EP1521756A1 - Hetero-cyclicaly substituted imidazotriazines - Google Patents

Hetero-cyclicaly substituted imidazotriazines

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Publication number
EP1521756A1
EP1521756A1 EP03738083A EP03738083A EP1521756A1 EP 1521756 A1 EP1521756 A1 EP 1521756A1 EP 03738083 A EP03738083 A EP 03738083A EP 03738083 A EP03738083 A EP 03738083A EP 1521756 A1 EP1521756 A1 EP 1521756A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compounds
salts
mmol
solvates
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03738083A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Martin Hendrix
David BRÜCKNER
Arno Friedl
Irene Gerlach
Volker Hinz
Jörg Keldenich
Frank Mauler
Dagmar Schauss
Karl-Heinz Schlemmer
Adrian Tersteegen
Özkan Yalkinoglu
Ulrich DI NIEWÖHNER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1521756A1 publication Critical patent/EP1521756A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to new heterocyclically substituted imidazotriazines, processes for their preparation, and their use in the production of medicaments for
  • Phosphodiesterases play an important role in regulating the concentrations of cGMP and cAMP. So far, 11 phosphodiesterase isoenzyme groups are known (PDE 1-7: Beavo et al. Mol. Pharma- col. 1994, 399-405; PDE 8-10: Soderling and Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174- 179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 3702-3707).
  • the PDE 10A hydrolyzes both cAMP and cGMP (Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transcribed PDE 10A was identified primarily in the putamen and caudate nucleus regions of the brain, as well as in thyroid and testicular tissue. Compared to normal tissue, the PDE lOA-mR ⁇ A is also increasingly expressed in certain tumor tissues, such as tissues of breast, liver, colon and lung tumors.
  • Parkinson's disease is a chronically progressive, neurodegenerative disease that is characterized by the loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra.
  • the main characteristics of early signs and symptoms of Parkinson's disease are rest tremor, slow movement, muscle stiffness and unstable posture.
  • the current medications for Parkinson's disease are of a purely symptomatic nature, with substitution therapy with L-dopa being the most frequently used form of therapy. Neither preventive nor restorative therapies are currently available (Mendis et al., Can. J. Neurol. Sei. 1999, 26, 89-103).
  • Parkinson's idiopathic disease is a chronic, progressive neurological disorder that belongs to a broader classification of neurological diseases called parkinsonism. It is clinically defined by the appearance of at least two of the four cardinal symptoms: bradykinesia, resting tremor, muscle stiffness, and postural and movement disorders.
  • the idiopathic form of Parkinson's disease is pathologically characterized by the loss of pigmented nerve cells, particularly in the area of the substantia nigra of the brain.
  • the idiopathic Parkinson's disease makes up about 75% of all Parkinsonism diseases. The remaining 25% of cases are referred to as atypical Parkinsonism and include clinical pictures such as multiple system
  • Atrophy striatonigral degeneration, or vascular parkinsonism.
  • Schizophrenia is a chronic psychiatric illness that is characterized by psychoses, so-called “negative symptoms” such as apathy and social seclusion, subtle cognitive deficits and a lack of understanding of the disease.
  • No. 3,941,785 describes 2-amino-imidazo [5, l-fJ- [1,2,4] triazines as PDE inhibitors with spasmolytic activity for the treatment of asthma, bronchitis, chronic heart failure and skin diseases.
  • EP-A 1 250 923 describes the use of selective PDE 10 inhibitors, such as e.g. Papaverine, used to treat central nervous system disorders such as Parkinson's disease.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 5- to 10-membered heteroaryl which contains up to 3 independently selected substituents from the group oxo, halogen, carbamoyl, cyano, Hydroxy, (d-Ce-alkyltycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, C f - C 6 -alkyl, dC 6 - alkoxy and -NR 5 R 6 may be substituted,
  • R 5 and R 6 independently of one another for -C 6 alkyl or
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which may be substituted with dC 6 - alkyl or C ! -C 6 hydroxy alkyl is substituted,
  • R 4 C ö -Ci ö aryl, which contains up to 3 independently selected substituents from the group halogen, formyl, carboxyl, carbamoyl, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifiuoromethoxy, nitro, C 1 -C 6 alkyl, dC 6 - alkoxy, l, 3-dioxa-propane-l, 3-diyl, dC ö alkylthio and -NR R may be substituted,
  • R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, dC 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkylcarbonyl,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts more commonly
  • Bases such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, Triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine,
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, Triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine,
  • solvates are those forms of the compounds which, in the solid or liquid state, are coordinated with solution solutions. middle molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • dC 6 -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • dC 6 -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl stands for a straight-chain or branched alkyl carbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl.
