EP1638521A1 - Transmucosal form of administration with reduced mucosal irritation - Google Patents

Transmucosal form of administration with reduced mucosal irritation

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Publication number
EP1638521A1
EP1638521A1 EP04740100A EP04740100A EP1638521A1 EP 1638521 A1 EP1638521 A1 EP 1638521A1 EP 04740100 A EP04740100 A EP 04740100A EP 04740100 A EP04740100 A EP 04740100A EP 1638521 A1 EP1638521 A1 EP 1638521A1
Authority
EP
European Patent Office
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dosage form
form according
cellulose
active ingredient
administration
Prior art date
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Ceased
Application number
EP04740100A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Tina Rademacher
Christian Von Falkenhausen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP1638521A1 publication Critical patent/EP1638521A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Definitions

  • the present invention relates to film-like preparations for the transmucosal administration of active substances to the human or animal body, the use of which reduces or even prevents irritation of the mucous membrane.
  • the invention further relates to processes for the production of such preparations and their use as a dosage form, in particular for active pharmaceutical ingredients.
  • An advantage of transmucosal administration of active substances is that the gastrointestinal route is avoided , as a result of which the “first pass ⁇ effect after oral administration, ie the metabolism of a significant proportion of the active substance during the first liver passage after active substance absorption in the gastrointestinal tract, is avoided.
  • Transmucosal dosage forms can be in the form of pellets, capsules or tablets.
  • a particularly advantageous dosage form for the transmucosal administration of active substances is film-like preparations, which are preferably applied in the form of thin leaflets or wafer-shaped structures ("wafers").
  • the film-like dosage forms also increase compliance, among other things, since a special discipline is not required for their application.
  • the application of fil-like dosage forms is generally not perceived as disruptive by the persons to be treated due to their small layer thickness.
  • the transmucosal administration of active substances can take place by means of films containing the active substance, which are glued onto the mucous membrane as a mucoadhesive dosage form. In the contact area of the application area, the active ingredient can be released directly from the dosage form to the mucous membrane. During the application period, the active ingredient contained in the dosage form, for example when applied in the oral cavity, can also be released into the surrounding saliva and subsequently absorbed by the oral mucosa.
  • the application of the mucoadhesive dosage forms in the form of thin leaflets or wafer-shaped structures is preferably carried out on the oral mucosa, in particular sublingually or buccally, where the dosage form remains adherent due to its mucoadhesive properties.
  • other mucosal surfaces can also be considered as the application site, e.g. B. the nasal mucosa.
  • the film-like dosage form can also absorb saliva and the active ingredient can then escape to the outside by diffusion. It is advantageous here that the active ingredient is released into the saliva after a very short delay, so that the saliva active ingredient mixture can immediately reach all areas of the oral mucosa and be resorbed there.
  • the amount of saliva in which the released active ingredient is dissolved or dispersed per unit of time is relatively small and there is no excessive flow of saliva, so that ingestion of the active ingredient (with the disadvantages of gastrointestinal absorption mentioned) is largely ruled out.
  • Active substance-containing dosage forms for transmucosal administration of active substances can be designed such that they disintegrate into liquids. When this dosage form is applied, the active ingredient is then present in a very high local concentration on the mucous membrane.
  • the object of the present invention was therefore to provide a formulation for film-like dosage forms To provide transmucosal administration of active ingredients which avoids or at least reduces irritation of the mucous membrane.
  • the problem is solved, based on the following preliminary considerations, in that the pH in the polymer mass used for the production of fil-like preparations is specifically adjusted, ie. H. is approximated or adapted to the physiological pH of the mucous membrane intended for the application, so that the pH of the polymer mass does not differ or does not differ significantly from the physiological pH of the mucous membrane to which the dosage form is to be applied.
  • a base mass comprising a solvent or solvent mixture, at least one matrix-forming polymer and at least one active ingredient and, if appropriate, further auxiliaries which assume different functions in the mass or in the dried film are usually prepared, which are to be moistened with suitable tools Films is extracted or extruded. The moist films are then dried and separated.
  • Water is preferably used as the solvent or as one of the solvents of the solvent mixture.
  • a pharmaceutical active ingredient is usually added as a solid phase, often using a salt of this pharmaceutical active ingredient and more rarely its free base.
  • Hydrochlorides are preferably used as active ingredient salts, but other salts such as citrates or salicylates can also be used.
  • the active ingredient salts can be present as anhydrates or in hydrated forms.
  • the cation of active ingredient salts is often present as a protonated base, which dissociates more or less strongly in solution, depending on the pKa value. The dissociation then leads to an increase in the concentration of hydronium ions and thus to a lowering of the pH. This shift in the pH value into the acidic range frequently occurs in the manufacture of compositions for film-like dosage forms.
  • the conditions in the moist film are fixed after the coated film has dried. If this dried film comes into contact with moisture, the conditions that prevailed during the mass production are restored.
  • the pH value can also be changed at the application site if the pH value of the film deviates significantly from the physiological pH value of the mucous membrane, and lead to the observed mucosal irritations, especially if the local pH value is significantly below the physiological one pH of the mucous membrane drops. This is the case if the mass has a pH value during its production which is significantly lower than the physiological pH value of the mucous membrane with which the film is brought into contact.
  • the task of providing film-like dosage forms for transmucosal administration of active substances is essentially achieved in that the pH value of the base composition for the film-like preparation is targeted to the physiological pH value of the mucosa in question for the application is approximated or adapted.
  • the pH of the oral mucosa is in herbivores, such as. B. horses or cows in about 8 to 9 and in humans between 5.5 and 6.5.
  • the pH of the human nasal mucosa is around 8 and the human vaginal mucosa has a pH of around 4.
  • potassium hydroxide sodium hydroxide or ammonia can raise the pH of the base mass for the film-like preparation or lower it by adding, for example, hydrochloric acid or phosphoric acid.
  • the pH of the base mass can be adjusted so that after application of the dry film to a mucous membrane, there is little or no change in the local physiological pH, so that none or only one subsequently marginal skin irritation can be detected.
  • the pH of the polymer mass can also be determined using a physiological buffer system, such as. B. phosphate buffer can be adjusted to the desired pH.
  • a physiological buffer system such as. B. phosphate buffer can be adjusted to the desired pH.
  • the active ingredient which is usually in salt form, does not precipitate.
  • the active substance base could be formed, which does not dissolve or is very difficult to dissolve in an aqueous medium, so that at least part of the active substance is bound as a base and is no longer available as an effective component in the film-like dosage form.
  • the dosage form according to the invention is mucoadhesive, whereby it can have a polymer matrix which serves as an active substance reservoir and has mucoadhesive properties.
  • the dosage form can consist of a single layer or comprise several layers. In the case of a multilayer structure, at least one of the layers contains active ingredients and at least one layer or at least one surface of the dosage form has mucoadhesive properties.
  • the polymer matrix of a mucoadhesive dosage form preferably contains one or more polymers which are water-soluble and / or swellable in aqueous media.
  • the choice of such polymers can influence the mucoadhesive properties and the release behavior.
  • the dosage form according to the invention is designed to be decayable.
  • These medicinal preparations are distinguished by the fact that they have a matrix which is decomposable in aqueous media, which is formed from at least one matrix-forming polymer and in which at least one active ingredient is dissolved or dispersed.
  • An essential feature of this embodiment is that it quickly disintegrates after being introduced into an aqueous medium or into body fluids, ie the disintegration process is essentially complete within 15 minutes if the dosage form is removed from an aqueous medium, e.g. B. a body fluid was surrounded.
  • the pharmaceutical forms are designed such that they disintegrate within 3 min and particularly preferably within 60 s after introduction into an aqueous medium.
  • the drug form After application to a mucous membrane surface and the drug form adhering to it, the drug form begins under the influence of moisture or the surrounding aqueous medium, e.g. B. body fluids to disintegrate, for example by forming a gel or a solution.
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical form is released and can now directly over the mucous membrane in question, for. B. the oral mucosa, are absorbed.
  • the mucoadhesive properties and / or the disintegration properties are essentially determined by the type of the matrix-forming polymer (s) and the relative proportions of these polymers in the preparation.
  • water-soluble or at least partially water-soluble polymers are preferably suitable as matrix-forming polymers, which can be constituents of a formulation according to the invention, without excluding other suitable raw materials:
  • Polyvinyl alcohol for example, Mowiol ®.
  • Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (e.g. Walo ⁇ el), methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropylethyl cellulose; Starch and starch derivatives; Gelatin (various types); polyvinylpyrrolidones; Gum arabic; pullulan; Acrylates.
  • Polymers from the following group are also particularly suitable as water-soluble or swellable polymers: dextran; Cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose and ethyl or propyl cellulose; Polyacrylic acid, polyacrylates, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides, polyethylene glycol, collagen, alginates, pectins, tragacanth, Chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar-agar, agarose, carrageenan, and natural gums.
  • the polymer content of a dosage form according to the invention is preferably 5 to 95% by weight, particularly preferably 15 to 75% by weight, based on the dry matter of the dosage form.
  • Embodiment provided that such a preparation contains an active pharmaceutical ingredient or a combination of two or more active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) can be in dissolved, dispersed, suspended or emulsified form.
  • releasable substances can be included, e.g. B. flavorings or sweeteners.
  • agents for infection treatment can come from the following groups: agents for infection treatment, antivirals, anaesthetics such as fentanyl, sufentanil, buprenorphine, anesthetics, anorectics, active substances for the treatment of arthritis and asthma such as terbutalins, anticonvulsants, antidepressants, antidiabetic agents, antihistamines, antidiarrheal drugs, anti-diarrheal agents, anti-migraine agents , Nausea and nausea, travel or seasickness, such as scopolamine and ondansetron, antineoplastic agents, anti-Parkinson agents, antipsychotic agents, antipyretics, antispasmodics, anticholinergics, anti-ulcer agents such as ranitidine, sympathomimetics, calcium channel blockers such as nifediputin, beta-aminokin and betabi blockers Ritodrine
  • Suitable active substances can also be found in the active substance groups of the parasympatholytics (e.g. scopolamine, atropine, berlactyzine), the parasympathomimetics, the cholinergics (e.g. physostigmine, nicotine), the neuroleptics (e.g. chlorpromazine, haloperidol), the Monoamine oxidase inhibitors (e.g. tranylcypromine, selegiline), the sympathomimetics (e.g. ephedrine, D-norpseudoephedrine, salbutamol, fenfluramine), the sympatholytics and antisy pathotonics (e.g.
  • the parasympatholytics e.g. scopolamine, atropine, berlactyzine
  • the parasympathomimetics e.g. physostigmine, nicotine
  • anxiolytics e.g. diazepam, triazola
  • local anesthetics e.g. lidocaine
  • central anaesthetics e.g. fentanyl, sufentanil
  • diphenhydramine diphenhydramine, clemastine, terfenadine
  • the prostaglandin derivatives the vitamins (e.g. vitamin E, Cholecalciferol), d he cytostatics and cardiac glycosides such as digitoxin and digoxin.
  • the active substance content is preferably 0.1 to 50% by weight, particularly preferably 0.5 to 20% by weight, based on the dry mass of the dosage form.
  • a single dosage form preferably contains 0.5 to 20 mg, particularly preferably 1 to 10 mg of active ingredient.
  • the dosage forms according to the invention can optionally contain one or more additives from the following groups: fillers, colorants, flavors, flavorings, fragrances, emulsifiers, plasticizers, sweeteners, preservatives, permeation-promoting substances and antioxidants. Substances suitable for this are basically known to the person skilled in the art.
  • flavors, smells and aromas are particularly advantageous because this increases the acceptance of the medicinal preparation in the case of direct oral administration.
  • the taste impression can be improved by adding a refreshing flavoring agent (e.g. menthol, eucalyptol).
  • a refreshing flavoring agent e.g. menthol, eucalyptol
  • An unpleasant smell or taste caused by the active pharmaceutical ingredient can be superimposed by adding a suitable taste or aroma substance.
  • this enables the drug to be taken inconspicuously, since it smells like an ordinary refreshment candy. This also helps to improve compliance.
  • the known preferences of the animals to be treated can be taken into account when selecting aroma substances.
  • cheese, cream and valerian aromas are used particularly advantageously in medicinal preparations that are intended for administration to cats.
  • meat, sausage and fish flavors can also be used advantageously to increase an animal's willingness to take a medicinal preparation orally.
  • fruit or herbal aromas such as banana, strawberry, mint, cocoa, nut or coffee aromas, are particularly suitable for certain groups of animals; Mixtures of different flavors can also be used.
  • the film-like preparations according to the invention can also be used, however, only. H. without the need for a pharmaceutical active ingredient in the preparation, one or more flavoring agents, such as. B. menthol or lemon aroma to release in the oral cavity.
  • one or more flavoring agents such as. B. menthol or lemon aroma to release in the oral cavity.
  • the content of flavoring agent (s) is preferably 0.1 to 20% by weight, particularly preferably 1 to 10% by weight, in each case based on the dry mass of the film-like dosage form.
  • Substances from the following groups can advantageously be used as further auxiliaries: fillers such as SiO 2 dyes such as quinoline yellow or TiO 2; Disintegrants or wicking agents that draw water into the matrix and blow up the matrix from the inside, such as.
  • B. Aerosil Emulsifiers such as Tween (polyethoxylated sorbitan fatty acid esters), Brij (polyethoxylated fatty alcohols); Sweeteners such as aspartame, sodium cyclamate and / or saccharin; Plasticizers such as PEG (polyethylene glycol) or glycerin; Preservatives such as sorbic acid or its salts.
  • the proportion of these auxiliaries can be up to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight, in each case based on the dry mass of the dosage form.
  • the preparations according to the invention contain at least one flavoring agent and / or at least one sweetener and / or at least one plasticizer.
  • the total thickness of the preparations according to the invention, in particular the wafers, is preferably 5 ⁇ m to 10 mm, preferably 50 ⁇ m to 2 mm and particularly preferably 0.1 mm to 1 mm.
  • the layer thickness of the mucoadhesive embodiments should be as small as possible, preferably less than 0.2 mm.
  • the wafers can advantageously have round, oval, elliptical, triangular, quadrangular or polygonal shapes, but they can also have an arbitrarily rounded shape.
  • the wafers mentioned are comparatively dense structures and preferably have a density between 0.3 g / cm 3 and 1.7 g / cm 3 , particularly preferably between 0.5 g / cm 3 and 1.5 g / cm 3 , and most preferably between 0.7 g / cm 3 and 1.3 g / cm 3 .
  • the dosage forms according to the invention can be constructed in two or more layers.
  • the individual layers can differ with regard to one or more of the following parameters: polymer composition, active substance content, active substance concentration, content of additives.
  • the surface of the preparations according to the invention is usually smooth; however, it may be advantageous to provide the surface with elevations and depressions, e.g. B. in the form of knobs or grooves.
  • the invention also includes preparations of the type mentioned, which are in the form of thin, solid foams. Wafers in the form of thin foams are advantageous because they adhere quickly due to their large specific surface area, but they also disintegrate quickly.
  • the density of these solidified foams is preferably between 0.01 g / cm 3 and 0.8 g / cm 3 , particularly preferably between 0.08 g / cm 3 and 0.4 g / cm 3 , and most preferably between 0, 1 g / cm 3 and 0.3 g / cm 3 .
  • the volume filled or enveloped by the entire body of the foam is used.
  • aqueous media is understood to mean in particular water, aqueous solutions, suspensions, dispersions, aqueous solvent mixtures and physiological liquids or body fluids (eg body secretions, saliva, mucus).
  • an adhesive preparation for the transbuccal delivery of an active ingredient was tested.
  • the composition of the mucoadhesive preparation which is given in Table 1, was selected so that the preparation within a few minutes disintegrates in an aqueous medium and forms an adhesive gel.
  • the degree of skin irritation correlated with the pH of the polymer mass used to prepare the preparation or the difference between the pH of the Polymer mass and the physiological pH of the oral mucosa.

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Abstract

The invention relates to film-type forms of administration for the transmucosal administration of active ingredients to the human or animal body. Said forms of administration are characterised by an adaptation or approach of the pH value of the base mass used to produce the form of administration and comprising a solvent or a solvent mixture, at least one matrix-forming polymer and at least one active ingredient, to the physiological pH value of the mucosa for the application. The invention also relates to a method for producing such preparations and to the use of the same as forms of administration, especially for pharmaceutical active ingredients, in such a way that mucosal irritation is reduced or even prevented by the application of the resulting forms of administration.

