DE102004035978A1 - New aminoadamantane derivatives useful for treating e.g. viral diseases, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease, autism, tinnitus, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders and psychosis - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Aminoadamantanderivate sowie Syntheseverfahren für die Herstellung von Aminoadamantanderivaten. Die erfindungsgemäßen neuartigen Syntheseverfahren gestatten es erstmalig, Aminoadamantanderivate herzustellen, bei denen ein tertiäres H-Atom des Adamantan-Grundgerüstes durch eine Aminogruppe und mindestens eines bis maximal alle drei weiteren tertiären H-Atome durch eine Vielzahl funktioneller Gruppen substituiert sind. Besonders bevorzugt sind hierbei die Herstellung von 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivaten, bei denen die 5- bzw. 7-Position des Adamantan-Grundgerüstes beliebig substituiert ist, sowie die Verknüpfung der derart erhaltenen monomeren Aminosäure-Derivate zu Oligomeren.The The present invention relates to novel aminoadamantane derivatives as well as synthetic methods for the production of aminoadamantane derivatives. The inventive novel Synthetic methods allow, for the first time, aminoadamantane derivatives in which a tertiary H atom of the adamantane skeleton by an amino group and at least one to a maximum of all three others tertiary H atoms are substituted by a variety of functional groups. Particularly preferred here are the preparation of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives, in which the 5- or 7-position of the adamantane skeleton arbitrary substituted as well as the linkage of the thus obtained monomeric amino acid derivatives too Oligomers.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Gebiete Chemie, Biochemie, Biologie und Pharmakologie.The The present invention relates to the fields of chemistry, biochemistry, Biology and pharmacology.
Der
Stand der Technik kennt einige Verfahren zur Herstellung von Adamantan-Derivaten. Die Bromierung
von Adamantan am Brückenkopf
ist beispielsweise in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, I.V. Kolomytsin,
S. Nadi, A.A. Fokin: Selective C-H-Activation
of Aliphatic Hydrocarbons under Phase-Transfer-Conditions, Angew.
Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897 beschrieben. In P.R. Schreiner,
O. Lauenstein, E.D. Butova A.A. Fokin: The First Efficient Iodination
of Unactivated Aliphatic Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999,
38, 2786-2788 und in der
Adamantan-Derivate finden beispielsweise in der Pharmazie und im Pflanzenschutz Verwendung. Bekannt ist beispielsweise die Eignung einiger Adamantan-Derivate als Endothelin-, Neurokinin- oder Angiotensin-Antagonisten bzw. als antivirale Agenzien.Adamantane derivatives find use, for example, in pharmacy and crop protection. For example, the suitability of some adamantane derivatives as endothelin, is known, Neurokinin or angiotensin antagonists or as antiviral agents.
Die
antiviralen Eigenschaften der 3-Aminoadamantan-1-carbonsäure im Hinblick
auf ihre Wirkungen gegen Influenza sind in Neth. Appl (1966), 8
pp. CODEN: NAXXAN NL 6600715 19660721 CAN 66:2279 AN: 1967:2279
beschrieben. Die
Die
Der Stand der Technik kennt bislang nur solche Verfahren zur Synthese von Adamantanderivaten, deren Reaktionsbedingungen die Auswahl von einführbaren funktionellen Gruppen stark einschränken. Es sind bislang nur wenige 3-, 3,5- und 3,5,7- substituierte Aminoadamantanverbindungen bekannt. Vor allem aus der Gruppe der pharmakologisch relevanten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren sind bisher nur wenige Vertreter zugänglich. Oligopeptide dieser letztgenannten Verbindungen sind bislang völlig unbekannt.Of the The prior art has hitherto only known methods for synthesis of adamantane derivatives whose reaction conditions are the selection of insertable severely restrict functional groups. There are only a few so far 3-, 3,5- and 3,5,7-substituted aminoadamantane compounds are known. Especially from the group of pharmacologically relevant 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids are so far only a few representatives accessible. Oligopeptides of these latter compounds are hitherto completely unknown.
So ist Dibromadamantan beispielsweise durch Umsetzung von Adamantan mit Brom und Eisenspänen in Ausbeuten von 95 bis 98 % zugänglich.So For example, dibromadamantane is by reaction of adamantane with bromine and iron filings available in yields of 95 to 98%.
Dieses Verfahren ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in TM Gorrie, P von Ragué Schleyer: Preparation of 1,3-dibromoadamantane. In: Organic Preparations and Procedures International 1971, 3(3), 159-162, sowie I.R. Likhotvorik, N.L. Dovgan, G.I. Danilenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1977, 13, 897-897 und N.L. Dovgan, I.R. Likhotvorik, Selective Dibromination of Adamantane. Vestn. Kiev. Politekhn. In.-ta. Khim. Mashinostr. i. Tekhnol. (1979), (16), 20-22, nachgeschlagen werden. Die Darstellung gemischter Dihalogenide des Adamantans ist mit diesem Verfahren jedoch nicht möglich.This Method is known in the art and can, for example, in TM Gorrie, P by Rague Schleyer: Preparation of 1,3-dibromoadamantane. In: Organic Preparations and Procedures International 1971, 3 (3), 159-162, and I.R. Likhotvorik, N. L. Dovgan, G.I. Danilenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1977, 13, 897-897 and N.L. Dovgan, I.R. Likhotvorik, Selective Dibromination of Adamantane. Vestn. Kiev. Politekhn. In.-ta. Khim. Mashinostr. i. Tekhnol. (1979) (16), 20-22. The presentation of mixed dihalides However, the adamantane is not possible with this method.
Alternativ können Adamantanderivate auch über Phasen-Transfer-Katalyse, im Folgenden PTC genannt, ein- oder mehrfach halogeniert werden.alternative can Adamantane derivatives also over Phase transfer catalysis, referred to below as PTC, one or more times be halogenated.
Die Herstellung von 1-Iod-Adamantan über PTC ist dem Fachmann bekannt und beispielsweise in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, A.A. Fokin: The first efficient iodination of unactivated aliphatic hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Lösen von Adamantan in Methylenchlorid und Umsetzung mit Iodoform und festem NaOH.The Preparation of 1-iodo-adamantane over PTC is known to the person skilled in the art and is described, for example, in P.R. Carpenter, O. Lauenstein, E.D. Butova, A.A. Fokin: The first efficient iodination of unactivated aliphatic hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999 38, 2786-2788. The preparation takes place by dissolving adamantane in methylene chloride and reaction with iodoform and solid NaOH.
Dem Fachmann ist bekannt, dass diese PTC-Iodierung auch bei Adamantan-Derivaten regioselektiv gelingt, beispielsweise im Falle von Ethern, nicht enolisierbaren Ketonen, Phenyl- und Phenoxy-Derivaten des Adamantans. Dies ist in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996-5003 beschrieben.the It is known to a person skilled in the art that this PTC iodination also succeeds regioselectively in adamantane derivatives, for example, in the case of ethers, non-enolisable ketones, Phenyl and phenoxy derivatives of adamantane. This is in P.R. Carpenter, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996-5003.
Die Herstellung von 1-Brom-Adamantan über PTC ist dem Fachmann bekannt und beispielsweise in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996-5003, beschrieben. Dabei wird Adamantan in Fluorbenzol gelöst und mit 10 – 50%iger wässriger NaOH, Tetrabrommethan und katalytischen Mengen Tetra-(n-butyl)-ammoniumbromid umgesetzt.The Preparation of 1-bromo-adamantane via PTC is known to the person skilled in the art and for example in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4996-5003. there Adamantane is dissolved in fluorobenzene and with 10 - 50% aqueous NaOH, Tetrabromomethane and catalytic amounts of tetra (n-butyl) ammonium bromide implemented.
Dem Fachmann ist bekannt, dass diese PTC-Bromierung – ebenso wie die PTC-Iodierung – auch bei Adamantan-Derivaten regioselektiv gelingt, beispielsweise im Falle von Ethern, nicht enolisierbaren Ketonen, Phenyl- und Phenoxy-Derivaten des Adamantans.the It is known to those skilled in the art that this PTC bromination - as well as the PTC iodination - also in adamantane derivatives Regioselektiv succeed, for example, in the case of ethers, not enolizable ketones, phenyl and phenoxy derivatives of adamantane.
Die
Herstellung von 1,3-dihalosubstituierten Adamantanderivaten durch
zweimalige Umsetzung mit einer Halogenquelle in einem Zweiphasensystem
unter Einwirkung eines Phasentransferkatalysators ist dem Fachmann
bekannt und in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, I.V. Kolomytsin, S.
Nadi, A.A. Fokin: Selective C-H-Activation
of Aliphatic Hydrocarbons under Phase-Transfer-Conditions, Angew.
Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897; P.R. Schreiner, O. Lauenstein,
E.D. Butova A.A. Fokin: The First Efficient Iodination of Unactivated Aliphatic
Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788;
Dem Fachmann ist bekannt, dass es die Reaktivitätsabstufung der Halogene in der Reihe I > Br > Cl > F erlaubt, gemischte Dihalogenide herzustellen.the It is known to the skilled person that it is the reactivity grading of the halogens in the series I> Br> Cl> F allows, mixed To produce dihalides.
Die Überführung der Halogenoadamantane zu Alkyladamantanen gelingt durch Umsetzung der Halogenadamantanderivate mit Grignard-Reagenzien und/oder Lithiumorganylen, wie in K. Takeuchi, T. Okazaki, T. Kitagawa, T. Ushino, K. Ue da, T. Endo, R. Notario: Influence of Alkyl Substitution on the Gas-Phase Stability of 1-Adamantyl Cation and on the Solvent Effects in the Solvolysis of 1-Bromoadamantane. J. Org. Chem. 2001, 66(6), 2034-2043 und G. Molle, J.E. Dubois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428, beschrieben.The transfer of the Halogenoadamantanes to Alkyladamantanen succeeds by the implementation of Halogenated adamantane derivatives with Grignard reagents and / or lithium organyls, as in K. Takeuchi, T. Okazaki, T. Kitagawa, T. Ushino, K. Ue da, T. Endo, R. Notario: Influence of Alkyl Substitution on the Gas Phase Stability of 1-adamantyl cation and on the solvent effects in the Solvolysis of 1-bromoadamantane. J. Org. Chem. 2001, 66 (6), 2034-2043 and G. Molle, J.E. Dubois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428.
Geeignete Methoden zur Umsetzung von Lithiumorganylen mit Alkylhalogeniden sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in F.R. Hartley, S. Patai, eds., "The Chemistry of the Metal-Carbon-Bond", Wiley: New York, 1982, 1985, 1986, Vol. 3: Carbon-Carbon Bond Formation using Organometallic Compounds nachgeschlagen werden.suitable Methods for the Reaction of Lithium Organylene with Alkyl Halides are known in the art and can for example in F.R. Hartley, S. Patai, eds., "The Chemistry of the Metal Carbon Bond," Wiley: New York, 1982, 1985, 1986, Vol. 3: Carbon-Carbon Bond Formation Using Organometallic Compounds are looked up.
Die Einführung einer Aminogruppe gelingt beispielsweise durch Umsetzung der Halogenadamantanderivate mit Acetamid unter Erwärmen zur korrespondierenden Acetamidoadamantan-Verbindung und deren basische Hydrolyse in KOH-haltiger Polyethylenglykol-Lösung wie in J.G. Henkel, J.T. Hane, Structure-Anti-Parkinson Activity Relationhips in the Aminoadamantanes. Influence of Bridgehead Substitution, J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56 beschrieben. Eine alternative Vorgehensweise findet man in A. Jirgensons, V. Kauss, I. Kalvinish, M.R. Gold, Synthesis, 2000, 12, 1709-1712.The introduction an amino group succeeds, for example, by reacting the haloadamantane derivatives with acetamide with warming to the corresponding acetamidoadamantane compound and its basic Hydrolysis in KOH-containing Polyethylene glycol solution as in J.G. Henkel, J.T. Hane, Structure-Anti-Parkinson's Activity Relationhips in the Aminoadamantanes. Influence of Bridgehead Substitution, J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56. An alternative approach is found in A. Jirgensons, V. Kauss, I. Kalvinish, M.R. Gold, Synthesis, 2000, 12, 1709-1712.
Durch die Umsetzung der Halogenoadamantane zu Grignardverbindungen, wie in G. Molle, P. Bauer, J.E. Dubois, Formation of Cage-Structure Organomagnesium Compounds. Influence of the Degree of Adsorption of the Transient Species at the Metal Surface, J. Org. Chem. 1982, 47, 4120-4128 beschrieben, und nachfolgende Syntheseschritte sind eine Fülle weiterer Funktionalisierungen möglich. Unter anderem können eingeführt werden:
- a.) -COOH durch Umsetzung mit trockenem CO2;
- b.) -CO-R7 durch Umsetzung mit Carbonsäureestern R7-COOR8;
- c.) -CH(OH)-R9 durch Umsetzung mit Aldehyden R9-CHO;
- d.) -CR10R11OH durch Umsetzung mit Ketonen R10-CO-R11;
- e.) -CH2OH durch Umsetzung mit Ameisensäure H2C=O; R7 – R11 bezeichnet in diesem Zusammenhang Alkyl-, Cycloalkyl-. Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, wie sie im Kapitel "Lösung der Aufgabe" für R4 aufgeführt sind.
- a.) -COOH by reaction with dry CO 2 ;
- b.) -CO-R7 by reaction with carboxylic acid esters R7-COOR8;
- c.) -CH (OH) -R9 by reaction with aldehydes R9-CHO;
- d.) -CR10R11OH by reaction with ketones R10-CO-R11;
- e.) -CH 2 OH by reaction with formic acid H 2 C = O; R7 - R11 in this context refers to alkyl, cycloalkyl. Aryl, alkenyl, and alkynyl groups as listed in R4's Problem Solving section.
Alle diese Prozeduren sind dem Fachmann bekannt und können in Lehrbüchern wie H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Auflage, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998 nachgeschlagen werden.All These procedures are known to those skilled in the art and can be found in textbooks such as H. Beyer, Textbook of Organic Chemistry, 23rd Edition, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998 be looked up.
Die Umsetzung der Iodadamantane mit Alkalisulfit ermöglicht Zugang zu den korrespodierenden Sulfonsäuren, deren Umsetzung mit Phosphor(V)-chlorid und nachfolgende Behandlung mit Ammoniak oder Aminen bietet Zugang zu Sulfonamiden. Diese Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Auflage, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998 nachgeschlagen werden.The Reaction of the iodoadamantane with alkali sulfite allows access to the correspoding sulfonic acids, their reaction with phosphorus (V) chloride and subsequent treatment with ammonia or amines provides access to sulfonamides. These implementations are known in the art and can for example in H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Edition, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998 be looked up.
Reaktionen der Halogenadamantanen zu den korrespondierenden Hydroxyadamantanen sind in F.N. Stepanov, Y.I. Srebrodol'skii, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1966, 2(9), 1633-1634 beschrieben. Durch deren Veresterung nach Standardmethoden, wie sie beispielsweise in H.G.O. Becker, Organikum: organisch-chemisches Grundpraktikum, 20. Aufl., Heidelberg, Leipzig: Barth 1996 nachgeschlagen werden können, ist die Einführung von Carbonsäureresten, insbesondere von Fettsäureresten, möglich.reactions the haloadamantanes to the corresponding hydroxyadamantanes are in F.N. Stepanov, Y.I. Srebrodol'skii, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1966, 2 (9), 1633-1634. By their esterification according to standard methods, as described, for example, in H.G.O. Becker, Organikum: organic-chemical basic internship, 20th edition, Heidelberg, Leipzig: Barth 1996 to be looked up can, is the introduction of carboxylic acid residues, in particular of fatty acid residues, possible.
Eine
Fülle weiterer
Substituenten ist nach Sasaki et al (vgl. dazu T. Sasaki, A. Nakanishi,
M. Ohno, J. Org. Chem. 1981, 46 (26) 5445-5447; T. Sasaki, A. Usuki,
M. Ohno, J. Org. Chem. 1980, 45 (18) 3559-3564 und T. Sasaki, A.
Usuki, M. Ohno, Tetrahedron Lett. 1978, 49, 4925-4928) einführbar und
gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung weiter zu modifizieren.
Einige dieser Substituenten sind beispielhaft, aber nicht erschöpfend aufgeführt: 
Dabei
wird das Halogenadamantan mit Allyltrimethylsilan oder dessen Heteroanaloga
in Gegenwart von Lewis-Säuren
wie TiCl4 oder AlCl3 behandelt
und das dabei resultierende Produkt gegebenenfalls einer heterogen
katalysierten Hydrierung unterworfen. Auf diese Weise sind beispielsweise,
aber nicht erschöpfend, die
folgenden Umsetzungen möglich,
wobei TMS für „Trimethylsilyl" steht: 
Bei R12, R13 handelt es sich beispielsweise, wie in obiger Tabelle aufgeführt, um Prop-2-enyl, 2-Methyl-prop-1-enyl, Cyclohex-1-enyl, N-Acetyl-N-methylamino, (2-isothiazolidin-3-thionyl)methyl (bzw. nach der Reaktion 3-(4,5-dihydro-isothiazolyl)sulfanyl-, 3-(1H-benzoimidazolyl)methyl (bzw. nach der Reaktion 5-(1H-benzoimidazolyl)methyl), 2-Hydroxyphenyl (bzw. nach der Reaktion 4-Hydroxyphenyl), 5-(1H-Imidazolyl)methyl, 3-But-1-enyl, 3-(2-Methyl)prop-1-enyl, Benzyl, 3-(1H-Indolyl)methyl, 4-Hydroxyphenylmethyl; R13 können unter anderem Propyl, 1,1-Dimethylethyl (tert.-Butyl), Cyclohexyl, 2-Butyl oder 2-Methylpropyl. Dem Fachmann ist beispielsweise durch die oben angeführte Literatur bekannt, welche Kombinationen von Lewis-Säuren, Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten verwendet werden müssen, um die hier aufgeführten Verbindungen 6 und 7 herzustellen. Dem Fachmann ist ebenfalls bekannt, dass er weitere Trimethylsilylverbindungen verwenden kann, um aliphatische, aromatische und araliphatische Reste einzuführen, wobei diese Reste linear, cyclisch und/oder verzweigt sind und/oder wobei bis zu fünf Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Schwefel, Stickstoff, Phosphor, ersetzt sind.at For example, R12, R13 is as listed in the above table Prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, cyclohex-1-enyl, N-acetyl-N-methylamino, (2-isothiazolidine-3-thionyl) methyl (or after the reaction 3- (4,5-dihydroisothiazolyl) sulfanyl, 3- (1H-benzoimidazolyl) methyl (or after the reaction 5- (1H-benzoimidazolyl) methyl), 2-hydroxyphenyl (or after the reaction 4-hydroxyphenyl), 5- (1H-imidazolyl) methyl, 3-But-1-enyl, 3- (2-methyl) prop-1-enyl, benzyl, 3- (1H-indolyl) methyl, 4-hydroxyphenylmethyl; R13 can including propyl, 1,1-dimethylethyl (tert-butyl), cyclohexyl, 2-butyl or 2-methylpropyl. The skilled person is for example by the above Literature discloses which combinations of Lewis acids, reaction conditions and reaction times must be used to the compounds listed here 6 and 7 produce. The skilled person is also known that he can use further trimethylsilyl compounds to prepare aliphatic, to introduce aromatic and araliphatic radicals, these radicals being linear, are cyclic and / or branched and / or wherein up to five carbon atoms by heteroatoms from the group sulfur, nitrogen, phosphorus, are replaced.
Durch Umsetzung der Halogenadamantane mit salzförmigen Cyaniden kann man ferner zu Adamantylnitrilen gelangen. Diese Umsetzung gelingt beispielsweise nach J. Applequist, P. Rivers, D.E. Applequist, Theoretical and Experimental Studies of Optically Active Bridgehead-Substituted Adamantanes and Related Compounds, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711, S. Kim, H.J. Song, Tin-Free Radical Cyanation of Alkyl Iodides and Alkyl Phenyl Tellurides, Synlett, 2002, 12, 2110-2112 oder G.S. Lee, J.N. Bashara, G. Sabih, A. Oganesyan, G. Godjoian, H.M. Duong, E.R. Martinez, C.G. Gutiérrez, Photochemical Preparation of 1,3,5,7- Tetracyanoadamantane and Its Conversion to 1,3,5,7-Tetrakis(aminomethyl)adamantane, Org. Lett. 2004, 6(11), 1705-1707. Durch nachfolgende, dem Fachmann bekannte Umsetzungen ist es damit u. a. möglich,
- a.) Carbamoylsubstitution,
- b.) Carboxylgruppen und in weiteren Umsetzungen deren Ester,
- c.) Aminomethylgruppen,
- d.) Aldehydgruppen,
- e.) Ketogruppen,
- f.) Estergruppen oder
- g.) weitere Amidgruppen
- a.) carbamoyl substitution,
- b.) carboxyl groups and in further reactions their esters,
- c.) aminomethyl groups,
- d.) aldehyde groups,
- e.) keto groups,
- f.) ester groups or
- g.) further amide groups
Die
Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass halogenierte Adamantanverbindungen eingesetzt und zahlreiche Reaktionsstufen durchgeführt werden müssen. Durch die Notwendigkeit, Halogenoadamantane und Harnstoffderivate bei hohen Temperaturen miteinander umzusetzen, ist diese Verfahren zudem sehr energieaufwändig.A disadvantage of this process is that halogenated adamantane compounds must be used and numerous reaction steps must be carried out. The need to combine haloadamantanes and urea derivatives at high temperatures makes this process very energy-efficient consuming.
