar ist. Besonders zweckmäßig ist es, wenn der obere Verschluss am flüssigkeitsseitigen Ende (Seite A) einen Stopfen darstellt, der aus Kunststoff oder ähnlichen Materialien gefertigt sein kann. Beispielhafte Materialien sind Gummi oder gummiartiges, elastisches Material, wie Elastomere, Thermoplaste, elastomere Thermoplaste, Glas und/oder Metall, wie rostfreien Edelstahl oder ähnlichen Materialien.
Es ist besonders zweckmäßig, wenn die Stopfen und/oder Verschlussteile über eine Wasch- und Sterilisiervorrichtung oder über einen Autoklaven über Sterilkorridore zugeführt und eingebracht werden. Nach dem Verschließen des Behälters erfolgt eine Ausschleusung aus dem Sterilbereich; schließlich wird beschriftet und verpackt. Es versteht sich von selbst, dass bei diesem Verfahren alle Oberflächen und Vorrichtungen für aseptische Arbeitsweise ausgelegt sind.
Die Erfindung ermöglicht ferner ein Verfahren zum Vermischen von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, in einem
Doppelkammer-Behälter, umfassend einen zylindrischen Körper mit jeweils einem Verschluss an jedem der beiden Enden des Körpers, wovon der Verschluss zur Seite der die flüssige
Komponente enthaltenden Kammer (Seite B) unter Druckausübung verschiebbar ist, sowie einen erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen, angeordnet im zylindrischen Körper, welcher das Volumen der oberhalb (Seite A) und unterhalb (Seite B) angeordneten Kammern definiert, als
Abdichtung zwischen beiden Kammern, mit einer in der Längsachse des
Trennstopfens durchgängig verlaufenden Öffnung, die einen oberen
Abschnitt und einen unteren Abschnitt aufweist, wobei der obere Abschnitt der Öffnung zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer durch einen unter leichter bis mäßiger
Druckausübung verschiebbaren Formkörper flüssigkeitsdicht verschlossen ist,
mit den Schritten:
Ausüben von Druck auf den verschiebbaren Verschluss; Herausdrücken des Formkörpers aus seiner definierten Position im oberen Abschnitt der Öffnung;
Übertreten der flüssigen Komponente aus einer Kammer in die Kammer mit der festen Komponente unter Erhalt einer Mischung beider Komponenten. Der Formkörper wird vorzugsweise, wie bereits detailliert erläutert, nach dem Herausdrücken aus seiner definierten Position im oberen Abschnitt der Öffnung in einer Position im unteren Abschnitt der Öffnung festgehalten, in der nach wie vor Zutritt der flüssigen Komponente aus der oberen Kammer in die Kammer mit der festen Komponente ermöglicht wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung des erfindungsgemäßen Behälters im human- und veterinärmedizinischen Bereich.
Die vorliegende Erfindung weist zahlreiche Vorteile auf:
So ermöglicht der innenliegende „Bypass" im Trennstopfen eine problemlose Lagerung des Zweikomponentensystems, ohne dass eine vorzeitige Vermischung und damit ein Verlust der Wirksamkeit der Komponenten stattfindet. Das erfindungsgemäß bereitgestellte Zweikomponentensystem kann in sterilisiertem und vorgefülltem, gebrauchsfertigem Zustand aufbewahrt werden. Die Vermischung der 2 Komponenten erfolgt nach der Lagerung direkt vor dem Gebrauch. Der Doppelkammer-Behälter kann nach Gebrauch weggeworfen werden.
Es wird eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, mit der unmittelbar vor Verwendung die gewünschte Lösung aus den beiden Komponenten hergestellt wird, wobei neben Schnelligkeit und Zuverlässigkeit, einfache Herstellung und Befüllung möglich sind. Durch den Trennstopfen kann das Volumen der beiden Kammern beliebig eingestellt werden, so dass der erfindungsgemäße Behälter in den Abmessungen für die gewünschte Anwendung ausgelegt werden kann.
