PROCEDE DE FABRICATION D'UN MATERIAU COMPOSITE COMPRENANT DES DISPERSIONS SOLIDES D'UNE SUBSTANCE ACTIVE DANS UNE MATRICE METHOD FOR MANUFACTURING COMPOSITE MATERIAL COMPRISING SOLID DISPERSIONS OF AN ACTIVE SUBSTANCE IN A MATRIX
POLYMEREPOLYMER
La présente invention concerne un procédé de fabrication d'un matériau composite comportant des dispersions solides d'une substance, notamment un principe actif pharmaceutique, dans une matrice polymère. L'invention permet en outre de contrôler la porosité des dispersions solides ainsi obtenues .The present invention relates to a method for manufacturing a composite material comprising solid dispersions of a substance, in particular a pharmaceutical active ingredient, in a polymer matrix. The invention also makes it possible to control the porosity of the solid dispersions thus obtained.
Les procédés classiques d'extrusion impliquent des contraintes thermiques et mécaniques fortes, interdisant ainsi la manipulation de molécules fragiles . De plus, la porosité n'est pas un paramètre contrôlable sans l'ajout d'agents de nucléation. Ceci peut impliquer la présence de résidus dans le matériau final et la nécessité d'une étape supplémentaire pour les éliminer.Conventional extrusion processes involve strong thermal and mechanical stresses, thus preventing the manipulation of fragile molecules. In addition, porosity is not a controllable parameter without the addition of nucleating agents. This may involve the presence of residues in the final material and the need for an additional step to eliminate them.
Les procédés utilisant la technologie supercritique autorisent souvent des températures opératoires modérées, mais leur caractère discontinu limite souvent leur potentialité dans le cadre d'une industrialisation. De plus, ils impliquent fréquemment l'utilisation d'autres solvants que le fluide supercritique, comme l'éthanol ou le DMSO (Dimethyl sulfoxide) .
Avec un nombre croissant de nouvelles molécules présentant une faible solubilité aqueuse, la bio-disponibilité des principes actifs reste un des défis majeurs du développement de la formulation. Dans cette optique, la préparation d'une dispersion solide présente un fort potentiel.Processes using supercritical technology often allow moderate operating temperatures, but their discontinuous nature often limits their potentiality in the context of industrialization. In addition, they frequently involve the use of other solvents than the supercritical fluid, such as ethanol or DMSO (dimethyl sulfoxide). With a growing number of new molecules with low aqueous solubility, the bio-availability of active ingredients remains one of the major challenges in the development of the formulation. In this context, the preparation of a solid dispersion has a high potential.
L'extrusion, procédé largement utilisé dans l'industrie des plastiques, est étudiée à l'heure actuelle pour la fabrication de dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques. C'est en effet un procédé stable dont le changement d'échelle est envisageable, et qui s'affranchit des problèmes liés à l'utilisation de solvant. Cependant, la température opératoire reste une des variables critiques du procédé puisqu'elle doit permettre la plastification du polymère sans pour autant dégrader la molécule active. Les procédés utilisant la technologie supercritique permettent également la fabrication de dispersions solides, tout en maintenant la température opératoire modérée et les quantités de solvants réduites. Cependant, cette technologie se heurte à des difficultés lors du changement d'échelle. Les premiers travaux traitant de l'utilisation du couplage extrusion/fluide supercritique ont été réalisés par une équipe américaine de l'université de Cornell. Ils s'intéressaient à la création de porosité au sein de composés agroalimentaires. Deux brevets ont été déposés, avec par la suite plusieurs publications scientifiques :Extrusion, a process widely used in the plastics industry, is currently being studied for the manufacture of solid dispersions of pharmaceutical active ingredients. It is indeed a stable process whose scaling is possible, and which is free of problems related to the use of solvent. However, the operating temperature remains one of the critical variables of the process since it must allow the plasticization of the polymer without degrading the active molecule. Processes using supercritical technology also allow the manufacture of solid dispersions, while maintaining the moderate operating temperature and the reduced amounts of solvents. However, this technology comes up against difficulties when scaling up. Early work on the use of extrusion / supercritical fluid coupling was done by an American team from Cornell University. They were interested in creating porosity within agri-food compounds. Two patents have been filed, followed by several scientific publications:
Rizvi S. S.H., Mulvaney S. J., Extrusion processing with supercritical fluids, US Patent 5120559 (1992),Rizvi S.S.H., Mulvaney S.J., Extrusion Processing with Supercritical Fluids, US Patent 5120559 (1992),
Rizvi S. S.H., Mulvaney S. J., Supercritical fluid extrusion process and apparatus, US Patent 5417992 (1995) , Par la suite, un procédé similaire a fait l'objet d'un dépôt de brevet concernant la fabrication de polymères microcellulaires, avec, en particulier, une description plus précise de la porosité obtenue :Rizvi SSH, Mulvaney SJ, Supercritical Fluid Extrusion Process and Apparatus, US Pat. No. 5,417,992 (1995), Subsequently, a similar process was the subject of a patent application relating to the manufacture of microcellular polymers, with, in particular, a more precise description of the porosity obtained:
Park C. B., Suh N. P., Baldwin D. F., Method for providing continuous processing of microcellular and
supermicrocellular foamed materials, Brevet US 5866053 (1999) & Brevet US 6051174 (2000)Park CB, Suh NP, Baldwin DF, Method for providing continuous processing of microcellular and supermicrocellular foamed materials, US Patent 5866053 (1999) & US Patent 6051174 (2000)
Dans ces différents documents, seule la structuration « physique » de la matrice est commentée. La nature chimique du matériau n'est pas abordée, en particulier dans le cas d'un mélange entre deux composés comme une dispersion solide.In these different documents, only the "physical" structuring of the matrix is commented on. The chemical nature of the material is not discussed, particularly in the case of a mixture between two compounds such as a solid dispersion.
La présente invention résout les difficultés explicitées ci-dessus en permettant la fabrication d'un matériau comportant des dispersions solides d'une substance, notamment un principe actif pharmaceutique, dans une matrice polymère, avec un contrôle de la porosité du matériau final. Le procédé objet de la présente invention est basé sur un procédé d'extrusion complété par l'utilisation d'un fluide supercritique (FSC) .The present invention solves the difficulties explained above by allowing the manufacture of a material comprising solid dispersions of a substance, in particular a pharmaceutical active ingredient, in a polymer matrix, with a control of the porosity of the final material. The method which is the subject of the present invention is based on an extrusion process completed by the use of a supercritical fluid (FSC).
L'invention concerne un procédé de fabrication d'un matériau composite comprenant des dispersions solides d'une substance active dans une matrice polymère, le procédé comprenant les étapes suivantes :The invention relates to a method for producing a composite material comprising solid dispersions of an active substance in a polymer matrix, the process comprising the following steps:
- l'étape d'introduire la matrice polymère dans une extrudeuse, - l'étape d'actionner l' extrudeuse de manière à modifier des propriétés rhéologiques de la matrice polymère,the step of introducing the polymer matrix into an extruder; the step of operating the extruder so as to modify the rheological properties of the polymer matrix,
- l'étape de placer un fluide dans des conditions supercritiques et de l'injecter, pur ou mélangé avec un autre constituant, dans l' extrudeuse, notamment via une buse d'injection, l'étape d'introduire une substance active dans 1' extrudeuse,the step of placing a fluid under supercritical conditions and of injecting it, pure or mixed with another constituent, into the extruder, in particular via an injection nozzle, the step of introducing an active substance into 1 extruder,
- l'étape de mélanger le fluide supercritique, la substance active et la matrice polymère, - l'étape de détendre le mélange ainsi obtenu afin de lui conférer une structure microporeuse.the step of mixing the supercritical fluid, the active substance and the polymer matrix; the step of relaxing the mixture thus obtained in order to give it a microporous structure.
