CH653550A5 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELAYED RELEASE OF A MEDICINE IN THE ORAL AREA. - Google Patents
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Classifications
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
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Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freigabe eines Medikamentes zur Verwendung im Mundbereich, wie sie im Anspruch 1 definiert ist. The invention relates to a pharmaceutical composition for the delayed release of a medicament for use in the mouth, as defined in claim 1.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerter Freigabe sind dazu bestimmt, eine gleichmässige und fortlaufende Freigabe des Medikamentes über eine lange Zeitperiode zu gestatten und hierbei die Notwendigkeit der oftmaligen Verabreichung des Medikamentes zu vermeiden. Bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerter Freigabe, die geeignet sind, an der Mundschleimhaut zu haften, sind bereits bekannt. Hierbei penetriert das Medikament, sofern es systemisch wirksam ist, direkt durch die Schleimhaut des Mundes in den Blutkreislauf. Andererseits kann auch das Medikament lokal aktiv sein gegen Krankheiten im Mundbereich. Ein vorgeschlagener im Mundbereich vorgesehener Bandstreifen ist für den Gebrauch so ausgestattet, dass er ein Reservoir für den Wirkstoff und eine druckempfindliche haftende Schicht besitzt, die den Streifen an der Oberfläche der Schleimhaut des Mundes oder des Zahnfleisches festklebt. Der Behälter enthält den Wirkstoff, beispielsweise ein oxytoxisches Arzneimittel in mikroverkap-selter Form in einem Film, der aus einem Polymeren wie Po-lyvinylacetat, das gänzlich unlöslich ist und nicht durchlässig wird in Kontakt mit dem Schleim, der jedoch durchlässig ist für das Medikament, falls der Haftstreifen auf der Innenseite des Mundes angebracht wird, besteht. Delayed release pharmaceutical compositions are designed to allow steady and continuous release of the drug over a long period of time, thereby avoiding the need for frequent drug administration. Certain delayed release pharmaceutical compositions which are capable of adhering to the oral mucosa are already known. The drug, if it is systemically effective, penetrates directly through the mucous membrane of the mouth into the bloodstream. On the other hand, the drug can also be locally active against diseases in the mouth area. A proposed strip strip in the mouth area is equipped for use so that it has a reservoir for the active ingredient and a pressure-sensitive adhesive layer which sticks the strip to the surface of the mucous membrane of the mouth or the gums. The container contains the active ingredient, for example an oxytoxic drug in microencapsulated form in a film made of a polymer such as polyvinyl acetate, which is completely insoluble and does not become permeable in contact with the mucus, but which is permeable to the medicament, if the adhesive strip is attached to the inside of the mouth, there is.
Diese pharmazeutische Zusammensetzungen sind jedoch kompliziert in ihrem Aufbau, sie geben den Wirkstoff oft nicht zufriedenstellend frei und die Bioverfügbarkeitscharak-teristika sind für viele Pharmazeutika unzureichend. Überdies haben die Wirkstoffbehälter die Tendenz, nur geringe Anteile des Medikamentes in den Film freizugeben. However, these pharmaceutical compositions are complicated in their structure, they often do not release the active ingredient satisfactorily and the bioavailability characteristics are inadequate for many pharmaceuticals. In addition, the drug containers have a tendency to release only a small proportion of the drug in the film.
Die kürzlich publizierte europäische Patentanmeldung Nr. 20 777 und das US-Patent Nr. 4 292 999 beschreiben pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freigabe in Form von gepressten Tabletten mit flachen oberen und unteren Oberflächen, die zwei Schichten besitzen, von denen eine eine nicht-haftende Schicht ist, die entweder wasserlöslich oder in Wasser zersetzbar ist, die an einer Schleimhautfläche haftet und die bei Kontakt mit Wasser aufquillt. Recently published European Patent Application No. 20,777 and U.S. Patent No. 4,292,999 describe sustained release pharmaceutical compositions in the form of compressed tablets with flat top and bottom surfaces that have two layers, one of which is a non-stick layer which is either water-soluble or decomposable in water, adheres to a surface of the mucous membrane and which swells when in contact with water.
Solche Zusammensetzungen können Nachteile besitzen. Beispielsweise können die Tabletten nicht sicher an der Schleimhaut haften, insbesondere wenn diese von genügender Grösse sind, um grosse Anteile eines Medikamentes aufzunehmen, die eine zufriedenstellende verzögerte Freigabe während einer längeren Periode ermöglichen. Ausserdem können die Tabletten Beschwerden verursachen, wenn sie auf der Schleimhaut des Mundes kleben. Ferner besteht keine Möglichkeit visuell, zwischen einer nicht-haftenden und einer haftenden Schicht zu unterscheiden, was sich in der Praxis umständlich auswirken kann. Such compositions can have disadvantages. For example, the tablets cannot adhere securely to the mucous membrane, especially if they are of sufficient size to accommodate large proportions of a medicament that allow satisfactory delayed release over a longer period. The tablets can also cause discomfort if they stick to the lining of the mouth. Furthermore, there is no possibility to visually distinguish between a non-adhesive and an adhesive layer, which can be cumbersome in practice.
Nach erschöpfender Untersuchung vieler Systeme für eine Verabreichung von Medikamenten im Mundbereich haben wir eine pharmazeutische Zusammensetzung erstellt, die interessante Freigabeeigenschaften, einfache Konstruktion und breite Einsatzmöglichkeiten besitzt. After exhaustively examining many systems for administering medication in the mouth, we have created a pharmaceutical composition that has interesting release properties, simple construction and a wide range of uses.
