EP1789380A1 - Amino adamantane derivatives, methods for the production and use thereof - Google Patents

Amino adamantane derivatives, methods for the production and use thereof

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EP1789380A1
EP1789380A1 EP05771230A EP05771230A EP1789380A1 EP 1789380 A1 EP1789380 A1 EP 1789380A1 EP 05771230 A EP05771230 A EP 05771230A EP 05771230 A EP05771230 A EP 05771230A EP 1789380 A1 EP1789380 A1 EP 1789380A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
group
groups
carbon atoms
cooh
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05771230A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Peter R. Schreiner
Lukas Wanka
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Justus Liebig Universitaet Giessen
Original Assignee
Justus Liebig Universitaet Giessen
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Publication date
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to novel aminoadamantane derivatives and synthesis processes for the preparation of aminoadamantane derivatives.
  • the novel synthesis processes according to the invention make it possible for the first time to prepare aminoantiene derivatives in which a tertiary H atom of the adamantane skeleton is substituted by an amino group and at least one to a maximum of all three further tertiary H atoms by a multiplicity of functional groups ,
  • Particularly preferred in this case are the preparation of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives in which the 5- or 7-position of the adamantane skeleton is arbitrarily substituted, as well as the linkage of the thus obtained monomeric amino acid derivatives to oligomers.
  • the present invention relates to the fields of chemistry, biochemistry, biology and pharmacology.
  • adamantane derivatives as endothelin, neurokinin or angiotensin antagonists or as anti-viral agents.
  • the antiviral properties of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid with respect to its effects against influenza are described in Neth. Appl. (1966), 8 pp. CODES: NAXXAN NL 6600715 19660721 CAN 66: 2279 AN: 1967: 2279.
  • DE 696 26 650 T2 describes the use of an aminoadamantane compound for the production of a medicament against agranulomatosis, wherein at least one of the four tertiary C atoms of the adamantane carries an amino group and the other three tertiary carbon atoms optionally by amino, alkyl or Aryl groups are substituted.
  • DE 691 30 408 T2 describes peptide derivatives as antagonists of the endothelin receptor in which the C-terminal amino acid in ⁇ -position carries a 1-alkyladamantyl group.
  • DE 690 02 950 T2 describes peptides having a non-cleavable transition state insert corresponding to the 10,11-position of a renin substrate (angiotensinogen), in which the insert may have a 1- or 2-adamantyl group as well as a secondary amino group in geminal position.
  • DE 44 06 884 A1 and DE 44 06 885 A1 describe amino acid derivatives for the therapy and prophylaxis of neurokinin-mediated diseases in which a natural or non-natural amino acid is C-terminal to the amino group of a 3-amino-4-dihydro 1 H-quinolin-2-one derivative and N-terminal via an amide bond to a ⁇ -adamantyl-1-yl-alkanecarboxylic acid is bound.
  • amino acid derivatives for the therapy and prophylaxis of neurokinin-mediated diseases are described in DE 195 41 283 A1, wherein the N-terminal amino acid can be linked to a 1-carboxy-3-acetamido-adamantyl group and the adamantyl group is furthermore optionally present in 5 - or 7-position may be OH-substituted.
  • DE 196 26 311 A1 describes 3-amino-2-hydroxybenzoic acid derivatives (for controlling pests on plants and industrial materials), the amino group of which is linked to a further carboxyl group and its carboxyl group with a further amino group in each case to the carboxylic acid amide, wherein it is the further amino group may be a 1-carboxy-3-amino-5,7-substituted adamantane derivative.
  • DE 2 318 461 describes 1 N-alkyl-substituted 3,5-dialkyl-1-aminoadamantane derivatives and their preparation.
  • Plasmodium malariae The effect of adamantane derivatives against protozoa of the genus Plasmodium is described, for example, in US Pat. No. 6,737,438 B2, US Pat. No. 6,825,230 B2, WO 2003/076425 A1, EP 0370320 B1 and US Pat. No. 6,486,199 B1. Plasmodia are the causative agents of malaria. The person skilled in the art is aware of four plasmodium species that cause malaria in humans: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax and Plasmodium malariae.
  • Plasmodium yoeli nigeriensis Plasmodium vinckei petteri
  • Plasmodium berghei Plasmodium berghei nigeriensis
  • Plasmodium berghei yoelii Plasmodium gallinaceum
  • Plasmodium gallinaceum II Plasmodium relictum.
  • the antiprotozoal action of adamantane derivatives against some of the non-human malaria-inducing plasmodia is also described in the patents cited above.
  • dibromoadamantane is obtainable by reaction of adamantane with bromine and iron filings in yields of 95 to 98%.
  • adamantane derivatives can also be halogenated one or more times by phase transfer catalysis, referred to below as PTC.
  • adamantane is dissolved in fluorobenzene and reacted with 10 to 50% strength aqueous NaOH, tetrabromomethane and catalytic amounts of tetra- (n-butyl) -ammonium bromide. It is known to the person skilled in the art that this PTC bromination-as well as PTC iodination-also regioselectively succeeds in adamantane derivatives, for example in the case of ethers, non-enolisable ketones, phenyl and phenoxy derivatives of adamantane.
  • the conversion of the haloadamantanes into alkyladamantanes is possible by reacting the haloadamantane derivatives with Grignard reagents and / or organolithium, as described in K. Takeuchi, T. Okazaki, T. Kitagawa, T. Ushino, K. Ueda, T. Endo, R. Notario: Influence of Alkyl Substitution on the Gas Phase Stability of 1-Adamantyl Cation and on the Solvent Effects in the Solvolysis of 1-Bromoadamantane. J. Org. Chem. 2001, 66 (6), 2034-2043 and G. Molle, J.E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428.
  • the haloadamantane is treated with allyltrimethylsilane or its hetero analogs in the presence of Lewis acids, such as TiCl 4 or AICl 3 , and the resulting product is optionally subjected to a heterogeneously catalyzed hydrogenation.
  • Lewis acids such as TiCl 4 or AICl 3
  • R12, R13 are prop-2-enyl, 2-methyl-prop-1-enyl, cyclohex-1-enyl, N-acetyl-N-methylamino, (2-isothiazolidine 3-thionyl) methyl (or after the reaction 3- (4,5-dihydroisothiazolyl) sulfanyl, 3- (1H-benzoimidazolyl) methyl (or after the reaction 5- (1 H-benzoimidazolyl) methyl ), 2-hydroxyphenyl (or after the reaction A-hydroxyphenyl), 5- (1 H -imidazolyl) methyl, 3-but-1-enyl, 3- (2-methyl) prop-1-enyl, benzyl, 3 - (1H-indolyl) methyl, 4-hydroxyphenylmethyl; R13 may include, but are not limited to, propyl, 1,1-dimethylethyl (fer-butyl), cyclohexyl,
  • DE 23 18 461 describes a process for the preparation of 3,5-dialkyl-substituted 1-aminoadamantanes, in which 3,5-dialkyl-substituted 1-haloadamantane compounds with urea or an N 1 N ' Dialkylurea derivative is reacted at temperatures of 120 to 260 0 C and subsequently by cleavage of the resulting crude amide with concentrated mineral acids ßie the corresponding amine is released.
  • the 3,5-dialkyl-1-halo-adamantanes to be used as starting materials are preferably the chlorinated or brominated derivatives.
  • a disadvantage of this process is that halogenated adamantane compounds must be used and numerous reaction steps must be carried out. Due to the necessity of reacting haloadamantanes and urea derivatives with one another at high temperatures, this process is also very energy-consuming.
  • Cyclic peptides play an important role in the construction of artificial ion channels.
  • Artificial ion channels are known to the person skilled in the art and are described, for example, in N. Voyer, M. Robitaille: "A novel functional artificial ion channel", J. Am. Chem. SOG., 1995, 117, 6599-6600 and V. Sidorov, FW Kotch , JL Kuebler, YF Lam, JT Davis: “Chloride transport across lipid bilayers and transmembrane potential induction by an oligophenoxyacetamide", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2840-2841.
  • these artificial ion channels In order to be able to form a channel structure, these artificial ion channels must possess some key properties: they must span the lipid layer of the cell membrane and be amphiphilic, ie have both polar and hydrophobic sections. This amphiphilia directs the polar "head groups" towards the outer, aqueous environment of the membrane, while the hydrophobic region anchors itself in the cell membrane.
  • Many of the artificial ion channels known hitherto consist of comparatively simple and repeating molecular units artificial ion channel is the pore diameter of these molecules, since it influences the channel selectivity of the channel and permits the passage of ions, for example potassium, sodium, calcium or chloride ions, by means of size exclusion. Ideally, such an ion channel favors a particular ion, with the ion's active rate of transport through the channel being in the range of 10 4 to 10 8 ions per second.
  • helical molecules are used, with the ion channel being formed either within a helix or between interconnected helices. This concept is referred to as a protein-based or helical (ion) channel.
  • ion helical
  • compounds whose selectivity for certain alkali metal ions is known. These compounds are used as selective filters and combined with membrane-exciting molecules, the latter guiding the ions to and from the selective filters. This concept is called an ionophore-based ion channel. Both concepts are known to the person skilled in the art and can be found, for example, in PJ.
  • Peptidic catalysts and their use for pharmaceutical purposes are known to the person skilled in the art and are described, for example, in MM Vasbinder, ER Jarvo, SJ. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2824-2827 and F. Formaggio, A. Barazza, A. Bertocco, C. Toniolo, QB Broxterman, B. Kaptein, E. Brasola, P. Pengo, L. Pasquato, P. Scrimin, J. Org. Chem. 2004, 69, 3849-3856. However, so far mainly peptidic catalysts are known, which are based essentially on chain-shaped, oligomeric ⁇ -amino acids in the D and L configuration.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • GABA transporters occur in all parts of the brain, for example in the hippocampus, in the hypothalamus, in the medulla and in the prefontal cortex, furthermore in the spinal cord and in most inhibitory synapses of the nervous system. This is known to the person skilled in the art and can be found, for example, in LA Borden, KE Smith, PR Hartig, TA Branchek, RA Weinshank, Molecular heterogeneity of the gamma-aminobutyric acid (GABA) transport system. J. Biol. Chem. 1992, 267, 21098-21104 nachgeschla ⁇ gene. Disorders of GABA metabolism lead to numerous diseases, including, for example, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette's syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • the novel 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids are much more lipophilic by the cycloaliphatic adamantane core, which facilitates the crossing of the blood-brain barrier and with regard to the three-dimensional arrangement of the functional groups, in particular the carboxy or amino function, fixed.
  • a further object of the invention is to provide processes for the preparation of these substances and for the oligomerization of the monomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids obtainable in this way, the oligomers being linear or cyclic. This object is achieved by the claims 10 to 15.
  • the present invention overcomes the disadvantages of the prior art in that it provides a variety of 3, 3,5 and 3,5,7-substituted aminoadamantane compounds. Furthermore, the present invention provides methods to - produce 3- and 3,5-substituted Aminoadamantanharmen invention by direct acetamidation and
  • the monomeric and oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention are suitable as antiviral agents, GABA analogues, persistent oligopeptides, artificial ion channel builders, and building blocks for peptidic catalysts.
  • the compounds of the invention substituted in the 3- and / or 5- and / or 7-position of the 1-aminoadamantane skeleton have the general structural formula
  • R1 and R2 are independently: H, F, Cl, Br, I;
  • R1 and R2 are each independently a fatty acid radical -CH 2 - (C r H 2r) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 2) -COOH, -CH 2 -. (C r H 2l 4 ) COOH,
  • R 1 and R 2 independently of one another represent the radical R 6 of an amino acid
  • R6 is preferably benzyl, 4-hydroxybenzyl, - (1H-indolyl) -methyl, (1H-imidazolyl) -methyl, 4-amino-butyl-, (3-guanidyl) -propyl, (2-methylthio) ethyl, hydroxymethyl, (R) - (I -hydroxy) -ethyl, (S) - (I -hydroxy) -ethyl, (2-carboxy) -ethyl, (R) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, (S) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, carboxymethyl, thiomethyl, (2-carbamoyl) -ethyl, (carbamoyl) -methyl -, selenomethyl, (3-
  • A is not an atom
  • each unit AS is a natural or non-natural ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ - amino acid in the D- or L-
  • R4 -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and where L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; Cl;
  • B is no atom or (AS) q , wherein each unit AS is a natural or non-natural ⁇ -, ß-, ⁇ - or ⁇ - amino acid in the D or L configuration, q a whole Number of O to 10 is the amino acids within the peptide chain q are identical or different, and wherein the C-terminus of (AS) q to that with the adamantyl linked nitrogen atom is attached as well as the N-terminus of (AS) q is bound to R5, or B is a 2- to 10-membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural ⁇ -, ß-, ⁇ - or ⁇ - amino acid in the D- or L-configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid having 1 to 10 Koh ⁇ lenstoffatomen, wherein aliphatic Groups are linear, cyclic or
  • n 1-40 and a natural number, if it is an open-chain compound, wherein R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or under Kunststoff ⁇ Lich and at least one of the groups R1, R2 and R4 is separated from hydrogen,
  • a and B are not an atom
  • a and B are not an atom
  • n 1
  • the radicals R1 and R2 are lower straight-chain or branched alkyl radicals
  • R3 is hydrogen, a lower, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical and the radical R5 is hydrogen or the methyl group.
  • R14 and R15 are independent of each other:
  • L -alkyl, -cycloalkyl, -heterocycloalkyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl, where -alkyl represents a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert -butyl; -Alkyl can be linear or branched, -cycloalkyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 carbon atoms are selected by heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, Sulfur, phosphorus are replaced, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and hetero
  • R14 and R15 independently of one another are a fatty acid radical
  • R 16 is -alkyl, -cycloalkyl, -heterocycloalkyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl, -alkyl being a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl, 1-adamantyl and -alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical with 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical
  • alkyl alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl,
  • -Alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 Kohlenstoffato ⁇ me by heteroatoms selected from the group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus are replaced, -Aryl for a heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L is optionally one to three substituents selected from the group -O- (C 1 -C 10 -alkyl); -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -COOH; -NH 2, -NH (C r Ci 0 alkyl); -N (Ci-Ci O - alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different, and wherein alkyl groups are linear, cyclic or branched.
  • 1 equivalent corresponds to a multiple of 0.9 mol to 1, 1 mol and 1 volume of the same multiple of 0.2 L to 0.3 L.
  • a mixture of an alcohol R17-OH and diethyl ether in a volume ratio of 1: 1 to the reaction mixture if a product is prepared in which R17 is not hydrogen, wherein the volume of the alcohol / ether mixture is substantially the Volume of the reaction mixture corresponds.
  • the resulting solution is extracted 2 to 5 times with 4 parts by volume of diethyl ether, the combined organic phases are dried with anhydrous Na 2 SO 4 and filtered through 5-10 parts by volume of a basic metal oxide, preferably basic Al 2 O 3 .
  • the amide is obtained as a white solid in yields of 60-98%.
  • the alcohol R17-OH is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol.
  • the ether which is used for the preparation of the alcohol-ether mixture is a dialkyl ether, preferably diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether.
  • the amide 12 can then be reacted by reaction with a concentrated mineral acid, for example HCl, to form the salt of the corresponding amine.
  • a concentrated mineral acid for example HCl
  • the hydrochloride of the amine is obtained.
  • mixed di-halo-adamantane derivatives 14 are selectively converted into monohalocarboxamides 15 implemented.
  • Mixed dihalides are understood to mean those 1,3-dihalo adamantane derivatives in which the two halogen atoms are different.
  • Selective means here that the more reactive of the two halogen atoms is converted into a carboxylic acid amide, wherein a reactivity of the halogens in the series I>Br>Cl> F applies.
  • Such a selective reaction of mixed dihalides is not known in the prior art.
  • the halocarboxylic acid amides 15 prepared by the process according to the invention can then optionally be treated with conc. Sulfuric acid and CO produced in situ after aqueous workup to Acetamidoadamantan- carboxylic acid derivatives 16 are reacted.
  • the cleavage of the acetamide is carried out by heating the carboxylic acid amides with conc. HCl for 15 to 72 h.
  • the novel 5- and / or 7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 17 are obtained as hydrochlorides.
  • the mixed dihalides 14 are reacted according to the invention to Monohalogeno- carbonklamid.
  • SET-oxidant a one-electron oxidant
  • reaction mixture for 0.5 - h 3, preferably for 1 h, stirred, wherein they are to -15 to 0 0 C, vorzugt -10 0 C, warmed Subsequently, a mixture of water (or egg nem alcohol) and diethyl ether in a volume ratio.
  • the aqueous phase is mixed two to four times, preferably three times, with 0.2 part by volume of an ether extracted and the united ethereal n phases are then two to four times, preferably three times, with 0.2 parts by volume of saturated NaHSOß- solution, then one to three times, preferably twice, with 0.2 parts by volume of water and finally one to two times with 0.2 parts by volume of a saturated Washed saline.
  • the solvents are then removed by means of distillation under reduced pressure.
  • the SET oxidant is preferably NOBF 4 or NOSF ⁇ .
  • R1 and R2 are H, F, Cl, Br, I; or
  • R1 and R2 independently of one another are a fatty acid radical
  • R 1 and R 2 independently of one another represent the radical R 6 of an amino acid
  • R6 being preferably benzyl-, 4-hydroxybenzyl-, - (1H-indolyl) -methyl-, (1H-imidazolyl) -methyl-, 4-amino-butyl-, (3-guanidyl) -propyl, (2-
  • 1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (d-Cio-alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; - CN; -COOH; -COO- (C r C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C r C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 0 - alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , - NH (Ci-C- ⁇ o-alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups have the meanings listed under R 1 and R 2.
  • R5-CN is preferably acetonitrile, chloroacetonitrile, trichloroacetonitrile, propionitrile, chloropropionitrile, n-butyronitrile or 3-carboxyadamantane-1-carbontril.
  • the alcohol R3-OH which is used for the preparation of the alcohol-ether mixture is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol.
  • the ether which is used for the preparation of the water or alcohol-ether mixture is a dialkyl ether, preferably diethyl ether, diisopropyl ether or Fe / t-butyl methyl ether.
  • the preparation of amides from alkyl or arylalkyl halides and nitriles in the presence of SET oxidants is known in the art and described in GA Olah, BG Gupta, SC Narang: Synthesis-Stuttgart 1979, 274-276.
  • this process is also suitable for the direct and selective introduction of carboxylic acid amides in mixed 1,3-dihaloadamantane derivatives.
  • mixed dihalides react chemoselectively, ie. H. the reactive halogen initially reacts completely before the less reactive halogen is attacked, the reactivity in the series I> Br> Cl> F decreasing.
  • the choice of reaction conditions in the PTC and the introduction of the carboxylic acid amide is crucial.
  • haloamides obtained by means of the process according to the invention for the direct preparation of carboxylic acid amides from mixed 1,3-dihaloadamantane derivatives are converted into the corresponding carboxylic acid in a Koch-Haaf reaction with carbon monoxide produced in situ.
  • the Koch-Haaf reaction is well known to those skilled in the art and can be found in organic chemistry textbooks, for example J. March: Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1985.
  • a solution of the haloacetamide in conc. Sulfuric acid (95-98%) prepared and mixed for 2 to 6 hours, preferably 3 hours, with carbon monoxide.
  • the addition of carbon monoxide can be carried out in a manner known to the person skilled in the art either by introducing it as CO gas or by producing the CO in situ by dropwise addition of formic acid. Subsequently, the reaction mixture is poured onto ice, the crude product is filtered off and recrystallized. Suitable solvents for the recrystallization are methanol, acetic acid, formic acid, acetone, water and mixtures thereof. The cleavage of the amides is known to the person skilled in the art and is carried out, for example, by heating in a concentrated mineral acid.
  • Alternative method for the production of 5 resp. 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acids are known to the person skilled in the art.
  • a protective group referred to in the scheme as "PG" is first introduced into the amino function of the inventive 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 according to known protocols (TW Greene, PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis ", 2 nd Edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore).
  • This protecting group is selected from the group acetal, acyl, silyl, benzyl protecting groups, tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), benzyl ether (Bn) and fluorenyl 9-methoxycarbonyl (Fmoc), preferably Boc.
  • the 3-amidoadamantane-1-carboxylic acids 16 are used. It is known to the person skilled in the art that the amido function as such already represents a protective group PG from which, as described above, the corresponding amines are present by cleavage with mineral acids and can optionally be converted into further amino derivatives.
  • the carboxyl function of the 3-acylamidoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention 16 or 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 are preferably protected by esterification, by firstly using thionyl or oxalyl chloride to represent the corresponding carboxylic acid chloride and then closing it with an alcohol R18-OH is reacted.
  • R 18 is alkyl, wherein alkyl contains 1 to 10 C atoms and is linear or branched, and / or cycloalkyl having 3 to 10 C atoms and / or 1-adamantyl.
  • the substances 22 protected in this way at the carboxyl and the amino group are again subjected to a phase-transfer catalytic halogenation.
  • the C-terminus of the peptidic acid is activated with an activating reagent, wherein the activating reagent is selected from the group DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCl and 3-CI-1-pyridinium iodide.
  • Suitable coupling additives are the substances HOBt, HOAt and HONB known to the person skilled in the art. It is known to those skilled in the art that these reactions are conveniently carried out with the addition of a base such as, for example, Dl-PEA. The person skilled in the art will continue to be aware of various solvents for use in said processes.
  • the linear peptide contains, in addition to the C-terminal free COOH group, further free COOH groups within the peptide chain, such as, for example, COOH groups of glutamic acid and / or aspartic acid, these must not have C-terminal free COOH groups before the reaction of the linear Peptides are protected with an activating reagent with a suitable orthogonal protecting group, which must be cleaved again after preparation of the substrate according to the invention.
  • Suitable protecting groups and appropriate methods for their removal are known in the art and can, for example nd Editi ⁇ on 1991 in TW Greene and PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 2, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore.
  • the Induced-Fit theory is an extension of the key-lock principle, according to which a substrate (key) binds to a specific binding site in the enzyme (lock) by weak, non-covalent interaction in order to determine the transition state (English).
  • the conformation of the enzyme changes as a result of binding of the substrate, which makes the specific enzyme-substrate interaction possible in the first place
  • they can be read in JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: “Biochemie”, Spektrum-Verlag, Heidelberg, 4th ed., 1996.
  • their lipophilicity which is substantially increased over ⁇ -peptides, by the bulky aliphatic adamantane building block;
  • the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention are suitable both as protein channels and as ionophore-based ion channels, since they have the following key properties: (a) amphiphilia;
  • one or more strands of an oligopeptide forms a helix or double helix, which form the ion channel after being incorporated into the cell membrane, if the peptides according to the invention are linear and 4 to 40, preferably 16 to 18, units of n shown on page 16 Contain adamantane derivatives.
  • the helical or ionophore structure and the amphiphilic properties of the oligopeptides according to the invention can be individually adjusted by varying R1 and / or R2.
  • the monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives prepared by the process according to the invention can furthermore be used as medicaments for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which viral infections occur.
  • the antiviral activity of unsubstituted and 3,5-substituted aminoantiamane derivatives is known;
  • the present invention provides a broad spectrum of further aminoadamantane derivatives for the treatment of viral infections in humans and animals.
  • some viruses - for example, the hepatitis C virus (HCV) and the BVD virus (bovine viral diarrhea virus) form even ion channels and thus impair functions of their host cells.
  • the Monomeric or oligomeric 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention can act both as antivirals and as artificial ion channels and thus prevent the functionality of viruses.
  • the monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives prepared by the process according to the invention can furthermore be used as medicaments for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which infections by protozoa of the genus Plasmodium occur , Plasmodia are the causative agents of malaria.
  • Plasmodium falciparum Plasmodium ovale
  • Plasmodium vivax Plasmodium malariae.
  • Further plasma species known to the person skilled in the art are, for example, Plasmodium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plasmodium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum II and Plasmodium relictum.
  • the antiprotozoic activity of adamantane derivatives is known;
  • the present invention provides a broad spectrum of further adamantane derivatives for the preparation of medicaments for the diagnosis, prophylaxis and therapy of plasmodium infections in humans and animals, in particular for the production of medicaments against malarial infections in humans.
  • the monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention are ⁇ -amino acids in the classical sense and are therefore furthermore suitable as building blocks in peptidic catalysts. This suitability is based on the following properties:
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • the enhanced GABA lipophilicity of the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention makes it easier to cross the blood-brain barrier; the fixed arrangement of the functional groups zuein ⁇ other and the range of variation in R1 and R2 allow targeted influencing / blocking of different receptor and pump systems. Furthermore, the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention exhibit increased protease stability and are therefore more stable in vivo than other ⁇ -amino acids which do not have the conformationally rigid adamantane skeleton.
  • the 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention can be used for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which a dysfunction of the GABA system occurs, such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychoses, panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar disorder. mood disorders such as manic-depressive disorders, schizophrenia.
  • diseases in which a dysfunction of the GABA system occurs such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychoses, panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar disorder.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • psychoses panic and anxiety disorders
  • posttraumatic stress syndrome bipolar disorder.
  • mood disorders such as manic-depressive disorders, schizophrenia.
  • the term "patient” refers equally to humans and vertebrates.
  • the drugs can be used in human and veterinary medicine.
  • Pharmaceutically acceptable compositions of compounds according to the claims may be used as mono- to oligomers or as their salts, esters, Amide or "prodrugs” are present, provided they do not trigger excessive toxicity, irritations or allergic reactions on the patient according to a reliable medical assessment.
  • Prodrug is understood to mean an active ingredient which is administered as a precursor and enzymatically transformed into an active substance in the organism. is being mingled.
  • the therapeutically active compounds of the present invention may be administered to the patient as part of a pharmaceutically acceptable composition either orally, rectally, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracentrally, intravaginally, intraperitoneally, intravascularly, intrathecally, intravesically, topically, locally (powder, ointment or drops) or in spray form (aerosol).
  • a pharmaceutically acceptable composition either orally, rectally, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracentrally, intravaginally, intraperitoneally, intravascularly, intrathecally, intravesically, topically, locally (powder, ointment or drops) or in spray form (aerosol).
  • the intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or intrathecal administration can be carried out continuously by means of a pump or dosing unit.
  • Dosage forms for topical administration of the compounds of the invention include ointments, powders, s
  • Exemplary embodiment 1 is a diagrammatic representation of Exemplary embodiment 1:
  • reaction mixture is poured onto 600 g of ice. It is then extracted with diethyl ether (4 ⁇ 50 ml), the combined organic phases are dried with Na 2 SO 4 and the ether is removed on a rotary evaporator.
  • the crude product is with
  • Embodiment 3 1-Bromo-3-iodo-5,7-dimethyladamantane
  • the reaction begins, as indicated by a brown coloration and gas evolution.
  • the evolution of gas is completed. It is mixed with 20 mL of water and 30 mL of diethyl ether, then the phases are separated and the aqueous phase extracted with diethyl ether (3 times 25 mL). The combined ethereal phases are washed with NaHSO 3 solution, water and sat. Saline (2 x 20 mL each) and dried with Na 2 SO 4 . After filtering off the desiccant and removing the solvent on the rotary evaporator i. Vak.
  • This substance is prepared according to a modified protocol by Stepanov et al. (FN Stepanov, Yl Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615).
  • Stepanov et al. FN Stepanov, Yl Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615.
  • 6.5 g (24.5 mmol) of the acetamide are mixed with 155 ml of conc. HCl 3 d heated to reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator at 100-400 mbar and 90 0 C to dryness. The remaining residue is digested with 40 ml of ice-cold acetone, filtered off with suction and washed with 20 ml of ice-cold acetone.
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • the solution is warmed to RT over 4 h and stirred at RT for 7 d.
  • the THF is then removed on a rotary evaporator at 15 mbar and 70 0 C to dryness, then taken up with 60 mL of diethyl ether and extracted 25 times with 30 mL of water. Thereafter, the diethyl ether is removed at 15 mbar and 60 0 C on a rotary evaporator to dryness.
  • IR (KBr compact): 3357.5, 3065.7, 2909.2, 2855.7, 1718.3, 1649.4, 1512.9, 1450.9, 1366.7, 1252.2, 1167.4, 1081.4, 740.2cm "1 .
  • Embodiment 10 is a diagrammatic representation of Embodiment 10:
  • the t / t-butyl ester thus prepared is chromatographed on an HPLC column from the company Macherey-Nagel (Nucleodex® ⁇ -PM, 4 mm ⁇ 150 mm, particle size 5 ⁇ m, eluent: methanol / water (70:30)) the enantiomers separated.
  • Embodiment 11 is a diagrammatic representation of Embodiment 11:
  • mice Female African clawed frogs (Xenopus laevis) are anesthetized with Tricaine (MS222, Sandoz, Basel / Switzerland, 1 g L "1 ), parts of the ovary are removed and treated with collagenase to remove follicular cells the experiments are selected adult oocytes.
  • Tricaine MS222, Sandoz, Basel / Switzerland, 1 g L "1
  • cRNA of the GABA transporter GAT1 from mouse brain is injected (about 50 ng per oocyte).
  • oocytes and untreated control-oocytes is injected into the no cRNA are (at 19 0 C in oocyte Ringer solution ORi composition in mM: NaCl 90, KCl 2, MgCl 2 2, MOPS (morpholinopropanesulfonic acid) / Tris 5 (adjusted to pH 7.4), gentamicin (70 mg L "1 )) for 3 days.
  • the uptake of the substances is determined by incubating in each case 10 of the oocytes pretreated as described above in about 200 ⁇ l of ORi solution at room temperature (21 ° C.) for 20 minutes
  • the ORi used here contains 400 ⁇ M GABA, from which about 1 uM H-3 labeled are and 1 mM of the substances 46 - 53.
  • the oocytes are gewa ⁇ rule and SDS solution (10th % aqueous SDS in double-distilled water.) lysed.
  • the ge dissolved oocytes are treated with 3 ml of scintillation solution (Rotiszint Eco Plus), incubated for 2 h at 40 0 C, shaken, and the radioactivity is determined using a scintillation counter.
  • Rotiszint Eco Plus 3 ml of scintillation solution
  • Embodiment 12 is a diagrammatic representation of Embodiment 12
  • Fig. 1 X-ray structure analysis of 3- (9-fluorenylmethoxycarbonylamido) -tricyclo [3.3.1.1 3> 7 ] decane-1-carboxylic acid (36) ORTEP preparation of 3- (9-fluorenylmethoxycarbonylamido) tricyclo [3.3.1.13,7 ] decane-1-carboxylic acid, thermal ellipsoids with 50% probability of residence.
  • Fig. 2 Inclusion of ⁇ -aminoadamantane carboxylic acid derivatives by the
  • the concentration of the investigated substances is in each case 1000 ⁇ M.
  • Fig. 3 Concentration dependence of blocking of mGAT1 by

Abstract

The invention relates to 1-amino adamantane derivatives and 3-amino adamantane-1-carboxylic acid derivatives, wherein the 5th and/or 7th position of the adamantane base frame can be substituted in any particular manner. The invention also relates to methods for the production of said inventive compounds, in addition to methods for linking the thus obtained monomer 3-amino adamantane-1-carboxylic acid derivatives in order to form oligomers. The inventive compounds are suitable for use as anti-viral active substances, artificial ion channels and for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases, wherein a defect of the GA-BA-system occurs.

Description

AMINOADAMANTAN-DERIVATE , VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLtMG UND IHRE VERWENDUNGAMINOADAMANTANE DERIVATIVES, METHOD FOR ITS MANUFACTURING AND ITS USE
Neue Aminoadamantan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreNew aminoadamantane derivatives, process for their preparation and their
Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Aminoadamantanderivate sowie Syn¬ theseverfahren für die Herstellung von Aminoadamantanderivaten. Die erfin¬ dungsgemäßen neuartigen Syntheseverfahren gestatten es erstmalig, Aminoa¬ damantanderivate herzustellen, bei denen ein tertiäres H-Atom des Adamantan- Grundgerüstes durch eine Aminogruppe und mindestens eines bis maximal alle drei weiteren tertiären H-Atome durch eine Vielzahl funktioneller Gruppen substi¬ tuiert sind. Besonders bevorzugt sind hierbei die Herstellung von 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäurederivaten, bei denen die 5- bzw. 7-Position des Adamantan-Grundgerüstes beliebig substituiert ist, sowie die Verknüpfung der derart erhaltenen monomeren Aminosäure-Derivate zu Oligomeren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Gebiete Chemie, Biochemie, Biolo¬ gie und Pharmakologie.The present invention relates to novel aminoadamantane derivatives and synthesis processes for the preparation of aminoadamantane derivatives. The novel synthesis processes according to the invention make it possible for the first time to prepare aminoantiene derivatives in which a tertiary H atom of the adamantane skeleton is substituted by an amino group and at least one to a maximum of all three further tertiary H atoms by a multiplicity of functional groups , Particularly preferred in this case are the preparation of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives in which the 5- or 7-position of the adamantane skeleton is arbitrarily substituted, as well as the linkage of the thus obtained monomeric amino acid derivatives to oligomers. The present invention relates to the fields of chemistry, biochemistry, biology and pharmacology.