  • dC ⁇ -Alkyrthio represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert.-
  • C 6 -C ⁇ p-aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include phenyl and naphthyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine, bromine are preferred, fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • 5- to 10-membered heteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical with 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms selected from the series
  • heteroaryl radical can be bonded via a carbon or heteroatom.
  • Non-limiting examples include thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • 5 to 8-membered heterocycle represents a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably 2 heteroatoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where at least one of the heteroatoms or hetero groups is a nitrogen atom.
  • 5- to 7-membered heterocyclicl is preferred.
  • Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred.
  • Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred.
  • O, N and S are preferred as heteroatoms.
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocyclyl residues are preferred.
  • 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl having up to two heteroatoms from the O, N and S series is particularly preferred.
  • Non-limiting examples include pyrrolinyl, piperidinyl, morpholinyl, perhydroazepinyl.
  • C -C 4 cycloalkyl stands for monocyclic cycloalkyl, for example cyclopropyl and cyclobutyl.
  • C i -C 6 hydroxyalkyl represents a straight-chain or branched hydroxylkyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include hydroxymethyl, 1- or 2-hydroxyethyl, 1-, 2- or 3-n-hydroxypropyl, 1- or 2-hydroxyisopropyl, 1-hydroxy-tert.butyl, 1-,
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 5- to 10-membered heteroaryl, which can be substituted with up to 3 independently selected substituents from the group oxo, dC 6 alkyl, Ci-C ö alkoxy and -NR 5 R 6 ,
  • R, s and R independently of one another -CC 6 - alkyl or
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle optionally substituted with C ⁇ -C 6 - alkyl or substituted C ⁇ -C 6 hydroxyalkyl,
  • R 4 is phenyl which may be substituted with up to 3 independently selected substituents from the group halogen, C ö alkyl and dC 6 alkoxy,
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 5- to 6-membered heteroaryl, which can be substituted with up to 3 independently selected substituents from the group oxo, -CC 6 alkyl, dC ö alkoxy and -NR 5 R 6 ,
  • R and R independently of one another dC 6 - alkyl or
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle optionally substituted with C ö - substituted alkyl or C 6 hydroxy alkyl, and mean
  • R 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 represents thienyl, furyl, thiazolyl or pyridyl, which can each be substituted with up to 2 independently selected substituents from the group oxo, d- C 6 -alkyl, dC ö -alkoxy and -NR 5 R 6 ,
  • R 5 and R 6 independently of one another C 1 -C 6 alkyl or
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which is optionally substituted with Ci-C ö alkyl or C 6 hydroxyalkyl, and mean
  • R 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 meta-pyridyl which can be substituted with up to 2 independently selected substituents from the group oxo, dC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy and -NR 5 R 6 ,
  • R 5 and R 6 are independently dC 6 alkyl or
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which is optionally substituted by dC 6 -alkyl or -CC 6 -hydroxyalkyl, and R 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 2 is -C 6 alkyl
  • R 1 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 4 is phenyl, which can be substituted by up to 3 d-C ⁇ -alkoxy radicals, and
  • R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above
  • Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 4 represents 3,4,5-trimethoxyphenyl and R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above
  • the invention further relates to methods for producing the invention
  • inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or diethylene glycol
  • Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitroalkanes such as nitromethane, CarbonECTreester as ethyl acetate, carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, Alkyhiitrile such as acetonitrile or heteroaromatics such as pyridine, preferably pyridine, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran , Dioxane or dimethyl sulfoxide; a reaction without solvent in the melt is also preferred.
  • carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, Alkyhiitrile such as acetonitrile or heteroaromatics
  • pyridine preferably pyridine
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl ) amide, lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, alkali hydrides such as sodium hydride, organic amines such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably sodium hydride, triethylamine,
  • Auxiliary reagents are, for example, potassium fluoride or dimethylaminopyridine and / or crown ether, preferably 15-crown-5, 18-crown-8 or 12-crown-4.
  • the compounds (LTI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
  • a chlorinating agent preferably phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride and / or thionyl chloride.
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in
  • Presence of a base preferably in a temperature range from -20 ° C to 20 ° C at normal pressure (see e.g. Knutsen et al., J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935).
  • Preferred inert solvents are pyridine, trichloromethane, diethylphenylamine,
  • Preferred bases are triethylamine, pyridine or diethylphenylamine.