Die vorliegende Erfindung besteht aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung für verzögerte Freigabe eines Medikamentes im Mundbereich und enthält i) eine nicht-haftende, wasserlösliche oder in Wasser zersetzbare Schicht, The present invention consists of a pharmaceutical composition for delayed release of a medicament in the mouth area and contains i) a non-adhesive, water-soluble or water-decomposable layer,
ii) eine haftende Schicht, die geeignet ist, an der Schleimhaut des Mundes zu haften, und iii) ein Medikament in zumindest einer dieser Schichten, und ist dadurch gekennzeichnet, dass die äussere Oberfache der haftenden Schicht an die Form der Schleimhaut des Mundes, an welcher die Zusammensetzung anzuwenden ist, angepasst ist oder sich anpasst. ii) an adhesive layer which is suitable for adhering to the mucous membrane of the mouth, and iii) a medicament in at least one of these layers, and is characterized in that the outer upper compartments of the adhesive layer conform to the shape of the mucous membrane of the mouth which of the compositions is to be applied, adapted or adapted.
Zweckmässigerweise ist die äussere Oberfläche der haftenden Schicht so geformt, dass diese an der Innenseite konkav ist, um mit der äusseren Oberfläche des Zahnfleisches übereinzustimmen. Vorzugsweise ist die äussere Oberfläche der nicht-haftenden Schicht auf der Aussenseite konvex. The outer surface of the adhesive layer is expediently shaped such that it is concave on the inside in order to match the outer surface of the gums. The outer surface of the non-adhesive layer is preferably convex on the outside.
Der exakte Radius der Krümmung hängt von der Form der Schleimhaut ab, an dem die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung angewendet wird. Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung an der inneren Oberfläche des Zahnfleisches in der Nähe des oberen grossen Backenzahnes angewendet. Zweckmässigerweise ist die haftende Schicht durch eine andere Färbung als die nicht-haftende Schicht gekennzeichnet. The exact radius of curvature depends on the shape of the mucous membrane to which the pharmaceutical composition according to the present invention is applied. Preferably, the pharmaceutical compositions according to the present invention are applied to the inner surface of the gums in the vicinity of the upper large molar tooth. The adhesive layer is expediently characterized by a different color than the non-adhesive layer.
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Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann, wie in der europ. Patentanmeldung Nr. 20 777 und der US-Patentschrift 4 292 999 beschrieben, erfolgen, wobei die einzelnen Bestandteile wie dort beschrieben eingearbeitet werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Zusammenpressen eines Granulats in einer Form hergestellt, dass Tabletten mit entsprechend gewölbten Oberflächen erhalten werden. Eine andere bevorzugte Form der pharmazeutischen Zusammensetzung ist ein flexibler Filmstreifen. The preparation of the pharmaceutical composition can, as in the European. Patent application no. 20 777 and US Pat. No. 4,292,999 are described, the individual components being incorporated as described therein. The pharmaceutical compositions are preferably produced by compressing a granulate in a form such that tablets with correspondingly curved surfaces are obtained. Another preferred form of the pharmaceutical composition is a flexible film strip.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung eines Medikamentes im Mundbereich besitzt vorzugsweise die Form eines Filmstreifens. Dieser wird zweckmässigerweise Buccalstreifen genannt. The pharmaceutical composition for administering a medication in the mouth area is preferably in the form of a film strip. This is conveniently called the buccal stripe.
Dieser Filmstreifen besteht aus i) einem nicht-haftenden Polymerfilm, der porös wird bei Kontakt mit, und benetzbar ist durch die Schleimhaut des Mundes, This film strip consists of i) a non-adherent polymer film which becomes porous on contact with and is wettable through the mucous membrane of the mouth,
ii) einer haftenden Schicht, die fähig ist, an der Innenseite des Mundes zu haften, und iii) einem Medikament, das gelöst oder verteilt ist in zumindest einer dieser Schichten. ii) an adhesive layer capable of adhering to the inside of the mouth, and iii) a medicament dissolved or dispersed in at least one of these layers.
Die Bestandteile der nicht-haftenden Schicht, insbesondere das Polymere, sollen so gewählt sein, dass sie sich langsam auflösen, wobei darauf gesehen werden muss, dass die Auflösungsrate nicht zu rasch ist, da andererseits eine zufriedenstellende verzögerte Freigabe nicht erreicht wird. Es ist erwünscht, dass die nicht-haftende Schicht sich während 5-24 Stunden auflöst. The constituents of the non-adhesive layer, in particular the polymer, should be chosen so that they dissolve slowly, care being taken to ensure that the dissolution rate is not too rapid, since on the other hand a satisfactory delayed release is not achieved. It is desirable that the non-stick layer dissolve for 5-24 hours.
Die nicht-haftende Schicht kann aus jedem geeigneten Polymeren, beispielsweise aus einem Acrylsäurepolymeren und Co-polymeren, hydrophilen Vinylpolymeren, Polysacchariden usw. bestehen. The non-stick layer can be made of any suitable polymer, for example an acrylic acid polymer and co-polymer, hydrophilic vinyl polymer, polysaccharides, etc.
Geeignete nicht-haftende Schichten können aus Cellulo-sederivaten bestehen, die entsprechende durchlässige Filme bilden, die durch übliche physikalische Mittel, wie z. B. Elek-tromikroskopie, festgestellt werden können. Cellulosederiva-te, die in Frage kommen, umfassen Methylcellulose (z.B. mit der Markenbezeichnung Methocel), Äthylcellulose (z. B. mit der Markenbezeichnung Ethocel) und vorzugsweise Hy-droxypropylcellulose (z. B. mit der Markenbezeichnung Klu-cel). Suitable non-adhesive layers can consist of cellulose derivatives which form corresponding permeable films which can be formed by conventional physical means such as e.g. B. Electro-microscopy, can be determined. Cellulose derivatives that come into question include methyl cellulose (e.g. with the brand name Methocel), ethyl cellulose (e.g. with the brand name Ethocel) and preferably hydroxypropyl cellulose (e.g. with the brand name Klu-cel).
Bevorzugte Hydroxypropylcellulosepolymere sind diejenigen, die man erhält, indem man Alkalicellulose mit Propy-lenoxid umsetzt, wie dies beispielsweise auf Seite 307 und folgende in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 15, Supplement 1973, beschrieben wird, und die eine Bookfield-Viskosität von 4000 bis 6500 in einer 2%-igen wässrigen Lösung besitzen. Preferred hydroxypropyl cellulose polymers are those obtained by reacting alkali cellulose with propylene oxide, as described, for example, on page 307 and following in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 15, Supplement 1973, and which have a bookfield viscosity from 4000 to 6500 in a 2% aqueous solution.