Comme décrit plus loin, l'ordre de réalisation de ces étapes ne correspond pas forcément à l'ordre de l'énumération ci-dessus.
Dans une réalisation, le fluide supercritique utilisé est du dioxyde de carbone C02.As described below, the order of realization of these steps does not necessarily correspond to the order of the enumeration above. In one embodiment, the supercritical fluid used is CO 2 carbon dioxide.
Dans une réalisation, la substance active utilisée est un principe actif pharmaceutique. Dans une réalisation, la substance active et la matrice polymère sont introduites conjointement dans 1' extrudeuse, notamment via une trémie.In one embodiment, the active substance used is a pharmaceutical active ingredient. In one embodiment, the active substance and the polymer matrix are introduced together into the extruder, in particular via a hopper.
Dans une réalisation, l'étape d'actionner l' extrudeuse de manière à modifier des propriétés rhéologiques de la matrice polymère comprend l'étape de disperser la substance active dans la matrice polymère .In one embodiment, the step of operating the extruder to modify rheological properties of the polymer matrix comprises the step of dispersing the active substance in the polymer matrix.
Dans une réalisation, la substance active et le fluide supercritique sont introduits conjointement dans l' extrudeuse, notamment via la buse d'injection. Dans une réalisation, la substance active est dissoute ou dispersée dans le fluide supercritique, le mélange obtenu étant ensuite injecté dans l' extrudeuse.In one embodiment, the active substance and the supercritical fluid are introduced together into the extruder, in particular via the injection nozzle. In one embodiment, the active substance is dissolved or dispersed in the supercritical fluid, the resulting mixture being then injected into the extruder.
Dans une réalisation, le fluide supercritique est dissous dans la substance active, le mélange obtenu étant ensuite injecté dans l' extrudeuse.In one embodiment, the supercritical fluid is dissolved in the active substance, the resulting mixture being then injected into the extruder.
Dans une réalisation, la dissolution du fluide supercritique dans la substance active est réalisée dans un récipient autoclave, avant injection du mélange dans 1' extrudeuse. Dans une réalisation, on réalise une émulsion de deux phases liquides, ces deux phases étant obtenues par dissolution réciproque de la substance active et du fluide supercritique l'un dans l'autre.In one embodiment, the dissolution of the supercritical fluid in the active substance is carried out in an autoclave container prior to injection of the mixture into the extruder. In one embodiment, an emulsion of two liquid phases is produced, these two phases being obtained by mutual dissolution of the active substance and the supercritical fluid one in the other.
Dans une réalisation, l'obtention des deux phases liquides comprend l'étape d'alimenter en continu un récipient autoclave simultanément en fluide supercritique et en substance active .In one embodiment, obtaining the two liquid phases comprises the step of continuously supplying an autoclave container simultaneously with supercritical fluid and with active substance.
Dans une réalisation, on contrôle la porosité des dispersions solides obtenues, notamment leur taille et leur densité, en fonction des conditions opératoires .
Dans une réalisation, les conditions opératoires permettant de contrôler la porosité des dispersions solides comprennent au moins l'un des paramètres suivants : o température dans l'extrudeuse ; o pression dans l'extrudeuse ; o débit d'injection du fluide supercritique dans l' extrudeuse .In one embodiment, the porosity of the solid dispersions obtained, in particular their size and their density, is controlled according to the operating conditions. In one embodiment, the operating conditions for controlling the porosity of the solid dispersions comprise at least one of the following parameters: temperature in the extruder; o pressure in the extruder; o injection rate of the supercritical fluid in the extruder.
L' invention concerne également un matériau, en particulier un matériau composite, obtenu en mettant en œuvre le procédé défini ci-dessus.The invention also relates to a material, in particular a composite material, obtained by implementing the method defined above.
