EP1523302A2 - Method for producing crystals from active ingredients in medicaments, crystals obtained therefrom and the use thereof in pharmaceutical formulations - Google Patents

Method for producing crystals from active ingredients in medicaments, crystals obtained therefrom and the use thereof in pharmaceutical formulations

Info

Publication number
EP1523302A2
EP1523302A2 EP03747106A EP03747106A EP1523302A2 EP 1523302 A2 EP1523302 A2 EP 1523302A2 EP 03747106 A EP03747106 A EP 03747106A EP 03747106 A EP03747106 A EP 03747106A EP 1523302 A2 EP1523302 A2 EP 1523302A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
particle size
crystals
active pharmaceutical
suspension
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03747106A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Detlef Grawe
Hagen Gerecke
Peter Hösel
Annette Eichardt
Sabine Gliesing
Uwe Müller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1523302A2 publication Critical patent/EP1523302A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Definitions

  • the invention relates to a method for producing crystals of active pharmaceutical ingredients whose average particle size is in a predetermined range and whose maximum particle size does not exceed a predetermined value, crystals obtainable by this method and their use in pharmaceutical formulations, in particular low dose formulations.
  • the method according to the invention it is surprisingly possible to obtain crystals which are sufficiently stable and which, with regard to the parameters of their particle size distribution, meet the pharmaceutical requirements with regard to homogeneity of the active ingredient distribution (CUT) and dissolution kinetics for low-dose formulations and can therefore meet them.
  • a grain size distribution that is suitable for the respective dose can be produced with high accuracy and reproducibility.
  • the method according to the invention can be carried out in a simple, quick and inexpensive manner.
  • the crystals obtainable by the process according to the invention can be isolated from the suspension and dried without impairing their particle size distribution
  • the average particle size is preferably 1 ⁇ m to 25 ⁇ m, in particular 7 ⁇ m to 15 ⁇ m.
  • the maximum particle size preferably does not exceed 100 ⁇ m, in particular 80 ⁇ m.
  • maximum particle size means that no particle is larger than the specified value.
  • a supersaturated solution of an active pharmaceutical ingredient is used in the method according to the invention.
  • the solution contains as a solution the active pharmaceutical ingredient which is dissolved in a solvent for it. Mixtures of different solvents are also understood as solvents.
  • the supersaturated solution contains 1% by weight to 60% by weight, in particular 5% by weight to 35% by weight, based on the supersaturated solution, of the active pharmaceutical ingredient.
  • T ma ⁇ is preferably chosen such that 10% by weight to 95% by weight, in particular 20% by weight to 50% by weight, very particularly approximately 30% by weight, of the primary grains are dissolved in the solvent.
  • the proportion of the quantity of primary grains to be dissolved is selected as a function of the specified grain size, which in turn is determined by the type of low dose formulation. If a high proportion of the primary grains is dissolved, a coarser grain is obtained.
  • T min is chosen so that the dissolved primary grains essentially crystallize again. Conveniently, in order to keep the loss of active ingredient low, almost all of the primary granules dissolved should crystallize on the remaining primary granules.
  • the pharmaceutically required particle size distribution of the active pharmaceutical ingredients can be produced with high reproducibility.
  • 1 and 2 show the development of the grain size in the crystallization process.
  • the advantage here is that the scatter in the particle size distribution is significantly reduced and the maximum grain size increases significantly less despite the multiplication of the average grain size. This supports the achievement of good CUT values even in low dose formulations.
  • the suspension is then filtered through a frit and washed with 100 ml of MtBE.
  • the filter cake is washed very thoroughly with 1000 ml of water and then slurried in 300 g of water.
  • the suspension is spray dried under the following conditions in a laboratory spray dryer with a two-fluid nozzle (2 mm) (QVF / Yamato) Drying gas_ inlet temperature: 170 ° C Drying gas_ outlet temperature: 60 ° C Throughput drying gas: 0.23 m3 / min

Abstract

The invention relates to a method for producing crystals from active ingredients in medicaments, the average particle size thereof lying within a given range and the maximum particle size thereof not exceeding a given value. During crystallisation, an oversaturated solution is subjected to wet milling by means of a wet milling device; as a result, a primary grain suspension is obtained. The invention also relates to crystals obtained according to said method and pharmaceutical formulations containing said crystals.