  • dehydration reagents e.g. Lewis acids
  • suitable dehydration reagents e.g. Lewis acids
  • phosphorus oxychloride, phosphopentoxide, polyphosphoric acid or methylsulfonic acid chloride e.g. phosphorus oxychloride, phosphopentoxide, polyphosphoric acid or methylsulfonic acid chloride.
  • the reaction can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 40 to 80 ° C at atmospheric pressure (see e.g. Charles et al. J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139).
  • 1,2-dichloroethane is preferred as the inert solvent.
  • R has the meaning given above and Y 1 represents halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy.
  • the reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Tetrahydrofuran or methylene chloride are preferred as inert solvents.
  • Triethylamine is preferred as the base.
  • the reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base and / or condensing agents, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Condensing agents are, for example, carbodiimides such as e.g. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC ), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide), carbonyl compounds such as
  • Bases are, for example, alkali carbonates, for example sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates for example sodium or potassium carbonate or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • VLT The compounds (VLT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
  • R 1 and R 3 have the meanings given above,
  • the reaction can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 100 ° C. at normal pressure.
  • inert solvents preferably in a temperature range from 20 ° C. to 100 ° C. at normal pressure.
  • inert solvents preferably methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, preferably methanol or ethanol, can be used.
  • Acids are, for example, organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid or inorganic acids such as sulfuric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide or mixtures thereof, optionally with the addition of water; hydrogen chloride or hydrogen chloride / water is particularly preferred.
  • R 1 has the meaning given above
  • R and R have the meanings given above and R 9 represents (dC 4 ) alkyl, preferably methyl or ethyl, are reacted.
  • the implementation of the first stage can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -10 ° C to 50 ° C at normal pressure (see e.g. K.M.
  • the second stage can be reacted in inert solvents, preferably in a temperature range from 20 to 120 ° C. at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, carboxamides such as dimethylformamide or alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol or ethanol are preferred.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • carboxamides such as dimethylformamide or alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • methanol or ethanol are preferred.
  • the compounds (Va) can be prepared using compounds (ViTi) and compounds (IX),
  • R 1 has the meaning given above and
  • Y 2 for alkoxycarbonyl preferably methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or
  • Cyano stands, be implemented with trimethyl aluminum.
  • reaction in straight chain hydrocarbons e.g. Hexane as an inert solvent and with the addition of ammonium salts such as ammonium chloride.
  • straight chain hydrocarbons e.g. Hexane as an inert solvent
  • ammonium salts such as ammonium chloride.
  • the reaction can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from initially at -20 ° C. and then at 20 ° C. to 80 ° C. under normal pressure (cf. e.g. for Cyano: R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31,
  • Toluene is preferred as the inert solvent.
  • reaction can be carried out in an alternative process with ammonium bromide or chloride and gaseous ammonia at 140 ° C to 150 ° C in an autoclave or with lithium bis (trimethylsilyl) amine and hydrogen chloride in diethyl ether (see RT Boere, et al., J Organomet. Chem. 1987, 331, 161-167).
  • the compounds (X) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
  • the compounds (XI) can, according to K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583.
  • R 9 has the meaning given above and
  • X 1 represents halogen, preferably chlorine or bromine, are reacted.
  • reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of
  • Base and / or a catalyst such as dimethylaminopyridine preferably in one Temperature range from 20 to 80 ° C at normal pressure (see, for example, Charles, J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139).
  • Preferred inert solvents are tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • X 2 represents halogen, preferably chlorine or bromine, are reacted.
  • reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a
  • Base and trimethylsilyl chloride preferably in a temperature range of -10 to 60 ° C at normal pressure.
  • the preferred inert solvent is methylene chloride.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, optionally in a mixture with water, alkali metal carbonates such as cesium carbonate,
  • alkali alcoholates such as potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, organic amines such as DBU, triethylamine, pyridine, piperidine or diisopropylethylamine, preferably triethylamine, sodium or potassium hydroxide in a mixture with water.
  • Functional groups may be protected during the synthesis by protective groups which can subsequently be split off again (cf. e.g.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity. They are distinguished as PDE IOA inhibitors.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prevention of Parkinson's disease, in particular idiopathic Parkinson's disease, and of cancer diseases, in particular tumors, and for the treatment of schizophrenia be used.
  • Idiopathic Parkinson's disease see is a chronic, progressive neuro- logical ⁇ disorder that belongs to a broader classification of neurological disorders, which are called Parkinsonism. It is clinically defined by the occurrence of at least two of the four cardinal symptoms: bradykinesia, resting tumor, muscle stiffness and postural and movement disorders.
  • the idiopathic form of Parkinson's disease is pathologically characterized by the loss of pigmented nerve cells, particularly in the area of the substantia nigra of the brain.