Description

Transmukosale Darreichungsfor mit verminderter SchleimhautirritationTransmucosal dosage form with reduced irritation of the mucous membrane
Die vorliegende Erfindung betrifft filmförmige Zubereitungen zur transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen an den menschlichen oder tierischen Körper, bei deren Anwendung eine Irritation der Schleimhaut verringert oder gar verhindert wird. Die- Erfindung betrifft ferner Verfahren für die Herstellung solcher Zubereitungen sowie deren Verwendung als Darreichungsform, insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe.The present invention relates to film-like preparations for the transmucosal administration of active substances to the human or animal body, the use of which reduces or even prevents irritation of the mucous membrane. The invention further relates to processes for the production of such preparations and their use as a dosage form, in particular for active pharmaceutical ingredients.
Ein Vorteil der transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen liegt in der Umgehung der gastrointestinalen Route, wodurch der „first passλλ-Effekt nach peroraler Verabreichung, d. h. die Metabolisierung eines bedeutenden Anteils des Wirkstoffes während der ersten Leberpassage nach Wirkstoffresorption im Gastrointestinaltrakt, vermieden wird.An advantage of transmucosal administration of active substances is that the gastrointestinal route is avoided , as a result of which the “first pass λλ effect after oral administration, ie the metabolism of a significant proportion of the active substance during the first liver passage after active substance absorption in the gastrointestinal tract, is avoided.
Transmukosale Darreiσhungsformen können in Form von Pellets, Kapseln oder Tabletten vorliegen. Eine besonders vorteilhafte Darreichungsform für die transmukosale Verabreichung von Wirkstoffen sind filmförmige Zubereitungen, die vorzugsweise in Form von dünnen Blättchen oder oblatenförmigen Gebilden ("wafer" ) appliziert werden.Transmucosal dosage forms can be in the form of pellets, capsules or tablets. A particularly advantageous dosage form for the transmucosal administration of active substances is film-like preparations, which are preferably applied in the form of thin leaflets or wafer-shaped structures ("wafers").
Durch die filmförmigen Darreichungsformen wird unter anderem auch die Compliance erhöht, da eine besondere Disziplin für deren Applikation nicht erforderlich ist. Die Applikation fil förmiger Darreichungsformen wird aufgrund deren geringer Schichtdicke von den zu behandelnden Personen im allgemeinen nicht als störend empfunden. Die transmukosale Verabreichung von Wirkstoffen kann mittels wirkstoffhaltiger Filme erfolgen, die als mukoadhäsive Darreichungsform auf die Schleimhaut geklebt werden. Im Kontaktbereich der Applikationsfläche kann der Wirkstoff direkt aus der Darreichungsform an die Schleimhaut abgegeben werden. Während der Applikationsdauer kann der in der Darreiσhungsform enthaltene Wirkstoff beispielsweise bei Applikation in der Mundhöhle auch an die umgebende Speichelflüssigkeit abgegeben und nachfolgend von der Mundschleimhaut resorbiert werden.The film-like dosage forms also increase compliance, among other things, since a special discipline is not required for their application. The application of fil-like dosage forms is generally not perceived as disruptive by the persons to be treated due to their small layer thickness. The transmucosal administration of active substances can take place by means of films containing the active substance, which are glued onto the mucous membrane as a mucoadhesive dosage form. In the contact area of the application area, the active ingredient can be released directly from the dosage form to the mucous membrane. During the application period, the active ingredient contained in the dosage form, for example when applied in the oral cavity, can also be released into the surrounding saliva and subsequently absorbed by the oral mucosa.
Die Applikation der mukoadhäsiven Darreichungsformen in Form von dünnen Blättchen oder oblatenförmigen Gebilden erfolgt vorzugsweise auf der Mundschleimhaut, insbesondere sublingual oder buccal, wo die Darreichungsform aufgrund ihrer mukoadhäsiven Eigenschaften haften bleibt. Darüber hinaus können auch andere Schleimhautoberflächen als Applikationsort in Betracht kommen, z. B. die Nasenschleimhaut .The application of the mucoadhesive dosage forms in the form of thin leaflets or wafer-shaped structures is preferably carried out on the oral mucosa, in particular sublingually or buccally, where the dosage form remains adherent due to its mucoadhesive properties. In addition, other mucosal surfaces can also be considered as the application site, e.g. B. the nasal mucosa.
Während der Applikation kann die filmförmige Darreichungsform gegebenenfalls auch Speichelflüssigkeit aufnehmen und der enthaltene Wirkstoff kann dann durch Diffusion nach außen gelangen. Vorteilhaft ist dabei, dass der Wirkstoff nach nur sehr kurzer Verzögerungszeit in die Speichelflüssigkeit freigesetzt wird, so dass die Speichelwirkstoffmischung sofort sämtliche Bereiche der Mundschleimhaut erreicht und dort resorbiert werden kann. Die Speichelmenge, in welcher der freigesetzte Wirkstoff pro Zeiteinheit gelöst bzw. dispergiert wird, ist relativ gering und es entsteht kein übermäßiger Speichelfluss, so dass ein Verschlucken des Wirkstoffs (mit den erwähnten Nachteilen der gastrointestinalen Resorption) weitgehend ausgeschlossen ist. Wirkstoffhaltige filmförmige Darreichungsformen für eine transmukosale Verabreichung von Wirkstoffen können so ausgelegt sein, dass sie in Flüssigkeiten zerfallen. Bei Applikation dieser Darreichungsform liegt der Wirkstoff dann an der Schleimhaut in einer sehr hohen lokalen Konzentration vor. Durch den dadurch aufgebauten hohen thermodynamischen Druck wird der Wirkstoff schnell systemisch oder lokal verfügbar. Aufgrund ihrer geringen Schichtdicke und Zerfallsfähigkeit oder Auflösbarkeit eignen sich diese filmförmigen, flachen Darreichungsformen insbesondere zur sehr schnellen Freisetzung von Medikamenten und anderen Wirkstoffen, insbesondere im Mundraum.During application, the film-like dosage form can also absorb saliva and the active ingredient can then escape to the outside by diffusion. It is advantageous here that the active ingredient is released into the saliva after a very short delay, so that the saliva active ingredient mixture can immediately reach all areas of the oral mucosa and be resorbed there. The amount of saliva in which the released active ingredient is dissolved or dispersed per unit of time is relatively small and there is no excessive flow of saliva, so that ingestion of the active ingredient (with the disadvantages of gastrointestinal absorption mentioned) is largely ruled out. Active substance-containing dosage forms for transmucosal administration of active substances can be designed such that they disintegrate into liquids. When this dosage form is applied, the active ingredient is then present in a very high local concentration on the mucous membrane. As a result of the high thermodynamic pressure built up, the active ingredient quickly becomes systemically or locally available. Because of their low layer thickness and their ability to disintegrate or dissolve, these film-like, flat dosage forms are particularly suitable for the very rapid release of medicaments and other active substances, particularly in the oral cavity.
Bei der Applikation von filmförmigen Darreichungsformen zur transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere bei der Verabreichung mukoadhäsiver und zerfallsfähiger Darreichungsformen, wurden jedoch deutliche SchleimhautIrritationen beobachtet, die sich durch eine starke Rötung der Applikationsstelle manifestierten und in einigen Fällen länger als 24 Stunden anhielten, in einigen Fällen sogar erst nach etwa 48 Stunden verschwanden. Nach mehrfacher Applikation von filmförmigen Darreichungsformen wurden durch histologische Untersuchungen sogar Zellschädigungen des epidermalen Gewebes nachgewiesen.However, when applying film-like dosage forms for transmucosal administration of active substances, in particular when administering mucoadhesive and disintegrable dosage forms, clear mucosal irritations were observed, which manifested themselves as a strong reddening of the application site and in some cases persisted for more than 24 hours, in some cases even only disappeared after about 48 hours. After multiple application of film-like dosage forms, cell damage to the epidermal tissue was even detected by histological examinations.
Unter Sicherheitsgesichtspunkten sind Schleimhautirritationen und Zellschädigungen nach Applikation filmförmiger Darreichungsformen jedoch nicht akzeptabel, und derartige transmukosale Darreichungsformen würden den regulatorischen Ansprüchen nicht genügen.From a safety point of view, however, mucous membrane irritation and cell damage after application of film-like dosage forms are not acceptable, and such transmucosal dosage forms would not meet the regulatory requirements.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Formulierung für filmförmige Darreichungsformen zur transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen bereitzustellen, welche eine Irritation der Schleimhaut vermeidet, zumindest jedoch verringert.The object of the present invention was therefore to provide a formulation for film-like dosage forms To provide transmucosal administration of active ingredients which avoids or at least reduces irritation of the mucous membrane.