Die Herstellungsverfahren des Standes der Technik schränken auf Grund der mit ihnen verbundenen Reaktionsbedingungen den erreichbaren Substitutionsgrad des Adamantans und/oder die Auswahl der einführbaren funktionellen Gruppen ein. Dagegen liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Adamantanderivaten, die einen höheren Substitutionsgrad sowie eine größere Auswahl an einführbaren funktionellen Gruppen erlauben. Erstmalig ist auf diese Weise auch die Herstellung von Peptiden möglich, die auf 5,7-substituierten monomeren und oligomeren 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivaten basieren.The Prior art manufacturing methods are limited Reason the reaction conditions associated with them the achievable Degree of substitution of the adamantane and / or the selection of insertable functional groups. In contrast, the present invention provides Process for the preparation of adamantane derivatives which have a higher degree of substitution as well as a larger selection to insertable allow functional groups. For the first time is in this way too the production of peptides possible, 5,7-substituted monomeric and oligomeric 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives based.
Cyclische Peptide spielen eine bedeutende Rolle bei der Konstruktion künstlicher Ionenkanäle. Künstliche Ionenkanäle sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in N. Voyer, M. Robitaille: „A novel functional artificial ion channel", J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6599-6600 und V. Sidorov, F.W. Kotch, J.L. Kuebler, Y.F. Lam, J.T. Davis: „Chloride transport across lipid bilayers and transmembrane potential induction by an oligophenoxyacetamide", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2840-2841, beschrieben. Um eine Kanalstruktur ausbilden zu können, müssen diese künstlichen Ionenkanäle einige Schlüsseleigenschaften besitzen: So müssen sie die Lipidschicht der Zellmembran überspannen und amphiphil sein, d.h. sowohl polare als auch hydrophobe Abschnitte aufweisen. Diese Amphiphilie lenkt die polaren „Kopfgruppen" hin zur äußeren, wässrigen Umgebung der Membran, während die hydrophobe Region sich in der Zellmembran verankert. Viele der bisher bekannten künstlichen Ionenkanäle bestehen aus vergleichsweise einfachen und sich wiederholenden Moleküleinheiten. Entscheidend für die Eignung als künstlicher Ionenkanal ist der Porendurchmesser dieser Moleküle, da er die Ionenselektivität des Kanals beeinflusst und die Passage von Ionen, beispielsweise Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Chloridionen, mittels Größenausschluss gestattet. Idealerweise begünstigt solch ein Ionenkanal dabei ein ganz bestimmtes Ion, wobei die aktive Transportrate des Ions durch den Kanal im Bereich von 104 bis 108 Ionen pro Sekunde liegen sollte.Cyclic peptides play an important role in the construction of artificial ion channels. Artificial ion channels are known to the person skilled in the art and described, for example, in N. Voyer, M. Robitaille: "A novel functional artificial ion channel", J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6599-6600 and V. Sidorov, FW Kotch, JL Kuebler, YF Lam, JT Davis: "Chloride transport across lipid bilayers and transmembrane potential induction by an oligophenoxyacetamide", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2840-2841. In order to be able to form a channel structure, these artificial ion channels must possess some key properties: they must span the lipid layer of the cell membrane and be amphiphilic, ie have both polar and hydrophobic sections. This amphiphilicity directs the polar "head groups" towards the outer, aqueous environment of the membrane, while the hydrophobic region anchors itself in the cell membrane.Many of the previously known artificial ion channels consist of comparatively simple and repeating molecular units, which is crucial for their suitability as an artificial ion channel The pore diameter of these molecules, since it affects the ion selectivity of the channel and allows the passage of ions, such as potassium, sodium, calcium or chloride ions, by size exclusion Ideally, such an ion channel favors a very specific ion, with the active transport rate of the ion Ions through the channel should be in the range of 10 4 to 10 8 ions per second.
Derzeit werden zwei Ansatzpunkte bei der Herstellung künstlicher Ionenkanäle verfolgt: Zum einen werden helicale Moleküle eingesetzt, wobei der Ionenkanal sich entweder innerhalb einer Helix oder zwischen miteinander verbundenen Helices ausbildet. Dieses Konzept wird als Protein basierter oder helicaler (Ionen-) Kanal bezeichnet. Zum anderen gibt es Verbindungen, deren Selektivität für bestimmte Alkaliionen bekannt ist. Diese Verbindungen werden als selektive Filter verwendet und mit Membran spannenden Molekülen kombiniert, wobei letztere die Ionen zu den selektiven Filtern hin und von ihnen weg leiten. Dieses Konzept wird als Ionophoren-basierter Ionenkanal bezeichnet. Beide Konzepte sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in P.J. Cragg, „Artificial transmembrane channels for sodium and potassium", Science Progress 2002, 85, 219-241, nachgeschlagen werden.Currently Two approaches are followed in the production of artificial ion channels: First, helical molecules used, with the ion channel either within a helix or between interconnected helices. This The concept is called protein based or helical (ion) channel designated. On the other hand, there are compounds whose selectivity for certain Alkali ions is known. These compounds are considered selective Filters used and combined with membrane exciting molecules, the latter being the ions to and from the selective filters guide away. This concept is called ionophore-based ion channel designated. Both concepts are known in the art and can, for example in P.J. Cragg, "Artificial Transmembrane channels for sodium and potassium ", Science Progress 2002, 85, 219-241 become.
Künstliche Ionenkanäle werden weiterhin in T.D. Clark, L.K. Buehler, M.R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 651-656, M.R. Ghadiri, J.R. Granja, R.A. Milligan, D.E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1994, 372, 709-709, T.D. Clark, M.R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12364-12365, und K. Motesharei, M.R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11306-11312 beschrieben.artificial ion channels will continue in T.D. Clark, L.K. Buehler, M.R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 651-656, M.R. Ghadiri, J.R. Granja, R.A. Milligan, D. E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1994, 372, 709-709, T.D. Clark, M. R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12364-12365, and K. Motesharei, M. R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11306-11312.
Sie sind beispielsweise bei der Therapie der cystischen Fibrose und der Mukoviszidose von Interesse, da Patienten, die an einer dieser Erbkrankheiten leiden, keine funktionsfähigen Chloridkanäle besitzen und künstliche, Chlorid transportierende Ionenkanäle die fehlenden nativen Kanäle ersetzen könnten.she For example, in the therapy of cystic fibrosis and of cystic fibrosis of interest, as patients who participate in one of these Hereditary diseases suffer from having no functional chloride channels and artificial, Chloride-transporting ion channels replace the missing native channels could.
Bislang kennt der Stand der Technik keine Ionenkanäle, die 5,7-substituierte 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate enthalten.So far The prior art knows no ion channels, the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives contain.
Peptidische Katalysatoren und ihre Verwendung für pharmazeutische Zwecke sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in M.M. Vasbinder, E.R. Jarvo, S.J. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2824-2827 und F. Formaggio, A. Barazza, A. Bertocco, C. Toniolo, Q.B. Broxterman, B. Kaptein, E. Brasola, P. Pengo, L. Pasquato, P. Scrimin, J. Org. Chem. 2004, 69, 3849-3856 beschrieben. Bislang sind jedoch hauptsächlich solche peptidischen Katalysatoren bekannt, die im Wesentlichen auf kettenförmigen, oligomeren α- Aminosäuren in D- und L- Konfiguration basieren. Peptide aus L-Aminosäuren werden jedoch leicht durch Proteasen gespalten, während kettenförmige D-Aminosäuren potenziell allergieauslösend sind. Derzeit sind keine peptidischen Katalysatoren bekannt, die Aminosäuren mit einer Käfigstruktur enthalten.peptidic Catalysts and their use for pharmaceutical purposes known to the skilled person and for example in M.M. Vasbinder, E.R. Jarvo, S.J. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2824-2827 and F. Formaggio, A. Barazza, A. Bertocco, C. Toniolo, Q.B. Broxterman, Kaptein, E. Brasola, P. Pengo, L. Pasquato, P. Scrimin, J. Org. Chem. 2004, 69, 3849-3856. So far, however, are mainly such peptidic catalysts which are essentially chain-shaped, oligomeric α-amino acids in D and L configuration based. Become peptides from L-amino acids however, they are easily cleaved by proteases, whereas chain-like D-amino acids are potentially allergenic are. At present, no peptidic catalysts are known amino acids with a cage structure contain.
Die einfachste γ-Aminosäure, γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Die GABA-vermittelte neuronale Transmission wird innerhalb weniger Millisekunden durch die Aufnahme des Neurotransmitters über spezifische, hoch affine GABA-Transporter beendet. Dem Fachmann ist bekannt, dass bei Säugetieren derzeit vier GABA-selektive Transporter bekannt sind, die einheitliche Struktur aufweisen und eine Unterfamilie der elektrogenen Na+/Cl--Neurotransmitter bilden. GABA-Transporter kommen in allen Teilen des Gehirns vor, also beispielsweise im Hippocampus, im Hypothalamus, in der Medulla und im präfontalen Cortex, ferner im Rückenmark und in den meisten inhibitorischen Synapsen des Nervensystems. Dies ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in L.A. Borden, K.E. Smith, P.R. Hartig, T.A. Branchek, R.A. Weinshank, Molecular heterogeneity of the gamma-aminobutyric acid (GABA) transport system. J. Biol. Chem. 1992, 267, 21098-21104 nachgeschlagen werden. Störungen des GABA-Stoffwechsels führen zu zahlreichen Erkrankungen, darunter beispielsweise Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tourette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, ADHD (engl. attention deficit hyperactivity disorder, dt. Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung), Psychosen, Panik- und Angststörungen, posttraumatisches Stresssyndrom, bipolar-affektiven Störungen wie beispielsweise manisch-depressiven Störungen, Schizophrenie. Bei Störungen der GABA-vermittelten neuronalen Transmission ist eine Zuführung von GABA oder ähnlichen γ-Aminosäuren daher wünschenswert. Im Vergleich zu GABA selbst und dem Stand der Technik entsprechenden Analoga sind die erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren durch den cycloaliphatischen Adamantan-Kern wesentlich lipophiler, was das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke erleichtert und hinsichtlich der dreidimensionalen Anordnung der Funktionellen Gruppen, insbesondere der Carboxy- bzw. Aminofunktion, fixiert.The simplest γ-amino acid, γ-aminobutyric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. GABA-mediated neuronal transmission is terminated within a few milliseconds by uptake of the neurotransmitter via specific, high-affinity GABA transporters. It is known to the person skilled in the art that four GABA-selective transporters are currently known in mammals have a uniform structure and form a subfamily of the electrogenic Na + / Cl - neurotransmitters. GABA transporters occur in all parts of the brain, such as the hippocampus, hypothalamus, medulla, and prefontal cortex, as well as the spinal cord and most inhibitory synapses of the nervous system. This is known to the person skilled in the art and can be found, for example, in LA Borden, KE Smith, PR Hartig, TA Branchek, RA Weinshank, Molecular heterogeneity of the gamma-aminobutyric acid (GABA) transport system. J. Biol. Chem. 1992, 267, 21098- 21104 be looked up. Disorders of GABA metabolism lead to numerous diseases, such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychosis, Panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar affective disorders such as manic-depressive disorders, schizophrenia. In disorders of GABA-mediated neuronal transmission, delivery of GABA or similar γ-amino acids is therefore desirable. Compared to GABA itself and analogs corresponding to the prior art, the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention are substantially more lipophilic due to the cycloaliphatic adamantane core, which facilitates overcoming the blood-brain barrier and with regard to the three-dimensional arrangement of the functional groups. in particular the carboxy or amino function, fixed.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die mindestens ein 1-Aminoadamantanderivat enthalten, wobei dieses 1-Aminoadamantanderivat in 3- und/oder 5- und/oder 7-Position des Adamantangerüstes eine von Wasserstoff verschiedene funktionelle Gruppe aufweist. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Merkmale des Anspruchs 1 sowie der Unteransprüche 2 bis 9.task the present invention is to provide compounds containing at least one 1-aminoadamantane derivative, this 1-Aminoadamantanderivat in the 3- and / or 5- and / or 7-position of the adamantane skeleton having hydrogen other than functional group. These The object is achieved by the features of claim 1 and the dependent claims 2 to 9th
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe sowie zur Oligomerisierung der auf diese Weise zugänglichen monomeren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren bereitzustellen, wobei die Oligomere linear oder cyclisch sind. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Ansprüche 10 bis 15.A Another object of the invention is to provide methods of preparation these substances and for the oligomerization of the thus accessible monomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids to provide, wherein the oligomers are linear or cyclic. This object is achieved by the requirements 10 to 15.
Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile des Standes der Technik, indem sie eine Vielzahl von 3, 3,5- und 3,5,7-substituierten Aminoadamantanverbindungen bereitstellt. Des weiteren liefert die vorliegende Erfindung Verfahren, um
- – erfindungsgemäße 3- und 3,5-substituierte Aminoadamantanverbindungen durch direkte Acetamidierung herzustellen und
- – erfindungsgemäße 5,7-substituierte 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren herzustellen und zu Oligomeren zu verknüpfen.
- - Produce inventive 3- and 3,5-substituted aminoadamantane by direct acetamidation and
- - Produce inventive 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids and link to oligomers.
Die erfindungsgemäße direkte Herstellung von Carbonsäureamiden vermeidet die vorherige Halogenierung (bevorzugt Bromierung) des R14, R15- substituierten Adamantans und spart so einen Syntheseschritt ein. Die für diese Umsetzung benötigten Chemikalien (HNO3, H2SO4, HCl, Oleum, Nitrile) sind preiswert und in großen Mengen verfügbar. Das erfindungsgemäße Verfahren spart die Entsorgungskosten halogenhaltiger (bevorzugt bromhaltiger) Abfälle vollständig ein.The direct preparation of carboxylic acid amides according to the invention avoids the prior halogenation (preferably bromination) of the R 14, R 15 -substituted adamantane and thus saves a synthesis step. The chemicals required for this reaction (HNO 3 , H 2 SO 4 , HCl, oleum, nitriles) are inexpensive and available in large quantities. The inventive method completely saves the disposal costs of halogen-containing (preferably bromine-containing) waste.
Die erfindungsgemäßen monomeren und oligomeren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate eignen sich als antivirale Agenzien, GABA-Analoga, persistente Oligopeptide, Bildner künstlicher Ionenkanäle und Bausteine für peptidische Katalysatoren.The Monomers according to the invention and 5,7-substituted oligomeric 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives are useful as antiviral agents, GABA analogs, persistent oligopeptides, Artist artificial ion channels and building blocks for peptidic catalysts.
Die
erfindungsgemäßen, in
3- und/oder 5- und/oder 7-Position des 1-Aminoadamantangerüstes substituierten Verbindungen
besitzen die allgemeine Strukturformel 
R1 und R2 unabhängig voneinander
sind:
H, F, Cl, Br, I;
L = -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl,
-Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, -Heterocycloalkenyl,
-Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl,
-Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl,
wobei
-Alkyl für
eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl
und -Alkenyl und -Alkinyl für
eine einfach oder mehrfach ungesättigte
Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls
mindestens eine -C=C-Bindung
und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält;
-Alkyl,
-Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und
-Cycloalkenyl für
eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocyclischen
Gruppen für
einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5
Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen
aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl
für einen
entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome
durch Heteroatome, ausgewählt
aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt
sind,
wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus
der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H;
-CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl);
-O-(C=O)- -(C1-C10-Alkyl);
-CONH2; -CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; und
wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind,
und/oder R1
und R2 unabhängig
voneinander sind
-OH, -O-, -OL, -SH,
-S-, -SL, -SOH, -SO2H,
-SO3H, -(S=O)-L, -SO2L,
-NO, -NO2, -C≡N, -C=N-L, -N≡C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+,
-CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O(CHO),
-O(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH,
-NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ,
-NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L,
-SO2-NH2, -SO2-NYZ, – NY-SO2Z, -O-(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p)x-O-L;
-O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und
x eine natürliche
Zahl von 1 bis 10 ist, und
wobei Y und Z unabhängig voneinander
die für
L beschriebenen Bedeutungen haben,
und wobei endständige Aminogruppen
optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide
vorliegen, worin „Halo-" bzw. „Halogenid" Fluor und/oder Chlor
und/oder Brom und/oder Iod bedeutet,
und/oder worin R1 und
R2 unabhängig
voneinander einen Fettsäurerest
-CH2-(CrH2r)-COOH,
-CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH,
-CH2-(CrH2r-6)-COOH,
-CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester
eines dieser Fettsäurereste
darstellen und
r eine natürliche
Zahl von 10 bis 18 ist,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander
den Rest R6 einer Aminosäure
darstellen, 
R3 =
-H oder L, worin L die unter R1, R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wobei
L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl;
-Br; -I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl);
-SH; -S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -O-(C=O)-(C1-C10-Alkyl); -(C1-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; und wobei die Alkylgruppen linear oder
verzweigt sind,
A = kein Atom ist oder
-(C=O)-(AS)m- ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS
um eine natürliche
oder nicht natürliche α-, β-, γ- oder δ- Aminosäure in der
D- oder L-Konfiguration
handelt;
m eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist,
die Aminosäuren innerhalb
der Peptidkette m identisch oder unterschiedlich sind, und wobei
der N-Terminus von (AS)m an die in der Definition
von A angegebene C=O-Gruppe sowie der C-Terminus von (AS)m an R4 gebunden ist,
oder A ein 2-
bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder
Aminosäure
innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, β-, γ- oder δ- Aminosäure in der
D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb
des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische
Carbonsäure
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen
linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional
ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-,
-COOH, -F, -Cl,
-Br, -I, -NH2, -SH,
-S-S-, trägt,
R4
= -H oder L, worin L die unter R1, R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wobei
L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl;
-Br;
-I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl);
-SH; -S-(C1-C10-Alkyl);
-SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -O-(C=O)-(C1-C10-Alkyl); -(C1-C10-Alkyl); -CONH2;
-CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; enthält,
und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind; 1-Adamantyl,
das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl;
-Br; -I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl);
-SH; -S-(C1-C10-Alkyl);
-SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -CONH2;
-CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen jeweils linear oder
verzweigt sind und die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben,
wenn
A = -(C=O)-(AS)m- ist
oder
R4
die unter R1 und R2 angegebenen Bedeutungen hat, wenn A = kein Atom
ist,
B = kein Atom ist
oder (AS)q ist,
wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, β-, γ- oder δ- Aminosäure in der
D- oder L-Konfiguration handelt,
q eine ganze Zahl von 0 bis
10 ist,
die Aminosäuren
innerhalb der Peptidkette q identisch oder unterschiedlich sind,
und wobei der C-Terminus von (AS)q an das
mit dem Adamantylrest verbundene Stickstoffatom gebunden ist sowie
der N-Terminus von (AS)q an R5 gebunden
ist,
ist,
oder B ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid
darstellt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids
um eine natürliche
oder nicht natürliche α-, β-, γ- oder δ- Aminosäure in der
D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb
des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische
Carbonsäure
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen
linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional
ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-,
-COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-
trägt,
R5
= -H oder L, worin L die unter R1, R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wobei
L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl;
-Br; -I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl);
-SH; -S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -O-(C=O)-(C1-C10-Alkyl); -(C1-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1- C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und
wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind;
oder
-SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p-O)x-L;
wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oder
1-Adamantyl,
das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl;
-Br; -I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl);
-SH; -S-(C1-C10-Alkyl);
-SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2,
wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen
identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter
R1 und R2 aufgeführten
Bedeutungen haben,
und
n = 1-40 und eine natürliche Zahl
ist, falls es sich um eine offenkettige Verbindung handelt, wobei
R1, R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschiedlich
sind und mindestens eine der Gruppen R1, R2 und R4 von Wasserstoff
verschieden ist,
oder
R4, R5 = kein Atom und n = 1 – 25 im
Falle eines cyclischen Oligopeptids, wobei R1, R2, R3, A und B in
jeder Einheit n identisch oder unterschiedlich sind, wobei es sich
bei B um eine Sequenz (AS)z natürlicher
oder nicht natürlicher α-, β-, γ- oder δ- Aminosäuren AS
in der D- oder L-Konfiguration oder um ein 1-25-gliedriges Depsipeptid handelt, wobei
es sich bei jeder Aminosäure
innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, β-, γ- oder δ- Aminosäure in der
D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb
des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische
Carbonsäure
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen
linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional
ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-,
-COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-,
trägt,
und
z im Falle von n = 1 eine natürliche
Zahl zwischen 3 und 25, oder
z im Falle von n = 2 eine natürliche Zahl
zwischen 2 und 25, oder
B im Falle von n = 1 eine erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan-carbonsäure ist,
und
für den
Fall, dass n = 1 ist sowie A und B jeweils kein Atom sind, Verbindungen
ausgenommen sind, bei denen gemäß obiger
Definition der allgemeinen Strukturformel (vgl. S. 15) folgende
Kombinationen von Resten R1, R2, R3, R4 und R5 auftreten:
Verbindungen,
bei denen R1, R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxylgruppe
und R5 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe ist,
eine Verbindung,
bei der R1, R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxymethylgruppe
und R5 eine Acetylgruppe ist,
eine Verbindung, bei der R1 und
R2 Methylgruppen und R3, R4 und R5 Wasserstoff sind,
sowie
Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH3,
-CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH3-O-(C=O)-,
CH3-O-(C=O)- und CH3CH2-O-(C=O)-; R3 Wasserstoff und R4 eine Carboxylgruppe
ist und R5 ausgewählt
ist aus der Gruppe
3-Formylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 3-Acetylamino-2-hydroxy-benzoyl-,
2-Hydroxy-3-propionylamino-benzoyl-, 2-Butyrylamino-2-hydroxy-benzoyl-,
2-Hydroxy-3-isobutyrylamino-, 2-Hydroxy-3-pentanoylamino-benzoyl-,
2-Hydroxy-3-(3-methyl-butyrylamino-)benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(2-methyl-butyrylamino)-benzoyl-,
3-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-methoxycarbonylamino-benzoyl-,
2-Hydroxy-3-ethoxycarbonylamino-benzoyl-,
2-Hydroxy-3-propoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-isopropoxycarbonylamino-benzoyl-,
sowie
Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind,