Der Stand der Technik kennt einige Verfahren zur Herstellung von Adamantan- Derivaten. Die Bromierung von Adamantan am Brückenkopf ist beispielsweise in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, I.V. Kolomytsin, S. Nadi, A.A. Fokin: Selective C- H-Activation of Aliphatic Hydrocarbons under Phase-Transfer-Conditions, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897 beschrieben. In P.R. Schreiner, O. Lauen¬ stein, E. D. Butova A.A. Fokin: The First Efficient lodination of Unactivated AIi- phatic Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788 und in der DE 198 44 865 C1 werden Verfahren zur lodierung des Brückenkopf-C-Atoms des Adamantans beschrieben. Verfahren zur Halogenierung eines oder mehrerer ter¬ tiärer C-Atome des Adamantans unter Phasen-Transfer-Bedingungen sind in A.A. Fokin, O. Lauenstein, P.A. Gunchenko, P.R. Schreiner: Halogenation of Cubane under Phase-Transfer Conditions: Single and Double C-H-Bond Substitution with Conservation of the Cage Structure, J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 1842-1847, sowie in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. KoIo- mitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003 be¬ schrieben. Radikalische Substitutionen am Adamantan werden in A.A. Fokin, P.R. Schreiner: Selective Alkane Transformations via Radicals and Radical Cations: Insights into the Activation Step from Experiment and Theory, Chem. Rev. 2002, 102, 1551-1593, beschrieben. Die genannten Verfahren zur Halogenierung von Adamantan führen nicht zu 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivaten. Eine modifizierte Ritter-Reaktion zur Synthese von Amiden aus Aryl- oder Alkylhaloge- niden ist in G.A. Olah, B.G.B. Gupta, S.C. Narang: Synthetic Methods and Reacti- ons; 66: Nitrosonium Ion Induced Preparation of Amides from Alkyl (Arylalkyl) Ha- lides with Nitriles, a Mild and Selective Ritter-Type Reaction, Synthesis 1979, 274- 276 beschrieben. Verfahren zur Synthese von 3-Aminoadamantan-1- carbonsäuren werden in F.N. Stepanov, Y.T. Srebrodolskii: Zhurnal Organiches- koii Khimii 1966, 2(9), 1612-1615; F.N. Stepanov, Y.l. Srebrodolskii: Khimiches- koe Mashinostroenie i Tekhnologiya 1966, 2, 6-10 und S.S. Novikov, A.P. Khar- din, L.N. Butenko, I.A. Kulev, I.A. Novakov, S.S. Radchenko, S.S. Burdenko: Zhurnal Organicheskoii Khimii 1980, 16 (7), 1433-1435 beschrieben. Adamantan-Derivate finden beispielsweise in der Pharmazie und im Pflanzen¬ schutz Verwendung. Bekannt ist beispielsweise die Eignung einiger Adamantan- Derivate als Endothelin-, Neurokinin- oder Angiotensin-Antagonisten bzw. als anti¬ virale Agenzien. Die antiviralen Eigenschaften der 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäure im Hinblick auf ihre Wirkungen gegen Influenza sind in Neth. Appl (1966), 8 pp. CODEN: NAXXAN NL 6600715 19660721 CAN 66:2279 AN: 1967:2279 beschrieben. Die DE 696 26 650 T2 beschreibt die Verwendung einer Aminoadamantan- Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes gegen Agranulomatose, wobei mindestens eines der vier tertiären C-Atome des Adamantans eine Aminogruppe trägt und die anderen drei tertiären C-Atome optional durch Amino-, Alkyl- oder Arylgruppen substituiert sind. Die DE 691 30 408 T2 beschreibt Peptidderivate als Antagonisten des Endothelinrezeptors, bei denen die C-terminale Aminosäure in α-Stellung eine 1-Alkyladamantylgruppe trägt. Die DE 690 02 950 T2 beschreibt Peptide mit einem nicht spaltbaren Übergangszustandinsert entsprechend der 10,11 -Stellung eines Reninsubstrates (Angiotensinogen), bei dem das Insert eine 1- oder 2-Adamantylgruppe sowie eine sekundäre Aminogruppe in geminaler Po¬ sition aufweisen kann. In den DE 44 06 884 A1 und DE 44 06 885 A1 werden Aminosäurederivate zur Therapie und Prophylaxe von Neurokinin-vermittelten Krankheiten beschrieben, bei denen eine natürliche oder nicht natürliche Ami¬ nosäure C-terminal an die Aminogruppe eines 3-Amino-4-Dihydro-1 H-chinolin-2- on-Derivates und N-terminal über eine Amidbindung an eine ω-Adamantyl-1-yl- alkancarbonsäure gebunden ist. Des weiteren werden Aminosäurederivate zur Therapie und Prophylaxe von Neurokinin-vermittelten Krankheiten in der DE 195 41 283 A1 beschrieben, wobei die N-terminale Aminosäure mit einer 1-Carboxyl- 3-acetamido-adamantylgruppe verknüpft sein kann und die Adamantylgruppe des weiteren optional in 5- oder 7-Stellung OH-substituiert sein kann. Die DE 196 26 311 A1 beschreibt 3-Amino-2-hydroxybenzoesäurederivate (zur Bekämpfung von Schädlingen an Pflanzen und technischen Materialien), deren Aminogruppe mit einer weiteren Carboxylgruppe und deren Carboxylgruppe mit einer weiteren Ami¬ nogruppe jeweils zum Carbonsäureamid verknüpft ist, wobei es sich bei der weite¬ ren Aminogruppe um ein 1-Carboxyl-3-amino-5,7-substituiertes Adamantanderivat handeln kann. Die DE 2 318 461 beschreibt 1 N-alkylsubstituierte 3,5-Dialkyl-1-Aminoadaman- tanderivate und deren Herstellung. Gemäß der DE 2 318 461 ist die Wirkung des 1-Aminoadamantans auf das Zentralnervensystem von Mensch und Tier sowie die Verwendung dieser Substanz zur Behandlung des Morbus Parkinson bekannt. Diese 1N-alkylsubstituierten 3,5-Dialkyl-1-aminoadamantanderivate sind geeignet zur Behandlung von Parkinsonismus und andersartigen Hyperkinesen wie Kopf- tremor, thalamischen Spannungszuständen und spastischen Zuständen, ferner zur Aktivierung von cerebralorganisch akinetischen Zuständen. Sie beeinflussen die Spiroperidol-Katalepsie und den Antagonismus gegen die Reserpin-Sedation.The prior art knows some methods for the preparation of adamantane derivatives. The bromination of adamantane at the bridgehead is described, for example, in PR Schreiner, O. Lauenstein, IV Kolomytsin, S. Nadi, AA Fokin: Selective C-H Activation of Aliphatic Hydrocarbons Under Phase Transfer Conditions, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897. In PR Schreiner, O. Lauenstein, ED Butova AA Fokin: The First Efficient Lodination of Unactivated Aliphatic Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788 and DE 198 44 865 C1 describes processes for iodination of the bridgehead carbon atom of the adamantane. Methods for the halogenation of one or more tertiary C atoms of the adamantane under phase transfer conditions are described in AA Fokin, O. Lauenstein, PA Gunchenko, PR Schreiner: Halogenation of Cubane Under Phase Transfer Conditions: Single and Double CH Bond Substitution with Conservation of the Cage Structure, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1842-1847, as well as in PR Schreiner, O. Lauenstein, ED Butova, PA Gunchenko, IV Koolosin, A. Wittkopp, G. Feder, AA Fokin: Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996 -5003 be¬ wrote. Radical substitutions on the adamantane are described in AA Fokin, PR Schreiner: Selective Alkanes Transformations via Radicals and Radical Cations: Insights into the Activation Step from Experiment and Theory, Chem. Rev. 2002, 102, 1551-1593. The mentioned processes for the halogenation of adamantane do not lead to 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives. A modified Ritter reaction for the synthesis of amides from aryl or alkyl halides is described in GA Olah, BGB Gupta, SC Narang: Synthetic Methods and Reactions; 66: Nitrosonium Ion Induced Preparation of Amides from Alkyl (Arylalkyl) Halides with Nitriles, a Mild and Selective Ritter-Type Reaction, Synthesis 1979, 274-276. Methods for the synthesis of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids are described in FN Stepanov, YT Srebrodolskii: Zhurnal Organicheskii Khimii 1966, 2 (9), 1612-1615; FN Stepanov, Yl Srebrodolskii: Khimicheskoe Mashinostroenie i Tekhnologiya 1966, 2, 6-10 and SS Novikov, AP Khardin, LN Butenko, IA Kulev, IA Novakov, SS Radchenko, SS Burdenko: Zhurnal Organicheskoii Khimii 1980, 16 7), 1433-1435. Adamantane derivatives are used, for example, in pharmacy and plant protection. For example, the suitability of some adamantane derivatives as endothelin, neurokinin or angiotensin antagonists or as anti-viral agents is known. The antiviral properties of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid with respect to its effects against influenza are described in Neth. Appl. (1966), 8 pp. CODES: NAXXAN NL 6600715 19660721 CAN 66: 2279 AN: 1967: 2279. DE 696 26 650 T2 describes the use of an aminoadamantane compound for the production of a medicament against agranulomatosis, wherein at least one of the four tertiary C atoms of the adamantane carries an amino group and the other three tertiary carbon atoms optionally by amino, alkyl or Aryl groups are substituted. DE 691 30 408 T2 describes peptide derivatives as antagonists of the endothelin receptor in which the C-terminal amino acid in α-position carries a 1-alkyladamantyl group. DE 690 02 950 T2 describes peptides having a non-cleavable transition state insert corresponding to the 10,11-position of a renin substrate (angiotensinogen), in which the insert may have a 1- or 2-adamantyl group as well as a secondary amino group in geminal position. DE 44 06 884 A1 and DE 44 06 885 A1 describe amino acid derivatives for the therapy and prophylaxis of neurokinin-mediated diseases in which a natural or non-natural amino acid is C-terminal to the amino group of a 3-amino-4-dihydro 1 H-quinolin-2-one derivative and N-terminal via an amide bond to a ω-adamantyl-1-yl-alkanecarboxylic acid is bound. Furthermore, amino acid derivatives for the therapy and prophylaxis of neurokinin-mediated diseases are described in DE 195 41 283 A1, wherein the N-terminal amino acid can be linked to a 1-carboxy-3-acetamido-adamantyl group and the adamantyl group is furthermore optionally present in 5 - or 7-position may be OH-substituted. DE 196 26 311 A1 describes 3-amino-2-hydroxybenzoic acid derivatives (for controlling pests on plants and industrial materials), the amino group of which is linked to a further carboxyl group and its carboxyl group with a further amino group in each case to the carboxylic acid amide, wherein it is the further amino group may be a 1-carboxy-3-amino-5,7-substituted adamantane derivative. DE 2 318 461 describes 1 N-alkyl-substituted 3,5-dialkyl-1-aminoadamantane derivatives and their preparation. According to DE 2 318 461, the effect of the 1-aminoadamantane on the central nervous system of humans and animals and the use of this substance for the treatment of Parkinson's disease is known. These 1N-alkyl-substituted 3,5-dialkyl-1-aminoadamantane derivatives are suitable for the treatment of Parkinsonism and other hyperkineses, such as head tremor, thalamic stress states and spastic states, and also for the activation of cerebrally organic, akinetic states. They influence spiroperidol catalepsy and antagonism of reserpine sedation.
Die Wirkung von Adamantanderivaten gegen Protozoen der Gattung Plasmodium ist beispielsweise in der US 6,737,438 B2, der US 6,825,230 B2, der WO 2003/076425 A1 , der EP 0370320 B1 und der US 6,486,199 B1 beschrieben. Bei Plasmodien handelt es sich um die Erreger der Malaria. Dem Fachmann sind vier Plasmodien-Spezies bekannt, die beim Menschen Malaria auslösen: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax und Plasmodium malariae. Weitere dem Fachmann bekannte Plasmodienspezies sind beispielsweise Plas¬ modium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plas¬ modium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum Il und Plasmodium relictum. Die antiprotozoische Wir¬ kung von Adamantanderivaten gegen einige der nicht die humane Malaria auslö¬ senden Plasmodien wird in den oben zitierten Patentschriften ebenfalls beschrie¬ ben.The effect of adamantane derivatives against protozoa of the genus Plasmodium is described, for example, in US Pat. No. 6,737,438 B2, US Pat. No. 6,825,230 B2, WO 2003/076425 A1, EP 0370320 B1 and US Pat. No. 6,486,199 B1. Plasmodia are the causative agents of malaria. The person skilled in the art is aware of four plasmodium species that cause malaria in humans: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax and Plasmodium malariae. Other plasmodium species known to the person skilled in the art are, for example, Plasmodium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plasmodium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum II and Plasmodium relictum. The antiprotozoal action of adamantane derivatives against some of the non-human malaria-inducing plasmodia is also described in the patents cited above.
Der Stand der Technik kennt bislang nur solche Verfahren zur Synthese von Adamantanderivaten, deren Reaktionsbedingungen die Auswahl von einführbaren funktionellen Gruppen stark einschränken. Es sind bislang nur wenige 3-, 3,5- und 3,5,7- substituierte Aminoadamantanverbindungen bekannt. Vor allem aus der Gruppe der pharmakologisch relevanten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren sind bisher nur wenige Vertreter zugänglich. Oligopeptide dieser letztgenannten Ver¬ bindungen sind bislang völlig unbekannt.The prior art has so far known only those methods for the synthesis of adamantane derivatives whose reaction conditions severely limit the choice of insertable functional groups. Only a few 3-, 3,5- and 3,5,7-substituted aminoadamantane compounds have hitherto been known. Especially from the group of pharmacologically relevant 3-Aminoadamantan-1-carboxylic acids are so far only a few representatives accessible. Oligopeptides of these latter compounds are hitherto completely unknown.
So ist Dibromadamantan beispielsweise durch Umsetzung von Adamantan mit Brom und Eisenspänen in Ausbeuten von 95 bis 98 % zugänglich. For example, dibromoadamantane is obtainable by reaction of adamantane with bromine and iron filings in yields of 95 to 98%.
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Dieses Verfahren ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in TM Gor- rie, P von Rague Schleyer: Preparation of 1 ,3-dibromoadamantane. In: Organic Preparations and Procedures International 1971 , 3(3), 159-162, sowie I. R. Likhot- vorik, N. L. Dovgan, G. I. Danilenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1977, 13, 897- 897 und N. L. Dovgan, I. R. Likhotvorik, Selective Dibromination of Adamantane. Vestn. Kiev. Politekhn. In.-ta. Khim. Mashinostr. i. Tekhnol. (1979), (16), 20-22, nachgeschlagen werden. Die Darstellung gemischter Dihalogenide des Ada- mantans ist mit diesem Verfahren jedoch nicht möglich.This process is known to the person skilled in the art and can be found, for example, in TM Gorrie, P by Rague Schleyer: Preparation of 1,3-dibromoadamantane. In: Organic Preparations and Procedures International 1971, 3 (3), 159-162, and IR Likhotvorik, NL Dovgan, GI Danilenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1977, 13, 897-897 and NL Dovgan, IR Likhotvorik, Selective Dibromination of adamantanes. Vestn. Kiev. Politekhn. In.-ta. Khim. Mashinostr. i. Tekhnol. (1979), (16), 20-22. However, the preparation of mixed dihalides of the Adamantans is not possible with this method.
Alternativ können Adamantanderivate auch über Phasen-Transfer-Katalyse, im Folgenden PTC genannt, ein- oder mehrfach halogeniert werden.Alternatively, adamantane derivatives can also be halogenated one or more times by phase transfer catalysis, referred to below as PTC.
1 3 Die Herstellung von 1-lod-Adamantan über PTC ist dem Fachmann bekannt und beispielsweise in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, E. D. Butova, A.A. Fokin: The first efficient iodination of unactivated aliphatic hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Lösen von Ada- mantan in Methylenchlorid und Umsetzung mit lodoform und festem NaOH. Dem Fachmann ist bekannt, dass diese PTC-Iodierung auch bei Adamantan- Derivaten regioselektiv gelingt, beispielsweise im Falle von Ethern, nicht enolisier- baren Ketonen, Phenyl- und Phenoxy-Derivaten des Adamantans. Dies ist in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E. D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Witt¬ kopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase Systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003 be¬ schrieben. The production of 1-iodo-adamantane via PTC is known to the person skilled in the art and is described, for example, in Schreiner, O. Lauenstein, Ed Butova, A Fokin: The first efficient iodination of unactivated aliphatic hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788. The preparation is carried out by dissolving adamantane in methylene chloride and reaction with iodoform and solid NaOH. It is known to the person skilled in the art that this PTC iodination also succeeds regioselectively with adamantane derivatives, for example in the case of ethers, non-enolisable ketones, phenyl and phenoxy derivatives of adamantane. This is in PR Schreiner, O. Lauenstein, ED Butova, PA Gunchenko, IV Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, AA Fokin: Selective radical reactions in multiphase Systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996-5003 be¬ written.
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Die Herstellung von 1 -Brom-Adamantan über PTC ist dem Fachmann bekannt und beispielsweise in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, E. D. Butova, P.A. Gunchen- ko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase Systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003, beschrieben. Dabei wird Adamantan in Fluorbenzol gelöst und mit 10 - 50%iger wässriger NaOH, Tetrabrommethan und katalytischen Men¬ gen Tetra-(n-butyl)-ammoniumbromid umgesetzt. Dem Fachmann ist bekannt, dass diese PTC-Bromierung - ebenso wie die PTC- lodierung - auch bei Adamantan-Derivaten regioselektiv gelingt, beispielsweise im Falle von Ethern, nicht enolisierbaren Ketonen, Phenyl- und Phenoxy-Derivaten des Adamantans.The preparation of 1-bromo-adamantane via PTC is known to those skilled in the art and described, for example, in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase Systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996-5003. In this case, adamantane is dissolved in fluorobenzene and reacted with 10 to 50% strength aqueous NaOH, tetrabromomethane and catalytic amounts of tetra- (n-butyl) -ammonium bromide. It is known to the person skilled in the art that this PTC bromination-as well as PTC iodination-also regioselectively succeeds in adamantane derivatives, for example in the case of ethers, non-enolisable ketones, phenyl and phenoxy derivatives of adamantane.
Die Herstellung von 1 ,3-dihalosubstituierten Adamantanderivaten durch zweimali¬ ge Umsetzung mit einer Halogenquelle in einem Zweiphasensystem unter Einwir¬ kung eines Phasentransferkatalysators ist dem Fachmann bekannt und in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, I.V. Kolomytsin, S. Nadi, A.A. Fokin: Selective C-H- Activation of Aliphatic Hydrocarbons under Phase-Transfer-Conditions, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897; P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova A.A. Fokin: The First Efficient lodination of Unactivated Aliphatic Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788; DE 198 44 865 C1; A.A. Fokin, O. Lauenstein, P.A. Gunchenko, P.R. Schreiner: Halogenation of Cubane under Phase-Transfer Conditions: Single and Double C-H-Bond Substitution with Con- servation of the Cage Structure, J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 1842-1847, P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003 sowie in A.A. Fokin, P.R. Schreiner: Selective Alkane Transformations via Radicals and Radical Cations: Insights into the Activation Step from Experiment and Theory, Chem. Rev. 2002, 102, 1551 -1593, beschrieben. Dem Fachmann ist bekannt, dass es die Reaktivitätsabstufung der Halogene in der Reihe I > Br > Cl > F erlaubt, gemischte Dihalogenide herzustellen.The production of 1,3-dihalo-substituted adamantane derivatives by reaction twice with a halogen source in a two-phase system under Einwir¬ effect of a phase transfer catalyst is known in the art and in PR Schreiner, O. Lauenstein, IV Kolomytsin, S. Nadi, AA Fokin: Selective CH- Activation of Aliphatic Hydrocarbons Under Phase Transfer Conditions, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897; PR Schreiner, O. Lauenstein, ED Butova AA Fokin: The First Efficient Lodation of Unactivated Aliphatic Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788; DE 198 44 865 C1; A. Fokin, O. Lauenstein, PA Gunchenko, PR Schreiner: Halogenation of Cubane Under Phase Transfer Conditions: Single and Double CH-Bond Substitution with Conservation of the Cage Structure, J. Am. Chem. Soc. Schreiner, O. Lauenstein, ED Butova, PA Gunchenko, IV Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, AA Fokin: Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996-5003 and in. Chem. 2001, 123, 1842-1847 A. Fokin, PR Schreiner: Selective Alkanes Transformations via Radicals and Radical Cations: Insights into the Activation Step from Experiment and Theory, Chem. Rev. 2002, 102, 1551-1593. It is known to those skilled in the art that the reactivity grading of the halogens in the series I>Br>Cl> F allows to prepare mixed dihalides.
Die Überführung der Halogenoadamantane zu Alkyladamantanen gelingt durch Umsetzung der Halogenadamantanderivate mit Grignard-Reagenzien und/oder Lithiumorganylen, wie in K. Takeuchi, T. Okazaki, T. Kitagawa, T. Ushino, K. Ue- da, T. Endo, R. Notario: Influence of Alkyl Substitution on the Gas-Phase Stability of 1-Adamantyl Cation and on the Solvent Effects in the Solvolysis of 1- Bromoadamantane. J. Org. Chem. 2001 , 66(6), 2034-2043 und G. Molle, J.E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428, beschrieben.The conversion of the haloadamantanes into alkyladamantanes is possible by reacting the haloadamantane derivatives with Grignard reagents and / or organolithium, as described in K. Takeuchi, T. Okazaki, T. Kitagawa, T. Ushino, K. Ueda, T. Endo, R. Notario: Influence of Alkyl Substitution on the Gas Phase Stability of 1-Adamantyl Cation and on the Solvent Effects in the Solvolysis of 1-Bromoadamantane. J. Org. Chem. 2001, 66 (6), 2034-2043 and G. Molle, J.E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428.
Geeignete Methoden zur Umsetzung von Lithiumorganylen mit Alkylhalogeniden sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in F.R. Hartley, S. Patai, eds., "The Chemistry of the Metal-Carbon-Bond", Wiley: New York, 1982, 1985, 1986, Vol. 3: Carbon-Carbon Bond Formation using Organometallic Compounds nachgeschlagen werden.Suitable methods for the reaction of lithium organyls with alkyl halides are known in the art and can be found, for example, in F.R. Hartley, S. Patai, eds., "The Chemistry of the Metal Carbon Bond," Wiley: New York, 1982, 1985, 1986, Vol. 3: Carbon-Carbon Bond Formation Be Looked Up Using Organometallic Compounds.
Die Einführung einer Aminogruppe gelingt beispielsweise durch Umsetzung der Halogenadamantanderivate mit Acetamid unter Erwärmen zur korrespondieren¬ den Acetamidoadamantan-Verbindung und deren basische Hydrolyse in KOH- haltiger Polyethylenglykol-Lösung wie in J. G. Henkel, JT. Hane, Structure-Anti- Parkinson Activity Relationhips in the Aminoadamantanes. Influence of Bridge- head Substitution, J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56 beschrieben. Eine alternative Vorgehensweise findet man in A. Jirgensons, V. Kauss, I. Kalvinish, M. R. Gold, Synthesis, 2000, 12, 1709-1712. Durch die Umsetzung der Halogenoadamantane zu Grignardverbindungen, wie in G. Molle, P. Bauer, J.E. Dubois, Formation of Cage-Structure Organomagnesium Compounds. Influence of the Degree of Adsorption of the Transient Species at the Metal Surface, J. Org. Chem. 1982, 47, 4120-4128 beschrieben, und nachfolgen- de Syntheseschritte sind eine Fülle weiterer Funktionalisierungen möglich. Unter anderem können eingeführt werden: a.) -COOH durch Umsetzung mit trockenem CO2; b.) -CO-R7 durch Umsetzung mit Carbonsäureestern R7-COOR8; c.) -CH(OH)-R9 durch Umsetzung mit Aldehyden R9-CHO; d.) -CR10R11OH durch Umsetzung mit Ketonen R10-CO-R11; e.) -CH2OH durch Umsetzung mit Ameisensäure H2C=O; R7 - R11 bezeich¬ net in diesem Zusammenhang Alkyl-, Cycloalkyk Aryl-, Alkenyl- und Al- kinylgruppen, wie sie im Kapitel "Lösung der Aufgabe" für R4 aufgeführt sind. Alle diese Prozeduren sind dem Fachmann bekannt und können in Lehrbüchern wie H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Auflage, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998 nachgeschlagen werden.The introduction of an amino group, for example, by reacting the Halogenadamantanderivate with acetamide with heating to korrespondieren¬ the Acetamidoadamantan compound and their basic hydrolysis in KOH-containing polyethylene glycol solution as in JG Henkel, JT. Hane, Structure-Anti- Parkinson's Activity Relationhips in the Aminoadamantanes. Influence of Bridgehead Substitution, J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56. An alternative approach is found in A. Jirgensons, V. Kauss, I. Kalvinish, MR Gold, Synthesis, 2000, 12, 1709-1712. By reacting the haloadamantanes to Grignard compounds as described in G. Molle, P. Bauer, JE Dubois, Formation of Cage-Structure Organomagnesium Compounds. Influence of the Degree of Adsorption of the Transient Species at the Metal Surface, J. Org. Chem. 1982, 47, 4120-4128, and subsequent synthetic steps, a plethora of further functionalizations are possible. Inter alia, the following may be introduced: a.) -COOH by reaction with dry CO2; b.) -CO-R7 by reaction with carboxylic acid esters R7-COOR8; c.) -CH (OH) -R9 by reaction with aldehydes R9-CHO; d.) -CR10R11OH by reaction with ketones R10-CO-R11; e.) -CH 2 OH by reaction with formic acid H 2 C = O; In this context, R 7 -R 11 designates alkyl, cycloalkyl, aryl, alkenyl and alkynyl groups, as listed for R 4 in the chapter "Solution of the problem". All of these procedures are known to those skilled in the art and can be looked up in textbooks such as H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23rd Edition, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998.
Die Umsetzung der lodadamantane mit Alkalisulfit ermöglicht Zugang zu den kor- respodierenden Sulfonsäuren, deren Umsetzung mit Phosphor(V)-chlorid und nachfolgende Behandlung mit Ammoniak oder Aminen bietet Zugang zu Sulfo¬ namiden. Diese Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt und können bei¬ spielsweise in H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Auflage, Stutt¬ gart, Leipzig: Hirzel 1998 nachgeschlagen werden.The reaction of the iodadamantane with alkali metal sulfite gives access to the coreactive sulfonic acids, their reaction with phosphorus (V) chloride and subsequent treatment with ammonia or amines affords access to sulfonates. These reactions are known to the person skilled in the art and can be consulted, for example, in H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23rd Edition, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998.
Reaktionen der Halogenadamantanen zu den korrespondierenden Hydroxyada- mantanen sind in F.N. Stepanov, Y.l. SrebrodoPskii, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1966, 2(9), 1633-1634 beschrieben. Durch deren Veresterung nach Standardme¬ thoden, wie sie beispielsweise in H.G.O. Becker, Organikum: organisch¬ chemisches Grundpraktikum, 20. Aufl., Heidelberg, Leipzig: Barth 1996 nachge- schlagen werden können, ist die Einführung von Carbonsäureresten, insbesonde¬ re von Fettsäureresten, möglich.Reactions of the haloadamantanes to the corresponding hydroxyadamantanes are described in F.N. Stepanov, Y.l. SrebrodoPskii, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1966, 2 (9), 1633-1634. By esterifying them according to standard methods, as described, for example, in H.G.O. Becker, Organikum: basic organic chemistry course, 20th ed., Heidelberg, Leipzig: Barth 1996, it is possible to introduce carboxylic acid radicals, in particular of fatty acid radicals.
Eine Fülle weiterer Substituenten ist nach Sasaki et al (vgl. dazu T. Sasaki, A. Na- kanishi, M. Ohno, J. Org. Chem. 1981, 46 (26) 5445-5447; T. Sasaki, A. Usuki, M. Ohno, J. Org. Chem. 1980, 45 (18) 3559-3564 und T. Sasaki, A. Usuki, M. Ohno, Tetrahedron Lett. 1978, 49, 4925-4928) einführbar und gegebenenfalls durch ka- talytische Hydrierung weiter zu modifizieren. Einige dieser Substituenten sind bei¬ spielhaft, aber nicht erschöpfend aufgeführt:A plethora of other substituents are described in Sasaki et al., (See T. Sasaki, A. Nakishi, M. Ohno, J. Org. Chem., 1981, 46 (26) 5445-5447, T. Sasaki, A. Usuki , M. Ohno, J. Org. Chem. 1980, 45 (18) 3559-3564 and T. Sasaki, A. Usuki, M. Ohno, Tetrahedron Lett. 1978, 49, 4925-4928) and optionally further modified by catalytic hydrogenation. Some of these substituents are given by way of example but not exhaustively:
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Dabei wird das Halogenadamantan mit Allyltrimethylsilan oder dessen Hetero- analoga in Gegenwart von Lewis-Säuren wie TiCI4 oder AICI3 behandelt und das dabei resultierende Produkt gegebenenfalls einer heterogen katalysierten Hydrie¬ rung unterworfen. Auf diese Weise sind beispielsweise, aber nicht erschöpfend, die folgenden Umsetzungen möglich, wobei TMS für „Trimethylsilyl" steht:In this case, the haloadamantane is treated with allyltrimethylsilane or its hetero analogs in the presence of Lewis acids, such as TiCl 4 or AICl 3 , and the resulting product is optionally subjected to a heterogeneously catalyzed hydrogenation. In this way, for example, but not exhaustively, the following reactions are possible, wherein TMS stands for "trimethylsilyl":
Bei R12, R13 handelt es sich beispielsweise, wie in obiger Tabelle aufgeführt, um Prop-2-enyl, 2-Methyl-prop-1-enyl, Cyclohex-1-enyl, N-Acetyl-N-methylamino, (2- isothiazolidin-3-thionyl)methyl (bzw. nach der Reaktion 3-(4,5-dihydro- isothiazolyl)sulfanyl-, 3-(1 H-benzoimidazolyl)methyl (bzw. nach der Reaktion 5- (1 H-benzoimidazolyl)methyl), 2-Hydroxyphenyl (bzw. nach der Reaktion A- Hydroxyphenyl), 5-(1 H-lmidazolyl)methyl, 3-But-1-enyl, 3-(2-Methyl)prop-1-enyl, Benzyl, 3-(1 H-lndolyl)methyl, 4-Hydroxyphenylmethyl; R13 können unter anderem Propyl, 1 ,1-Dirnethylethyl (ferf.-Butyl), Cyclohexyl, 2-Butyl oder 2-Methylpropyl. Dem Fachmann ist beispielsweise durch die oben angeführte Literatur bekannt, welche Kombinationen von Lewis-Säuren, Reaktionsbedingungen und Reaktions¬ zeiten verwendet werden müssen, um die hier aufgeführten Verbindungen 6 und 7 herzustellen. Dem Fachmann ist ebenfalls bekannt, dass er weitere Trimethylsilyl- Verbindungen verwenden kann, um aliphatische, aromatische und araliphatische Reste einzuführen, wobei diese Reste linear, cyclisch und/oder verzweigt sind und/oder wobei bis zu fünf Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Schwefel, Stickstoff, Phosphor, ersetzt sind. Durch Umsetzung der Halogenadamantane mit salzförmigen Cyaniden kann man ferner zu Adamantylnitrilen gelangen. Diese Umsetzung gelingt beispielsweise nach J. Applequist, P. Rivers, D.E. Applequist, Theoretical and Experimental Studies of Optically Active Bridgehead-Substituted Adamantanes and Related Compounds, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 , 5705-5711 , S. Kim, HJ. Song, Tin- Free Radical Cyanation of Alkyl lodides and Alkyl Phenyl Tellurides, Synlett, 2002, 12, 2110-2112 oder G.S. Lee, J. N. Bashara, G. Sabih, A. Oganesyan, G. God- joian, H. M. Duong, E. R. Martinez, CG. Gutierrez, Photochemical Preparation of 1 ,3,5,7-Tetracyanoadamantane and Its Conversion to 1 ,3,5,7- Tetrakis(aminomethyl)adamantane, Org. Lett. 2004, 6(11 ), 1705-1707. Durch nachfolgende, dem Fachmann bekannte Umsetzungen ist es damit u. a. möglich, a.) Carbamoylsubstitution, b.) Carboxylgruppen und in weiteren Umsetzungen deren Ester, c.) Aminomethylgruppen, d.) Aldehydgruppen, e.) Ketogruppen, f.) Estergruppen oder g.) weitere Amidgruppen einzuführen. Verfahren zu diesen Umsetzungen finden sich beispielsweise in H.G.O. Becker, Organikum: organisch-chemisches Grundpraktikum, 20. Aufl., Heidelberg, Leipzig: Barth 1996, Verweise in die Originalliteratur finden sich bei- spielsweise in R.C. Larock, Comprehensive Organic Reactions, Weinheim: VCH 1989.For example, R12, R13, as listed in the above table, are prop-2-enyl, 2-methyl-prop-1-enyl, cyclohex-1-enyl, N-acetyl-N-methylamino, (2-isothiazolidine 3-thionyl) methyl (or after the reaction 3- (4,5-dihydroisothiazolyl) sulfanyl, 3- (1H-benzoimidazolyl) methyl (or after the reaction 5- (1 H-benzoimidazolyl) methyl ), 2-hydroxyphenyl (or after the reaction A-hydroxyphenyl), 5- (1 H -imidazolyl) methyl, 3-but-1-enyl, 3- (2-methyl) prop-1-enyl, benzyl, 3 - (1H-indolyl) methyl, 4-hydroxyphenylmethyl; R13 may include, but are not limited to, propyl, 1,1-dimethylethyl (fer-butyl), cyclohexyl, 2-butyl or 2-methylpropyl. The person skilled in the art is aware, for example, of the abovementioned literature which combinations of Lewis acids, reaction conditions and reaction times must be used in order to prepare the compounds 6 and 7 listed here. It is also known to those skilled in the art that it can use other trimethylsilyl compounds to introduce aliphatic, aromatic and araliphatic radicals, these radicals being linear, cyclic and / or branched and / or wherein up to five carbon atoms are selected by heteroatoms selected from the group Sulfur, nitrogen, phosphorus, are replaced. By reacting the haloadamantanes with salt-form cyanides, it is also possible to obtain adamantyl nitriles. This reaction is accomplished, for example, by J. Applequist, P. Rivers, DE Applequist, Theoretical and Experimental Studies of Optically Active Bridgehead Substituted Adamantanes and Related Compounds, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711, S. Kim, HJ. Song, Tin-Free Radical Cyanation of Alkyl iodides and Alkyl Phenyl Tellurides, Synlett, 2002, 12, 2110-2112 or GS Lee, JN Bashara, G. Sabih, A. Oganesyan, G. Godjoy, HM Duong, ER Martinez , CG. Gutierrez, Photochemical Preparation of 1, 3,5,7-Tetracyanoadamantanes and Its Conversion to 1, 3,5,7-tetrakis (aminomethyl) adamantane, Org. Lett. 2004, 6 (11), 1705-1707. By subsequent reactions known to the person skilled in the art, it is thus possible, inter alia, for a) carbamoyl substitution, b) carboxyl groups and in further reactions their esters, c) aminomethyl groups, d) aldehyde groups, e) keto groups, f) ester groups or g .) introduce more amide groups. Processes for these reactions can be found, for example, in HGO Becker, Organikum: basic organic chemistry course, 20th ed., Heidelberg, Leipzig: Barth 1996, References to the original literature can be found, for example, in RC Larock, Comprehensive Organic Reactions, Weinheim: VCH 1989th
Die DE 23 18 461 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3,5- dialkylsubstituierten 1-Aminoadamantanen, bei dem 3,5-dialkylsubstituierte 1- Halogenoadamantan-Verbindungen mit Harnstoff oder einem N1N'- Dialkylhamstoffderivat bei Temperaturen von 120 bis 260 0C umgesetzt und durch Spaltung des erhaltenen rohen Amids mit konzentrierten Mineralsäuren anschlie¬ ßend das korrespondierende Amin frei gesetzt wird. Bei den als Edukte einzuset¬ zenden 3,5-Dialkyl-1-halogenadamantanen handelt es sich bevorzugt um die chlo- rierten oder bromierten Derivate.DE 23 18 461 describes a process for the preparation of 3,5-dialkyl-substituted 1-aminoadamantanes, in which 3,5-dialkyl-substituted 1-haloadamantane compounds with urea or an N 1 N ' Dialkylurea derivative is reacted at temperatures of 120 to 260 0 C and subsequently by cleavage of the resulting crude amide with concentrated mineral acids ßie the corresponding amine is released. The 3,5-dialkyl-1-halo-adamantanes to be used as starting materials are preferably the chlorinated or brominated derivatives.
Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass halogenierte Adamantanverbindungen eingesetzt und zahlreiche Reaktionsstufen durchgeführt werden müssen. Durch die Notwendigkeit, Halogenoadamantane und Harnstoffderivate bei hohen Tem¬ peraturen miteinander umzusetzen, ist diese Verfahren zudem sehr energieauf- wändig.A disadvantage of this process is that halogenated adamantane compounds must be used and numerous reaction steps must be carried out. Due to the necessity of reacting haloadamantanes and urea derivatives with one another at high temperatures, this process is also very energy-consuming.
Die Herstellungsverfahren des Standes der Technik schränken auf Grund der mit ihnen verbundenen Reaktionsbedingungen den erreichbaren Substitutionsgrad des Adamantans und/oder die Auswahl der einführbaren funktionellen Gruppen ein. Dagegen liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung vonThe preparation processes of the prior art limit the achievable degree of substitution of the adamantane and / or the selection of the insertable functional groups due to the reaction conditions associated with them. In contrast, the present invention provides methods for the production of
Adamantanderivaten, die einen höheren Substitutionsgrad sowie eine größere Auswahl an einführbaren funktionellen Gruppen erlauben. Erstmalig ist auf diese Weise auch die Herstellung von Peptiden möglich, die auf 5,7-substituierten mo¬ nomeren und oligomeren 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivaten basieren.Adamantane derivatives, which allow a higher degree of substitution and a wider range of insertable functional groups. For the first time, the preparation of peptides based on 5,7-substituted monomeric and oligomeric 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives is possible in this way.
Cyclische Peptide spielen eine bedeutende Rolle bei der Konstruktion künstlicher lonenkanäle. Künstliche lonenkanäle sind dem Fachmann bekannt und beispiels¬ weise in N. Voyer, M. Robitaille: „A novel functional artificial ion Channel", J. Am. Chem. SOG. 1995, 117, 6599-6600 und V. Sidorov, F.W. Kotch, J.L. Kuebler, Y.F. Lam, JT. Davis: „Chloride transport across lipid bilayers and transmembrane po- tential induction by an oligophenoxyacetamide", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2840-2841 , beschrieben. Um eine Kanalstruktur ausbilden zu können, müssen diese künstlichen lonenkanäle einige Schlüsseleigenschaften besitzen: So müs¬ sen sie die Lipidschicht der Zellmembran überspannen und amphiphil sein, d.h. sowohl polare als auch hydrophobe Abschnitte aufweisen. Diese Amphiphilie lenkt die polaren „Kopfgruppen" hin zur äußeren, wässrigen Umgebung der Membran, während die hydrophobe Region sich in der Zellmembran verankert. Viele der bis¬ her bekannten künstlichen lonenkanäle bestehen aus vergleichsweise einfachen und sich wiederholenden Moleküleinheiten. Entscheidend für die Eignung als künstlicher lonenkanal ist der Porendurchmesser dieser Moleküle, da er die lo- nenselektivität des Kanals beeinflusst und die Passage von Ionen, beispielsweise Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Chloridionen, mittels Größenausschluss gestat¬ tet. Idealerweise begünstigt solch ein lonenkanal dabei ein ganz bestimmtes Ion, wobei die aktive Transportrate des Ions durch den Kanal im Bereich von 104 bis 108 Ionen pro Sekunde liegen sollte.Cyclic peptides play an important role in the construction of artificial ion channels. Artificial ion channels are known to the person skilled in the art and are described, for example, in N. Voyer, M. Robitaille: "A novel functional artificial ion channel", J. Am. Chem. SOG., 1995, 117, 6599-6600 and V. Sidorov, FW Kotch , JL Kuebler, YF Lam, JT Davis: "Chloride transport across lipid bilayers and transmembrane potential induction by an oligophenoxyacetamide", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2840-2841. In order to be able to form a channel structure, these artificial ion channels must possess some key properties: they must span the lipid layer of the cell membrane and be amphiphilic, ie have both polar and hydrophobic sections. This amphiphilia directs the polar "head groups" towards the outer, aqueous environment of the membrane, while the hydrophobic region anchors itself in the cell membrane Many of the artificial ion channels known hitherto consist of comparatively simple and repeating molecular units artificial ion channel is the pore diameter of these molecules, since it influences the channel selectivity of the channel and permits the passage of ions, for example potassium, sodium, calcium or chloride ions, by means of size exclusion. Ideally, such an ion channel favors a particular ion, with the ion's active rate of transport through the channel being in the range of 10 4 to 10 8 ions per second.
Derzeit werden zwei Ansatzpunkte bei der Herstellung künstlicher lonenkanäle verfolgt: Zum einen werden helicale Moleküle eingesetzt, wobei der lonenkanal sich entweder innerhalb einer Helix oder zwischen miteinander verbundenen HeIi- ces ausbildet. Dieses Konzept wird als Protein basierter oder helicaler (Ionen-) Kanal bezeichnet. Zum anderen gibt es Verbindungen, deren Selektivität für be¬ stimmte Alkaliionen bekannt ist. Diese Verbindungen werden als selektive Filter verwendet und mit Membran spannenden Molekülen kombiniert, wobei letztere die Ionen zu den selektiven Filtern hin und von ihnen weg leiten. Dieses Konzept wird als lonophoren-basierter lonenkanal bezeichnet. Beide Konzepte sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in PJ. Cragg, „Artificial trans- membrane Channels for sodium and potassium", Science Progress 2002, 85, 219- 241 , nachgeschlagen werden. Künstliche lonenkanäle werden weiterhin in T.D. Clark, L.K. Buehler, M. R. Ghadi- ri, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 651-656, M. R. Ghadiri, J.R. Granja, RA MiIIi- gan, D.E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1994, 372, 709-709, T.D. Clark, M. R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12364-12365, und K. Motesharei, M.R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11306-11312 beschrieben. Sie sind beispielsweise bei der Therapie der cystischen Fibrose und der Mukovis- zidose von Interesse, da Patienten, die an einer dieser Erbkrankheiten leiden, kei¬ ne funktionsfähigen Chloridkanäle besitzen und künstliche, Chlorid transportieren¬ de lonenkanäle die fehlenden nativen Kanäle ersetzen könnten. Bislang kennt der Stand der Technik keine lonenkanäle, die 5,7-substituierte 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate enthalten.Two approaches are currently being pursued in the production of artificial ion channels: On the one hand, helical molecules are used, with the ion channel being formed either within a helix or between interconnected helices. This concept is referred to as a protein-based or helical (ion) channel. On the other hand there are compounds whose selectivity for certain alkali metal ions is known. These compounds are used as selective filters and combined with membrane-exciting molecules, the latter guiding the ions to and from the selective filters. This concept is called an ionophore-based ion channel. Both concepts are known to the person skilled in the art and can be found, for example, in PJ. Cragg, "Artificial Trans- membrane Channels for Sodium and Potassium", Science Progress 2002, 85, 219- 241. Artificial ion channels are further described in TD Clark, LK Buehler, MR Ghadiri, J. Am. Chem. Soc 1998, 120, 651-656, MR Ghadiri, JR Granja, RA Miigigan, DE McRee, N. Khazanovich, Nature 1994, 372, 709-709, TD Clark, MR Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12364-12365, and K. Motesharei, MR Ghadiri, J. Am. Chem Soc, 1997, 119, 11306-11312, for example, in the treatment of cystic fibrosis and cystic fibrosis, since patients who suffer from one of these hereditary diseases have no functional chloride channels and artificial, chloride-transporting ion channels could replace the missing native channels. So far, the prior art has known no ion channels which contain 5,7-substituted 3-aminoadamantanes. Contain 1-carboxylic acid derivatives.
Peptidische Katalysatoren und ihre Verwendung für pharmazeutische Zwecke sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in M. M. Vasbinder, E. R. Jarvo, SJ. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2001 , 40, 2824-2827 und F. Formaggio, A. Barazza, A. Bertocco, C. Toniolo, Q.B. Broxterman, B. Kaptein, E. Brasola, P. Pengo, L. Pasquato, P. Scrimin, J. Org. Chem. 2004, 69, 3849-3856 beschrieben. Bislang sind jedoch hauptsächlich solche peptidischen Katalysatoren bekannt, die im Wesentlichen auf kettenförmigen, oligomeren α- Aminosäuren in D- und L- Konfiguration basieren. Peptide aus L-Aminosäuren werden jedoch leicht durch Proteasen gespalten, während kettenförmige D-Aminosäuren potenziell allergie¬ auslösend sind. Derzeit sind keine peptidischen Katalysatoren bekannt, die Ami¬ nosäuren mit einer Käfigstruktur enthalten.Peptidic catalysts and their use for pharmaceutical purposes are known to the person skilled in the art and are described, for example, in MM Vasbinder, ER Jarvo, SJ. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2824-2827 and F. Formaggio, A. Barazza, A. Bertocco, C. Toniolo, QB Broxterman, B. Kaptein, E. Brasola, P. Pengo, L. Pasquato, P. Scrimin, J. Org. Chem. 2004, 69, 3849-3856. However, so far mainly peptidic catalysts are known, which are based essentially on chain-shaped, oligomeric α-amino acids in the D and L configuration. However, peptides from L-amino acids are readily cleaved by proteases, whereas chain-like D-amino acids are potentially allergy-inducing. At present, no peptidic catalysts are known which contain amino acids with a cage structure.
Die einfachste γ-Aminosäure, γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hem- mende Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Die GABA-vermittelte neuro¬ nale Transmission wird innerhalb weniger Millisekunden durch die Aufnahme des Neurotransmitters über spezifische, hoch affine GABA-Transporter beendet. Dem Fachmann ist bekannt, dass bei Säugetieren derzeit vier GABA-selektive Trans¬ porter bekannt sind, die einheitliche Struktur aufweisen und eine Unterfamilie der elektrogenen Na+/Cr-Neurotransmitter bilden. GABA-Transporter kommen in allen Teilen des Gehirns vor, also beispielsweise im Hippocampus, im Hypothalamus, in der Medulla und im präfontalen Cortex, ferner im Rückenmark und in den mei¬ sten inhibitorischen Synapsen des Nervensystems. Dies ist dem Fachmann be¬ kannt und kann beispielsweise in L.A. Borden, K.E. Smith, P.R. Hartig, T.A. Bran- chek, R.A. Weinshank, Molecular heterogeneity of the gamma-aminobutyric acid (GABA) transport System. J. Biol. Chem. 1992, 267, 21098-21104 nachgeschla¬ gen werden. Störungen des GABA-Stoffwechsels führen zu zahlreichen Erkran¬ kungen, darunter beispielsweise Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tourette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, ADHD (engl, attention deficit hyperactivity disorder, dt. Aufmerksamkeitsdefizit-The simplest γ-amino acid, γ-aminobutyric acid (GABA), is the most important inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. The GABA-mediated neuronal transmission is terminated within a few milliseconds by the uptake of the neurotransmitter via specific, high-affinity GABA transporters. It is known to the person skilled in the art that mammals currently have four GABA-selective transporters known which have a uniform structure and form a subfamily of the electrogenic Na + / Cr neurotransmitters. GABA transporters occur in all parts of the brain, for example in the hippocampus, in the hypothalamus, in the medulla and in the prefontal cortex, furthermore in the spinal cord and in most inhibitory synapses of the nervous system. This is known to the person skilled in the art and can be found, for example, in LA Borden, KE Smith, PR Hartig, TA Branchek, RA Weinshank, Molecular heterogeneity of the gamma-aminobutyric acid (GABA) transport system. J. Biol. Chem. 1992, 267, 21098-21104 nachgeschla¬ gene. Disorders of GABA metabolism lead to numerous diseases, including, for example, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette's syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
/Hyperaktivitätsstörung), Psychosen, Panik- und Angststörungen, posttraumati¬ sches Stresssyndrom, bipolar-affektiven Störungen wie beispielsweise manisch¬ depressiven Störungen, Schizophrenie. Bei Störungen der GABA-vermittelten neuronalen Transmission ist eine Zuführung von GABA oder ähnlichen γ- Aminosäuren daher wünschenswert. Im Vergleich zu GABA selbst und dem Stand der Technik entsprechenden Analoga sind die erfindungsgemäßen 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäuren durch den cycloaliphatischen Adamantan-Kern wesentlich lipophiler, was das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke erleichtert und hinsichtlich der dreidimensionalen Anordnung der Funktionellen Gruppen, insbe¬ sondere der Carboxy- bzw. Aminofunktion, fixiert./ Hyperactivity disorder), psychoses, panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar affective disorders such as, for example, manic depressive disorders, schizophrenia. In disorders of GABA-mediated neuronal transmission, delivery of GABA or similar γ-amino acids is therefore desirable. Compared to GABA itself and the prior art analogs, the novel 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids are much more lipophilic by the cycloaliphatic adamantane core, which facilitates the crossing of the blood-brain barrier and with regard to the three-dimensional arrangement of the functional groups, in particular the carboxy or amino function, fixed.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die min¬ destens ein 1-Aminoadamantanderivat enthalten, wobei dieses 1- Aminoadamantanderivat in 3- und/oder 5- und/oder 7-Position des Adamantange- rüstes eine von Wasserstoff verschiedene funktionelle Gruppe aufweist. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Merkmale des Anspruchs 1 sowie der Unteransprüche 2 bis 9.It is an object of the present invention to provide compounds which contain at least one 1-aminoadamantane derivative, this 1-aminoadamantane derivative having a functional group other than hydrogen in the 3- and / or 5- and / or 7-position of the adamantane skeleton , This object is achieved by the features of claim 1 and the dependent claims 2 to 9.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe sowie zur Oligomerisierung der auf diese Weise zugänglichen monomeren 5,7- substituierten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren bereitzustellen, wobei die Oli- gomere linear oder cyclisch sind. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Ansprüche 10 bis 15.A further object of the invention is to provide processes for the preparation of these substances and for the oligomerization of the monomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids obtainable in this way, the oligomers being linear or cyclic. This object is achieved by the claims 10 to 15.
Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile des Standes der Technik, in¬ dem sie eine Vielzahl von 3, 3,5- und 3,5,7-substituierten Aminoadamantanver- bindungen bereitstellt. Des weiteren liefert die vorliegende Erfindung Verfahren, um - erfindungsgemäße 3- und 3,5-substituierte Aminoadamantanverbindungen durch direkte Acetamidierung herzustellen undThe present invention overcomes the disadvantages of the prior art in that it provides a variety of 3, 3,5 and 3,5,7-substituted aminoadamantane compounds. Furthermore, the present invention provides methods to - produce 3- and 3,5-substituted Aminoadamantanverbindungen invention by direct acetamidation and
- erfindungsgemäße 5,7-substituierte 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren her¬ zustellen und zu Oligomeren zu verknüpfen. Die erfindungsgemäße direkte Herstellung von Carbonsäureamiden vermei- det die vorherige Halogenierung (bevorzugt Bromierung) des R14, R15- substitu¬ ierten Adamantans und spart so einen Syntheseschritt ein. Die für diese Umset¬ zung benötigten Chemikalien (HNO3, H2SO4, HCl, Oleum, Nitrile) sind preiswert und in großen Mengen verfügbar. Das erfindungsgemäße Verfahren spart die Entsorgungskosten halogenhaltiger (bevorzugt bromhaltiger) Abfälle vollständig ein.- produce 5-substituted 5-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention and to link them to form oligomers. The direct preparation of carboxamides according to the invention avoids the previous halogenation (preferably bromination) of the R 14, R 15 -substituted adamantane and thus saves a synthesis step. The chemicals required for this reaction (HNO 3 , H 2 SO 4 , HCl, oleum, nitriles) are inexpensive and available in large quantities. The inventive method completely saves the disposal costs of halogen-containing (preferably bromine-containing) waste.
Die erfindungsgemäßen monomeren und oligomeren 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate eignen sich als antivirale Agenzien, GABA-Analoga, persistente Oligopeptide, Bildner künstlicher lonenkanäle und Bausteine für peptidische Katalysatoren.The monomeric and oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention are suitable as antiviral agents, GABA analogues, persistent oligopeptides, artificial ion channel builders, and building blocks for peptidic catalysts.
Die erfindungsgemäßen, in 3- und/oder 5- und/oder 7-Position des 1- Aminoadamantangerüstes substituierten Verbindungen besitzen die allgemeine StrukturformelThe compounds of the invention substituted in the 3- and / or 5- and / or 7-position of the 1-aminoadamantane skeleton have the general structural formula
worinwherein
R1 und R2 unabhängig voneinander sind: H, F, Cl, Br, I;R1 and R2 are independently: H, F, Cl, Br, I;
L = -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C- Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro- matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-AIKyI); -SO3H; -CN; -COOH; - COO-(CrC10-Alkyl); -0-(C=O)- -(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); - CON(C1-C1o-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(CrC10-Alkyl); -N(C1-C1o-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind,L = alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkenylcycloalkyl, alkenylheterocycloalkyl, wherein -alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl and alkenyl and alkynyl for a simple or polyunsaturated group having 2 to 10 carbon atoms, which contains at least one -C = C bond in the case of the alkenyl and at least one -C≡C bond in the case of the alkynyl; -Alkyl, -alkenyl or -alkynyl are linear or branched, -cycloalkyl and -cycloalkenyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 carbon atoms by Heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus are replaced, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms by heteroatoms selected from the Group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus are replaced, wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group F; Cl; Br; I; -OH; -O- (C r C 10 alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; - COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - - (C r C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C r C 10 alkyl); - CON (C 1 -C 1 0-alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (C 1 -C 1 0-alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; and wherein alkyl groups are linear or branched,
und/oder R1 und R2 unabhängig voneinander sind -OH, -O-, -OL, -SH, -S-, -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, -SO2L, -NO, -NO2, -C≡N, -C=N-L, -N≡C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -COL, -COOH, -COO", -COOL, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, -SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)χ-O-L; -(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide vorliegen, worin ,,HaIo-" bzw. „Halo- genid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet,and / or R 1 and R 2 , independently of one another, are -OH, -O-, -OL, -SH, -S-, -SL, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, - (S = O) -L , -SO 2 L, -NO, -NO 2 , -C≡N, -C = NL, -N≡C, -N = CL, -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, - NHYZ + , -CHO, -COL, -COOH, -COO " , -COOL, -O (CHO), -O (C = O) L, -CONH 2 , -CONHLE, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = O) L, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NHL, -NH- (C = NH) -NHL, -SO 2 -NH-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, - NY-SO 2 Z, -O- (C p H 2p ) χ- OL, - (C p H 2p) x -OL -O- (C p H 2p O) x -L, - (C p H 2p - O) x -L, wherein p is an integer 1-4 and x is a natural number from 1 to 10, and wherein Y and Z independently of one another have the meanings described for L, and wherein terminal amino groups are optionally present in the form of their hydrohalides, acetamides, mono-, di- or trihaloacetamides, in which: HaIo "or" halide "means fluorine and / or chlorine and / or bromine and / or iodine,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen Fettsäurerest -CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2l.4)-COOH,and / or wherein R1 and R2 are each independently a fatty acid radical -CH 2 - (C r H 2r) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 2) -COOH, -CH 2 -. (C r H 2l 4 ) COOH,
-CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester eines dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist,-CH 2 - (C r H 2r-6 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 8 ) -COOH or an adamantan-1-yl-ester of one of these fatty acid residues and r is a natural number of 10 to 18,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander den Rest R6 einer Ami¬ nosäure darstellen, wobei es sich bei R6 bevorzugt um Benzyl-, 4-Hydroxy-benzyl-, -(1 H-lndolyl)- methyl-, (I H-lmidazolyl)-methyl-, 4-Amino-butyl-, (3-Guanidyl)-propyl, (2- Methylthio)-ethyl, Hydroxymethyl-, (R)-(I -Hydroxy)-ethyl, (S)-(I -Hydroxy)-ethyl, (2- Carboxy)-ethyl-, (R)-(2-Carbamoyl-1-methyl)-ethyl, (S)-(2-Carbamoyl-1-methyl)- ethyl-, Carboxymethyl-, Thiomethyl-, (2-Carbamoyl)-ethyl-, (Carbamoyl)-methyl-, Selenomethyl-, (3-Amino)-propyl-, 2-Aminophenyl-2-oxo-ethyl- handelt.and / or in which R 1 and R 2 independently of one another represent the radical R 6 of an amino acid, wherein R6 is preferably benzyl, 4-hydroxybenzyl, - (1H-indolyl) -methyl, (1H-imidazolyl) -methyl, 4-amino-butyl-, (3-guanidyl) -propyl, (2-methylthio) ethyl, hydroxymethyl, (R) - (I -hydroxy) -ethyl, (S) - (I -hydroxy) -ethyl, (2-carboxy) -ethyl, (R) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, (S) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, carboxymethyl, thiomethyl, (2-carbamoyl) -ethyl, (carbamoyl) -methyl -, selenomethyl, (3-amino) -propyl, 2-aminophenyl-2-oxo-ethyl- acts.
R3 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo- bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-A!!^); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-AIKyI); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(C-ι-C10-Alkyl); -CONH2; - CONH(C1-C10-AIKyI); -CON(C1-C10-AIKyI)2, wobei die beiden Alkylgruppen iden¬ tisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C10-AIKyI); -N(C1-C10-AIKyI)2, wobei die beiden AlKylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; und wobei die Alkyl¬ gruppen linear oder verzweigt sind,R3 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C r C 10 alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -A !!); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 alkyl); -O- (C = O) - (C r C 10 alkyl); - (C-ι-C 10 -alkyl); -CONH 2 ; - CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , wherein the two AlKyl groups are identical or different; and wherein the alkyl groups are linear or branched,
A = kein Atom ist oderA = is not an atom or
-(C=O)-(AS )m- ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-- (C = O) - (AS) m -, where each unit AS is a natural or non-natural α-, β-, γ- or δ- amino acid in the D- or L-
Konfiguration handelt; m eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette m identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der N-Terminus von (AS)m an die in der Definition von A angegebene C=O-Gruppe sowie der C-Terminus von (AS)m an R4 gebun¬ den ist, oder A ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht na¬ türliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I1 -NH2, -SH, -S-S-, trägt,Configuration is; m is an integer from 0 to 10, the amino acids within the peptide chain m are identical or different, and wherein the N-terminus of (AS) m to the C = O group given in the definition of A and the C-terminus of (AS) m is bound to R4, or A represents a 2- to 10-membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural α-, ß-, γ- or δ-amino acid in the D or L configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid of 1 to 10 Carbon atoms wherein aliphatic groups are linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally has one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl, - Br, -I 1 -NH 2 , -SH, -SS-, bears,
R4 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl;R4 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and where L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; Cl;
-Br; -I; -OH; -O-(CrCi0-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-AIKyI); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (CrC10-Alkyl); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10- Alkyl); -CON(Ci -C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unter¬ schiedlich sind; -NH2, -N(CrCiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkyl¬ gruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind; 1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -©-(CrC^-Alkyl); -SH; -S- (d-C^-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-^rdo-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1- C10-Alkyl); -CON(Ci-Ci0-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -N^C-i-C-io-Alkyl); -N(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen jeweils Ii- near oder verzweigt sind und die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen ha¬ ben, wenn A = -(C=O)-(AS)n,- ist oderBr; -I; -OH; -O- (C r Ci 0 alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C r C 10 alkyl); -O- (C = O) - (C 1 -C 10 -alkyl); - (C r C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -N (CRCI O alkyl) 2, wherein the two also alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched; 1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; - © - (CrC ^ alkyl); SH; -S- (C 1 -C 4 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- rdo ^ alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -N ^ CiC-io-alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups are each linear or branched and have the meanings listed under R 1 and R 2 when A = - (C = O) - (AS) n , - is or
R4 die unter R1 und R2 angegebenen Bedeutungen hat, wenn A = kein Atom ist,R4 has the meanings given under R1 and R2, if A = no atom,
B = kein Atom ist oder (AS )q ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt, q eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette q identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der C-Terminus von (AS)q an das mit dem Adamantylrest verbundene Stickstoffatom gebunden ist sowie der N-Terminus von (AS)q an R5 gebunden ist, ist, oder B ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürli¬ che α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Koh¬ lenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder ver- zweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S- trägt,B = is no atom or (AS) q , wherein each unit AS is a natural or non-natural α-, ß-, γ- or δ- amino acid in the D or L configuration, q a whole Number of O to 10 is the amino acids within the peptide chain q are identical or different, and wherein the C-terminus of (AS) q to that with the adamantyl linked nitrogen atom is attached as well as the N-terminus of (AS) q is bound to R5, or B is a 2- to 10-membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural α-, ß-, γ- or δ- amino acid in the D- or L-configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid having 1 to 10 Koh¬ lenstoffatomen, wherein aliphatic Groups are linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, Carries -NH 2 , -SH, -SS-,
R5 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo- bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCio-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C1O-AIKyI); -O-(C=O)-(Ci-C10-Alkyl); -(CrCi0-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1- Cio-Alkyl); -CON(CrC1o-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkyl¬ gruppen linear oder verzweigt sind; oderR5 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; Cl; Br; -I; -OH; -O- (CrCio-alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - (C 1 -C 10 -alkyl); - (C r Ci 0 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 -alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-Ci o alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched; or
-SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; ~(CpH2p-O)x-L; wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oder 1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-tCrC^-Alkyl); -SH; -S-^rdo-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONHfd-do-Alkyl); -CON(C1-C10- Alkyl)2) wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, - NH^rC'io-Alkyl); -N(C-ι-Cio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter R1 und R2 aufgeführten Be¬ deutungen haben,-SO 2 L, - (C = O) -L; -COOL; - (C p H 2p ) x -OL; ~ (C p H 2p O) x -L; wherein p, x and L have the meanings listed under R1 and R2, or 1-adamantyl, which optionally contains one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O-TCRC ^ alkyl); SH; -S- ^ rdo alkyl); -SO 3 H; - CN; -COOH; -COO- (C r C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONHfd-do-alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2) wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , - NH ^ rC'io-alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups have the meanings given under R 1 and R 2,
und n = 1-40 und eine natürliche Zahl ist, falls es sich um eine offenkettige Verbindung handelt, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschied¬ lich sind und mindestens eine der Gruppen R1 , R2 und R4 von Wasserstoff ver¬ schieden ist,and n = 1-40 and a natural number, if it is an open-chain compound, wherein R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or unterschied¬ Lich and at least one of the groups R1, R2 and R4 is separated from hydrogen,
oderor
R4, R5 = kein Atom und n = 1 - 25 im Falle eines cyclischen Oligopeptids, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschiedlich sind, wobei es sich bei B um eine Sequenz (AS )z natürlicher oder nicht natürlicher α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäuren AS in der D- oder L-Konfiguration oder um ein 1-25- gliedriges Depsipeptid handelt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt, und z im Falle von n = 1 eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25, oder z im Falle von n = 2 eine natürliche Zahl zwischen 2 und 25, oderR4, R5 = no atom and n = 1-25 in the case of a cyclic oligopeptide, wherein R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or different, where B is a sequence (AS) z of natural or non-natural α, β, γ or δ amino acids AS in the D or L configuration, or a 1-25 membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is natural or non-natural α, β, γ or δ amino acid in the D or L configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid of 1 to 10 carbon atoms, aliphatic groups being linear , cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally has one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -SH, -SS-, and z in the case of n = 1 has a natural number between 3 and 2 5, or z in the case of n = 2 is a natural number between 2 and 25, or
B im Falle von n = 1 eine erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan-carbonsäure ist,B in the case of n = 1 is a 3-aminoadamantane-carboxylic acid according to the invention,
und für den Fall, dass n = 1 ist sowie A und B jeweils kein Atom sind, Ver¬ bindungen ausgenommen sind, bei denen gemäß obiger Definition der all- gemeinen Strukturformel (vgl. S. Fehler! Textmarke nicht definiert.) folgende Kombinationen von Resten R1, R2, R3, R4 und R5 auftreten:and in the event that n = 1 and A and B are each not an atom, compounds are excluded in which, according to the above definition, the general structural formula (see S. Fehler! Rests R1, R2, R3, R4 and R5 occur:
Verbindungen, bei denen R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyl- gruppe und R5 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyme- thylgruppe und R5 eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 und R2 Methylgruppen und R3, R4 und R5 Wasser¬ stoff sind, sowie Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -H, -F, -Cl, -Br, -I1 -CN, -COOH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CHs)2, -CH3-O-(C=O)-, CH3-O-(C=O)- und CH3CH2-O-(C=O)-; R3 Wasserstoff und R4 eine Carboxylgruppe ist und R5 ausgewählt ist aus der GruppeCompounds in which R1, R2 and R3 are hydrogen, R4 is a carboxyl group and R5 is hydrogen or an acetyl group, a compound in which R1, R2 and R3 are hydrogen, R4 is a carboxymethyl group and R5 is an acetyl group, one Compound in which R1 and R2 are methyl groups and R3, R4 and R5 are hydrogen, and compounds in which R1 and R2 are independently selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I 1 -CN, -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , - CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CHs) 2 , -CH 3 -O- (C = O) -, CH 3 -O- (C = O) - and CH 3 CH 2 -O - (C = O) -; R3 is hydrogen and R4 is a carboxyl group and R5 is selected from the group
3-Formylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 3-Acetylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-propionylamino-benzoyl-, 2-Butyrylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-isobutyrylamino-, 2-Hydroxy-3-pentanoylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(3-methyl-butyrylamino-)benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(2-methyl- butyrylamino)-benzoyl-, 3-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-2-hydroxy-benzoyl-,3-Formylamino-2-hydroxybenzoyl, 3-acetylamino-2-hydroxybenzoyl, 2-hydroxy-3-propionylaminobenzoyl, 2-butyrylamino-2-hydroxybenzoyl, 2-hydroxy-3- isobutyrylamino, 2-hydroxy-3-pentanoylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3- (3-methylbutyrylamino) benzoyl, 2-hydroxy-3- (2-methylbutyrylamino) benzoyl, 3 (2,2-dimethyl-propionylamino) -2-hydroxy-benzoyl,
2-Hydroxy-3-methoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonylamino- benzoyl-, 2-Hydroxy-3-propoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- isopropoxycarbonylamino-benzoyl-,2-hydroxy-3-methoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-ethoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-propoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-isopropoxycarbonylaminobenzoyl,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, R3 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und C-1-C10- Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cy- clisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringe- lementen substituiert sind, und R1 , R2 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR19R20, H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, C-ι-CiO-Alkyl, Ci-C-ιo-Alkenyl und Ci-Cio-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind, und R19 und R20 unabhängig voneinander aus¬ gewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, C-ι-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und Ci-CiO-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste ver¬ zweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind oder R19 und R20 zu- sammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringe¬ lementen bilden,and compounds are excluded in which A and B are not an atom, n = 1, R3 and R5 are independently selected from H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-alkenyl and C-1-C 10 - alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl branched, unbranched or cy- clisiert and optionally substituted with halogen, aryl or heteroaryl with up to 7 Pendants- lementen substituted, and R1, R2 and R4 are independently are selected from each other from -NR19R20, H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, C-ι-Ci O -alkyl, Ci-C-ιo-alkenyl and Ci-Cio-alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals branched, unbranched or cyclized and optionally substituted by halogen, aryl or heteroaryl with up to 7 ring elements, and R19 and R20 are independently aus¬ selected from H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, C-ι-Cio-alkyl , Ci-Cio-alkenyl and Ci-Ci O -alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and Alkinylre branched ver¬ branched, unbranched or cyclized and optionally substituted with halogen, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements or R19 and R20 together with the nitrogen atom form a heterocyclic group having up to 7 Ringe¬ elements,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, die Reste R1 und R2 niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, R3 Wasserstoff, einen niederen geradkettigen, verzweigten oder cy- clischen Alkylrest und der Rest R5 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht. and compounds are excluded, in which A and B are not an atom, n = 1, the radicals R1 and R2 are lower straight-chain or branched alkyl radicals R3 is hydrogen, a lower, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical and the radical R5 is hydrogen or the methyl group.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Hilfe der nachfolgend darge¬ stellten erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt:The compounds according to the invention are prepared by means of the processes according to the invention presented below:
Verfahren zur Herstellung von 3,5-substituierten 1-Aminoadamantan- carbonsäureamiden durch direkte Acetamidierung von 1,3-disubstituierten AdamantanderivatenProcess for the preparation of 3,5-substituted 1-aminoadamantanecarboxamides by direct acetamidation of 1,3-disubstituted adamantane derivatives
Wobei R14 und R15 unabhängig voneinander sind:Where R14 and R15 are independent of each other:
H;H;
L = -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, - Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl; -Alkyl linear oder verzweigt sein kann, -Cycloalkyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroato- me ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -O-(C-i- C-io-Alkyl); -S-(Ci-C10-Alkyl); -SO3H; -COOH; -COO-td-Cio-Alkyl); -0-(C=O)- -(C1- C10-Alkyl); -NH2, -NH(C.i-Cio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgrup- pen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, und/oder R14 und R15 unabhängig voneinander sindL = -alkyl, -cycloalkyl, -heterocycloalkyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl, where -alkyl represents a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert -butyl; -Alkyl can be linear or branched, -cycloalkyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 carbon atoms are selected by heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, Sulfur, phosphorus are replaced, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, where L is optionally one to three substituents selected from the group -O- (C 1 -C 10 -alkyl); -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -COOH; -COO-td-Cio-alkyl); -O- (C = O) - - (C 1 -C 10 -alkyl); -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-Ci o alkyl) 2 wherein the two Alkylgrup- groups are identical or different; contains and wherein alkyl groups are linear or branched, and / or R14 and R15 are independent of each other
-OL, -SL, -SO3H, -SO2L, -NO2, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -COL, - COOH, -COO", -COOL, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, - SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p)χ-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 sein kann, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide vorliegen können,-OL, -SL, -SO 3 H, -SO 2 L, -NO 2 , -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, -NHYZ + , -COL, - COOH, -COO " , -COOL, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NHL, -NH- ( C = NH) -NHL, -SO 2 -NH-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, -NY-SO 2 Z, -O- (C p H 2p ) x -OL; - ( C p H 2p ) χ-OL; -O- (C p H 2p- O) x -L; - (C p H 2p - O) x -L, where p is a natural number from 1 to 4 and x is a natural May be from 1 to 10, and wherein Y and Z independently of one another have the meanings described for L, and wherein terminal amino groups may optionally be present in the form of their hydrohalides,
und/oder worin R14 und R15 unabhängig voneinander einen Fettsäurerestand / or wherein R14 and R15 independently of one another are a fatty acid radical
-CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH, -CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1 -yl-ester ei¬ nes dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist;-CH 2 - (C r H 2r ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-2 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 4 ) -COOH, -CH 2 - (CrH 2r -6 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r- 8) -COOH or an adamantan-1-yl-ester of one of these fatty acid residues and r is a natural number from 10 to 18;
worin R16 steht für -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl, 1- Adamantyl und -Alkyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro¬ matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -0-(C1- Cio-Alkyl); -S-^rdo-Alkyl); -SO3H; -COOH; -NH2, -NH^-do-Alkyl); -N(C1-Ci0- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind,in which R 16 is -alkyl, -cycloalkyl, -heterocycloalkyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl, -alkyl being a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl, 1-adamantyl and -alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical with 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L optionally has one to three substituents selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 10 -alkyl); -S- ^ rdo alkyl); -SO 3 H; -COOH; -NH 2 , -NH 2 -do-alkyl); -N (C 1 -Ci 0 - Alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; contains and wherein alkyl groups are linear, cyclic or branched,
undand
worin R17 steht fürwherein R17 stands for
-H, -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl,
Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl, 1- Adamantyl undAlkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, wherein -Alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert. Butyl, 1-adamantyl and
-Alkyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und die heterocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffato¬ me durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -0-(Cr Cio-Alkyl); -S-(Ci-C10-Alkyl); -SO3H; -COOH; -NH2, -NH(CrCi0-Alkyl); -N(Ci-CiO- Alkyl)2 enthält, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind enthält, und wobei Alkylgruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind.-Alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 Kohlenstoffato¬ me by heteroatoms selected from the group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus are replaced, -Aryl for a heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L is optionally one to three substituents selected from the group -O- (C 1 -C 10 -alkyl); -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -COOH; -NH 2, -NH (C r Ci 0 alkyl); -N (Ci-Ci O - alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different, and wherein alkyl groups are linear, cyclic or branched.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur direkten Einführung von Carbon- säureamiden wird 1 Äquivalent 1 ,3-Dimethyladamantan (11, R14 = R15 = CH3) bei 10-30 0C, bevorzugt bei Raumtemperatur, in einer Mischung aus beispielswei¬ se fünf Volumenteilen konz. HNO3 und sechs Volumenteilen konz. H2SO4 (95- 98%) suspendiert. Dabei entspricht 1 Äquivalent einem Vielfachen von 0,9 mol bis 1 ,1 mol und 1 Volumenteile demselben Vielfachen von 0,2 L bis 0,3 L. Zu dieser Mischung werden bei -15 0C bis +15 0C, bevorzugt bei 0 0C, fünf Volumenteile Oleum (20 - 40%, bevorzugt 30% SO3) zugegeben, und die resultierende klare Lösung wird noch 0,5 - 53 h bei -10 bis +5 0C , bevorzugt 1 h bei 0 0C, und weite¬ re 2 - 4 h, bevorzugt 3 h, bei 15 - 25 0C, bevorzugt 20 0C weiter gerührt. Alternativ kann konzentrierte, bevorzugt 100%ige HNO3 ohne weiteren Zusatz von H2SO4 oder Oleum verwendet werden. Dabei wird das 1 ,3-Dimethyladamantan in 100%iger HNO3 suspendiert oder gelöst, wobei bevorzugt eine Lösung hergestellt wird. Anschließend wird auf -10 bis +10 0C, bevorzugt 0 0C Innentemperatur ab- gekühlt und es werden innerhalb von 10 - 20 min, bevorzugt 15 Minuten 3 - 6, bevorzugt 4 Volumenteile des Nitrils zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 5 -15 min bei -5 bis +5°C, bevorzugt 10 min bei 0 0C, und 2 - 4 h bei 20 - 30 0C, bevorzugt 3 h bei RT, nach. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 300 - 600 g Eis gegossen, falls ein Produkt mit R17 = H hergestellt wird. Al- temativ wird eine Mischung aus einem Alkohol R17-OH und Diethylether im Volu¬ menverhältnis 1 : 1 zur Reaktionsmischung gegeben, falls ein Produkt hergestellt wird, bei dem R17 nicht Wasserstoff ist, wobei das Volumen der Alkohol / Ether- Mischung im Wesentlichen dem Volumen der Reaktionsmischung entspricht. Die resultierende Lösung wird 2 - 5 mal mit je 4 Volumenteilen Diethylether extra- hiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Na2SO4 ge¬ trocknet und durch 5 - 10 Volumenteile eines basischen Metalloxids, bevorzugt basisches AI2O3, filtriert. Alternativ kann man zur Extraktion auch Methylenchlorid, Ethylacetat oder Chloroform und/oder weitere unpolare organische Lösungsmittel verwenden; zur Trocknung des Rohprodukts können alternativ zu Na2SO4 auch andere gängige Trockenmittel wie wasserfreies MgSO4 verwendet werden. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, bevorzugt bei 15 bis 60 mbar, und einer Temperatur von 40 0C bis 90 0C, bevorzugt bei 60 0C, erhält man das Amid als weißen Feststoff in Ausbeuten von 60 - 98%. Bei dem Alkohol R17-OH handelt es sich bevorzugt um Methanol, Ethanol, n- Propanol, n-Butanol. Bei dem Ether, welcher für die Herstellung des Alkohol- Ether-Gemisches verwendet wird, handelt es sich um einen Dialkylether, bevor¬ zugt um Diethylether, Diisopropylether oder tert.-Butylmethylether.According to the inventive method for the direct introduction of carboxylic acid amides is 1 equivalent of 1, 3-dimethyladamantane (11, R14 = R15 = CH 3 ) at 10-30 0 C, preferably at room temperature, in a mixture of beispielswei¬ se five volumes of conc , ENT 3 and six volumes of conc. H 2 SO 4 (95-98%) suspended. In this case, 1 equivalent corresponds to a multiple of 0.9 mol to 1, 1 mol and 1 volume of the same multiple of 0.2 L to 0.3 L. To this mixture are at -15 0 C to +15 0 C, preferably at 0 0 C, five volumes of oleum (20-40%, preferably 30% SO 3 ) was added, and the resulting clear solution is 0.5 to 53 h at -10 to +5 0 C, preferably 1 h at 0 0 C, and weitere¬ re 2 - 4 h, preferably 3 h, at 15 - 25 0 C, preferably 20 0 C further stirred. Alternatively, concentrated, preferably 100% HNO 3 can be used without further addition of H 2 SO 4 or oleum. In this case, the 1, 3-dimethyladamantane is suspended or dissolved in 100% HNO3, preferably a solution is prepared. The mixture is then cooled to -10 to +10 0 C, preferably 0 0 C internal temperature and it is within 10 - 20 minutes, preferably 15 minutes 3 - 6, preferably 4 parts by volume of the nitrile added. After completion of the addition, the mixture is stirred for 5 -15 min at -5 to + 5 ° C, preferably 10 min at 0 0 C, and 2-4 h at 20 - 30 0 C, preferably 3 h at RT, after. The reaction mixture is then poured onto 300-600 g of ice if a product of R17 = H is prepared. Alternatively, a mixture of an alcohol R17-OH and diethyl ether in a volume ratio of 1: 1 to the reaction mixture, if a product is prepared in which R17 is not hydrogen, wherein the volume of the alcohol / ether mixture is substantially the Volume of the reaction mixture corresponds. The resulting solution is extracted 2 to 5 times with 4 parts by volume of diethyl ether, the combined organic phases are dried with anhydrous Na 2 SO 4 and filtered through 5-10 parts by volume of a basic metal oxide, preferably basic Al 2 O 3 . Alternatively, one may also use for extraction methylene chloride, ethyl acetate or chloroform and / or other nonpolar organic solvents; for drying the crude product, other common desiccants such as anhydrous MgSO 4 may be used as an alternative to Na 2 SO 4 . After concentration of the solvent at reduced pressure, preferably at 15 to 60 mbar, and a temperature of 40 0 C to 90 0 C, preferably at 60 0 C, the amide is obtained as a white solid in yields of 60-98%. The alcohol R17-OH is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol. The ether which is used for the preparation of the alcohol-ether mixture is a dialkyl ether, preferably diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether.
Optional kann das Amid 12 anschließend durch Umsetzung mit einer konzen- trierten Mineralsäure, beispielsweise HCl, zum Salz des korrespondierenden Amins umgesetzt werden. Im Falle der Verwendung von HCl erhält man dabei das Hydrochlorid des Amins. Diese Umsetzung von Amiden zu den korrespondieren¬ den Aminen ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in K.P.C. Voll- hardt: „Organische Chemie", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1. Aufl. 1988, nachgeschlagen werden.Optionally, the amide 12 can then be reacted by reaction with a concentrated mineral acid, for example HCl, to form the salt of the corresponding amine. In the case of using HCl, the hydrochloride of the amine is obtained. This reaction of amides to form the corresponding amines is known to the person skilled in the art and can be carried out, for example, in KPC full scale. Hardt: "Organic Chemistry", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1st ed. 1988.
Dem Fachmann ist ohne Weiteres ersichtlich, dass sich das dargestellte erfin- dungsgemäße Herstellungsverfahren auch zur Herstellung anderer 3,5- substituierter und unsubstituierter Carbonsäureamide des Adamantans eignet. Im Falle von R14, R15 = Methyl und R17 = H führt das hier dargestellte Verfahren zu einem Reaktionsprodukt 10, das dem Fachmann unter dem Namen Memanti- ne® bekannt und kommerziell erhältlich ist. Geht man beispielsweise von unsubstituiertem Adamantan aus (R14 = R15 = H), so gelangt man nach der Spaltung des zunächst gebildeten Acetamids mit Mine¬ ralsäuren zum dem Fachmann als (unter anderem) antivirales Agens bekannten 1-Aminoadamantan-hydrochlorid, das unter dem Namen Amantadine ® kommer¬ ziell erhältlich ist.It will be readily apparent to those skilled in the art that the inventive method of preparation of the present invention is also useful for preparing other 3,5-substituted and unsubstituted carboxylic acid amides of adamantane. In the case of R14, R15 = methyl and R17 = H, the process illustrated here leads to a reaction product 10 which is known to the person skilled in the art under the name Memantine® and is commercially available. If, for example, one proceeds from unsubstituted adamantane (R14 = R15 = H), the cleavage of the initially formed acetamide with mineral acids results in the 1-aminoadamantane hydrochloride known to the person skilled in the art as (inter alia) antiviral agent Amantadine ® is commercially available.
Verfahren zur Herstellung von 5,7-disubstituierten 3-Aminoadamantan-1- carbonsäurenProcess for the preparation of 5,7-disubstituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids
16 1716 17
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 5,7- disubstituierten 3-Aminoadamanatan-1 -carbonsäuren werden gemischte Di- halogeno-Adamantanderivate 14 selektiv zu Monohalocarbonsäureamiden 15 umgesetzt. Unter gemischten Dihalogeniden werden dabei solche 1 ,3-Dihalogeno- adamantanderivate verstanden, bei denen die beiden Halogenatome unterschied¬ lich sind. Unter selektiv wird hierbei verstanden, dass das reaktivere der beiden Halogenatome in ein Carbonsäureamid überführt wird, wobei eine Reaktivitätsab- stufung der Halogene in der Reihe I > Br > Cl > F gilt. Eine solche selektive Reak¬ tion von gemischten Dihalogeniden ist im Stand der Technik nicht bekannt.In the process according to the invention for the preparation of 5,7-disubstituted 3-aminoadamanatan-1-carboxylic acids, mixed di-halo-adamantane derivatives 14 are selectively converted into monohalocarboxamides 15 implemented. Mixed dihalides are understood to mean those 1,3-dihalo adamantane derivatives in which the two halogen atoms are different. Selective means here that the more reactive of the two halogen atoms is converted into a carboxylic acid amide, wherein a reactivity of the halogens in the series I>Br>Cl> F applies. Such a selective reaction of mixed dihalides is not known in the prior art.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Halogenocarbonsäu- reamide 15 können anschließend optional mit mit konz. Schwefelsäure und in situ hergestelltem CO nach wässriger Aufarbeitung zu Acetamidoadamantan- Carbonsäurederivaten 16 umgesetzt werden. Die Spaltung des Acetamids erfolgt durch Erhitzen der Carbonsäureamide mit konz. HCl für 15 bis 72 h. Dabei fallen die erfindungsgemäßen 5- und/oder 7-substituierten 3-Aminoadamantan-1- carbonsäuren 17 als Hydrochloride an.The halocarboxylic acid amides 15 prepared by the process according to the invention can then optionally be treated with conc. Sulfuric acid and CO produced in situ after aqueous workup to Acetamidoadamantan- carboxylic acid derivatives 16 are reacted. The cleavage of the acetamide is carried out by heating the carboxylic acid amides with conc. HCl for 15 to 72 h. The novel 5- and / or 7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 17 are obtained as hydrochlorides.
Die gemischten Dihalogenide 14 werden erfindungsgemäß zum Monohalogeno- carbonsäureamid umgesetzt. Hierzu wird eine 0,2-0,6 molare Lösung von 1 bis 1 ,2 Äquivalenten eines Einelektronenoxidans, im Syntheseschema als „SET- Oxidans" bezeichnet, in einem Nitril hergestellt und und auf -60 0C bis -20 0C ge- kühlt, bevorzugt auf -50 0C. Bei dieser Temperatur wird eine 0,04-0,3 molare Lö¬ sung von einem Äquivalent des gemischten Dihalogenoadamantans in demselben Nitril innerhalb von 20 Minuten bis 2 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 0,5 - 3 h, bevorzugt für 1 h, gerührt, wobei sie sich auf -15 bis 00C, be¬ vorzugt -10 0C, erwärmt. Anschließend wird eine Mischung aus Wasser (oder ei- nem Alkohol) und Diethylether im Volumenverhältnis 1 :1 zur Reaktionsmischung gegeben, wobei das Volumen der Wasser (bzw. Alkohol) / Ether-Mischung im Wesentlichen dem Volumen der Reaktionsmischung entspricht. Nach Phasen¬ trennung wird die wässrige Phase zwei- bis viermal mal, bevorzugt dreimal, mit 0,2 Volumenteilen eines Ethers extrahiert und die vereinigten etherischen Phasen werden anschließend zwei- bis viermal, bevorzugt dreimal, mit 0,2 Volumenteilen gesättigter NaHSOß- Lösung , danach ein- bis dreimal, bevorzugt zweimal, mit 0,2 Volumenteilen Wasser und zuletzt ein- bis zweimal mit 0,2 Volumenteilen einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lö- sungsmittel anschließend mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographische Aufarbeitung mit SiO2 als Säulenbett und beispiels¬ weise Diethylether oder Chloroform als Eluens ergibt die gewünschten Halocar- bonsäureamide 15 in Ausbeuten von typischerweise 80 - 95%. Beim SET-Oxidans handelt es sich bevorzugt um NOBF4 oder NOSFβ.The mixed dihalides 14 are reacted according to the invention to Monohalogeno- carbonsäureamid. For this purpose, a 0.2-0.6 molar solution of 1 to 1.2 equivalents of a one-electron oxidant, referred to in the synthesis scheme as "SET-oxidant", prepared in a nitrile and to -60 0 C to -20 0 C ge cooled, preferably to -50 0 C. at this temperature, a 0.04-0.3 molar Lö¬ solution of one equivalent of the mixed Dihalogenoadamantans in the same nitrile within 20 minutes to 2 hours was added. the reaction mixture for 0.5 - h 3, preferably for 1 h, stirred, wherein they are to -15 to 0 0 C, vorzugt -10 0 C, warmed Subsequently, a mixture of water (or egg nem alcohol) and diethyl ether in a volume ratio. 1 1 to the reaction mixture, the volume of the water (or alcohol) / ether mixture essentially corresponding to the volume of the reaction mixture After phase separation, the aqueous phase is mixed two to four times, preferably three times, with 0.2 part by volume of an ether extracted and the united ethereal n phases are then two to four times, preferably three times, with 0.2 parts by volume of saturated NaHSOß- solution, then one to three times, preferably twice, with 0.2 parts by volume of water and finally one to two times with 0.2 parts by volume of a saturated Washed saline. After drying, the solvents are then removed by means of distillation under reduced pressure. Column chromatographic work-up with SiO 2 as the column bed and, for example, diethyl ether or chloroform as eluent gives the desired halocarboxylic acid amides 15 in yields of typically 80-95%. The SET oxidant is preferably NOBF 4 or NOSFβ.
Bei den als Ausgangsverbindungen eingesetzten 1 ,3-disubstituierten Adamantan- derivaten sind R1 und R2 = H, F, Cl, Br, I; oderIn the 1,3-disubstituted adamantane derivatives used as starting compounds, R1 and R2 are H, F, Cl, Br, I; or
L = -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C- Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro¬ matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(CrCio-Alkyl); -SH; -S-(CrCiO-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (Ci-do-Alkyl); -0-(C=O)- -(CrCio-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrCi0-Alkyl); -CON(Ci- CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; - NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, und/oder R1 und R2 sind unabhängig voneinander -OH, -O', -OL, -SH, -S", -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, -SO2L, -NO, -NO2, - C≡N, -C=N-L, -N≡C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, - SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 sein kann, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide vorliegen können, worin ,,HaIo-" bzw. „Halogenid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet,L = alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkenylcycloalkyl, alkenylheterocycloalkyl, wherein -alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl and alkenyl and alkynyl for a simple or polyunsaturated group having 2 to 10 carbon atoms, which contains at least one -C = C bond in the case of the alkenyl and at least one -C≡C bond in the case of the alkynyl; -Alkyl, -alkenyl or -alkynyl are linear or branched, -cycloalkyl and -cycloalkenyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 carbon atoms by Heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus are replaced, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms by heteroatoms selected from Substituted nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L is optionally one to three substituents selected from the group F; Cl; Br; I; -OH; -O- (C r Cio-alkyl); SH; -S- (O CRCI alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (Ci-do-alkyl); -O- (C = O) - - (C r Cio-alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C r Ci 0 alkyl); -CON (Ci-Ci O -alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; - NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-Ci alkyl O) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein alkyl groups are linear or branched, and / or R1 and R2 are independent of each other -OH, -O ' , -OL, -SH, -S " , -SL, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, - (S = O) -L, -SO 2 L, -NO, -NO 2 , -C≡N, -C = NL, -N≡C, -N = CL, -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, -NHYZ + , -CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O (CHO), -O (C = O) L, -CONH 2 , -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = O) L, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NH L, -NH- (C = NH) - NHL, -SO 2 -NH-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, -NY-SO 2 Z, -O- (CpH 2p ) x -OL; - (C p H 2p ) x - wherein p is a natural number from 1 to 4 and x is a natural number from 1 to 10 may be OL; -O- (C p H 2p O) x L - x -L - (O C p H 2p) and wherein Y and Z independently of one another have the meanings described for L, and wherein terminal amino groups may optionally be present in the form of their hydrohalides, acetamides, mono-, di- or trihaloacetamides, in which "halo" or "halide" is fluorine and / or chlorine and / or bromine and / or iodine,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen Fettsäurerestand / or wherein R1 and R2 independently of one another are a fatty acid radical
-CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH, -CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester eines dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist,-CH 2 - (C r H 2r ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 2 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2 r- 4 ) -COOH, -CH 2 - (C r is H 2r - 6 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 8 ) -COOH or an adamantan-1-yl ester of one of these fatty acid residues and r is a natural number from 10 to 18,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander den Rest R6 einer Ami¬ nosäure darstellen,and / or in which R 1 and R 2 independently of one another represent the radical R 6 of an amino acid,
wobei es sich bei R6 bevorzugt um Benzyl-, 4-Hydroxy-benzyl-, -(1 H-Indolyl)- methyl-, (I H-lmidazolyl)-methyl-, 4-Amino-butyl-, (3-Guanidyl)-propyl, (2- R6 being preferably benzyl-, 4-hydroxybenzyl-, - (1H-indolyl) -methyl-, (1H-imidazolyl) -methyl-, 4-amino-butyl-, (3-guanidyl) -propyl, (2-
Methylthio)-ethyl, Hydroxymethyl-, (R)-(I -Hydroxy)-ethyl, (S)-(I -Hydroxy)-ethyl, (2- Carboxy)-ethyl-, (R)-(2-Carbamoyl-1-methyl)-ethyl, (S)-(2-Carbamoyl-1 -methyl)- ethyl-, Carboxymethyl-, Thiomethyl-, (2-Carbamoyl)-ethyl-, (Carbamoyl)-methyl-, Selenomethyl-, (3-Amino)-propyl-, 2-Aminophenyl-2-oxo-ethyl- handelt. Bei R5 handelt es sich um -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Be¬ deutungen hat und wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCi0-Alkyl); -SH; -S-(CrCiO-Alkyl); - SO3H; -CN; -COOH; -COO-(CrC10-Alkyl); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(Ci-C-io-Alkyl); -CONfC-i-do-Alkylk, wobei die beiden Alkylgrup- pen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C10-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind; oder -SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p-O)χ-L; wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oderMethylthio) -ethyl, hydroxymethyl, (R) - (I -hydroxy) -ethyl, (S) - (I -hydroxy) -ethyl, (2-carboxy) -ethyl, (R) - (2-carbamoyl) 1-methyl) -ethyl, (S) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, carboxymethyl, thiomethyl, (2-carbamoyl) -ethyl, (carbamoyl) -methyl, selenomethyl, ( 3-amino) -propyl, 2-aminophenyl-2-oxo-ethyl. R5 is -H or L, in which L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally bears one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C r Ci 0 alkyl); SH; -S- (O CRCI alkyl); - SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C r C 10 alkyl); -O- (C = O) - (C r C 10 alkyl); - (C r C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (Ci-C-io-alkyl); -CONfC-i-d-alkyl, wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-Ci o alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched; or -SO 2 L, - (C = O) -L; -COOL; - (C p H 2p ) x -OL; - (C p H 2p -O) χ-L; where p, x and L have the meanings listed under R1 and R2, or
1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(d-Cio-Alkyl); -SH; -S-(Ci-C10-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); -CON(C1-Ci0- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, - NH(Ci-C-ιo-Alkyl); -N(CrCio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter R1 und R2 aufgeführten Be¬ deutungen haben. Bevorzugt handelt es sich bei R5-CN um Acetonitril, Chlorace- tonitril, Trichloracetonitril, Propionitril, Chlorpropionitril, n-Butyronitril oder 3- Carboxyadamantan-1 -carbontril.1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (d-Cio-alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; - CN; -COOH; -COO- (C r C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C r C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 0 - alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , - NH (Ci-C-ιo-alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups have the meanings listed under R 1 and R 2. R5-CN is preferably acetonitrile, chloroacetonitrile, trichloroacetonitrile, propionitrile, chloropropionitrile, n-butyronitrile or 3-carboxyadamantane-1-carbontril.
Bei R3 handelt es sich um -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Be¬ deutungen hat und wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(d-Cio-Alkyl); -SH; -S-(CrCi0-Alkyl); - SO3H; -CN; -COOH; -COO-(d-do-Alkyl); -O-(C=O)-(CrCi0-Alkyl); -(Ci-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); -CON(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgrup¬ pen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-Cio-Alkyl); -N(Ci-Cio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind. Bevorzugt handelt es sich bei dem Alkohol R3-OH, welcher für die Herstellung des Alkohol-Ether-Gemisches verwendet wird, um Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol. Bei dem Ether, welcher für die Herstellung des Wasser- oder Alkohol-Ether-Gemisches verwen¬ det wird, handelt es sich um einen Dialkylether, bevorzugt um Diethylether, Diiso- propylether oder fe/t-Butyl-methylether. Die Herstellung von Amiden aus Alkyl- oder Arylalkyl-halogeniden und Nitrilen in Anwesenheit von SET-Oxidantien ist dem Fachmann bekannt und in G.A. Olah, B.G. Gupta, S. C. Narang: Synthesis- Stuttgart 1979, 274-276 beschrieben.R3 is -H or L, in which L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally bears one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (d-Cio-alkyl); SH; -S- (C r Ci 0 alkyl); - SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (d-do-alkyl); -O- (C = O) - (C r 0 alkyl Ci); - (C 1 -C 10 -alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched. The alcohol R3-OH which is used for the preparation of the alcohol-ether mixture is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol. The ether which is used for the preparation of the water or alcohol-ether mixture is a dialkyl ether, preferably diethyl ether, diisopropyl ether or Fe / t-butyl methyl ether. The preparation of amides from alkyl or arylalkyl halides and nitriles in the presence of SET oxidants is known in the art and described in GA Olah, BG Gupta, SC Narang: Synthesis-Stuttgart 1979, 274-276.
Überraschend wurde gefunden, dass sich dieses Verfahren auch zur direkten und selektiven Einführung von Carbonsäureamiden in gemischten 1 ,3- Dihalogenoadamantan-Derivaten eignet. Bei den erfindungsgemäßen Reaktions¬ bedingungen reagieren gemischte Dihalogenide chemoselektiv, d. h. das reaktive¬ re Halogen reagiert zunächst vollständig ab, bevor das reaktionsträgere Halogen angegriffen wird, wobei die Reaktivität in der Reihe I > Br > Cl > F abnimmt. Ne- ben der Wahl der Reaktionsbedingungen bei der PTC und der Einführung des Carbonsäureamids ist die Wahl der Äquivalentkonzentration des SET-Oxidans entscheidend.Surprisingly, it has been found that this process is also suitable for the direct and selective introduction of carboxylic acid amides in mixed 1,3-dihaloadamantane derivatives. In the reaction conditions according to the invention, mixed dihalides react chemoselectively, ie. H. the reactive halogen initially reacts completely before the less reactive halogen is attacked, the reactivity in the series I> Br> Cl> F decreasing. In addition to the choice of reaction conditions in the PTC and the introduction of the carboxylic acid amide, the choice of the equivalent concentration of the SET oxidant is crucial.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur direkten Herstellung von Carbonsäureamiden aus gemischten 1 ,3-Dihalogenoadamantan-Derivaten erhal¬ tenen Halogenoamide werden in einer Koch-Haaf- Reaktion mit in situ erzeugtem Kohlenmonoxid in die korrespondierende Carbonsäure überführt. Die Koch-Haaf- Reaktion ist dem Fachmann bekannt und in Lehrbüchern der organischen Chemie nachzuschlagen, beispielsweise in J. March: Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1985. Hierzu wird eine Lösung des Haloa- cetamides in konz. Schwefelsäure (95-98 %) hergestellt und für 2 bis 6 Stunden, bevorzugt 3 Stunden, mit Kohlenmonoxid versetzt. Das Versetzen mit Kohlen¬ monoxid kann auf dem Fachmann bekannte Weise entweder durch Einleiten als CO-Gas oder durch Herstellung des CO in situ durch Zutropfen von Ameisensäu- re, geschehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, das Rohprodukt wird abfiltriert und umkristallisiert. Als Lösungsmittel für die Umkristal- lisation eignen sich Methanol, Essigsäure, Ameisensäure, Aceton, Wasser und Mischungen davon. Die Spaltung der Amide ist dem Fachmann bekannt und erfolgt beispielsweise durch Erhitzen in einer konzentrierten Mineralsäure. Alternatives Verfahren zur Herstellung von 5-bzw. 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäurenThe haloamides obtained by means of the process according to the invention for the direct preparation of carboxylic acid amides from mixed 1,3-dihaloadamantane derivatives are converted into the corresponding carboxylic acid in a Koch-Haaf reaction with carbon monoxide produced in situ. The Koch-Haaf reaction is well known to those skilled in the art and can be found in organic chemistry textbooks, for example J. March: Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1985. For this purpose, a solution of the haloacetamide in conc. Sulfuric acid (95-98%) prepared and mixed for 2 to 6 hours, preferably 3 hours, with carbon monoxide. The addition of carbon monoxide can be carried out in a manner known to the person skilled in the art either by introducing it as CO gas or by producing the CO in situ by dropwise addition of formic acid. Subsequently, the reaction mixture is poured onto ice, the crude product is filtered off and recrystallized. Suitable solvents for the recrystallization are methanol, acetic acid, formic acid, acetone, water and mixtures thereof. The cleavage of the amides is known to the person skilled in the art and is carried out, for example, by heating in a concentrated mineral acid. Alternative method for the production of 5 resp. 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acids
18 19 2018 19 20
21 2221 22
Die Einführung weiterer funktioneller Gruppen in 5- und/oder 7- Position der erfin¬ dungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren ist möglich, indem diese im Falle von R1 und/oder R2 = H in geeigneter Weise an der Amino-und Carboxy- Gruppe geschützt werden und erneuten phasentransferkatalytischen Halogenie- rungen unterworfen werden. Nachfolgende selektive Umsetzungender dabei ent¬ stehenden 5- und/oder 7-Halogen-substituierten 3-Aminoadamantan-1- Carbonsäurederivate 21, in denen HaM und Hal2 dasselbe oder unterschiedliche Halogene sein können, mit Nucleophilen ermöglichen das Einführen einer Vielzahl weiterer Substituenten in 5- oder 7- Position. Besonders geeignete Nucleophile sind dabei Grignard- und Organolithium-Reagenzien, Alkalisulfite und Cyanidsal- ze.The introduction of further functional groups in the 5- and / or 7-position of the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention is possible by reacting these in the case of R 1 and / or R 2 = H in a suitable manner on the amino and carboxy Group are protected and subjected to renewed phase-transfer catalytic halogenation. Subsequent selective reactions of the resulting 5- and / or 7-halo-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives 21, in which HaM and Hal2 may be the same or different halogens, with nucleophiles allow the introduction of a variety of further substituents into 5- or 7- position. Particularly suitable nucleophiles are Grignard and organolithium reagents, alkali metal sulfites and cyanide salts.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Einführung weiterer funktioneller Grup¬ pen wird zunächst an der Aminofunktion der erfindungsgemäßen 3- Aminoadamantan-1 -Carbonsäuren 18 eine Schutzgruppe, im Schema als „PG" bezeichnet, nach bekannten Protokollen eingeführt (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition 1991 , John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore). Diese Schutzgruppe wird ausgewählt aus der Gruppe Acetal-, Acyl-, SiIyI-, Benzylschutzgruppen, tert- Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), Benzylether (Bn) und Fluorenyl- 9-methoxycarbonyl (Fmoc), bevorzugt ist Boc. Alternativ werden die 3- Amidoadamantan-1 -carbonsäuren 16 verwendet. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Amidofunktion als solche bereits eine Schutzgruppe PG darstellt, aus der sich wie oben beschrieben durch Spaltung mit Mineralsäuren die korrespondie- renden Amine darstellen und optional zu weiteren Aminoderivaten umsetzen las¬ sen.In the method according to the invention for the introduction of further functional groups, a protective group, referred to in the scheme as "PG", is first introduced into the amino function of the inventive 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 according to known protocols (TW Greene, PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis ", 2 nd Edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore). This protecting group is selected from the group acetal, acyl, silyl, benzyl protecting groups, tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), benzyl ether (Bn) and fluorenyl 9-methoxycarbonyl (Fmoc), preferably Boc. Alternatively, the 3-amidoadamantane-1-carboxylic acids 16 are used. It is known to the person skilled in the art that the amido function as such already represents a protective group PG from which, as described above, the corresponding amines are present by cleavage with mineral acids and can optionally be converted into further amino derivatives.