Mit Hilfe des Doppelkammer-Behälters der Erfindung kann ein Vermischen, wie beispielsweise die Rekonstitution eines Lyophilisates in einem geschlossenen Zweikammersystem durchgeführt werden, ohne dass dazu der Behälter an sich mit einem zusätzlichen außen- oder innenliegenden Bypass versehen sein muß und/oder ohne dass zur Vermischung die Dichtigkeit des Systems im Hinblick auf unerwünschte mikrobielle, chemische oder physikalische äußere Einflüsse, aufgehoben wird.
Demnach besteht kein Kontaminationsrisiko durch Fremdkörper, die von außen eindringen können, wie Bakterien, Schmutzteilchen, Splitter etc. Der Behälter kann als Primärverpackung verwendet und eindeutig etikettiert gelagert werden. Die Verwendung von Zweikomponentensystemen, insbesondere lyophilisierten Präparaten, kann hierdurch vereinfacht werden.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, durch entsprechende Dimensionierung der Öffnung im Trennstopfen sowie des Formkörpers, die Strömungsgeschwindigkeit bzw. Menge durchströmender flüssiger Komponente pro Zeiteinheit entsprechend einzustellen. Hierdurch kann ein entsprechend langsamer Zutritt oder ein schnelles Überströmen durch die Größe der Öffnung, beispielsweise im unteren Abschnitt, im Trennstopfen von einer in die andere Kammer gesteuert werden. Eine Begrenzung der Überströmgeschwindigkeit der flüssigen Komponente durch zusätzliche Vorrichtungen, was mit erheblichem Aufwand verbunden wäre, muss nicht erfolgen. Das Problem, wonach in Spritzen bei zu großem Druck auf den Stopfen die flüssige Komponente zu schnell über den Bypass zur Kammer mit der Trockensubstanz vordringt und dadurch bereits gelöste Substanz die Kanüle der Spritze verlässt, tritt erfindungsgemäß nicht auf, da keine Spritze verwendet wird. Auch eine damit verbundene unerwünschte Kontamination des Verwenders als auch ein Verlust der gelösten Substanz und damit eine nicht mehr exakt zu kontrollierende Dosierung werden damit verhindert.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass der für dieses System erforderliche Doppelkammer-Behälter keine äußeren Unregelmäßigkeiten, in Form eines Bypasses mit einer oder mehreren Ausstülpungen aufweist und daher einfacher und zuverlässiger auf den üblichen Prozessanlagen zu verarbeiten ist. Dies bietet Vorteile beispielsweise bei der Abfüllung, Lyophilisation, Anbringung der Verschlüsse, Ettikettierung, und auch Handhabung, wo ein Bypass eine mögliche Sollbruchstelle des Behälters darstellen kann und spezielle Technologien voraussetzt, die hier nicht erforderlich sind.
Die obige Beschreibung schildert eine Vielzahl von Variationen und legt eine Reihe von Modifikationsmöglichkeiten nahe, die dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich sind.
Beschreibung der Figuren
Die beigefügten Figuren veranschaulichen die vorliegende erfindungsgemäße Vorrichtung sowie die erfindungsgemäß durchführbare Verfahrenslehre ohne diese darauf zu beschränken. Im Einzelnen zeigt:
Figur 1 eine Ausführungsform der Erfindung eines erfindungsgemäßen
Behälters im befüllten Zustand mit geschlossenem „Bypass" im Trennstopfen;
Figur 2 eine Ausführungsform der Erfindung eines erfindungsgemäßen Behälters mit offenem „Bypass" im Trennstopfen;
Figur 3 eine Detaildarstellung eines erfindungsgemäßen Trennstopfens;
Figur 4 eine Draufsicht auf eine Ausführungsformen eines erfindungsgemäßen Trennstopfens und
Figur 5 verschiedene Ausführungsformen eines erfindungsgemäßen Formkörpers. In den Figuren 1 und 2 ist schematisch die Funktion eines erfindungsgemäßen Doppelkammer-Behälters 10 mit geschlossenem und offenem „Bypass" im Trennstopfen 40 dargestellt. Im Einzelnen ist ein erfindungsgemäßer Doppelkammer-Behälter 10 gezeigt, der aus einem zylindrischen Körper 15, beispielsweise aus Glas, einem feststoffseitigen Verschluss 20 am Ende 5 sowie einem flüssigkeitsseitigen Verschluss 60 am Ende 70 des zylindrischen Körpers 15 aufgebaut ist. Der untere Verschluss 20 stellt im vorliegenden Fall einen Gummiverschluss dar, der eine durchstoßbare Membran mit einer Außenkappe sein kann, die beispielsweise über den Außenrand am Entleerungsende gebördelt ist. Hierüber kann eine abnehmbare mit dem Außendeckel verbundene Scheibe vorgesehen werden. Selbstverständlich kann auch jeder andere dem Fachmann bekannte, insbesondere abnehmbare, Verschluss vorgesehen werden.