n = 1 ist, R3 und R5 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkenyl und
C1-C10-Alkinyl, worin die
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert
und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu
7 Ringelementen substituiert sind,
und R1, R2 und R4 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus -NR19R20, H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen,
C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkenyl und
C1-C10-Alkinyl,
worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt
oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl
mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind, und R19 und R20 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkenyl und
C1-C10-Alkinyl,
worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt
oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit
bis zu 7 Ringelementen substituiert sind oder R19 und R20 zusammen
mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7
Ringelementen bilden,
sowie Verbindungen ausgenommen sind,
bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, die Reste R1 und R2 niedere
geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, R3 Wasserstoff,
einen niederen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest
und der Rest R5 für
Wasserstoff oder die Methylgruppe steht.The compounds of the invention substituted in the 3- and / or 5- and / or 7-position of the 1-aminoadamantane skeleton have the general structural formula
R1 and R2 are independent of each other:
H, F, Cl, Br, I;
L is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkyl heterocycloalkyl, alkenylcycloalkyl, alkenyl heterocycloalkyl,
wherein -alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl and alkenyl and alkynyl a mono- or polyunsaturated group having 2 to 10 carbon atoms, which in the case of alkenyl at least one -C = C bond and in the case of the alkynyl at least one -C≡C bond;
-Alkyl, -alkenyl or -alkynyl are linear or branched, -cycloalkyl and -cycloalkenyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are selected by heteroatoms are substituted from the group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms by heteroatoms selected from the group nitrogen, oxygen , Sulfur, phosphorus are replaced,
wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group F; Cl; Br; I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; and wherein alkyl groups are linear or branched,
and / or R1 and R2 are independent of each other
-OH, -O -, -OL, -SH, -S -, -SL, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, - (S = O) -L, -SO 2 L, -NO, -NO 2 , -C≡N, -C = NL, -N≡C, -N = CL, -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, -NHYZ + , -CHO, -COL, -COOH, -COO -, -COOL, -O (CHO), -O (C = O) L, -CONH 2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = O) L, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NH L, -NH- (C = NH) - NHL, -SO 2 -NH-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, - NY-SO 2 Z, -O- (C p H 2p ) x -OL; - (C p H 2p ) x -OL; -O- (C p H 2p O) x -L; - (C p H 2p - O) x -L; where p is a natural number from 1 to 4 and x is a natural number from 1 to 10, and
where Y and Z independently of one another have the meanings described for L,
and wherein terminal amino groups are optionally present in the form of their hydrohalides, acetamides, mono-, di- or trihaloacetamides, in which "halo" or "halide" means fluorine and / or chlorine and / or bromine and / or iodine,
and / or wherein R1 and R2 independently of one another are a fatty acid radical
-CH 2 - (C r H 2r ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-2 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-4 ) -COOH,
-CH 2 - (C r H 2r-6 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-8 ) -COOH or an adamantan-1-yl-ester of one of these fatty acid residues and
r is a natural number from 10 to 18,
and / or wherein R1 and R2 independently of one another represent the radical R6 of an amino acid,
R3 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - (C 1 -C 10 alkyl); - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; and wherein the alkyl groups are linear or branched,
A = is not an atom or
- (C = O) - (AS) m -, where each unit AS is a natural or non-natural α-, β-, γ- or δ- amino acid in the D or L configuration;
m is an integer from 0 to 10,
the amino acids within the peptide chain m are identical or different, and wherein the N-terminus of (AS) m to the C = O group given in the definition of A and the C-terminus of (AS) m to R4 ge is bound,
or A represents a 2- to 10-membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural α, β, γ or δ amino acid in the D or L configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid of 1 to 10 carbon atoms wherein aliphatic groups are linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally has one to three substituents selected from the group consisting of -OH, - (C =O) -, -COOH, -F, -Cl,
-Br, -I, -NH 2 , -SH, -SS-, bears,
R4 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; -Cl;
Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - (C 1 -C 10 alkyl); - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched; 1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -CONH 2 ;
-CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups are each linear or branched and have the meanings listed under R 1 and R 2 ,
when A = - (C = O) - (AS) m -
or
R4 has the meanings given under R1 and R2, if A = no atom,
B = no atom
or (AS) q , where each unit AS is a natural or non-natural α, β, γ or δ amino acid in the D or L configuration,
q is an integer from 0 to 10,
the amino acids within the peptide chain q are identical or different, and wherein the C-terminus of (AS) q is bonded to the nitrogen atom connected to the adamantyl radical and the N-terminus of (AS) q is bonded to R5,
is
or B represents a 2- to 10-membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural α, β, γ or δ amino acid in the D or L configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid of 1 to 10 carbon atoms wherein aliphatic groups are linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally has one to three substituents selected from the group consisting of -OH, - (C =O) -, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -SH, -SS- bears,
R5 = -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - (C 1 -C 10 alkyl); - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched;
or
-SO 2 L, - (C = O) -L; -COOL; - (C p H 2p ) x -OL; - (C p H 2p O) x -L; where p, x and L have the meanings listed under R1 and R2, or
1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups have the meanings listed under R 1 and R 2,
and
n = 1-40 and a natural number is, if it is an open-chain compound, wherein R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or different and at least one of the groups R1, R2 and R4 of hydrogen is different
or
R4, R5 = no atom and n = 1-25 in the case of a cyclic oligopeptide, wherein R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or different, where B is a sequence (AS) z of natural or non-natural α, β, γ, or δ amino acids AS in the D or L configuration or a 1-25 membered depsipeptide, with each amino acid within the depsipeptide being either natural or not natural α, β, γ or δ amino acid in the D or L configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid of 1 to 10 carbon atoms, wherein aliphatic groups are linear, cyclic or branched, and wherein each carboxylic acid optionally has one to three substituents selected from the group -OH, - (C = O) -, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -SH, -SS-, carries,
and z in the case of n = 1 a natural number between 3 and 25, or
z in the case of n = 2 a natural number between 2 and 25, or
B in the case of n = 1 is a 3-aminoadamantane-carboxylic acid according to the invention,
and in the event that n = 1 and A and B are each not an atom, compounds are excluded in which, according to the above definition of the general structural formula (see page 15) following combinations of radicals R1, R2, R3, R4 and R5 occur:
Compounds in which R1, R2 and R3 are hydrogen, R4 is a carboxyl group and R5 is hydrogen or an acetyl group,
a compound in which R1, R2 and R3 are hydrogen, R4 is a carboxymethyl group and R5 is an acetyl group,
a compound wherein R1 and R2 are methyl groups and R3, R4 and R5 are hydrogen,
and compounds are those in which R1 and R2 are independently selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH 3, -CH 2 CH 3, -OCH 3, -OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH 3 -O- (C = O) -, CH 3 -O- (C = O) - and CH 3 CH 2 - O- (C = O) -; R3 is hydrogen and R4 is a carboxyl group and R5 is selected from the group
3-Formylamino-2-hydroxybenzoyl, 3-acetylamino-2-hydroxybenzoyl, 2-hydroxy-3-propionylaminobenzoyl, 2-butyrylamino-2-hydroxybenzoyl, 2-hydroxy-3- isobutyrylamino, 2-hydroxy-3-pentanoylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3- (3-methylbutyrylamino) benzoyl, 2-hydroxy-3- (2-methylbutyrylamino) benzoyl, 3 (2,2-Dimethyl-propionylamino) -2-hydroxybenzoyl, 2-hydroxy-3-methoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-ethoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-propoxycarbonylaminobenzoyl, 2-hydroxy-3-isopropoxycarbonylamino-benzoyl,
and excluding compounds in which A and B are not an atom, n = 1, R 3 and R 5 are independently selected from H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10- alkenyl and C 1 -C 10 -alkynyl in which the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals are branched, unbranched or cyclized and are optionally substituted by halogen, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements,
and R1, R2 and R4 are independently selected from -NR19R20, H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring members, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkenyl and C 1 -C 10 alkynyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals are branched, unbranched or cyclized and are optionally substituted by halogen, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, and R 19 and R 20 are independently selected from H, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements, C C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alkenyl and C 1 -C 10 -alkynyl, in which the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals branched, unbranched or cyclized and optionally with halogen, aryl or heteroaryl having up to 7 ring elements R19 and R20 together with the nitrogen atom form a heterocyclic group having up to 7 ring elements,
and compounds are excluded in which A and B are not an atom, n = 1, the radicals R 1 and R 2 are lower straight-chain or branched alkyl radicals, R 3 is hydrogen, a lower straight-chain, branched or cyclic alkyl radical and the radical R 5 is hydrogen or Methyl group.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Hilfe der nachfolgend dargestellten erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt:The Compounds of the invention be with the aid of the method according to the invention shown below produced:
Verfahren
zur Herstellung von 3,5-substituierten 1-Aminoadamantancarbonsäureamiden
durch direkte Acetamidierung von 1,3-disubstituierten Adamantanderivaten 
Wobei
R14 und R15 unabhängig
voneinander sind:
H;
L = -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl,
-Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl,
-Alkylheterocycloalkyl,
wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl; -Alkyl linear
oder verzweigt sein kann, -Cycloalkyl für eine Gruppe mit 3 bis 20
Kohlenstoffatomen steht, die heterocyclischen Gruppen für einen
Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome
durch Heteroatome ausgewählt
aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt
sind, -Aryl für
einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und
Heteroaryl für
einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome
durch Heteroatome, ausgewählt
aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt
sind,
wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus
der Gruppe -O-(C1-C10-Alkyl);
-S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -O-(C=O)- -(C1-C10-Alkyl);
-NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und
wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind,
und/oder R14
und R15 unabhängig
voneinander sind
-OL, -SL, -SO3H, -SO2L, -NO2, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+,
-COL, -COOH, -COO-, -COOL, -NLCOOH, -NLCOOL,
-NHCOOL, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ,
-NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-HN-L,
-SO2-NH2, -SO2-NYZ, -NY-SO2Z,
-O-(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L;
-(CpH2p-O)x-L; wobei
p eine natürliche
Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche
Zahl von 1 bis 10 sein kann, und
wobei Y und Z unabhängig voneinander
die für
L beschriebenen Bedeutungen haben,
und wobei endständige Aminogruppen
optional in Form ihrer Hydrohalogenide vorliegen können,
und/oder
worin R14 und R15 unabhängig
voneinander einen Fettsäurerest
-CH2-(CrH2r)-COOH,
-CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH, -CH2-(CrH2r-6)-COOH,
-CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester
eines dieser Fettsäurereste
darstellen und
r eine natürliche
Zahl von 10 bis 18 ist;
worin R16 steht für
-Alkyl, -Cycloalkyl,
-Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl,
-Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl,
wobei -Alkyl für eine Gruppe
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl,
1-Adamantyl und
-Alkyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und die heterocyclischen
Gruppen für
einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome
durch Heteroatome ausgewählt
aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt
sind, -Aryl für
einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und
Heteroaryl für
einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome
durch Heteroatome, ausgewählt aus
der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind,
wobei
L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -O-(C1-C10-Alkyl); -S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H;
-COOH; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; enthält,
und
wobei Alkylgruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind,
und
worin
R17 steht für
-H,
-Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl,
-Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl,
wobei
-Alkyl für
eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl,
1-Adamantyl und
-Alkyl
linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und die heterocyclischen
Gruppen für
einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5
Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen
aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl
für einen
entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome
durch Heteroatome, ausgewählt
aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt
sind,
wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus
der Gruppe -O-(C1-C10-Alkyl);
-S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H; -COOH; -NH2,
-NH(C1-C10-Alkyl);
-N(C1-C10-Alkyl)2 enthält, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind enthält, und
wobei Alkylgruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind.Where R14 and R15 are independent of each other:
H;
L is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkyl heterocycloalkyl,
wherein -alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopro pyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert -butyl; -Alkyl can be linear or branched, -cycloalkyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 carbon atoms are represented by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, Substituted phosphoryl, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus,
where L is optionally one to three substituents selected from the group -O- (C 1 -C 10 alkyl); -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - - (C 1 -C 10 alkyl); -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; contains and wherein alkyl groups are linear or branched,
and / or R14 and R15 are independent of each other
-OL, -SL, -SO 3 H, -SO 2 L, -NO 2 , -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, -NHYZ + , -COL, -COOH, -COO - , -COOL, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NHL, -NH- ( C = NH) -NHL, -SO 2 -HN-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, -NY-SO 2 Z, -O- (C p H 2p ) x -OL; - (C p H 2p ) x -OL; -O- (C p H 2p O) x -L; - (C p H 2p O) x -L; where p can be a natural number from 1 to 4 and x can be a natural number from 1 to 10, and
where Y and Z independently of one another have the meanings described for L,
and wherein terminal amino groups may optionally be in the form of their hydrohalides,
and / or wherein R14 and R15 independently of one another are a fatty acid radical
-CH 2 - (C r H 2r ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-2 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-4 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-6 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-8 ) -COOH or an adamantan-1-yl-ester of one of these fatty acid residues and
r is a natural number from 10 to 18;
where R16 is for
Alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, -alkyl heteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkyl heterocycloalkyl,
wherein -alkyl represents a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl, 1-adamantyl and -alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -Aryl for an aromatic radical with 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus,
where L is optionally one to three substituents selected from the group -O- (C 1 -C 10 alkyl); -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -COOH; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2 , where the two alkyl groups are identical or different; contains
and wherein alkyl groups are linear, cyclic or branched,
and
wherein R17 stands for
-H, -alkyl, -cycloalkyl, -heterocycloalkyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl,
wherein -alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl, 1-adamantyl and
-Alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -Aryl for an aromatic radical with 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus,
where L is optionally one to three substituents selected from the group -O- (C 1 -C 10 alkyl); -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -COOH; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); Contains -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different, and wherein alkyl groups are linear, cyclic or branched.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur direkten Einführung von Carbonsäureamiden wird 1 Äquivalent 1,3-Dimethyladamantan (11, R14 = R15 = CH3) bei 10-30 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur, in einer Mischung aus beispielsweise fünf Volumenteilen konz. HNO3 und sechs Volumenteilen konz. H2SO4 (95-98%) suspendiert. Dabei entspricht 1 Äquivalent einem Vielfachen von 0,9 mol bis 1,1 mol und 1 Volumenteile demselben Vielfachen von 0,2 L bis 0,3 L. Zu dieser Mischung werden bei -15 °C bis +15 °C, bevorzugt bei 0 °C, fünf Volumenteile Oleum (20 – 40%, bevorzugt 30% SO3) zugegeben, und die resultierende klare Lösung wird noch 0,5 – 53 h bei -10 bis +5 °C, bevorzugt 1 h bei 0 °C, und weitere 2 – 4 h, bevorzugt 3 h, bei 15 – 25 °C, bevorzugt 20 °C weiter gerührt.According to the method for the direct introduction of carboxylic acid amides according to the invention 1 equivalent of 1,3-dimethyladamantane (11, R14 = R15 = CH 3 ) at 10-30 ° C, preferably at room temperature, in a mixture of, for example, five volumes of conc. ENT 3 and six volumes of conc. H 2 SO 4 (95-98%) suspended. In this case, 1 equivalent corresponds to a multiple of 0.9 mol to 1.1 mol and 1 volume of the same multiple of 0.2 L to 0.3 L. To this mixture are at -15 ° C to +15 ° C, preferably at 0 ° C, five volumes of oleum (20-40%, preferably 30% SO 3 ) was added, and the resulting clear solution is 0.5 to 53 h at -10 to +5 ° C, preferably 1 h at 0 ° C, and further 2 - 4 h, preferably 3 h, at 15 - 25 ° C, preferably 20 ° C further stirred.
Alternativ kann konzentrierte, bevorzugt 100%ige HNO3 ohne weiteren Zusatz von H2SO4 oder Oleum verwendet werden. Dabei wird das 1,3-Dimethyladamantan in 100%iger HNO3 suspendiert oder gelöst, wobei bevorzugt eine Lösung hergestellt wird. Anschließend wird auf -10 bis +10 °C, bevorzugt 0 °C Innentemperatur abgekühlt und es werden innerhalb von 10 – 20 min, bevorzugt 15 Minuten 3 – 6, bevorzugt 4 Volumenteile des Nitrils zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 5 -15 min bei -5 bis +5°C, bevorzugt 10 min bei 0 °C, und 2 – 4 h bei 20 – 30 °C, bevorzugt 3 h bei RT, nach. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 300 – 600 g Eis gegossen, falls ein Produkt mit R17 = H hergestellt wird. Alternativ wird eine Mischung aus einem Alkohol R17-OH und Diethylether im Volumenverhältnis 1 : 1 zur Reaktionsmischung gegeben, falls ein Produkt hergestellt wird, bei dem R17 nicht Wasserstoff ist, wobei das Volumen der Alkohol / Ether-Mischung im Wesentlichen dem Volumen der Reaktionsmischung entspricht.Alternatively, concentrated, preferably 100% HNO 3 without further addition of H 2 SO 4 or oleum be used. In this case, the 1,3-dimethyladamantane is suspended or dissolved in 100% HNO3, wherein preferably a solution is prepared. The mixture is then cooled to -10 to +10 ° C, preferably 0 ° C internal temperature and it is within 10 - 20 minutes, preferably 15 minutes 3 - 6, preferably 4 parts by volume of the nitrile added. After completion of the addition, the mixture is stirred for 5 -15 min at -5 to + 5 ° C, preferably 10 min at 0 ° C, and 2-4 h at 20-30 ° C, preferably 3 h at RT after. The reaction mixture is then poured onto 300-600 g of ice if a product of R17 = H is prepared. Alternatively, a 1: 1 by volume mixture of an alcohol R17-OH and diethyl ether is added to the reaction mixture if a product is prepared in which R17 is not hydrogen, the volume of the alcohol / ether mixture being substantially equal to the volume of the reaction mixture ,
Die resultierende Lösung wird 2 – 5 mal mit je 4 Volumenteilen Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und durch 5 – 10 Volumenteile eines basischen Metalloxids, bevorzugt basisches Al2O3, filtriert. Alternativ kann man zur Extraktion auch Methylenchlorid, Ethylacetat oder Chloroform und/oder weitere unpolare organische Lösungsmittel verwenden; zur Trocknung des Rohprodukts können alternativ zu Na2SO4 auch andere gängige Trockenmittel wie wasserfreies MgSO4 verwendet werden. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, bevorzugt bei 15 bis 60 mbar, und einer Temperatur von 40 °C bis 90 °C, bevorzugt bei 60 °C, erhält man das Amid als weißen Feststoff in Ausbeuten von 60 – 98%.The resulting solution is extracted 2-5 times with 4 parts by volume of diethyl ether, the combined organic phases are dried with anhydrous Na 2 SO 4 and filtered through 5-10 parts by volume of a basic metal oxide, preferably basic Al 2 O 3 . Alternatively, one may also use for extraction methylene chloride, ethyl acetate or chloroform and / or other nonpolar organic solvents; for drying the crude product, other common desiccants such as anhydrous MgSO 4 may be used as an alternative to Na 2 SO 4 . After concentration of the solvent at reduced pressure, preferably at 15 to 60 mbar, and a temperature of 40 ° C to 90 ° C, preferably at 60 ° C, the amide is obtained as a white solid in yields of 60-98%.
Bei dem Alkohol R17-OH handelt es sich bevorzugt um Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol. Bei dem Ether, welcher für die Herstellung des Alkohol-Ether-Gemisches verwendet wird, handelt es sich um einen Dialkylether, bevorzugt um Diethylether, Diisopropylether oder tert.-Butylmethylether.at the alcohol R17-OH is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol. In the case of the ether, which is for the preparation of the alcohol-ether mixture is used, it is a dialkyl ether, preferred to diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether.
Optional kann das Amid 12 anschließend durch Umsetzung mit einer konzentrierten Mineralsäure, beispielsweise HCl, zum Salz des korrespondierenden Amins umgesetzt werden. Im Falle der Verwendung von HCl erhält man dabei das Hydrochlorid des Amins. Diese Umsetzung von Amiden zu den korrespondierenden Aminen ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in K.P.C. Vollhardt: „Organische Chemie", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1. Aufl. 1988, nachgeschlagen werden.optional can the amide 12 subsequently by reaction with a concentrated mineral acid, for example HCl, to the salt of the corresponding amine. in the Case of using HCl while the hydrochloride of the amine. This implementation of amides to the corresponding amines is known in the art and can for example in K.P.C. Vollhardt: "Organic Chemistry", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1st edition 1988, be looked up.
Dem Fachmann ist ohne Weiteres ersichtlich, dass sich das dargestellte erfindungsgemäße Herstellungsverfahren auch zur Herstellung anderer 3,5-substituierter und unsubstituierter Carbonsäureamide des Adamantans eignet.the One skilled in the art will readily appreciate that the illustrated Production method according to the invention also for the preparation of other 3,5-substituted and unsubstituted carboxylic acid amides of adamantane.
Im Falle von R14, R15 = Methyl und R17 = H führt das hier dargestellte Verfahren zu einem Reaktionsprodukt 10, das dem Fachmann unter dem Namen Memantine® bekannt und kommerziell erhältlich ist.In the case of R14, R15 = methyl and R17 = H, the method illustrated herein results in a reaction product 10 which is to the skilled person under the name ® Memantine known and commercially available.
Geht man beispielsweise von unsubstituiertem Adamantan aus (R14 = R15 = H), so gelangt man nach der Spaltung des zunächst gebildeten Acetamids mit Mineralsäuren zum dem Fachmann als (unter anderem) antivirales Agens bekannten 1-Aminoadamantan-hydrochlorid, das unter dem Namen Amantadine ® kommerziell erhältlich ist.Assuming, for example by unsubstituted adamantane from (R14 = R15 = H), we arrive after cleavage of the acetamide initially formed with mineral acids to in the art as (among others) an antiviral agent known 1-aminoadamantane hydrochloride, sold under the name Amantadine ® is commercially available.