L'extrusion est un procédé de conversion d'une matière première en un produit de forme et de masse volumique uniforme en la faisant passer par une restriction dans des conditions contrôlées . Le transport est obtenu par au moins une vis en rotation à l'intérieur d'un fourreau fixe et la pression générée par la vis pousse la matière à travers la restriction, appelée filière.Extrusion is a process of converting a raw material into a product of uniform shape and density by passing it through a restriction under controlled conditions. The transport is obtained by at least one rotating screw inside a fixed sleeve and the pressure generated by the screw pushes the material through the restriction, called die.
Un fluide supercritique (FSC) est un fluide porté à une pression et une température situées au-delà de celles de son point critique. Un tel fluide présente des propriétés intermédiaires entre celles des gaz et des liquides, avec en particulier une masse volumique proche de celle d'un liquide et une viscosité proche de celle d'un gaz. Le plus couramment utilisé est le dioxyde de carbone C02. Il présente les avantages d'être non toxique, naturel, gazeux aux conditions atmosphériques et d'avoir des coordonnées critiques peu élevées 7,4 MPa et 304 K, ce qui en fait un fluide idéal pour les applications agroalimentaires et pharmaceutiques .A supercritical fluid (FSC) is a fluid brought to a pressure and temperature beyond that of its critical point. Such a fluid has properties intermediate between those of gases and liquids, with in particular a density close to that of a liquid and a viscosity close to that of a gas. The most commonly used is carbon dioxide CO2. It has the advantages of being nontoxic, natural, gaseous under atmospheric conditions and having low critical coordinates of 7.4 MPa and 304 K, making it an ideal fluid for food and pharmaceutical applications.
Le dioxyde de carbone supercritique (C02 SC) a déjà été largement utilisé dans la mise en œuvre des polymères. Ses propriétés spécifiques lui permettent de se solubiliser fortement et rapidement dans les polymères . Ces fortes solubilités provoquent en particulier la plastification et le gonflement des matériaux, avec une modification des propriétés mécaniques et physiques. Ainsi, le C02 abaisse la température de
transition vitreuse, Tg, et la viscosité de nombreux polymères sans pour autant en changer le comportement viscoélastique. Par exemple, dans le cas du polystyrène, une Tg à 1050C est abaissée à 980C avec une fraction massique de C02 égale à 1 % et à 46,40C avec 5,9 %. La tension de surface σ des polymères diminue également avec la présence du FSC. Pour du polystyrène à 2000C, cette tension de surface décroit linéairement de 28 à 17 mJ.m-2 sur une gamme de pression de C02 de 1 à 10 MPa.Supercritical carbon dioxide (CO2 SC) has already been widely used in the implementation of polymers. Its specific properties allow it to solubilize strongly and quickly in polymers. These high solubilities in particular cause the plasticization and swelling of the materials, with a modification of the mechanical and physical properties. Thus, CO2 lowers the temperature of glass transition, Tg, and the viscosity of many polymers without changing its viscoelastic behavior. For example, in the case of polystyrene, a Tg at 105 ° C. is lowered to 98 ° C. with a mass fraction of CO2 equal to 1% and at 46.4 ° C. with 5.9%. The surface tension σ of polymers also decreases with the presence of FSC. For polystyrene at 200 ° C., this surface tension decreases linearly from 28 to 17 mJ.m-2 over a CO 2 pressure range of 1 to 10 MPa.
Dans le cadre de l'extrusion, le C02 SC va modifier les propriétés rhéologiques de la matière au sein de l'extrudeuse et va jouer le rôle d'agent d'expansion au cours de la détente lors du passage dans la filière. Ainsi, sa solubilisation en grande quantité dans le polymère va se traduire par de fortes expansions . La diminution de viscosité va quant à elle aboutir à la limitation des contraintes mécaniques et à l'abaissement des températures opératoires au sein de l'extrudeuse. Ceci va ainsi autoriser la manipulation de molécules présentant une stabilité limitée.In the context of extrusion, CO 2 SC will modify the rheological properties of the material within the extruder and will act as expansion agent during the expansion during the passage in the die. Thus, solubilization in large amounts in the polymer will result in large expansions. The decrease in viscosity will lead to the limitation of mechanical stresses and the lowering of operating temperatures within the extruder. This will allow the manipulation of molecules with limited stability.