Die Carboxylfunktion der erfindungsgemäßen 3-Acylamidoadamantan-1 - carbonsäuren 16 oder 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren 18 werden bevorzugt durch Veresterung geschützt, indem zunächst mit Hilfe von Thionyl- oder Oxa- lylchlorid das korresponierende Carbonsäurechlorid dargestellt und dieses an¬ schließend mit einem Alkohol R18-OH umgesetzt wird.The carboxyl function of the 3-acylamidoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention 16 or 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 are preferably protected by esterification, by firstly using thionyl or oxalyl chloride to represent the corresponding carboxylic acid chloride and then closing it with an alcohol R18-OH is reacted.
Hierin ist R18 = Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 10 C-Atome enthält und linear oder ver¬ zweigt ist, und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen und/oder 1-Adamantyl. Die auf diese Weise an der Carboxyl- und der Aminogruppe geschützten Sub- stanzen 22 werden erneut einer phasentransferkatalytischen Halogenierung un¬ terworfen.Here, R 18 is alkyl, wherein alkyl contains 1 to 10 C atoms and is linear or branched, and / or cycloalkyl having 3 to 10 C atoms and / or 1-adamantyl. The substances 22 protected in this way at the carboxyl and the amino group are again subjected to a phase-transfer catalytic halogenation.
Die weitere Umsetzung der Halogenide 21 zu den erfindungsgemäßen Substan¬ zen 22 erfolgt analog der unter „Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren beschriebenen Vorgehensweise. Dabei han¬ delt es sich bei den Substanzen 22 um die erfindungsgemäßen monomeren Ver¬ bindungen gemäß Anspruch 1 (vgl. allgemeine Strukturformel auf S. Fehler! Textmarke nicht definiert.).The further reaction of the halides 21 to the substances 22 according to the invention is carried out analogously to the procedure described under "Process for the preparation of 3,5-disubstituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids. In this case, the substances 22 are the monomeric compounds according to the invention as claimed in claim 1 (compare general structural formula on S. Fehler !, bookmark undefined).
Enantiomerentrennung chiraler 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivateEnantiomer separation of chiral 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives
Die Trennung chiraler erfindungsgemäßer 3-Aminoadamantan-1- carbonsäurederivate (R1 ≠ R2) ist auf zweierlei Weise möglich: a.) Analytische Enantiomerentrennung durch chirale HPLC.The separation of chiral inventive 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives (R1 ≠ R2) is possible in two ways: a.) Analytical separation of enantiomers by chiral HPLC.
Das erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan-i-carbonsäurederivat in ein Amid analog 19 überführt, falls es nicht schon als Amid vorliegt, und dieThe inventive 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivative converted into an amide analog 19, if it is not already present as an amide, and the
Carboxylgruppe in einen Ester 20 überführt. Dieser chirale Ester (R1 ≠ R2) wird mittels chiraler HPLC analytisch in die Enantiomere getrennt. Die chi¬ rale HPLC ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in A. Hen- sehen, K.P.Hupe, F. Lottspeich, W. Voelter (eds.), "High Performance Li¬ quid Chromatography in Biochemistry", VCH, Weinheim 1985 oder in G. Aced, HJ. Möckel, "Liquid-Chromatographie", VCH, Weinheim 1991 nach¬ geschlagen werden.Carboxyl group converted into an ester 20. This chiral ester (R1 ≠ R2) is analytically separated into the enantiomers by chiral HPLC. The chi¬ rale HPLC is known in the art and can, for example, in A. Hen- see KP Horn, F. Lottspeich, W. Voelter (eds.), "High Performance Liqid Chromatography in Biochemistry", VCH, Weinheim 1985 or G. Aced, HJ. Möckel, "Liquid Chromatography", VCH, Weinheim 1991 nach¬ beaten.
b.) Präparative Enantiomerentrennung durch fraktionierende Cokristalli- sation mit Chininb.) Preparative separation of enantiomers by fractional cocrystallization with quinine
Dazu wird analog einer literaturbekannten Vorgehensweise (vgl. Applequist, J., Rivers, P., Applequist, D. E. J. Am. Chem. Soc 1969, 91 , 5705-5711) 1 Äquivalent der jeweiligen Acylaminoadamantan-carbonsäure 16 mit 1 Äqui¬ valent Chinin in einem geeigneten Lösungsmittel fraktionierend kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Aceton, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Dichlormethan, Chloroform, Hexan, To- luol, Nitromethan oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Die freie Säure ist zugänglich, indem man das Salz mit konz. Salzsäure bei RT behandelt, dieFor this purpose, analogously to a procedure known from the literature (compare Applequist, J., Rivers, P., Applequist, DEJ Am.Chem. Soc 1969, 91, 5705-5711), 1 equivalent of the respective acylaminoadamantane-carboxylic acid 16 with 1 equivalent of quinine in fractionally crystallized from a suitable solvent. Suitable solvents are, for example, water, acetone, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, dichloromethane, chloroform, hexane, toluene, nitromethane or mixtures of these solvents. The free acid is accessible by mixing the salt with conc. Hydrochloric acid treated at RT, the
Mischung mit Wasser aufnimmt und mehrere Male mit einem unpolar apro- tischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, extrahiert. Die verei¬ nigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit einer 15-25 %-igen wässrigen Base, bevorzugt mit 20%iger wässriger NaOH, extrahiert. Alternativ ist bei dieser Extraktion auch eine 15-25 %-ige wässri- ge Lösung von LiOH, KOH, CsOH oder Ba(OH)2 verwendbar. Die alkali¬ schen Extrakte werden unter Eiskühlung mit einer 20- bis 100%-igen Mine¬ ralsäure, bevorzugt mit konz. HCl, aeidifiziert und die Acylamidocarbonsäu- reAcetamidocarbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- trocknet. Verfahren zur Herstellung von oligomeren 3-Aminoadamantan- CarbonsäurenMixture with water and extracted several times with a nonpolar apro- tischen solvent, such as dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and extracted with a 15-25% aqueous base, preferably with 20% aqueous NaOH. Alternatively, a 15-25% aqueous solution of LiOH, KOH, CsOH or Ba (OH) 2 can also be used in this extraction. The alkaline extracts are cooled with ice-cooling with a 20 to 100% mineral acid, preferably with conc. HCl, and the acylamidocarboxylic acid acetamidocarboxylic acid is filtered off with suction, washed with water and dried. Process for the preparation of oligomeric 3-aminoadamantane carboxylic acids
Das Schützen der Amino- bzw. Carboxyfunktion der erfindungsgemäßen 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate erfolgt nach Standardprozeduren, die der Fachmann in einschlägiger Literatur wie z.B. T.W. Greene and P. G. M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition 1991 , John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore nachschlagen kann.Protecting the amino and carboxy 3- invention takes aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to standard procedures that the expert in the relevant literature such as TW Greene and PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 2 nd Edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore.
Die auf diese Weise geschützten erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1- carbonsäurederivate 24 bzw. 25 werden sowohl in Lösung als auch an der festen Phase (Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS) nach geeigneter Aktivierung zu Oligopeptiden (vgl. allgemeineStrukturformel auf S. Fehler! Textmarke nicht definiert., n = 2-40) umgesetzt. Dabei werden nicht nur erfindungsgemäße 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate, sondern beliebige α-,ß-, γ- und δ- Aminosäuren auf vergleichbare Weise gekuppelt.The thus protected 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives 24 and 25 according to the invention, in both solution and solid phase (Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS), after suitable activation, become oligopeptides (see general structural formula on S. Fehler! not defined., n = 2-40). Not only are 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention combined, but also any α-, β-, γ- and δ- amino acids are coupled in a comparable manner.
Der C-Terminus der Peptidsäure wird mit einem Aktivierungsreagenz aktiviert, wobei das Aktivierungsreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCI und 3-CI-1- Pyridiniumiodid. Als Kupplungsadditive sind die dem Fachmann bekannten Sub¬ stanzen HOBt, HOAt und HONB verwendbar. Dem Fachmann ist bekannt, dass diese Reaktionen zweckmäßig unter Zugabe einer Base wie beispielsweise Dl- PEA durchgeführt werden. Dem Fachmann sind weiterhin verschiedene Lö- sungsmittel zur Verwendung in den genannten Verfahren bekannt. Er kann diese Kombinationen von Aktivierungsreagenzien, Kupplungsadditiven, Basen und Lö¬ sungsmitteln mit seinem üblichen Wissen und der Standardliteratur, z. B. N. Se- wald, H. D. Jakubke, "Peptides: Chemistry and Biology", Weinheim, Wiley-VCH, 2002 und der hierin zitierten Literatur selbst herstellen.The C-terminus of the peptidic acid is activated with an activating reagent, wherein the activating reagent is selected from the group DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCl and 3-CI-1-pyridinium iodide. Suitable coupling additives are the substances HOBt, HOAt and HONB known to the person skilled in the art. It is known to those skilled in the art that these reactions are conveniently carried out with the addition of a base such as, for example, Dl-PEA. The person skilled in the art will continue to be aware of various solvents for use in said processes. He can these combinations of activating reagents, coupling additives, bases and Lö¬ sungsmitteln with his usual knowledge and the standard literature, eg. BN Se- Wald, HD Jakubke, "Peptides: Chemistry and Biology", Weinheim, Wiley-VCH, 2002 and the literature cited therein.
Enthält das lineare Peptid neben der C-terminalen freien COOH-Gruppe weitere freie COOH-Gruppen innerhalb der Peptidkette, wie beispielsweise COOH- Gruppen von Glutaminsäure und / oder Asparaginsäure, so müssen diese nicht C- terminalen freien COOH-Gruppen vor der Umsetzung des linearen Peptids mit einem Aktivierungsreagenz mit einer geeigneten orthogonalen Schutzgruppe ge¬ schützt werden, die nach Herstellung des erfindungsgemäßen Substrates wieder abgespalten werden muss. Geeignete Schutzgruppen und geeignete Methoden zu deren Entfernung sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Editi¬ on 1991 , John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore nachgeschlagen werden.If the linear peptide contains, in addition to the C-terminal free COOH group, further free COOH groups within the peptide chain, such as, for example, COOH groups of glutamic acid and / or aspartic acid, these must not have C-terminal free COOH groups before the reaction of the linear Peptides are protected with an activating reagent with a suitable orthogonal protecting group, which must be cleaved again after preparation of the substrate according to the invention. Suitable protecting groups and appropriate methods for their removal are known in the art and can, for example nd Editi¬ on 1991 in TW Greene and PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 2, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore.
Die Oligopeptide bestehend aus Adamantan-Aminosäuren weisen folgende cha¬ rakteristische Merkmale auf:The oligopeptides consisting of adamantane amino acids have the following characteristic features:
- Resistenz gegenüber Peptidspaltem (Säure, Proteasen); Stabilität unter einer Vielzahl von Bedingungen wie z. B. sauren oder basischen Bedingungen und hohen Temperaturen;Resistance to peptide cleavage (acid, proteases); Stability under a variety of conditions such. Acidic or basic conditions and high temperatures;
- eingeschränkte Freiheitsgrade der Rotation um die im sogenannten Ra- machandran-Plot eingeschränkten Diederwinkel φ und ψ im Vergleich zu nati- ven Aminosäuren und den daraus gebildeten Peptiden. Dem Fachmann ist die Definition von ψ und ψ bekannt, er kann sie in Standardwerken wie z. B. T.E. Creighton, "Proteins: Structure and molecular Properties", 2nd edtion,- Limited degrees of freedom of the rotation around the dihedral angles φ and eingesch, which are limited in the so-called Ramachandran plot, in comparison to native amino acids and the peptides formed therefrom. The expert is the definition of ψ and ψ known, he can in standard works such. BTE Creighton, "Proteins: Structure and molecular properties", 2nd edtion,
W. H. Freeman, New York 1992 nachschlagen. Durch die voluminösen cy- cloaliphatischen Adamantangruppierungen kommt es bei der Rotation um die o. g. Diederwinkel φ und ψ zu einer gegenüber nativen Aminosäuren ver¬ stärkten sterischen Hinderung bei verschiedenen Bereichen von φ und ψ. Da- bei wird unter sterischer Hinderung die Vermeidung der Durchdringung derW. H. Freeman, New York 1992. Due to the voluminous cycloaliphatic adamantane groups, the rotation around the o. G. Dihedral angles φ and ψ lead to a steric hindrance enhanced in relation to native amino acids in different regions of φ and ψ. In this case, steric hindrance prevents the penetration of the
Elektronenhüllen zweier Moleküle oder Molekülteile verstanden. Dem Fach¬ mann ist bekannt, dass es auch bei einer im Wesentlichen geringfügigen Durchdringung der Elektronenhülle zweier Moleküle oder Molekülteile mit je- weils abgeschlossener Schale zu antibindenden Wechselwirkungen kommt, die letzlich in einer Destabilisierung der betreffenden Molekülanordnung re¬ sultieren. Es ist bekannt, dass Adamantan zu den aliphatischen Verbindun¬ gen mit so genannter Käfigstruktur gezählt wird. Dabei wird unter „Käfig" ein geschlossenes dreidimensionales und polyedrisches Gebilde verstanden, wobei sp3-sp3-hybridisierte Kohlenstoffatome die Ecken dieses Polyeders und Kohlenstoff-Kohlenstoff-σ-Bindungen die Kanten des Polyeders repräsentie¬ ren. Eine solche Käfigstruktur verstärkt durch ihre Starrheit die Effekte der sog. sterischen Hinderung. - Damit vorgegebene dreidimensionale Anordnung der funktionellen Gruppen,Understood electron shells of two molecules or parts of the molecule. It is known to the person skilled in the art that, even if there is a substantially slight penetration of the electron shell of two molecules or parts of the molecule with because closed shell leads to antibonding interactions, which ultimately result in destabilization of the molecule arrangement in question. It is known that adamantane is counted among the aliphatic compounds with so-called cage structure. "Cage" is understood to mean a closed three-dimensional and polyhedral structure, wherein sp 3 -sp 3 -hybridized carbon atoms represent the corners of this polyhedron and carbon-carbon σ bonds represent the edges of the polyhedron. Such a cage structure is reinforced by its rigidity the effects of the so-called steric hindrance - thus given three-dimensional arrangement of the functional groups,
- Befähigung zur Oligomeren-Strangbildung- Ability to oligomer strand formation
- potenzielle Anwendbarkeit als künstliche lonenkanäle.- potential applicability as artificial ion channels.
Die Resistenz der erfindungsgemäßen oligomeren 3-Aminoadamantan-1- Carbonsäuren gegenüber enzymatischer Spaltung beruht aufThe resistance of the inventive oligomeric 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids to enzymatic cleavage is based on
(a) ihrer festgelegten Struktur, welche einem "induced fit" in das aktive Zen¬ trum der Enzyme entgegenwirkt. Dem Fachmann ist bekannt, dass die In- duced-Fit-Theorie die Ausbildung eines Enzym-Substrat-Komplexes bei enzymkatalysierten Reaktionen erklärt. Die Induced-Fit-Theorie ist eine Er- Weiterung des Schlüssel-Schloss-Prinzips, wonach ein Substrat (Schlüssel) durch schwache, nicht kovalente Wechselwirkung an eine spezifische Bin¬ dungsstelle im Enzym (Schloss) bindet, um den Übergangszustand (engl, „transition State") zu stabilisieren. Nach der Induced-Fit-Theorie verändert sich die Konformation des Enzyms durch Bindung des Substrates, wodurch die spezifische Enzym-Substrat-Wechselwirkung erst ermöglicht wird. Ge¬ mäß der Induced-Fit-Theorie verändern sich Schlüssel und Schloss also gegenseitig. Dies kann beispielsweise in JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: „Biochemie", Spektrum-Verlag, Heidelberg, 4. Aufl. 1996 nachgelesen wer¬ den. (b) ihrer gegenüber α-Peptiden wesentlich gesteigerten Lipophilie durch den voluminösen aliphatischen Adamantan-Baustein;(a) their defined structure, which counteracts an "induced fit" into the active center of the enzymes. It is known to the person skilled in the art that the induced-fit theory explains the formation of an enzyme-substrate complex in enzyme-catalyzed reactions. The Induced-Fit theory is an extension of the key-lock principle, according to which a substrate (key) binds to a specific binding site in the enzyme (lock) by weak, non-covalent interaction in order to determine the transition state (English). According to the Induced-Fit theory, the conformation of the enzyme changes as a result of binding of the substrate, which makes the specific enzyme-substrate interaction possible in the first place Thus, for example, they can be read in JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: "Biochemie", Spektrum-Verlag, Heidelberg, 4th ed., 1996. (b) their lipophilicity, which is substantially increased over α-peptides, by the bulky aliphatic adamantane building block;
(c) dem gegenüber α-Peptiden deutlich vergrößerten Abstand zwischen zwei Amideinheiten. Die erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-i-carbonsäurederivate eignen sich sowohl als Protein- als auch als lonophoren-basierte lonenkanäle, da sie die fol¬ genden Schlüsseleigenschaften aufweisen: (a) Amphiphilie;(c) the difference between α-peptides significantly increased distance between two amide units. The 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention are suitable both as protein channels and as ionophore-based ion channels, since they have the following key properties: (a) amphiphilia;
(b) Aggregation zu röhrenartigen Strukturen;(b) aggregation into tubular structures;
(c) lipophil auf der Außenseite, wobei als Außenseite diejenige in Richtung der Schraubenachse der Helix gesehene Seite des Peptidstranges verstanden wird, welche den größeren Abstand zu dieser Schraubenachse hat, oder, im Fall von cyclischen Peptiden, diejenige Seite mit dem größeren Um¬ fang);(c) lipophilic on the outside, the outer side being understood to be the side of the peptide strand viewed in the direction of the helical screw axis, which has the greater distance to this screw axis, or, in the case of cyclic peptides, that side having the larger circumference );
(d) dadurch bevorzugter Einbau in die Lipiddoppelschicht von Zellmembranen(d) preferred incorporation into the lipid bilayer of cell membranes
(e) Stapelung der erfindungsgemäßen Peptide, falls sie cyclisch sind, (vgl. all¬ gemeine Stukturformel, S.16), wobei der gebildete Stapel den künstlichen lonenkanal darstellt;(e) stacking of the peptides according to the invention, if they are cyclic (compare general structural formula, p.16), the stack formed representing the artificial ion channel;
(f) ein oder mehrere Stränge eines Oligopeptids bildet eine Helix oder Dop- pelhelix, die nach Einlagerung in die Zellmembran den lonenkanal bilden, falls die erfindungsgemäßen Peptide linear sind und 4 bis 40, bevorzugt 16 - 18 Einheiten n des auf S. 16 abgebildeten Adamantanderivates enthal- ten.(f) one or more strands of an oligopeptide forms a helix or double helix, which form the ion channel after being incorporated into the cell membrane, if the peptides according to the invention are linear and 4 to 40, preferably 16 to 18, units of n shown on page 16 Contain adamantane derivatives.
(g) die helicale oder ionophore Struktur sowie die amphiphilen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Oligopeptide sind durch Variation von R1 und/oder R2 individuell einstellbar.(g) the helical or ionophore structure and the amphiphilic properties of the oligopeptides according to the invention can be individually adjusted by varying R1 and / or R2.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten monomeren oder oligo- meren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können des Weiteren als Arzneimittel für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, bei denen virale Infektionen auftreten. Die antivirale Wirksamkeit von unsubstituierten sowie 3,5-substituierten Aminoada- mantanderivaten ist bekannt; die vorliegende Erfindung liefert ein breites Spek¬ trum weiterer Aminoadamantanderivate zur Behandlung viraler Infektionen bei Mensch und Tier. Des weiteren ist bekannt, dass einige Viren - beispielsweise das Hepatitis-C- Virus (HCV) und das BVD- Virus (bovine viral diarrhea virus) selbst lonenkanäle bilden und damit Funktionen ihrer Wirtszellen beeinträchtigen. Die erfindungsgemäßen monomeren oder oligomeren 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können hier sowohl antiviral als auch als künstliche lonenkanäle wirken und damit die Funktionalität von Viren unterbinden.The monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives prepared by the process according to the invention can furthermore be used as medicaments for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which viral infections occur. The antiviral activity of unsubstituted and 3,5-substituted aminoantiamane derivatives is known; The present invention provides a broad spectrum of further aminoadamantane derivatives for the treatment of viral infections in humans and animals. Furthermore, it is known that some viruses - for example, the hepatitis C virus (HCV) and the BVD virus (bovine viral diarrhea virus) form even ion channels and thus impair functions of their host cells. The Monomeric or oligomeric 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention can act both as antivirals and as artificial ion channels and thus prevent the functionality of viruses.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten monomeren oder oligo¬ meren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können des Weiteren als Arzneimittel für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, bei denen Infektionen durch Protozoen der Gattung Plasmodium auftreten. Bei Plasmodien handelt es sich um die Erreger der Malaria. Dem Fachmann sind vier Plasmodien-Spezies bekannt, die beim Menschen Malaria auslösen: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmo¬ dium vivax und Plasmodium malariae. Weitere dem Fachmann bekannte Plasmo- dienspezies sind beispielsweise Plasmodium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plasmodium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum Il und Plasmo¬ dium relictum. Die antiprotozoische Wirksamkeit von Adamantanderivaten ist be¬ kannt; die vorliegende Erfindung liefert ein breites Spektrum weiterer Adamantan- derivate zur Herstellung von Arzneimitteln für die Diagnose, Prophylaxe und The¬ rapie von Plasmodieninfektionen bei Mensch und Tier, insbesondere zur Herstel- lung von Arzneimitteln gegen Malariainfektionen beim Menschen.The monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives prepared by the process according to the invention can furthermore be used as medicaments for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which infections by protozoa of the genus Plasmodium occur , Plasmodia are the causative agents of malaria. The person skilled in the art is aware of four plasmodium species that trigger malaria in humans: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax and Plasmodium malariae. Further plasma species known to the person skilled in the art are, for example, Plasmodium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plasmodium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum II and Plasmodium relictum. The antiprotozoic activity of adamantane derivatives is known; The present invention provides a broad spectrum of further adamantane derivatives for the preparation of medicaments for the diagnosis, prophylaxis and therapy of plasmodium infections in humans and animals, in particular for the production of medicaments against malarial infections in humans.
Die erfindungsgemäßen monomeren oder oligomeren 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäuren sind in klassischem Sinne γ-Aminosäuren und eignen sich daher des Weiteren als Bausteine in peptidischen Katalysatoren. Die- se Eignung beruht auf folgenden Eigenschaften:The monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention are γ-amino acids in the classical sense and are therefore furthermore suitable as building blocks in peptidic catalysts. This suitability is based on the following properties:
(a) Starke Hinderung der Rotation um die peptidtypischen Diederwinkel φ und ψ durch eine gegenüber Peptiden, welche aus proteinogenen Aminosäuren bestehen, gesteigerte sterische Hinderung (vgl. dazu oben) und durch die auf Grund des konformativ fixierten Adamantan-Gerüstes vorgegebene Anordnung der funktionellen Gruppen: Beide Faktoren erhöhen die Stabili¬ tät der Sekundärstruktur von Peptidkatalysatoren, die die erfindungsgemä¬ ßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate enthalten. (b) Die Raumerfüllung des Adamantangerüsts ist bedeutend größer als die Raumerfüllung des Cα in proteinogenen Aminosäuren.(a) Strong inhibition of the rotation around the peptide-typical dihedral angles φ and ψ by increased steric hindrance compared to peptides consisting of proteinogenic amino acids (see above) and by the arrangement of the functional groups given by the conformationally fixed adamantane skeleton Both factors increase the stability of the secondary structure of peptide catalysts which contain the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention. (b) The space filling of the adamantane framework is significantly larger than the space filling of the C α in proteinogenic amino acids.
Die einfachste γ-Aminosäure, γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hem- mende Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Die enge strukturelle Analogie liegt auf der Hand.The simplest γ-amino acid, γ-aminobutyric acid (GABA), is the most important inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. The close structural analogy is obvious.
Die gegenüber GABA gesteigerte Lipophilie der erfindungsgemäßen 5,7- substituierten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren erleichtert das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke; die festgelegte Anordnung der funktionellen Gruppen zuein¬ ander und die Variationsbreite in R1 und R2 erlauben gezielte Beeinflus¬ sung/Blockierung verschiedener Rezeptor- und Pumpensysteme. Des weiteren zeigen die erfindungsgemäßen 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1- carbonsäuren eine erhöhte Proteasestabilität und sind daher in vivo stabiler als andere γ-Aminosäuren, die nicht das konformativ starre Adamantangerüst aufwei¬ sen. Daher können die erfindungsgemäßen 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäuren, sofern sie eine GABAerge Wirkung besitzen, für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwen¬ det werden, bei denen eine Funktionsstörung des GABA-Systems auftritt, wie bei- spielsweise Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tourette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, ADHD (engl, attention deficit hyperactivity disorder, dt. AufmerksamkeitsdefiziWHyperaktivitätsstörung), Psy¬ chosen, Panik- und Angststörungen, posttraumatisches Stresssyndrom, bipolar- affektiven Störungen wie beispielsweise manisch-depressiven Störungen, Schizo- phrenie.The enhanced GABA lipophilicity of the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention makes it easier to cross the blood-brain barrier; the fixed arrangement of the functional groups zuein¬ other and the range of variation in R1 and R2 allow targeted influencing / blocking of different receptor and pump systems. Furthermore, the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention exhibit increased protease stability and are therefore more stable in vivo than other γ-amino acids which do not have the conformationally rigid adamantane skeleton. Therefore, the 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention, provided they have a GABAergic activity, can be used for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which a dysfunction of the GABA system occurs, such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychoses, panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar disorder. mood disorders such as manic-depressive disorders, schizophrenia.
Der Begriff Patient bezieht sich dabei gleichermaßen auf Menschen und Wirbeltie¬ re. Damit können die Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Pharmazeutisch akzeptable Kompositionen von Verbindungen gemäß den Ansprüchen können als Mono- bis Oligomere oder als deren Salze, Ester, Amide oder „Prodrugs" vorliegen, sofern sie nach zuverlässiger medizinischer Be¬ urteilung keine übermäßige Toxizität, Irritationen oder allergische Reaktionen am Patienten auslösen. Unter „Prodrug" wird dabei ein Wirkstoff verstanden, der als Vorstufe verabreicht und im Organismus enzymatisch in einen Wirkstoff transfor- miert wird. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dem Patienten als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Komposition entweder oral, rektal, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, intracister- nal, intravaginal, intraperitoneal, intravasculär, intrathekal, intravesikal, topisch, lokal (Puder, Salbe oder Tropfen) oder in Sprayform (Aerosol) verabreicht werden. Die intravenöse, subkutane, intraperitoneale oder intrathekale Gabe kann dabei kontinuierlich mittels einer Pumpe oder Dosiereinheit erfolgen. Dosierungsformen für die örtliche Administration der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Salben, Puder, Zäpfchen, Sprays und Inhalationsmittel ein. Die aktive Kompo¬ nente wird dabei unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff und möglichen Preservativen, Puffern, Verdünnungs- und Treibmitteln je nach Bedarf vermischt. The term "patient" refers equally to humans and vertebrates. Thus, the drugs can be used in human and veterinary medicine. Pharmaceutically acceptable compositions of compounds according to the claims may be used as mono- to oligomers or as their salts, esters, Amide or "prodrugs" are present, provided they do not trigger excessive toxicity, irritations or allergic reactions on the patient according to a reliable medical assessment. "Prodrug" is understood to mean an active ingredient which is administered as a precursor and enzymatically transformed into an active substance in the organism. is being mingled. The therapeutically active compounds of the present invention may be administered to the patient as part of a pharmaceutically acceptable composition either orally, rectally, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracentrally, intravaginally, intraperitoneally, intravascularly, intrathecally, intravesically, topically, locally (powder, ointment or drops) or in spray form (aerosol). The intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or intrathecal administration can be carried out continuously by means of a pump or dosing unit. Dosage forms for topical administration of the compounds of the invention include ointments, powders, suppositories, sprays and inhalants. The active component is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and possible preservatives, buffers, diluents and propellants as required.
Ausführungsbeispieleembodiments
Ausfuhrungsbeispiel 1:Exemplary embodiment 1:
1-Acetamido-3,5-dimethyladamantan durch bromfreie, direkte Acetamidie- rung von 1,3-Dimethyladamantan:1-acetamido-3,5-dimethyladamantane by bromine-free, direct acetamidization of 1,3-dimethyladamantane:
HNO3/H2SO4/SO3 HNO 3 / H 2 SO 4 / SO 3
27 2827 28
In einem 100 ml_ Rundkolben werden 1.643 g (10 mmol) 1 ,3-Dimethyladamantan, 12.5 ml_ konz. HNO3 (64 - 65 %) und 15 mL konz. H2SO4 (95 - 98 %) bei 0 0C gemischt. Nach 10 min Rühren bei 0 0C werden 12.5 mL Oleum (30 % SO3) hin- zugegeben. Es wird für 1 h bei 0 0C und für 3 h bei RT nachgerührt. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0 0C werden innerhalb von 10 min 10 mL Acetonitril hinzu¬ gegeben. Es wird 10 min bei 0 0C und 3 h bei RT nachgerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen. Anschließend wird mit Diethylether (4 x 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und der Ether am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird mitIn a 100 ml round bottom flask, 1.643 g (10 mmol) of 1,3-dimethyladamantane, 12.5 ml of conc. ENT 3 (64 - 65%) and 15 mL conc. H 2 SO 4 (95-98%) mixed at 0 0 C. After stirring for 10 min at 0 ° C., 12.5 ml of oleum (30% SO 3 ) are added. The mixture is stirred for 1 h at 0 0 C and for 3 h at RT. After cooling again to 0 0 C are added within 10 min 10 mL of acetonitrile hinzu¬. The mixture is stirred for 10 min at 0 0 C and 3 h at RT. Thereafter, the reaction mixture is poured onto 600 g of ice. It is then extracted with diethyl ether (4 × 50 ml), the combined organic phases are dried with Na 2 SO 4 and the ether is removed on a rotary evaporator. The crude product is with
Dichlormethan aufgenommen und mit einer Glasfritte über 20 g basisches AI2O3 filtriert. Nach dem Entfernen des Dichlormethans am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 0C resultieren 1.330 g (60%) des 1-Acetamido-3,5- dimethyladamantans als farbloser Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.15, m, 2H; 1.33, m, 4H; 1.63, 4H; 1.82, m, 2H; 1.90, s, 3H; 2.13, m, 1 H; 5.23, bs, 1H. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ = 24.65(+); 30.02(+); 30.12(+); 32.33(0); 40.16(-); 42.67(-); 47.61 (-); 50.61 (-); 53.43(0); 169.23(0). MS (m/z): 221 ; 164; 150; 122; 107; 91. Ausführungsbeispiel 2: 1-Amino-3,5-dimethyladamantan-hydrochloridDichloromethane and filtered with a glass frit over 20 g of basic Al 2 O 3 . After removal of the dichloromethane on a rotary evaporator at 15 mbar and 60 0 C resulting in 1,330 g (60%) of 1-acetamido-3,5-dimethyladamantans as a colorless solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.15, m, 2H; 1.33, m, 4H; 1.63, 4H; 1.82, m, 2H; 1.90, s, 3H; 2.13, m, 1H; 5.23, bs, 1H. 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 24.65 (+); 30.02 (+); 30.12 (+); 32.33 (0); 40.16 (-); 42.67 (-); 47.61 (-); 50.61 (-); 53.43 (0); 169.23 (0). MS (m / z): 221; 164; 150; 122; 107; 91st Embodiment 2: 1-Amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride
Konz. HClConc. HCl
28 2928 29
In einem 25 ml_ Rundkolben werden 1 mmol 1-Acetamido-3,5-dimethyladamantan und 15 ml_ konz. HCl (36-38 %) 20 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die überschüssige Salzsäure durch eine Vakuumdestil¬ lation bis zur Trockene entfernt (15 mbar, 90 0C). Der farblose Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Es werden 140 mg (65%) des 1-Amino-3,5-dimethyladamantan-hydrochlorids als farbloser Feststoff erhalten.In a 25 ml round bottom flask, 1 mmol of 1-acetamido-3,5-dimethyladamantane and 15 ml of conc. HCl (36-38%) heated to reflux for 20 h. After cooling to room temperature, the excess hydrochloric acid is lation by a Vakuumdestil¬ removed to dryness (15 mbar, 90 0 C). The colorless residue is recrystallized from water. 140 mg (65%) of the 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride are obtained as a colorless solid.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.14, m, 2H; 1.29, m, 4H; 1.48, m, 4H; 1.67, m, 2H; 2.14, m, 1 H; 7.46, bs, 3H. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 29.03(+); 29.53(+); 33.43(0); 38.39(-); 41.46(-); 45.79(-); 49.46(-); 52.29(0). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.14, m, 2H; 1.29, m, 4H; 1.48, m, 4H; 1.67, m, 2H; 2.14, m, 1H; 7.46, bs, 3H. 13 C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 29.03 (+); 29.53 (+); 33.43 (0); 38.39 (-); 41.46 (-); 45.79 (-); 49.46 (-); 52.29 (0).