Description

Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen Process for the production of crystals of active pharmaceutical ingredients, then obtainable crystals and their use in pharmaceutical formulations
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgröße einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, nach diesem Verfahren erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere low dose Formulierungen.The invention relates to a method for producing crystals of active pharmaceutical ingredients whose average particle size is in a predetermined range and whose maximum particle size does not exceed a predetermined value, crystals obtainable by this method and their use in pharmaceutical formulations, in particular low dose formulations.
Die meisten Arzneimittelwirkstoffe werden aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert. Bei einer konventionellen Kühlungs- oder Verdrängungskristaliisation entsteht in der Regel ein grobkörniges Kristallisat mit breiter Kornverteilung. Nach der Isolierung und Trocknung derartiger Kristallisate wird in einem speziellen Sieb- oder ahlprozess die Endkörnung, geeignet für die jeweilige pharmazeutische Formulierung und Dosis, hergestellt.Most drug ingredients are crystallized from a suitable solvent. In conventional cooling or displacement crystallization, a coarse-grained crystallizate with a broad particle size distribution is generally formed. After the isolation and drying of such crystals, the final granulation, suitable for the respective pharmaceutical formulation and dose, is produced in a special sieving or milling process.
Beispielsweise wird um bei Low Dose Formulierungen die erforderliche Homogenität der Wirkstoffverteilung (CUT) und Dissolutionkinetik zu erreichen, das Kristallisat nach traditioneller Technologie in einer Strahlmühle mikronisiert. Dabei werden durchschnittliche Korngrößen von 1.5 bis 5 μm erreicht. Es erfolgt eine enorme Vergrößerung, aber auch eine thermodynamische Aktivierung der Oberfläche durch partielle Amorphisierung bzw. durch erhebliche Störungen in der Gitterstruktur. Mit dieser Verfahrensweise sind eine Reihe von Nachteilen verbunden, die in der Literatur (Thibert and Tawashhi: ,Micronization of pharmaceutical Solids', MML-Series, Volume 1, Ch11, 328-347; Otsuka at al: ,Effect of grinding on the ctγstallinity and chemical stability in the solid state of cephalothin sodium', intJ.of Pharmaceutics 62(1990) 65-73) beschrieben sind: Durch die partielle Amorphisierung wird der Wirkstoffe chemisch destabilisiert, in Wechselwirkung mit den Hilfsstoffen im Arzneimittel wird die chemische Dekomposition verstärkt. Es liegt eine instabile physikalische Struktur durch Rekristallisation des amorphen Anteiles vor. Dies führt zu Verschlechterungen der Dissolutioneigenschaften und Veränderungen in der Partikelgröße während der Lagerung des Wirkstoffes, aber auch in der Arzneifertigware. Während der Mikronisierung kommt es zu Agglomeratbildungen und Verkrustungen, die zu einem unerwünschten Grobkornanteil im Mikronisat führen. Durch Mikronisierung läßt sich die Korngröße nur in sehr engen Grenzen gezielt beeinflussen. Eine Absenkung des Mahldruckes führt zwar zu einer geringfügigen Erhöhung der durchschnittlichen Partikelgröße, aber auch zu einem unerwünschten Anstieg ihrer Streubreite. Für die Funktion der Mühle ist jedoch ein gewisser Mindestdruck unbedingt erforderlich.For example, in order to achieve the required homogeneity of active ingredient distribution (CUT) and dissolution kinetics in low-dose formulations, the crystals are micronized according to traditional technology in a jet mill. Average grain sizes of 1.5 to 5 μm are achieved. There is an enormous enlargement, but also a thermodynamic activation of the surface by partial amorphization or by considerable disturbances in the lattice structure. There are a number of disadvantages associated with this procedure that are described in the literature (Thibert and Tawashhi:, Micronization of pharmaceutical Solids', MML-Series, Volume 1, Ch11, 328-347; Otsuka at al:, Effect of grinding on the ctγstallinity and chemical stability in the solid state of cephalothin sodium ', intJ.of Pharmaceutics 62 (1990) 65-73): Partial amorphization chemically destabilizes the active ingredient, and in interaction with the excipients in the drug, the chemical Decomposition reinforced. There is an unstable physical structure due to recrystallization of the amorphous part. This leads to deterioration in the dissolution properties and changes in the particle size during storage of the active ingredient, but also in the finished pharmaceutical product. During the micronization, agglomerate formation and incrustation occur, which lead to an undesirable coarse grain fraction in the micronisate. The grain size can only be specifically influenced by micronization within very narrow limits. Lowering the grinding pressure leads to a slight increase in the average particle size, but also to an undesirable increase in its spread. However, a certain minimum pressure is absolutely necessary for the mill to function.
Für eine gezielte Herstellung physikalisch und chemisch stabiler Arzneimittelwirkstoffe, insbesondere steroidaler Wirkstoffe, mit einer an die jeweilige Dosierung angepassten Partikelgrößenverteilung ist die Mikronisierung als Verfahren nur bedingt geeignet. Das gleiche gilt für alternative Verfahren wie etwa die Herstellung mikrofeiner Wirkstoffe aus überkritischen Gasen {Steckel at al.: Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical corbon dioxide, Int. Journal of Pharmaceutics 152 (1997)99-110). Diese Verfahren sind technologisch sehr anspruchsvoll und apparativ wegen der hohen Drücke sehr aufwendig. Die Sprühtrocknung {Wendel at al.: ,An Overview of Spray-Drying Applications, Pharmaceutical Technology' , Oct 1997, 124-156) ist ebenfalls geeignet, mikrofeine Partikel zu erzeugen, aber auch hier besteht die Gefahr der Erzeugung instabiler amorpher oder teilkristalliπer Strukturen.Micronization is only suitable to a limited extent as a method for the targeted production of physically and chemically stable pharmaceutical active ingredients, in particular steroidal active ingredients, with a particle size distribution adapted to the respective dosage. The same applies to alternative processes such as the production of microfine active substances from supercritical gases {Steckel at al .: Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical corbon dioxide, Int. Journal of Pharmaceutics 152 (1997) 99-110). These processes are technologically very demanding and, due to the high pressures, very expensive in terms of equipment. Spray drying {Wendel at al .: 'An Overview of Spray-Drying Applications, Pharmaceutical Technology', Oct 1997, 124-156) is also suitable for producing microfine particles, but here too there is a risk of producing unstable amorphous or partially crystalline structures ,
Aus der Literatur ist bekannt, dass feine Körnungen durch Fällungen aus stark übersättigten Lösungen oder mit hoher Rührerdrehzahl erzeugt werden können (B.Yu. Shekunov at al.: 'Crystallization process in pharmaceutical technology and drug delivery design, Journal of Crystal Growth 211 (2000) 122-136; Halasz-Peterfi at al.: Formation of Micropartikies of pharmaceuticals by homogeneus nucleation, Industrial Crystallization, 1999, 1-11; Affonso at al.: Microcrystallization Methods for Aspirin, Journal of Pharmaceutical Sciences, oct 1971, 1572-1574).It is known from the literature that fine granulations can be produced by precipitation from highly supersaturated solutions or at high stirrer speeds (B.Yu. Shekunov at al .: 'Crystallization process in pharmaceutical technology and drug delivery design, Journal of Crystal Growth 211 (2000 ) 122-136; Halasz-Peterfi at al .: Formation of Micropartikies of pharmaceuticals by homogeneus nucleation, Industrial Crystallization, 1999, 1-11; Affonso at al .: Microcrystallization Methods for Aspirin, Journal of Pharmaceutical Sciences, oct 1971, 1572- 1574).
In US-A-3,226,389 wird eine entsprechende Methode zur Erzeugung von Mikrokristallen durch rasche Kühlung und intensive Durchmischung beschrieben. Diese Kristallisate weisen jedoch oftmals eine große Streubreite auf und enthalten grobkörnige Agglomerate. Auch ist durch das komplexe Wechselspiel von Übersättigung, primärer und sekundärer Keimbildung und Kristallwachstum bzw. Agglomeratbildung die gezielte Erzeugung einer bestimmten Partikelgrößenverteilung nur schwer möglich.A corresponding method for producing microcrystals by rapid cooling and intensive mixing is described in US Pat. No. 3,226,389. However, these crystals often have a wide spread and contain coarse-grained agglomerates. The complex interplay of supersaturation, primary and secondary nucleation and crystal growth or agglomerate formation makes it difficult to produce a specific particle size distribution.
Eine weitere Möglichkeit definierte Kornspektren mikrofeiner SteroidkristalleAnother possibility is defined grain spectra of microfine steroid crystals
(Arzneimitteiwirkstoff) unabhängig von einer mechanischen Prozedur zu erzeugen wird in WO- A-92/08730 beschrieben. Dort wird aus einem ternären Gemisch, bestehend aus einem hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel sowie einen Surfactanten, durch Kühlung ein Kristallisat erzeugt. Diese ist zwar feiner als das Ausgangsmaterial, jedoch für viele Anforderungen bei Low Dose Formulierungen noch zu grob und es bestehen die gleichen o.g. Nachteile, die ein Kristallisieren aus stark übersättigten Lösungen naturgemäß mit sich bringt. Hinzu kommt, dass eine Verunreinigung der Drug Substance mit Surfactanten in Kauf genommen werden muß.To produce (drug active ingredient) independently of a mechanical procedure is described in WO-A-92/08730. There is a ternary mixture consisting of a hydrophilic and lipophilic solvents and a surfactant, a crystallizate produced by cooling. Although this is finer than the starting material, it is still too coarse for many requirements with low-dose formulations and there are the same disadvantages mentioned above which crystallization from highly supersaturated solutions naturally entails. In addition, contamination of the drug substance with surfactants has to be accepted.
In EP 0 522 700 wird die zum Stand des Wissens der Kristallisationstechnik gehörende Möglichkeit beschrieben auf vorhandene Startkristalle durch weitere definierte Abkühlung und Erwärmung eines Teilstromes, der in den Kristallisationsprozess rückgeführt wird, ein Kristallwachstum zu erreichen. Hierbei wird jedoch in erster Linie eine Kornvergröberung auf Korngrößen weit oberhalb 100 μm erzielt, um Filtrations- und Waschprozesse zur Erzielung höherer Reinheiten zu verbessern.EP 0 522 700 describes the possibility, which belongs to the state of the art of crystallization technology, to achieve crystal growth on existing starting crystals by further defined cooling and heating of a partial stream which is returned to the crystallization process. Here, however, a grain coarsening to grain sizes well above 100 μm is primarily achieved in order to improve filtration and washing processes in order to achieve higher purities.