Le taux de nucléation homogène Nh est défini comme le nombre de pores créés par unités de temps et de volume. D'après la théorie classique, il peut être exprimé de la façon suivante :The homogeneous nucleation rate Nh is defined as the number of pores created per unit of time and volume. According to classical theory, it can be expressed as follows:
où fh est le facteur de fréquence, Ch la concentration de gaz, kB la constante de Boltzmann, T la température et ΔGh* l'énergie libre pour la formation d'un nucleus critique de gaz, exprimée par : where fh is the frequency factor, Ch the gas concentration, kB the Boltzmann constant, T the temperature and ΔGh * the free energy for the formation of a critical gas nucleus, expressed by:
où σ est la tension de surface entre le polymère et le gaz et AP1 la pression de sursaturation, c'est-à-dire la différence de pression par rapport à la pression qui provoque la saturation du polymère. Diminuer la tension de surface ou augmenter la pression de sursaturation revient à augmenter le
taux de nucléation et le nombre de bulles produites . La tension de surface diminuant avec la pression, le C02 SC va permettre lors de l'expansion la formation de bulles à des énergies de surface minimales, ce qui entraine une nucléation très rapide et homogène et, par conséquent, une structure poreuse très fine. where σ is the surface tension between the polymer and the gas and AP 1 is the supersaturation pressure, i.e., the pressure difference from the pressure that causes saturation of the polymer. Decreasing the surface tension or increasing the supersaturation pressure amounts to increasing the nucleation rate and the number of bubbles produced. Since the surface tension decreases with the pressure, the CO2 SC will, during expansion, allow the formation of bubbles at minimal surface energies, which results in a very fast and homogeneous nucleation and, consequently, a very fine porous structure.
Une particularité du couplage de l'extrusion et du C02 SC réside donc dans le fait que la quantité de C02 SC dissoute et la détente peuvent être contrôlées par l'ajustement des conditions opératoires et, par conséquent, l'expansion, la taille et la densité des pores peuvent être fixées pour obtenir de nouveaux matériaux, avec une large gamme de propriétés. Dans ce but, on peut notamment influer sur les conditions opératoires suivantes : température et/ou pression dans le fourreau de l'extrudeuse, débit d'injection du fluide supercritique, etc. On a représenté sur la figure 1 les éléments suivants mis en œuvre par le procédé selon l'invention :A peculiarity of the coupling of the extrusion and the CO 2 SC therefore lies in the fact that the amount of dissolved CO 2 SC and the expansion can be controlled by the adjustment of the operating conditions and, consequently, the expansion, size and Pore density can be fixed to obtain new materials, with a wide range of properties. For this purpose, it is possible in particular to influence the following operating conditions: temperature and / or pressure in the extruder barrel, supercritical fluid injection flow, etc. FIG. 1 shows the following elements implemented by the method according to the invention:
1 extrudeuse 2 réservoir de C02 3 pompe 4 moteur 5 entonnoir d'alimentation de l'extrudeuse trémie 6 vis sans fin 7 mélangeur filière capteur de température1 extruder 2 C02 tank 3 pump 4 motor 5 extruder feed funnel hopper 6 worm 7 mixer die temperature sensor
10 : capteur de pression10: pressure sensor
11 : buse d'injection11: injection nozzle
Les étapes suivantes sont réalisées :The following steps are carried out:
- alimentation de l'extrudeuse 1 avec un mélange comprenant la matrice polymère et la substance active dans l'entonnoir 5 (convoyage et dosage des granulés ou de la poudre non plastifiés) ; modification des propriétés rhéologiques de ce mélange (préparation, dispersion et plastification) par
actionnement de la vis sans fin 6, phase conventionnelle des procédés d'extrusion ; injection du C02, placé préalablement dans des conditions supercritiques, le C02 étant aspiré dans le réservoir 2 par la pompe 3, puis injecté dans l'extrudeuse 1 par une buse d'injection 11 ;feeding the extruder 1 with a mixture comprising the polymer matrix and the active substance in the funnel 5 (conveying and dosing the unplasticized granules or powder); modification of the rheological properties of this mixture (preparation, dispersion and plasticization) by actuation of the worm 6, conventional phase of the extrusion processes; CO 2 injection, previously placed under supercritical conditions, the CO 2 being sucked into the tank 2 by the pump 3, then injected into the extruder 1 by an injection nozzle 11;
- homogénéisation du mélange afin d'assurer une bonne dissolution du C02 dans la matière ; nucléation/croissance des pores provoquée et contrôlée par l'instabilité thermodynamique créée par une brusque détente lors du passage dans la filière 8.homogenization of the mixture in order to ensure good dissolution of the CO 2 in the material; nucleation / pore growth caused and controlled by the thermodynamic instability created by a sudden relaxation during the passage in the die 8.