Ausführungsbeispiel 3: 1-Brom-3-iod-5,7-dimethyladamantanEmbodiment 3: 1-Bromo-3-iodo-5,7-dimethyladamantane
In einem 250 ml_- Rundkolben werden 2.4319 g (10 mmol) 1-Brom-3,5- dimethyladamantan, 15.76 g (40 mmol) lodoform, 484 mg (1.5 mmol, 15 mol-%) tetra-n-Butylammoniumbromid, 10 g festes NaOH und 80 ml_ Fluorbenzol zu- sammen gegeben. Dieser Kolben wird mit einem Rückflusskühler versehen und in ein Ultraschallbad Bender&Hobein Laboson 200 (35 kHz) gehängt. Bei 80 0C (Temperatur des Siliconöls im Ultraschallbad) wird die Reaktion durchgeführt. Nach 3 d, 4 d, 5 d, 6 d und 7 d Reaktionsdauer wird jeweils über eine Glasfritte (Schott, G4, Porenweite 10 - 16 μm) abgesaugt, dreimal mit jeweils 30 mL Die- thylether gewaschen, die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (p = 15 mbar) bis zur Trockene abdestilliert, und nach GC- MS-Analyse wird die Reaktion mit denselben Mengen an Reagenzien und Lö¬ sungsmittel neu gestartet. Nach 8 d sind nach GC/MS-Analyse lediglich noch Spu¬ ren des Edukts 1-Brom-3,5-Dimethyladamantan vorhanden, so dass die Reaktion bendet wird und das erhaltene Rohprodukt einer säulenchromatographischen Trennung unterzogen (SiO2, J. T. Baker, 0.063-0.200 mm; 3.0 x 30 cm, n-Pentan, Rf = 0.31 ) wird. Nach dem Abdampfen des Eluens am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur und 15 mbar werden 2.1913 g (59%) des Bromiodadamantans in Form eines farblosen Feststoffes erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ= 0.89, s, 6H; 1.23-1.38, m, 2H; 2.03, bs, 4H; 2.14-2.60, m, 4H; 2.90, bs, 2H.In a 250 ml round bottom flask, 2.4319 g (10 mmol) of 1-bromo-3,5-dimethyladamantane, 15.76 g (40 mmol) of iodoform, 484 mg (1.5 mmol, 15 mol%) of tetra-n-butylammonium bromide, 10 g solid NaOH and 80 ml of fluorobenzene are added together. This flask is fitted with a reflux condenser and placed in an ultrasonic bath Bender & Hobein Laboson 200 (35 kHz) hanged. At 80 0 C (temperature of the silicone oil in the ultrasonic bath), the reaction is carried out. After 3 d, 4 d, 5 d, 6 d and 7 d reaction time is in each case filtered through a glass frit (Schott, G4, pore size 10 - 16 microns), washed three times with 30 mL each time thyl ether, the solvents are on a rotary evaporator reduced pressure (p = 15 mbar) is distilled off to dryness, and after GC-MS analysis, the reaction is restarted with the same amounts of reagents and Lö¬ sungsmittel. After 8 days, only traces of the starting material 1-bromo-3,5-dimethyladamantane are still present after GC / MS analysis, so that the reaction is ended and the resulting crude product is subjected to column chromatographic separation (SiO 2 , JT Baker, 0.063 -0.200 mm; 3.0 x 30 cm, n-pentane, Rf = 0.31). After evaporation of the eluent on a rotary evaporator at room temperature and 15 mbar 2.1913 g (59%) of Bromiodadamantans are obtained in the form of a colorless solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 0.89, s, 6H; 1.23-1.38, m, 2H; 2.03, bs, 4H; 2.14-2.60, m, 4H; 2.90, bs, 2H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ= 28.85(+); 39.12(0); 43.07(0); 47.94(-); 53.09(-); 55.98(-); 60.05(-); 61.52(0). IR (KBr-Preßling): 2950.9, 2923.9, 2863.0, 2840.6, 1452.1 , 1441.6, 1350.9, 1334.0, 1315.2, 1230.1 , 1167.4, 891.0, 828.1 , 703.3cm"1. 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 28.85 (+); 39.12 (0); 43.07 (0); 47.94 (-); 53.09 (-); 55.98 (-); 60.05 (-); 61.52 (0). IR (KBr compact): 2950.9, 2923.9, 2863.0, 2840.6, 1452.1, 1441.6, 1350.9, 1334.0, 1315.2, 1230.1, 1167.4, 891.0, 828.1, 703.3cm "1 .
MS m/z (%): 289(4)M+-Br; 241/243, (10O)M+-I; 201(1); 185(16); 173(3); 161(42); 145(2); 133(3); 119(29); 91(29); 79(13); 69(7); 55(16); 42(14). EA C12Hi8BrI (369.1): Ber. C 39.05 H 4.91 Gef. C 39.14 H 4.72.MS m / z (%): 289 (4) M + -Br; 241/243, (10O) M + -I; 201 (1); 185 (16); 173 (3); 161 (42); 145 (2); 133 (3); 119 (29); 91 (29); 79 (13); 69 (7); 55 (16); 42 (14). EA C 12 Hi 8 BrI (369.1): Ber. C 39.05 H 4.91 Gef. C 39.14 H 4.72.
Ausführungsbeispiel 4:Embodiment 4
Λ/1 -(3-Brom-5,7-dimethyl-1 -adamantyl)acetamidΛ / 1 - (3-bromo-5,7-dimethyl-1-adamantyl) acetamide
In einem ausgeheizten 250 mL Zweihalskolben mit Tieftemperatur- Innenthermometer und Tropftrichter werden unter trockenem Argon 467.2 mg NOBF4 (4 mmol) in 10 mL absolutem Acetonitril gelöst und mit einem Ace- ton/Trockeneisbad auf -500C Innentemperatur abgekühlt. Bei einer Innentempe- ratur von -40 bis -50 0C wird eine Lösung von 1.4764 g (4 mmol) 1-Brom-3-iod- 5,7-dimethyladamantan in 70 mL wasserfreiem Acetonitril innerhalb 30 min zuge¬ tropft. Unter Rühren wird die Reaktionsmischung innerhalb 3 Stunden bis auf -10 0C erwärmt. Bei -30 0C beginnt die Reaktion, was an einer Braunfärbung und Gasentwicklung zu erkennen ist. Bei -10 0C ist die Gasentwicklung beendet. Es wird mit 20 mL Wasser und 30 mL Diethylether versetzt, dann werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert (3 mal 25 mL). Die vereinigten etherischen Phasen werden mit NaHSO3-Lösung, Wasser und ges. Kochsalzlösung gewaschen (jeweils 2 mal 20 mL) und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Entfernen der Lösungsmittel am Rotati- onsverdampfer i. Vak. (15 mbar) wird säulenchromatographisch gereinigt (SiO2, J. T. Baker, 0.063 - 0.200 mm; 2.0 x 50 cm, Diethylether, Rf = 0.28). Nach dem Ab¬ rotieren des Eluens bei 15 mbar und 40 0C werden 984.7 mg (82%) des Bromoa- cetamids als farbloser Feststoff erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ=0.92, s, 6H; 1.13-1.24, m, 2H; 1.57-1.77, m, 4H; 1.87-2.03, m, 4H und 1.91 , s, 3H, 2.45, bs, 2H, 5.24, bs, 1 H. In a flame-dried 250 mL two necked flask equipped with cryogenic internal thermometer and dropping funnel of absolute acetonitrile are dissolved and cooled with an acetone / dry ice bath to -50 0 C internal temperature under dry argon 467.2 mg NOBF4 (4 mmol) in 10 mL. In an internal temperature -40 to -50 0 C a solution of 1.4764 g (4 mmol) of 1-bromo-3-iodo-5,7-dimethyladamantane in 70 mL of anhydrous acetonitrile within 30 min zuge¬ dropwise. While stirring, the reaction mixture is heated to -10 0 C within 3 hours. At -30 0 C, the reaction begins, as indicated by a brown coloration and gas evolution. At -10 0 C, the evolution of gas is completed. It is mixed with 20 mL of water and 30 mL of diethyl ether, then the phases are separated and the aqueous phase extracted with diethyl ether (3 times 25 mL). The combined ethereal phases are washed with NaHSO 3 solution, water and sat. Saline (2 x 20 mL each) and dried with Na 2 SO 4 . After filtering off the desiccant and removing the solvent on the rotary evaporator i. Vak. (15 mbar) is purified by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm, 2.0 × 50 cm, diethyl ether, R f = 0.28). After Ab¬ of the eluent at 15 rotate mbar and 40 0 C is 984.7 mg (82%) of the Bromoa- cetamids obtained as a colorless solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 0.92, s, 6H; 1.13-1.24, m, 2H; 1.57-1.77, m, 4H; 1.87-2.03, m, 4H and 1.91, s, 3H, 2.45, bs, 2H, 5.24, bs, 1H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ=24.496(+), 29.00(+), 35.77(0), 45.96 (-),48.83(-), 50.78(-), 53.96(-), 55.27(0), 62.68(0), 169.35(0). IR (KBr-Preßling): 3294.7, 3080.6, 2947.1 , 2927.8, 2901.3, 2864.7, 1676.3, 1653.9, 1557.5, 1442.5, 1369.7, 1322.9, 1302.6, 1189.5, 874.8, 741.7, 605.8cm"1. MS m/z (%): 301/299(3) M+; 259(2); 220(100); 200(3); 178(20); 164(27); 145(2); 121(26); 105(10); 91 (7); 79(5); 58(16); 41 (40). Mabs.299.088475, Mgef.299.0906. EA CuH22BrNO (300.23): Ber. C 56.00 H 7.38 N 4.66, gef. C 55.85 H 7.35 N 4.59. Ausführungsbeispiel 5: Sjö-Dimethyl-T-methylcarboxamido-i-adamantancarbonsäure 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 24,496 (+), 29.00 (+), 35.77 (0), 45.96 (-), 48.83 (-), 50.78 (-), 53.96 (-) , 55.27 (0), 62.68 (0), 169.35 (0). IR (KBr compact): 3294.7, 3080.6, 2947.1, 2927.8, 2901.3, 2864.7, 1676.3, 1653.9, 1557.5, 1442.5, 1369.7, 1322.9, 1302.6, 1189.5, 874.8, 741.7, 605.8cm "1. MS m / z (% ): 301/299 (3) M + ; 259 (2); 220 (100); 200 (3); 178 (20); 164 (27); 145 (2); 121 (26); 105 (10) .; 91 (7); 79 (5); 58 (16); 41 (40) M abs .299.088475, M gef .299.0906 EA CuH 22 BrNO (300.23): Calculated C 56.00 H 7:38 N 4.66, Found... C 55.85 H 7.35 N 4.59. Embodiment 5: Sjö-dimethyl-T-methylcarboxamido-1-adamantanecarboxylic acid
32 3432 34
Die Substanz ist zwar literaturbekannt, wurde bisher aber lediglich durchThe substance is known from the literature, but has so far only by
Schmelzpunkt und Elementaranalyse charakterisiert und wird hier auf eine neue, erfindungsgemäße Weise dargestellt. In einem 250 ml_ Rundkolben mit aufge¬ setztem Tropftrichter werden 600 mg (1.998 mmol) des Acetamids in 80 ml_ konz. H2SO4 (95 - 98%) gelöst. Die Lösung färbt sich rotbraun. Nun werden bei RT über einen Zeitraum von 4 h 20 ml_ Ameisensäure (98 - 100%) zugetropft. Nach dem Ende des Zutropfens wird bis zum Ende der Gasentwicklung weiter gerührt (etwa 30 min.). Dann wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen und 2 h ste¬ hen gelassen. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt wird. Er wird mit 10%iger wässriger Natronlauge gelöst, filtriert und durch Ansäuern mit konz. HCl auf pH = 3 wieder ausgefällt. Erneutes Absaugen und Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser/Aceton (5:5:4) ergibt 329 mg (62.1%) der Acetamidocarbon- säure als farblose, blättrige Kristalle.Melting point and elemental analysis is characterized and is presented here in a novel manner according to the invention. In a 250 ml round bottom flask with a dropping funnel, 600 mg (1.998 mmol) of the acetamide in 80 ml of conc. H 2 SO 4 (95 - 98%) dissolved. The solution turns reddish brown. 20 ml of formic acid (98-100%) are then added dropwise at RT over a period of 4 hours. After the end of the dropping, stirring is continued until the end of gas evolution (about 30 minutes). Then the reaction mixture is poured onto 600 g of ice and allowed to stand for 2 h. It forms a colorless precipitate, which is sucked off. It is dissolved with 10% aqueous sodium hydroxide solution, filtered and acidified with conc. HCl again precipitated to pH = 3. Further suction filtration and recrystallization from glacial acetic acid / water / acetone (5: 5: 4) gives 329 mg (62.1%) of the acetamidocarboxylic acid as colorless, leaf-like crystals.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 0.85, s, 6H; 1.02-1.11 , m, 2H; 1.31-1.42, m, 4H; 1.46-1.58, m, 4H; 1.73, s, 3H; 1.85, bs, 2H, 7.41, s, 1H; 12.1, bs, 1H. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 23.65(+), 29.53(+), 31.93(0), 40.87(-), 42.77(0), 43.94(-), 46.21 (-), 49.32(-), 52.37(0), 168.73(0), 177.51(0). IR (KBr-Preßling): 3339.6, 3088.6, 2942.2, 2897.5, 2868.5, 2848.3, 2478.1, 1971.3, 1687.3, 1609.5, 1552.9, 1455.3, 1372.3, 1313.3, 1270.7, 1261.1, 1225.0, 1197.2, 846.1 , 177.3cm"1. MS m/z(%): 265(100) M+, 250(1), 237(2), 220(52), 194(15), 178(9), 164(61), 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.85, s, 6H; 1.02-1.11, m, 2H; 1.31-1.42, m, 4H; 1.46-1.58, m, 4H; 1.73, s, 3H; 1.85, bs, 2H, 7.41, s, 1H; 12.1, bs, 1H. 13 C-NMR (100 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 23.65 (+), 29.53 (+), 31.93 (0), 40.87 (-), 42.77 (0), 43.94 (-), 46.21 ( -), 49.32 (-), 52.37 (0), 168.73 (0), 177.51 (0). IR (KBr compact): 3339.6, 3088.6, 2942.2, 2897.5, 2868.5, 2848.3, 2478.1, 1971.3, 1687.3, 1609.5, 1552.9, 1455.3, 1372.3, 1313.3, 1270.7, 1261.1, 1225.0, 1197.2, 846.1, 177.3cm "1 . MS m / z (%): 265 (100) M + , 250 (1), 237 (2), 220 (52), 194 (15), 178 (9), 164 (61),
150(17), 137(3), 122(20), 107(15), 91(13), 77(7), 55(13), 41(68); Mabs 265.16779,150 (17), 137 (3), 122 (20), 107 (15), 91 (13), 77 (7), 55 (13), 41 (68); M abs 265.16779,
Mgef.265.1708.Mg ef .265.1708.
EA C15H23NO3 (265.35): Ber. C 67.89 H 8.73 N 5.27, gef. C 67.35 H 8.82 N 4.93. Ausführungsbeispiel 6: S-Carboxy-S^-dimethyl-i-adamantylammoniumchloridEA C 15 H 23 NO 3 (265.35): Ber. C 67.89 H 8.73 N 5.27, gef. C 67.35 H 8.82 N 4.93. Embodiment 6: S-carboxy-S, -dimethyl-i-adamantylammonium chloride
Diese Substanz wird nach einer modifizierten Vorschrift von Stepanov et al. (F. N. Stepanov, Y.l. Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615) herge¬ stellt. Dazu werden in einem 250 ml_- Rundkolben 6.5 g (24.5 mmol) des Aceta- mids mit 155 ml_ konz. HCl 3 d zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer bei 100 - 400 mbar und 90 0C bis zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit 40 ml_ eiskaltem Aceton digeriert, abgesaugt und mit 20 ml_ eiskaltem Aceton gewaschen. Es wer¬ den 5.1031 g (81%) des Hydrochlorids in Form eines farblosen Feststoffes erhal¬ ten. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 0.89ppm, s, 6H; 1.05-1.20, m, 2H; 1.31- 1.53, m, 8H; 1.77, bs, 2H; 7.32, t, J=51.4 Hz (1H-15N-Quadrupolkopplung) undThis substance is prepared according to a modified protocol by Stepanov et al. (FN Stepanov, Yl Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615). For this purpose, in a 250 ml round bottom flask, 6.5 g (24.5 mmol) of the acetamide are mixed with 155 ml of conc. HCl 3 d heated to reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator at 100-400 mbar and 90 0 C to dryness. The remaining residue is digested with 40 ml of ice-cold acetone, filtered off with suction and washed with 20 ml of ice-cold acetone. The 5.1031 g (81%) of the hydrochloride were obtained in the form of a colorless solid. 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.89 ppm, s, 6H; 1.05-1.20, m, 2H; 1.31- 1.53, m, 8H; 1.77, bs, 2H; 7.32, t, J = 51.4 Hz ( 1 H- 15 N-quadrupole coupling) and
8.34, bs, insges. 3H; 12.3, bs, 1 H.8.34, bs, all in all 3H; 12.3, bs, 1H.
1 133CC--NNMMRR ( (110000 M MHHzz,, d dee--DDMMSSOO,, T TMMS): δ=28.92(+), 32.01 (0), 40.12(-), 42.61 (0), 1 133 CC - NNMMRR ((110000 M MHHzz ,, dd ee --DMDMMSOO ,, T TMMS): δ = 28.92 (+), 32.01 (0), 40.12 (-), 42.61 (0),
43.18(-), , 44.91 (-), 48.40(-), 52.47(0), 176.62(0). 43.18 (-),, 44.91 (-), 48.40 (-), 52.47 (0), 176.62 (0).
Ausführunqsbeispiel 7:Embodiment 7:
3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)-tricyclo[3.3.1.13>7]decan-1 • carbonsäure3- (9-Fluorenylmethoxycarbonylamido) tricyclo [3.3.1.1 3> 7 ] decane-1 • carboxylic acid
In einem 100 ml_- Rundkolben werden 1.5621 g (8 mmol) des Zwitterions mit 24 ml_ 10%iger wässriger Na2CO3-Lösung und 20 ml_ Aceton gemischt. Mit einem Eisbad wird auf 0 0C abgekühlt, worauf innerhalb von 30 min 2.0696 g (8 mmol) Fmoc-Cl in 20 ml_ Aceton zugetropft werden. Nun wird 1 h bei RT und danach 1 h bei 50 0C gerührt. Am Rotationsverdampfer werden nun bei 50 mbar und 50 0C etwa 40 ml_ der Mischung abrotiert und die verbleibende Reaktionsmischung auf 250 ml_ kaltes Wasser gegossen. Mit 2 N HCl wird auf pH = 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 mal 25 ml_) extrahiert. Nach Trocknen mit wasserfreiem Na2SO4, Filtrieren und Einengen am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 0C bis zur Trockene verbleiben 2.774 g Rohprodukt, das aus ca. 40 ml_ Nitromethan umkristallisiert wird. Nach 10 Tagen Stehenlassen bei 4 0C bis 8 0C zur Vervoll¬ ständigung der Kristallisation werden 2.004 g (60%) der Fmoc-geschützten Ami¬ nosäure in Form von schwach gelblichen Kristallen erhalten. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 1.4-2.2, m, 14H; 3.3, bs, 1 H; 4.2, t, J=6Hz, 1H; 4.35, m, 2H; 4.70, bs, 1H; 7.32, dt, J= 7.5/1Hz, 2H; 7.38, m, 2H; 7.58, d, J=7.5Hz, 2H; 7.75, d, J=7.5Hz, 2H; 12.1, bs, 1 H.In a 100 ml round bottom flask, 1.5621 g (8 mmol) of the zwitterion are mixed with 24 ml of 10% aqueous Na 2 CO 3 solution and 20 ml of acetone. With an ice bath is cooled to 0 0 C, whereupon added dropwise within 30 min 2.0696 g (8 mmol) of Fmoc-Cl in 20 ml of acetone. Now for 1 h at RT and then for 1 h at 50 0 C stirred. On a rotary evaporator will now be at 50 mbar and 50 0 C for about 40 mL of the mixture and spun off, the remaining reaction mixture was poured to 250 ml of cold water. It is acidified to pH = 3 with 2 N HCl and extracted with ethyl acetate (3 times 25 ml). After drying with anhydrous Na 2 SO 4 , filtration and concentration on a rotary evaporator at 15 mbar and 60 0 C to dryness remain 2.774 g of crude product, which is recrystallized from about 40 ml of nitromethane. After standing for 10 days at 4 0 C to 8 0 C to complete the crystallization 2,004 g (60%) of the Fmoc-protected Ami¬ nosäure in the form of pale yellowish crystals. 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 1.4-2.2, m, 14H; 3.3, bs, 1 H; 4.2, t, J = 6Hz, 1H; 4.35, m, 2H; 4.70, bs, 1H; 7.32, dt, J = 7.5 / 1Hz, 2H; 7.38, m, 2H; 7.58, d, J = 7.5Hz, 2H; 7.75, d, J = 7.5Hz, 2H; 12.1, bs, 1H.
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 28.54(+); 34.88 (-); 37.59(-); 40.22(-); 41.53(0); 42.37(-); 46.81 (+); 50.13(0); 64.76(-); 119.93(+); 125.06(+); 126.92(+); 127.46(+); 140.70(0); 143.98(0); 154.27(0,schwach); 177.45(0) 13 C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 28.54 (+); 34.88 (-); 37.59 (-); 40.22 (-); 41.53 (0); 42.37 (-); 46.81 (+); 50.13 (0); 64.76 (-); 119.93 (+); 125.06 (+); 126.92 (+); 127.46 (+); 140.70 (0); 143.98 (0); 154.27 (0, weak); 177.45 (0)
MS m/z(%): 417(2), M+, 368(2), 230(2), 208(3), 192(4), 178(100), 165(10), 150(2), 138(5), 128(4), 93(8), 77(4), 65(5), 57(4), 40(30); Mabs=417.19401 , Mgef=417.1900 IR (KBr-Preßling):(KBr-Pellet): 3318.4, 3067.7, 2913.3, 2855.9, 1719.2, 1677.0,MS m / z (%): 417 (2), M + , 368 (2), 230 (2), 208 (3), 192 (4), 178 (100), 165 (10), 150 (2) , 138 (5), 128 (4), 93 (8), 77 (4), 65 (5), 57 (4), 40 (30); M abs = 417.19401, M gef = 417.1900 IR (KBr pellet) :( KBr pellet): 3318.4, 3067.7, 2913.3, 2855.9, 1719.2, 1677.0,
1556.2, 1449.7, 1264.1 , 1090.6, 732.8, 725.5 cm"1 1556.2, 1449.7, 1264.1, 1090.6, 732.8, 725.5 cm "1
EA C26H27NO4(417.5): Ber.: C 74.52, H 6.52, N 3.39; Gef.: C 74.63, H 6.57, NEA C 26 H 27 NO 4 (417.5): calc .: C 74.52, H 6.52, N 3.39; Found: C 74.63, H 6.57, N
3.41.3:41.
Aυsführunqsbeispiel 8:Implementation Example 8:
1,1 -Dimethylethyl 3-aminotricyclo[3.3.1.13,7]decan-1 -carboxylat1,1-Dimethylethyl 3-aminotricyclo [3.3.1.13,7] decane-1-carboxylate
35 3735 37
In einem 100 mL-Rundkolben werden 1.562 g (8 mmol) des Zwitterions mit 50 mL Thionylchlorid 100 min zum Rückfluss erhitzt (76 0C). Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 0C bis zur Trockene wird der verbleibende Rückstand mit 50 ml_ ferf.-Butanol für weitere 100 min zum Rückfluss (82 - 83 0C) erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des überschüssigen Alkohols am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 80 0C bis zur Trockene verbleibende Rückstand wird in 40 ml_ ges. wässr. Na2CO3-Lösung aufgenommen und mit Diethylether (4 mal 50 ml_) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Na2SO4 getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 50 °C bis zur Trockene einge- engt. Es werden 1.9235 g (96%) des Esters als NMR-reines, leicht gelbliches Öl erhalten. Das Rohprodukt wird anschließend einer säulenchromatographischen Trennung unterzogen (SiO2, J. T. Baker, 0.063-0.200 mm; Dichlor- methan/Triethylamin 95:5, 3.0 x 30 cm, Rf = 0.29). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ= 1.29, m, 2H; 1.42, s, 9H; 1.50-1.60, m, 6H; 1.65, s, 2H; 1.68-1.79, m, 4H; 2.10-2.20, m, 2H.In a 100 mL round bottom flask, 1.562 g (8 mmol) of the zwitterion are refluxed for 100 min with 50 mL thionyl chloride (76 ° C.). After distilling off the excess thionyl chloride on a rotary evaporator at 15 mbar and 60 0 C to dryness, the remaining residue is heated with 50 ml_ ferf.-butanol for a further 100 min to reflux (82 - 83 0 C). The residue remaining after distilling off the excess alcohol on a rotary evaporator at 15 mbar and 80 0 C to dryness residue is in 40 ml_ ges. aq. Na 2 CO 3 solution and extracted with diethyl ether (4 times 50 ml_). The combined ether extracts are dried with Na 2 SO 4 , the drying agent is filtered off and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 15 mbar and 50 ° C to dryness. There are 1.9235 g (96%) of the ester as NMR-pure, slightly yellowish oil. The crude product is then subjected to a column chromatographic separation (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm, dichloromethane / triethylamine 95: 5, 3.0 x 30 cm, R f = 0.29). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 1.29, m, 2H; 1.42, s, 9H; 1.50-1.60, m, 6H; 1.65, s, 2H; 1.68-1.79, m, 4H; 2.10-2.20, m, 2H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ= 27.84(+); 29.36(+); 35.11(~); 37.62(-); 43.28(0); 45.02(-); 47.35(-); 47.52(0); 79.42(0); 176.07(0). MS m/z(%): 251(37) M+; 208(1); 194(19); 178(4); 150(100); 138(37); 127(9); 108(9); 94(68); 77(7); 57(53); 41(22). Mabs =251.18853, Mgef =251.1905. IR (Film): 3358.4, 2976.8, 2903.9, 2852.3, 1718.3, 1591.4, 1454.4, 1367.2, 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 27.84 (+); 29.36 (+); 35.11 (~); 37.62 (-); 43.28 (0); 45.02 (-); 47.35 (-); 47.52 (0); 79.42 (0); 176.07 (0). MS m / z (%): 251 (37) M + ; 208 (1); 194 (19); 178 (4); 150 (100); 138 (37); 127 (9); 108 (9); 94 (68); 77 (7); 57 (53); 41 (22). M abs = 251.18853, M gef = 251.1905. IR (Film): 3358.4, 2976.8, 2903.9, 2852.3, 1718.3, 1591.4, 1454.4, 1367.2,
1267.4, 1174.1 , 1144.3, 853.3 cm-1.1267.4, 1174.1, 1144.3, 853.3 cm- 1 .
EA Ci5H25NO2 (251.36): Ber. C 71.76 H 10.02 N 5.57 Gef. C 71.29 H 10.26 NEA Ci 5 H 25 NO 2 (251.36): Ber. C 71.76 H 10.02 N 5.57 Gef. C 71.29 H 10.26 N
5.77.5.77.
Ausführungsbeispiel 9:Embodiment 9:
1,1-Dimethylethyl-3-[3-(9-fluorenylmethoxy-carbonylamino)-tricyclo [3.3.1.13,7]dec-1-ylcarboxamido]-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxylat1,1-Dimethylethyl-3- [3- (9-fluorenylmethoxy-carbonylamino) -tricyclo [3.3.1.13,7] dec-1-ylcarboxamido] -tricyclo [3.3.1.13,7] decane-1-carboxylate
In einem ausgeheizten 250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Tropftrichter werden unter trockenem Argon zu einer Lösung von 2.3502 g (5.63 mmol) der Fmoc- geschützten Aminosäure sowie 726.2 mg (5.63 mmol) HOBt in 60 mL wasserfrei¬ em THF bei 0 0C unter Kühlung mit einem Eisbad innerhalb von 5 Minuten in fünf Portionen von jeweils etwa 140 mg insgesamt 711 mg (5.6 mmol) Diisopropylcar- bodiimid zugegeben. Für 30 min. wird bei 0 0C weiter gerührt, wonach innerhalb von etwa 45 Minuten eine Lösung von 1.4161 g (5.63 mmol) des fBu-Esters in 30 mL wasserfreiem THF bei 0 0C zugetropft wird. Die Lösung wird innerhalb 4 h auf RT erwärmt und 7 d bei RT gerührt. Das THF wird dann am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 70 0C bis zur Trockene entfernt, wonach mit 60 mL Diethylether aufgenommen und 25 mal mit jeweils 30 mL Wasser extrahiert wird. Danach wird der Diethylether bei 15 mbar und 60 0C am Rotationsverdampfer bis zur Trockene entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird einer säulenchromatographischen Reini¬ gung unterzogen (SiO2, J. T. Baker, 0.063 - 200 mm; 2.5 x 50 cm, Chloro- form/Methanol 98:2, Rf = 0.80). Nach Abrotieren des Eluens bei 15 mbar und 60In a heated 250 mL round bottom flask with attached dropping funnel under dry argon to a solution of 2.3502 g (5.63 mmol) of Fmoc-protected amino acid and 726.2 mg (5.63 mmol) HOBt in 60 mL anhydrous THF at 0 0 C with cooling 711 mg (5.6 mmol) of diisopropylcarbodiimide were added to an ice bath within 5 minutes in five portions of approximately 140 mg each. For 30 min. is further stirred at 0 0 C, after which a solution of 1.4161 g (5.63 mmol) of fBu ester in 30 mL of anhydrous THF at 0 0 C is added dropwise within about 45 minutes. The solution is warmed to RT over 4 h and stirred at RT for 7 d. The THF is then removed on a rotary evaporator at 15 mbar and 70 0 C to dryness, then taken up with 60 mL of diethyl ether and extracted 25 times with 30 mL of water. Thereafter, the diethyl ether is removed at 15 mbar and 60 0 C on a rotary evaporator to dryness. The crude product obtained is subjected to purification by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063-2.200 mm, 2.5 × 50 cm, chloroform). form / methanol 98: 2, R f = 0.80). After elution of the eluent at 15 mbar and 60
0C und Trocknen im Exsikkator über P2O5 bei 15 mbar werden 3.006 g (82%) des 0 C and drying in a desiccator over P 2 O 5 at 15 mbar 3,006 g (82%) of
Dipeptids in Form eines schwach gelblichen Schaums erhalten.Dipeptids obtained in the form of a pale yellowish foam.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ=1.42, s, 9H; 1.50-1.70, m, 4H; 1.70-1.82, m, 8H; 1.82-2.05, m, 12H; 2.12-2.30, m, 4H; 4.18, t, J=6.5Hz, 1H; 4.25-4.40, m, 2H; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 1.42, s, 9H; 1.50-1.70, m, 4H; 1.70-1.82, m, 8H; 1.82-2.05, m, 12H; 2.12-2.30, m, 4H; 4.18, t, J = 6.5Hz, 1H; 4.25-4.40, m, 2H;
4.68-4.75, m, 2H; 7.31 , dt, J=7.5/1 Hz, 2H; 7.38, t, J=7.1 Hz, 2H; 7.57, d, J=7.3Hz,4.68-4.75, m, 2H; 7.31, dt, J = 7.5 / 1 Hz, 2H; 7.38, t, J = 7.1 Hz, 2H; 7.57, d, J = 7.3Hz,
2H; 7.75, d, J=7.3Hz, 2H.2H; 7.75, d, J = 7.3Hz, 2H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ=27.95(+); 29.13(+); 29.17(+); 35.28(-); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 27.95 (+); 29.13 (+); 29.17 (+); 35.28 (-);
37.91 (-); 38.18(-); 40.52(-); 40.65(-); 40.76(-); 42.53(-); 42.90(0); 43.02(0); 43.11 (- ); 47.26(+); 51.22(0); 51.68(0); 65.90(-); 79.83(0); 119.90(+); 124.93(+); 126.98(+);37.91 (-); 38.18 (-); 40.52 (-); 40.65 (-); 40.76 (-); 42.53 (-); 42.90 (0); 43.02 (0); 43.11 (-); 47.26 (+); 51.22 (0); 51.68 (0); 65.90 (-); 79.83 (0); 119.90 (+); 124.93 (+); 126.98 (+);
127.59(+); 141.28(0); 143.90(0); 154.30(0); 175.70(0); 175.80(0).127.59 (+); 141.28 (0); 143.90 (0); 154.30 (0); 175.70 (0); 175.80 (0).
MS m/z(%): 321(4); 279(5); 251 (27); 236(11); 194(12); 178(20); 167(10; 150(100);MS m / z (%): 321 (4); 279 (5); 251 (27); 236 (11); 194 (12); 178 (20); 167 (10; 150 (100);
138(26); 119(4); 108(7); 94(47); 70(11); 57(37); 41(17).138 (26); 119 (4); 108 (7); 94 (47); 70 (11); 57 (37); 41 (17).