Der Einflüsse der Partikelgröße und Form auf den CUT-Wert in festen Arzneiformen wurden für sphärische Partikel in M.C.R. Johnson .Particle size distπbution of the activ ingredient for solid dosage forms of low dosage' Pharmaceutica Ada Helvetiae, 546-559, Vol.47, 1972, und unter Berücksichtigung anderer Formen in P.Guäard at al. .Maximale zulässige Partikelgrößenverteilung von Wirkstoffen für feste Arzneiformen in niedriger Dosierung'; Pharm.lnd.36, Nr.4(1974) beschrieben. Aus den dort aufgeführten Beziehungen können die maximalen Partikelabmessungen bezogen auf die jeweilige Dosis berechnet werden.The effects of particle size and shape on the CUT value in solid dosage forms have been described for spherical particles in M.C.R. Johnson .Particle size distπbution of the activ ingredient for solid dosage forms of low dosage 'Pharmaceutica Ada Helvetiae, 546-559, Vol.47, 1972, and taking into account other forms in P.Guäard at al. .Maximum permissible particle size distribution of active substances for solid dosage forms in low doses'; Pharm. Ind. 36, No. 4 (1974). The maximum particle dimensions based on the respective dose can be calculated from the relationships listed there.
Für schlecht wasserlösliche Wirkstoffe ist die Dissolutionkinetik ein weiterer wichtiger Parameter zur Bewertung der Mikrokristalle.For poorly water-soluble active ingredients, dissolution kinetics is another important parameter for evaluating the microcrystals.
Die pharmazeutische Eignung muß stets durch entsprechende standardisierte Tests nachgewiesen werden. Das gleiche gilt für die Stabilität der Mikrokristalle als Drug Substance . und im Arzneimittel.The pharmaceutical suitability must always be proven by appropriate standardized tests. The same applies to the stability of the microcrystals as a drug substance. and in the drug.
Eine Kritik aller aufgeführten Verfahren zur Erzeugung von Mikrokristallen in Suspensionen vorallem für Low Dose Rezepturen besteht in der Isolierung und Trocknung. Es ist sehr problematisch derartige feinkörnige, feuchte Kristalliate zu trocknen, ohne die Korngrößenverteilung zu beeinträchtigen.A criticism of all of the listed methods for producing microcrystals in suspensions, especially for low-dose formulations, is the isolation and drying. It is very difficult to dry such fine-grained, moist crystallates without affecting the grain size distribution.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen bereitzustellen, das nicht die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile aufweist und mit dem insbesondere Kristalle erhältlich sind, die die Anforderungen an Low Dose Formulierungen erfüllen. Erfindungsgemäß wird dies erreicht durch ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgröße einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, wobei eine übersättigte Lösung eines Arzneimittelwirkstoffs während der Kristallisation einem Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen unterzogen wird, wodurch eine Primärkornsuspension erhalten wird.The present invention is therefore based on the object of providing a method for producing crystals of active pharmaceutical ingredients which does not have the disadvantages known from the prior art and with which, in particular, crystals are obtainable which meet the requirements for low-dose formulations. This is achieved according to the invention by a method for producing crystals of active pharmaceutical ingredients whose average particle size is in a predetermined range and whose maximum particle size does not exceed a predetermined value, a supersaturated solution of an active pharmaceutical ingredient being subjected to wet grinding by means of a device for wet grinding during crystallization , whereby a primary grain suspension is obtained.
Unter dem Ausdruck .Arzneimittelwirkstoff' werden Stoffe oder Stoffgemische jeglicher Art verstanden, die als Wirkstoff in einem Arzneimittel vorliegen. Diese Wirkstoffe heilen, lindern, verhüten oder erkennen bei Anwendung im Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden. Solche Wirkstoffe sind z.B. chemische Elemente oder chemische Verbindungen, wie Steroide, z.B. 11ß-{4-[(Ethylaminocarbonyl)oximinomethyl]phenyi}-17ß- ; methoxy-17α-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on (nachfolgend als J956 bezeichnet).The term "active pharmaceutical ingredient" is understood to mean substances or mixtures of substances of any kind which are present as active ingredients in a pharmaceutical. When used in the body, these active substances heal, alleviate, prevent or recognize diseases, ailments, physical damage or pathological complaints. Such agents are e.g. chemical elements or chemical compounds such as steroids, e.g. 11ß- {4 - [(ethylaminocarbonyl) oximinomethyl] phenyi} -17ß-; methoxy-17α-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-one (hereinafter referred to as J956).
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es in überraschender Weise möglich, Kristalle zu erhalten, die ausreichend stabil sind und hinsichtlich der Parameter ihrer Partikelgrößenverteilung den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich Homogenität der Wirkstoffverteilung (CUT) und Dissolutionskinetik für Low Dose Formulierungen eingestellt und somit gerecht werden können. Des weiteren kann eine für die jeweilige Dosis geeignete Korngrößenverteilung mit hoher Zielgenauigkeit und Reproduzierbarkeit hergestellt werden. Ferner kann das erfindungsgemäße Verfahren in einfacher, schneller und kostengünstiger Weise durchgeführt werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Kristalle können ohne Beeinträchtigung ihrer Korngrößenverteilung aus Suspension isoliert und getrocknet werdenWith the method according to the invention, it is surprisingly possible to obtain crystals which are sufficiently stable and which, with regard to the parameters of their particle size distribution, meet the pharmaceutical requirements with regard to homogeneity of the active ingredient distribution (CUT) and dissolution kinetics for low-dose formulations and can therefore meet them. In addition, a grain size distribution that is suitable for the respective dose can be produced with high accuracy and reproducibility. Furthermore, the method according to the invention can be carried out in a simple, quick and inexpensive manner. The crystals obtainable by the process according to the invention can be isolated from the suspension and dried without impairing their particle size distribution
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert, wobeiThe invention is explained below with reference to the figures, wherein
Fig. 1 und 2 die Entwicklung der Korngröße beim erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren zeigt.1 and 2 shows the development of the grain size in the crystallization process according to the invention.
Vorzugsweise beträgt die durchschnittliche Partikelgröße 1 μm bis 25 μm, insbesondere 7 μm bis 15 μm. Die maximale Partikelgröße überschreitet vorzugsweise nicht 100 μm, insbesondere 80 μm. Der Ausdruck „maximale Partikelgröße" bedeutet dabei, daß kein Teilchen größer als der angegebene Wert ist. Innerhalb dieser Grenzen der durchschnittlichen Partikelgröße und der maximalen Partikelgröße ist es in günstiger Weise möglich, die Partikelgrößenverteilung so zu wählen, daß sie den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich CUT und Dissolutionskinetik für low dose Formulierungen entspricht. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird eine übersättigte Lösung eines Arzneimittelwirkstoffs eingesetzt. Die Lösung enthält als Gelöstes den Arzneimittelwirkstoff, der in einem Lösungsmittel dafür gelöst ist. Als Lösungsmittel werden auch Gemische verschiedener Lösungsmittel verstanden. Eine im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte übersättigte Lösung, die beispielsweise durch Unterkühlung hergestellt werden kann, enthält mehr gelösten Stoff als sie in ihrem thermischen Gleichgewicht aufweisen dürfte. Es können im erfindungsgemäßen Verfahren übersättigte Lösungen eingesetzt werden, in denen Keime spontan gebildet werden.The average particle size is preferably 1 μm to 25 μm, in particular 7 μm to 15 μm. The maximum particle size preferably does not exceed 100 μm, in particular 80 μm. The expression "maximum particle size" means that no particle is larger than the specified value. Within these limits of the average particle size and the maximum particle size, it is advantageously possible to choose the particle size distribution in such a way that it meets the pharmaceutical requirements with regard to CUT and Dissolution kinetics for low dose formulations. A supersaturated solution of an active pharmaceutical ingredient is used in the method according to the invention. The solution contains as a solution the active pharmaceutical ingredient which is dissolved in a solvent for it. Mixtures of different solvents are also understood as solvents. A supersaturated solution used in the process according to the invention, which can be produced, for example, by supercooling, contains more solute than it should have in its thermal equilibrium. Supersaturated solutions in which germs are formed spontaneously can be used in the process according to the invention.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält die übersättigte Lösung 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% bis 35 Gew.-%, bezogen auf die übersättigte Lösung, des Arzneimittelwirkstoffs. Mit diesen übersättigten Lösungen können die vorstehend beschriebenen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens in besonders günstiger Weise erreicht werden.In a preferred embodiment of the method according to the invention, the supersaturated solution contains 1% by weight to 60% by weight, in particular 5% by weight to 35% by weight, based on the supersaturated solution, of the active pharmaceutical ingredient. With these supersaturated solutions, the advantages of the method according to the invention described above can be achieved in a particularly favorable manner.
Die Herstellung der übersättigten Lösungen kann in üblicherweise erfolgen. Vorzugsweise wird die übersättigte Lösung hergestellt durch Auflösen des Arzneimittelwirkstoffs in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts und nachfolgendem Abkühlen auf eine Temperatur oberhalb des Gefrierpunkts der Lösung. Wird im erfindungsgemäßen Verfahren J956 und Ethylacetat als Lösungsmittel für die übersättigte Lösung eingesetzt, kann das Erwärme auf beispielsweise etwa 70CC erfolgen, bis J956 im Ethylacetat klar gelöst ist. Das Abkühlen kann während 10 Minuten bis 1 Stunde, insbesondere 15 Minuten bis 30 Minuten, auf etwa 35°C erfolgen. Der Fachmann kann durch einfache Tests aufgrund vorstehender Angaben die Parameter zur Herstellung einer übersättigten Lösung mit einem anderen Lösungsmittel als Ethylacetat und anderen Arzneimittelwirkstoffen als J956 ohne weiteres ermitteln.The supersaturated solutions can usually be prepared. Preferably, the supersaturated solution is prepared by dissolving the drug active ingredient in a solvent at a temperature below the boiling point and then cooling to a temperature above the freezing point of the solution. If in the inventive process J956 and ethyl acetate used as a solvent for the supersaturated solution, the Warm to about 70 C, for example, C can be done is clear to J956 dissolved in ethyl acetate. The cooling can take place at about 35 ° C. for 10 minutes to 1 hour, in particular 15 minutes to 30 minutes. The person skilled in the art can easily determine the parameters for producing a supersaturated solution with a solvent other than ethyl acetate and other active pharmaceutical ingredients than J956 by simple tests based on the above information.