Die Aufgabe wird, ausgehend von den folgenden Vorüberlegungen, dadurch gelöst, dass der pH-Wert in der für die Herstellung von fil förmigen Zubereitungen verwendeten Polymermasse gezielt eingestellt, d. h. an den physiologischen pH-Wert der für die Applikation vorgesehenen Schleimhaut angenähert oder angepasst wird, so dass sich der pH-Wert der Polymermasse nicht oder nicht wesentlich vom physiologischen pH-Wert der Schleimhaut, an der die Applikation der Darreichungsform erfolgen soll, unterscheidet .The problem is solved, based on the following preliminary considerations, in that the pH in the polymer mass used for the production of fil-like preparations is specifically adjusted, ie. H. is approximated or adapted to the physiological pH of the mucous membrane intended for the application, so that the pH of the polymer mass does not differ or does not differ significantly from the physiological pH of the mucous membrane to which the dosage form is to be applied.
Zur Herstellung von filmförmigen Zubereitungen wird üblicherweise zunächst eine Basismasse umfassend ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mindestens ein matrixbildendes Polymer und mindestens einem Wirkstoff sowie ggf. weiteren Hilfsstoffen, die unterschiedliche Funktionen in der Masse oder im getrockneten Film übernehmen, hergestellt, welche mit geeigneten Werkzeugen zu feuchten Filmen ausgezogen bzw. extrudiert wird. Die feuchten Filme werden anschließend getrocknet und vereinzelt .For the production of film-like preparations, a base mass comprising a solvent or solvent mixture, at least one matrix-forming polymer and at least one active ingredient and, if appropriate, further auxiliaries which assume different functions in the mass or in the dried film are usually prepared, which are to be moistened with suitable tools Films is extracted or extruded. The moist films are then dried and separated.
Als Lösungsmittel oder als eines der Lösungsmittel des Lösungsmittelgemisches wird vorzugsweise Wasser verwendet.Water is preferably used as the solvent or as one of the solvents of the solvent mixture.
Ein pharmazeutischer Wirkstoff wird in der Regel als feste Phase zugesetzt, wobei häufig ein Salz dieses pharmazeutischen Wirkstoffs und seltener dessen freie Base verwendet wird. Als Wirkstoffsalze kommen vorzugsweise Hydrochloride zum Einsatz, es können aber auch andere Salze wie Citrate oder Salicylate Verwendung finden. Darüber hinaus können die Wirkstoffsalze als Anhydrate oder in hydratisierten Formen vorliegen.A pharmaceutical active ingredient is usually added as a solid phase, often using a salt of this pharmaceutical active ingredient and more rarely its free base. Hydrochlorides are preferably used as active ingredient salts, but other salts such as citrates or salicylates can also be used. About that In addition, the active ingredient salts can be present as anhydrates or in hydrated forms.
Das Kation von Wirkstoffsalzen liegt häufig als protonierte Base vor, die in Lösung - je nach pKa-Wert - mehr oder weniger stark dissoziieren. Bei der Dissoziation kommt es dann zu einer Erhöhung der Konzentration an Hydroniumionen und damit zu einer Erniedrigung des pH-Wertes. Diese Verschiebung des pH-Wertes in den sauren Bereich tritt bei der Herstellung von Massen für filmförmige Darreichungsformen häufig auf.The cation of active ingredient salts is often present as a protonated base, which dissociates more or less strongly in solution, depending on the pKa value. The dissociation then leads to an increase in the concentration of hydronium ions and thus to a lowering of the pH. This shift in the pH value into the acidic range frequently occurs in the manufacture of compositions for film-like dosage forms.
Die Zustände im feuchten Film sind nach der Trocknung des ausgestrichenen Films fixiert. Kommt dieser getrocknete Film mit Feuchtigkeit in Kontakt, so entstehen die Verhältnisse wieder, die bei der Masseherstellung geherrscht hatten. In folge dessen kann auch am Applikationsort der pH-Wert verändert werden, wenn der pH- Wert des Films deutlich von dem physiologischen pH-Wert der Schleimhaut abweicht, und zu den beobachteten Schleimhautirritationen führen, insbesondere wenn der örtliche pH-Wert deutlich unter den physiologischen pH-Wert der Schleimhaut absinkt. Dies ist der Fall, wenn die Masse bei ihrer Herstellung einen pH-Wert aufweist, der wesentlich niedriger als der physiologische pH-Wert der Schleimhaut ist, mit der der Film in Kontakt gebracht wird.The conditions in the moist film are fixed after the coated film has dried. If this dried film comes into contact with moisture, the conditions that prevailed during the mass production are restored. As a result, the pH value can also be changed at the application site if the pH value of the film deviates significantly from the physiological pH value of the mucous membrane, and lead to the observed mucosal irritations, especially if the local pH value is significantly below the physiological one pH of the mucous membrane drops. This is the case if the mass has a pH value during its production which is significantly lower than the physiological pH value of the mucous membrane with which the film is brought into contact.
Die Aufgabe, filmförmige Darreichungsformen zur transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen bereitzustellen, bei deren Applikation eine Irritation der Schleimhaut verringert oder gar vermeiden wird, wird im wesentlichen dadurch gelöst, dass der pH-Wert der Basismasse für die filmförmige Zubereitung gezielt an den physiologischen pH-Wert der für die Applikation in Frage kommenden Schleimhaut angenähert oder angepasst wird. Beispielsweise liegt der pH-Wert der Mundschleimhaut bei Pflanzenfressern, wie z. B. Pferden oder Kühen bei etwa 8 bis 9 und beim Menschen etwa zwischen 5,5 und 6,5. Der pH- Wert der menschlichen Nasenschleimhaut liegt bei etwa 8 und die humane VaginalSchleimhaut weist einen pH-Wert von etwa 4 auf.The task of providing film-like dosage forms for transmucosal administration of active substances, the application of which reduces or even prevents irritation of the mucous membrane, is essentially achieved in that the pH value of the base composition for the film-like preparation is targeted to the physiological pH value of the mucosa in question for the application is approximated or adapted. For example, the pH of the oral mucosa is in herbivores, such as. B. horses or cows in about 8 to 9 and in humans between 5.5 and 6.5. The pH of the human nasal mucosa is around 8 and the human vaginal mucosa has a pH of around 4.
Durch Zugabe von z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniak kann der pH-Wert der Basismasse für die filmförmige Zubereitung erhöht oder durch Zugabe von beispielsweise Salzsäure oder Phosphorsäure gesenkt werden. So kann durch Zutitrieren von alkalischen oder sauren Substanzen der pH-Wert der Basismasse so eingestellt werden, dass nach Applikation des trockenen Films auf eine Schleimhaut keine oder nur eine sehr geringe Veränderung des lokalen physiologischen pH-Wertes erfolgt, so dass nachfolgend keine oder nur eine marginale Hautirritation festgestellt werden kann.By adding e.g. Potassium hydroxide, sodium hydroxide or ammonia can raise the pH of the base mass for the film-like preparation or lower it by adding, for example, hydrochloric acid or phosphoric acid. By titrating in alkaline or acidic substances, the pH of the base mass can be adjusted so that after application of the dry film to a mucous membrane, there is little or no change in the local physiological pH, so that none or only one subsequently marginal skin irritation can be detected.
In einer besonderen Ausführungsform kann der pH-Wert der Polymermasse auch mit Hilfe eines physiologischen Puffersystems, wie z. B. Phosphatpuffer, auf den gewünschten pH-Wert eingestellt werden.In a particular embodiment, the pH of the polymer mass can also be determined using a physiological buffer system, such as. B. phosphate buffer can be adjusted to the desired pH.