IR (KBr-Preßling): 3357.5, 3065.7, 2909.2, 2855.7, 1718.3, 1649.4, 1512.9, 1450.9, 1366.7, 1252.2, 1167.4, 1081.4, 740.2cm"1.IR (KBr compact): 3357.5, 3065.7, 2909.2, 2855.7, 1718.3, 1649.4, 1512.9, 1450.9, 1366.7, 1252.2, 1167.4, 1081.4, 740.2cm "1 .
EA C41H50N2O5 (650.85): Ber. C 75.66 H 7.74 N 4.30 Gef. C 75.18 H 7.80 N 4.41.EA C 41 H 50 N 2 O 5 (650.85): Ber. C 75.66 H 7.74 N 4.30 Gef. C 75.18 H 7.80 N 4.41.
Ausführungsbeispiel 10:Embodiment 10:
Analytische Enantiomerentrennung von (±)-3-Acetamido-5- methyladamantan-1 -carbonsäure-terf.-butylester:Analytical separation of enantiomers of (±) -3-acetamido-5-methyladamantane-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
1. HNO31 H2SO4,1. HNO 31 H 2 SO 4,
42 4342 43
Dazu wird zunächst der Racemat der o .g. Verbindung, ausgehend von 1- Bromadamantan, dargestellt. a.) Synthese von 1 -Methyladamantan 39:For this purpose, the racemate of o .g. Compound, starting from 1-bromadamantane, shown. a.) Synthesis of 1-methyladamantane 39:
Die Herstellung erfolgt nach einer literaturbekannten Prozedur (G. Molle, J. E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428-2433).The preparation is carried out according to a procedure known from the literature (G. Molle, J.E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428-2433).
Dazu werden in einem ausgeheizten 2000 mL Dreihalskolben mit aufgesetztem Tropftrichter und Rückflusskühler unter trockenem Argon 400mmol 1-For this purpose, in a heated 2000 mL three-necked flask with attached dropping funnel and reflux condenser under dry argon, 400 mmol 1
Bromadamantan (= 86,056 g) und 50 mL über Natriumdraht getrockneter Di-n- butylether vorgelegt und auf 105 0C Ölbadtemperatur erhitzt. Nun werden inner¬ halb von 90 Minuten 800 mL einer 1 N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Di- n-butylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 h bei 105 0C Öl- badtemperatur weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure bis zur sauren Reaktion der Überschuss des Grignard-Reagenz hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase zweimal mit je 50 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, zweimal mit je 50 mL Wasser und zweimal mit je 50 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit wasserfreiem Na2SO4 ge- trocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel mit ei¬ ner Vakuumdestillation über eine 20 cm Vigreux- Kolonne abdestilliert. Der ver¬ bleibende Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Siθ2, J. T. Baker, 0.063 - 0.200 mm; 5.0 x 100 cm, n-Pentan, Rf = 0.95). Nach dem Abdampfen des Eluens bei 00C und 15 mbar am Rotationsverdampfer werden 47,937 g (80%) des 1-Methyladamantans in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.Bromadamantane (= 86.056 g) and 50 mL dried over sodium wire dried di-n-butyl ether and heated to 105 0 C oil bath temperature. 800 mL of a 1 N solution of methylmagnesium bromide in di-n-butyl ether are now added dropwise within 90 minutes. Upon complete addition, stirring is continued for 3 h at 105 0 C oil bath temperature. After cooling to RT, the excess of the Grignard reagent is hydrolyzed by the addition of 1 N hydrochloric acid until the acid reaction. The phases are separated, the organic phase is washed twice with 50 ml of saturated NaHCO 3 solution, twice with 50 ml of water each time and twice with 50 ml of saturated NaCl solution each time and dried with anhydrous Na 2 SO 4 . After filtering off the desiccant, the solvent is distilled off with a vacuum distillation via a 20 cm Vigreux column. The remaining residue is purified by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm, 5.0 × 100 cm, n-pentane, R f = 0.95). After evaporation of the eluent at 0 0 C and 15 mbar on a rotary evaporator 47.937 g (80%) of 1-Methyladamantans are obtained of a colorless solid substance in form.
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): δ=0.75, s, 3H; 1.43, d, J=2.4Hz, 6H; 1.55 - 1.70, m, 6H; 1.86 - 1.93, m, 3H; diese Daten stimmen mit der Literatur überein. 13C-NMR (100MHz, CDCI3, TMS): In der Originalliteratur nicht berichtet. δ= 28.90(+); 29.81(0); 31.44(+); 36.94(-); 44.66(-). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 0.75, s, 3H; 1.43, d, J = 2.4Hz, 6H; 1.55 - 1.70, m, 6H; 1.86 - 1.93, m, 3H; these data are consistent with the literature. 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): Not reported in the original literature. δ = 28.90 (+); 29.81 (0); 31.44 (+); 36.94 (-); 44.66 (-).
b.) Synthese von 1 -Brom-3-methyladamantan 40:b.) Synthesis of 1-Bromo-3-methyladamantane 40:
Die Vorschrift wurde aus der Literatur (J. Applequist, P. Rivers, D. E. Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 , 5705-5711) übernommen und modifiziert. Zu 5 g (33.3 mmol) 1-Methyladamantan werden unter Rühren und Kühlung mit dem Eisbad in einem 100 mL- Rundkolben langsam 53.3 g (333 mmol) frisch de¬ stilliertes Brom zugetropft. Es entsteht HBr-Gas. Nach Beendigung der Brom- Zugabe wird zunächst 30 min bei RT, dann 90 min unter Rückfluss gerührt. An¬ schließend wird etwa die Hälfte des Broms abdestilliert und die verbleibende Mi- schung unter Rühren langsam zu einer übersättigten Lösung von NaHSO3 in Eis¬ wasser getropft. Die gesamte resultierende Lösung wird 4 mal ausgeethert, die kombinierten Etherphasen werden zwei mal mit 50 mL ges. NaHSO3- Lösung, dann zwei mal mit 50 mL Wasser und zwei mal mit 50 mL ges. Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na2SO4 wird filtriert und der Ether bei RT und 15 mbar abdestilliert. Es werden 7,631 g (= 100%) des Brommethyladamantans in Form einer leicht gelblichen Flüssigkeit erhalten, die nach 1 - 4 Stunden Stehen bei Raumtemperatur (ca. 210C) erstarrt (Fp = 22-24 0C).The protocol was adopted and modified from the literature (J. Applequist, P. Rivers, DE Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711). 53.3 g (333 mmol) of freshly distilled bromine are slowly added dropwise to 5 g (33.3 mmol) of 1-methyladamantane while stirring and cooling with the ice bath in a 100 mL round bottom flask. The result is HBr gas. After completion of the bromine addition, the mixture is stirred first at RT for 30 min, then under reflux for 90 min. Subsequently, about half of the bromine is distilled off and the remaining mixture is distilled off. slowly added dropwise with stirring to a supersaturated solution of NaHSO 3 in Eis¬ water. The entire resulting solution is etherified 4 times, the combined ether phases are washed twice with 50 mL sat. NaHSO 3 solution, then twice with 50 mL water and twice with 50 mL total. Washed saline. After drying with Na 2 SO 4 is filtered and the ether distilled off at RT and 15 mbar. There are obtained 7.631 g (= 100%) of Brommethyladamantans in the form of a slightly yellowish liquid, which after 1 - 4 hours standing at room temperature (about 21 0 C) solidifies (mp 22-24 0 C).
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): δ= 0.85, s, 3H; 1.46, d, 4H; 1.62, m, 2H; 2.08ppm, s, 2H; 2.12, m, 2H; 2.27, m, 4H. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 0.85, s, 3H; 1.46, d, 4H; 1.62, m, 2H; 2.08ppm, s, 2H; 2.12, m, 2H; 2.27, m, 4H.
13C-NMR (100MHz, CDCI3, TMS): δ= 30.18(+); 32.72(+); 34.77(-); 35.25(0); 42.55(-); 48.49(-); 55.98(-); 66.57(0). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 30.18 (+); 32.72 (+); 34.77 (-); 35.25 (0); 42.55 (-); 48.49 (-); 55.98 (-); 66.57 (0).
c.) Synthese von 3-Methyladamantan-1 -carbonsäure 41 : Es wird eine Vorschrift aus der Literatur (J. Applequist, P. Rivers, D.E. Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 , 5705-5711) modifiziert:c.) Synthesis of 3-methyladamantane-1-carboxylic acid 41: A specification from the literature (J. Applequist, P. Rivers, DE Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711) is modified :
5.5 g (24 mmol) 1-Brom-3-Methyladamantan werden in einem 250 mL Rundkol¬ ben in 100 mL konz. H2SO4 und 15 mL Oleum (30 % SO3) gelöst. Dabei wird zu¬ erst die konz. Schwefelsäure und dann innerhalb von 1 bis 5 Minuten unter Rüh- ren das Oleum zugegeben. Unter Rühren bei RT werden innerhalb von 3 Stunden 40 mL konz. Ameisensäure zugetropft, wobei unter starkem Aufschäumen CO freigesetzt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird bis zum Ende der Gasent¬ wicklung (etwa 1 h) bei RT weiter gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf ca. 800 g Eis gegossen und 1 h stehen gelassen. Es bildet sich ein farbloses Präzipitat, das durch Absaugen isoliert wird. Das Rohprodukt wird in 10%iger NaOH gelöst und filtriert, das Filtrat wird mit konz. HCl bis auf pH 1 - 3 stark an¬ gesäuert und 1 h stehen gelassen, dann wird das reine Produkt abgesaugt. Wa¬ schen mit kaltem Wasser und Trocknen im Exsikkator über P2O5 für 24 - 72 h i. Vak. liefert 3.9631 g (85 %) der 3-Methyl-1-adamantancarbonsäure als farblosen Feststoff.5.5 g (24 mmol) of 1-bromo-3-methyladamantane are concentrated in a 250 ml round bottom flask in 100 ml conc. H 2 SO 4 and 15 mL of oleum (30% SO 3 ) are dissolved. Here, only the conc. Sulfuric acid and then added within 1 to 5 minutes while stirring the oleum. While stirring at RT 40 mL conc. Formic acid is added dropwise, with high foaming CO is released. After completion of the addition, stirring is continued at RT until the end of the gas evolution (about 1 h). Thereafter, the reaction mixture is poured onto about 800 g of ice and allowed to stand for 1 h. It forms a colorless precipitate, which is isolated by suction. The crude product is dissolved in 10% NaOH and filtered, the filtrate is washed with conc. HCl strongly acidified to pH 1 to 3 and allowed to stand for 1 h, then the pure product is filtered off with suction. Wash with cold water and dry in a desiccator over P 2 O 5 for 24-72 h i. Vak. provides 3.9631 g (85%) of the 3-methyl-1-adamantanecarboxylic acid as a colorless solid.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 0.8, s, 3H; 1.4, m, 4H; 1.5, s, 2H; 1.57, m, 2H; 1.69, m, 4H; 2.0, m, 2H. 13C-NMR (de-DMSO, TMS): δ= 27.97(+); 29.60(0); 30.62(+); 35.22(-); 37.80(-); 40.44 (0); 43.00(-); 45.29(-); 178.21(0). 1 H NMR (400MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.8, s, 3H; 1.4, m, 4H; 1.5, s, 2H; 1.57, m, 2H; 1.69, m, 4H; 2.0, m, 2H. 13 C-NMR (de-DMSO, TMS): δ = 27.97 (+); 29.60 (0); 30.62 (+); 35.22 (-); 37.80 (-); 40.44 (0); 43.00 (-); 45.29 (-); 178.21 (0).
d.) Synthese von 3-Methyl-5-(methylcarboxamido)-1-adamantancarbon- säure 42:d.) Synthesis of 3-methyl-5- (methylcarboxamido) -1-adamantanecarboxylic acid 42:
Das Produkt ist literaturbekannt; in der Literatur (F.N. Stepanov, YT. Srebrodol's- kii, Zh. Org. Khim. 1966, 9, 1612-1615) wird es jedoch aus 1 -Acedamido-3-brom- 5-methyladamantan durch Koch-Haaf-Reaktion dargestellt. Unter Kühlung mit einem Eisbad werden in einem 250 mL-Rundkolben 3.796 g (19.54 mmol) 3-Methyladamantan-1 -carbonsäure mit 15 mL konz. HNO3 versetzt. Anschließend werden innerhalb von 0,5 bis 5 Minuten 20 mL konz. H2SO4 zuge¬ geben. Es tritt eine rote Färbung der Reaktionsmischung auf. Für 10 Minuten wird bei 0 0C weiter gerührt, wonach innerhalb von 0,5 bis 5 Minuten 16 mL Oleum (20 % SO3) zugegeben werden. 1 h wird bei 0 0C weitergerührt, danach 3 h bei RT. Nach erneutem Abkühlen auf 0 0C werden innerhalb von 1 bis 20 Minuten 15 mL Acetonitril zugetropft. 10 min. Rühren bei 0 0C und 3 h Rühren bei RT vervollstän¬ digen die Reaktion.The product is known from the literature; however, in the literature (FN Stepanov, YT Srebrodol'skii, Zh. Org. Khim., 1966, 9, 1612-1615) it is prepared from 1-acetamido-3-bromo-5-methyladamantane by Koch-Haaf reaction. Under cooling with an ice bath in a 250 mL round bottomed flask 3.796 g (19.54 mmol) of 3-methyladamantane-1-carboxylic acid with 15 mL conc. ENT 3 offset. Subsequently, within 0.5 to 5 minutes 20 mL conc. H 2 SO 4 zuge¬. There is a red coloration of the reaction mixture. Stirring is continued for 10 minutes at 0 ° C., after which 16 ml of oleum (20% of SO 3 ) are added within 0.5 to 5 minutes. 1 h is stirred at 0 0 C, then 3 h at RT. After renewed cooling to 0 0 C 15 mL acetonitrile are added dropwise within 1 to 20 minutes. 10 min. Stirring at 0 0 C and 3 h stirring at RT the reaction vervollstän¬ ended.
Nach dem Rühren wird die Reaktionsmischung auf etwa 500 g Eis gegossen. Nach 30 Minuten Stehen bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt wird. Der Niederschlag wird in der Trockenpistole bei 90 0C i. Vak (15 mbar) in¬ nerhalb von 10 bis 15 Stunden getrocknet. Es werden 4.6652 g (95 %) des Ace- tamids erhalten, das aus Eisessig/Wasser/Aceton (5 : 5 : 3) umkristallisiert wird. Es werden 3,8918 g (= 85 %) des reinen Produkts in Form eines farblosen Fest¬ stoffs erhalten. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, TMS):δ= 0.83, s, 3H; 1.32, m, 2H; 1.43, s, 2H; 1.60, m, 4H; 1.74, s, 3H; 1.77, m, 2H; 1.92, s, 2H; 2.11 , m, 1 H; 7.4, s, 1 H. 13C-NMR(d6-DMSO, TMS): δ= 23.66 (+); 28.90(+); 29.90(+); 31.35(0); 37.00(-); 39.34(-); 40.13(0); 41.50(-); 42.06(-); 44.53(-); 46.90(-); 51.59(0); 168.70(0); 177.54(0). e.) Synthese von 3-Acetamido-5-methyladamantan-1-carbonsäure-feft.- butylester 43:After stirring, the reaction mixture is poured onto about 500 g of ice. After standing for 30 minutes, a colorless precipitate forms, which is sucked off. The precipitate is in the drying gun at 90 0 C i. Vak (15 mbar) dried in¬ nerhalb 10 to 15 hours. This gives 4.6652 g (95%) of the acetamide, which is recrystallised from glacial acetic acid / water / acetone (5: 5: 3). There are obtained 3.8918 g (= 85%) of the pure product in the form of a colorless solid. 1 H NMR (400MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.83, s, 3H; 1.32, m, 2H; 1.43, s, 2H; 1.60, m, 4H; 1.74, s, 3H; 1.77, m, 2H; 1.92, s, 2H; 2.11, m, 1H; 7.4, s, 1 H. 13 C NMR (d 6 -DMSO, TMS): δ = 23.66 (+); 28.90 (+); 29.90 (+); 31.35 (0); 37.00 (-); 39.34 (-); 40.13 (0); 41.50 (-); 42.06 (-); 44.53 (-); 46.90 (-); 51.59 (0); 168.70 (0); 177.54 (0). e.) Synthesis of 3-acetamido-5-methyladamantane-1-carboxylic acid fft-butyl ester 43:
In einem ausgeheizten 100 ml_ Zweihalskolben mit Septum und Rückflusskühler wird unter trockenem Argon bei RT zu 2,5115 g 3-Acetamido-5-methyladamantan- 1 -carbonsäure (= 10 mmol) in 50 ml_ wasserfreiem Tetrahydrofuran durch das Septum mit einer medizinischen Spritze 1 ,4276 g Thionylchlorid (= 12 mmol) ge¬ geben. Es wird für 10-15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT werden 15 mL fe/t-Butanol zugegeben, und es wird für weitere 3 h zum Rück¬ fluss erhitzt. Nach dem erneuten Abkühlen wird die Mischung mit Wasser säure- frei gewaschen (pH 6 - 8), mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, das Trockenmit¬ tel wird abfiltriert, und die flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung werden durch eine Vakuumdestillation (15 mbar, 75 0C) entfernt. Das erhaltene, leicht gelbliche Öl wird säulenchromatographisch gereinigt (Siθ2, J. T. Baker, 0.063 - 0.200 mm; 3.0 x 30 cm, te/t-Butyl-methylether, Rf = 0.31 ) 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, TMS):δ=0.94, m, 3H; 1.44, s, 9H; 1.4 - 2.3, m, 13H; 2.0, s, 3H; 6.3, bs, 1 H.In a heated 100 ml two-neck flask with septum and reflux condenser under dry argon at RT to 2.5115 g of 3-acetamido-5-methyladamantane-1-carboxylic acid (= 10 mmol) in 50 ml_ anhydrous tetrahydrofuran through the septum with a medical syringe. 1 , 4276 g of thionyl chloride (= 12 mmol) give ge. It is heated to reflux for 10-15 hours. After cooling to RT, 15 ml of Fe / t-butanol are added, and the mixture is refluxed for a further 3 hours. After re-cooling, the mixture is washed with water acid free (pH 6 - 8), dried with anhydrous Na 2 SO 4, the Trockenmit¬ tel is filtered off, and the volatile components of the reaction mixture are mbar by vacuum distillation (15, 75 0 C ) away. The resulting slightly yellowish oil is purified by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm, 3.0 × 30 cm, t-butyl t-methyl ether, R f = 0.31) 1 H-NMR (400 MHz, d 6 -DMSO , TMS): δ = 0.94, m, 3H; 1.44, s, 9H; 1.4 - 2.3, m, 13H; 2.0, s, 3H; 6.3, bs, 1H.
13C-NMR(Ci6-DMSO, TMS): δ=27.65(+); 27.98(+); 29.46 (+); 29.88 (+); 32.14(0); 38.52 (-); 39.54 (-); 41.38(-=; 41.62(-); 41.80(0); 44.01 (-); 46.11(-); 53.91(0); 80.15(0); 162.50(0); 175.40(0). MS (m/z): 307, 249, 206, 193, 175, 147, 107, 57. 13 C-NMR (Ci 6 -DMSO, TMS): δ = 27.65 (+); 27.98 (+); 29.46 (+); 29.88 (+); 32.14 (0); 38.52 (-); 39.54 (-); 41.38 (- =; 41.62 (-); 41.80 (0); 44.01 (-); 46.11 (-); 53.91 (0); 80.15 (0); 162.50 (0); 175.40 (0). MS (m / z ): 307, 249, 206, 193, 175, 147, 107, 57.
Der so dargestellte te/t-Butylester wird auf einer HPLC-Säule der Fa. Macherey - Nagel (Nucleodex ® ß-PM, 4mm x 150 mm, Korngröße 5 μm, Eluens: Metha¬ nol/Wasser (70 : 30)) in die Enantiomere getrennt.The t / t-butyl ester thus prepared is chromatographed on an HPLC column from the company Macherey-Nagel (Nucleodex® β-PM, 4 mm × 150 mm, particle size 5 μm, eluent: methanol / water (70:30)) the enantiomers separated.
Ausführunqsbeispiel 11:Embodiment 11:
Aufnahme von γ-Aminoadamantan-Carbonsäurederivaten 44 - 51 durch den mGAT1 -Transporter in Xenopus laevis-OozytenUptake of γ-aminoadamantane carboxylic acid derivatives 44 - 51 by the mGAT1 transporter in Xenopus laevis oocytes
Präparation der OozytenPreparation of oocytes
Weibliche afrikanische Krallenfrösche (Xenopus laevis) werden mit Tricaine (MS222, Sandoz, Basel/Schweiz, 1 g L"1) anästhesiert. Teile des Ovars werden entnommen und mit Collagenase behandelt, um Follikelzellen zu entfernen. Für die Experimente werden ausgewachsene Oozyten ausgewählt. Für die Expression wird cRNA des GABA-Transporters GAT1 aus Mäusehirn injiziert (etwa 50 ng pro Oozyte). Diese Oozyten sowie unbehandelte Kontroll-Oozyten, in die keine cRNA injiziert wird, werden bei 19 0C in Oozyten- Ringerlösung ORi (Zusammensetzung in mM: NaCI 90, KCl 2. MgCI2 2, MOPS (Morpholinopropansulfonsäure) /Tris 5 (eingestellt auf pH 7.4), Gentamicin (70 mg L"1)) 3 Tage inkubiert.Female African clawed frogs (Xenopus laevis) are anesthetized with Tricaine (MS222, Sandoz, Basel / Switzerland, 1 g L "1 ), parts of the ovary are removed and treated with collagenase to remove follicular cells the experiments are selected adult oocytes. For expression, cRNA of the GABA transporter GAT1 from mouse brain is injected (about 50 ng per oocyte). These oocytes and untreated control-oocytes is injected into the no cRNA are (at 19 0 C in oocyte Ringer solution ORi composition in mM: NaCl 90, KCl 2, MgCl 2 2, MOPS (morpholinopropanesulfonic acid) / Tris 5 (adjusted to pH 7.4), gentamicin (70 mg L "1 )) for 3 days.
Messung des Uptake der GABA-AnalogaMeasurement of Uptake of GABA Analogs
Es werden die folgenden Substanzen verwendet:The following substances are used:
Der Uptake der Substanzen wird bestimmt, indem jeweils 10 der wie oben be¬ schrieben vorbehandelten Oozyten in etwa 200 μl ORi-Lösung bei Raumtempe¬ ratur (21 "C) für 20 min inkubiert werden. Die hier verwendete ORi enthält 400 μM GABA, von denen etwa 1 μM 3H-markiert werden, sowie 1 mM der Substanzen 46 - 53. In Stammlösungen dieser Substanzen werden sie gegebenenfalls durch Zu¬ gabe von DMSO solubilisiert. Nach der Inkubation werden die Oozyten gewa¬ schen und mit SDS-Lösung (10% wässriges SDS in Aqua bidest.) lysiert. Die ge¬ lösten Oozyten werden mit 3 ml_ Szintillationslösung (Rotiszint Eco Plus) versetzt, 2 h bei 40 0C inkubiert, geschüttelt und die Radioaktivität wird mit Hilfe eines Szin- tillationszählers bestimmt.The uptake of the substances is determined by incubating in each case 10 of the oocytes pretreated as described above in about 200 μl of ORi solution at room temperature (21 ° C.) for 20 minutes The ORi used here contains 400 μM GABA, from which about 1 uM H-3 labeled are and 1 mM of the substances 46 - 53. In stock solutions of these substances, if necessary, by administration of Zu¬ DMSO solubilized After incubation, the oocytes are gewa¬ rule and SDS solution (10th % aqueous SDS in double-distilled water.) lysed. the ge dissolved oocytes are treated with 3 ml of scintillation solution (Rotiszint Eco Plus), incubated for 2 h at 40 0 C, shaken, and the radioactivity is determined using a scintillation counter.
Um Oozyten mit hoher Membranundichtigkeit auszuschließen, wird dem Inkubati¬ onsmedium 1 mM Sucrose mit 18 μM[14C]-sucrose (16 kBq pro 200 μl, DuPont NEN, Bad Homburg) zugesetzt. Nur Oozyten mit intakten Membranen werden für die Mittelwert-Bildung verwendet. Die Kriterien zur Beurteilung der Membrandich- tigkeit von Oozyten sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in U. Eck¬ stein-Ludwig et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 92-102 beschrieben. Die Uptake-Werte sind normalisiert auf den Uptake von GABA (= 1).In order to exclude oocytes with high membrane leakage, 1 mM sucrose with 18 μM [ 14 C] -sucrose (16 kBq per 200 μl, DuPont NEN, Bad Homburg) is added to the incubation medium. Only oocytes with intact membranes are used for averaging. The criteria for the assessment of membrane The activity of oocytes is known to the person skilled in the art and is described, for example, in U. Eckstein-Ludwig et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 92-102. The uptake values are normalized to the uptake of GABA (= 1).
Die Ergebnisse sind in Abb. 2 dargestellt.The results are shown in Fig. 2.
Ausführungsbeispiel 12:Embodiment 12:
Hemmung der mGATΪ -vermittelten Aufnahme von GABA durch 1,1- Dimethylethyl-3-(3-aminotricyclo[3.3.1.13>7]dec-1 - ylcarboxamido)tricyclo[3.3.1.13'7]decan-1 -carboxylat (53) in Xenopus laevis- OozytenInhibition of mGATΪ-mediated uptake of GABA by 1,1-dimethylethyl-3- (3-aminotricyclo [3.3.1.1 3> 7 ] dec-1-ylcarboxamido) tricyclo [3.3.1.1 3 ' 7 ] decane-1-carboxylate ( 53) in Xenopus laevis oocytes
Die Präparation der Oozyten, Inkubation mit der gelösten Substanz 51 und Aufbe¬ reitung entsprechen den in Ausführungsbeispiel 8 aufgeführten Angaben.The preparation of the oocytes, incubation with the dissolved substance 51 and processing correspond to the details given in Example 8.
Die Ergebnisse sind in Abb. 3 dargestellt. The results are shown in Fig. 3.
Abbildungslegenden und BezugszeichenlisteFigure legends and list of reference numerals
Abb. 1 : Röntgenstrukturanalyse von 3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)- tricyclo[3.3.1.13>7]decan-1 -carbonsäure (36) ORTEP- Herstellung von 3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1 -carbonsäure, thermische Ellipsoide mit 50% Aufent¬ haltswahrscheinlichkeit.Fig. 1: X-ray structure analysis of 3- (9-fluorenylmethoxycarbonylamido) -tricyclo [3.3.1.1 3> 7 ] decane-1-carboxylic acid (36) ORTEP preparation of 3- (9-fluorenylmethoxycarbonylamido) tricyclo [3.3.1.13,7 ] decane-1-carboxylic acid, thermal ellipsoids with 50% probability of residence.
Abb. 2: Aufnahme von γ-Aminoadamantan-Carbonsäurederivaten durch denFig. 2: Inclusion of γ-aminoadamantane carboxylic acid derivatives by the
mGatl -Transporter in Xenopus /aeWs-OozytenmGatl transporters in Xenopus / aeWs oocytes
Normalisierter Uptake von GABA in Abwesenheit bzw. Gegenwart der SubstanzenNormalized uptake of GABA in the absence or presence of the substances
44 - 51. Pro Messung wurden 10 Oozyten verwendet und die Ergebnisse gemit-44 - 51. Ten oocytes were used per measurement and the results
telt. Die Konzentration der untersuchten Substanzen beträgt jeweils 1000 μM.telt. The concentration of the investigated substances is in each case 1000 μM.
Nicht injiziert: Kontrollmessung. In diesen Oozyten wurde kein GABA-Transporter exprimiert.Not injected: control measurement. No GABA transporter was expressed in these oocytes.
Abb. 3: Konzentrationsabhängigkeit der Blockierung des mGAT1 durchFig. 3: Concentration dependence of blocking of mGAT1 by
Substanz (51)Substance (51)
Es wurden ORi-Lösungen mit folgenden Konzentrationen an Substanz 51 ver¬ORi solutions with the following concentrations of substance 51 were ver¬
wendet (μM): 0, 10, 100, 250, 500, 1000. Pro Messung wurden 10 Oozyten ver-(μM): 0, 10, 100, 250, 500, 1000. Ten oocytes were
wendet und die Ergebnisse gemittelt. applies and the results are averaged.