Falls erwünscht, kann der Film ebenfalls einen Weichmacher, beispielsweise einen hydrophilen Weichmacher in Konzentrationen von 5-30 Gew.-% enthalten, um dem Film eine entsprechende Flexibilität und Faltbarkeit zu geben, damit sich dieser leicht den Mundwölbungen anpasst und eine zufriedenstellende Freigabe des Medikaments erlaubt. Ein bevorzugter Weichmacher ist Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 100-500) oder Glyzerintriacetat wie Triacetin. If desired, the film may also contain a plasticizer, for example a hydrophilic plasticizer in concentrations of 5-30% by weight, to give the film sufficient flexibility and foldability to easily conform to the bulges of the mouth and a satisfactory release of the drug allowed. A preferred plasticizer is polyethylene glycol (molecular weight 100-500) or glycerol triacetate such as triacetin.
Natürlich können auch andere Polymere und Excipien-ten in die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung eingebaut werden, solange die dabei erhaltene Komposition zersetzbar, löslich oder porös ist bei Kontakt und befeuchtbar durch den Schleim des Mundes. Of course, other polymers and excipients can also be incorporated into the pharmaceutical composition according to the invention, as long as the composition obtained is decomposable, soluble or porous on contact and can be moistened by the mucus of the mouth.
Jedes haftende Mittel kann in der haftenden Schicht verwendet werden. Ein geeignetes haftendes Mittel ist ein wasserlöslicher Cellulosegummi, wie beispielsweise Natriumcarb-oxymethylcellulose. Any adhesive can be used in the adhesive layer. A suitable adhesive is a water-soluble cellulose gum, such as sodium carboxymethyl cellulose.
Zur Verabreichung der mit Hilfe der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung ist jedes Medikament Any medication is necessary for the administration of the pharmaceutical composition according to the invention
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geeignet. Bevorzugte Medikamente werden in der Form verwendet, in der sie in der Mundschleimhaut genügend stabil sind. Es wurde beispielsweise gefunden, dass für die Verwendung in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss 5 vorliegender Erfindung das Medikament bei schwach sauren Bedingungen, beispielsweise pH 5,8, stabil sein sollte. suitable. Preferred drugs are used in the form in which they are sufficiently stable in the oral mucosa. It has been found, for example, that for use in the pharmaceutical composition according to the present invention, the medicament should be stable under weakly acidic conditions, for example pH 5.8.
Das Medikament ist vorzugsweise genügend aktiv, so dass die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung in einer vernünftigen Grösse sein io kann, um genügende Mengen des Wirkstoffes während längerer Zeit freizusetzen. The medicament is preferably sufficiently active that the pharmaceutical composition according to the present invention can be of a reasonable size in order to release sufficient amounts of the active ingredient over a long period of time.
Für die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung befindet sich das Medikament vorzugsweise in einer Form, die annehmbar ist hinsichtlich des i5 Geschmackes oder es ist völlig geschmacklos. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind insbesondere angezeigt für die lokale Verabreichung von Medikamenten, die gegen Krankheiten des Mundes wirksam sind. For the pharmaceutical composition according to the present invention, the medicament is preferably in a form that is acceptable in terms of taste or is completely tasteless. The pharmaceutical compositions according to the present invention are particularly indicated for the local administration of drugs which are effective against oral diseases.
20 Andererseits ist die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung auch geeignet für die Verabreichung von Medikamenten, die oral nicht zufriedenstellend verabreicht werden können, beispielsweise wegen schlechter Absorption aus dem Gastro-Intestinal-Trakt oder wegen eines 25 hohen First-Pass Effektes. On the other hand, the pharmaceutical composition according to the invention is also suitable for the administration of medicaments which cannot be administered orally satisfactorily, for example because of poor absorption from the gastrointestinal tract or because of a high first-pass effect.
Typische Medikamente, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Vasokonstriktoren, Vasodilatato-ren, Beta-Blocker, Calciumantagonisten, Aufmerksamkeit 30 erhöhende Mittel, Migränemittel, Analgetika, Antipyretika, Lokalanästhetika, Antiparkinsonika, Fettsucht bekämpfende Mittel, Sympathomimetika, Diuretika, Antihistaminika, Analeptika, Antihypertensiva, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Myotonolytika, ZNS-stimulierende Mit-35 tel, Antidepressiva, Neuroleptika, Tranquilizer, Antiaggres-siva, Antiasthmatika, Antidiabetika, Antikonvulsiva, Prolaktininhibitoren, Kardiotonika und Hormone. Die Medikamente können lokal oder systemisch wirksam sein. Das Medikament kann beispielsweise auch ein vasodilatatorisches 40 Nitrat sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung zeigen interessante und überraschende Freigabe und Bioverfügbarkeitscharakteristi-ka, wenn das Medikament ein Ergotalkaloid ist, beispielsweise ein cyclisches Ergotpeptidalkaloid, worin der Lyserg-45 säureteil gegebenenfalls in 9,10 Stellung hydriert ist. Ein bevorzugtes Ergotalkaloid ist Codergocrin. Es kann andererseits jedoch Ergotamin, Dihydroergotamin, Bromergocryp-tin, Methyllysergid oder Methylergobasin sein. Bevorzugt ist die Verwendung von Beta-Blockern als Medikamente, wie so beispielsweise Pindolol, Mepindolol, oder insbesondere anderer bevorzugter Medikamente wie z.B. Dihydropyridin, Calciumantagonisten, wie beispielsweise 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyri-din-3,5-carbonsäurediäthylester oder 55 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxy-carbo-nyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester oder Typical drugs that can be used in the pharmaceutical composition according to the present invention are vasoconstrictors, vasodilators, beta-blockers, calcium antagonists, attention-increasing agents, migraine agents, analgesics, antipyretics, local anesthetics, anti-parkinson drugs, anti-obesity agents, sympathomimetics, Diuretics, antihistamines, analeptics, antihypertensives, antibiotics, anti-inflammatory agents, myotonolytics, CNS stimulants, antidepressants, neuroleptics, tranquilizers, antiagressants, antiasthmatics, antidiabetics, anticonvulsants, prolactoneinhibitors. The drugs can be local or systemic. The drug can also be a vasodilatory nitrate, for example. The pharmaceutical compositions according to the present invention show interesting and surprising release and bioavailability characteristics when the medicament is an ergot alkaloid, for example a cyclic ergot peptide alkaloid, in which the Lyserg-45 acid part is optionally hydrogenated in the 9.10 position. A preferred ergot alkaloid is codergocrin. On the other hand, however, it can be ergotamine, dihydroergotamine, bromergocryptin, methyllysergide or methylergobasin. Preference is given to using beta blockers as medicaments, such as, for example, pindolol, mepindolol, or in particular other preferred medications, such as, for example, Dihydropyridine, calcium antagonists, such as, for example, 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-carboxylic acid diethyl ester or 55 4- (2,1, 3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarboxylic acid isopropyl or
4-(2,1,3)-benzothiadiazol-4-yl-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyri-din-3,5-carbonsäuremethylester. 4- (2,1,3) -benzothiadiazol-4-yl-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-carboxylic acid methyl ester.