Verfahren
zur Herstellung von 5,7-disubstituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren 
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 5,7-disubstituierten 3-Aminoadamanatan-1-carbonsäuren werden gemischte Dihalogeno-Adamantanderivate 14 selektiv zu Monohalocarbonsäureamiden 15 um gesetzt. Unter gemischten Dihalogeniden werden dabei solche 1,3-Dihalogenoadamantanderivate verstanden, bei denen die beiden Halogenatome unterschiedlich sind. Unter selektiv wird hierbei verstanden, dass das reaktivere der beiden Halogenatome in ein Carbonsäureamid überführt wird, wobei eine Reaktivitätsabstufung der Halogene in der Reihe I > Br > Cl > F gilt. Eine solche selektive Reaktion von gemischten Dihalogeniden ist im Stand der Technik nicht bekannt.To the method according to the invention for the preparation of 5,7-disubstituted 3-Aminoadamanatan-carboxylic acids 1- For example, mixed dihalo-adamantane derivatives 14 become selective monohalocarboxylic acid amides 15 um set. Among mixed dihalides are such 1,3-dihaloadamantane derivatives understood in which the two Halogen atoms are different. Selective is understood here as meaning that the more reactive of the two halogen atoms is converted into a carboxylic acid amide, where a reactivity grading of the halogens in the series I> Br> Cl> F. Such selective reaction of mixed dihalides is in the Technique unknown.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Halogenocarbonsäureamide 15 können anschließend optional mit mit konz. Schwefelsäure und in situ hergestelltem CO nach wässriger Aufarbeitung zu Acetamidoadamantan-Carbonsäurederivaten 16 umgesetzt werden. Die Spaltung des Acetamids erfolgt durch Erhitzen der Carbonsäureamide mit konz. HCl für 15 bis 72 h. Dabei fallen die erfindungsgemäßen 5- und/oder 7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren 17 als Hydrochloride an.The according to the inventive method produced halocarboxamides 15 can then be optional with with conc. sulfuric acid and in situ produced CO after aqueous workup to Acetamidoadamantan carboxylic acid derivatives 16 be implemented. The cleavage of the acetamide is carried out by heating the carboxylic acid amides with conc. HCl for 15 to 72 h. In this case fall the inventive 5- and / or 7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 17 as hydrochlorides.
Die gemischten Dihalogenide 14 werden erfindungsgemäß zum Monohalogenocarbonsäureamid umgesetzt. Hierzu wird eine 0,2-0,6 molare Lösung von 1 bis 1,2 Äquivalenten eines Einelektronenoxidans, im Syntheseschema als „SET-Oxidans" bezeichnet, in einem Nitril hergestellt und und auf -60 °C bis -20 °C gekühlt, bevorzugt auf -50 °C. Bei dieser Temperatur wird eine 0,04-0,3 molare Lösung von einem Äquivalent des gemischten Dihalogenoadamantans in demselben Nitril innerhalb von 20 Minuten bis 2 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 0,5 – 3 h, bevorzugt für 1 h, gerührt, wobei sie sich auf -15 bis 0°C, bevorzugt -10 °C, erwärmt. Anschließend wird eine Mischung aus Wasser (oder einem Alkohol) und Diethylether im Volumenverhältnis 1:1 zur Reaktionsmischung gegeben, wobei das Volumen der Wasser (bzw. Alkohol) / Ether-Mischung im Wesentlichen dem Volumen der Reaktionsmischung entspricht. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zwei- bis viermal mal, bevorzugt dreimal, mit 0,2 Volumenteilen eines Ethers extrahiert und die vereinigten etherischen Phasen werden anschließend zwei- bis viermal, bevorzugt dreimal, mit 0,2 Volumenteilen gesättigter NaHSO3- Lösung, danach ein- bis dreimal, bevorzugt zweimal, mit 0,2 Volumenteilen Wasser und zuletzt ein- bis zweimal mit 0,2 Volumenteilen einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lö sungsmittel anschließend mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographische Aufarbeitung mit SiO2 als Säulenbett und beispielsweise Diethylether oder Chloroform als Eluens ergibt die gewünschten Halocarbonsäureamide 15 in Ausbeuten von typischerweise 80 – 95%.The mixed dihalides 14 are reacted according to the invention to Monohalogenocarbonsäureamid. For this purpose, a 0.2-0.6 molar solution of 1 to 1.2 equivalents of a one-electron oxidant, referred to in the synthesis scheme as "SET oxidant", prepared in a nitrile and and cooled to -60 ° C to -20 ° C, At this temperature, a 0.04-0.3 molar solution of one equivalent of the mixed dihaloadamantane in the same nitrile is added over 20 minutes to 2 hours. preferably for 1 h, while warming to -15 to 0 ° C., preferably -10 ° C. Subsequently, a mixture of water (or an alcohol) and diethyl ether in a volume ratio of 1: 1 is added to the reaction mixture, the The volume of the water (or alcohol) / ether mixture corresponds essentially to the volume of the reaction mixture After phase separation, the aqueous phase is extracted two to four times, preferably three times, with 0.2 volume of an ether and the combined ethereal phases become then washed two to four times, preferably three times, with 0.2 part by volume of saturated NaHSO 3 solution, then one to three times, preferably twice, with 0.2 volume of water and finally once or twice with 0.2 volume of a saturated saline solution , After drying, the solvents are then removed by distillation under reduced pressure. Column chromatographic workup with SiO 2 as column bed and, for example, diethyl ether or chloroform as eluent yields the desired halocarboxylic acid amides 15 in yields of typically 80-95%.
Beim SET-Oxidans handelt es sich bevorzugt um NOBF4 oder NOSF6.The SET oxidant is preferably NOBF 4 or NOSF 6 .
Bei
den als Ausgangsverbindungen eingesetzten 1,3-disubstituierten Adamantanderivaten
sind R1 und R2 = H, F, Cl, Br, I; oder
L = -Alkyl, -Alkenyl,
-Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, -Heterocycloalkenyl,
-Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl,
-Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl,
wobei
-Alkyl für
eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl
und -Alkenyl und -Alkinyl für
eine einfach oder mehrfach ungesättigte
Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls
mindestens eine -C=C-Bindung
und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C-C-Bindung enthält;
-Alkyl,
-Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und
-Cycloalkenyl
für eine
Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocyclischen
Gruppen für
einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5
Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen
aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl
für einen
entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome
durch Heteroatome, ausgewählt
aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt
sind,
wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus
der Gruppe F; C1; Br; I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H;
-CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -O-(C=O)-
-(C1-C10-Alkyl);
-CONH2; -CONH(C1-C10)-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch
oder unterschiedlich sind; enthält,
und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind,
und/oder
R1 und R2 sind unabhängig
voneinander
-OH, -O-, -OL, -SH, -S-,
-SL, -SOH, -SO2H, -SO3H,
-(S=O)-L, -SO2L, -NO, -NO2,
-C≡N,
-C=N-L, -N≡C,
-N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+,
-CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O(CHO),
-O(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH,
-NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ,
-NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L,
-SO2-NH2, -SO2-NYZ, -NY-SO2Z, -O-(CpH2p)x-O-L;
-(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p-O)x-L;
wobei p eine natürliche
Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche
Zahl von 1 bis 10 sein kann, und
wobei Y und Z unabhängig voneinander
die für
L beschriebenen Bedeutungen haben,
und wobei endständige Aminogruppen
optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide
vorliegen können,
worin „Halo-" bzw. „Halogenid" Fluor und/oder Chlor
und/oder Brom und/oder Iod bedeutet,
und/oder worin R1 und
R2 unabhängig
voneinander einen Fettsäurerest
-CH2-(CrH2r)-COOH,
-CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH,
-CH2-(CrH2r-6)-COOH,
-CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester
eines dieser Fettsäurereste
darstellen und
r eine natürliche
Zahl von 10 bis 18 ist,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander
den Rest R6 einer Aminosäure
darstellen, 
L is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkyl heterocycloalkyl, alkenylcycloalkyl, alkenyl heterocycloalkyl,
wherein -alkyl is a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl and alkenyl and alkynyl a mono- or polyunsaturated group having 2 to 10 carbon atoms, which contains at least one -C = C bond in the case of the alkenyl and at least one -CC bond in the case of the alkynyl;
Alkyl, alkenyl or alkynyl are linear or branched, cycloalkyl and
Cycloalkenyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups being a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -aryl for one heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus,
where L is optionally one to three substituents selected from the group F; C1; Br; I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 ) alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; contains and wherein alkyl groups are linear or branched,
and / or R1 and R2 are independent of each other
-OH, -O -, -OL, -SH, -S-, -SL, -SOH, -SO 2 H, -SO 3 H, - (S = O) -L, -SO 2 L, -NO, -NO 2 , -C≡N, -C = NL, -N≡C, -N = CL, -NH 2 , -NHL, -NH 2 L + , -NYZ, -NHYZ + , -CHO, -COL, -COOH, -COO -, -COOL, -O (CHO), -O (C = O) L, -CONH 2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH- (C = O) L, -NH- (C = NH) -NH 2 , -NH- (C = NH) -NYZ, -NY- (C = NZ) -NH L, -NH- (C = NH) - NHL, -SO 2 -NH-L, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NYZ, -NY-SO 2 Z, -O- (C p H 2p ) x -OL; - (C p H 2p ) x -OL; -O- (C p H 2p O) x -L; - (C p H 2p O) x -L; where p can be a natural number from 1 to 4 and x can be a natural number from 1 to 10, and
where Y and Z independently of one another have the meanings described for L,
and wherein terminal amino groups may optionally be in the form of their hydrohalides, acetamides, mono-, di- or trihaloacetamides, in which "halo" or "halide" means fluorine and / or chlorine and / or bromine and / or iodine,
and / or wherein R1 and R2 independently of one another are a fatty acid radical
-CH 2 - (C r H 2r ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-2 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-4 ) -COOH,
-CH 2 - (C r H 2r-6 ) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r-8 ) -COOH or an adamantan-1-yl-ester of one of these fatty acid residues and
r is a natural number from 10 to 18,
and / or wherein R1 and R2 independently of one another represent the radical R6 of an amino acid,
Bei
R5 handelt es sich um -H oder L, worin L die unter R1, R2 aufgeführten Bedeutungen
hat und wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus
der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H;
-CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl);
-O-(C=O)-(C1-C10-Alkyl);
-(C1-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei
die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und
wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind;
oder
-SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p-O)x-L;
wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oder
1-Adamantyl,
das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl;
-Br; -I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl);
-SH; -S-(C1-C10-Alkyl);
-SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2,
wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen
identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter
R1 und R2 aufgeführten
Bedeutungen haben. Bevorzugt handelt es sich bei R5-CN um Acetonitril,
Chloracetonitril, Trichloracetonitril, Propionitril, Chlorpropionitril,
n-Butyronitril oder 3-Carboxyadamantan-1-carbontril.R5 is -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally bears one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - (C 1 -C 10 alkyl); - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched;
or
-SO 2 L, - (C = O) -L; -COOL; - (C p H 2p ) x -OL; - (C p H 2p O) x -L; where p, x and L have the meanings listed under R1 and R2, or
1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups have the meanings listed under R 1 and R 2. Preferably R5-CN is acetonitrile, chloroacetonitrile, trichloroacetonitrile, propionitrile, chloropropionitrile, n-butyronitrile or 3-carboxyadamantane-1-carbontril.
Bei R3 handelt es sich um -H oder L, worin L die unter R1, R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(C1-C10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-Alkyl); -O-(C=O)-(C1-C10-Alkyl); -(C1-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10-Alkyl); -CON(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(C1-C10-Alkyl); -N(C1-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind. Bevorzugt handelt es sich bei dem Alkohol R3-OH, welcher für die Herstellung des Alkohol-Ether-Gemisches verwendet wird, um Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol. Bei dem Ether, welcher für die Herstellung des Wasser- oder Alkohol-Ether-Gemisches verwendet wird, handelt es sich um einen Dialkylether, bevorzugt um Diethylether, Diisopropylether oder tert.-Butyl-methylether. Die Herstellung von Amiden aus Alkyl- oder Arylalkyl-halogeniden und Nitrilen in Anwesenheit von SET-Oxidantien ist dem Fachmann bekannt und in G.A. Olah, B.G. Gupta, S.C. Narang: Synthesis-Stuttgart 1979, 274-276 beschrieben.R3 is -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and wherein L optionally bears one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (C 1 -C 10 -alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 alkyl); -SO 3 H; -CN; -COOH; -COO- (C 1 -C 10 -alkyl); -O- (C = O) - (C 1 -C 10 alkyl); - (C 1 -C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C 1 -C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , -NH (C 1 -C 10 alkyl); -N (C 1 -C 10 alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different; contains, and wherein the alkyl groups are linear or branched. The alcohol R3-OH which is used for the preparation of the alcohol-ether mixture is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol. The ether used for the preparation of the water or alcohol-ether mixture is a dialkyl ether, preferably diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether. The preparation of amides from alkyl or arylalkyl halides and nitriles in the presence of SET oxidants is known to the person skilled in the art and described in GA Olah, BG Gupta, SC Narang: Synthesis-Stuttgart 1979, 274-276.
Überraschend wurde gefunden, dass sich dieses Verfahren auch zur direkten und selektiven Einführung von Carbonsäureamiden in gemischten 1,3-Dihalogenoadamantan-Derivaten eignet. Bei den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen reagieren gemischte Dihalogenide chemoselektiv, d. h. das reaktivere Halogen reagiert zunächst vollständig ab, bevor das reaktionsträgere Halogen angegriffen wird, wobei die Reaktivität in der Reihe I > Br > Cl > F abnimmt. Neben der Wahl der Reaktionsbedingungen bei der PTC und der Einführung des Carbonsäureamids ist die Wahl der Äquivalentkonzentration des SET-Oxidans entscheidend.Surprised It was found that this procedure is also used for direct and selective introduction of carboxylic acid amides in mixed 1,3-dihalo-adamantane derivatives suitable. In the reaction conditions according to the invention mixed dihalides react chemoselectively, d. H. the more reactive Halogen reacts first Completely off before the more reactionary Halogen is attacked, wherein the reactivity in the series I> Br> Cl> F decreases. In addition to the Choice of reaction conditions at the PTC and the introduction of the carboxylic acid amide is the choice of the equivalent concentration of the SET oxidant crucial.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur direkten Herstellung von Carbonsäureamiden aus gemischten 1,3-Dihalogenoadamantan-Derivaten erhaltenen Halogenoamide werden in einer Koch-Haaf- Reaktion mit in situ erzeugtem Kohlenmonoxid in die korrespondierende Carbonsäure überführt. Die Koch-Haaf-Reaktion ist dem Fachmann bekannt und in Lehrbüchern der organischen Chemie nachzuschlagen, beispielsweise in J. March: Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1985. Hierzu wird eine Lösung des Haloacetamides in konz. Schwefelsäure (95-98 %) hergestellt und für 2 bis 6 Stunden, bevorzugt 3 Stunden, mit Kohlenmonoxid versetzt. Das Versetzen mit Kohlenmonoxid kann auf dem Fachmann bekannte Weise entweder durch Einleiten als CO-Gas oder durch Herstellung des CO in situ durch Zutropfen von Ameisensäure, geschehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, das Rohprodukt wird abfiltriert und umkristallisiert. Als Lösungsmittel für die Umkristallisation eignen sich Methanol, Essigsäure, Ameisensäure, Aceton, Wasser und Mischungen davon.The with the aid of the method according to the invention for the direct preparation of carboxylic acid amides from mixed 1,3-dihaloadamantane derivatives obtained haloamides are in a Koch-Haaf reaction with converted in situ generated carbon monoxide into the corresponding carboxylic acid. The Koch-Haaf reaction is the Professional knowledge and textbooks to look up organic chemistry, for example in J. March: Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1985. This will be a solution of the haloacetamide in conc. Sulfuric acid (95-98%) and manufactured for 2 to 6 Hours, preferably 3 hours, mixed with carbon monoxide. The transfer with carbon monoxide can be either in a manner known to those skilled in the art by introducing it as CO gas or by producing the CO in situ by dropwise addition of formic acid. Subsequently the reaction mixture is poured onto ice which becomes crude product filtered off and recrystallized. As a solvent for recrystallization are methanol, acetic acid, formic acid, Acetone, water and mixtures thereof.
Die Spaltung der Amide ist dem Fachmann bekannt und erfolgt beispielsweise durch Erhitzen in einer konzentrierten Mineralsäure.The Cleavage of the amides is known to the person skilled in the art and takes place, for example by heating in a concentrated mineral acid.
Alternatives
Verfahren zur Herstellung von 5-bzw. 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren 
Die Einführung weiterer funktioneller Gruppen in 5- und/oder 7- Position der erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren ist möglich, indem diese im Falle von R1 und/oder R2 = H in geeigneter Weise an der Amino-und Carboxy-Gruppe geschützt werden und erneuten phasentransferkatalytischen Halogenierungen unterworfen werden. Nachfolgende selektive Umsetzungender dabei entstehenden 5- und/oder 7-Halogen-substituierten 3-Aminoadamantan-1-Carbonsäurederivate 21, in denen Hal1 und Hal2 dasselbe oder unterschiedliche Halogene sein können, mit Nucleophilen ermöglichen das Einführen einer Vielzahl weiterer Substituenten in 5- oder 7- Position. Besonders geeignete Nucleophile sind dabei Grignard- und Organolithium-Reagenzien, Alkalisulfite und Cyanidsalze.The introduction of further functional groups in the 5- and / or 7-position of the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention is possible by protecting them in the case of R 1 and / or R 2 = H in a suitable manner on the amino and carboxy group be subjected to and again phase-transfer catalytic halogenations. Subsequent selective reactions of the resulting 5- and / or 7-halo-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives 21 in which Hal1 and Hal2 are the same or different halogens, with nucleophiles allow the introduction of a variety of other substituents in the 5- or 7-position. Particularly suitable nucleophiles are Grignard and organolithium reagents, alkali metal sulfites and cyanide salts.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Einführung weiterer funktioneller Gruppen wird zunächst an der Aminofunktion der erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1-Carbonsäuren 18 eine Schutzgruppe, im Schema als „PG" bezeichnet, nach bekannten Protokollen eingeführt (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore). Diese Schutzgruppe wird ausgewählt aus der Gruppe Acetal-, Acyl-, Silyl-, Benzylschutzgruppen, tert.-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), Benzylether (Bn) und Fluorenyl- 9-methoxycarbonyl (Fmoc), bevorzugt ist Boc. Alternativ werden die 3-Amidoadamantan-1-carbonsäuren 16 verwendet. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Amidofunktion als solche bereits eine Schutzgruppe PG darstellt, aus der sich wie oben beschrieben durch Spaltung mit Mineralsäuren die korrespondierenden Amine darstellen und optional zu weiteren Aminoderivaten umsetzen lassen.In the method according to the invention for the introduction of further functional groups, a protective group, referred to in the diagram as "PG", is first introduced into the amino function of the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 according to known protocols (TW Greene, PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis ", 2 nd Edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore). This protecting group is selected from the group acetal, acyl, silyl, benzyl protecting groups, tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), benzyl ether (Bn) and fluorenyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc), preferably Boc. Alternatively, the 3-amidoadamantane-1-carboxylic acids 16 are used. It is known to the person skilled in the art that the amido function as such already represents a protective group PG from which, as described above, by cleavage with mineral acids, the corresponding amines can be reacted and optionally converted into further amino derivatives.
Die Carboxylfunktion der erfindungsgemäßen 3-Acylamidoadamantan-1-carbonsäuren 16 oder 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren 18 werden bevorzugt durch Veresterung geschützt, indem zunächst mit Hilfe von Thionyl- oder Oxalylchlorid das korresponierende Carbonsäurechlorid dargestellt und dieses anschließend mit einem Alkohol R18-OH umgesetzt wird.The Carboxyl function of the 3-acylamidoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention 16 or 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 are preferably protected by esterification by first using help of thionyl or oxalyl chloride, the corresponding carboxylic acid chloride and then this is reacted with an alcohol R18-OH.
Hierin ist R18 = Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 10 C-Atome enthält und linear oder verzweigt ist, und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen und/oder 1-Adamantyl.Here in R18 is alkyl, wherein alkyl contains 1 to 10 carbon atoms and is linear or is branched, and / or cycloalkyl having 3 to 10 C atoms and / or 1-adamantyl.
Die auf diese Weise an der Carboxyl- und der Aminogruppe geschützten Substanzen 22 werden erneut einer phasentransferkatalytischen Halogenierung unterworfen.The in this way at the carboxyl and the amino protected substances 22 are again a phase transfer catalytic halogenation subjected.
Die weitere Umsetzung der Halogenide 21 zu den erfindungsgemäßen Substanzen 22 erfolgt analog der unter „Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren beschriebenen Vorgehensweise. Dabei handelt es sich bei den Substanzen 22 um die erfindungsgemäßen monomeren Verbindungen gemäß Anspruch 1 (vgl. allgemeine Strukturformel auf S. 15).The Further reaction of the halides 21 to the substances according to the invention 22 is carried out analogously to the "procedure for the preparation of 3,5-disubstituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids Method. These are the substances 22 to the inventive monomeric compounds according to claim 1 (see general structural formula on page 15).
Enantiomerentrennung chiraler 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivateEnantiomer separation chiral 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives
Die Trennung chiraler erfindungsgemäßer 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate (R1 ≠ R2) ist auf zweierlei Weise möglich:The Separation of chiral inventive 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives (R1 ≠ R2) is possible in two ways:
a.) Analytische Enantiomerentrennung durch chirale HPLC.a.) Analytical separation of enantiomers by chiral HPLC.
