EP1651228A1 - Verwendung von chinazolin tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung inflammatorischer prozesse - Google Patents

Verwendung von chinazolin tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung inflammatorischer prozesse

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EP1651228A1
EP1651228A1 EP04763394A EP04763394A EP1651228A1 EP 1651228 A1 EP1651228 A1 EP 1651228A1 EP 04763394 A EP04763394 A EP 04763394A EP 04763394 A EP04763394 A EP 04763394A EP 1651228 A1 EP1651228 A1 EP 1651228A1
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EP
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amino
quinazoline
methoxy
fluorophenyl
chloro
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Withdrawn
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EP04763394A
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Birgit Jung
Hubert Pueschner
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Definitions

  • the present invention relates to the use of quinazolines selected from the group consisting of
  • a medicament for the prevention and treatment of Respiratory or lung disorders associated with increased or altered mucus production, such as inflammatory respiratory disorders such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis , ⁇ 1-antitrypsin deficiency, for cough, emphysema, pulmonary fibrosis or hyperreactive airways.
  • inflammatory respiratory disorders such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis , ⁇ 1-antitrypsin deficiency, for cough, emphysema, pulmonary fibrosis or hyperreactive airways.
  • COPD chronic o
  • the compounds are also suitable for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract or of the bile ducts or gall bladder, which are associated with a disturbed activity of the tyrosine kinases, such as e.g. acute or chronic inflammatory changes such as cholecystitis, Crohn's disease, uitis ulcer, ulcers or polyposis in the gastrointestinal tract or how they occur in diseases of the gastrointestinal tract that are associated with increased secretion like M. Menetrier, secreting adenomas or protein loss syndromes,
  • inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis, inflammatory diseases of the skin, eyes, inflammatory pseudopolyps, colitis cystica profunda or Pneumatosis cystoides intestinales.
  • COPD chronic bronchitis
  • COPD chronic sinusitis
  • asthma chronic bronchitis
  • Crohn's disease chronic sinusitis
  • colitis uicerosa or polyposis of the intestine.
  • COPD chronic bronchitis
  • Another object of the present invention is a method for the treatment of
  • Respiratory and lung disorders associated with increased or altered mucus production such as inflammatory Respiratory disorders such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, 1-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive respiratory tract,
  • inflammatory Respiratory disorders such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, 1-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive respiratory tract,
  • COPD chronic obstructive bronchitis
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and gallbladder which are associated with a disturbed activity of the tyrosine kinases, such as e.g. acute or chronically inflammatory changes can be found, such as cholecystitis, Crohn's disease, uicerosa colitis and ulcers, and polyposis in the gastrointestinal tract or how they occur in diseases of the gastrointestinal tract that are associated with increased secretion like M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes,
  • inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis, of inflammatory diseases of the skin, of the eyes, of inflammatory pseudopolyps and of colitis cystica profunda and of pneumatosis cystoides intestinales,
  • the compounds mentioned are used in doses of 0.001-10 mg / kg of body weight, for example 0.5-0.7 mg / kg, preferably at 0.01-1.5 mg / kg, the administration advantageously being carried out 1 to 3 times a day.
  • the active substances can be administered orally, buccally, parenterally, by inhalation-atomization, rectally or topically.
  • Parenteral administration can include subcutaneous, intravenous, and intramuscular injections and infusion techniques.
  • Customary dosage forms can be used for administration, for example those mentioned in those cited above for the active substances Dosage forms.
  • the active ingredients optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / Ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
  • the active ingredients can be administered orally in a wide variety of different dosage forms, for example together with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, lozenges, cookies, hard candies, powders, atomizers, aqueous suspensions, elixirs, syrups and the like be formulated.
  • Such carriers include, for example, solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents.
  • such oral formulations can be sweetened and / or flavored in a suitable manner with the aid of various agents usually used for this purpose.
  • the active ingredients are present in such oral dosage forms with concentration levels, the range of which, based on the total composition, ranges from about 0.5% by weight to about 90% by weight, in amounts sufficient to give the desired dosage units.
  • concentration levels the range of which, based on the total composition, ranges from about 0.5% by weight to about 90% by weight, in amounts sufficient to give the desired dosage units.