6o In einer anderen Variante ist das Medikament vorzugsweise N ( 1,6-dimethylergolin-8a-yl)-N',N'-dimethylsulfamid. Vorzugsweise ist das Medikament mikronisiert. Falls erwünscht, kann sich das Medikament in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes befinden. 65 Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann ebenfalls andere hydrophile pharmazeutische Additive, beispielsweise Geschmacksstoffe, Süssmittel und andere Mittel zur Abdeckung eines unerwünschten Ge- In another variant, the medicament is preferably N (1,6-dimethylergolin-8a-yl) -N ', N'-dimethylsulfamide. The medicament is preferably micronized. If desired, the medicament can be in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 65 The pharmaceutical composition according to the invention can also contain other hydrophilic pharmaceutical additives, for example flavors, sweeteners and other agents for covering an undesirable substance.
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schmacks des Medikamentes, Konservierungsmittel usw. enthalten. taste of the drug, preservatives, etc.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung kann jede gewünschte Dicke haben. Es ist bevorzugt, eine nicht-haftende Schicht von einer Dicke von ungefähr 0,1 bis 5 mm zu verwenden, insbesondere von 0,2 bis 1,7 mm, und eine haftende Schicht von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,5 mm Dicke, insbesondere von ungefähr 0,08 mm Dicke. Die einzelne pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann von jeder gewünschten Form und Dimension sein. Es ist bevorzugt, einen rechteckigen Filmstreifen von ungefähr 1 cm x ungefähr 3 cm Grösse mit abgerundeten Ecken zu verwenden. The pharmaceutical composition according to the present invention can have any desired thickness. It is preferred to use a non-adhesive layer approximately 0.1 to 5 mm thick, particularly 0.2 to 1.7 mm thick, and an adhesive layer approximately 0.05 to approximately 0.5 mm thick , in particular approximately 0.08 mm thick. The single pharmaceutical composition according to the invention can be of any desired shape and dimension. It is preferred to use a rectangular film strip approximately 1 cm x approximately 3 cm in size with rounded corners.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können hergestellt werden, wie in der europäischen Patentanmeldung 20 777 und dem US-Patent 4 292 999 beschrieben. Pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared as described in European patent application 20 777 and US patent 4,292,999.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung, die sich in Form eines Streifens befindet, kann in an sich bekannter Weise in einem kontinuierlichen Zieh-, Schmelz-, Lösungs- oder Sprühverfahren oder in einem entsprechenden nicht-kontinuierlichen Verfahren hergestellt werden. Die Schichten können in mehreren Stufen aufgebaut werden. Falls erwünscht, kann auch die nicht-haftende Schicht in verschiedenen Stufen aufgebaut werden. Die haftende Schicht wird dann in der letzten Stufe hinzugefügt. The pharmaceutical composition according to the present invention, which is in the form of a strip, can be produced in a manner known per se in a continuous drawing, melting, dissolving or spraying process or in a corresponding non-continuous process. The layers can be built up in several stages. If desired, the non-stick layer can also be built up in different stages. The adhesive layer is then added in the final stage.
Eine andere Herstellungsmethode kann darin bestehen, dass man zunächst die haftende Schicht herstellt und die nicht-haftenden Filmschichten auf dieser haftenden Schicht aufbaut. Das Verfahren zur Herstellung von einzelnen Schichten kann in analoger Weise wie in der brit. Patentschrift 1 510 999 beschrieben durchgeführt werden, die die Herstellung von Einschicht-Folien für orale oder vaginale Verabreichung beschreibt. Another manufacturing method can be to first make the adhesive layer and build the non-adhesive film layers on top of that adhesive layer. The process for producing individual layers can be carried out in a manner analogous to that described in British Patent 1,510,999, which describes the production of single-layer films for oral or vaginal administration.
In einem einfachen, nicht-kontinuierlichen Verfahren können die Bestandteile der Filmschicht in einem flüchtigen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, wobei eine hochviskose Flüssigkeit erhalten wird, die danach auf eine glatte Oberfläche, beispielsweise eine silikonisierte Glasplatte, geschüttet wird. Das Lösungsmittel soll natürlich so ausgewählt werden, dass jeder Rückstand hiervon pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete Lösungsmittel sind Aceton und Äthanol. Die Lösungsmittel sollen bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur entweichen können. Falls erwünscht, kann die Filmschicht in mehreren Stufen aufgebaut werden. Die Bestandteile der haftenden Schicht können in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, auf die Oberfläche der Filmschicht gesprüht und das Lösungsmittel danach verdampft werden. In a simple, non-continuous process, the components of the film layer can be dissolved or suspended in a volatile solvent, giving a highly viscous liquid which is then poured onto a smooth surface, for example a siliconized glass plate. The solvent should of course be selected so that any residue thereof is pharmaceutically acceptable. Suitable solvents are acetone and ethanol. The solvents should be able to escape at room temperature or at a slightly elevated temperature. If desired, the film layer can be built up in several stages. The constituents of the adhesive layer can be sprayed onto the surface of the film layer in a suitable solvent, for example water, and the solvent can then be evaporated.