Claims

Ansprüche claims
1. Eine Verbindung der Formel1. A compound of the formula
worin R1 und R2 unabhängig voneinander sind:wherein R1 and R2 are independent of each other:
H, F1 Cl, Br, I;H, F 1 Cl, Br, I;
L = -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, -L = -alkyl, -alkenyl, -alkynyl, -cycloalkyl, -cycloalkenyl, -heterocycloalkyl, -
Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C- Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro¬ matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(C1 -Cio-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (d-do-Alkyl); -0-(C=O)- -(d-Cio-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-Ci0-AIkVl); -CON(C1- CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C-io-Alkyl); -N(C1-CiO-AIKyI)2, wobei die beiden Alkylgruppen iden¬ tisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear oder ver¬ zweigt sind,Heterocycloalkenyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl, -alkenylcycloalkyl, -alkenylheterocycloalkyl, where -alkyl represents a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1 Butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl and alkenyl and alkynyl are a mono- or polyunsaturated group having 2 to 10 carbon atoms, which in the case of alkenyl at least one -C = C. - bond and in the case of the alkynyl at least one -C≡C bond contains; -Alkyl, -alkenyl or -alkynyl are linear or branched, -cycloalkyl and -cycloalkenyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 carbon atoms by Heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus are replaced, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms by heteroatoms selected from Substituted nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L is optionally one to three substituents selected from the group F; Cl; Br; I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (d -do-alkyl); -O- (C = O) - - (C 1 -C 10 -alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 0 -alkyl); -CON (C 1 - C O alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (C 1 -C O -alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are iden¬ table or different; contains, and wherein alkyl groups are linear or branched ver¬,
und/oder R1 und R2 unabhängig voneinander sindand / or R1 and R2 are independent of each other
-OH, -O", -OL, -SH, -S-, -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, -SO2L, -NO, -NO2, - C≡N, -C=N-L, -N=C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, - SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)χ-O-L; -(CpH2p)χ-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide vorliegen, worin ,,HaIo-" bzw. „Halo- genid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet,-OH, -O " , -OL, -SH, -S-, -SL, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, - (S = O) -L, -SO 2 L, -NO, -NO 2 , -C≡N, -C = NL, -N = C, -N = CL, -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, -NHYZ + , -CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O (CHO), -O (C = O) L, -CONH 2 , -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = O) L, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NH L, -NH- (C = NH) - NHL, -SO 2 -NH-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, -NY-SO 2 Z, -O- (CpH 2p ) χ-OL, - (C p H 2p ) χ- OL; -O- (C p H 2p O) x -L, - (C p H 2p - O) x -L, wherein p is a natural number from 1 to 4 and x is a natural number from 1 to 10; and wherein Y and Z independently of one another have the meanings described for L, and wherein terminal amino groups are optionally present in the form of their hydrohalides, acetamides, mono-, di- or trihaloacetamides, in which "halo" or "halide" fluorine and / or chlorine and / or bromine and / or iodine,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen Fettsäurerestand / or wherein R1 and R2 independently of one another are a fatty acid radical
-CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH, -CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r.8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester eines dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist,-CH 2 - (C r H 2r ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 2 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-4 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-6 ) -COOH, -CH 2 - (CrH 2 R 8 ) -COOH or an adamantan-1-yl ester of one of these fatty acid residues and r is a natural number from 10 to 18,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander den Rest R6 einer Ami¬ nosäure darstellen,and / or in which R 1 and R 2 independently of one another represent the radical R 6 of an amino acid,
wobei es sich bei R6 bevorzugt um Benzyl-, 4-Hydroxy-benzyl-, -(1H-lndolyl)- methyl-, (IH-lmidazolyl)-methyl-, 4-Amino-butyl-, (3-Guanidyl)-propyl, (2- wherein R6 is preferably benzyl, 4-hydroxy-benzyl, - (1H-indolyl) -methyl, (IH-imidazolyl) -methyl, 4-amino-butyl, (3-guanidyl) -propyl , (2-
Methylthio)-ethyl, Hydroxymethyl-, (R)-(I -Hydroxy)-ethyl, (S)-(I -Hydroxy)-ethyl, (2- Carboxy)-ethyl-, (R)-(2-Carbamoyl-1 -methyl)-ethyl, (S)-(2-Carbamoyl-1 -methyl)- ethyl-, Carboxymethyl-, Thiomethyl-, (2-Carbamoyl)-ethyl-, (Carbamoyl)-methyl-, Sθlenomethyl-, (3-Amino)-propyl-, 2-Aminophenyl-2-oxo-ethyl- handeltMethylthio) -ethyl, hydroxymethyl, (R) - (I -hydroxy) -ethyl, (S) - (I -hydroxy) -ethyl, (2- Carboxy) -ethyl, (R) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, (S) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, carboxymethyl, thiomethyl, (2-carbamoyl) -ethyl, (carbamoyl) -methyl, Sθlenomethyl, (3-amino) -propyl, 2-aminophenyl-2-oxo-ethyl
R3 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl;R3 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and where L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; Cl;
-Br; -I; -OH; -O-Cd-do-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (C1-C10-AIkVl); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(C1-C1 o-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10- Alkyl); -CON(C1-C-io-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unter¬ schiedlich sind; -NH2, -NH(CrC10-Alkyl); -N(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkyl¬ gruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind,Br; -I; -OH; -O-Cd-do-alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - (C r C 10 alkyl); - (C 1 -C 1 0-alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C r C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different, and where the alkyl groups are linear or branched,
A = kein Atom oderA = no atom or
-(C=O)-(AS )m- ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L- Konfiguration handelt, m eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette m identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der N-Terminus von (AS)m an die in der Definition von A angegebene C=O-Gruppe sowie der C-Terminus von (AS)m an R4 gebun¬ den ist, oder A ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht na¬ türliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Sub¬ stituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, - I1 -NH21 -SH, -S-S-, trägt, R4 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCi0-Alkyl); -SH; -S-(Ci-Cio-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-CCi-C-io-Alkyl); -O-(C=O)-(C.,-Cio-Alkyl); -(CrCi0-Alkyl); -CONH2; -CONH(Cr C-io-Alkyl); -CON(Ci-Cio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-Cio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; und wobei die Alkylgruppen line¬ ar oder verzweigt sind; 1 -Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCio-Alkyl); -SH; -S- (d-do-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-Cd-Cio-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1- C-io-Alkyl); -CON(Ci-Ci0-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen jeweils li¬ near oder verzweigt sind und die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen ha- ben, wenn A = -(C=O)-(AS)n,- ist oder- (C = O) - (AS) m -, wherein each unit AS is a natural or non-natural α-, β-, γ- or δ- amino acid in the D or L configuration, m is an integer from 0 to 10, the amino acids within the peptide chain m are identical or different, and wherein the N-terminus of (AS) m to the C = O group specified in the definition of A and the C-terminus of (AS) m is bound to R4, or A is a 2- to 10-membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural α, β, γ or δ Amino acid in the D or L configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid of 1 to 10 carbon atoms, aliphatic groups being linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl, -Br, - I 1 -NH 21 -SH, -SS-, bears, R4 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and where L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; Cl; Br; -I; -OH; -O- (C r Ci 0 alkyl); SH; -S- (Ci-Cio-alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO-CCi-C-io-alkyl); -O- (C = O) - (C, - Cio-alkyl.); - (C r Ci 0 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 -alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-Ci alkyl O) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; and wherein the alkyl groups are linear or branched; 1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C r Cio-alkyl); SH; -S- (d -do-alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; COO-Cd-Cio-alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 -alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-Ci o alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different and the alkyl groups each li¬ near or branched and ben the meanings given under R1 and R2 HA, when A = - (C = O) - (AS) n , - is or
R4 die unter R1 und R2 angegebenen Bedeutungen hat, wenn A = kein Atom ist,R4 has the meanings given under R1 and R2, if A = no atom,
B = kein Atom oder (AS )q ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt, q eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette q identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der C-Terminus von (AS)q an das mit dem Adamantylrest verbundene Stickstoffatom gebunden ist sowie der N-Terminus von (AS)q an R5 gebunden ist, ist, oder B ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jederB = no atom or (AS) q , where each unit AS is a natural or non-natural α, β, γ or δ amino acid in the D or L configuration, q is an integer from 0 to 10, the amino acids within the peptide chain q are identical or different, and wherein the C-terminus of (AS) q is attached to the nitrogen atom connected to the adamantyl moiety and the N-terminus of (AS) q is attached to R5 is or is a 2- to 10-membered depsipeptide, each being
Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürli¬ che α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine ali- phatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder ver¬ zweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl1 -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt,Amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural α-, ß-, γ- or δ- amino acid in the D- or L-configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide to an ali- phatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid having 1 to 10 carbon atoms, wherein aliphatic groups are linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally has one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl 1 -Br, -I, -NH 2 , -SH, -SS-, bears,
R5 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl; -Br; -I; -OH; -O-(Ci-C10-Alkyl); -SH; -S-(Ci -Cio-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-CiO-AIkVl); -0-(C=0)-(CrCio-Alkyl); -(C1-C10-AIkYl); -CONH2; -CONH(C1- Cio-Alkyl); -CON(C1-Ci0-AIkYl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCi0-Alkyl); -N(CrCio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei die Alkylgruppen line¬ ar oder verzweigt sind; oderR5 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and where L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -0- (C = 0) - (CrCio-alkyl); - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 -alkyl); -CON (C 1 -C 0 -alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or un¬ differently; -NH 2, -NH (C r Ci 0 alkyl); -N (C r Cio-alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different, and wherein the alkyl groups are branched or ar line¬; or
-SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p-O)x-L; wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oder-SO 2 L, - (C = O) -L; -COOL; - (C p H 2p ) x -OL; - (C p H 2p O) x -L; where p, x and L have the meanings listed under R1 and R2, or
1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(C1-C10-AIkYl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); -CON(C1-C10- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, - NH(Ci-C10-Alkyl); -N(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter R1 und R2 aufgeführten Be¬ deutungen haben,1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C r C 10 alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; - CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C r C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , - NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups have the meanings listed under R 1 and R 2,
und n = 1-40 und eine natürliche Zahl ist, falls es sich um eine offenkettige Verbindung handelt, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschied¬ lich sind und mindestens eine der Gruppen R1 , R2 und R4 von Wasserstoff ver- schieden ist,and n = 1-40 and a natural number, if it is an open-chain compound, wherein R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or unterschied¬ Lich and at least one of the groups R1, R2 and R4 is different from hydrogen,
oder R4, R5 = kein Atom und n = 1 - 25 im Falle eines cyclischen Oligopeptids, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschiedlich sind, wobei es sich bei B um eine Sequenz (AS)Z natürlicher oder nicht natürlicher α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäuren AS in der D- oder L-Konfiguration oder um ein 1-25- gliedriges Depsipeptid handelt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt, und z im Falle von n = 1 eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25, oder z im Falle von n = 2 eine natürliche Zahl zwischen 2 und 25, oder B im Falle von n = 1 eine B eine erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan- carbonsäure ist,or R4, R5 = no atom and n = 1-25 in the case of a cyclic oligopeptide, where R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or different, where B is a sequence (AS) Z natural or non-natural α, β, γ or δ amino acids AS in the D or L configuration, or a 1-25 membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is natural or non-natural α, β, γ or δ amino acid in the D or L configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid of 1 to 10 carbon atoms, aliphatic groups being linear , cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally has one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -SH, -SS-, and z in the case of n = 1 has a natural number between 3 and 25 or, in the case of n = 2, a natural number between 2 and 25, or B in the case of n = 1, B is a 3-aminoadamantane carboxylic acid according to the invention,
und für den Fall, dass n = 1 ist sowie A und B jeweils kein Atom sind, Ver¬ bindungen ausgenommen sind, bei denen folgende Kombinationen von Re- sten R1, R2, R3, R4 und R5 auftreten:and in the case where n = 1 and A and B are in each case not an atom, compounds in which the following combinations of radicals R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 occur:
Verbindungen, bei denen R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyl- gruppe und R5 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyme- thylgruppe und R5 eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 und R2 Methylgruppen und R3, R4 und R5 Wasser¬ stoff sind, sowie Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2CH2CHa, -CH(CH3)2, -CH3-O-(C=O)-, CH3-O-(C=O)- und CH3CH2-O-(C=O)-; R3 Wasserstoff und R4 eine Carboxylgruppe ist und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe 3-Formylamino-2- hydroxy-benzoyl-, 3-Acetylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- propionylamino-benzoyl-, 2-Butyrylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- isobutyrylamino-, 2-Hydroxy-3-pentanoylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(3-methyl- butyrylamino-)benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(2-methyl-butyrylamino)-benzoyl-, 3-(2,2- Dimethyl-propionylamino)-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- methoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonylamino-benzoyl-, 2- Hydroxy-3-propoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- isopropoxycarbonylamino-benzoyl-,Compounds in which R1, R2 and R3 are hydrogen, R4 is a carboxyl group and R5 is hydrogen or an acetyl group, a compound in which R1, R2 and R3 are hydrogen, R4 is a carboxymethyl group and R5 is an acetyl group, one A compound in which R 1 and R 2 are methyl groups and R 3, R 4 and R 5 are hydrogen, and also compounds in which R 1 and R 2 are selected independently of one another from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CHa, -CH (CH 3 ) 2 , -CH 3 -O- (C = O) - , CH 3 -O- (C = O) - and CH 3 CH 2 -O- (C = O) -; R3 is hydrogen and R4 is a carboxyl group and R5 is selected from the group 3-formylamino-2-hydroxy-benzoyl, 3-acetylamino-2-hydroxy-benzoyl, 2-hydroxy-3-propionylamino-benzoyl, 2-butyrylamino 2-hydroxy-benzoyl, 2-hydroxy-3 isobutyrylamino, 2-hydroxy-3-pentanoylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3- (3-methylbutyrylamino) benzoyl, 2-hydroxy-3- (2-methylbutyrylamino) benzoyl, 3 (2,2-dimethyl-propionylamino) -2-hydroxybenzoyl, 2-hydroxy-3-methoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-ethoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-propoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-isopropoxycarbonylaminobenzoyl,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, R3 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, Ci-C-io-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und C-i-C-io- Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cy- clisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringe¬ lementen substituiert sind, und R1 , R2 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR19R20, H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, CrCio-Alkyl, CrCio-Alkenyl und CrC-io-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind, und R19 und R20 unabhängig voneinander aus¬ gewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, CrC10-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und CrCiO-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste ver¬ zweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind oder R19 und R20 zu¬ sammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringe¬ lementen bilden,and compounds are excluded in which A and B are not an atom, n = 1, R3 and R5 are independently selected from H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, Ci-C-io-alkyl, Ci-Cio Alkenyl and C 1 -C 10 -alkynyl, in which the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals are branched, unbranched or cyclized and are optionally substituted by halogen, aryl or heteroaryl with up to 7 ring members, and R 1, R 2 and R 4 are independently of one another are selected from -NR19R20, H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, C r Cio-alkyl, C r Cio-alkenyl and CrC-io-alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals branched, unbranched or cyclized and optionally substituted by halogen, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, and R19 and R20 are independently aus¬ selected from H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, CrC 10 alkyl, Ci-Cio-alkenyl and CrCi O. Alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals ver ¬ branched, unbranched or cyclized and optionally substituted with halogen, aryl or heteroaryl with up to 7 ring elements or R19 and R20 together with the nitrogen atom form a heterocyclic group having up to 7 Ringe¬ elements,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, die Reste R1 und R2 niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, R3 Wasserstoff, einen niederen geradkettigen, verzweigten oder cy- clischen Alkylrest und der Rest R5 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht.and compounds in which A and B are not an atom, n = 1, the radicals R 1 and R 2 are lower straight-chain or branched alkyl radicals, R 3 is hydrogen, a lower straight-chain, branched or cyclic alkyl radical and the radical R 5 is hydrogen or the methyl group is.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A = kein Atom ist, R4 = -COOH, -COO", oder -COOL bedeutet,2. A compound according to claim 1, characterized in that A = no atom, R4 = -COOH, -COO " , or -COOL means,
L = -Alkyl, -Alkenyi, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, - Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, - Alkenylheterocycloalkyl bedeutet, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevor¬ zugt für Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyi und -Aikinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls minde¬ stens eine -C=C-Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C- Bindung enthält;L is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkenylcycloalkyl, alkenylheterocycloalkyl, Alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl and -Alkenyi and -Aikinyl a mono- or polyunsaturated group having 2 to 10 carbon atoms, which contains at least one -C = C bond in the case of the alkenyl and at least one -C≡C bond in the case of the alkynyl;
-Alkyl, -Alkenyi bzw. -Aikinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, - Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe-Alkyl, -alkenyl or -alkynyl are linear or branched, -cycloalkyl and -cycloalkenyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are selected by heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, - aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are represented by heteroatoms selected from the group
Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(Ci-Cio-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(CrCi0-Alkyl); -0-(C=O)- -(Ci-C10-Alkyl); -CONH2; - CONH(CrCio-Alkyl); -CON(Ci-C10-Alkyl)2> wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-C-io- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, und wobei n = 1 ist.Nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group F; Cl; Br; I; -OH; -O- (Ci-Cio-alkyl); SH; -S- (C r C 10 alkyl); -SO 3 H; - CN; -COOH; -COO- (C r Ci 0 alkyl); -O- (C = O) - - (C 1 -C 10 -alkyl); -CONH 2 ; - CONH (C r Cio-alkyl); -CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2> wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-C-io-alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different, and wherein alkyl groups are linear or branched, and wherein n = 1.
3. Ein Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine COOH-Gruppe ist. 3. A compound according to claim 2, characterized in that R4 is a COOH group.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A = kein Atom ist, R4 = H, F, Cl, Br, I; oder L bedeutet, worin L für -Alkyl, - Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, - Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, oder -4. A compound according to claim 1, characterized in that A = no atom, R4 = H, F, Cl, Br, I; or L is wherein L is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkyl heterocycloalkyl, alkenylcycloalkyl, or -
Alkenylheterocycloalkyl steht, und worin -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, 1- Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und worin -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlen- stoff atomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C-Alkenylheterocycloalkyl, and in which -alkyl represents a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl and in which Alkenyl and alkynyl are a mono- or polyunsaturated group having 2 to 10 carbon atoms, which in the case of the alkenyl is at least one -C = C-
Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und - Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, die he- terocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ste- hen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; - OH; -O-(C1-C10-Alkyl); -SH; -S-(CrCi0-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (d-do-Alkyl); -0-(C=O)- -(CrCio-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); - CON(Ci-Ci0-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unter- schiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C10-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beidenBond and in the case of the alkynyl contains at least one -C≡C bond; -Alkyl, -alkenyl or -alkynyl are linear or branched, -cycloalkyl and -cycloalkenyl are a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups being a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 Carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms by heteroatoms selected from Substituted nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group F; Cl; Br; I; - OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C r Ci 0 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (d -do-alkyl); -O- (C = O) - - (C r Cio-alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C r C 10 alkyl); - CON (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 -alkyl); -N (Ci-Ci O alkyl) 2 , whereby the two
Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, oder R4 -OH, -O", -OL, -SH, -S", -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, - SO2L, -NO, -NO2, -C≡N, -C=N-L1 -N=C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL1 -CONYZ,Alkyl groups are identical or different, and wherein alkyl groups are linear or branched, or R4 is -OH, -O " , -OL, -SH, -S " , -SL, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, - (S = O) -L, -SO 2 L, -NO, -NO 2 , -C≡N, -C = NL 1 -N = C, -N = CL, -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, -NHYZ + , -CHO, -O (CHO), -O (C = O) L, -CONH 2 , -CONHL 1 -CONYZ,
-NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, -SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -0-(CpH2P)x-O-L; -(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; oder -(CpH2p-O)x-L bedeu¬ tet; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschrie¬ benen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optio- nal in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloa- cetamide vorliegen, worin ,,HaIo-" bzw. „Halogenid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet.-NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = O) L, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NHL, -NH- (C = NH) -NHL, -SO 2 -NH-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, - NY-SO 2 Z, -0- (CpH 2P ) x -OL; - (CpH 2p ) xOL; -O- (C p H 2p O) x -L; or - (C p H 2 pO) x -L meaning tet; where p is a natural number from 1 to 4 and x is a natural number from 1 to 10, and where Y and Z independently of one another have the meanings described for L, and where terminal amino groups are optional in the form of their hydrohalides, acetamides, Mono-, di- or trihaloacetamides in which "halo" or "halide" is fluorine and / or chlorine and / or bromine and / or iodine.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein lineares Oligopeptid handelt, wobei n eine natürliche Zahl zwi¬ schen 1 und 40, bevorzugt 16, 17 oder 18 ist.5. A compound according to claim 1, characterized in that it is a linear oligopeptide, wherein n is a natural number between 1 and 40, preferably 16, 17 or 18.
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine cyclisches Oligopeptid handelt, wobei R4 und R5 kein Atom sind, n eine natürliche Zahl zwischen 1 und 25 ist, A und B in jeder Einheit identisch oder unterschiedlich sind, und wobei es sich bei B um eine Se¬ quenz (AS)2 natürlicher oder nicht natürlicher α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäuren AS in der D- oder L-Konfiguration oder um ein 1-25-gliedriges Depsipeptid handelt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der6. A compound according to claim 1, characterized in that it is a cyclic oligopeptide, wherein R4 and R5 are not an atom, n is a natural number between 1 and 25, A and B are identical or different in each unit, and which is natural or B about a Se¬ sequence (AS) 2 non-natural α- .beta., γ- or δ- amino acids AS in the D- or L-configuration or a 1-25-membered depsipeptide is, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural α, β, γ or δ amino acid in the
D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder arali- phatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei ali¬ phatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Grup¬ pe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt, und wobei z eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25 ist.D- or L-configuration, and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid having 1 to 10 carbon atoms, wherein aliphatic groups are linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -SH, -SS- carries , and z is a natural number between 3 and 25.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dass n =1 und z eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25 ist.7. A compound according to claim 5, characterized in that n = 1 and z is a natural number between 3 and 25.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass n = 2 und z eine natürliche Zahl zwischen 2 und 25 ist. 8. A compound according to claim 5, characterized in that n = 2 and z is a natural number between 2 and 25.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 und B eine 3-Aminoadamantancarbonsäure ist.9. A compound according to claim 5, characterized in that n = 1 and B is a 3-Aminoadamantancarbonsäure.
10.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 3, gekenn¬ zeichnet durch die Schritte: a) Umsetzung eines 1 ,3-disubstituierten Adamantanderivates mit einer ersten Halogenquelle unter phasentransferkatalytischen Bedingun¬ gen b) Umsetzung eines 1 ,3-disubstituierten Adamantanderivates mit einer zweiten Halogenquelle unter phasentransferkatalytischen Bedin¬ gungen, wobei die Halogene der ersten und der zweiten Halogen¬ quelle unterschiedlich sind c) Umsetzung des 1 ,3-Dihalogenoadamantan-derivates mit einem Ein- Elektronen-Oxidans und einem Nitril d) Umsetzung mit Wasser e) Umsetzung des 1-Halogeno-3-aminoadamantan-derivates mit Koh- lenmonoxid f) Reinigung des Endproduktes10.A process for the preparation of compounds according to claim 3, gekenn¬ characterized by the steps: a) reaction of a 1, 3-disubstituted adamantane derivative with a first halogen source under phase-transfer catalytic conditions b) reaction of a 1, 3-disubstituted adamantane derivative with a second Halogen source under phase-transfer catalytic conditions, wherein the halogens of the first and the second halogen source are different c) reaction of the 1,3-dihaloadamantane derivative with a one-electron oxidant and a nitrile d) reaction with water e) conversion of the 1-Halogeno-3-aminoadamantane derivatives with carbon monoxide f) Purification of the end product
11.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass unter phasentransferkatalytischen Bedingungen das Lösen der Edukte in einem apolar aprotischen Lösungs¬ mittel und die anschließende Zugabe einer anorganischen Base und einer Halogenquelle verstanden wird.11.Verfahren for the preparation of compounds according to claims 3 and 10, characterized in that the phase-transfer catalytic conditions, the dissolution of the starting materials in an apolar aprotic solvent Lösungs¬ and the subsequent addition of an inorganic base and a halogen source is understood.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10 und 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das apolar aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe Fluorbenzol, Methylenchlorid, Trifluorme- thylbenzol, Benzol, 1,3-Di-(Trifluormethyl)-benzol, Chlorbenzol, Bromben¬ zol, tert.-Butylmethylether, Cycloalkane mit 5 bis 8 C-Atomen.12. A process for the preparation of compounds according to claims 3, 10 and 11, characterized in that the apolar aprotic solvent is selected from the group fluorobenzene, methylene chloride, trifluoromethylbenzene, benzene, 1,3-di (trifluoromethyl) benzene , Chlorobenzene, Bromben¬ zol, tert-butyl methyl ether, cycloalkanes having 5 to 8 carbon atoms.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Base aus- gewählt ist aus der Gruppe NaOH, KOH, CsOH, Ba(OH)2, NaCIO3, wobei die Base in fester Form oder in Form einer wässrigen Lösung zugegeben wird.13. A process for the preparation of compounds according to claims 3, 10, 11 and 12, characterized in that the inorganic base comprises is selected from the group NaOH, KOH, CsOH, Ba (OH) 2 , NaCIO 3 , wherein the base is added in solid form or in the form of an aqueous solution.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Einelektronenoxi- dans ausgewält ist aus der Gruppe NOBF4 und NOSFÖ.14. A process for preparing compounds according to claims 3, 10, 11, 12 and 13, characterized in that the Einelektronenoxi- dans selected from the group NOBF 4 and NOSF Ö .
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12, 13 und 14. dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung ge¬ mäß Schritt d) in Anspruch 10 mit einem Alkohol an Stelle von Wasser er¬ folgt.15. A process for the preparation of compounds according to claims 3, 10, 11, 12, 13 and 14, characterized in that the reaction according to step d) in claim 10 with an alcohol in place of water er¬ follows.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12, 13, 14 und 15. dadurch gekennzeichnet, dass im Anschluss an16. A process for the preparation of compounds according to claims 3, 10, 11, 12, 13, 14 and 15, characterized in that following
Schritt e) nach Anspruch 10 folgende Schritte durchgeführt werden: a) Maskierung von Amino- und/oder Carboxylgruppen durch geeignete Schutzgruppen b) Umsetzung mit einer Halogenquelle unter phasentransferkatalyti- sehen Bedingungen c) Umsetzung mit einem Nucleophil, ausgewählt aus der Gruppe Grignard-Verbindungen, lithiumorganische Verbindungen, Alkalisul¬ fite, salzförmige Cyanide, d) weitere Umsetzung zum Rest R1 oder R2, wobei R1 und R2 wie in Anspruch 3 definiert sind, e) Reinigung des EndproduktesStep e) according to claim 10, the following steps are carried out: a) masking of amino and / or carboxyl groups by suitable protective groups b) reaction with a halogen source under phase-transfer catalytic conditions see c) reaction with a nucleophile selected from the group Grignard compounds, organolithium compounds, alkali metal sulphites, salt-form cyanides, d) further reaction with the radical R 1 or R 2, where R 1 and R 2 are as defined in claim 3, e) purification of the end product
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 und 16. dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Nucleophil gemäß Schritt c) in Anspruch 16 um17. Process for the preparation of compounds according to claims 3, 10, 11, 12, 13, 14, 15 and 16, characterized in that the nucleophile according to step c) in claim 16
- ein Nitril handelt, das gemäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe der Carbamoyle, Carboxy- derivate, Aminomethylderivate, Ketonderivate, Ester oder Amide umgesetzt wird, oder - eine Grignard- oder lithiumorganische Verbindung handelt, die ge¬ mäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe Carbonsäuren, Ketone, Ester, primäre Alkohole, se¬ kundäre Alkohole, tertiäre Alkohole, Alkylverbindungen, umgesetzt wird, odera nitrile which, according to claim 16, step d) is converted to a radical R 1 or R 2 selected from the group of carbamoyls, carboxy derivatives, aminomethyl derivatives, ketone derivatives, esters or amides, or a Grignard or organolithium compound which is reacted according to claim 16, step d) to a radical R 1 or R 2 selected from the group of carboxylic acids, ketones, esters, primary alcohols, secondary alcohols, tertiary alcohols, alkyl compounds will, or
- ein Alkalisulfit handelt, das gemäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe Sulfonsäuren und Sulfonsäurederivate, umgesetzt wird, oder- Is an alkali metal sulfite, which is reacted according to claim 16, step d) to a radical R1 or R2, selected from the group consisting of sulfonic acids and sulfonic acid derivatives, or
- eine Trimethylsilylverbindung handelt, die gemäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe- A trimethylsilyl compound which, according to claim 16, step d) to a radical R1 or R2, selected from the group
Aliphatischen, Aromaten oder Araliphaten, umgesetzt wird, wobei R1 und R2 wie in Anspruch 3 definiert sind.Aliphatic, aromatic or Araliphaten, wherein R1 and R2 are as defined in claim 3.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet dass im An- schluss an Schritt b) gemäß Anspruch 11 eine zweite Umsetzung mit einer Halogenquelle und einem Phasentransferkatalysator durchgeführt wird, wobei die Halogene der ersten und der zweiten Halogenquelle unterschied¬ lich sind, und die Schritte c) und d) gemäß Anspruch 16 einmal wiederholt werden.18. A process for the preparation of compounds according to claims 3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 and 17, characterized in that following step b) according to claim 11, a second reaction with a halogen source and a Phase transfer catalyst is carried out, wherein the halogens of the first and the second halogen source are unterschied¬ Lich, and the steps c) and d) are repeated according to claim 16 once.
19. Verfahren zur Herstellung von 3,5-substituierten 1-Aminoadamantan- derivaten, gekennzeichnet durch die Schritte: a) Suspendieren eines 1 ,3-disubstituierten Adamantanderivates in HNO3 und H2SO4 b) Zugabe von Oleum c) Umsetzung mit einem Nitril d) Umsetzung mit einem Alkohol oder Wasser e) Reinigung des Endproduktes19. A process for preparing 3,5-substituted 1-aminoadamantane derivatives, characterized by the steps: a) suspending a 1,3-disubstituted adamantane derivative in HNO 3 and H 2 SO 4 b) adding oleum c) reacting with a Nitrile d) reaction with an alcohol or water e) purification of the final product
20. Verfahren zur Herstellung von 3,5-substituierten 1-Aminoadamantan- derivaten gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das 1,3- disubstituierte Adamantanderivat in 100%iger HNO3 suspendiert oder ge- löst wird, wobei bevorzugt eine Lösung des 1 ,3-disubstituierte Adamantan- derivats in HNO3 hergestellt wird, und auf die Zugabe von H2SO4 und Oleum verzichtet wird.20. Process for the preparation of 3,5-substituted 1-aminoadamantane derivatives according to claim 19, characterized in that the 1,3-disubstituted adamantane derivative is suspended in 100% HNO 3 or is dissolved, wherein preferably a solution of the 1, 3-disubstituted adamantane derivative is prepared in HNO 3 , and is dispensed with the addition of H 2 SO 4 and oleum.
21.Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 20, dadurch gekennzeich¬ net, dass die Reinigung des Endproduktes mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie erfolgt.21.A method according to any one of claims 10 to 20, characterized gekennzeich¬ net, that the purification of the final product by means of recrystallization or column chromatography.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 21. dadurch αekennzeich- net. dass das gereinigte Endprodukt einer Enantiomerentrennung unterzo¬ gen wird, bevorzugt einer Enantiomerentrennung mittel chiraler HPLC oder fraktionierender Cokristallisation mit Chinin.22. The method according to any one of claims 10 to 21. characterized αekennzeich- net. in that the purified end product is subjected to enantiomer separation, preferably an enantiomer separation by means of chiral HPLC or fractional cocrystallization with quinine.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9, gekennzeichnet durch die Schritte: a) Maskierung aller nicht C-terminalen Carboxylgruppen und nicht N- terminalen Aminogruppen durch Schutzgruppen b) Aktivierung der C-terminalen Carboxylgruppe mit einem Aktivie¬ rungsreagenz, ausgewählt aus der Gruppe DlC, DCC, EDC, Fmo- cOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCI, 3-CI-1-23. A process for the preparation of compounds according to any one of claims 5 to 9, characterized by the steps: a) masking of all non-C-terminal carboxyl groups and not N-terminal amino groups by protecting groups b) activation of the C-terminal carboxyl group with an activating reagent , selected from the group DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCl, 3-CI-1
Pyridiniumiodid c) Kupplung von C-terminal aktivierter und N-terminal ungeschützer Aminosäure d) Entfernen der Schutzgruppen e) Wiederholen der Verfahrensschritte a) bis d) bis zum Erreichen der gewünschten Kettenlänge f) Reinigung des Endproduktes.Pyridinium iodide c) coupling of C-terminally activated and N-terminal unprotected amino acid d) removal of the protective groups e) repeating the process steps a) to d) until the desired chain length is reached f) purification of the end product.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Reini- gung des Endproduktes mittels Umkristallisation oder Säulenchromatogra¬ phie erfolgt. 24. The method according to claim 23, characterized in that the cleaning of the final product by means of recrystallization or Säulenchromatogra¬ phie done.
25. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Her¬ stellung eines Arzneimittels.25. Use of compounds according to any one of claims 1 to 9 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the production of a drug.
26. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von viralen Erkrankungen.26. Use of compounds according to any one of claims 1 to 9 and 25 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the manufacture of a medicament for the therapy, diagnosis and prophylaxis of viral diseases.
27. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung des GABA-Systems ver¬ bunden sind.27. Use of compounds according to any one of claims 1 to 9 and 25 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the manufacture of a medicament for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases that are ver¬ with a dysfunction of the GABA system ,
28. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, 25 und 27 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tinnitus, Tou- rette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-28. Use of compounds according to any one of claims 1 to 9, 25 and 27 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the manufacture of a medicament for the treatment of Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease, autism, tinnitus, turette Syndrome, Hypertension, Sleep Disorders, Attention Deficit Disorder
/Hyperaktivitätsstörung, Psychosen, Panik- und Angststörungen, posttrau¬ matischem Stresssyndrom, manisch-depressiven Störungen und Schizo¬ phrenie./ Hyperactivity disorder, psychosis, panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, manic-depressive disorders and schizophrenia.
29. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung der natürlichen lonenka- näle hervorgerufen werden oder bei denen natürliche lonenkanäle fehlen.29. Use of compounds according to any one of claims 6 to 9 and 25 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the manufacture of a medicament for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases that are caused by a dysfunction of the natural ion channels, or which lack natural ion channels.
30. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 5 bis 9, 25 und 29 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cystischer Fibrose und Mukoviszidose. 30. Use of compounds according to claims 5 to 9, 25 and 29 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the manufacture of a medicament for the treatment of cystic fibrosis and cystic fibrosis.
31. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von Infektionen, die durch Plasmodien hervor gerufen werden.31. Use of compounds according to any one of claims 1 to 9 and 25 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the manufacture of a medicament for the therapy, diagnosis and prophylaxis of infections caused by plasmodia.
32. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, 25 und 31 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Pro- phylaxe von Malariaerkrankungen, die hervor gerufen werden durch Plas¬ modien ausgewählt aus der Gruppe Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax und Plasmodium malariae.32. Use of compounds according to any one of claims 1 to 9, 25 and 31 and their pharmaceutically acceptable salts, esters and / or amides for the manufacture of a medicament for the therapy, diagnosis and prophylaxis of malaria diseases caused by plas¬ modes selected from the group Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax and Plasmodium malariae.
33. Pharmazeutisch akzeptable Komposition enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als aktive Komponente und einen physiolo¬ gisch akzeptablen Trägerstoff.33. Pharmaceutically acceptable composition containing compounds according to any one of claims 1 to 9 as active component and a physiologically acceptable carrier.
34. Pharmazeutisch akzeptable Komposition gemäß Anspruch 33, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass sie oral, rektal, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, intravasculär, intrathe- kal, intravesikal, topisch, lokal oder als Aerosol verabreicht wird.34. The pharmaceutically acceptable composition according to claim 33, characterized in that it is administered orally, rectally, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracistemally, intravaginally, intraperitoneally, intravascularly, intrathoracically, intravesically, topically, locally or as an aerosol ,
35. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 als Be¬ standteil eines peptidischen Katalysators. 35. Use of compounds according to claims 1 to 9 as Be¬ constituent of a peptidic catalyst.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20050833A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-11 A M S A S P A Anonima Materie Sintetiche Affini NEW PROCEDURE FOR THE SYNTHESIS OF AMINOADAMANTANI
DE102006009278B4 (en) * 2006-03-01 2010-06-02 Justus-Liebig-Universität Giessen Process for the direct formamidation or acetamidation of admantane and Admantanderivaten and their use for the production of Aminoadmantanen
DE102006009279A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Justus-Liebig-Universität Giessen Process for the preparation of 1-formamido-3,5-dimethyladamantane
WO2009057140A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Msn Laboratories Limited Improved process for memantine hydrochloride
EP2274276B1 (en) * 2008-03-20 2014-07-09 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Process for the manufacture of memantine and intermediate product
EP2103597A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-23 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Process for the manufacture of memantine and intermediate product
DE102008027341A1 (en) 2008-06-07 2009-12-10 Justus-Liebig-Universität Giessen Mono-etherified diols of the diamondoids
WO2011015265A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Merck Patent Gmbh Electronic devices comprising multi cyclic hydrocarbons
EP2399926A1 (en) 2010-06-22 2011-12-28 Justus-Liebig-Universität Giessen Peptides incorporating 3-aminoadamantane carboxylic acids enhance synaptic plasticity and act as neurogenic agents
CN107365255A (en) * 2016-05-11 2017-11-21 常州制药厂有限公司 A kind of industrialized memantine production method

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1074331A (en) * 1964-09-28 1967-07-05 Leo Pharm Prod Ltd Penicillins
US3450744A (en) * 1967-04-25 1969-06-17 Sun Oil Co Dicarbamate derivatives of alkyladamantanes
US3564046A (en) * 1969-05-16 1971-02-16 Amchem Prod Quaternary ammonium derivatives of limonene
US3730956A (en) * 1971-11-26 1973-05-01 Lilly Co Eli 4 adamantylamino quinolines
GB1513135A (en) * 1974-06-04 1978-06-07 Res Inst For Med & Chem Inc Fluorination process and fluoro steroids
US4273704A (en) * 1979-12-03 1981-06-16 G. D. Searle & Co. N-Adamantane-substituted tetrapeptide amides
EP1210328A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-05 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: a new class of gaba brain receptor ligands
US6444702B1 (en) * 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
US6486199B1 (en) * 2001-06-21 2002-11-26 Medicines For Malaria Venture Mmv International Centre Cointrin Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US6737438B2 (en) * 2002-03-28 2004-05-18 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted 1,2,4-trioxanes useful as antimalarial agents and a process for the preparation thereof
US6825230B2 (en) * 2002-06-21 2004-11-30 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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