  • suitable dosage forms for the active ingredients include controlled release formulations and devices that are well known to those skilled in the art.
  • solutions of the active ingredients in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol can be used, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding pharmaceutically acceptable salts.
  • aqueous solutions should, if necessary, be suitably buffered and the liquid diluent made isotonic with sufficient salt or glucose.
  • these certain aqueous solutions are particularly suitable for the purpose of intravenous, intramuscular and subcutaneous injections.
  • the sterile aqueous media used are easy to obtain using standard techniques which are well known to those skilled in the art.
  • the dosage form of the particular compound or compounds may include, for example, solutions, lotions, ointments, creams, gels, suppositories, permanent rate release formulations and devices therefor.
  • dosage forms include the particular compound or compounds and may include ethanol, water, penetrants and inert carriers such as gel generators, mineral oil, emulsifiers, benzyl alcohol and the like.
  • Inhaled administration takes the form of powder formulations with lactose and other auxiliaries or in the form of aqueous solutions as an aerosol.
  • the inhalable powders which can be used in the context of the use according to the invention can contain the active ingredient or combination of active ingredients either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the active ingredient or combination of active ingredients is contained in a mixture with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and Polysaccharides (e.g.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and Polysaccharides e.g.
  • inhalable aerosols containing propellant gas which can be used in the context of the use according to the invention can contain the active ingredient or combination of active ingredients dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane
  • halogenated hydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane), TG227 (1, 1, 1, 2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the inhalable aerosols containing propellant gas which can be used in the context of the use according to the invention can furthermore contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surface-active agents (surfactants), antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions are suitable as solvents.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 volume percent, in particular up to 60 volume percent and particularly preferably up to 30 volume percent.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing the active ingredient or combination of active ingredients are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: Ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid.
  • Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the above acids may be used, in particular in the case of acids, in addition to their acidifying other properties, such as flavorings, antioxidants or complexing agents, "such as citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid to adjust the pH Value used.
  • the compounds of the general formula (I) and their salts have valuable properties, in particular an anti-inflammatory effect.
  • A 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -6 - ⁇ [4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2 buten-1-yl] amino ⁇ -7-methoxy-quinazoline,
  • Test 1 Inhibition of smoke-induced accumulation of granulocytes in the lung tissue
  • Indications of lunches Inhibition of the cigarette smoke-induced influx of neutrophils into the lung tissue by the EGF receptor kinase inhibitor 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -6 - ⁇ [4 - ((R) -6 -methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1 - oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-methoxy-quinazoline (compound A).
  • mice Male rats (strain: Sprague-Dawley) weighing 250-300 g were exposed to the smoke of 8 cigarettes a day for 5 days.
  • the animals in the compound A-treated group received intratracheal administration of 0.03 or 0.1 mg / kg of the compound A in a volume of 0.05 ml daily under anesthesia with isoflurane 30 minutes before the start of smoking exposure.
  • the animals On the last day of the experiment, the animals were sacrificed 4 hours after the last smoke exposure and the lung tissue was removed.
  • a sample of 70-200 mg was taken from each lung and placed in a reaction vessel prepared with 1 ml of 0.5% hexadecyltrimethylammonium bromide. The samples were homogenized with an Ultraturrax for 15 seconds.

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung ausgewählter Chinazoline, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verrägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge sowie weiterer inflammatorischer Erkrankungen.

Description

VERWENDUNG VON CHINAZOLIN TYROSINKINASE-INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG INFLAMMATORISCHER PROZESSE
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Chinazolinen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1 ) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Ethinyl-phenyI)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]- ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazo!in,
(11 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl- amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin.
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxo-3-methyl-imidazolidin-1 - yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxo-hexahydropyrimidin-1 -yl)ethyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(18) 4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin und
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nichtallergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, α1-Antitrypsin-Mangel, bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose oder hyperreaktiven Atemwegen.
Ferner sind die Verbindungen auch geeignet zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes oder der Gallengänge oder Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis uicerosa, Geschwüren oder bei Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome oder Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei Colitis cystica profunda oder bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Als bevorzugte Anwendungsgebiete seien entzündliche Erkrankungen der Atemwegsorgane oder des Darmes genannt, wie chronische Bronchitis (COPD), chronische Sinusitis, Asthma, M. Crohn, Colitis uicerosa oder Polyposis des Darmes.