Beim Einstellen des pH-Wertes ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Fällung des in der Regel in Salzform vorliegenden Wirkstoffes kommt. Beim Einstellen des pH- Wertes könnte die Wirkstoffbase entstehen, die sich in wässrigem Milieu nicht oder nur sehr schwer wieder löst, so dass zumindest ein Teil des Wirkstoffs als Base gebunden ist und nicht mehr als wirksamer Bestandteil in der filmförmigen Darreichungsform zur Verfügung steht.When adjusting the pH value, care must be taken to ensure that the active ingredient, which is usually in salt form, does not precipitate. When adjusting the pH, the active substance base could be formed, which does not dissolve or is very difficult to dissolve in an aqueous medium, so that at least part of the active substance is bound as a base and is no longer available as an effective component in the film-like dosage form.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Darreichungsform mukoadhäsiv, wobei sie eine Polymermatrix aufweisen kann, die als Wirkstoffreservoir dient und mukoadhäsive Eigenschaften hat. Die Darreichungsform kann im einfachsten Fall aus einer einzigen Schicht bestehen oder mehrere Schichten umfassen. Im Falle eines mehrschichtigen Aufbaus ist mindestens eine der Schichten wirkstoffhaltig und mindestens eine Schicht oder mindestens eine Oberfläche der Darreichungsform weist mukoadhäsive Eigenschaften auf.In a preferred embodiment, the dosage form according to the invention is mucoadhesive, whereby it can have a polymer matrix which serves as an active substance reservoir and has mucoadhesive properties. In the simplest case, the dosage form can consist of a single layer or comprise several layers. In the case of a multilayer structure, at least one of the layers contains active ingredients and at least one layer or at least one surface of the dosage form has mucoadhesive properties.
Die Polymermatrix einer mukoadhäsiven Darreichungsform enthält vorzugsweise ein oder mehrere Polymere, die wasserlöslich und/oder in wässrigen Medien quellfähig sind. Durch die Auswahl solcher Polymere können die mukoadhäsiven Eigenschaften und das Freisetzungsverhalten beeinflusst werden.The polymer matrix of a mucoadhesive dosage form preferably contains one or more polymers which are water-soluble and / or swellable in aqueous media. The choice of such polymers can influence the mucoadhesive properties and the release behavior.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Darreichungsform, auch die mukoadhäsive Ausführungsform, zerfallsfähig ausgestaltet. Diese Arzneizubereitungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine in wässrigen Medien zerfallsfähige Matrix aufweisen, die aus mindestens einem matrixbildenden Polymer gebildet ist und in welcher mindestens ein Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist. Ein wesentliches Merkmal dieser Ausführungsform ist, dass diese nach dem Einbringen in ein wässriges Medium oder in Körperflüssigkeiten schnell zerfällt, d. h. der Zerfallsvorgang ist innerhalb von 15 min im wesentlichen beendet, sofern die Arzneiform während dieser Zeit von einem wässrigen Medium, z. B. einer Körperflüssigkeit, umgeben war. Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die Arzneiformen so gestaltet, dass sie innerhalb von 3 min und besonders bevorzugt innerhalb von 60 s nach Einbringen in ein wässriges Medium zerfallen. Nach der Applikation auf eine Schleimhautoberfläche und dem Festhaften der Arzneiform auf dieser beginnt die Arzneiform unter der Einwirkung von Feuchtigkeit oder des umgebenden wässrigen Mediums, z. B. Körperflüssigkeiten, zu zerfallen, beispielsweise indem sie ein Gel oder eine Lösung bilden. Gleichzeitig wird dabei der in der Arzneiform enthaltende Wirkstoff freigesetzt und kann nun direkt über die betreffende Schleimhaut, z. B. die Mundschleimhaut, resorbiert werden.In a further preferred embodiment, the dosage form according to the invention, including the mucoadhesive embodiment, is designed to be decayable. These medicinal preparations are distinguished by the fact that they have a matrix which is decomposable in aqueous media, which is formed from at least one matrix-forming polymer and in which at least one active ingredient is dissolved or dispersed. An essential feature of this embodiment is that it quickly disintegrates after being introduced into an aqueous medium or into body fluids, ie the disintegration process is essentially complete within 15 minutes if the dosage form is removed from an aqueous medium, e.g. B. a body fluid was surrounded. According to preferred embodiments of the invention, the pharmaceutical forms are designed such that they disintegrate within 3 min and particularly preferably within 60 s after introduction into an aqueous medium. After application to a mucous membrane surface and the drug form adhering to it, the drug form begins under the influence of moisture or the surrounding aqueous medium, e.g. B. body fluids to disintegrate, for example by forming a gel or a solution. At the same time, the active ingredient contained in the pharmaceutical form is released and can now directly over the mucous membrane in question, for. B. the oral mucosa, are absorbed.
Die mukoadhäsiven Eigenschaften und/oder die Zerfallseigenschaften werden im wesentlichen durch die Art des/der matrixbildenden Polymers/Polymere, sowie die relativen Anteile dieser Polymere in der Zubereitung bestimmt.The mucoadhesive properties and / or the disintegration properties are essentially determined by the type of the matrix-forming polymer (s) and the relative proportions of these polymers in the preparation.
Als matrixbildende Polymere, welche Bestandteile einer erfindungsgemäßen Formulierung sein können, kommen - ohne andere geeignete Rohstoffe auszuschließen - vorzugsweise folgende wasserlösliche oder zumindest teilweise wasserlösliche Polymere in Betracht:The following water-soluble or at least partially water-soluble polymers are preferably suitable as matrix-forming polymers, which can be constituents of a formulation according to the invention, without excluding other suitable raw materials:
Polyvinylalkohol (z. B. Mowiol®) ; Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Waloσel), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose; Stärke und Stärkederivate; Gelatine (verschiedene Typen) ; Polyvinylpyrrolidone; Gummi arabicum; Pullulan; Acrylate.Polyvinyl alcohol (for example, Mowiol ®.); Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (e.g. Waloσel), methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropylethyl cellulose; Starch and starch derivatives; Gelatin (various types); polyvinylpyrrolidones; Gum arabic; pullulan; Acrylates.
Als wasserlösliche oder quellfähige Polymere eignen sich ferner insbesondere Polymere aus folgender Gruppe: Dextran; Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, und Ethyl- oder Propylcellulose; Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polyethylenoxid-Polymere, Polyacrylamide, Polyethylenglykol, Kollagen, Alginate, Pectine, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar- Agar, Agarose, Carrageen, und natürliche Gummen.Polymers from the following group are also particularly suitable as water-soluble or swellable polymers: dextran; Cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose and ethyl or propyl cellulose; Polyacrylic acid, polyacrylates, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides, polyethylene glycol, collagen, alginates, pectins, tragacanth, Chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar-agar, agarose, carrageenan, and natural gums.
Der Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew. -%, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform.The polymer content of a dosage form according to the invention is preferably 5 to 95% by weight, particularly preferably 15 to 75% by weight, based on the dry matter of the dosage form.
Die filmförmigen Zubereitungen eignen sich vorteilhaft alsThe film-like preparations are advantageously suitable as
Darreichungsformen zur Verabreichung von pharmazeutischenDosage forms for the administration of pharmaceutical
Wirkstoffen. Deshalb ist in einer bevorzugtenAgents. That is why it is preferred
Ausführungsform vorgesehen, dass eine solche Zubereitung einen pharmazeutischen Wirkstoff oder eine Kombination von zwei oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen enthält.Embodiment provided that such a preparation contains an active pharmaceutical ingredient or a combination of two or more active pharmaceutical ingredients.
Der/die Wirkstoff (e) können in gelöster, dispergierter, suspendierter oder emulgierter Form vorliegen.The active ingredient (s) can be in dissolved, dispersed, suspended or emulsified form.
Optional können weitere freisetzbare Stoffe enthalten sein, z. B. Aromastoffe oder Süßstoffe.Optionally, further releasable substances can be included, e.g. B. flavorings or sweeteners.