  • the idiopathic Parkinson's disease makes up about 75% of all Parkinsonism diseases. The remaining 25% of cases are referred to as atypical park sonism and include clinical pictures such as multiple system atrophy,
  • tumors encompasses both benign and malignant tumors and thus, for example, also benign neoplasias, dysplasias, hypoplastic and neoplasms with metastasis formation.
  • tumors are carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumors of the hematopoietic organs, tumors of the nerve tissue e.g. of the brain or tumors of skin cells.
  • Tumor formation leads to uncontrolled or insufficiently controlled cell division.
  • the tumor can be localized, but it can also infiltrate the surrounding tissue and then settle in a new location through the lymphatic system or through the bloodstream.
  • Primary tumors originated in the organ in which they are found. Secondary tumors have established themselves in another organ through metastasis and then spread to their new location.
  • Abnormal basal gangrene function is not only relevant for psychoses, schizophrenia and related schizoaffective disorders, but also plays a role in other neuropsychiatric changes such as depression (Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al., Psychiatric Clin North Am 1997, 20, 855-896) and
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of further diseases which can be treated by influencing the cGMP level and / or the cAMP level, such as dementia, stroke, traumatic brain injury, Alzheimer's disease, dementia with frontal lobe degeneration, Lewy
  • Body dementia Body dementia, vascular dementia, attention deficit syndrome, attention and concentration disorders, mood disorders, psychoses, neuroses, mania or manic-depressive disorders, Pick's disease, pain and epilepsy.
  • PDE 10A (WO 01/29 199, Fig. 1A) is recombinantly expressed in full length in Sf9 insect cells (Invitrogen, Carlsbad, CA) using the Bac-to-Bac TM baculovirus expression system from Life Technologies (Gaithersburg, MD). The cells are harvested 48 hours after the infection and in 20 mL (per IL culture) lysis buffer
  • test substances are dissolved in 100% DMSO and serially diluted. Typically, dilution series from 200 ⁇ M to 1.6 ⁇ M are produced (resulting final concentrations in the test: 4 ⁇ M to 0.032 ⁇ M). 2 ⁇ L of the diluted substance solutions are placed in the wells of microtiter plates (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) sets. Then 50 ⁇ L of a dilution of the PDE 10A preparation described above are added.
  • the dilution of the PDE 10A preparation is chosen so that less than 70% of the substrate is converted during the later incubation (typical dilution: 1: 10000; dilution buffer: 50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA).
  • the substrate [5 ', 8- 3 H] adenosine 3', 5'-cyclic phosphate (.
  • 1 uCi / ul; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) is 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA) diluted to a concentration of 0.0005 ⁇ Ci / ⁇ L.
  • the enzyme reaction is finally started by adding 50 ⁇ L (0.025 ⁇ Ci) of the diluted substrate.
  • the test batches are incubated for 60 min at 20 ° C. and the reaction is stopped by adding 25 ⁇ L of a suspension with 18 mg / ml yttrium scintillation proximity beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.).
  • microtitre plates are sealed with a film and left to stand at 20 ° C. for 60 min.
  • the plates are then measured for 30 s per well in a Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA).
  • IC 50 values are determined on the basis of the graphical plot of the substance concentration against the percentage inhibition.
  • PDE 8A (GenBank / EMBL Accession Number: AF) 56490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577), PDE 9A (GenBank / EMBL Accession Number: NM_002606, Fisher et al. J Biol. Chem. 1998 273, 15559- 15564), PDE HA (GenBank / EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al Proc. Natl. Acad. Sei 2000 97, 3702-3707) were determined using the pFASTBAC
  • Baculovirus expression system (GibcoBRL) expressed in Sf9 cells.
  • the neuroleptic haloperidol is a high affinity antagonist on the dopamine D2 receptor.
  • the administration of a higher dose of haloperidol causes a transient blockade of dopaminergic neurotransmission. This blockage leads to a disruption of extrapyramidal motor skills, so-called catalepsy, in which a given posture is maintained longer than normal.
  • Animal neuroleptic catalepsy is generally considered a model for sedentary lifestyle and rigidity in Parkinson's patients (Elliott et al.,
  • male rats are randomly divided into groups to which either vehicles or different dosages of the compounds to be tested are administered. Each rat receives an intraperitoneal injection of 1.5 mg / kg haloperidol. The cataleptic behavior of the animals is recorded 120 min after the haloperidol administration. The compounds to be tested are applied to the rats at such a time interval before the catalepsy test that the maximum plasma concentration is reached at the time of the behavioral test.