Besonders bevorzugte Anwendungsgebiete sind entzündliche Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge wie chronische Bronchitis (COPD) oder Asthma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von
Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nichtallergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, 1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen,
zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis uicerosa sowie Geschwüren und bei Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen sowie bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer der vorstehend genannten Verbindungen (1) bis (19) oder gegebenenfalls eines deren physiologisch verträglichen Salze an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Verbindungen in Dosierungen von 0.001-10 mg/kg Körpergewicht, beispielsweise 0.5 - 7.0 mg/kg, vorzugsweise bei 0.01-1 ,5 mg/kg eingesetzt, wobei die Gabe zweckmäßigerweise 1 bis 3 mal täglich erfolgt.
Die Wirkstoffe können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalations-Zerstäubung, rektal oder topisch verabreicht werden. Eine parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, und intramuskuläre Injektionen und Infusionstechniken umfassen.
Zur Verabreichung können übliche Darreichungsformen verwendet werden, beispielsweise die in den vorstehend zu den Wirkstoffen zitierten genannten Darreichungsformen. Beispielsweise lassen sich die Wirkstoffe, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die Wirkstoffe können oral in einer breiten Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise können sie zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, harten Bonbons, Pulvern, Zerstäubungen, wässrigen Suspensionen, Elixiren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger umfassen beispielsweise feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Zudem können derartige orale Formulierungen auf geeignete Weise mit Hilfe von verschiedenen, üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Agenzien gesüsst und/oder aromatisiert sein. Im allgemeinen sind die Wirkstoffe in solchen oralen Dosierungsformen mit Konzentrationsspiegeln vorhanden, deren Bereich, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, von etwa 0.5 Gew.-% bis etwa Gew.-90 % reicht, in Mengen, die ausreichen, um die gewünschten Dosierungseinheiten zu ergeben. Andere geeignete Dosierungsformen für die Wirkstoffe umfassen Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung und Vorrichtungen, die den Fachpersonen auf dem betreffenden Gebiet wohlbekannt sind.
Zu Zwecken der parenteralen Verabreichung sind Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendbar, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze. Derartige wässrige Lösungen sollten nötigenfalls auf geeignete Weise gepuffert und der flüssige Verdünner mit genügend Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Besonders eignen sich diese bestimmten wässrigen Lösungen zum Zwecke von intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektionen. In diesem Zusammen- hang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien nach gängigen, den Fachpersonen wohlbekannten Techniken leicht zu erhalten. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiger Verdünner verwendet, und das Endpräparat wird durch einen geeigneten Bakterienfilter wie ein Filter aus gesintertem Glas oder aus Kieselgur oder aus unglasiertem Porzellan geführt. Bevorzugte Filter dieses Typus umfassen die Berkefeld-, Chamberland- und Asbestscheiben-Metall-Seitzfilter, bei denen das Fluid mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter hinein gesaugt wird. Während der Herstellung dieser injizierbaren Lösungen sollten durchgehend die nötigen Verfahrenssch ritte vorgenommen werden, um zu sichern, dass die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Zu Zwecken der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der bestimmten Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Formulierungen zur dauerhaften geschwindigkeitsbegrenzten Freisetzung und Vorrichtungen dazu umfassen. Derartige Dosierungsformen umfassen die bestimmte Verbindung bzw. die bestimmten Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Eindringfördermittel und inerte Träger wie Gel-Erzeuger, Mineralöl, Emulgatoren, Benzylalkohol und dergleichen umfassen.
Eine inhalative Verabreichung erfolgt in Form von Pulverformulierungen mit Lactose und anderen Hilfsstoffen oder in Form wässriger Lösungen als Aerosol. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren Inhalationspulver können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten. Ist der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclo- propans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluor- ethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben.