Günstigerweise wird die Kristallisation in einem Gefäß durchgeführt, das einen Rührer aufweist. Beispiel dafür sind die für technische Anwendungen an sich bekannten Kristallisatoren.The crystallization is advantageously carried out in a vessel which has a stirrer. Examples of this are the crystallizers known per se for technical applications.
Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt während der Kristallisation ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen. Die Kristallisation aus der übersättigten Lösung kann einsetzen, nachdem mit dem Naßmahlen begonnen wurde. Geeignete Vorrichtungen für den Schritt des Naßmahlens sind Dispergierwerkzeuge und Homogen isatoren, wie Rotor-Stator- Werkzeuge, Rührwerksmühlen, Walzenstühle und Kolloidmühlen.In the process according to the invention, wet grinding is carried out during the crystallization by means of a device for wet grinding. Crystallization from the supersaturated solution can begin after wet milling has begun. Suitable devices for the wet milling step are dispersing tools and homogenizers, such as rotor-stator tools, agitator mills, roller mills and colloid mills.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Kristalle erfolgt, wie bereits vorstehend beschrieben, durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. aus einer durch Abkühlung erzeugten übersättigten Ethylacetatlösung, indem in der Startphase der Kristallisation, entweder kurz nachdem die Kristallisation begonnen hat oder bevor sie begonnen hat, zusätzlich zum konventionellen Rührwerk ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen, insbesondere eines Rotor-Stator-Werkzeugs oder einer Kolloidmühle, durchgeführt wird. Diese Vorrichtung zum Naßmahlen kann direkt als zusätzliches Rührwerk im Kristallisationsgefäß oder in einer Umlaufschleife des Kristallisators eingesetzt werden. Dabei wirkt der Rotor des Dispergierwerkzeuges (Roto-Stator) gleichzeitig als Förderaggregat. Wird ein Rotor-Stator-Werkzeug verwendet, so kann die Rotorumfangsgeschwindigkeit 10 m/s bis 50 m/s, vorzugsweise 20 m/s bis 40 m/s betragen. Durch den durch das Naßmahlen, insbesondere den Rotor-Stator, bewirkten zusätzlichen Energieeintrag wird eine sehr hohe sekundäre Keimbildungsrate erzeugt und dadurch das Kristallwachstum stark eingeschränkt. Zusätzlich werden sich evtl. bildende Agglomerate im engen Scherspalt zerschlagen. Somit wird ein feines Primärkorn erzeugt, dessen durchschnittliche Partikelgröße je nach eingestellter Übersättigung, eingesetztem Werkzeug und Rotorumfangsgeschwindigkeit zwischen 1 μm und 25 μm beträgt und dessen maximale Partikelgröße 25 μm bis 80 μm nicht übersteigt. Diese Partikelparameter können für low dose Formulierungen bereits ausreichend sein.The crystals according to the invention are produced, as already described above, by crystallization from a solvent or solvent mixture, for example from a supersaturated ethyl acetate solution produced by cooling, by in the initial phase of the crystallization, either shortly after the crystallization has started or before it has started, in addition to the conventional agitator, wet grinding is carried out by means of a wet grinding device, in particular a rotor-stator tool or a colloid mill. This wet milling device can be used directly as an additional stirrer in the crystallization vessel or in a circulation loop of the crystallizer. The rotor of the dispersing tool (roto-stator) also acts as a conveyor unit. If a rotor-stator tool is used, the rotor peripheral speed can be 10 m / s to 50 m / s, preferably 20 m / s to 40 m / s. A very high secondary nucleation rate is generated by the additional energy input brought about by the wet grinding, in particular the rotor stator, and the crystal growth is thereby greatly restricted. In addition, any agglomerates that form are broken up in the narrow shear gap. This produces a fine primary grain whose average particle size is between 1 μm and 25 μm depending on the oversaturation set, the tool used and the peripheral speed of the rotor and whose maximum particle size does not exceed 25 μm to 80 μm. These particle parameters may already be sufficient for low dose formulations.
Erfindungsgemäß kann durch entsprechende Wahl des Werkzeuges und der Prozessbedingungen durch diese Kombination zweier Prozesse ein sehr feines und enges Kornspektrum gewonnen werden, da durch den überlagerten Kristallisationsprozess der für Mahlprozesse oftmals typische hohe Feinkornanteil reduziert wird. Die maximale Korngröße kann sehr kleingehalten werden, da die Aggiomeratbildung weitgehend vermieden wird.According to the invention, through a suitable choice of the tool and the process conditions, a very fine and narrow grain spectrum can be obtained through this combination of two processes, since the high fine grain fraction, which is often typical for milling processes, is reduced by the superimposed crystallization process. The maximum grain size can be kept very small since the formation of aggiomerates is largely avoided.
Um entsprechend den pharmazeutischen Anforderungen auch gröbere Körnungen mit definierter Partikelgrößenverteilung mit entsprechender Zielgenauigkeit und hoher Reproduzierbarkeit herstellen zu können, wird die Primärkornsuspension vorzugsweise einem oszillatorischen Temperaturprofil unterworfen. Hierzu wird die erzeugte feine Primärkornsuspension auf eine Temperatur Tmax unterhalb der Löslichkeitsgrenze der Primärkörner in der Suspension erwärmt und nachfolgend langsam auf eine Temperatur Tmin, die oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension liegt, abgekühlt. Beim Aufwärmvorgang wird die Feinkornfraktion der Primärkornsuspension aufgelöst und bei dem anschließenden Kühlvorgang auf die vorhandene Grobkornfraktion aufkristallisiert. Hierdurch ergibt sich eine definierte Verschiebung der Partikelgrößenverteilung zum gröberen Bereich. Vorzugsweise wird Tmaχ so gewählt, daß 10 Gew.-% bis 95 Gew.-%, insbesondere 20 Gew.-% bis 50 Gew.-%, ganz besonders etwa 30 Gew.-% der Primärkömer im Lösungsmittel aufgelöst werden. Der Anteil der aufzulösenden Menge der Primärkörner wird in Abhängigkeit von der vorgegebenen Körnung gewählt, die wiederum durch die Art der low dose Formulierung bestimmt ist. Wird ein hoher Anteil der Primärkörner aufgelöst, wird eine gröbere Körnung erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Tmin so gewählt, daß die aufgelösten Primärkörner im wesentlichen wieder kristallisieren. Günstigerweise sollten, um die Verluste an Wirkstoff gering zu halten, nahezu alle der aufgelösten Primärkörner an den noch verbleibenden Primärkörnern kristallisieren.In order to be able to produce coarser grains with a defined particle size distribution with corresponding accuracy and high reproducibility in accordance with the pharmaceutical requirements, the primary grain suspension is preferably subjected to an oscillatory temperature profile. For this purpose, the fine primary grain suspension produced is heated to a temperature T max below the solubility limit of the primary grains in the suspension and subsequently slowly cooled to a temperature T min which is above the freezing point of the suspension. During the warming-up process, the fine grain fraction of the primary grain suspension is dissolved and in the subsequent cooling process it is crystallized onto the existing coarse grain fraction. This results in a defined shift in the particle size distribution towards the coarser area. T ma χ is preferably chosen such that 10% by weight to 95% by weight, in particular 20% by weight to 50% by weight, very particularly approximately 30% by weight, of the primary grains are dissolved in the solvent. The proportion of the quantity of primary grains to be dissolved is selected as a function of the specified grain size, which in turn is determined by the type of low dose formulation. If a high proportion of the primary grains is dissolved, a coarser grain is obtained. In a preferred embodiment of the process according to the invention, T min is chosen so that the dissolved primary grains essentially crystallize again. Conveniently, in order to keep the loss of active ingredient low, almost all of the primary granules dissolved should crystallize on the remaining primary granules.
Vorzugsweise erfolgt das Abkühlen von Tmax auf Tm|n während 1 Minute bis 10 Stunden, insbesondere während 0,5 Stunden bis 2 Stunden.The cooling from T max to T m | n for 1 minute to 10 hours, in particular for 0.5 hours to 2 hours.
Die Abkühlflanke des Temperaturprofils sollte dabei so gesteuert werden, daß die erneute Keimbildung möglichst gering gehalten wird. Die Schrittweite dieser Vergröberung ist abhängig von dem im Heizzyklus aufgelösten Mengenanteil des Kristallisates, welcher wiederum von Lage der beiden Temperaturen Tmax und Tmiπ in bezug auf die Löslichkeitsgrenze und von der Feststoffkonzentration der Suspension bestimmt ist. Dieser Heiz-Kühlzyklus kann so oft wiederholt werden, vorzugsweise 1 bis 20 mal, bis die gewünschte Partikelgrößenverteilung erreicht wird. Steuerparameter sind dabei Tmaχ, Tmjn und die Anzahl der Zyklen. Je geringer die gewünschte Vergröberung, um so geringer sollte Tmax gewählt werden. Somit kann man sich in kleinen Schritten der gewünschten Endkörnung annähern. Der Verlauf des aufgelösten Anteils des Kristallisates in den Heizperioden wird dabei so dimensioniert, daß der maximale Partikeldurchmesser nur noch in sehr geringem Maße zunimmt und die Vergröberung im Bereich der feineren Partikeln stattfindet. So wird beispielsweise bei Auflösung und Rekristallisieren von 40% der aus einer 20 Gew%-igen Essigesterlösung auskristallisierten J956-Menge der durchschnittliche Partikeldurchmesser (X50) von 4.9 μm auf 7.8 μm erhöht, während eine Vergrößerung der maximalen Korngröße (X100) kaum meßbar ist. Dies bedeutet, daß die Partikelgrößenverteilung bei Wachstum ihres Durchschnittwertes (X50) deutlich enger wird. Bezüglich der pharmazeutischen Verwendung, insbesondere für die Erzielung entsprechender CUT-Werte und Dissolutionseigenschaften, ist dieser Effekt besonders vorteilhaft .The cooling edge of the temperature profile should be controlled so that the renewed nucleation is kept as low as possible. The increment of this coarsening depends on the amount of crystals dissolved in the heating cycle, which in turn is determined by the position of the two temperatures Tm a x and T m i π in relation to the solubility limit and the solids concentration of the suspension. This heating / cooling cycle can be repeated as often, preferably 1 to 20 times, until the desired particle size distribution is achieved. Control parameters are T ma χ, T m j n and the number of cycles. The lower the desired coarsening, the lower T max should be chosen. So you can approach the desired final grain size in small steps. The course of the dissolved portion of the crystals in the heating periods is dimensioned so that the maximum particle diameter increases only to a very small extent and the coarsening takes place in the area of the finer particles. For example, with the dissolution and recrystallization of 40% of the amount of J956 crystallized from a 20% by weight ethyl acetate solution, the average particle diameter (X50) is increased from 4.9 μm to 7.8 μm, while an increase in the maximum grain size (X100) is hardly measurable. This means that the particle size distribution becomes significantly narrower as its average value (X50) grows. This effect is particularly advantageous with regard to pharmaceutical use, in particular for achieving appropriate CUT values and dissolution properties.