  • 6-Hydroxydopamine (6-QH-DA) lesion in the rat
  • Parkinson's disease The degeneration of the dopaminergic nigrostriatal and striatopallidal neurotransmission is the main characteristic of Parkinson's disease
  • the clinical picture of Parkinson's disease can largely be simulated in an animal model in which the neurotoxin 6-OH-DA is injected intracerebrally in rats.
  • male rats (Harlan Winkelmann, Germany; weight at the start of the experiment: 180-200 g) are kept under controlled conditions (air humidity, temperature) and a 12-hour light-dark cycle. If they are not in an experiment, the animals have free access to water and feed.
  • the animals were given Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg / kg ip) and desmethylimipramine hydrochloride (Sigma; 25 mg / kg ip) 30 minutes before the lesion on the day of surgery to improve the metabolism of 6-hydroxydopamine to prevent or to prevent the absorption of 6-hydroxydopamine in noradrenergic structures.
  • Pargyline Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg / kg ip
  • desmethylimipramine hydrochloride Sigma; 25 mg / kg ip
  • test animals 50 mg / kg i.p.
  • test animals are fixed in a stereotactic frame.
  • the lesion of the nigrostriatal neurotransmission occurs through a unilateral, single injection of 8 ⁇ g 6-OH-DA hydrobromide (Sigma, St. Louis, MO, USA), dissolved in 4 ⁇ l of a 0.01% ascorbic acid saline solution. The solution is injected slowly (1 ⁇ l / min). The coordinates of the injection are after König and
  • Klippel 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, 2.7 mm ventral. After the injection, the injection needle was left in situ for 5 minutes to facilitate the diffusion of the neurotoxin.
  • the animals are placed on a hot plate and after the
  • 6-OHDA-injured animals are divided into different treatment groups which receive either vehicles or different dosages of the compound to be investigated.
  • a group of pseudo-injured animals is also carried (0.9% sodium chloride solution in water is injected instead of 6-OHDA).
  • Example 16 can change the basal ganglia function in the same direction as the antipsychotic haloperidol.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case in a concentration of about 0.5 to 90 wt .-% of
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and or carriers, if appropriate using emulsifiers and or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. However, it can also be done by inhalation through the mouth or nose, for example with the aid of a spray, or topically via the skin.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Eluent B acetonitrile + 0.05% formic acid
  • eluent A water + 0.05% formic acid
  • UV detection 210 nm.
  • 29.40 g (549.7 mmol) of ammonium chloride are suspended in 200 ml of toluene in a three-necked flask with thermometer, cooler, dropping funnel and mechanical stirrer under an argon atmosphere and cooled with petroleum ether / dry ice at 0 ° C.
  • 247 ml (494 mmol) of a 2 molar solution of trimethyl aluminum in hexane are added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature until no more gas evolution is observed (approx. 1.5 hours).
  • 20.0 g (183 mmol) of 3-thiophene carbonitrile are then quickly added to this mixture, and the reaction mixture is stirred at 80 ° C. overnight.
  • Washed sodium chloride solution dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the material obtained is immediately dissolved in ethanol and further reacted.

Abstract

The invention relates to novel hetero-cyclically substituted imidazotriazines and a method for the production and use thereof for producing drugs which are used for curing and/or preventing cancers and neurodegenerative diseases, in particular Parkinson disease and schizophrenia.

Description

Heterocyclisch substituierte ImidazotriazineHeterocyclically substituted imidazotriazines
Die Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Nerwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zurThe invention relates to new heterocyclically substituted imidazotriazines, processes for their preparation, and their use in the production of medicaments for
Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinson'schen Krankheit und von Schizophrenie.Treatment and / or prophylaxis of cancer and neurodegenerative diseases, in particular Parkinson's disease and schizophrenia.
Die cyclischen Νucleotide cGMP und cAMP gehören zu den wichtigsten intra- zellulären Botenstoffen. Bei der Regulation der Konzentrationen von cGMP und cAMP spielen Phosphodiesterasen (PDEs) eine wesentliche Rolle. Bisher sind 11 Phosphodiesterase-Isoenzymgruppen bekannt (PDE 1 - 7: Beavo et al. Mol. Pharma- col. 1994, 399-405; PDE 8 - 10: Soderling und Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2000, 97, 3702-3707).The cyclic nucleotides cGMP and cAMP are among the most important intracellular messengers. Phosphodiesterases (PDEs) play an important role in regulating the concentrations of cGMP and cAMP. So far, 11 phosphodiesterase isoenzyme groups are known (PDE 1-7: Beavo et al. Mol. Pharma- col. 1994, 399-405; PDE 8-10: Soderling and Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174- 179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 3702-3707).