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Erfolgt die inhalative Applikation des erfindungsgemäßen Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Lösungen oder Suspensionen kommen als Lösungsmittel wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis zu 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden gegebenenfalls mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen," wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf, insbesondere eine antiinflamma- torische Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
B = 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1 -yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
C = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
D = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin und
E = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
zur Untersuchung der antiinflammatorischen Wirkung dem folgenden Test unterworfen: Test 1 : Hemmung der Rauch-induzierten Akkumulation von Granulozyten im Lungengewebe
Lunqenindikationen: Hemmung des Zigarettenrauch-induzierten Einstroms von neutrophilen Granulozyten in das Lungengewebe durch den EGF-Rezeptor Kinase Hemmer 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (Verbindung A).
Methode:
Männliche Ratten (Stamm: Sprague-Dawley) mit einem Gewicht von 250-300 g wurden 5 Tage lang dem Rauch von 8 Zigaretten pro Tag ausgesetzt. Die Tiere in der mit Verbindung A behandelten Gruppe erhielten täglich 30 min vor Beginn der Rauchexposition unter einer Narkose mit Isofluran eine intratracheale Gabe von 0.03 oder 0.1 mg/kg der Verbindung A in einem Volumen von 0.05 ml verabreicht. Am letzten Versuchstag wurden die Tiere 4 Stunden nach der letzten Rauchexposition getötet und das Lungengewebe entnommen. Aus jeder Lunge wurde eine Probe von 70 - 200 mg entnommen und in ein mit 1 ml 0,5% Hexadecyltrimethylammoniumbromid vorbereitetes Reaktionsgefäß gegeben. Die Proben wurden 15 sec mit einem Ultraturrax homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 15700 g in einer Eppendorf Tischzentrifuge 5 min bei Raumtemperatur abzentrifugiert. Von dem Überstand wurden 50 ml entnommen und mit 250 ml Phosphatpuffer (50mmol/l), der 0.197 mg/ml O-Dianisidin Dihydrochlorid enthielt, vermischt. Nach einer 10 minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurde mit einem Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 450 nm die Absorption gemessen. Durch lineare Regression wurde die Dosis ermittelt, die zu einer Hemmung der MPO- Aktivität um 50% (= ID50) führte.
Ergebnis:
Exposition von Zigarettenrauch führte bei Ratten zu einem Einstrom von neutrophilen Granulozyten in das Lungengewebe, gemessen durch den Gewebsgehalt an Myeloperoxidase, die spezifisch ist für neutrophile Granulozyten. Intratracheale Behandlung der Tiere mit dem EGFR Kinase Hemmer A bewirkte eine signifikante (p<0,005) Hemmung der Rauch-bedingten Akkumulation von Granulozyten und erzeugte damit eine antiinflammatorische Wirkung.
Weitere Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Chinazolinen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1 ) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- ami no}-7-[(tetrahyd rof u ran-2-y I) methoxy]-ch i nazoli n ,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyI)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]- ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyI-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(11 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl- amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxo-3-methyl-imidazolidin-1 - yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)ethyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin und
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen,
entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes oder der Gallengänge oder Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen,
entzündlicher Erkrankungen der Gelenke, entzündlicher Erkrankungen der Haut, der Augen, entzündlicher Pseudopolypen, Colitis cystica profunda oder Pneumatosis cystoides intestinales.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Behandlung der oberen und unteren Atmungsorgane oder des Darmes handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD, chronische Sinusitis, Asthma, zystische Fibröse, M. Crohn, Colitis uicerosa oder Polyposis des Darmes handelt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD, Asthma oder zystische Fibröse handelt.
5. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen,
entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes oder der Gallengänge oder Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen,
entzündlicher Erkrankungen der Gelenke, entzündlicher Erkrankungen der Haut, der Augen, entzündlicher Pseudopolypen, Colitis cystica profunda oder Pneumatosis cystoides intestinales, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Chinazolins ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1 ) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yljaminoj-chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]- ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyI-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl- amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyI]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxo-3-methyl-imidazolidin-1 - yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxo-hexahydropyrimidin-1 -yl)ethyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yI)- ethoxy]-7-[(S)- (tetrahy drof u ran-2-yl) methoxy]-ch i nazol i n ,
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin und
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Behandlung der oberen und unteren Atmungsorgane oder des Darmes handelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD, chronische Sinusitis, Asthma, zystische Fibröse, M. Crohn, Colitis uicerosa oder Polyposis des Darmes handelt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD, Asthma oder zystische Fibröse handelt.
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