Der obere Verschluss 60 kann beispielsweise ein Stopfen sein, der aus einem geeigneten elastischen und flexiblen Material, wie Gummi, Kunststoff oder ähnlichem aufgebaut sein kann. Dieser Verschluss ist ebenfalls nicht weiter beschränkt, solange dieser eine Druckausübung auf die flüssige Komponente in der Kammer 50 ermöglicht, damit der Formkörper 45 aus seiner Position im oberen Abschnitt 42a der Öffnung 42 herausbefördert werden kann.
Durch den Trennstopfen 40 wird der Behälter 10 in zwei Kammern 30 und 50 unterteilt, wobei die Kammer 30 eine feste Komponente, wie zum Beispiel ein Lyophilisat, und die andere Kammer 50 eine flüssige Komponente, wie ein Rekonstitutionsmedium für die feste Komponente, enthält. Der Trennstopfen 40 weist eine Öffnung 42 auf, die sich in der Ländsachse über die gesamte Länge des Trennstopfens 40 erstreckt. Im oberen Abschnitt 42a dieser Öffnung 42 befindet sich der Formkörper 45, der die beiden Kammern 30 und 50 gegeneinander dicht verschließt.
Wird die auf der Seite A befindliche Flüssigkeit in der Kammer 50 unter Druck gesetzt, so haftet der Trennstopfen 40 auf Grund der Reibungskräfte weiterhin an der Wand des zylinderischen Körpers 15. Wenn die Haftreibung des Trennstopfens 40 an der Wand des zylindrischen Körpers 15 für den beabsichtigten Einsatzzweck nicht ausreichen sollte, d.h. um ein ungewolltes Verrutschen oder eine Bewegung des Trennstopfens 40 zu verhindern, kann dieser vorzugsweise mit kleinen Noppen (nicht gezeigt) an der inneren Oberfläche des zylindrischen Körpers 15 festgehalten werden. Der Druck auf die Seite B nimmt daher nicht zu. Dadurch entsteht ein Differenzdruck zwischen den Seiten A und B, der dazu führt, dass der Formkörper 45 in der Öffnung 42 zum unteren Abschnitt 42b in Richtung der Seite B bewegt wird. Sobald der Formkörper 45 die Öffnung 42 mit dem Durchmesser D1 freigibt, ist der Zugang geöffnet und die flüssige Komponente kann von der Seite A durch die Öffnung 42 strömen. Die Öffnung 42 enthält vorzugsweise Bypasskanäle 47. Vorzugsweise weist die Öffnung 42 im unteren Abschnitt 42b in Richtung des feststoffseitigen Endes der Öffnung 42 (zur Seite B) einen größeren Innendurchmesser D2 auf, so dass die flüssige Komponente zusätzlich durch die Bypasskanäle und den größeren Innendurchmesser des unteren Abschnitts 42b der Öffnung 42 auf die Seite B strömen kann, wodurch die Vermischung beider Komponenten in einfacher Weise besonders schnell resultiert. Beispielsweise kann die Rekonstitution eines Lyophilisates stattfinden.