Dans un premier temps, une extrudeuse a été modifiée afin qu'il soit possible d'injecter du C02 SC au sein de la matière extrudée. Ensuite, des expériences préliminaires ont été réalisées sur du polystyrène (PS) . Cette étape a permis de prendre en main la technologie. Aujourd'hui, l'injection de C02 est maîtrisée et l'effet sur la porosité de paramètres opératoires tels que les pressions, les débits ou les températures a pu être observé.Initially, an extruder was modified so that CO2 SC could be injected into the extruded material. Then, preliminary experiments were carried out on polystyrene (PS). This step helped to take control of the technology. Today, the injection of CO2 is controlled and the effect on the porosity of operating parameters such as pressures, flow rates or temperatures has been observed.
L' étape suivante consiste à introduire un principe actif modèle afin de développer l'étape permettant la fabrication des dispersions solides .The next step is to introduce a model active ingredient to develop the step for the manufacture of solid dispersions.
L'extrusion couplée à l'utilisation d'un FSC permet la fabrication de dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymère, en réduisant les températures et les contraintes mécaniques opératoires au sein de la matière extrudée. Ceci autorise la manipulation d'une plus grande gamme de molécules thermolabiles, comme peuvent l'être les principes actifs pharmaceutiques.Extrusion coupled with the use of an FSC allows the manufacture of solid dispersions of pharmaceutical active ingredients in a polymer matrix, reducing the temperatures and mechanical stresses in the extruded material. This allows the manipulation of a wider range of thermolabile molecules, as can pharmaceutical active ingredients.
Le couplage entre les deux technologies permet également la création de porosité au sein de la dispersion solide, sans ajout de composés résiduels qui pourrait nécessiter une étape supplémentaire pour son élimination. Les propriétés du C02 en particulier permettent d'obtenir une porosité fine et
régulière, et surtout pouvant être contrôlée par les conditions opératoires .The coupling between the two technologies also allows the creation of porosity within the solid dispersion, without addition of residual compounds which could require an additional step for its elimination. The properties of CO 2 in particular make it possible to obtain a fine porosity and regular, and above all that can be controlled by the operating conditions.
Les résultats expérimentaux effectués confirment clairement les avantages d'un tel couplage : baisse de T température et P pression dans le fourreau de l' extrudeuse, maîtrise de la nucléation et de la porosité du polymère, ce qui démontre la viabilité de l ' application au domaine des molécules pharmaceutiques .The experimental results clearly confirm the advantages of such a coupling: lowering of temperature and pressure in the extruder barrel, control of the nucleation and the porosity of the polymer, which demonstrates the viability of the application in the extruder. field of pharmaceutical molecules.