Die PDE 10A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP (Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transkribierte PDE 10A wurde vor allem in den Putamen- und Caudate Νucleus-Regionen des Gehirns sowie in Schilddrüsen- und Hoden- gewebe identifiziert. Im Vergleich zu normalem Gewebe wird die PDE lOA-mRΝA außerdem verstärkt in bestimmten Tumorgeweben, wie beispielsweise in Geweben von Brust-, Leber-, Colon- und Lungentumoren exprimiert.The PDE 10A hydrolyzes both cAMP and cGMP (Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transcribed PDE 10A was identified primarily in the putamen and caudate nucleus regions of the brain, as well as in thyroid and testicular tissue. Compared to normal tissue, the PDE lOA-mRΝA is also increasingly expressed in certain tumor tissues, such as tissues of breast, liver, colon and lung tumors.
Die Parkinson'sche Krankheit ist eine chronisch progressive, neurodegenerative Er- krankung, die durch den Verlust dopaminerger Νeurone der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Die dadurch verursachten massiven Störungen der dopaminergen Νeurotransmission führen zu einer schwerwiegenden Fehlfunktion des Bewegungskontrollierenden extrapyramidalen Systems. Die Hauptcharakteristika früher Anzeichen und der Symptome der Parkinson'schen Erkrankung sind Ruhetremor, Ver- langsamung von Bewegungen, Muskelsteifheit und instabile Körperhaltung. Die derzeitigen Medikationen der Parkinson'schen Erkrankung sind reinsympthoma- tischer Natur, wobei die Substitutionstherapie mit L-Dopa die am häufigsten angewandte Therapieform darstellt. Weder präventive, noch restorative Therapien sind derzeit verfügbar (Mendis et al., Can. J. Neurol. Sei. 1999, 26, 89-103).Parkinson's disease is a chronically progressive, neurodegenerative disease that is characterized by the loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra. The massive disturbances in dopaminergic neurotransmission caused by this lead to a serious malfunction of the movement-controlling extrapyramidal system. The main characteristics of early signs and symptoms of Parkinson's disease are rest tremor, slow movement, muscle stiffness and unstable posture. The current medications for Parkinson's disease are of a purely symptomatic nature, with substitution therapy with L-dopa being the most frequently used form of therapy. Neither preventive nor restorative therapies are currently available (Mendis et al., Can. J. Neurol. Sei. 1999, 26, 89-103).
Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung ist eine chronisch, progressive neurologische Störung, die einer breiteren Klassifikation neurologischer Erkrankungen angehört, die als Parkinsonismus bezeichnet werden. Sie ist klinisch definiert durch das Auftreten zumindest zweier der vier kardinalen Symptome: Bradykinesie, Ruhetremor, Muskelsteifheit und Haltungs- und Bewegungsstörungen. Pathologisch ist die idiopathische Form der Parkinson'schen Erkrankung durch den Verlust pigmentierter Nervenzellen, insbesondere im Bereich der Substantia nigra des Gehirns, charakterisiert. Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung macht ca. 75 % aller Parkinsonismus-Erkrankungen aus. Die übrigen 25 % der Fälle werden als atypischer Parkinsonismus bezeichnet und umfassen Krankheitsbilder wie Multiple SystemParkinson's idiopathic disease is a chronic, progressive neurological disorder that belongs to a broader classification of neurological diseases called parkinsonism. It is clinically defined by the appearance of at least two of the four cardinal symptoms: bradykinesia, resting tremor, muscle stiffness, and postural and movement disorders. The idiopathic form of Parkinson's disease is pathologically characterized by the loss of pigmented nerve cells, particularly in the area of the substantia nigra of the brain. The idiopathic Parkinson's disease makes up about 75% of all Parkinsonism diseases. The remaining 25% of cases are referred to as atypical Parkinsonism and include clinical pictures such as multiple system
Atrophie, Striatonigrale Degeneration oder Vaskulären Parkinsonismus.Atrophy, striatonigral degeneration, or vascular parkinsonism.