Das erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivat in ein Amid analog 19 überführt, falls es nicht schon als Amid vorliegt, und die Carboxylgruppe in einen Ester 20 überführt. Dieser chirale Ester (R1 ≠ R2) wird mittels chiraler HPLC analytisch in die Enantiomere getrennt. Die chirale HPLC ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in A. Henschen, K.P.Hupe, F. Lottspeich, W. Voelter (eds.), "High Performance Li quid Chromatography in Biochemistry", VCH, Weinheim 1985 oder in G. Aced, H.J. Möckel, "Liquid-Chromatographie", VCH, Weinheim 1991 nachgeschlagen werden.The 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivative of the invention converted into an amide analog 19, if it is not already present as an amide, and the carboxyl group in one Ester 20 transferred. This chiral esters (R1 ≠ R2) is analytically separated into the enantiomers by chiral HPLC. Chiral HPLC is known to the person skilled in the art and may be, for example in A. Henschen, K.P.Hupe, F. Lottspeich, W. Voelter (eds.), "High Performance Li quid Chromatography in Biochemistry ", VCH, Weinheim 1985 or in G. Aced, H.J. Möckel, "Liquid Chromatography", VCH, Weinheim 1991 be looked up.
b.) Präparative Enantiomerentrennung durch fraktionierende Cokristallisation mit Chininb.) Preparative enantiomer separation by fractional cocrystallization with quinine
Dazu wird analog einer literaturbekannten Vorgehensweise (vgl. Applequist, J., Rivers, P., Applequist, D. E. J. Am. Chem. Soc 1969, 91, 5705-5711) 1 Äquivalent der jeweiligen Acylaminoadamantan-carbonsäure 16 mit 1 Äquivalent Chinin in einem geeigneten Lösungsmittel fraktionierend kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Aceton, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Dichlormethan, Chloroform, Hexan, Toluol, Nitromethan oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Die freie Säure ist zugänglich, indem man das Salz mit konz. Salzsäure bei RT behandelt, die Mischung mit Wasser aufnimmt und mehrere Male mit einem unpolar aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit einer 15-25 %-igen wässrigen Base, bevorzugt mit 20%iger wässriger NaOH, extrahiert. Alternativ ist bei dieser Extraktion auch eine 15-25 %-ige wässrige Lösung von LiOH, KOH, CsOH oder Ba(OH)2 verwendbar. Die alkalischen Extrakte werden unter Eiskühlung mit einer 20- bis 100%-igen Mineralsäure, bevorzugt mit konz. HCl, acidifiziert und die AcylamidocarbonsäureAcetamidocarbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.To this end, analogously to a procedure known from the literature (compare Applequist, J., Rivers, P., Applequist, DEJ Am.Chem. Soc 1969, 91, 5705-5711), 1 equivalent of the respective acylaminoadamantane-carboxylic acid 16 with 1 equivalent of quinine in a suitable Solvent fractionally crystallized. Suitable solvents are, for example, water, acetone, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, dichloromethane, chloroform, hexane, toluene, nitromethane or mixtures of these solvents. The free acid is accessible by mixing the salt with conc. Treated hydrochloric acid at RT, the mixture is taken up with water and extracted several times with a nonpolar aprotic solvent, such as dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and extracted with a 15-25% aqueous base, preferably with 20% aqueous NaOH. Alternatively, in this extraction, a 15-25% aqueous solution of LiOH, KOH, CsOH or Ba (OH) 2 can be used. The alkaline extracts are cooled with ice with a 20 to 100% mineral acid, preferably with conc. HCl, acidified and the AcylamidocarbonsäureAcetamidocarbonsäure is filtered off with suction, washed with water and dried.
Verfahren
zur Herstellung von oligomeren 3-Aminoadamantan-Carbonsäuren 
Das Schützen der Amino- bzw. Carboxyfunktion der erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate erfolgt nach Standardprozeduren, die der Fachmann in einschlägiger Literatur wie z.B. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore nachschlagen kann.Protecting the amino and carboxy the inventive 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives is carried out according to standard procedures that the expert in the relevant literature such as TW Greene and PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 2 nd Edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore.
Die auf diese Weise geschützten erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate 24 bzw. 25 werden sowohl in Lösung als auch an der festen Phase (Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS) nach geeigneter Aktivierung zu Oligopeptiden (vgl. allgemeineStrukturformel auf S. 15, n = 2-40) umgesetzt. Dabei werden nicht nur erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate, sondern beliebige α-,β-, γ und δ-Aminosäuren auf vergleichbare Weise gekuppelt.The protected in this way 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention 24 or 25 are both in solution as well as on the solid phase (Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS) after appropriate activation to oligopeptides (see general structural formula on page 15, n = 2-40). Not only are 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention, but any α, β, γ and δ-amino acids coupled similar way.
Der C-Terminus der Peptidsäure wird mit einem Aktivierungsreagenz aktiviert, wobei das Aktivierungsreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCl und 3-Cl-1-Pyridiniumiodid. Als Kupplungsadditive sind die dem Fachmann bekannten Substanzen HOBt, HOAt und HONB verwendbar. Dem Fachmann ist bekannt, dass diese Reaktionen zweckmäßig unter Zugabe einer Base wie beispielsweise DI-PEA durchgeführt werden. Dem Fachmann sind weiterhin verschiedene Lösungsmittel zur Verwendung in den genannten Verfahren bekannt. Er kann diese Kombinationen von Aktivierungsreagenzien, Kupplungsadditiven, Basen und Lösungsmitteln mit seinem üblichen Wissen und der Standardliteratur, z. B. N. Se wald, H.D. Jakubke, "Peptides: Chemistry and Biology", Weinheim, Wiley-VCH, 2002 und der hierin zitierten Literatur selbst herstellen.Of the C-terminus of the peptidic acid is activated with an activating reagent, the activating reagent selected is from the group DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCl and 3-Cl-1-pyridinium iodide. As coupling additives are the substances known to those skilled HOBt, HOAt and HONB used. The person skilled in the art is aware that these reactions are expediently accompanied by addition a base such as DI-PEA carried out become. The skilled person will continue to use various solvents for use in said processes. He can do this Combinations of activating reagents, coupling additives, bases and solvents with his usual Knowledge and standard literature, eg. B. N. Sewald, H.D. Jakubke, "Peptides: Chemistry and Biology ", Weinheim, Wiley-VCH, 2002 and the literature cited therein.
Enthält das lineare Peptid neben der C-terminalen freien COOH-Gruppe weitere freie COOH-Gruppen innerhalb der Peptidkette, wie beispielsweise COOH-Gruppen von Glutaminsäure und / oder Asparaginsäure, so müssen diese nicht C-terminalen freien COOH-Gruppen vor der Umsetzung des linearen Peptids mit einem Aktivierungsreagenz mit einer geeigneten orthogonalen Schutzgruppe geschützt werden, die nach Herstellung des erfindungsgemäßen Substrates wieder abgespalten werden muss. Geeignete Schutzgruppen und geeignete Methoden zu deren Entfernung sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore nachgeschlagen werden.If the linear peptide contains, in addition to the C-terminal free COOH group, further free COOH groups within the peptide chain, such as, for example, COOH groups of glutamic acid and / or aspartic acid, these must not have C-terminal, free COOH groups before the reaction of the linear Peptides are protected with an activating reagent with a suitable orthogonal protecting group, which must be cleaved again after preparation of the substrate according to the invention. Suitable protecting groups and appropriate methods for their removal are known in the art and can, for example, in TW Greene and PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 2 nd Edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore.
Die Oligopeptide bestehend aus Adamantan-Aminosäuren weisen folgende charakteristische Merkmale auf:
- – Resistenz gegenüber Peptidspaltern (Säure, Proteasen); Stabilität unter einer Vielzahl von Bedingungen wie z. B. sauren oder basischen Bedingungen und hohen Temperaturen;
- – eingeschränkte Freiheitsgrade der Rotation um die im sogenannten Ramachandran-Plot eingeschränkten Diederwinkel ϕ und ψ im Vergleich zu nativen Aminosäuren und den daraus gebildeten Peptiden. Dem Fachmann ist die Definition von ϕ und ψ bekannt, er kann sie in Standardwerken wie z. B. T.E. Creighton, "Proteins: Structure and molecular Properties", 2nd edtion, W.H. Freeman, New York 1992 nachschlagen. Durch die voluminösen cycloaliphatischen Adamantangruppierungen kommt es bei der Rotation um die o. g. Diederwinkel ϕ und ψ zu einer gegenüber nativen Aminosäuren verstärkten sterischen Hinderung bei verschiedenen Bereichen von ϕ und ψ. Dabei wird unter sterischer Hinderung die Vermeidung der Durchdringung der Elektronenhüllen zweier Moleküle oder Molekülteile verstanden. Dem Fachmann ist bekannt, dass es auch bei einer im Wesentlichen geringfügigen Durchdringung der Elektronenhülle zweier Moleküle oder Molekülteile mit jeweils abge schlossener Schale zu antibindenden Wechselwirkungen kommt, die letzlich in einer Destabilisierung der betreffenden Molekülanordnung resultieren. Es ist bekannt, dass Adamantan zu den aliphatischen Verbindungen mit so genannter Käfigstruktur gezählt wird. Dabei wird unter „Käfig" ein geschlossenes dreidimensionales und polyedrisches Gebilde verstanden, wobei sp3-sp3-hybridisierte Kohlenstoffatome die Ecken dieses Polyeders und Kohlenstoff-Kohlenstoff-σ-Bindungen die Kanten des Polyeders repräsentieren. Eine solche Käfigstruktur verstärkt durch ihre Starrheit die Effekte der sog. sterischen Hinderung.
- – Damit vorgegebene dreidimensionale Anordnung der funktionellen Gruppen,
- – Befähigung zur Oligomeren-Strangbildung
- – potenzielle Anwendbarkeit als künstliche Ionenkanäle.
- - resistance to peptide cleavage (acid, proteases); Stability under a variety of conditions such. Acidic or basic conditions and high temperatures;
- - Limited degrees of freedom of rotation around the so-called Ramachandran plot limited dihedral angles φ and ψ compared to native amino acids and the peptides formed therefrom. The expert is the definition of φ and ψ known, he can in standard works such. BTE Creighton, "Proteins: Structure and molecular properties", 2nd edtion, WH Freeman, New York look 1,992th Due to the voluminous cycloaliphatic adamantane groupings, rotation around the above dihedral angles φ and ψ leads to steric hindrance in different regions of φ and verstär compared to native amino acids. In this case, steric hindrance is understood to mean the avoidance of the penetration of the electron shells of two molecules or parts of molecules. The skilled worker is aware that even with a substantially minor penetration of the electron shell of two molecules or parts of the molecule each with abge closed shell to antibonding interactions, which ultimately results in a destabilization of the molecule arrangement in question. It is known that Adaman tan to the aliphatic compounds with so-called cage structure is counted. The term "cage" is understood to mean a closed three-dimensional and polyhedral structure, wherein sp 3 -sp 3 -hybridized carbon atoms represent the corners of this polyhedron and carbon-carbon σ bonds represent the edges of the polyhedron.Such a cage structure enhances the effects by its rigidity the so-called steric hindrance.
- With this predetermined three-dimensional arrangement of the functional groups,
- - Ability to oligomer strand formation
- - potential applicability as artificial ion channels.
Die Resistenz der erfindungsgemäßen oligomeren 3-Aminoadamantan-1-Carbonsäuren gegenüber enzymatischer Spaltung beruht auf
- (a) ihrer festgelegten Struktur, welche einem "induced fit" in das aktive Zentrum der Enzyme entgegenwirkt. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Induced-Fit-Theorie die Ausbildung eines Enzym-Substrat-Komplexes bei enzymkatalysierten Reaktionen erklärt. Die Induced-Fit-Theorie ist eine Erweiterung des Schlüssel-Schloss-Prinzips, wonach ein Substrat (Schlüssel) durch schwache, nicht kovalente Wechselwirkung an eine spezifische Bindungsstelle im Enzym (Schloss) bindet, um den Übergangszustand (engl. „transition state") zu stabilisieren. Nach der Induced-Fit-Theorie verändert sich die Konformation des Enzyms durch Bindung des Substrates, wodurch die spezifische Enzym-Substrat-Wechselwirkung erst ermöglicht wird. Gemäß der Induced-Fit-Theorie verändern sich Schlüssel und Schloss also gegenseitig. Dies kann beispielsweise in JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: „Biochemie", Spektrum-Verlag, Heidelberg, 4. Aufl. 1996 nachgelesen werden.
- (b) ihrer gegenüber α-Peptiden wesentlich gesteigerten Lipophilie durch den voluminösen aliphatischen Adamantan-Baustein;
- (c) dem gegenüber α-Peptiden deutlich vergrößerten Abstand zwischen zwei Amideinheiten.
- (a) their established structure, which counteracts an "induced fit" into the active center of the enzymes. It is known to the person skilled in the art that the Induced-Fit theory explains the formation of an enzyme-substrate complex in enzyme-catalyzed reactions. The Induced-Fit Theory is an extension of the key-lock principle whereby a substrate (key) binds to a specific binding site in the enzyme (lock) by weak, noncovalent, interaction to transition state. According to the Induced-Fit theory, the conformation of the enzyme changes as a result of substrate binding, which in turn makes the specific enzyme-substrate interaction possible, which means that the key and lock change according to the Induced Fit theory For example, in JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: "Biochemistry", Spectrum-Verlag, Heidelberg, 4th edition, 1996 be read.
- (b) their lipophilicity, which is substantially increased over α-peptides, by the bulky aliphatic adamantane building block;
- (c) the difference between α-peptides significantly increased distance between two amide units.
Die erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate eignen sich sowohl als Protein- als auch als Ionophoren-basierte Ionenkanäle, da sie die folgenden Schlüsseleigenschaften aufweisen:
- (a) Amphiphilie;
- (b) Aggregation zu röhrenartigen Strukturen;
- (c) lipophil auf der Außenseite, wobei als Außenseite diejenige in Richtung der Schraubenachse der Helix gesehene Seite des Peptidstranges verstanden wird, welche den größeren Abstand zu dieser Schraubenachse hat, oder, im Fall von cyclischen Peptiden, diejenige Seite mit dem größeren Umfang);
- (d) dadurch bevorzugter Einbau in die Lipiddoppelschicht von Zellmembranen
- (e) Stapelung der erfindungsgemäßen Peptide, falls sie cyclisch sind, (vgl. allgemeine Stukturformel, S. 15), wobei der gebildete Stapel den künstlichen Ionenkanal darstellt;
- (f) ein oder mehrere Stränge eines Oligopeptids bildet eine Helix oder Doppelhelix, die nach Einlagerung in die Zellmembran den Ionenkanal bilden, falls die erfindungsgemäßen Peptide linear sind und 4 bis 40, bevorzugt 16 – 18 Einheiten n des auf S. 15 abgebildeten Adamantanderivates enthalten.
- (g) die helicale oder ionophore Struktur sowie die amphiphilen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Oligopeptide sind durch Variation von R1 und/oder R2 individuell einstellbar.
- (a) amphiphilia;
- (b) aggregation into tubular structures;
- (c) lipophilic on the outside, the outside being the side of the peptide strand viewed in the direction of the screw axis of the helix, which has the greater distance to this screw axis, or, in the case of cyclic peptides, the side with the larger circumference);
- (d) preferred incorporation into the lipid bilayer of cell membranes
- (e) stacking the peptides of the invention if they are cyclic (see general structural formula, page 15), the formed stack representing the artificial ion channel;
- (f) one or more strands of an oligopeptide forms a helix or double helix, which form the ion channel after incorporation into the cell membrane, if the peptides according to the invention are linear and contain 4 to 40, preferably 16-18, units of the adamantane derivative depicted on p ,
- (g) the helical or ionophore structure and the amphiphilic properties of the oligopeptides according to the invention can be individually adjusted by varying R1 and / or R2.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten monomeren oder oligomeren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können des Weiteren als Arzneimittel für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, bei denen virale Infektionen auftreten. Die antivirale Wirksamkeit von unsubstituierten sowie 3,5-substituierten Aminoadamantanderivaten ist bekannt; die vorliegende Erfindung liefert ein breites Spektrum weiterer Aminoadamantanderivate zur Behandlung viraler Infektionen bei Mensch und Tier. Des weiteren ist bekannt, dass einige Viren – beispielsweise das Hepatitis-C-Virus (HCV) und das BVD-Virus (bovine viral diarrhea virus) selbst Ionenkanäle bilden und damit Funktionen ihrer Wirtszellen beeinträchtigen. Die erfindungsgemäßen monomeren oder oligomeren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können hier sowohl antiviral als auch als künstliche Ionenkanäle wirken und damit die Funktionalität von Viren unterbinden.The with the method according to the invention prepared monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives can furthermore as a medicament for Patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases used in which viral infections occur. The antiviral Effectiveness of unsubstituted and 3,5-substituted aminoadamantane derivatives is known; the present invention provides a broad spectrum further aminoadamantane derivatives for the treatment of viral infections in humans and animals. Furthermore, it is known that some viruses - for example hepatitis C virus (HCV) and BVD virus (bovine viral diarrhea virus) even ion channels form and thus impair the functions of their host cells. The monomers of the invention or 5,7-substituted oligomeric 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives can here both antiviral and act as artificial ion channels and with it the functionality prevent viruses.
Die erfindungsgemäßen monomeren oder oligomeren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren sind in klassischem Sinne γ-Aminosäuren und eignen sich daher des Weiteren als Bausteine in peptidischen Katalysatoren. Diese Eignung beruht auf folgenden Eigenschaften:
- (a) Starke Hinderung der Rotation um die peptidtypischen Diederwinkel ϕ und ψ durch eine gegenüber Peptiden, welche aus proteinogenen Aminosäuren bestehen, gesteigerte sterische Hinderung (vgl. dazu oben) und durch die auf Grund des konformativ fixierten Adamantan-Gerüstes vorgegebene Anordnung der funktionellen Gruppen: Beide Faktoren erhöhen die Stabilität der Sekundärstruktur von Peptidkatalysatoren, die die erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate enthalten.
- (b) Die Raumerfüllung des Adamantangerüsts ist bedeutend größer als die Raumerfüllung des Cα in proteinogenen Aminosäuren.
- (a) Strong inhibition of the rotation around the peptide-typical dihedral angles φ and ψ by increased steric hindrance compared to peptides consisting of proteinogenic amino acids (see above) and by the arrangement of the functional groups given by the conformationally fixed adamantane skeleton Both factors increase the stability of the secondary structure of peptide catalysts containing the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives of the invention.
- (b) The space filling of the adamantane framework is significantly larger than the space filling of the C α in proteinogenic amino acids.
Die einfachste γ-Aminosäure, γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Die enge strukturelle Analogie liegt auf der Hand.The simplest γ-amino acid, γ-aminobutyric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. The close structural analogy is obvious.
Die gegenüber GABA gesteigerte Lipophilie der erfindungsgemäßen 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren erleichtert das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke; die festgelegte Anordnung der funktionellen Gruppen zueinander und die Variationsbreite in R1 und R2 erlauben gezielte Beeinflussung/Blockierung verschiedener Rezeptor- und Pumpensysteme. Des weiteren zeigen die erfindungsgemäßen 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren eine erhöhte Proteasestabilität und sind daher in vivo stabiler als andere γ-Aminosäuren, die nicht das konformativ starre Adamantangerüst aufweisen. Daher können die erfindungsgemäßen 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäuren, sofern sie eine GABAerge Wirkung besitzen, für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine Funktionsstörung des GABA-Systems auftritt, wie beispielsweise Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tourette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, ADHD (engl. attention deficit hyperactivity disorder, dt. Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung), Psychosen, Panik- und Angststörungen, posttraumatisches Stresssyndrom, bipolaraffektiven Störungen wie beispielsweise manisch-depressiven Störungen, Schizophrenie.The across from GABA facilitates enhanced lipophilicity of the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention overcoming the blood-brain barrier; the fixed arrangement of the functional Groups to each other and the variation width in R1 and R2 allow Targeted influencing / blocking of different receptor and pump systems. Furthermore, the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention show a increased protease stability and are therefore more stable in vivo than other γ-amino acids that are not conformational rigid adamantane skeleton exhibit. Therefore, you can the 5,7-substituted according to the invention 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids, if they have a GABAergic effect, for patients for therapy, diagnostics and prophylaxis of diseases in which one dysfunction GABA system, such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette syndrome, Hypertension, sleep disorders, ADHD attention deficit hyperactivity disorder), psychosis, Panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar affective disorders such as for example, manic-depressive disorders, schizophrenia.
Der Begriff Patient bezieht sich dabei gleichermaßen auf Menschen und Wirbeltiere. Damit können die Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Pharmazeutisch akzeptable Kompositionen von Verbindungen gemäß den Ansprüchen können als Mono- bis Oligomere oder als deren Salze, Ester, Amide oder „Prodrugs" vorliegen, sofern sie nach zuverlässiger medizinischer Beurteilung keine übermäßige Toxizität, Irritationen oder allergische Reaktionen am Patienten auslösen. Unter „Prodrug" wird dabei ein Wirkstoff verstanden, der als Vorstufe verabreicht und im Organismus enzymatisch in einen Wirkstoff transformiert wird. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dem Patienten als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Komposition entweder oral, rektal, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravasculär, intrathekal, intravesikal, topisch, lokal (Puder, Salbe oder Tropfen) oder in Sprayform (Aerosol) verabreicht werden. Die intravenöse, subkutane, intraperitoneale oder intrathekale Gabe kann dabei kontinuierlich mittels einer Pumpe oder Dosiereinheit erfolgen. Dosierungsformen für die örtliche Administration der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Salben, Puder, Zäpfchen, Sprays und Inhalationsmittel ein. Die aktive Komponente wird dabei unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff und möglichen Preservativen, Puffern, Verdünnungs- und Treibmitteln je nach Bedarf vermischt.Of the The term patient refers equally to humans and vertebrates. With that you can the medicines are used in human and veterinary medicine. Pharmaceutically acceptable compositions of compounds according to the claims may be described as Mono to oligomers or as their salts, esters, amides or "prodrugs" are present, if they are more reliable medical evaluation no excessive toxicity, irritation or cause allergic reactions in the patient. By "prodrug" is meant an active ingredient, administered as a precursor and in the organism enzymatically into one Active substance is transformed. The therapeutically active compounds of the present invention the patient as part of a pharmaceutically acceptable composition either oral, rectal, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravascular, intrathecal, intravesical, topical, local (powder, ointment or drops) or in Spray form (aerosol) can be administered. Intravenous, subcutaneous, Intraperitoneal or intrathecal administration can be continuous done by means of a pump or dosing unit. dosage forms for the local Administration of the compounds of the invention shut down Ointments, powders, suppositories, Sprays and inhalants. The active component is included under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and possible Preservatives, buffers, dilution and blowing agents mixed as needed.