Le procédé selon l'invention fait l'objet de plusieurs variantes dans le mode d'injection de la substance active. Trois de ces variantes, décrites ci-après, ont en commun d'injecter la substance active conjointement avec le C02 et non avec la matrice polymère. Dans ces trois variantes, la matrice polymère est donc le seul constituant introduit dans l'extrudeuse via l'entonnoir ou trémie 5.The process according to the invention is subject to several variants in the injection mode of the active substance. Three of these variants, described below, have in common the injection of the active substance together with the CO 2 and not with the polymer matrix. In these three variants, the polymer matrix is therefore the only component introduced into the extruder via the funnel or hopper 5.
Dans une première variante, La substance active est dissoute, ou éventuellement dispersée, dans le C02 supercritique. Ce mélange est ainsi injecté à la place du C02 pur dans via la buse d'injection 11. Les étapes suivantes du procédé restent inchangées.In a first variant, the active substance is dissolved, or optionally dispersed, in supercritical CO 2. This mixture is thus injected in place of the pure CO 2 via the injection nozzle 11. The following steps of the process remain unchanged.
Une deuxième variante, notamment adaptée aux substances peu solubles, consiste à réaliser un mélange dans lequel le C02 supercritique est dissous dans la substance active. Cette substance active est ainsi rendue liquide par cette opération. Dans ce but, en amont de la buse d'injection 11, on réalise la dissolution du C02 supercritique dans un autoclave. On obtient généralement grâce à cette méthode un composé avec un pourcentage massique de C02 compris entre 1% et 50%, typiquement de l'ordre de 30%. L'avantage de cette variante est qu'elle permet de favoriser la dispersion de la substance active dans la matrice polymère, d'opérer à une température plus basse, de mieux profiter des modifications des propriétés rhéologiques et diffusives . Cela permet également d' introduire la substance active sous forme liquide.
Une troisième variante consiste à alimenter en continu un autoclave simultanément en substance active et en C02 supercritique. Il se produit alors une dissolution réciproque de la substance active et du C02 supercritique, avec pour résultat deux phases fluides, l'une riche en substance active, l'autre en C02 supercritique. L'ordre de grandeur des compositions massiques de chacun de ces deux phases est de 1% à 50%, typiquement de l'ordre de 30% de C02 pour la phase la plus lourde phase constituée par la dissolution du C02 dans la substance active, et de 90% à 100% de C02 pour la phase la plus légère constituée par la dissolution de la substance active dans le C02. On agite ensuite ces deux phases, par exemple grâce à une turbine de type Rushton, afin d'émulsionner ce mélange avant introduction dans l'extrudeuse via la buse d'injection 11. Cette méthode présente l'avantage des deux variantes précédentes, en garantissant de plus la constance de la composition du mélange injecté.
A second variant, especially adapted to poorly soluble substances, consists of producing a mixture in which the supercritical CO 2 is dissolved in the active substance. This active substance is thus made liquid by this operation. For this purpose, upstream of the injection nozzle 11, the supercritical CO 2 is dissolved in an autoclave. With this method, a compound with a mass percentage of CO 2 of between 1% and 50%, typically of the order of 30%, is generally obtained. The advantage of this variant is that it makes it possible to promote the dispersion of the active substance in the polymer matrix, to operate at a lower temperature, to take better advantage of the changes in the rheological and diffusive properties. This also makes it possible to introduce the active substance in liquid form. A third variant consists in continuously supplying an autoclave simultaneously with active substance and with supercritical CO 2. There is then a mutual dissolution of the active substance and supercritical CO2, resulting in two fluid phases, one rich in active substance, the other in supercritical CO2. The order of magnitude of the mass compositions of each of these two phases is from 1% to 50%, typically of the order of 30% CO 2, for the heaviest phase consisting of the dissolution of CO 2 in the active substance, and from 90% to 100% CO 2 for the lightest phase constituted by the dissolution of the active substance in CO 2. These two phases are then agitated, for example by means of a Rushton-type turbine, in order to emulsify this mixture before introduction into the extruder via the injection nozzle 11. This method has the advantage of the two previous variants, guaranteeing moreover the constancy of the composition of the injected mixture.