Schizophrenie ist eine chronische psychiatrische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Psychosen, sogenannte "negative Symptome" wie Apathie und soziale Zurück- gezogenheit, subtile kognitive Defizite und fehlende Krankheitseinsicht. DieSchizophrenia is a chronic psychiatric illness that is characterized by psychoses, so-called "negative symptoms" such as apathy and social seclusion, subtle cognitive deficits and a lack of understanding of the disease. The
Ätiologie und die genaue Pathophysiologie der Schizophrenie und verwandter schizoaffektiver Störungen ist auch heute noch nicht genau bekannt (Kurachi, Psyc iatry Clin. Neurosci. 2003, 57, 3-15; Lewis und Levitt, Ann. Rev. Neurosci. 2002, 25, 409-432). Bei Postmortem-Untersuchungen im Gehirn schizophrener Individuen fanden sich abnorme Zellverteilungen in verschiedenen Hirnregionen und in Neuroimaging-Studien zeigten sich bei Schizophrenie-Patienten veränderte Gehirnaktivierungsmuster (Goff et al., Med. Clin. N. Am. 2001, 85, 663-689). Es gibt Hinweise, dass cGMP in die Pathogenese von Psychosen involviert sein könnte. So berichteten Gattaz und Mitarbeiter (Gattaz et al., Br. J. Psychiatry 1983, 142, 288-291), dass die Spiegel von cGMP in der Zerebrospinalflüssigkeit schizophrenerThe aetiology and the exact pathophysiology of schizophrenia and related schizoaffective disorders are still not known exactly today (Kurachi, Psyc iatry Clin. Neurosci. 2003, 57, 3-15; Lewis and Levitt, Ann. Rev. Neurosci. 2002, 25, 409 -432). Postmortem examinations in the brain of schizophrenic individuals showed abnormal cell distributions in different brain regions, and neuroimaging studies revealed changes in brain activation patterns in schizophrenia patients (Goff et al., Med. Clin. N. Am. 2001, 85, 663-689) , There are indications that cGMP may be involved in the pathogenesis of psychoses. For example, Gattaz et al. (Gattaz et al., Br. J. Psychiatry 1983, 142, 288-291) reported that the levels of cGMP in the cerebrospinal fluid were more schizophrenic
Patienten verändert sind. Außerdem wurde gezeigt, dass die Gabe des klassischen Antipsychotikums Haloperidol den cGMP-Gehalt der Zerebrospinalflüssigkeit erhöht (Gattaz et al., Biol. Psychiatry 1984, 19, 1229-35).Patients are changed. It was also shown that the gift of the classic Antipsychotic haloperidol increases the cGMP content of the cerebrospinal fluid (Gattaz et al., Biol. Psychiatry 1984, 19, 1229-35).
Obwohl die Details der neuroanatomischen Basis schizophrener Störungen immer noch Gegenstand der medizinischen Forschung sind, konnte gezeigt werden, dass unter anderem die Basalganghen eine wichtige Rolle bei diesen Erkrankungen spielen (z.B. Shenton et al., Schizophr. Res. 2001, 49, 1- 52).Although the details of the neuroanatomical basis of schizophrenic disorders are still the subject of medical research, it could be shown that, among other things, the basal ganglia play an important role in these diseases (e.g. Shenton et al., Schizophr. Res. 2001, 49, 1- 52 ).
Die Synthese von 4-Amino-2,5-diphenyl-7-methylthio-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]tria- zinen ist aus Synthesis 1989, 843-847 bekannt.The synthesis of 4-amino-2,5-diphenyl-7-methylthio-imidazo [5, l-f] - [l, 2,4] triazines is known from Synthesis 1989, 843-847.
Im US 3,941,785 werden 2-Amino-imidazo[5,l-fJ-[l,2,4]triazine als PDE-Inhibi- toren mit spasmolytischer Wirkung zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischem Herzversagen sowie Hauterkrankungen beschrieben.No. 3,941,785 describes 2-amino-imidazo [5, l-fJ- [1,2,4] triazines as PDE inhibitors with spasmolytic activity for the treatment of asthma, bronchitis, chronic heart failure and skin diseases.