Als Wirkstoffe kommen ohne Einschränkung solche Verbindungen in Betracht, die bei Mensch oder Tier therapeutisch wirksam sind. Diese können aus folgenden Gruppen stammen: Mittel zur Infektionsbehandlung, Virostatika, Anaigetika wie Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Anesthetika, Anorectika, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis und Asthma wie Terbutaline, Anticonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antihistaminika, Antidiarrhoika, Mittel gegen Migräne, Juckreiz, Übelkeit und Brechreiz, Reise bzw. Seekrankheit,, wie Scopolamin und Ondansetron, Antineoplastika, AntiParkinson-Mittel, Antipsyσhotika, Antpyretika, Antispasmodika, Anticholinergika, Mittel gegen Ulkus wie Ranitidin, Sympathomimetika, Kalziumkanalblocker wie Nifedipin, Betabiocker, Beta-Agonisten wie Dobutamin und Ritodrin, Antiarrythmika, Antihypertonika wie Atenolol, ACE-Hemmer wie Ξnalapril, Benzodiazepin-Agonisten wie Flumazenil, koronare, periphere und zerebrale Vasodilatoren, Stimulation für das Zentralnervensystem, Hormone, Hypnotika, Immunosuppressiva, muskelrelaxierende Mittel, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulanzien, Sedativa, Tranquilizer.Compounds which are therapeutically active in humans or animals are suitable as active substances without restriction. These can come from the following groups: agents for infection treatment, antivirals, anaesthetics such as fentanyl, sufentanil, buprenorphine, anesthetics, anorectics, active substances for the treatment of arthritis and asthma such as terbutalins, anticonvulsants, antidepressants, antidiabetic agents, antihistamines, antidiarrheal drugs, anti-diarrheal agents, anti-migraine agents , Nausea and nausea, travel or seasickness, such as scopolamine and ondansetron, antineoplastic agents, anti-Parkinson agents, antipsychotic agents, antipyretics, antispasmodics, anticholinergics, anti-ulcer agents such as ranitidine, sympathomimetics, calcium channel blockers such as nifediputin, beta-aminokin and betabi blockers Ritodrine, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs such as atenolol, ACE inhibitors such as rnalapril, benzodiazepine agonists such as flumazenil, coronary, peripheral and cerebral vasodilators, stimulation for the central nervous system, hormones, hypnotics, immunosuppressants, muscle relaxants, pro-muscle relaxants, antioxidants, pro-muscle relaxants, pro-muscle relaxants, pro-muscle relaxants, antioxidants, pro-muscle relaxants, antioxidants, pro-muscle relaxants, antioxidants, muscle relaxants , Tranquilizer.
Geeignete Wirkstoffe finden sich ferner in den Wirkstoffgruppen der Parasympatholytika (z. B. Scopolamin, Atropin, Berlactyzin) , der Parasympathomimetika, der Cholinergika (z. B. Physostigmin, Nicotin) , der Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol) , der Monoaminoxidasehemmer (z. B. Tranylcypromin, Selegilin) , der Sympathomimetika (z. B. Ephedrin, D-Norpseudoephedrin, Salbutamol, Fenfluramin) , der Sympatholytika und Antisy pathotonika (z. B. Propranolol, Timolol, Bupranolol, Clonidin, Dihydroergota in, Naphazolin) , der Anxiolytika (z. B. Diazepam, Triazola ) , der Lokalanästhetika (z. B. Lidocain) , der zentralen Anaigetika (z. B. Fentanyl, Sufentanil), der Antirheumatika (z. B. Indomethacin, Piroxica , Lornoxicam) , der Koronartherapeutika (z. B. Glyσeroltrinitrat, Isosorbiddinitrat) , der Östrogene, Gestagene und Androgene, der Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Clemastin, Terfenadin) , der Prostaglandin- derivate, der Vitamine (z. B. Vitamin E, Cholecalciferol) , der Cytostatika und der herzwirksamen Glykoside wie beispielsweise Digitoxin und Digoxin.Suitable active substances can also be found in the active substance groups of the parasympatholytics (e.g. scopolamine, atropine, berlactyzine), the parasympathomimetics, the cholinergics (e.g. physostigmine, nicotine), the neuroleptics (e.g. chlorpromazine, haloperidol), the Monoamine oxidase inhibitors (e.g. tranylcypromine, selegiline), the sympathomimetics (e.g. ephedrine, D-norpseudoephedrine, salbutamol, fenfluramine), the sympatholytics and antisy pathotonics (e.g. propranolol, timolol, bupranolol, clerginidine, clergidine) Naphazoline), anxiolytics (e.g. diazepam, triazola), local anesthetics (e.g. lidocaine), central anaesthetics (e.g. fentanyl, sufentanil), anti-rheumatic drugs (e.g. indomethacin, piroxica, lornoxicam ), the coronary therapeutic agents (e.g. glyσerol trinitrate, isosorbide dinitrate), the estrogens, progestogens and androgens, the antihistamines (e.g. diphenhydramine, clemastine, terfenadine), the prostaglandin derivatives, the vitamins (e.g. vitamin E, Cholecalciferol), d he cytostatics and cardiac glycosides such as digitoxin and digoxin.
Der Wirkstoffgehalt beträgt vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew. -5s, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform. Eine einzelne Darreichungsform enthält vorzugsweise 0,5 bis 20 mg, besonders bevorzugt 1 bis 10 mg Wirkstoff. Wahlweise können die erfindungsgemäßen Darreichungsformen einen oder mehrere Zusatzstoffe aus folgenden Gruppen enthalten: Füllstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Duftstoffe, Emulgatoren, Weichmacher, Süßstoffe, Konservierungsmittel, permeationsfördernde Substanzen und Antioxidantien. Hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.The active substance content is preferably 0.1 to 50% by weight, particularly preferably 0.5 to 20% by weight, based on the dry mass of the dosage form. A single dosage form preferably contains 0.5 to 20 mg, particularly preferably 1 to 10 mg of active ingredient. The dosage forms according to the invention can optionally contain one or more additives from the following groups: fillers, colorants, flavors, flavorings, fragrances, emulsifiers, plasticizers, sweeteners, preservatives, permeation-promoting substances and antioxidants. Substances suitable for this are basically known to the person skilled in the art.
Besonders vorteilhaft ist der Zusatz von Geschmacks-, Geruchs- und Aromastoffen, einzeln oder in Kombination, weil dadurch die Akzeptanz der Arzneizubereitung bei einer direkten oralen Applikation erhöht wird. Beispielsweise kann durch Zusatz eines erfrischenden Geschmacksstoffes (z. B. Menthol, Eucalyptol) der Geschmackseindruck verbessert werden. Ein durch den Arzneimittelwirksto f verursachter unangenehmer Geruch oder Geschmack kann durch Beimischung eines geeigneten Geschmacks- oder Aromastoffes überlagert werden. Zugleich wird dadurch eine unauffällige Einnahme des Arzneimittels ermöglicht, da sie wie ein gewöhnliches Erfrischungsbonbon riecht. Dies trägt zusätzlich zu einer Verbesserung der Compliance bei.The addition of flavors, smells and aromas, individually or in combination, is particularly advantageous because this increases the acceptance of the medicinal preparation in the case of direct oral administration. For example, the taste impression can be improved by adding a refreshing flavoring agent (e.g. menthol, eucalyptol). An unpleasant smell or taste caused by the active pharmaceutical ingredient can be superimposed by adding a suitable taste or aroma substance. At the same time, this enables the drug to be taken inconspicuously, since it smells like an ordinary refreshment candy. This also helps to improve compliance.
Besonders geeignet sind beispielsweise Geschmacks- und Aromastoffe aus der Gruppe, die Menthol, Eucalyptol, Limonen, Phenylethanol, Camphen, Pinen, Gewürzaromen wie n- Butylphthalid oder Cineol, sowie Eukalyptus- und Thymianöl, Methylsalicylat, Terpentinöl, Kamillenöl Ethylvanillin, 6- Methylcumarin, Citronellol und Essigsäure-n-butyl-ester umfasst.Particularly suitable are, for example, flavorings and aromas from the group that include menthol, eucalyptol, limonene, phenylethanol, camphene, pinene, spice flavors such as n-butylphthalide or cineol, as well as eucalyptus and thyme oil, methyl salicylate, turpentine oil, chamomile oil, ethylvanillin, 6-methylcoumarin, Citronellol and n-butyl acetate.
Insbesondere im veterinärmedizinischen Bereich können bei der Auswahl von Aromastoffen die bekannten Vorlieben der zu behandelnden Tiere berücksichtigt werden. Beispielsweise ist bekannt, dass Käse-, Sahne- und Baldrian-Aromen besonders vorteilhaft in Arzneizubereitungen eingesetzt werden können, die für die Verabreichung an Katzen bestimmt sind. Darüber hinaus können auch Fleisch-, Wurst- und Fisch-Aromen vorteilhaft eingesetzt werden, um die Bereitschaft eines Tieres zur oralen Aufnahme einer Arzneizubereitung zu erhöhen. Für bestimmte Tiergruppen sind dagegen Frucht- oder Kräuter-Aromen, wie Bananen-, Erdbeer-, Minze-, Kakao-, Nuss- oder Kaffee-Aromen besonders geeignet; ebenso können Mischungen verschiedener Aromen eingesetzt werden.In the veterinary field in particular, the known preferences of the animals to be treated can be taken into account when selecting aroma substances. For example, it is known that cheese, cream and valerian aromas are used particularly advantageously in medicinal preparations that are intended for administration to cats. In addition, meat, sausage and fish flavors can also be used advantageously to increase an animal's willingness to take a medicinal preparation orally. In contrast, fruit or herbal aromas, such as banana, strawberry, mint, cocoa, nut or coffee aromas, are particularly suitable for certain groups of animals; Mixtures of different flavors can also be used.