Der zurückbleibende Film wird danach entfernt, beispielsweise mit einer Spatel, gegebenenfalls nach vorheriger Behandlung des Films mit Trockeneis, um die Entfernung zu erleichtern. Der Film wird danach in Streifen geschnitten. Jeder Streifen kann in einem flexiblen Schutzbehälter, der beispielsweise aus Aluminiumfolie hergestellt wird, verpackt werden. The remaining film is then removed, for example with a spatula, optionally after previously treating the film with dry ice to facilitate removal. The film is then cut into strips. Each strip can be packed in a flexible protective container, which is made of aluminum foil, for example.
Der bevorzugte Anteil und die Konzentration des Medikaments in einer speziellen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung wird insbesondere u.a. von den Freisetzungscharakteristika der pharmazeutischen Zusammensetzung, der Grösse der pharmazeutischen Zusammensetzung und der Stärke und den Charakteristika des Medikamentes und der Zeitperiode, in der das Pharmazeutikum zu verwenden ist, abhängen. The preferred proportion and the concentration of the medicament in a special pharmaceutical composition according to the invention will in particular include depend on the release characteristics of the pharmaceutical composition, the size of the pharmaceutical composition and the strength and characteristics of the medicament and the period of time in which the pharmaceutical is to be used.
Im allgemeinen soll eine für die buccale Verwendung geeignete pharmazeutische Komposition für eine einmal tägliche Verabreichung, die ungefähr 0,1 bis 10, insbesondere 1 In general, a once-daily pharmaceutical composition suitable for buccal use is said to be about 0.1 to 10, especially 1
bis 10-fache Menge der täglichen Dosis des Medikamentes, enthalten. Vorzugsweise ist der Anteil des Medikaments weniger als 50 pro pharmazeutische Komposition, insbesondere weniger als 20 mg. Eine geeignete Dosis beträgt von 1 bis 10 mg, im Falle ein Ergotalkaloid der oben beschriebenen Klasse verwendet wird. Das Medikament umfasst zweckmässigerweise von 0,1 bis 5% des gesamten Filmgewichtes. Vorzugsweise befindet sich das Medikament in der nicht-haftenden Schicht. up to 10 times the daily dose of the drug. The proportion of the medicament is preferably less than 50 per pharmaceutical composition, in particular less than 20 mg. A suitable dose is from 1 to 10 mg if an ergot alkaloid of the class described above is used. The drug suitably comprises from 0.1 to 5% of the total film weight. The medicament is preferably in the non-adhesive layer.
Falls das Medikament verteilt ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung, soll die Teil-chengrösse des Medikamentes zweckmässigerweise weniger als 50 Microns betragen. If the medicament is distributed in the pharmaceutical composition according to the invention, the particle size of the medicament should expediently be less than 50 microns.
Zur Verwendung wird die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung an die Aussen- bzw. Innenseite des Zahnfleisches, insbesondere in der Nähe des Backenzahnes mit Hilfe der haftenden Schicht angeklebt. Es wurde gefunden, dass die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung üblicherweise am Ort verbleibt und ein Minimum von Belästigung auch während des Rauchens, Trinkens und Essens verursacht. For use, the pharmaceutical composition according to the invention is glued to the outside or inside of the gums, in particular in the vicinity of the molar with the help of the adhesive layer. It has been found that the pharmaceutical composition according to the invention usually remains in place and causes a minimum of nuisance even while smoking, drinking and eating.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In den Beispielen ist folgendes zu beachten: The following examples illustrate the invention. The following should be noted in the examples:
1) Codergocrin-mesylat ist mikronisiert; die Partikelgrösse ist kleiner als 50 |j.m im Durchmesser. Pindolol ist in gleicher Weise mikronisiert. 1) Codergocrine mesylate is micronized; the particle size is smaller than 50 μm in diameter. Pindolol is micronized in the same way.
2) HPC = Hydroxypropylcellulose, Markenzeichen Klucel LF, erhältlich von Hercules, USA, 2) HPC = hydroxypropyl cellulose, trademark Klucel LF, available from Hercules, USA,
3) Triacetin = Glycerintriacetat, 3) triacetin = glycerol triacetate,
4) NaCMC = Natriumcarboxymethylcellulose, Markenzeichen 7MF von Hercules, USA, 4) NaCMC = sodium carboxymethyl cellulose, trademark 7MF from Hercules, USA,
5) der Zitronengeschmack ist Tetrarome Aroma (flüssig), 5) the lemon taste is Tetrarome aroma (liquid),
6) Äthylcellulose hat den Markennamen Ethocel von Dow, USA. 6) Ethyl cellulose has the brand name Ethocel from Dow, USA.
Weitere Informationen über die Zusätze sind erhältlich in H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, Aulendorf, West-Deutschland, 2. Ausgabe, 1981, sowohl als auch von den oben beschriebenen Herstellern, beispielsweise Klucel, Broschüre über chemische und physikalische Eigenschaften, 1976, erstellt von Hercules. More information about the additives is available in H.P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, Editio Cantor, Aulendorf, West Germany, 2nd edition, 1981, as well as from the manufacturers described above, for example Klucel, brochure on chemical and physical properties, 1976 by Hercules.