Nach der Durchführung des oszillatorischen Temperaturprofils kann die erhaltene Kristallsuspension filtriert und mit einem Lösungsmittel gewaschen werden, indem der Arzneimittelwirkstoff nur in geringen Mengen von beispielsweise weniger als 1 Gew.-% löslich ist. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methyl-tert.-butylether, Hexan, Heptan, Wasser oder Gemische von zwei oder mehreren dieser. Dadurch wird beim anschließenden Trocknungsprozeß, der vorteilhafterweise direkt in der Filtrationseinheit durch ein Trocknungsgas oder im Vakuum erfolgt, eine Brückenbildung und Agglomeration der Partikel vermieden.After the oscillatory temperature profile has been carried out, the crystal suspension obtained can be filtered and washed with a solvent in that the active pharmaceutical ingredient is only soluble in small amounts, for example less than 1% by weight. Examples of such solvents are methyl tert-butyl ether, hexane, heptane, water or mixtures of two or more of these. This avoids bridging and agglomeration of the particles in the subsequent drying process, which is advantageously carried out directly in the filtration unit by a drying gas or in a vacuum.
Die Trocknung kann durch Konvektions- oder Vakuumtrocknung in ruhender oder bewegter Schüttung erfolgen. Wenn eine konventionelle Filtration und Trocknung schwer möglich ist und zu einer Beeinträchtigung der bei der Kristallisation erzeugten Partikelgrößenverteilung führt, wie beispielsweise im Falle sehr feiner Körnungen, kann alternativ der filtrierte und gewaschene Filterkuchen mit einer Suspendierflüssigkeit mit sehr geringer Löslichkeit für den Arzneimittelwirkstoff, beispielsweise weniger als 1 Gew.-%, z.B. Wasser, aufgeschlämmt werden. Die erhaltene Suspension kann über Sprühtrocknung in die getrocknete feste Form des Arzneimittelwirkstoffs überführt werden.Drying can be carried out by convection or vacuum drying in a stationary or moving bed. Alternatively, if conventional filtration and drying is difficult and leads to an impairment of the particle size distribution produced during crystallization, such as in the case of very fine grains, the filtered and washed filter cake can be mixed with a suspension liquid with very low solubility for the active pharmaceutical ingredient, e.g. less than 1% by weight, for example water, are slurried. The suspension obtained can be converted into the dried solid form of the active pharmaceutical ingredient by spray drying.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Kristalle des Arzneimittelwirkstoffs, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Zur Durchführung des Verfahrens wird auf die vorstehenden Ausführungen, in denen das erfindungsgemäße Verfahren im Detail beschrieben wurde, verwiesen. <The present invention furthermore relates to crystals of the active pharmaceutical ingredient which can be obtained by the process according to the invention. To carry out the method, reference is made to the above statements, in which the method according to the invention has been described in detail. <
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Formulierungen, die die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Kristalle des Arzneimittelwirkstoffs aufweisen. Als pharmazeutisch wirksame Arzneiformen, insbesondere für die perorale Anwendung werden beispielsweise Hartgelatinekapseln oder Tabletten mit und ohne Überzug verwendet. Die mit dem Arzneimittelwirkstoff hergestellten Arzneiformen dürfen nicht die chemische und kristalline Stabilität der Mikrokristalle beeinträchtigen. Dies kann dadurch erreicht werden, daß die Arzneiformen einen Lichtschutz beinhalten z.B. durch gefärbte Kapselhüllen oder Aufbringen eines gefärbten Überzuges; daß oberflächenvergrößernde Hilfsstoffe, wie hochdisperses Siliciumdioxid, nicht eingesetzt werden; - daß möglichst keine oder nur Wasser als Lösungsmittel oder Hilfsstoff zum Einsatz kommen, und/oder daß der Wassergehalt der Arzneiform durch gute Trocknung niedrig gehalten wird.The present invention further relates to pharmaceutical formulations which have the crystals of the active pharmaceutical ingredient obtainable by the process according to the invention. For example, hard gelatin capsules or tablets with and without a coating are used as pharmaceutically active pharmaceutical forms, in particular for oral use. The pharmaceutical forms produced with the active pharmaceutical ingredient must not impair the chemical and crystalline stability of the microcrystals. This can be achieved by the fact that the dosage forms contain light protection, e.g. by colored capsule shells or by applying a colored coating; that surface-enlarging auxiliaries, such as highly disperse silicon dioxide, are not used; - That if possible no water or only water is used as a solvent or auxiliary, and / or that the water content of the pharmaceutical form is kept low by good drying.
Ein Beispiel einer geeigneten Kapselrezeptur ist in Tabelle 1 angegeben:An example of a suitable capsule formulation is given in Table 1:
Tab 1 : Zusammensetzung einer geeigneten Kapselrezeptur der Dosierung 1 mg J956Tab. 1: Composition of a suitable capsule formulation with a dosage of 1 mg J956
In Tabelle 2 ist ein Beispiel einer geeigneten Tablettenrezeptur angegeben: An example of a suitable tablet formulation is given in Table 2:
Tab 2: Zusammensetzung einer geeigneten Tablettenrezeptur der Dosierung 1 mg J956Tab. 2: Composition of a suitable tablet formulation with a dosage of 1 mg J956
Ein wesentliches Ergebnis der Erfindung besteht darin, daß Mikrokristalle der Arzneimittelwirkstoffe erhältlich sind, die chemisch deutlich stabiler sind als bisher bekannte Mikronisate, da sie zum einen eine geringere spezifische Oberfläche und zum anderen eine durch den erfindungsgemäßen Kristallisationsprozeß ungestörte und hochkristalline Oberfläche aufweisen.An important result of the invention is that microcrystals of the active pharmaceutical ingredients are available which are chemically much more stable than previously known micronisates, since on the one hand they have a smaller specific surface area and on the other hand they have an undisturbed and highly crystalline surface due to the crystallization process according to the invention.
Ein weiteres Ergebnis ist, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Mikrokristalle der Arzneimittelwirkstoffe bezüglich ihrer Korngrößenverteilung und Löslichkeitseigenschaften den pharmazeutischen Anforderungen der Arzneifertigware bezüglich CUT und Dissolution entsprechen.A further result is that the microcrystals of the active pharmaceutical ingredients obtainable by the process according to the invention correspond in terms of their particle size distribution and solubility properties to the pharmaceutical requirements of the finished pharmaceutical product with regard to CUT and dissolution.
Am Beispiel der 1 mg Kapsel und 1 mg Tablette (vergleiche vorstehend) konnte gezeigt werden, daß die erreichten Werte bei der Beispielsverbindung J956 denen bei Verwendung von mikronisiertem Festkörper nicht nachstehen (Tab. 3, Tab. 4). Tab 3: J956: Freisetzung aus 1 mg Kapseln mit mikrokistallinem Festkörper im vgl. zu Kapseln mit mikronisiertem WirkstoffUsing the example of the 1 mg capsule and 1 mg tablet (compare above) it could be shown that the values achieved for the example compound J956 are not inferior to those when using micronized solid (Tab. 3, Tab. 4). Tab. 3: J956: Release from 1 mg capsules with a microcrystalline solid in cf. to capsules with micronized active ingredient
Tab 4: J956: Schwankungsbreite der CUT-Werte 1 mg Kapsel mit mikrokristallinem Festkörper im Vergleich zu Kapseln mit mikronisiertem WirkstoffTab. 4: J956: Fluctuation range of the CUT values 1 mg capsule with microcrystalline solid in comparison to capsules with micronized active ingredient
Tab 5: J956: Freisetzung aus 1 mg Tablette mit mikrokistallinem Festkörper im vgl. zu Tabletten mikronisiertem WirkstoffTab. 5: J956: release from 1 mg tablet with microcrystalline solid in cf. to tablets micronized active ingredient
Tab 6: J956: Schwankungsbreite der CUT-Werte 1 mg Tablette mit mikrokristallinem Festkörper im Vergleich zurTablette mit mikronisiertem Wirkstoff Tab. 6: J956: Range of fluctuation of the CUT values 1 mg tablet with microcrystalline solid in comparison to the tablet with micronized active ingredient
Ein weiteres wichtiges Resultat ist, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zielgenau und mit hoher Reproduzierbarkeit die pharmazeutisch erforderliche Korngrößenverteilung der Arzneimittelwirkstoffe erzeugt werden kann. In Fig. 1 und 2 ist die Entwicklung der Korngröße im Kristallisationsverfahren dargestellt. Dabei ist von Vorteil, daß sich die Streuung der Partikelgrößenverteilung deutlich vermindert und trotz Vervielfachung der durchschnittlichen Korngröße die maximale Korngröße deutlich weniger zunimmt. Dies unterstützt die Erzielung guter CUT-Werte auch in low dose Formulierungen.Another important result is that with the method according to the invention, the pharmaceutically required particle size distribution of the active pharmaceutical ingredients can be produced with high reproducibility. 1 and 2 show the development of the grain size in the crystallization process. The advantage here is that the scatter in the particle size distribution is significantly reduced and the maximum grain size increases significantly less despite the multiplication of the average grain size. This supports the achievement of good CUT values even in low dose formulations.
Weiter wurde erreicht, daß die in Suspension erzeugte Korngrößenverteilung auch im getrockneten Festkörper erhalten bleibt.It was also achieved that the grain size distribution produced in suspension is retained even in the dried solid.
Tab. 7: Korngrößenverteilung vor und nach TrocknungTab. 7: Grain size distribution before and after drying
*) Suspension J956 in Ethylacetat mit 14 Gew.-% Mikrokristalle J956 **)Suspension J956 in Wasser/Ehanol (90/10 w/w) mit 10 Gew.-% Mikrokristalle J956*) Suspension J956 in ethyl acetate with 14% by weight microcrystals J956 **) Suspension J956 in water / ethanol (90/10 w / w) with 10% by weight microcrystals J956
Zur Ermittlung der experimentellen Daten wurden folgende Meßverfahren eingesetzt:The following measurement methods were used to determine the experimental data:
Korngrößenverteilung:Particle size distribution:
Sympatec HELOS (H0445), Trockendispergiersystem (RODOS), Druck 2 bar. Content Uniformity TestSympatec HELOS (H0445), dry dispersion system (RODOS), pressure 2 bar. Content uniformity test
Gehaltsbestimmung entsprechend USP/Ph. Eur. an Einzelkapseln nach Ausspülen durch HPLC mit externer Kalibrierung Säule: LiChrospher 5 μ RP-18 encapped, 150 x 3 mm Eluent: Acetonitril / Wasser = 45 / 55 Fluß: 1 ml / min Detektion UV (272 nm)Salary determination according to USP / Ph. Eur. On single capsules after rinsing by HPLC with external calibration column: LiChrospher 5 μ RP-18 encapped, 150 x 3 mm eluent: acetonitrile / water = 45/55 flow: 1 ml / min detection UV (272 nm)