Die erfindungsgemäßen filmförmigen Zubereitungen können aber auch dazu verwendet werden, nur, d. h. ohne dass ein pharmazeutischer Wirkstoff in der Zubereitung enthalten sein muss, einen oder mehrere Aromastoffe, wie z. B. Menthol oder Lemon-Aroma, in der Mundhöhle freizusetzen.The film-like preparations according to the invention can also be used, however, only. H. without the need for a pharmaceutical active ingredient in the preparation, one or more flavoring agents, such as. B. menthol or lemon aroma to release in the oral cavity.
Der Gehalt an Aromastoff (en) beträgt vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew. -9s, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Trockenmasse der filmförmigen Darreichungsform.The content of flavoring agent (s) is preferably 0.1 to 20% by weight, particularly preferably 1 to 10% by weight, in each case based on the dry mass of the film-like dosage form.
Als weitere Hilfsstoffe können vorteilhaft Stoffe aus folgenden Gruppen Verwendung finden: Füllstoffe wie z.B. Siθ2 Farbstoffe wie Chinolingelb oder Tiθ2; Sprengmittel bzw. Dochtmittel, die Wasser in die Matrix hineinziehen und die Matrix von innen her sprengen, wie z. B. Aerosil; Emulgatoren wie Tween (polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester) , Brij (polyethoxylierte Fettalkohole) ; Süßstoffe wie Aspartam, Natriumcyclamat und/oder Sacharin; Weichmacher wie PEG (Polyethylenglykol) oder Glycerin; Konservierungsmittel wie beispielsweise Sorbinsäure oder deren Salze. Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann bis zu 30 Gew.-?s betragen, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.~%, jeweils bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform.Substances from the following groups can advantageously be used as further auxiliaries: fillers such as SiO 2 dyes such as quinoline yellow or TiO 2; Disintegrants or wicking agents that draw water into the matrix and blow up the matrix from the inside, such as. B. Aerosil; Emulsifiers such as Tween (polyethoxylated sorbitan fatty acid esters), Brij (polyethoxylated fatty alcohols); Sweeteners such as aspartame, sodium cyclamate and / or saccharin; Plasticizers such as PEG (polyethylene glycol) or glycerin; Preservatives such as sorbic acid or its salts. The proportion of these auxiliaries can be up to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight, in each case based on the dry mass of the dosage form.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen mindestens einen Aromastoff und/oder mindestens einen Süßstoff und/oder mindestens einen Weichmacher.According to a preferred embodiment, the preparations according to the invention contain at least one flavoring agent and / or at least one sweetener and / or at least one plasticizer.
Die Gesamtdicke der erfindungsgemäßen Zubereitungen, insbesondere der Wafer, beträgt vorzugsweise 5 um bis 10 mm, bevorzugt 50 um bis 2 mm und besonders bevorzugt 0,1 mm bis 1 mm. Zur Vermeidung eines Fremdkörpergefühls sollte die Schichtdicke der mukoadhäsiven Ausführungsformen möglichst klein, vorzugsweise kleiner als 0,2 mm sein.The total thickness of the preparations according to the invention, in particular the wafers, is preferably 5 μm to 10 mm, preferably 50 μm to 2 mm and particularly preferably 0.1 mm to 1 mm. To avoid a foreign body sensation, the layer thickness of the mucoadhesive embodiments should be as small as possible, preferably less than 0.2 mm.
Die Wafer können vorteilhaft runde, ovale, ellipsenförmige, drei-, vier- oder vieleckige Formen aufweisen, sie können aber auch eine beliebig gerundete Form haben.The wafers can advantageously have round, oval, elliptical, triangular, quadrangular or polygonal shapes, but they can also have an arbitrarily rounded shape.
Die genannten Wafer sind vergleichsweise dichte Gebilde und weisen bevorzugt eine Dichte zwischen 0,3 g/cm3 und 1,7 g/cm3 auf, besonders bevorzugt zwischen 0,5 g/cm3 und 1,5 g/cm3, und am meisten bevorzugt zwischen 0,7 g/cm3 und 1,3 g/cm3.The wafers mentioned are comparatively dense structures and preferably have a density between 0.3 g / cm 3 and 1.7 g / cm 3 , particularly preferably between 0.5 g / cm 3 and 1.5 g / cm 3 , and most preferably between 0.7 g / cm 3 and 1.3 g / cm 3 .
Um besondere Wirkungen zu erzielen, können die erfindungsgemäßen Darreichungsformen zwei- oder mehrschichtig aufgebaut sein. Die einzelnen Schichten können sich hinsichtlich eines oder mehrerer der folgenden Parameter unterscheiden: Polymerzusammensetzung, Wirkstoffgehalt, Wirkstoffkonzentration, Gehalt an Zusatzstoffen. Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist üblicherweise glatt; jedoch kann es vorteilhaft sein, die Oberfläche mit Erhebungen und Vertiefungen zu versehen, z. B. in Gestalt von Noppen oder Rillen.In order to achieve special effects, the dosage forms according to the invention can be constructed in two or more layers. The individual layers can differ with regard to one or more of the following parameters: polymer composition, active substance content, active substance concentration, content of additives. The surface of the preparations according to the invention is usually smooth; however, it may be advantageous to provide the surface with elevations and depressions, e.g. B. in the form of knobs or grooves.
Die Erfindung schließt auch Zubereitungen der genannten Art mit ein, die in Form dünner, fester Schäume vorliegen. Wafer in Form dünner Schäume sind vorteilhaft, da sie auf Grund ihrer großen spezifischen Oberfläche schnell anhaften, andererseits aber auch schnell zerfallen. Die Dichte dieser verfestigten Schäume liegt vorzugsweise zwischen 0,01 g/cm3 und 0,8 g/cm3, besonders bevorzugt zwischen 0,08 g/cm3 und 0,4 g/cm3, und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 g/cm3 und 0,3 g/cm3. Bei der Berechnung der Dichte wird das durch den Gesamtkörper des Schaums ausgefüllte oder umhüllte Volumen zugrunde gelegt.The invention also includes preparations of the type mentioned, which are in the form of thin, solid foams. Wafers in the form of thin foams are advantageous because they adhere quickly due to their large specific surface area, but they also disintegrate quickly. The density of these solidified foams is preferably between 0.01 g / cm 3 and 0.8 g / cm 3 , particularly preferably between 0.08 g / cm 3 and 0.4 g / cm 3 , and most preferably between 0, 1 g / cm 3 and 0.3 g / cm 3 . When calculating the density, the volume filled or enveloped by the entire body of the foam is used.
Unter "wässrigen Medien" werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung insbesondere Wasser, wässrige Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, wässrige Lösungsmittelgemische sowie physiologische Flüssigkeiten bzw. Körperflüssigkeiten (z. B. Körpersekrete, Speichel, Mucus) verstanden.In connection with the present invention, “aqueous media” is understood to mean in particular water, aqueous solutions, suspensions, dispersions, aqueous solvent mixtures and physiological liquids or body fluids (eg body secretions, saliva, mucus).
Beispiel:Example:
Im Rahmen eines veterinärmedizinischen Projektes wurde eine haftende Zubereitung zur transbuccalen Abgabe eines Wirkstoffes getestet. Die Zusammensetzung der mukoadhäsiven Zubereitung, die in Tabelle 1 angegeben wird, war so ausgewählt, dass die Zubereitung innerhalb weniger Minuten in einem wässrigen Medium zerfällt und ein adhäsives Gel bildet.As part of a veterinary project, an adhesive preparation for the transbuccal delivery of an active ingredient was tested. The composition of the mucoadhesive preparation, which is given in Table 1, was selected so that the preparation within a few minutes disintegrates in an aqueous medium and forms an adhesive gel.