Ausführungsbeispieleembodiments
Ausführungsbeispiel
1: 1-Acetamido-3,5-dimethyladamantan
durch bromfreie, direkte Acetamidierung von 1,3-Dimethyladamantan: 
In
einem 100 mL Rundkolben werden 1.643 g (10 mmol) 1,3-Dimethyladamantan,
12.5 mL konz. HNO3 (64 – 65 %) und 15 mL konz. H2SO4 (95 – 98 %)
bei 0 °C
gemischt. Nach 10 min Rühren
bei 0 °C
werden 12.5 mL Oleum (30 % SO3) hinzugegeben.
Es wird für
1 h bei 0 °C
und für
3 h bei RT nachgerührt.
Nach dem erneuten Abkühlen
auf 0 °C
werden innerhalb von 10 min 10 mL Acetonitril hinzugegeben. Es wird
10 min bei 0 °C
und 3 h bei RT nachgerührt.
Danach wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen. Anschließend wird
mit Diethylether (4 × 50
mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und der
Ether am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird mit Dichlormethan
aufgenommen und mit einer Glasfritte über 20 g basisches Al2O3 filtriert. Nach
dem Entfernen des Dichlormethans am Rotationsverdampfer bei 15 mbar
und 60 °C
resultieren 1.330 g (60%) des 1-Acetamido-3,5-dimethyladamantans als farbloser Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3,
TMS): δ =
0.84, s, 6H; 1.15, m, 2H; 1.33, m, 4H; 1.63, 4H; 1.82, m, 2H; 1.90,
s, 3H; 2.13, m, 1H; 5.23, bs, 1H.
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 24.65(+); 30.02(+); 30.12(+);
32.33(0); 40.16(-); 42.67(-); 47.61(-); 50.61(-); 53.43(0); 169.23(0).
MS
(m/z): 221; 164; 150; 122; 107; 91.In a 100 mL round bottom flask 1.643 g (10 mmol) of 1,3-dimethyladamantane, 12.5 mL conc. ENT 3 (64 - 65%) and 15 mL conc. H 2 SO 4 (95-98%) mixed at 0 ° C. After 10 min stirring at 0 ° C 12.5 mL of oleum (30% SO 3 ) are added. It is stirred for 1 h at 0 ° C and for 3 h at RT. After renewed cooling to 0 ° C 10 mL acetonitrile are added within 10 min. It is stirred for 10 min at 0 ° C and 3 h at RT. Thereafter, the reaction mixture is poured onto 600 g of ice. It is then extracted with diethyl ether (4 × 50 mL), the combined organic phases are dried with Na 2 SO 4 and the ether is removed on a rotary evaporator. The crude product is taken up in dichloromethane and filtered with a glass frit over 20 g of basic Al 2 O 3 . After removal of the dichloromethane on a rotary evaporator at 15 mbar and 60 ° C result in 1,330 g (60%) of 1-acetamido-3,5-dimethyladamantans as a colorless solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.15, m, 2H; 1.33, m, 4H; 1.63, 4H; 1.82, m, 2H; 1.90, s, 3H; 2.13, m, 1H; 5.23, bs, 1H.
13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 24.65 (+); 30.02 (+); 30.12 (+); 32.33 (0); 40.16 (-); 42.67 (-); 47.61 (-); 50.61 (-); 53.43 (0); 169.23 (0).
MS (m / z): 221; 164; 150; 122; 107; 91st
Ausführungsbeispiel
2: 1-Amino-3,5-dimethyladamantan-hydrochlorid 
In einem 25 mL Rundkolben werden 1 mmol 1-Acetamido-3,5-dimethyladamantan und 15 mL konz. HCl (36-38 %) 20 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die überschüssige Salzsäure durch eine Vakuumdestillation bis zur Trockene entfernt (15 mbar, 90 °C).In To a 25 mL round bottom flask, add 1 mmol of 1-acetamido-3,5-dimethyladamantane and 15 mL conc. HCl (36-38%) heated to reflux for 20 h. After cooling to Room temperature will pass the excess hydrochloric acid through vacuum distillation to dryness (15 mbar, 90 ° C).
Der
farblose Rückstand
wird aus Wasser umkristallisiert. Es werden 140 mg (65%) des 1-Amino-3,5-dimethyladamantan-hydrochlorids
als farbloser Feststoff erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 0.84,
s, 6H; 1.14, m, 2H; 1.29, m, 4H; 1.48, m, 4H; 1.67, m, 2H; 2.14, m,
1H; 7.46, bs, 3H.
13C-NMR (100 MHz,
d6-DMSO, TMS): δ = 29.03(+); 29.53(+); 33.43(0);
38.39(-); 41.46(-); 45.79(-); 49.46(-); 52.29(0).The colorless residue is recrystallized from water. 140 mg (65%) of the 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride are obtained as a colorless solid.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.14, m, 2H; 1.29, m, 4H; 1.48, m, 4H; 1.67, m, 2H; 2.14, m, 1H; 7.46, bs, 3H.
13 C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 29.03 (+); 29.53 (+); 33.43 (0); 38.39 (-); 41.46 (-); 45.79 (-); 49.46 (-); 52.29 (0).
Ausführungsbeispiel
3: 1-Brom-3-iod-5,7-dimethyladamantan 
In
einem 250 mL- Rundkolben werden 2.4319 g (10 mmol) 1-Brom-3,5-dimethyladamantan,
15.76 g (40 mmol) Iodoform, 484 mg (1.5 mmol, 15 mol-%) tetra-n-Butylammoniumbromid,
10 g festes NaOH und 80 mL Fluorbenzol zusammen gegeben. Dieser
Kolben wird mit einem Rückflusskühler versehen
und in ein Ultraschallbad Bender&Hobein
Laboson 200 (35 kHz) gehängt.
Bei 80 °C
(Temperatur des Siliconöls
im Ultraschallbad) wird die Reaktion durchgeführt. Nach 3d, 4d, 5d, 6d und
7d Reaktionsdauer wird jeweils über
eine Glasfritte (Schott, G4, Porenweite 10 – 16 μm) abgesaugt, dreimal mit jeweils
30 mL Diethylether gewaschen, die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer
unter vermindertem Druck (p = 15 mbar) bis zur Trockene abdestilliert,
und nach GC-MS-Analyse
wird die Reaktion mit denselben Mengen an Reagenzien und Lösungsmittel
neu gestartet. Nach 8d sind nach GC/MS-Analyse lediglich noch Spuren
des Edukts 1-Brom-3,5-Dimethyladamantan vorhanden, so dass die Reaktion
bendet wird und das erhaltene Rohprodukt einer säulenchromatographischen Trennung
unterzogen (SiO2, J. T. Baker, 0.063-0.200
mm; 3.0 × 30
cm, n-Pentan, Rf= 0.31) wird. Nach dem Abdampfen
des Eluens am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur und 15 mbar
werden 2.1913 g (59%) des Bromiodadamantans in Form eines farblosen
Feststoffes erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
CDCl3, TMS): δ= 0.89, s, 6H; 1.23-1.38, m,
2H; 2.03, bs, 4H; 2.14-2.60, m, 4H; 2.90, bs, 2H.
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3, TMS): δ= 28.85(+); 39.12(0); 43.07(0);
47.94(-); 53.09(-); 55.98(-); 60.05(-); 61.52(0).
IR (KBr-Preßling):
2950.9, 2923.9, 2863.0, 2840.6, 1452.1, 1441.6, 1350.9, 1334.0,
1315.2, 1230.1, 1167.4, 891.0, 828.1, 703.3cm-1.
MS
m/z (%): 289(4)M+-Br; 241/243, (100)M+-I; 201(1); 185(16); 173(3); 161(42); 145(2);
133(3); 119(29); 91(29); 79(13); 69(7); 55(16); 42(14).
EA
C12H18BrI (369.1):
Ber. C 39.05 H 4.91 Gef. C 39.14 H 4.72.In a 250 mL round bottom flask are added 2.4319 g (10 mmol) of 1-bromo-3,5-dimethyladamantane, 15.76 g (40 mmol) of iodoform, 484 mg (1.5 mmol, 15 mol%) of tetra-n-butylammonium bromide, 10 g solid NaOH and 80 mL fluorobenzene were added together. This flask is fitted with a reflux condenser and hung in an ultrasonic bath Bender & Hobein Laboson 200 (35 kHz). At 80 ° C (temperature of the silicone oil in the ultrasonic bath), the reaction is carried out. After 3d, 4d, 5d, 6d and 7d reaction time is in each case via a glass frit (Schott, G4, pore size 10 - 16 microns) sucked, washed three times with 30 mL of diethyl ether, the solvents are on a rotary evaporator under reduced pressure (p = 15 mbar ) is distilled to dryness and, according to GC-MS analysis, the reaction is carried out with the same amounts of reagents and solution restarted medium. After 8d, traces of the starting material 1-bromo-3,5-dimethyladamantane are still present after GC / MS analysis, so that the reaction is ended and the resulting crude product is subjected to column chromatographic separation (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm 3.0 x 30 cm, n-pentane, R f = 0.31). After evaporation of the eluent on a rotary evaporator at room temperature and 15 mbar 2.1913 g (59%) of Bromiodadamantans are obtained in the form of a colorless solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 0.89, s, 6H; 1.23-1.38, m, 2H; 2.03, bs, 4H; 2.14-2.60, m, 4H; 2.90, bs, 2H.
13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 28.85 (+); 39.12 (0); 43.07 (0); 47.94 (-); 53.09 (-); 55.98 (-); 60.05 (-); 61.52 (0).
IR (KBr compact): 2950.9, 2923.9, 2863.0, 2840.6, 1452.1, 1441.6, 1350.9, 1334.0, 1315.2, 1230.1, 1167.4, 891.0, 828.1, 703.3cm -1 .
MS m / z (%): 289 (4) M + -Br; 241/243, (100) M + -I; 201 (1); 185 (16); 173 (3); 161 (42); 145 (2); 133 (3); 119 (29); 91 (29); 79 (13); 69 (7); 55 (16); 42 (14).
EA C 12 H 18 BrI (369.1): Ber. C 39.05 H 4.91 Gef. C 39.14 H 4.72.
Ausführungsbeispiel
4: N1-(3-Brom-5,7-dimethyl-1-adamantyl)acetamid 
In
einem ausgeheizten 250 mL Zweihalskolben mit Tieftemperatur-Innenthermometer
und Tropftrichter werden unter trockenem Argon 467.2 mg NOBF4 (4 mmol) in 10 mL absolutem Acetonitril
gelöst
und mit einem Aceton/Trockeneisbad auf -50°C Innentemperatur abgekühlt. Bei
einer Innentemperatur von -40 bis -50 °C wird eine Lösung von
1.4764 g (4 mmol) 1-Brom-3-iod-5,7-dimethyladamantan
in 70 mL wasserfreiem Acetonitril innerhalb 30 min zugetropft. Unter
Rühren
wird die Reaktionsmischung innerhalb 3 Stunden bis auf -10 °C erwärmt. Bei
-30 °C beginnt
die Reaktion, was an einer Braunfärbung und Gasentwicklung zu
erkennen ist. Bei -10 °C
ist die Gasentwicklung beendet. Es wird mit 20 mL Wasser und 30
mL Diethylether versetzt, dann werden die Phasen getrennt und die
wässrige
Phase mit Diethylether extrahiert (3 mal 25 mL). Die vereinigten etherischen
Phasen werden mit NaHSO3-Lösung, Wasser
und ges. Kochsalzlösung
gewaschen (jeweils 2 mal 20 mL) und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels
und Entfernen der Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer i. Vak. (15 mbar) wird säulenchromatographisch gereinigt
(SiO2, J. T. Baker, 0.063 – 0.200
mm; 2.0 × 50
cm, Diethylether, Rf= 0.28). Nach dem Abrotieren
des Eluens bei 15 mbar und 40 °C
werden 984.7 mg (82%) des Bromoa- ,
s, 6H; 1.13-1.24, m, 2H; 1.57-1.77, m, 4H; 1.87-2.03, m, 4H und
1.91, s, 3H, 2.45, bs, 2H, 5.24, bs, 1H.
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3, TMS): δ=24.496(+), 29.00(+), 35.77(0),
45.96 (-),48.83(-), 50.78(-), 53.96(-), 55.27(0), 62.68(0), 169.35(0).
IR
(KBr-Preßling):
3294.7, 3080.6, 2947.1, 2927.8, 2901.3, 2864.7, 1676.3, 1653.9,
1557.5, 1442.5, 1369.7, 1322.9, 1302.6, 1189.5, 874.8, 741.7, 605.8cm-1.
MS m/z (%): 301 /299(3) M+; 259(2); 220(100); 200(3); 17$(20); 164(27);
145(2); 121(26); 105(10); 91(7); 79(5); 58(16); 41(40). Mabs.299.088475, Mgef.299.0906.
EA
C14H22BrNO (300.23):
Ber. C 56.00 H 7.38 N 4.66, gef. C 55.85 H 7.35 N 4.59.467.2 mg of NOBF 4 (4 mmol) are dissolved in 10 mL of absolute acetonitrile under dry argon in a heated 250 mL two-necked flask with cryogenic internal thermometer and dropping funnel and cooled to -50 ° C. internal temperature with an acetone / dry ice bath. At an internal temperature of -40 to -50 ° C, a solution of 1.4764 g (4 mmol) of 1-bromo-3-iodo-5,7-dimethyladamantane in 70 mL of anhydrous acetonitrile is added dropwise within 30 min. While stirring, the reaction mixture is heated to -10 ° C within 3 hours. At -30 ° C, the reaction begins, as indicated by browning and gas evolution. At -10 ° C, the gas evolution is completed. It is mixed with 20 mL of water and 30 mL of diethyl ether, then the phases are separated and the aqueous phase extracted with diethyl ether (3 times 25 mL). The combined ethereal phases are washed with NaHSO 3 solution, water and sat. Saline (2 x 20 mL each) and dried with Na 2 SO 4 . After filtering off the desiccant and removing the solvent on a rotary evaporator i. Vak. (15 mbar) is purified by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063 - 0.200 mm, 2.0 × 50 cm, diethyl ether, R f = 0.28). After elution of the eluent at 15 mbar and 40 ° C, 984.7 mg (82%) of the bromoa-, s, 6H; 1.13-1.24, m, 2H; 1.57-1.77, m, 4H; 1.87-2.03, m, 4H and 1.91, s, 3H, 2.45, bs, 2H, 5.24, bs, 1H.
13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 24 496 (+), 29.00 (+), 35.77 (0), 45.96 (-), 48.83 (-), 50.78 (-), 53.96 (-) , 55.27 (0), 62.68 (0), 169.35 (0).
IR (KBr compact): 3294.7, 3080.6, 2947.1, 2927.8, 2901.3, 2864.7, 1676.3, 1653.9, 1557.5, 1442.5, 1369.7, 1322.9, 1302.6, 1189.5, 874.8, 741.7, 605.8cm -1 .
MS m / z (%): 301/299 (3) M + ; 259 (2); 220 (100); 200 (3); 17 $ (20); 164 (27); 145 (2); 121 (26); 105 (10); 91 (7); 79 (5); 58 (16); 41 (40). M abs. 299.088475, M gef. 299.0906.
EA C 14 H 22 BrNO (300.23): Ber. C 56.00 H 7.38 N 4.66, gef. C 55.85 H 7.35 N 4.59.
Ausführungsbeispiel
5: 3,5-Dimethyl-7-methylcarboxamido-1-adamantancarbonsäure 
Die
Substanz ist zwar literaturbekannt, wurde bisher aber lediglich
durch Schmelzpunkt und Elementaranalyse charakterisiert und wird
hier auf eine neue, erfindungsgemäße Weise dargestellt. In einem
250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Tropftrichter werden 600 mg (1.998
mmol) des Acetamids in 80 mL konz. H2SO4 (95 – 98%)
gelöst.
Die Lösung
färbt sich
rotbraun. Nun werden bei RT über
einen Zeitraum von 4 h 20 mL Ameisensäure (98 -100%) zugetropft.
Nach dem Ende des Zutropfens wird bis zum Ende der Gasentwicklung
weiter gerührt
(etwa 30 min.). Dann wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen
und 2 h stehen gelassen. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag,
der abgesaugt wird. Er wird mit 10%iger wässriger Natronlauge gelöst, filtriert
und durch Ansäuern
mit konz. HCl auf pH = 3 wieder ausgefällt. Erneutes Absaugen und
Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser/Aceton (5:5:4) ergibt 329
mg (62.1 %) der Acetamidocarbonsäure
als farblose, blättrige
Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 0.85, s, 6H; 1.02-1.11, m,
2H; 1.31-1.42, m, 4H; 1.46-1.58, m, 4H; 1.73, s, 3H; 1.85, bs, 2H,
7.41, s, 1H; 12.1, bs, 1H.
13C-NMR
(100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 23.65(+),
29.53(+), 31.93(0), 40.87(-), 42.77(0), 43.94(-), 46.21(-), 49.32(-),
52.37(0), 168.73(0), 177.51(0).
IR (KBr-Preßling): 3339.6, 3088.6, 2942.2,
2897.5, 2868.5, 2848.3, 2478.1, 1971.3, 1687.3, 1609.5, 1552.9, 1455.3,
1372.3, 1313.3, 1270.7, 1261.1, 1225.0, 1197.2, 846.1, 177.3cm-1.
MS m/z(%): 265(100) M+,
250(1), 237(2), 220(52), 194(15), 178(9), 164(61), 150(17), 137(3),
122(20), 107(15), 91(13), 77(7), 55(13), 41(68); Mabs.265.16779,
Mgef.265.1708.
EA C15H23NO3(265.35): Ber.
C 67.89 H 8.73 N 5.27, gef. C 67.35 H 8.82 N 4.93.Although the substance is known from the literature, it has hitherto only been characterized by melting point and elemental analysis and is represented here in a novel manner according to the invention. In a 250 mL round bottom flask with attached dropping funnel are 600 mg (1.998 mmol) of the acetamide in 80 mL conc. H 2 SO 4 (95 - 98%) dissolved. The solution turns reddish brown. 20 ml of formic acid (98-100%) are then added dropwise at RT over a period of 4 h. After the end of the dropping, stirring is continued until the end of gas evolution (about 30 minutes). Then the reaction mixture is poured onto 600 g of ice and allowed to stand for 2 h. It forms a colorless precipitate, which is sucked off. It is dissolved with 10% aqueous sodium hydroxide solution, filtered and acidified with conc. HCl again precipitated to pH = 3. Further suction filtration and recrystallization from glacial acetic acid / water / acetone (5: 5: 4) gives 329 mg (62.1%) of the acetamidocarboxylic acid as colorless, leaf-like crystals.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.85, s, 6H; 1.02-1.11, m, 2H; 1.31-1.42, m, 4H; 1.46-1.58, m, 4H; 1.73, s, 3H; 1.85, bs, 2H, 7.41, s, 1H; 12.1, bs, 1H.
13 C-NMR (100 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 23.65 (+), 29.53 (+), 31.93 (0), 40.87 (-), 42.77 (0), 43.94 (-), 46.21 ( -), 49.32 (-), 52.37 (0), 168.73 (0), 177.51 (0).
IR (KBr compact): 3339.6, 3088.6, 2942.2, 2897.5, 2868.5, 2848.3, 2478.1, 1971.3, 1687.3, 1609.5, 1552.9, 1455.3, 1372.3, 1313.3, 1270.7, 1261.1, 1225.0, 1197.2, 846.1, 177.3cm -1 .
MS m / z (%): 265 (100) M + , 250 (1), 237 (2), 220 (52), 194 (15), 178 (9), 164 (61), 150 (17), 137 (3), 122 (20), 107 (15), 91 (13), 77 (7), 55 (13), 41 (68); M abs. 265.16779, M gef. 265.1708.
EA C 15 H 23 NO 3 (265.35): Ber. C 67.89 H 8.73 N 5.27, gef. C 67.35 H 8.82 N 4.93.
Ausführungsbeispiel
6: 3-Carboxy-5,7-dimethyl-1-adamantylammoniumchlorid 
Diese
Substanz wird nach einer modifizierten Vorschrift von Stepanov et
al. (F.N. Stepanov, Y.I. Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966,
2, 1612-1615) hergestellt. Dazu werden in einem 250 mL- Rundkolben 6.5
g (24.5 mmol) des Acetamids mit 155 mL konz. HCl 3 d zum Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer bei 100 – 400 mbar
und 90 °C
bis zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit 40 mL eiskaltem
Aceton digeriert, abgesaugt und mit 20 mL eiskaltem Aceton gewaschen.
Es werden 5.1031 g (81 %) des Hydrochlorids in Form eines farblosen
Feststoffes erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
d6-DMSO, TMS): δ= 0.89ppm, s, 6H; 1.05-1.20,
m, 2H; 1.31-1.53,
m, 8H; 1.77, bs, 2H; 7.32, t, J=51.4 Hz (1H-15N-Quadrupolkopplung) und 8.34, bs, insges.
3H; 12.3, bs, 1H.