Beispiel 1: Example 1:
Co-dergocrine Filmstreifen Co-dergocrine film strips
Zusammensetzung des Films Composition of the film
Bestandteile Pro Streifen Pro Charge Components per strip per batch
(1x3 cm) mg g (1x3 cm) mg g
Filmschicht Film layer
Co-dergocrin-mesylat" 4,5 3,19 Co-dergocrine mesylate "4.5 3.19
HPC2' 186,9 156,76 HPC2 '186.9 156.76
Triacetin3' 60 50,174 Triacetin3 '60 50,174
FD + C Blau Nr. 2 (Farbe) 0,24 0,21 FD + C Blue No. 2 (color) 0.24 0.21
Haftende Schicht Adhesive layer
NaCMC4' 47,9 40 NaCMC4 '47.9 40
299,54 250,434 299.54 250.434
Herstellung Manufacturing
Eine Charge der Bestandteile der Filmschicht wird in 600 ml eines Aceton/Methanol (1 : 1) Gemisches gerührt, wobei ein hoch-viskoses Gemisch erhalten wird. Das Gemisch wird auf eine Glasplatte geschüttet, deren Oberfläche durch Behandlung mit Dimethylpolysiloxan und o-Xylol (1 : 10) silikonisiert wurde, danach auf240 "C während 5 Stunden erhitzt und schliesslich abgekühlt. Um eine ebene Schicht zu bekommen, wird ein entsprechendes Gerät 3 mm s A batch of the components of the film layer is stirred in 600 ml of an acetone / methanol (1: 1) mixture to give a highly viscous mixture. The mixture is poured onto a glass plate, the surface of which has been siliconized by treatment with dimethylpolysiloxane and o-xylene (1:10), then heated to 240 ° C. for 5 hours and finally cooled. In order to obtain a flat layer, an appropriate device 3 mm s
io io
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
653 550 653 550
oberhalb der Oberfläche der Glasplatte bewegt. Danach wird das Gemisch während 48 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet, wobei eine Filmschicht (von ca. 0,291 mm Dik-ke) erhalten wird. moved above the surface of the glass plate. The mixture is then dried at room temperature for 48 hours, a film layer (of approximately 0.291 mm thickness) being obtained.
40 g Natriumcarboxymethylcellulose wird in 1 Ltr. Wasser gelöst. Die Flüssigkeit wird auf die Filmschicht aufgetragen und getrocknet, wobei eine haftende Schicht von ca. 0,082 mm Dicke erhalten wird. Der verbleibende Film wird mit Trockeneis behandelt, wobei er abgekühlt wird und danach mit Hilfe einer Spachtel entfernt. 40 g of sodium carboxymethyl cellulose is dissolved in 1 liter of water. The liquid is applied to the film layer and dried to give an adhesive layer approximately 0.082 mm thick. The remaining film is treated with dry ice, being cooled and then removed with a spatula.
Der Film wird in Streifen von I cm x 3 cm (ca. 300 mg Gewicht) geschnitten, wobei die Ecken abgerundet werden. Zur Verwendung wird der Buccalstreifen an die äussere Seite des oberen Zahnfleisches des Mundes geklebt. The film is cut into strips of 1 cm x 3 cm (approx. 300 mg weight), the corners being rounded. For use, the buccal strip is glued to the outer side of the upper gums of the mouth.
Die Buccalstreifenzusammensetzung wurde 6 gesunden Personen verabreicht, die erhaltenen Resultate sind: The buccal strip composition was administered to 6 healthy subjects, the results obtained are:
Zeit (Std.) Time (hrs)
Blutplasma (ng/Ltr.) Blood plasma (ng / liter)
Urin (% der Dosis) Urine (% of dose)
2 2nd
0,09 ( + 0,03) 0.09 (+ 0.03)
— -
4 4th
0,26 ( + 0,06) 0.26 (+ 0.06)
0,09 (+0,03) 0.09 (+0.03)
6 6
0,33 (+0,08) 0.33 (+0.08)
- -
8 8th
0,32 ( + 0,06) 0.32 (+ 0.06)
0,35 (+0,06) 0.35 (+0.06)
24 24th
0,07 (+0,02) 0.07 (+0.02)
0,69 (+0,11) 0.69 (+0.11)
48 48
- -
0,82 (+0,13) 0.82 (+0.13)
Den Zahlen kann eine signifikante Verzögerung der Freigabe des Medikamentes entnommen werden. The figures show a significant delay in the release of the drug.
Beispiel 2: Example 2:
Pindolon-Filmstreifen Analog Beispiel 1 werden 300 mg Buccalstreifen enthaltend Pindolol mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Pindolon film strips Analogously to Example 1, 300 mg of buccal strips containing pindolol are produced with the following composition:
Bestandteile Components
Anteil pro Streifen in mg a) b) Proportion per strip in mg a) b)
Filmschicht Pindolol (freie Base) Film layer pindolol (free base)
HPC2» HPC2 »
Äthylcellulose6» Ethyl cellulose6 »
PEG 200 PEG 200
Saccharin-Natrium Zitronengeschmack Saccharin sodium lemon flavor
Haftende Schicht NaCMC4» Adhesive layer NaCMC4 »
Tartrazine (FD + C Nr. 5) Tartrazine (FD + C No. 5)
Saccharin-Natrium Sodium saccharine
Zitronengeschmack Lemon taste
5,6 232,9 5.6 232.9
1,5 1.5
59,7 0,3 59.7 0.3
7,74 7.74
75.81 75.81
94.82 18,97 94.82 18.97
1,27 1,27 1.27 1.27
101,15 0,07 0,64 1,26 101.15 0.07 0.64 1.26
Beispiel 3: Example 3:
Co-dergocrin Filmstreifen Die folgenden Zusammensetzungen werden hergestellt: Co-dergocrin film strips The following compositions are made:
Bestandteile Components
Pro Streifen Pro Charge ms g Per strip Per batch ms g
Haftende Schicht Adhesive layer
NaCMC4» 32.6 NaCMC4 »32.6
Tartrazin (F D + C Gelb 5) 0.16 Tartrazine (F D + C Yellow 5) 0.16
Filmschicht Film layer
HPC2) 381.64 HPC2) 381.64
Co-dergocrin-mesylat" 4.5 Co-dergocrine mesylate "4.5
80 0,4 80 0.4
936,3 11 936.3 11
Herstellung Manufacturing
Die Charge der Haftschicht-Bestandteile wird in 200 ml 40%-igem Äthanol gelöst. Die Hälfte dieses Gemisches wird auf eine Glasplatte versprüht, die entsprechend Beispiel 1 5 präpariert wurde, wobei eine flache trockene Schicht analog der im Beispiel 1 beschriebenen erhalten wird. Das Verfahren wird mit dem Rest des Gemisches wiederholt, um die Dicke der Haftfilmschicht zu erhöhen, wobei diese dann trocknen gelassen wird. The batch of adhesive layer components is dissolved in 200 ml of 40% ethanol. Half of this mixture is sprayed onto a glass plate which has been prepared in accordance with Example 15, a flat, dry layer analogous to that described in Example 1 being obtained. The process is repeated with the rest of the mixture to increase the thickness of the adhesive film layer, which is then allowed to dry.