Wirkstofffreisetzungrelease
Wirkstofffreisetzung in 1000 mL Wasser mit 0,3 % Natriumdodecylsulfat, 100 U/minActive ingredient release in 1000 mL water with 0.3% sodium dodecyl sulfate, 100 rpm
Gehaltsbestimmung durch HPLC mit externer KalibrierungContent determination by HPLC with external calibration
Säule: LiChrospher 5 μ RP-18 encapped, 150 x 3 mmColumn: LiChrospher 5 μ RP-18 encapped, 150 x 3 mm
Eluent: Acetonitril / Wasser = 45 / 55 Fluß: 1 ml / minEluent: acetonitrile / water = 45/55 flow: 1 ml / min
Detektion UV (272 nm)Detection UV (272 nm)
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie aber darauf zu beschränken.The following examples serve to explain the invention without, however, restricting it thereto.
Beispiel 1example 1
In einem Sulfierkolben mit Blattrührer und thermostatisiertem Heiz/Kühlbad werden 50 g J956 in 200 g Ethylacetat bei 70°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 15 min auf 35°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 12000-16000 U/min betrieben. Nach 2 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt. Die erhaltene Startsuspension wird auf 50°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1h auf 20°C gekühlt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt.50 g of J956 in 200 g of ethyl acetate at 70 ° C. are clearly dissolved in a sulfonation flask with a blade stirrer and a thermostatted heating / cooling bath. The solution is cooled to 35 ° C. within 15 minutes. A rotor-stator dispersion tool (Ultra Turrax, T25 basic, with S25N-25F) is inserted and operated at a speed of 12000-16000 rpm. After 2 minutes, crystallization begins. The Ultra Turrax is operated for another 10 minutes and then switched off. The starting suspension obtained is heated to 50 ° C. and then cooled to 20 ° C. within 1 hour. This process is repeated two more times.
Anschließend wird die Suspension über eine Fritte filtriert und mit 100 ml MtBE gewaschen. Der Filterkuchen wird mit 1000 ml Wasser sehr gründlich gewaschen und anschließend in 300 g Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wird unter folgenden Bedingungen in einem Laborsprühtrockner mit Zweistoffdüse(2 mm) (QVF/Yamato) sprühgetrocknet Trocknungsgas_Eintrittstemperatur: 170°C Trocknungsgas_Austrittstemperatur: 60°C Durchsatz Trocknungsgas : 0.23 m3/minThe suspension is then filtered through a frit and washed with 100 ml of MtBE. The filter cake is washed very thoroughly with 1000 ml of water and then slurried in 300 g of water. The suspension is spray dried under the following conditions in a laboratory spray dryer with a two-fluid nozzle (2 mm) (QVF / Yamato) Drying gas_ inlet temperature: 170 ° C Drying gas_ outlet temperature: 60 ° C Throughput drying gas: 0.23 m3 / min
Sprühdüse(d= 2 mm) : 2.5 barSpray nozzle (d = 2 mm): 2.5 bar
Feed : 8-10 ml/min Im Abscheidefilter des Sprühtrockners wurden Mikrokristalle mit folgender Korngrößenverteilung erhaltenFeed: 8-10 ml / min Microcrystals with the following particle size distribution were obtained in the separating filter of the spray dryer
Beispiel 2Example 2
In einem Glasreaktor mit Ankerrührer und Heiz/Kühldoppelmantel werden 270 g J956 in 1200 ml Ethylacetat bei 75°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 min auf 38°C gekühlt. Die Lösung wird vom Kristallisator-Bodenauslauf über ein externes Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (IKA-Labor-Pilot 2000/4 mit DR-Modul) zurück in den Kristallisator gefahren. Das Dispergierwerkzeug wird mit einer Drehzahl 9000 U/min betrieben. Nach 2-5 min setzt Kristallisation ein. Das Dispergierwerkzeug wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt.In a glass reactor with anchor stirrer and heating / cooling double jacket, 270 g of J956 in 1200 ml of ethyl acetate are clearly dissolved at 75 ° C. The solution is cooled to 38 ° C. within 30 minutes. The solution is moved from the crystallizer bottom outlet to the crystallizer using an external rotor-stator dispersing tool (IKA Laboratory Pilot 2000/4 with DR module). The dispersing tool is operated at a speed of 9000 rpm. Crystallization sets in after 2-5 min. The dispersing tool is operated for a further 10 minutes and then switched off.
Die erhaltene Primärkornsuspension wird zweimal auf 50°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1h 20 min auf 20°C gekühlt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt. Anschließend wird über eine Fritte filtriert und mit 500 ml kaltem MTBE gewaschen. Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.The primary grain suspension obtained is heated twice to 50 ° C. and then cooled to 20 ° C. within 1 h 20 min. This process is repeated two more times. It is then filtered through a frit and washed with 500 ml of cold MTBE. The filter cake is sucked dry with air.
Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten:Microcrystals with the following particle size distribution were obtained:
Beispiel 3Example 3
In einem Glasreaktor mit Ankerrührer und Heiz/Kühldoppelmantel werden 270 g J956 in 1200 ml Ethylacetat bei 75°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 min auf 26°C gekühlt. Die Lösung wird vom Kristallisator-Bodenauslauf über eine externe gekühlte Kolloidmühle (IKA- Labor-Pilot 2000/4 mit Kolloidmühlenmodul) zurück in den Kristallisator gefahren. Das Dispergierwerkzeug wird mit einer Drehzahl 8900 U/min betrieben. Nach 30 sec setzt bei 36°C Kristallisation ein. Die Kolloidmühle wird noch weitere 10 min betrieben, die Suspension beprobt und dann abgestellt. Die erhaltene Primärkornsuspension wird anschließend auf 55°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 2h auf 20°C gekühlt.In a glass reactor with anchor stirrer and heating / cooling double jacket, 270 g of J956 in 1200 ml of ethyl acetate are clearly dissolved at 75 ° C. The solution is cooled to 26 ° C. within 30 minutes. The solution is fed from the crystallizer bottom outlet via an external cooled colloid mill (IKA- Laboratory pilot 2000/4 with colloid mill module) moved back into the crystallizer. The dispersing tool is operated at a speed of 8900 rpm. After 30 seconds, crystallization begins at 36 ° C. The colloid mill is operated for a further 10 minutes, the suspension is sampled and then switched off. The primary grain suspension obtained is then heated to 55 ° C. and then cooled to 20 ° C. within 2 hours.
Anschließend wird über eine Fritte filtriert und mit 500 ml kaltem MTBE gewaschen. Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.It is then filtered through a frit and washed with 500 ml of cold MTBE. The filter cake is sucked dry with air.
Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten:Microcrystals with the following particle size distribution were obtained:
Beispiel 4Example 4
In einem Glaskolben werden 63 g Testosteronundekanoat in 130 ml Aceton gelöst und auf 18°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 12000-16000 U/min betrieben. Nach 1 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend mit einem Zyklus auf 21 °C aufgeheizt und danach innerhalb von 30 min auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Hexan gewaschen.In a glass flask, 63 g of testosterone undecanoate are dissolved in 130 ml of acetone and cooled to 18 ° C. A rotor-stator dispersion tool (Ultra Turrax, T25 basic, with S25N-25F) is inserted and operated at a speed of 12000-16000 rpm. Crystallization sets in after 1 min. The Ultra Turrax is operated for another 10 minutes and then switched off. The primary grain suspension is then heated to 21 ° C. using a cycle and then cooled to 5 ° C. within 30 minutes. The suspension is filtered and washed with hexane.
Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.The filter cake is sucked dry with air.
Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten:Microcrystals with the following particle size distribution were obtained:
Beispiel 5 Example 5
In einem Glaskolben werden 13 g Gestoden in 130 ml Essigester/Ethanol (2.3 % Vol) - Gemisch gelöst und auf 35°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 22000 U/min betrieben. Nach 1 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend auf 45°C aufgeheizt und danach innerhalb von 30 min auf 15°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Hexan gewaschen.In a glass flask, 13 g gestodene are dissolved in 130 ml ethyl acetate / ethanol (2.3% vol) mixture and cooled to 35 ° C. A rotor-stator dispersing tool (Ultra Turrax, T25 basic, with S25N-25F) is inserted and operated at a speed of 22000 rpm. Crystallization sets in after 1 min. The Ultra Turrax is operated for another 10 minutes and then switched off. The primary grain suspension is then heated to 45 ° C. and then cooled to 15 ° C. within 30 minutes. The suspension is filtered and washed with hexane.
Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.The filter cake is sucked dry with air.
Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten:Microcrystals with the following particle size distribution were obtained:
Beispiel 6Example 6
In einem Glaskolben werden 28 g Norethisteronacetat in 140 ml Methanol gelöst und auf 29°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 22000 U/min betrieben. Nach 1 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben, die Suspension beprobt und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend auf 34°C aufgeheizt und danach innerhalb von 1h, 15 min auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Hexan gewaschen.In a glass flask, 28 g of norethisterone acetate are dissolved in 140 ml of methanol and cooled to 29 ° C. A rotor-stator dispersing tool (Ultra Turrax, T25 basic, with S25N-25F) is inserted and operated at a speed of 22000 rpm. Crystallization sets in after 1 min. The Ultra Turrax is operated for a further 10 minutes, the suspension is sampled and then switched off. The primary grain suspension is then heated to 34 ° C and then cooled to 5 ° C within 1 h, 15 min. The suspension is filtered and washed with hexane.
Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt. Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten:The filter cake is sucked dry with air. Microcrystals with the following particle size distribution were obtained:
Beispiel 7Example 7
In einem Glaskolben werden 50 g Methylnortestosteron werden in 250 g Ethanol gelöst und auf 20°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N- 25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 22000 U/min betrieben Gleichzeitig werden 375 ml Wasser zugegeben. Es setzt sofortige Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend auf 21 °C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Wasser gewaschen, in Wasser zu einer 10%igen Suspension aufgeschlämmt und sprühgetrocknet50 g of methylnortestosterone are dissolved in 250 g of ethanol in a glass flask and cooled to 20 ° C. A rotor-stator dispersing tool (Ultra Turrax, T25 basic, with S25N-25F) is inserted and operated at a speed of 22000 rpm. 375 ml of water are added at the same time. It starts to crystallize immediately. The Ultra Turrax is operated for another 10 minutes and then switched off. The primary grain suspension is then cooled to 21 ° C. The suspension is filtered and washed with water, slurried in water to a 10% suspension and spray dried
Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten:Microcrystals with the following particle size distribution were obtained:

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgrößen einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, wobei eine übersättigte Lösung des Arzneimittelwirkstoffs während der Kristallisation einem Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen unterzogen wird, wodurch eine Primärkornsuspension erhalten wird.1. A method for producing crystals of active pharmaceutical ingredients whose average particle size is in a predetermined range and whose maximum particle sizes do not exceed a predetermined value, wherein a supersaturated solution of the active pharmaceutical ingredient is subjected to wet grinding by means of a device for wet grinding during the crystallization, as a result of which a primary grain suspension is obtained.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die durchschnittliche Partikelgröße 1 μm bis 25 μm beträgt.2. The method of claim 1, wherein the average particle size is 1 microns to 25 microns.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die maximale Partikelgröße 100 μm nicht überschreitet.3. The method according to any one of the preceding claims, wherein the maximum particle size does not exceed 100 microns.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die übersättigte Lösung 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%, bezogen auf die übersättigte Lösung, des Arzneimittelwirkstoffs in einem Lösungsmittel enthält.4. The method according to any one of the preceding claims, wherein the supersaturated solution contains 1 wt .-% to 60 wt .-%, based on the supersaturated solution, of the active pharmaceutical ingredient in a solvent.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die übersättigte Lösung hergestellt wird durch Auflösen des Arzneimittelwirkstoffs in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmitteis und nachfolgendem Abkühlen auf eine Temperatur oberhalb des Gefrierpunkts der Lösung.5. The method according to any one of the preceding claims, wherein the supersaturated solution is prepared by dissolving the active pharmaceutical ingredient in a solvent at a temperature below the boiling point of the solvent and then cooling to a temperature above the freezing point of the solution.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kristallisation in einem einen Rührer aufweisenden Gefäß durchgeführt wird. 6. The method according to any one of the preceding claims, wherein the crystallization is carried out in a vessel having a stirrer.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung zum Naßmahlen ein Rotor-Stator-Werkzeug, eine Rührwerksmühle, ein Walzenstuhl oder eine Kolloidmühle ist.7. The method according to any one of the preceding claims, wherein the device for wet grinding is a rotor-stator tool, an agitator mill, a roller mill or a colloid mill.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Primärkornsuspension auf eine Temperatur Tmax unterhalb der Löslichkeitsgrenze der Primärkörner in der Suspension erwärmt und nachfolgend auf eine Temperatur Tmin oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension abkühlt wird.8. The method according to any one of the preceding claims, wherein the primary grain suspension is heated to a temperature T max below the solubility limit of the primary grains in the suspension and subsequently cooled to a temperature T min above the freezing point of the suspension.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei Tmax so gewählt wird, das 10 Gew.-% bis 95 Gew.-% der Primärkörner im Lösungsmittel aufgelöst werden.9. The method of claim 8, wherein T max is selected so that 10 wt .-% to 95 wt .-% of the primary grains are dissolved in the solvent.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei Tmjn so gewählt wird, das die aufgelösten Primärkörner im wesentlichen wieder kristallisieren.10. The method according to any one of claims 8 or 9, wherein T m j n is chosen so that the dissolved primary grains essentially crystallize again.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei das Abkühlen von Tmaχ auf Tmin während 1 Minute bis 10 Std. erfolgt.11. The method according to any one of claims 8 to 10, wherein the cooling from T ma χ to T min takes 1 minute to 10 hours.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei das Erwärmen auf Tmax und das Abkühlen auf Tmin 1 bis 20 mal durchgeführt wird.12. The method according to any one of claims 8 to 11, wherein the heating to T max and the cooling to Tm is carried out in 1 to 20 times.
13. Kristalle von Arzneimittelwirkstoffen, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.13. Crystals of active pharmaceutical ingredients, obtainable by a process according to one of claims 1 to 12.
14. Pharmazeutische Formulierung, die einen Arzneimittelwirkstoff aufweist, der nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 erhältlich ist. 14. A pharmaceutical formulation comprising an active pharmaceutical ingredient which is obtainable by a process according to any one of claims 1 to 12.
EP03747106A 2002-04-23 2003-04-22 Method for producing crystals from active ingredients in medicaments, crystals obtained therefrom and the use thereof in pharmaceutical formulations Withdrawn EP1523302A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10218106 2002-04-23
DE10218106A DE10218106A1 (en) 2002-04-23 2002-04-23 Process for the production of crystals of active pharmaceutical ingredients, then obtainable crystals and their use in pharmaceutical formulations
PCT/EP2003/004153 WO2003090721A2 (en) 2002-04-23 2003-04-22 Method for producing crystals from active ingredients in medicaments, and the use thereof in pharmaceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1523302A2 true EP1523302A2 (en) 2005-04-20