13C-NMR (100 MHz,
d6-DMSO, TMS): δ=28.92(+), 32.01(0), 40.12(-),
42.61(0), 43.18(-),, 44.91(-), 48.40(-), 52.47(0), 176.62(0).This substance is prepared according to a modified protocol by Stepanov et al. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615). For this purpose, in a 250 mL round bottom flask 6.5 g (24.5 mmol) of the acetamide with 155 mL conc. HCl 3 d heated to reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator at 100-400 mbar and 90 ° C to dryness. The remaining residue is digested with 40 ml of ice-cold acetone, filtered off with suction and washed with 20 ml of ice-cold acetone. There are obtained 5.1031 g (81%) of the hydrochloride in the form of a colorless solid.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.89 ppm, s, 6H; 1.05-1.20, m, 2H; 1.31-1.53, m, 8H; 1.77, bs, 2H; 7.32, t, J = 51.4 Hz ( 1 H- 15 N-quadrupole coupling) and 8.34, bs, total 3H; 12.3, bs, 1H.
13 C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 28.92 (+), 32.01 (0), 40.12 (-), 42.61 (0), 43.18 (-), 44.91 (-), 48.40 (-), 52.47 (0), 176.62 (0).
Ausführungsbeispiel
7: 3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carbonsäure 
In
einem 100 mL- Rundkolben werden 1.5621 g (8 mmol) des Zwitterions
mit 24 mL 10%iger wässriger Na2CO3-Lösung und
20 mL Aceton gemischt. Mit einem Eisbad wird auf 0 °C abgekühlt, worauf
innerhalb von 30 min 2.0696 g (8 mmol) Fmoc-Cl in 20 mL Aceton zugetropft
werden. Nun wird 1 h bei RT und danach 1 h bei 50 °C gerührt. Am
Rotationsverdampfer werden nun bei 50 mbar und 50 °C etwa 40
mL der Mischung abrotiert und die verbleibende Reaktionsmischung
auf 250 mL kaltes Wasser gegossen. Mit 2 N HCl wird auf pH = 3 angesäuert und
mit Essigsäureethylester
(3 mal 25 mL) extrahiert. Nach Trocknen mit wasserfreiem Na2SO4, Filtrieren
und Einengen am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 °C bis zur
Trockene verbleiben 2.774 g Rohprodukt, das aus ca. 40 mL Nitromethan
umkristallisiert wird. Nach 10 Tagen Stehenlassen bei 4 °C bis 8 °C zur Vervollständigung
der Kristallisation werden 2.004 g (60%) der Fmoc-geschützten Aminosäure in Form
von schwach gelblichen Kristallen erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 1.4-2.2,
m, 14H; 3.3, bs, 1H; 4.2, t, J=6Hz, 1H; 4.35, m, 2H; 4.70, bs, 1H;
7.32, dt, J= 7.5/1Hz, 2H; 7.38, m, 2H; 7.58, d, J=7.5Hz, 2H; 7.75,
d, J=7.5Hz, 2H; 12.1, bs, 1H.
13C-NMR
100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 28.54(+); 34.88 (-); 37.59(-);
40.22(-); 41.53(0); 42.37(-); 46.81(+); 50.13(0); 64.76(-); 119.93(+);
125.06(+); 126.92(+); 127.46(+); 140.70(0); 143.98(0); 154.27(0,schwach); 177.45(0)
MS
m/z(%): 417(2), M+, 368(2), 230(2), 208(3),
192(4), 178(100), 165(10), 150(2), 138(5), 128(4), 93(8), 77(4), 65(5),
57(4), 40(30); Mabs=417.19401, Mgef=417.1900
IR (KBr-Preßling):(KBr-Pellet):
3318.4, 3067.7, 2913.3, 2855.9, 1719.2, 1677.0, 1556.2, 1449.7,
1264.1, 1090.6, 732.8, 725.5 cm-1
EA
C26H27NO4(417.5): Ber.: C 74.52, H 6.52, N 3.39;
Gef.: C 74.63, H 6.57, N 3.41.In a 100 mL round bottom flask, 1.5621 g (8 mmol) of the zwitterion are mixed with 24 mL 10% aqueous Na 2 CO 3 solution and 20 mL acetone. With an ice bath is cooled to 0 ° C, followed by dropwise addition of 2.0696 g (8 mmol) of Fmoc-Cl in 20 mL of acetone within 30 min. Now for 1 h at RT and then for 1 h at 50 ° C stirred. On a rotary evaporator, about 40 ml of the mixture are now removed by rotary evaporation at 50 mbar and 50 ° C. and the remaining reaction mixture is poured onto 250 ml of cold water. It is acidified to pH = 3 with 2 N HCl and extracted with ethyl acetate (3 times 25 mL). After drying with anhydrous Na 2 SO 4 , filtering and concentrating on a rotary evaporator at 15 mbar and 60 ° C to dryness remain 2.774 g of crude product, which is recrystallized from about 40 mL of nitromethane. After standing for 10 days at 4 ° C to 8 ° C to complete the crystallization, 2,004 g (60%) of the Fmoc-protected amino acid is obtained in the form of pale yellowish crystals.
1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 1.4-2.2, m, 14H; 3.3, bs, 1H; 4.2, t, J = 6Hz, 1H; 4.35, m, 2H; 4.70, bs, 1H; 7.32, dt, J = 7.5 / 1Hz, 2H; 7.38, m, 2H; 7.58, d, J = 7.5Hz, 2H; 7.75, d, J = 7.5Hz, 2H; 12.1, bs, 1H.
13 C NMR 100 MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 28.54 (+); 34.88 (-); 37.59 (-); 40.22 (-); 41.53 (0); 42.37 (-); 46.81 (+); 50.13 (0); 64.76 (-); 119.93 (+); 125.06 (+); 126.92 (+); 127.46 (+); 140.70 (0); 143.98 (0); 154.27 (0, weak); 177.45 (0)
MS m / z (%): 417 (2), M + , 368 (2), 230 (2), 208 (3), 192 (4), 178 (100), 165 (10), 150 (2) , 138 (5), 128 (4), 93 (8), 77 (4), 65 (5), 57 (4), 40 (30); M abs = 417.19401, M gef = 417.1900
IR (KBr pellet) :( KBr pellet): 3318.4, 3067.7, 2913.3, 2855.9, 1719.2, 1677.0, 1556.2, 1449.7, 1264.1, 1090.6, 732.8, 725.5 cm -1
EA C 26 H 27 NO 4 (417.5): calc .: C 74.52, H 6.52, N 3.39; Foundations: C 74.63, H 6.57, N 3.41.
Ausführungsbeispiel
8: 1,1-Dimethylethyl
3-aminotricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxylat 
In
einem 100 mL-Rundkolben werden 1.562 g (8 mmol) des Zwitterions
mit 50 mL Thionylchlorid 100 min zum Rückfluss erhitzt (76 °C). Nach
dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids
am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 °C bis zur Trockene wird der
verbleibende Rückstand
mit 50 mL tert.-Butanol für
weitere 100 min zum Rückfluss
(82 – 83 °C) erhitzt.
Der nach dem Abdestillieren des überschüssigen Alkohols
am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 80 °C bis zur Trockene verbleibende
Rückstand
wird in 40 mL ges. wässr.
Na2CO3-Lösung aufgenommen
und mit Diethylether (4 mal 50 mL) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte
werden mit Na2SO4 getrocknet,
das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer
bei 15 mbar und 50 °C
bis zur Trockene eingeengt. Es werden 1.9235 g (96%) des Esters
als NMR-reines, leicht gelbliches Öl erhalten. Das Rohprodukt
wird anschließend
einer säulenchromatographischen
Trennung unterzogen (SiO2, J. T. Baker,
0.063-0.200 mm; Dichlormethan/Triethylamin 95:5, 3.0 × 30 cm, Rf = 0.29).
1H-NMR400
MHz, CDCl3, TMS): δ= 1.29, m, 2H; 1.42, s, 9H;
1.50-1.60, m, 6H; 1.65, s, 2H; 1.68-1.79, m, 4H; 2.10-2.20, m, 2H.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3,
TMS): δ=
27.84(+); 29.36(+); 35.11(-); 37.62(-); 43.28(0); 45.02(-); 47.35(-); 47.52(0);
79.42(0); 176.07(0).
MS m/z(%): 251(37) M+;
208(1); 194(19); 178(4); 150(100); 13$(37); 127(9); 108(9); 94(68);
77(7); 57(53); 41(22). Mabs.=251.18853,
Mgef.=251.1905.
IR (Film): 3358.4,
2976.8, 2903.9, 2852.3, 1718.3, 1591.4, 1454.4, 1367.2, 1267.4,
1174.1, 1144.3, 853.3 cm-1.
EA C15H25NO2 (251.36):
Ber. C 71.76 H 10.02 N 5.57 Gef. C 71.29 H 10.26 N 5.77.In a 100 mL round bottom flask, 1.562 g (8 mmol) of the zwitterion are refluxed for 100 min with 50 mL thionyl chloride (76 ° C.). After distilling off the excess thionyl chloride on a rotary evaporator at 15 mbar and 60 ° C to dryness, the remaining residue is heated with 50 mL tert-butanol for a further 100 min to reflux (82-83 ° C). The remaining after distilling off the excess alcohol on a rotary evaporator at 15 mbar and 80 ° C to dryness residue is in 40 mL sat. aq. Na 2 CO 3 solution and extracted with diethyl ether (4 times 50 mL). The combined ether extracts are dried with Na 2 SO 4 , the desiccant is filtered off and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 15 mbar and 50 ° C to dryness. There are 1.9235 g (96%) of the ester as NMR-pure, slightly yellowish oil. The crude product is then subjected to column chromatographic separation (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm, dichloromethane / triethylamine 95: 5, 3.0 x 30 cm, R f = 0.29).
1 H-NMR400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 1.29 m, 2H; 1.42, s, 9H; 1.50-1.60, m, 6H; 1.65, s, 2H; 1.68-1.79, m, 4H; 2.10-2.20, m, 2H.
13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 27.84 (+); 29.36 (+); 35.11 (-); 37.62 (-); 43.28 (0); 45.02 (-); 47.35 (-); 47.52 (0); 79.42 (0); 176.07 (0).
MS m / z (%): 251 (37) M + ; 208 (1); 194 (19); 178 (4); 150 (100); 13 $ (37); 127 (9); 108 (9); 94 (68); 77 (7); 57 (53); 41 (22). M abs. = 251.18853, M gef. = 251.1905.
IR (Film): 3358.4, 2976.8, 2903.9, 2852.3, 1718.3, 1591.4, 1454.4, 1367.2, 1267.4, 1174.1, 1144.3, 853.3 cm -1 .
EA C 15 H 25 NO 2 (251.36): Ber. C 71.76 H 10.02 N 5.57 Gef. C 71.29 H 10.26 N 5.77.
Ausführungsbeispiel
9: 1,1-Dimethylethyl-3-(3-(9-fluorenylmethoxy-carbonylamino)-tricyclo
[3.3.1.13,7]dec-1-ylcarboxamido]-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxylat 
In
einem ausgeheizten 250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Tropftrichter
werden unter trockenem Argon zu einer Lösung von 2.3502 g (5.63 mmol)
der Fmocgeschützten
Aminosäure
sowie 726.2 mg (5.63 mmol) HOBt in 60 mL wasserfreiem THF bei 0 °C unter Kühlung mit
einem Eisbad innerhalb von 5 Minuten in fünf Portionen von jeweils etwa
140 mg insgesamt 711 mg (5.6 mmol) Diisopropylcarbodiimid zugegeben.
Für 30
min. wird bei 0 °C
weiter gerührt,
wonach innerhalb von etwa 45 Minuten eine Lösung von 1.4161 g (5.63 mmol)
des tBu-Esters in 30 mL wasserfreiem THF bei 0 °C zugetropft wird. Die Lösung wird
innerhalb 4 h auf RT erwärmt
und 7 d bei RT gerührt.
Das THF wird dann am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 70 °C bis zur
Trockene entfernt, wonach mit 60 mL Diethylether aufgenommen und
25 mal mit jeweils 30 mL Wasser extrahiert wird. Danach wird der
Diethylether bei 15 mbar und 60 °C
am Rotationsverdampfer bis zur Trockene entfernt. Das erhaltene
Rohprodukt wird einer säulenchromatographischen
Reinigung unterzogen (SiO2, J. T. Baker,
0.063 – 200
mm; 2.5 × 50
cm, Chloro form/Methanol 98:2, Rf = 0.80).
Nach Abrotieren des Eluens bei 15 mbar und 60 °C und Trocknen im Exsikkator über P2O5 bei 15 mbar werden
3.006 g (82%) des Dipeptids in Form eines schwach gelblichen Schaums
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ=1.42,
s, 9H; 1.50-1.70, m, 4H; 1.70-1.82, m, 8H; 1.82-2.05, m, 12H; 2.12-2.30,
m, 4H; 4.18, t, J=6.5Hz, 1H; 4.25-4.40, m, 2H; 4.68-4.75, m, 2H;
7.31, dt, J=7.5/1 Hz, 2H; 7.38, t, J=7.1 Hz, 2H; 7.57, d, J=7.3Hz,
2H; 7.75, d, J=7.3Hz, 2H.
13C-NMR (100
MHz, CDCl3, TMS): δ=27.95(+); 29.13(+); 29.17(+);
35.28(-); 37.91(-); 38.18(-); 40.52(-); 40.65(-); 40.76(-); 42.53(-);
42.90(0); 43.02(0); 43.11(-);
47.26(+); 51.22(0); 51.68(0); 65.90(-); 79.83(0); 119.90(+); 124.93(+);
126.98(+); 127.59(+); 141.28(0); 143.90(0); 154.30(0); 175.70(0);
175.80(0).
MS m/z(%): 321(4); 279(5); 251(27); 236(11); 194(12);
178(20); 167(10; 150(100); 138(26); 119(4); 108(7); 94(47); 70(11);
57(37); 41(17).
IR (KBr-Preßling): 3357.5, 3065.7, 2909.2,
2855.7, 1718.3, 1649.4, 1512.9, 1450.9, 1366.7, 1252.2, 1167.4, 1081.4,
740.2cm-1.
EA C41 H50N2O5 (650.85):
Ber. C 75.66 H 7.74 N 4.30 Gef. C 75.18 H 7.80 N 4.41.To a solution of 2.3502 g (5.63 mmol) of the Fmoc-protected amino acid and 726.2 mg (5.63 mmol) of HOBt in 60 mL anhydrous THF at 0 ° C in an annealed 250 mL round bottom flask with attached dropping funnel under dry argon with an ice bath within A total of 711 mg (5.6 mmol) of diisopropylcarbodiimide was added in five portions of about 140 mg each for 5 minutes. For 30 min. is further stirred at 0 ° C, after which a solution of 1.4161 g (5.63 mmol) of tBu ester in 30 mL of anhydrous THF at 0 ° C is added dropwise within about 45 minutes. The solution is warmed to RT over 4 h and stirred at RT for 7 d. The THF is then removed on a rotary evaporator at 15 mbar and 70 ° C to dryness, then taken up with 60 mL of diethyl ether and extracted 25 times with 30 mL of water. Thereafter, the diethyl ether is removed at 15 mbar and 60 ° C on a rotary evaporator to dryness. The resulting crude product is subjected to purification by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063 - 200 mm, 2.5 × 50 cm, chloroform / methanol 98: 2, R f = 0.80). After evaporation of the eluent at 15 mbar and 60 ° C and drying in a desiccator over P 2 O 5 at 15 mbar 3,006 g (82%) of the dipeptide in the form of a pale yellowish foam.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 1.42 s, 9H; 1.50-1.70, m, 4H; 1.70-1.82, m, 8H; 1.82-2.05, m, 12H; 2.12-2.30, m, 4H; 4.18, t, J = 6.5Hz, 1H; 4.25-4.40, m, 2H; 4.68-4.75, m, 2H; 7.31, dt, J = 7.5 / 1 Hz, 2H; 7.38, t, J = 7.1 Hz, 2H; 7.57, d, J = 7.3Hz, 2H; 7.75, d, J = 7.3Hz, 2H.
13 C-NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 27.95 (+); 29.13 (+); 29.17 (+); 35.28 (-); 37.91 (-); 38.18 (-); 40.52 (-); 40.65 (-); 40.76 (-); 42.53 (-); 42.90 (0); 43.02 (0); 43.11 (-); 47.26 (+); 51.22 (0); 51.68 (0); 65.90 (-); 79.83 (0); 119.90 (+); 124.93 (+); 126.98 (+); 127.59 (+); 141.28 (0); 143.90 (0); 154.30 (0); 175.70 (0); 175.80 (0).
MS m / z (%): 321 (4); 279 (5); 251 (27); 236 (11); 194 (12); 178 (20); 167 (10; 150 (100); 138 (26); 119 (4); 108 (7); 94 (47); 70 (11); 57 (37); 41 (17).
IR (KBr compact): 3357.5, 3065.7, 2909.2, 2855.7, 1718.3, 1649.4, 1512.9, 1450.9, 1366.7, 1252.2, 1167.4, 1081.4, 740.2cm -1 .
EA C 41 H 50 N 2 O 5 (650.85): Ber. C 75.66 H 7.74 N 4.30 Gef. C 75.18 H 7.80 N 4.41.
Ausführungsbeispiel
10: Analytische
Enantiomerentrennung von (±)-3-Acetamido-5-methyladamantan-1-carbonsäure-tert.-butylester: 
Dazu wird zunächst der Racemat der o.g. Verbindung, ausgehend von 1-Bromadamantan, dargestellt.To will be first the racemate of the o.g. Compound, starting from 1-bromadamantane, shown.
a.) Synthese von 1-Methyladamantan 39:a.) Synthesis of 1-methyladamantane 39:
Die Herstellung erfolgt nach einer literaturbekannten Prozedur (G. Molle, J. E. Dubois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428-2433).The Production is carried out according to a procedure known from the literature (G. Molle, J.E. Dubois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428-2433).
Dazu
werden in einem ausgeheizten 2000 mL Dreihalskolben mit aufgesetztem
Tropftrichter und Rückflusskühler unter
trockenem Argon 400mmol 1-Bromadamantan
(= 86,056 g) und 50 mL über
Natriumdraht getrockneter Di-n-butylether
vorgelegt und auf 105 °C Ölbadtemperatur
erhitzt. Nun werden innerhalb von 90 Minuten 800 mL einer 1 N Lösung von
Methylmagnesiumbromid in Di-n-butylether
zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 h bei 105 °C Ölbadtemperatur
weiter gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf RT wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure bis zur sauren Reaktion
der Überschuss
des Grignard-Reagenz hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt, die
organische Phase zweimal mit je 50 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, zweimal
mit je 50 mL Wasser und zweimal mit je 50 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen
und mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel
mit einer Vakuumdestillation über
eine 20 cm Vigreux- Kolonne abdestilliert. Der verbleibende Rückstand
wird säulenchromatographisch
gereinigt (SiO2, J. T. Baker, 0.063 -0.200
mm; 5.0 × 100
cm, n-Pentan, Rf= 0.95). Nach dem Abdampfen des
Eluens bei 0°C
und 15 mbar am Rotationsverdampfer werden 47,937 g (80%) des 1-Methyladamantans in
Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
1H-NMR
(400MHz, CDCl3, TMS): δ=0.75, s, 3H; 1.43, d, J=2.4Hz,
6H; 1.55 – 1.70,
m, 6H; 1.86 -1.93, m, 3H; diese Daten stimmen mit der Literatur überein.
13C-NMR (100MHz, CDCl3,
TMS): In der Originalliteratur nicht berichtet. δ= 28.90(+); 29.81(0); 31.44(+); 36.94(-);
44.66(-).400 mmol of 1-bromoadamantane (= 86.056 g) and 50 mL of sodium di-dried di-n-butyl ether are placed in a heated 2000 mL three-necked flask with attached dropping funnel and reflux condenser under dry argon and heated to 105 ° C oil bath temperature. Now 800 mL of a 1 N solution of methylmagnesium bromide in di-n-butyl ether are added dropwise within 90 minutes. After completion of the addition is stirred for 3 h at 105 ° C oil bath temperature. After cooling to RT, the excess of the Grignard reagent is hydrolyzed by the addition of 1 N hydrochloric acid until the acid reaction. The phases are separated, the organic phase washed twice with 50 ml of saturated NaHCO 3 solution, twice with 50 ml of water and twice with 50 ml of saturated NaCl solution and dried with anhydrous Na 2 SO 4 . After filtering off the desiccant, the solvent is distilled off by vacuum distillation through a 20 cm Vigreux column. The residue which remains is purified by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm, 5.0 × 100 cm, n-pentane, R f = 0.95). After evaporation of the eluent at 0 ° C and 15 mbar on a rotary evaporator 47.937 g (80%) of 1-methyladamantane are obtained in the form of a colorless solid.
1 H-NMR (400MHz, CDCl3, TMS): δ = 0.75, s, 3H; 1.43, d, J = 2.4Hz, 6H; 1.55 - 1.70, m, 6H; 1.86 -1.93, m, 3H; these data are consistent with the literature.
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): Not reported in the original literature. δ = 28.90 (+); 29.81 (0); 31.44 (+); 36.94 (-); 44.66 (-).
b.) Synthese von 1-Brom-3-methyladamantan 40:b.) Synthesis of 1-bromo-3-methyladamantane 40:
Die Vorschrift wurde aus der Literatur (J. Applequist, P. Rivers, D. E. Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711) übernommen und modifiziert.The Rule was taken from the literature (J. Applequist, P. Rivers, D.R. E. Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711) and modified.
Zu
5 g (33.3 mmol) 1-Methyladamantan werden unter Rühren und Kühlung mit dem Eisbad in einem 100
mL- Rundkolben langsam 53.3 g (333 mmol) frisch destilliertes Brom
zugetropft. Es entsteht HBr-Gas. Nach Beendigung der Brom-Zugabe wird zunächst 30
min bei RT, dann 90 min unter Rückfluss
gerührt.
Anschließend
wird etwa die Hälfte
des Broms abdestilliert und die verbleibende Mi schung unter Rühren langsam zu
einer übersättigten
Lösung
von NaHSO3 in Eiswasser getropft. Die gesamte
resultierende Lösung
wird 4 mal ausgeethert, die kombinierten Etherphasen werden zwei
mal mit 50 mL ges. NaHSO3- Lösung, dann
zwei mal mit 50 mL Wasser und zwei mal mit 50 mL ges. Kochsalzlösung gewaschen.