io Eine Charge der Filmschichtkomponenten (zuerst die mit Co-dergocrin und dann mit HPCL) wird in Aceton/Äthanol (1:1 4200 ml) gelöst. Ein Viertel dieses Gemisches wird dann über die haftende Schicht gesprüht, wobei in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben eine Filmschicht erhal-i5 ten wird, die über Nacht trocknet. Dieses wird 3 mal wiederholt, wobei der Rest des Gemisches aufgebraucht wird, und die Dicke des Films erhöht wird. Der Film wird schliesslich während 2 Tagen getrocknet. io A batch of the film layer components (first with Co-dergocrin and then with HPCL) is dissolved in acetone / ethanol (1: 1 4200 ml). A quarter of this mixture is then sprayed over the adhesive layer, a film layer being obtained in an analogous manner to that described in Example 1 and drying overnight. This is repeated 3 times, using up the rest of the mixture and increasing the thickness of the film. The film is finally dried for 2 days.
Die Filmschicht wird in Streifen von 3 cm, die für den 2o Gebrauch im Mundbereich geeignet sind, geschnitten, wobei jede ein Gewicht von 418,9 mg und eine Dicke von 1,1625 mm besitzt. The film layer is cut into strips of 3 cm which are suitable for use in the mouth area, each weighing 418.9 mg and having a thickness of 1.1625 mm.
Freigabeanteil dea Wirkstoffes 25 6 Streifen werden in 5 ml einer wässrigen gerührten Phosphatpuffer-Lösung bei pH 5,1 getaucht und die Menge des Wirkstoffes, der in die Puffer-Lösung abgegeben wird, wird spektrofotometrisch gemessen. Release share of the active ingredient 25 6 strips are immersed in 5 ml of an aqueous stirred phosphate buffer solution at pH 5.1 and the amount of the active ingredient which is released into the buffer solution is measured spectrophotometrically.
30 30th
Zeit Min. Time min.
Freisetzung % Release%
Standardabweichung % Standard deviation%
15 15
35 30 60 120 180 240 40 300 360 35 30 60 120 180 240 40 300 360
4,6 6,4 11,4 19,8 29,2 36,8 45,8 54,1 4.6 6.4 11.4 19.8 29.2 36.8 45.8 54.1
0,8 0,8 1,5 0.8 0.8 1.5
3.5 3.5
3.6 3.6
6.0 6.0
6.1 8,4 6.1 8.4
Wie den Zahlen entnommen werden kann, werden ca. 45 10% des Wirkstoffes pro Stunde abgegeben. As can be seen from the figures, approx. 45 10% of the active ingredient are released per hour.
50 50
Beispiel 4 Pindolol-Filmstreifen Example 4 Pindolol film strips
Bestandteile Components
Pro Streifen mg Mg per strip
Pro Charge Per batch
Haftende Schicht NaCMC4» Indieocarmin (FD + C Blau Nr. 2) Adhesive layer NaCMC4 »indie carmine (FD + C Blue No. 2)
60 Filmschicht HPC2' 60 film layer HPC2 '
Pindolol (Base) Pindolol (base)
32,6 0,16 32.6 0.16
381,64 15 381.64 15
80 0,4 80 0.4
936,3 38,0 936.3 38.0
65 In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben werden Streifen für Verwendung im Mundbereich mit einem Gewicht von 418,9 mg und einer Dicke von 1,625 mm hergestellt. 65 In the same manner as described in Example 3, strips for use in the mouth area are produced with a weight of 418.9 mg and a thickness of 1.625 mm.
653 550 653 550
Freigegebener Anteil des Wirkstoffes (analog Beispiel 3) Released portion of the active ingredient (analogous to example 3)
Zeit Min. Time min.
15 30 60 120 180 240 300 360 15 30 60 120 180 240 300 360
Freisetzung % Release%
10,9 13,9 19,3 10.9 13.9 19.3
27.8 27.8
35.9 35.9
44.8 44.8
51.9 59,6 51.9 59.6
Standardabweichung % Standard deviation%
0,6 0,9 1,4 0.6 0.9 1.4
2.2 2.2
2.8 2.8
3.9 3.9
5.3 6,7 5.3 6.7
Die Charge der Filmschichtbestandteile wird in Aceton, Äthanol (1:1,4200 ml) unter starkem Rühren gelöst. Ein Viertel des Gemisches wird zu der haftenden Schicht gefügt, wobei eine Schicht von 1,3 mm Dicke (falls feucht) erhalten s wird. Die neue Schicht wird während 24 Std. bei 40 °C getrocknet. Der Vorgang wird 3 mal wiederholt, wobei der Rest des Gemisches zur Erhöhung der Dicke des Films verwendet wird. Der verbleibende Zweischicht-Film wird von der Platte entfernt und in ovale Streifen von 3 cm mit einer io Dicke von 1,58 mm und einem durchschnittlichen Gewicht von 383,8 mg geschnitten. The batch of film layer components is dissolved in acetone, ethanol (1: 1.4200 ml) with vigorous stirring. A quarter of the mixture is added to the adherent layer to give a layer 1.3 mm thick (if wet). The new layer is dried at 40 ° C. for 24 hours. The process is repeated 3 times using the rest of the mixture to increase the thickness of the film. The remaining two-layer film is removed from the plate and cut into oval strips of 3 cm with a thickness of 1.58 mm and an average weight of 383.8 mg.