In Figur 3 ist ein Trennstopfen 40 mit offenem und geschlossenem „Bypass gezeigt, um die Funktion des innenliegenden „Bypasses" zu verdeutlichen. In einer ersten Position ist der Formkörper 45 im oberen Abschnitt 42a angeordnet (Formkörper 45) und verschließt den Trennstopfen 40 flüssigkeitsdicht. In einer zweiten Position wurde der Formkörper 45 aus seiner definierten ersten Position durch manuelle Kraftausübung herausgedrückt und befindet sich im unteren Abschnitt 42b (Formkörper 45').
Der Trennstopfen 40, der die Kammer 50 mit der flüssigen Komponente (Seite A) des Zweikammersystems von der Kammer 30 mit der festen Komponente (Seite B) trennt, ist an seiner Seitenfläche, die zur Wand des zylindrischen Körpers 15 abdichtet, vorzugsweise wie ein üblicher Trennstopfen ausgeführt.
In der Längsachse des Trennstopfens 40 ist der innenliegende „Bypass", der in der vorliegenden Erfindung als Öffnung bezeichnet wird, die sich in einen oberen und unteren Abschnitt aufteilt, ausgeführt. Dies wird beispielsweise erreicht durch einen oberen Abschnitt 42a, beginnend auf Seite A, über eine Länge L1 , der den Durchmesser D1 aufweist (mit L1 > D1 ). Dieser obere Abschnitt 42a wird durch einen Formkörper 45 mit Durchmesser DK und DK > D1 verschlossen, der in Figur 3 beispielhaft als Kugel dargestellt ist. Der Formkörper 45 kann jedoch auch als Zylinder oder als Zylinder mit ballartiger Mantelform oder hanteiförmig mit 2 Dichtflächen ausgeführt werden, wie in Figur 5 beispielhaft dargestellt.
Nach der Länge L1 erweitert sich der Durchmesser des oberen Abschnitts 42a von D1 zum unteren Abschnitt 42b mit einem Durchmesser D2 (mit D2 > D1 und L2 > DK). Dies ist im vorliegenden Fall besonders zweckmäßig, damit sich die Reibungskräfte am Formkörper 45 soweit verringern, dass dieser trotz Druckausgleich zwischen den Seiten A und B die Öffnung 42 am Übergang von D1 auf D2 soweit freigibt, dass die flüssige Komponente von Seite A nach Seite B strömen kann. Zur Verbesserung des Übertritts der flüssigen Komponente von Seite A nach Seite B können vorteilhafterweise seitlich am unteren Abschnitt 42b mit Durchmesser D2 und Länge L2 ein oder mehrere Bypasskanäle 47 ausgeführt werden. In Figur 3 sind beispielhaft 2 Bypasskanäle 47gezeigt.
In Figur 4 ist eine Draufsicht auf eine bevorzugte Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Trennstopfens 40 dargestellt. Der obere Abschnitt 42a mit dem Durchmesser D1 sowie der untere Abschnitt 42b mit dem größeren Durchmesser D2 sind gezeigt sowie 2 Bypasskanäle 47, die einen besseren Zutritt der flüssigen Komponente von der Kammer 50 in die andere Kammer 30 ermöglichen.
Die vorangehende Figurenbeschreibung dient der Illustration der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dieses ist lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf dessen Inhalt zu beschränken.
Bezugszeichenliste
5 Ende zur Feststoffseite (Seite B)
10 Behälter
15 zylindrischer Körper
20 Verschluss, Mündung
30 Kammer mit fester Komponente
40 Trennstopfen
42 Öffnung, Kanal
42a oberer Abschnitt der Öffnung 42 mit Durchmesser D1
42b unterer Abschnitt der Öffnung 42 mit Durchmesser D2
45 Formkörper
47 Bypass
50 Kammer mit flüssiger Komponente
60 Verschluss, Stopfen
70 Ende zur Flüssigkeitsseite (Seite A)

Claims

Patentansprüche
1. Doppelkammer-Behälter für die Aufnahme und Kombination von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), wovon der Verschluss (60) zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer (50) unter Druckausübung verschiebbar ist, sowie einen erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40), angeordnet im zylindrischen Körper (15), welcher das Volumen der oberhalb und unterhalb angeordneten Kammer (30, 50) definiert, als Abdichtung zwischen beiden Kammern (30, 50), mit einer in der Längsachse des Trennstopfens (40) durchgängig verlaufenden Öffnung (42), die einen oberen Abschnitt (42a) und einen unteren Abschnitt (42b) aufweist, wobei der obere Abschnitt (42a) der Öffnung (42) zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer (50) durch einen unter leichter bis mäßiger Druckausübung verschiebbaren Formkörper (45) flüssigkeitsdicht verschlossen ist.
2. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Kammer (50) eine flüssige Komponente und die andere Kammer
(30) eine feste Komponente enthält.
3. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Komponente ein Arzneimittel, insbesondere ein lyophilisiertes Arzneimittel darstellt.
4. Doppelkammer-Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Komponente ein Lösungs- oder Dispergiermittel für die feste Komponente darstellt.
5. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) einstückig ist.
6. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40) eine geeignete Form, Dimension und/oder ein Material aufweist, welche das Verschieben aus seiner festgelegten und definierten Position im zylindrischen Körper (15) verhindert.
7. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Trennstopfen (40), Dichtlippen, -wülste oder Dichtflächen aufweist.
8. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass der Formkörper (45) eine geeignete dreidimensionale Form aufweist, damit der obere Abschnitt (42a) der Öffnung (42) zur Seite der Kammer (50) verschlossen ist.
9. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Material des
Formkörpers (45) und/oder des Trennstopfens (40) ausgewählt ist aus Gummi, Kautschuk, wie natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Kunststoffen, wie Elastomeren, Thermoplasten, thermoplastischen Elastomeren, Glas und/oder rostfreiem Edelstahl.
10. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) aus Glas oder Kunststoff besteht oder dieses enthält.
11. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der zylindrische Körper (15) aus transparentem Glas besteht oder dieses enthält.
12. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass in der Öffnung (42) Mittel vorgesehen sind, die den Formkörper (45) nach dem Verlassen seiner definierten (ersten) Position im oberen Abschnitt (42a) der Öffnung (42) in einer anderen definierten (zweiten) Position im unteren Abschnitt (42b) der Öffnung (42) festhalten, ohne den Zutritt der flüssigen Komponente aus der Kammer (50) in die Kammer (30) in dieser (zweiten) Position zu verhindern.
13. Doppelkammer-Behälter nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel Noppen, Lippen, Wülste oder Stege darstellen, die gegeneinander versetzt und voneinander beabstandet vorgesehen sein können.
14. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die geometrische Form und/oder Dimension von Öffnung (42) und Formkörper (45) derart aufeinander abgestimmt sind, dass der Formkörper (45) unter Druckausübung aus seiner Position im oberen Abschnitt (42a) herausbeförderbar ist, aber der Formkörper (45) die Öffnung (42) im unteren Abschnitt (42b) nicht vollständig verlässt.
15. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung (42) im oberen Abschnitt (42a) zur Seite der flüssigen Komponente (Seite A) in der Kammer (50) eine andere geometrische Form und/oder Dimension aufweist als die Öffnung (42) im unteren Abschnitt (42b) zur Seite der festen Komponente (Seite B) in der Kammer (30).
16. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung (42) im oberen Abschnitt (42a) zur Seite der flüssigen Komponente (Seite A) in der Kammer (50) einen kleineren Innendurchmesser D1 aufweist als die Öffnung (42) im unteren Abschnitt (42b) zur Seite der festen Komponente (Seite B) in der Kammer (30) mit einem größeren Innendurchmesser D2.
17. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung (42) im oberen Abschnitt (42a) einen Durchmesser D1 über eine Länge L1 aufweist, wobei L1 > D1 und sich die Öffnung (42) nach der Länge L1 erweitert auf den Durchmesser D2 im unteren Abschnitt (42b) über eine Länge L2, wobei gilt: D2 > D1 und L2 > DK, wobei DK den Durchmesser des Formkörpers (45) darstellt.
18. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung (42) im unteren Abschnitt (42b) zur Seite der festen Komponente (Seite B) ein, zwei oder mehrere Bypässe (47), insbesondere in Form von Vertiefungen, aufweist.
19. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Formkörper (45) eine runde, eiförmige, zylindrische Form, eine zylindrische Form mit abgerundeten Seitenflächen, eine hanteiförmige, quader-, kegelförmig, abgestumpfte Kegel- oder konische Form aufweist.
20. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Verschlüsse (20, 60) ausgewählt sind aus Stopfen, Membranen, Scheiben, insbesondere Dichtscheiben, optional mit Bördelkappen aus Metall oder Kappen aus Kunststoff.
21. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer- Behälter (10) eine Zylinderampulle oder Doppelkammer-Karpule oder ähnliches darstellt.
22. Doppelkammer-Behälter nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass der Doppelkammer- Behälter (10) zum einmaligen oder mehrmaligen Gebrauch bestimmt ist.
23. Verfahren zum Befüllen des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 22, umfassend die Schritte:
(1 ) Einbringen eines erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfens (40) in den zylindrischen Körper (15) mit einer in der Längsachse des Trennstopfens (40) durchgängig verlaufenden Öffnung (42), die einen oberen Abschnitt (42a) und einen unteren Abschnitt (42b) aufweist, wobei der obere Abschnitt (42a) der Öffnung
(42) durch einen unter leichter bis mäßiger Druckausübung verschiebbaren Formkörper (45) flüssigkeitsdicht verschlossen wird;
(2) Einfüllen einer festen Komponente auf Seite B des mit dem Trennstopfen (40) versehenen zylindrischen Körpers (15) oder
(3) Einfüllen einer die feste Komponente enthaltenden Flüssigkeit auf der Seite B des mit dem Trennstopfen (40) versehenen zylindrischen Körpers (15), anschließendes Lyophil isieren der Flüssigkeit unter Erhalt der festen Komponente und
Verschließen dieser Kammer (30) auf der Seite B, (4) Einfüllen der flüssigen Komponente in den zylindrischen Körper (15) über dem Trennstopfen (40) (Seite A) und
(5) Verschließen des Doppelkammer-Behälters (10).
24. Verfahren zum Vermischen von 2 getrennten Komponenten, wovon mindestens eine flüssig ist, in einem Doppelkammer-Behälter nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 22, umfassend einen zylindrischen Körper (15) mit jeweils einem Verschluss (20, 60) an jedem der beiden Enden (5, 70) des Körpers (15), wovon der Verschluss (60) zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer (50) unter Druckausübung verschiebbar ist, sowie einen erst unter erhöhter Druckausübung verschiebbaren Trennstopfen (40), angeordnet im zylindrischen Körper (15), welcher das Volumen der oberhalb und unterhalb angeordneten Kammern (30, 50) definiert, als Abdichtung zwischen beiden Kammern (30, 50), mit einer in der Längsachse des Trennstopfens (40) durchgängig verlaufenden Öffnung (42), die einen oberen Abschnitt (42a) und einen unteren Abschnitt (42b) aufweist, wobei der obere Abschnitt (42a) der Öffnung (42) zur Seite der die flüssige Komponente enthaltenden Kammer (50) durch einen unter leichter bis mäßiger Druckausübung verschiebbaren Formkörper (45) flüssigkeitsdicht verschlossen ist, mit den Schritten:
Ausüben von Druck auf den verschiebbaren Verschluss (60); Herausdrücken des Formkörpers (45) aus seiner definierten Position im oberen Abschnitt (42a) der Öffnung (42); Übertreten der flüssigen Komponente aus der Kammer (30) in die Kammer (50) mit der festen Komponente unter Erhalt einer
Mischung beider Komponenten.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Formkörper (45) nach dem Herausdrücken aus seiner definierten (ersten) Position im oberen Abschnitt (42a) der Öffnung (42) in einer (zweiten) Position im unteren Abschnitt (42b) der Öffnung (42) festgehalten wird, ohne dass der Zutritt der flüssigen Komponente aus der Kammer (50) in die Kammer (30) in dieser (zweiten) Position verhindert wird.
26. Verwendung des Doppelkammer-Behälters nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 22 im human- und veterinärmedizinischen Bereich.
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