Tabelle 1Table 1
Der ursprüngliche pH-Wert der Basismasse für diese Zubereitung betrug 5,3. Nach Applikation dieser Zubereitung auf die Mundschleimhaut von Pferden kam es mit zeitlichem Versatz zu nicht unerheblichen Hautirritationen.The original pH of the base mass for this preparation was 5.3. After application of this preparation on the oral mucosa of horses, there was a considerable delay in skin irritation.
Die Applikation einer Zubereitung mit der gleichen Zusammensetzung, bei der der pH-Wert der Basismasse auf 6,1 angehoben worden war, führte zu keinen oder nur sehr geringen Schleimhautirritationen bei den behandelten Pferden.The application of a preparation with the same composition, in which the pH of the base mass had been raised to 6.1, led to no or only very slight irritation of the mucous membrane in the treated horses.
Durch Anheben des pH-Wertes der Basismasse konnte also eine Irritation der Schleimhaut reduziert bzw. verhindert werden. Der Grad der Hautirritation korrelierte mit dem pH- Wert der zur Herstellung der Zubereitung verwendeten Polymermasse bzw. der Differenz zwischen dem pH-Wert der Polymermasse und dem physiologischen pH-Wert der Mundschleimhaut . By increasing the pH of the base mass, irritation of the mucous membrane could be reduced or prevented. The degree of skin irritation correlated with the pH of the polymer mass used to prepare the preparation or the difference between the pH of the Polymer mass and the physiological pH of the oral mucosa.

Claims

Patentansprüche claims
1. Filmförmige Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Basismasse zur Herstellung der Darreichungsform, umfassend ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mindestens ein matrixbildendes Polymer und mindestens einen Wirkstoff, während ihrer Herstellung an den physiologischen pH-Wert der für die Applikation vorgesehenen Schleimhaut angenähert oder angepasst wurde.1. Film-like dosage form for transmucosal administration of active ingredients, characterized in that the pH of the base composition for the preparation of the dosage form, comprising a solvent or solvent mixture, at least one matrix-forming polymer and at least one active ingredient, during its manufacture to the physiological pH of the mucosa intended for the application has been approximated or adapted.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel oder zumindest als eines der Lösungsmittel des Lösungsmittelgemisches Wasser verwendet wird.2. Dosage form according to claim 1, characterized in that water is used as the solvent or at least as one of the solvents of the solvent mixture.
3. Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das matrixbildende Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylalkohol, Cellulosederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Carboxymethylcellulose sowie Ethyl- und Propylcellulose, Stärke und Stärkederivaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidone, Gummi arabicum, Pullulan, Acrylaten, Dextran; Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polyethylenoxid-Polymere, Polyacrylamide,3. Dosage form according to claim 1 or 2, characterized in that the matrix-forming polymer is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose and ethyl and propyl cellulose, starch and starch derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidones, gum arabic, pullulan, acrylates, dextran; Polyacrylic acid, polyacrylates, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides,
Polyethylenglykol, Kollagen, Alginate, Pectine, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar- Agar, Ägarose, Carrageen, und natürliche Gummen besteht.Polyethylene glycol, collagen, alginates, pectins, tragacanth, chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar-agar, agarose, carrageenan, and natural gums.
4. Darreichungsform nach einem der voangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymeranteil 5 bis 95 Gew. -5s, vorzugsweise 15 bis 75 Gew.-5s, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform, beträgt.4. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the polymer portion 5 to 95 wt. -5s, preferably 15 to 75 wt. 5s, based on the dry matter of the dosage form.
5. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff und/oder Aromastoff ist.5. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient is a pharmaceutically active ingredient and / or flavoring.
6. Darreiσhungsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an pharmazeutischem Wirkstoff 0,1 bis 50 Gew. -5s, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.- 5s, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform, beträgt .6. Darreiσhungsform according to claim 5, characterized in that the content of pharmaceutical active ingredient 0.1 to 50 wt. -5s, preferably 0.5 to 20 wt. 5s, based on the dry matter of the dosage form.
7. Darreichungsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Aromastoff 0,1 bis 20 Gew. -s, vorzugsweise 1 bis 10 Gew. -5s, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform, beträgt7. Dosage form according to claim 5, characterized in that the aroma content is 0.1 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, based on the dry mass of the dosage form
8. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet - dass der pH-Wert der Basismasse auf einen Wert im Bereich zwischen 5 und 9, vorzugsweise im Bereich zwischen 6 und 8,5 und besonders bevorzugt im Bereich zwischen 6,5 und 8 eingestellt wurde.8. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the pH of the base mass is set to a value in the range between 5 and 9, preferably in the range between 6 and 8.5 and particularly preferably in the range between 6.5 and 8 has been.
9. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Salzsäure, Phosphorsäure oder einem Puffersystem wie beispielsweise Phosphatpuffer eingestellt wurde.9. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that the pH has been adjusted with sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, hydrochloric acid, phosphoric acid or a buffer system such as, for example, phosphate buffer.
10. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mukoadhäsiv ist.10. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that it is mucoadhesive.
11. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, sie zerfallsfähig ist. 11. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that it is disintegrable.
12. Darreichungsform nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie innerhalb von 15 min, vorzugsweise innerhalb von 3 min und besonders bevorzugt innerhalb von 60 s nach Einbringen in ein wässriges Medium zerfallen ist.12. Dosage form according to claim 11, characterized in that it has disintegrated within 15 min, preferably within 3 min and particularly preferably within 60 s after introduction into an aqueous medium.
13. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mehrschichtig ist.13. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that it is multi-layered.
14. Darreichungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe enthält, die Füllstoffe, Farbstoffe, Geschmaσksstoffe, Aromastoffe, Duftstoffe, Emulgatoren, Weichmacher, Süßstoffe, Konservierungsmittel, permeatiosfördernde Substanzen und Antioxidantien umfasst.14. Dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that it contains one or more auxiliaries from the group comprising fillers, dyes, foams, flavors, fragrances, emulsifiers, plasticizers, sweeteners, preservatives, permeation-promoting substances and antioxidants.
15. Darreichungsform nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Hilfsstoffen bis zu 30 Gew. -5s, vorzugsweise 1 bis 20 Gew. -5s, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform, beträgt.15. Dosage form according to claim 14, characterized in that the proportion of auxiliaries is up to 30 wt. -5s, preferably 1 to 20 wt. -5s, based on the dry matter of the dosage form.
16. Verwendung der Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur oralen, gingivalen, vaginalen oder rektalen Applikation.16. Use of the dosage form according to one of the preceding claims for oral, gingival, vaginal or rectal application.
17. Ver ahren zur Herstellung einer filmförmigen, Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen, umfassend - das Herstellen einer Basismasse umfassend ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mindestens ein matrixbildendes Polymer und mindestens einem Wirkstoff, - das Annähern oder Anpassen des pH-Wertes der Basismasse an den physiologischen pH-Wert der für die Applikation der Darreichungsform vorgesehenen Schleimhaut, - das Extrudieren der Masse, - das Trocknen des feuchten Films, und - das Vereinzeln der Darreichungsform.17. A process for the production of a film-like, dosage form for transmucosal administration of active substances, comprising - the production of a base mass comprising a solvent or solvent mixture, at least one matrix-forming polymer and at least one active substance, - the approximation or adjustment of the pH value of the base mass to the physiological pH of the mucous membrane intended for application of the dosage form, - extruding the mass, - drying the moist film, and - separating the dosage form.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel oder zumindest als eines der Lösungsmittel des Lösungsmittelgemisches Wasser verwendet wird.18. The method according to claim 17, characterized in that water is used as the solvent or at least as one of the solvents of the solvent mixture.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Basismasse auf einen Wert im Bereich zwischen 5 und 9, vorzugsweise im Bereich zwischen 6 und 8,5 und besonders bevorzugt im Bereich zwischen 6,5 und 8 eingestellt wird.19. The method according to claim 17 or 18, characterized in that the pH of the base mass is adjusted to a value in the range between 5 and 9, preferably in the range between 6 and 8.5 and particularly preferably in the range between 6.5 and 8 becomes.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Einstellung des pH-Werts mittels mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Salzsäure, Phosphorsäure oder einem Puffersystem wie beispielsweise Phosphatpuffer erfolgt. 20. The method according to any one of claims 17 to 19, characterized in that the pH is adjusted by means of sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, hydrochloric acid, phosphoric acid or a buffer system such as phosphate buffer.
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