Family

ID=29264786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03747106A Withdrawn EP1523302A2 (en) 2002-04-23 2003-04-22 Method for producing crystals from active ingredients in medicaments, crystals obtained therefrom and the use thereof in pharmaceutical formulations

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20030215516A1 (en)
EP (1) EP1523302A2 (en)
JP (1) JP2005535577A (en)
KR (1) KR20050003388A (en)
CN (1) CN1812767A (en)
AU (1) AU2003232490A1 (en)
BR (1) BR0309358A (en)
CA (1) CA2480130A1 (en)
DE (1) DE10218106A1 (en)
IL (1) IL163984A0 (en)
MX (1) MXPA04010466A (en)
NO (1) NO20045071L (en)
PL (1) PL371518A1 (en)
RU (1) RU2004134321A (en)
WO (1) WO2003090721A2 (en)
ZA (1) ZA200409398B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI415603B (en) * 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
JP5197564B2 (en) * 2006-03-14 2013-05-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Method for producing organic crystal fine particle composition by fine grinding and crystallization with fine seeds
DE102010003711B4 (en) * 2010-04-08 2015-04-09 Jesalis Pharma Gmbh Process for the preparation of crystalline active substance particles
CN106458851B (en) 2014-05-13 2019-01-11 阿克苏诺贝尔化学品国际有限公司 The method that chelating agent is crystallized
CN108031142A (en) * 2017-12-13 2018-05-15 上海合全药物研发有限公司 A kind of device and method that a large amount of crystallite kinds are prepared using wet-milling of simplification

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB838654A (en) * 1956-02-08 1960-06-22 Upjohn Co Steroids and the production thereof
US3226389A (en) * 1962-01-04 1965-12-28 Du Pont 11,11,12,12-tetracyano-naphtho-2,6-quinodimethan and its anion-radical salts
CH627449A5 (en) * 1977-03-25 1982-01-15 Hoffmann La Roche METHOD FOR PRODUCING MICROCRYSTALLINE VITAMIN A-ACETATE, AND DRY, FREE-FLOWING PREPAIRS IN WHICH VITAMIN A-ACETATE IS IN A MICROCRYSTALLINE FORM.
DE2801705A1 (en) * 1978-01-16 1979-07-19 Metallgesellschaft Ag METHOD FOR PRODUCING POTASSIUM CHLORIDE
DE3014160A1 (en) * 1979-04-16 1980-10-30 Lummus Co CRYSTALIZATION METHOD
DE3306250A1 (en) * 1983-02-23 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen SPHERICAL SINGLE CRYSTALS FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES
US4997637A (en) * 1989-05-09 1991-03-05 Occidental Chemical Corporation Digestive crystallizing process and apparatus for purification of KC1
FR2668945B1 (en) * 1990-11-12 1993-02-19 Theramex NEW PROCESS FOR THE CRYSTALLIZATION OF ORGANIC SUBSTANCES AND THE COMPOUNDS THUS OBTAINED.
DE4143631A1 (en) * 1991-05-30 1998-04-16 Dynamit Nobel Ag Production of detonator as fine crystals with a specified size
DE4244466C2 (en) * 1992-12-24 1995-02-23 Pharmatech Gmbh Process for the preparation of pseudolatices and micro- or nanoparticles and their use for the preparation of pharmaceutical preparations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
See also references of WO03090721A3 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004134321A (en) 2005-10-10
CN1812767A (en) 2006-08-02
AU2003232490A1 (en) 2003-11-10
WO2003090721A3 (en) 2005-02-24
IL163984A0 (en) 2005-12-18
ZA200409398B (en) 2006-06-28
PL371518A1 (en) 2005-06-27
JP2005535577A (en) 2005-11-24
BR0309358A (en) 2005-02-22
CA2480130A1 (en) 2003-11-06
KR20050003388A (en) 2005-01-10
NO20045071L (en) 2005-01-21
US20030215516A1 (en) 2003-11-20
WO2003090721A2 (en) 2003-11-06
DE10218106A1 (en) 2003-11-20
MXPA04010466A (en) 2004-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1496865B1 (en) Method for the production of crystals, crystals obtained by said method, and use thereof in pharmaceutical formulations
DE60114467T2 (en) PREPARATIONS CONTAINS A STEROID HORMONE AND A STABILIZER OF NON-CRYSTALLINE FORM
DE102008037025C5 (en) Process for the preparation of crystalline drug microparticles or a solid state drug particle form
EP0212537B1 (en) Process for the preparation of a stable modification of torasemide, and medicaments containing torasemide
EP1497308B1 (en) Method for producing steroid crystals, crystals obtained by said method and their use in pharmaceutical formulations
EP1862468A1 (en) Crystalline 11beta-(4-acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-one
LU84657A1 (en) NEW CRYSTAL MODIFICATIONS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
WO2003090786A1 (en) Method for producing crystals from pharmaceutical adjuvants, crystals obtained therefrom and the pharmaceutical use thereof
EP1523302A2 (en) Method for producing crystals from active ingredients in medicaments, crystals obtained therefrom and the use thereof in pharmaceutical formulations
DE102012221219B4 (en) Process for increasing the particle size of crystalline drug microparticles
GB2115819A (en) Micronised steroid (16,17-6) naphthalene monohydrates
DE69734460T2 (en) METHOD FOR CRYSTALLIZING A TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVE AND THE SOURCED CRYSTALLINE FORMS
WO2000014104A1 (en) 11β-FLUORO- 7α-(14, 14,15,15,15- PENTAFLUORO-6- METHYL-10-THIA- 6-AZAPENTADECYL) ESTRA-1,3,5(10)- TRIENE-3, 17β-DIOL AS A CRYSTALLINE SOLVATE

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20040901

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20081101