Die verbleibenden Buccalstreifen werden dann separat in einer Aluminiumfolie verschweisst. The remaining buccal strips are then sealed separately in an aluminum foil.
Eine ständige Freisetzung von ca. 10% des Wirkstoffes pro Stunde wird beobachtet. A constant release of approximately 10% of the active ingredient per hour is observed.
Klinische Untersuchung Eine Untersuchung wird mit 6 gesunden Patienten durchgeführt, wobei ein 15 mg Streifen für den Gebrauch in der Mundhöhle und eine 15 mg normale Tablette verwendet werden. Mit dem Buccalstreifen entstand eine Verzögerung von 1-2 Stunden, bis Pindolol im Blutplasma entdeckt werden konnte. Zusätzlich wurde der Maximumanteil des Wirkstoffes im Plasma signifikant später erreicht als mit der normalen Tablette. Die Bioverfügbarkeit des Buccalstreifens ist angegeben durch die AUC (Fläche unter der Kurve) des Anteils des Wirkstoffes im Plasma, der ungefähr 65% des Anteils in der normalen Tablette beträgt. Clinical examination An examination is carried out on 6 healthy patients, using a 15 mg strip for oral use and a 15 mg normal tablet. With the buccal strip there was a delay of 1-2 hours until pindolol could be detected in the blood plasma. In addition, the maximum proportion of the active ingredient in the plasma was reached significantly later than with the normal tablet. The bioavailability of the buccal strip is indicated by the AUC (area under the curve) of the proportion of the active substance in the plasma, which is approximately 65% of the proportion in the normal tablet.
Beispiel 5: Example 5:
Pindolol-Filmstreifen Zusammensetzung Pindolol film strip composition
Bestandteile Components
Pro Streifen Per strip
Pro Charge Per batch
(1x3 cm) mg g (1x3 cm) mg g
Filmschicht Film layer
Pindolol (freie Basenform) Pindolol (free base form)
15 15
38 38
HPC2> HPC2>
371,95 371.95
936,3 936.3
Haftende Schicht Adhesive layer
NaCMC4» NaCMC4 »
31,8 31.8
80 80
FD + CBlauNr.2 FD + C Blue No. 2
0,15 0.15
0,4 0.4
Herstellung Manufacturing
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben wird die Charge der Bestandteile der haftenden Schicht in 3000 ml eines 40%-igen Äthanols gelöst. Die Hälfte dieser Charge wird zur Bildung einer Filmschicht von ungefähr 1,3 mm Dicke (falls feucht) auf einer Glasplatte mit einer Dimension von 10 x 20 verwendet. Die Platte wird bei 40 °C getrocknet, danach wird die verbleibende Hälfte der Dosis versprüht und die Filmschicht neuerdings bei 40 °C getrocknet. In an analogous manner to that described in Example 3, the batch of the constituents of the adhesive layer is dissolved in 3000 ml of a 40% strength ethanol. Half of this batch is used to form a film layer approximately 1.3 mm thick (if wet) on a 10 x 20 cm glass plate. The plate is dried at 40 ° C, then the remaining half of the dose is sprayed and the film layer is recently dried at 40 ° C.
Die Freisetzungsrate des Wirkstoffes in vitro Diese wurde analog der im Beispiel 3 beschriebenen Methode gemessen. The release rate of the active ingredient in vitro This was measured analogously to the method described in Example 3.
20 20th
Zeit Min. Time min.
Freigabe % Release %
30 60 120 180 240 300 360 30 60 120 180 240 300 360
13,6 20,2 13.6 20.2
30.5 30.5
38.6 38.6
46.1 46.1
54.2 61,6 54.2 61.6
30 30th
35 35
40 40
Klinische Untersuchung Eine Untersuchung wurde an 4 gesunden Probanden durchgeführt. Es wurden 2 Tabletten à 5 mg oder Buccalstreifen enthaltend im Durchschnitt 13 mg Pindolol (wie durch Analyse festgestellt) auf der Innenseite des Mundes am Zahnfleisch nahe dem grossen Backenzahn befestigt. Blutproben wurden V*, Vi, 1,1 Vi, 2,3,4, 6, 8,11 und 24 Stunden nach Verabreichung entnommen und auf die Menge von Pindolol analysiert. Urin wird bis 72 Std. nach Verabreichung gesammelt. Clinical examination An examination was carried out on 4 healthy volunteers. Two tablets of 5 mg each or buccal strips containing an average of 13 mg of pindolol (as determined by analysis) were attached to the inside of the mouth on the gums near the large molar tooth. Blood samples were taken from V *, Vi, 1.1 Vi, 2,3,4, 6, 8,11 and 24 hours after administration and analyzed for the amount of pindolol. Urine is collected up to 72 hours after administration.
Die erhaltenen Resultate waren: The results obtained were:
Tabletten Tablets
Buccalstreifen Buccal stripes
") ")
Cmax (ng"11 45 Tmax (h) Cmax (ng "11 45 Tmax (h)
AUC 0-24 (ngmI_1) % Ausscheidung Urin AUC 0-24 (ngmI_1)% urine excretion
47,2 ± 7,7 0,63 ± 0,13 276,3 ±47,3 35,90+ 5,73 47.2 ± 7.7 0.63 ± 0.13 276.3 ± 47.3 35.90+ 5.73
(AUC = Fläche unter der Kurve) (AUC = area under the curve)
30,1 ± 3,7 4,25 ± 0,63 275,0 +52,6 24,07+ 4,03 30.1 ± 3.7 4.25 ± 0.63 275.0 +52.6 24.07+ 4.03
Eine vergleichbare totale Absorption von Pindolol wurde sowohl für Tabletten als auch Buccalstreifen gefunden. Der Buccalstreifen bewirkte jedoch eine Verzögerung der Pindo-lol-Freigabe. A comparable total absorption of pindolol was found for both tablets and buccal strips. However, the buccal streak caused a delay in pindo-lol release.
55 55
60 60
S S
Claims (10)
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