Nach Trocknen mit Na2SO4 wird
filtriert und der Ether bei RT und 15 mbar abdestilliert. Es werden
7,631 g (= 100%) des Brommethyladamantans in Form einer leicht gelblichen
Flüssigkeit
erhalten, die nach 1 – 4
Stunden Stehen bei Raumtemperatur (ca. 21 °C) erstarrt (Fp = 22-24 °C).
1H-NMR (400MHz, CDCl3,
TMS): δ=
0.85, s, 3H; 1.46, d, 4H; 1.62, m, 2H; 2.08ppm, s, 2H; 2.12, m,
2H; 2.27, m, 4H.
13C-NMR (100MHz, CDCl3, TMS): δ=
30.18(+); 32.72(+); 34.77(-); 35.25(0); 42.55(-); 48.49(-); 55.98(-); 66.57(0).53.3 g (333 mmol) of freshly distilled bromine are slowly added dropwise to 5 g (33.3 mmol) of 1-methyladamantane while stirring and cooling with the ice bath in a 100 mL round bottom flask. The result is HBr gas. After completion of the bromine addition, the mixture is stirred first at RT for 30 min, then under reflux for 90 min. Then about half of the bromine is distilled off and the remaining mixture is slowly added dropwise with stirring to a supersaturated solution of NaHSO 3 in ice-water. The entire resulting solution is etherified 4 times, the combined ether phases are washed twice with 50 mL sat. NaHSO 3 solution, then twice with 50 mL water and twice with 50 mL total. Washed saline. After drying with Na 2 SO 4 is filtered and the ether was distilled off at RT and 15 mbar. There are obtained 7.631 g (= 100%) of Bromomethyladamantans in the form of a slightly yellowish liquid, which after 1 - 4 hours standing at room temperature (about 21 ° C) solidifies (mp 22-24 ° C).
1 H-NMR (400MHz, CDCl3, TMS): δ = 0.85, s, 3 H; 1.46, d, 4H; 1.62, m, 2H; 2.08ppm, s, 2H; 2.12, m, 2H; 2.27, m, 4H.
13 C NMR (100MHz, CDCl3, TMS): δ = 30.18 (+); 32.72 (+); 34.77 (-); 35.25 (0); 42.55 (-); 48.49 (-); 55.98 (-); 66.57 (0).
e.) Synthese von 3-Methyladamantan-1-carbonsäure 41:e.) Synthesis of 3-methyladamantane-1-carboxylic acid 41:
Es
wird eine Vorschrift aus der Literatur (J. Applequist, P. Rivers,
D.E. Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711) modifiziert:
5.5
g (24 mmol) 1-Brom-3-Methyladamantan werden in einem 250 mL Rundkolben
in 100 mL konz. H2SO4 und 15
mL Oleum (30 % SO3) gelöst. Dabei wird zuerst die konz.
Schwefelsäure
und dann innerhalb von 1 bis 5 Minuten unter Rühren das Oleum zugegeben. Unter
Rühren
bei RT werden innerhalb von 3 Stunden 40 mL konz. Ameisensäure zugetropft,
wobei unter starkem Aufschäumen
CO freigesetzt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird bis zum Ende
der Gasentwicklung (etwa 1 h) bei RT weiter gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung
auf ca. 800 g Eis gegossen und 1 h stehen gelassen. Es bildet sich
ein farbloses Präzipitat,
das durch Absaugen isoliert wird. Das Rohprodukt wird in 10%iger
NaOH gelöst
und filtriert, das Filtrat wird mit konz. HCl bis auf pH 1 – 3 stark
angesäuert
und 1 h stehen gelassen, dann wird das reine Produkt abgesaugt. Waschen
mit kaltem Wasser und Trocknen im Exsikkator über P2O5 für
24 – 72
h i. Vak. liefert 3.9631 g (85 %) der 3-Methyl-1-adamantancarbonsäure als
farblosen Feststoff.
1H-NMR (400MHz,
d6-DMSO, TMS): δ= 0.8, s, 3H; 1.4, m, 4H; 1.5,
s, 2H; 1.57, m, 2H; 1.69, m, 4H; 2.0, m, 2H.
13C-NMR
(d6-DMSO, TMS): δ= 27.97(+); 29.60(0); 30.62(+);
35.22(-); 37.80(-); 40.44 (0); 43.00(-); 45.29(-); 178.21(0).A specification from the literature (J. Applequist, P. Rivers, DE Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5705-5711) is modified:
5.5 g (24 mmol) of 1-bromo-3-methyladamantane in a 250 mL round bottom flask in 100 mL conc. H 2 SO 4 and 15 mL of oleum (30% SO 3 ) are dissolved. At first the conc. Sulfuric acid and then added within 1 to 5 minutes with stirring, the oleum. While stirring at RT 40 mL conc. Formic acid is added dropwise, with high foaming CO is released. After completion of the addition, stirring is continued until the end of gas evolution (about 1 h) at RT. Thereafter, the reaction mixture is poured onto about 800 g of ice and allowed to stand for 1 h. It forms a colorless precipitate, which is isolated by suction. The crude product is dissolved in 10% NaOH and filtered, the filtrate is washed with conc. HCl strongly acidified to pH 1 - 3 and allowed to stand for 1 h, then the pure product is filtered off with suction. Wash with cold water and dry in a desiccator over P 2 O 5 for 24 - 72 h i. Vak. provides 3.9631 g (85%) of the 3-methyl-1-adamantanecarboxylic acid as a colorless solid.
1 H NMR (400MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.8, s, 3H; 1.4, m, 4H; 1.5, s, 2H; 1.57, m, 2H; 1.69, m, 4H; 2.0, m, 2H.
13 C NMR (d 6 -DMSO, TMS): δ = 27.97 (+); 29.60 (0); 30.62 (+); 35.22 (-); 37.80 (-); 40.44 (0); 43.00 (-); 45.29 (-); 178.21 (0).
d.) Synthese von 3-Methyl-5-(methylcarboxamido)-1-adamantancarbonsäure 42:d.) Synthesis of 3-methyl-5- (methylcarboxamido) -1-adamantanecarboxylic acid 42:
Das Produkt ist literaturbekannt; in der Literatur (F.N. Stepanov, Y.T. Srebrodol'skii, Zh. Org. Khim. 1966, 9, 1612-1615) wird es jedoch aus 1-Acedamido-3-brom-5-methyladamantan durch Koch-Haaf-Reaktion dargestellt.The Product is known from the literature; in the literature (F. N. Stepanov, Y.T. Srebrodol'skii, Zh. Org. Khim. 1966, 9, 1612-1615), however, it is 1-acetamido-3-bromo-5-methyladamantane represented by Koch-Haaf reaction.
Unter Kühlung mit einem Eisbad werden in einem 250 mL-Rundkolben 3.796 g (19.54 mmol) 3-Methyladamantan-1-carbonsäure mit 15 mL konz. HNO3 versetzt. Anschließend werden innerhalb von 0,5 bis 5 Minuten 20 mL konz. H2SO4 zugegeben. Es tritt eine rote Färbung der Reaktionsmischung auf. Für 10 Minuten wird bei 0 °C weiter gerührt, wonach innerhalb von 0,5 bis 5 Minuten 16 mL Oleum (20 % SO3) zugegeben werden. 1 h wird bei 0 °C weitergerührt, danach 3 h bei RT. Nach erneutem Abkühlen auf 0 °C werden innerhalb von 1 bis 20 Minuten 15 mL Acetonitril zugetropft. 10 min. Rühren bei 0 °C und 3 h Rühren bei RT vervollständigen die Reaktion.While cooling with an ice bath, 3,796 g (19.54 mmol) of 3-methyladamantane-1-carboxylic acid with 15 mL of conc. ENT 3 offset. Subsequently, within 0.5 to 5 minutes 20 mL conc. H 2 SO 4 added. There is a red coloration of the reaction mixture. Stirring is continued at 0 ° C. for 10 minutes, after which 16 ml of oleum (20% of SO 3 ) are added within 0.5 to 5 minutes. 1 h is stirred at 0 ° C, then 3 h at RT. After renewed cooling to 0 ° C 15 mL acetonitrile are added dropwise within 1 to 20 minutes. 10 min. Stirring at 0 ° C and stirring at RT for 3 h completes the reaction.
Nach
dem Rühren
wird die Reaktionsmischung auf etwa 500 g Eis gegossen. Nach 30
Minuten Stehen bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt
wird. Der Niederschlag wird in der Trockenpistole bei 90 °C i. Vak
(15 mbar) innerhalb von 10 bis 15 Stunden getrocknet. Es werden
4.6652 g (95 %) des Acetamids erhalten, das aus Eisessig/Wasser/Aceton
(5 : 5 : 3) umkristallisiert wird. Es werden 3,8918 g (= 85 %) des reinen
Produkts in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO,
TMS):δ=
0.83, s, 3H; 1.32, m, 2H; 1.43, s, 2H; 1.60, m, 4H; 1.74, s, 3H;
1.77, m, 2H; 1.92, s, 2H; 2.11, m, 1H; 7.4, s, 1H.
13C-NMR(d6-DMSO,
TMS): δ=
23.66 (+); 28.90(+); 29.90(+); 31.35(0); 37.00(-); 39.34(-); 40.13(0);
41.50(-); 42.06(-); 44.53(-); 46.90(-); 51.59(0); 168.70(0); 177.54(0).After stirring, the reaction mixture is poured onto about 500 g of ice. After standing for 30 minutes, a colorless precipitate forms, which is sucked off. The precipitate is in the drying gun at 90 ° C i. Vak (15 mbar) dried within 10 to 15 hours. There are 4.6652 g (95%) of the acetamide, which is recrystallized from glacial acetic acid / water / acetone (5: 5: 3). There are obtained 3.8918 g (= 85%) of the pure product in the form of a colorless solid.
1 H NMR (400MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.83, s, 3H; 1.32, m, 2H; 1.43, s, 2H; 1.60, m, 4H; 1.74, s, 3H; 1.77, m, 2H; 1.92, s, 2H; 2.11, m, 1H; 7.4, s, 1H.
13 C NMR (d 6 -DMSO, TMS): δ = 23.66 (+); 28.90 (+); 29.90 (+); 31.35 (0); 37.00 (-); 39.34 (-); 40.13 (0); 41.50 (-); 42.06 (-); 44.53 (-); 46.90 (-); 51.59 (0); 168.70 (0); 177.54 (0).
e.) Synthese von 3-Acetamido-5-methvladamantan-1-carbonsäure-tert.-butylester 43:e.) Synthesis of tert-butyl 3-acetamido-5-methvladamantane-1-carboxylate 43:
In
einem ausgeheizten 100 mL Zweihalskolben mit Septum und Rückflusskühler wird
unter trockenem Argon bei RT zu 2,5115 g 3-Acetamido-5-methyladamantan-1-carbonsäure (= 10
mmol) in 50 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran durch das Septum mit
einer medizinischen Spritze 1,4276 g Thionylchlorid (= 12 mmol) gegeben.
Es wird für
10-15 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf RT werden 15 mL tert.-Butanol zugegeben, und es wird für weitere
3 h zum Rückfluss
erhitzt. Nach dem erneuten Abkühlen
wird die Mischung mit Wasser säurefrei
gewaschen (pH 6 – 8),
mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
das Trockenmittel wird abfiltriert, und die flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung
werden durch eine Vakuumdestillation (15 mbar, 75 °C) entfernt.
Das erhaltene, leicht gelbliche Öl
wird säulenchromatographisch
gereinigt (SiO2, J. T. Baker, 0.063 -0.200
mm; 3.0 × 30
cm, tert-Butyl-methylether, Rf = 0.31)
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO,
TMS):δ=0.94,
m, 3H; 1.44, s, 9H; 1.4 – 2.3,
m, 13H; 2.0, s, 3H; 6.3, bs, 1H.
13C-NMR(d6-DMSO, TMS): δ=27.65(+); 27.98(+); 29.46 (+);
29.88 (+); 32.14(0); 38.52 (-); 39.54 (-); 41.38(-=; 41.62(-); 41.80(0);
44.01(-); 46.11(-); 53.91(0); 80.15(0); 162.50(0); 175.40(0).
MS
(m/z): 307, 249, 206, 193, 175, 147, 107, 57.In a heated 100 mL two-necked flask with septum and reflux condenser under dry argon at RT to 2.5115 g of 3-acetamido-5-methyladamantane-1-carboxylic acid (= 10 mmol) in 50 mL of anhydrous tetrahydrofuran through the septum with a medical syringe , 4276 g of thionyl chloride (= 12 mmol). It is heated to reflux for 10-15 hours. After cooling to RT, 15 ml of tert-butanol are added and the mixture is heated to reflux for a further 3 h. After re-cooling, the mixture is washed acid-free with water (pH 6-8), dried with anhydrous Na 2 SO 4 , the desiccant is filtered off and the volatiles of the reaction mixture are removed by vacuum distillation (15 mbar, 75 ° C) , The slightly yellowish oil obtained is purified by column chromatography (SiO 2 , JT Baker, 0.063-0.200 mm, 3.0 × 30 cm, tert-butyl methyl ether, R f = 0.31).
1 H NMR (400MHz, d 6 -DMSO, TMS): δ = 0.94, m, 3H; 1.44, s, 9H; 1.4 - 2.3, m, 13H; 2.0, s, 3H; 6.3, bs, 1H.
13 C NMR (d 6 -DMSO, TMS): δ = 27.65 (+); 27.98 (+); 29.46 (+); 29.88 (+); 32.14 (0); 38.52 (-); 39.54 (-); 41.38 (- =; 41.62 (-); 41.80 (0); 44.01 (-); 46.11 (-); 53.91 (0); 80.15 (0); 162.50 (0); 175.40 (0).
MS (m / z): 307, 249, 206, 193, 175, 147, 107, 57.
Der so dargestellte tert.-Butylester wird auf einer HPLC-Säule der Fa. Macherey-Nagel (Nucleodex ® β-PM, 4mm × 150 mm, Korngröße 5 μm, Eluens: Methanol/Wasser (70 : 30)) in die Enantiomere getrennt.The thus prepared tert-butyl ester is on an HPLC column from Macherey-Nagel (NUCLEODEX ® β-PM, 4mm x 150 mm, particle size 5 .mu.m, eluent: methanol / water (70: 30)). Separated into the enantiomers ,
Ausführungsbeispiel 11:Embodiment 11:
Aufnahme von γ-Aminoadamantan-Carbonsäurederivaten 44 – 51 durch den mGAT1-Transporter in Xenopus laevis-OozytenInclusion of γ-aminoadamantane carboxylic acid derivatives 44 - 51 through the mGAT1 transporter in Xenopus laevis oocytes
Präparation der OozytenPreparation of oocytes
Weibliche afrikanische Krallenfrösche (Xenopus laevis) werden mit Tricaine (MS222, Sandoz, Basel/Schweiz, 1 g L-1) anästhesiert. Teile des Ovars werden entnommen und mit Collagenase behandelt, um Follikelzellen zu entfernen. Für die Experimente werden ausgewachsene Oozyten ausgewählt. Für die Expression wird cRNA des GABA-Transporters GAT1 aus Mäusehirn injiziert (etwa 50 ng pro Oozyte). Diese Oozyten sowie unbehandelte Kontroll-Oozyten, in die keine cRNA injiziert wird, werden bei 19 °C in Oozyten- Ringerlösung ORi (Zusammensetzung in mM: NaCl 90, KCl 2. MgCl2 2, MOPS (Morpholinopropansulfonsäure)/Tris 5 (eingestellt auf pH 7.4), Gentamicin (70 mg L-1)) 3 Tage inkubiert.Female African clawed frogs (Xenopus laevis) are anesthetized with Tricaine (MS222, Sandoz, Basel / Switzerland, 1 g L -1 ). Parts of the ovary are removed and treated with collagenase to remove follicular cells. For the experiments, mature oocytes are selected. For expression, cRNA of the GABA transporter GAT1 from mouse brain is injected (about 50 ng per oocyte). These oocytes and untreated control oocytes, in which cRNA is not injected, are incubated at 19 ° C. in oocyte Ringer solution ORi (composition in mM: NaCl 90, KCl 2. MgCl 2 2, MOPS (morpholinopropanesulfonic acid) / Tris 5 (adjusted to pH 7.4), gentamicin (70 mg L -1 )) for 3 days.
Messung des Uptake der GABA-AnalogaMeasuring the uptake of GABA analogs
Es
werden die folgenden Substanzen verwendet: 
Der Uptake der Substanzen wird bestimmt, indem jeweils 10 der wie oben beschrieben vorbehandelten Oozyten in etwa 200 μl ORi-Lösung bei Raumtemperatur (21 °C) für 20 min inkubiert werden. Die hier verwendete ORi enthält 400 μM GABA, von denen etwa 1 μM 3H-markiert werden, sowie 1 mM der Substanzen 46 – 53. In Stammlösungen dieser Substanzen werden sie gegebenenfalls durch Zugabe von DMSO solubilisiert. Nach der Inkubation werden die Oozyten gewaschen und mit SDS-Lösung (10% wässriges SDS in Aqua bidest.) lysiert. Die gelösten Oozyten werden mit 3 mL Szintillationslösung (Rotiszint Eco Plus) versetzt, 2 h bei 40 °C inkubiert, geschüttelt und die Radioaktivität wird mit Hilfe eines Szintillationszählers bestimmt.The uptake of the substances is determined by incubating in each case 10 of the oocytes pretreated as described above in about 200 μl of ORi solution at room temperature (21 ° C.) for 20 min. The ORi used here contains 400 μM GABA, of which about 1 μM 3 H-labeled, and 1 mM of the substances 46 - 53. In stock solutions of these substances they are optionally solubilized by the addition of DMSO. After incubation, the oocytes are washed and lysed with SDS solution (10% aqueous SDS in redistilled water). The dissolved oocytes are mixed with 3 ml scintillation solution (Rotiszint Eco Plus), incubated for 2 h at 40 ° C, shaken and the radioactivity is determined by means of a scintillation counter.
Um Oozyten mit hoher Membranundichtigkeit auszuschließen, wird dem Inkubationsmedium 1 mM Sucrose mit 18 μM[14C]-sucrose (16 kBq pro 200 μl, DuPont NEN, Bad Homburg) zugesetzt. Nur Oozyten mit intakten Membranen werden für die Mittelwert-Bildung verwendet. Die Kriterien zur Beurteilung der Membrandich tigkeit von Oozyten sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in U. Eckstein-Ludwig et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 92-102 beschrieben.To exclude oocytes with high membrane leakage, 1 mM sucrose with 18 μM [ 14 C] sucrose (16 kBq per 200 μl, DuPont NEN, Bad Homburg) is added to the incubation medium. Only oocytes with intact membranes are used for averaging. The criteria for assessing the membrane permeability of oocytes are known to the person skilled in the art and are described, for example, in U. Eckstein-Ludwig et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 92-102.
Die Uptake-Werte sind normalisiert auf den Uptake von GABA (= 1).The Uptake values are normalized to the uptake of GABA (= 1).
Die
Ergebnisse sind in
Ausführungsbeispiel 12:Embodiment 12:
Hemmung der mGAT1-vermittelten Aufnahme von GABA durch 1,1-Dimethylethyl-3-(3-aminotricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylcarboxamido)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxylat (53) in Xenopus laevis-OozytenInhibition of mGAT1-mediated uptake of GABA by 1,1-dimethylethyl-3- (3-aminotricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-ylcarboxamido) tricyclo [3.3.1.1 3,7 ] decane-1-carboxylate ( 53) in Xenopus laevis oocytes
Die Präparation der Oozyten, Inkubation mit der gelösten Substanz 51 und Aufbereitung entsprechen den in Ausführungsbeispiel 8 aufgeführten Angaben.The preparation the oocyte, incubation with the dissolved substance 51 and treatment correspond to the embodiment 8 listed Information.
Die
Ergebnisse sind in
[Abbildungslegenden und Bezugszeichenliste][Figure legends and REFERENCE LIST]
ORTEP- Herstellung von 3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carbonsäure, thermische Ellipsoide mit 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.ORTEP Preparation of 3- (9-fluorenylmethoxycarbonylamido) -tricyclo [3.3.1.13,7] decane-1-carboxylic acid, thermal Ellipsoids with 50% probability of residence.
Normalisierter Uptake von GABA in Abwesenheit bzw. Gegenwart der Substanzen 44 – 51. Pro Messung wurden 10 Oozyten verwendet und die Ergebnisse gemittelt. Die Konzentration der untersuchten Substanzen beträgt jeweils 1000 μM. Nicht injiziert: Kontrollmessung. In diesen Oozyten wurde kein GABA-Transporter exprimiert.normalized Uptake of GABA in the absence or presence of substances 44 - 51. Pro Measurement 10 oocytes were used and the results averaged. The concentration of the investigated substances is in each case 1000 μM. Not injected: control measurement. There was no GABA transporter in these oocytes expressed.
Es wurden ORi-Lösungen mit folgenden Konzentrationen an Substanz 51 verwendet (μM): 0, 10, 100, 250, 500, 1000. Pro Messung wurden 10 Oozyten verwendet und die Ergebnisse gemittelt.It became ORi solutions used with the following concentrations of substance 51 (μM): 0, 10, 100, 250, 500, 1000. Ten oocytes were used per measurement and the results averaged.
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| DE102004035978A DE102004035978A1 (en) | 2004-07-23 | 2004-07-23 | New aminoadamantane derivatives useful for treating e.g. viral diseases, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease, autism, tinnitus, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders and psychosis |
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| WO2009136176A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | E-Therapeutics Plc | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia |
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| FR1440245A (en) * | 1964-05-26 | 1966-05-27 | Philips Nv | New adamant-1-yl-glyoxals and their functional derivatives |
| WO2004052850A2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof |
-
2004
- 2004-07-23 DE DE102004035978A patent/DE102004035978A1/en not_active Withdrawn
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