EP-A 1 250 923 beschreibt die Verwendung von selektiven PDE 10 Inhibitoren, wie z.B. Papaverin, zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, wie z.B. der Parkinson'schen Krankheit.EP-A 1 250 923 describes the use of selective PDE 10 inhibitors, such as e.g. Papaverine, used to treat central nervous system disorders such as Parkinson's disease.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der FormelThe present invention relates to compounds of the formula
in welcher in which
R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Halogen, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, (d-Ce-Alkytycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cf- C6-Alkyl, d-C6- Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,R 1 5- to 10-membered heteroaryl which contains up to 3 independently selected substituents from the group oxo, halogen, carbamoyl, cyano, Hydroxy, (d-Ce-alkyltycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, C f - C 6 -alkyl, dC 6 - alkoxy and -NR 5 R 6 may be substituted,
wobeiin which
R5 und R6 unabhängig voneinander für Cι-C6-Alkyl oderR 5 and R 6 independently of one another for -C 6 alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit d-C6- Alkyl oder C ! -C6-Hydroxy alkyl substituiert ist,R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which may be substituted with dC 6 - alkyl or C ! -C 6 hydroxy alkyl is substituted,
R2 d-Ce-Alkyl oder C3-C4-Cycloalkyl,R 2 d-Ce alkyl or C 3 -C 4 cycloalkyl,
R3 Methyl,R 3 methyl,
A S auerstoff oder NH,A oxygen or NH,
undand
R4 Cö-Ciö-Aryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Sub- stituenten aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifiuoromethoxy, Nitro, Cι-C6-Alkyl, d-C6- Alkoxy, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, d-Cö-Alkylthio und -NR R substituiert sein kann,R 4 C ö -Ci ö aryl, which contains up to 3 independently selected substituents from the group halogen, formyl, carboxyl, carbamoyl, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifiuoromethoxy, nitro, C 1 -C 6 alkyl, dC 6 - alkoxy, l, 3-dioxa-propane-l, 3-diyl, dC ö alkylthio and -NR R may be substituted,
woπnembedded image in which
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C6-Alkyl oder Cι-C6- Alkylcarbonyl,R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, dC 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkylcarbonyl,
bedeuten, sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.mean, and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. The stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.In the context of the invention, preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,Physiologically acceptable salts of compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.Ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicherPhysiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts more commonly
Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin,Bases, such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, Triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine,
Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmo holin, Dehydroabietyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.Dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmo holin, dehydroabietylamine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen be- zeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds which, in the solid or liquid state, are coordinated with solution solutions. middle molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
Im Rahmen der vorüegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
d-C6- Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n- Pentoxy und n-Hexoxy.dC 6 -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
d-C6- Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl.dC 6 -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
(C ι -C6- Alkyl)carbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexyl- carbonyl.(C 1 -C 6 alkyl) carbonyl stands for a straight-chain or branched alkyl carbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl.
d-Cό-Alkyrthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limi- tierende Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-dC ό -Alkyrthio represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert.-
Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.Butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
C6-Cιp-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Phenyl und Naphthyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Fluor, €hlor, Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.C 6 -Cιp-aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Non-limiting examples include phenyl and naphthyl. Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine, bromine are preferred, fluorine and chlorine are particularly preferred.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen ausgewählt aus der Reihe5- to 10-membered heteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical with 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms selected from the series
S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.S, O and / or N. 5- to 6-membered heteroaryls with up to 4 heteroatoms are preferred. The heteroaryl radical can be bonded via a carbon or heteroatom. Non-limiting examples include thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
5 bis 8-gliedriger Heterocyclus steht für einen mono- oder polycyclischen, hetero- cyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei mindestens eines der Heteroatomen bzw. Heterogruppen ein Stickstoffatom ist. 5- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist 5- bis 7- gliedriges, monocyclisches gesättigtes Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.5 to 8-membered heterocycle represents a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably 2 heteroatoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where at least one of the heteroatoms or hetero groups is a nitrogen atom. 5- to 7-membered heterocyclicl is preferred. Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred. Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred. O, N and S are preferred as heteroatoms. The heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocyclyl residues are preferred. 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl having up to two heteroatoms from the O, N and S series is particularly preferred. Non-limiting examples include pyrrolinyl, piperidinyl, morpholinyl, perhydroazepinyl.
C -C4-Cycloalkyl steht für monocyclisches Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl und Cyclo- butyl.C -C 4 cycloalkyl stands for monocyclic cycloalkyl, for example cyclopropyl and cyclobutyl.
C i -C6-Hydroxyalkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxylkylarest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxyethyl, 1-, 2- oder 3-n-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxyisopropyl, 1-Hydroxy-tert.butyl, 1-,C i -C 6 hydroxyalkyl represents a straight-chain or branched hydroxylkyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include hydroxymethyl, 1- or 2-hydroxyethyl, 1-, 2- or 3-n-hydroxypropyl, 1- or 2-hydroxyisopropyl, 1-hydroxy-tert.butyl, 1-,
2-, 3-, 4- oder 5-n-Hydroxypentyl und 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-n-Hydroxyhexyl. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, ist, soweit nicht anders spezifiziert, eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten bevorzugt.2-, 3-, 4- or 5-n-hydroxypentyl and 1-, 2-, 3-, 4-, 5- or 6-n-hydroxyhexyl. If radicals in the compounds according to the invention are optionally substituted, a substitution with up to three identical or different substituents is preferred, unless otherwise specified.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Tautomere vorliegen, wie im Folgenden beispielhaft für A = NH gezeigt wird:The compounds according to the invention can also be present as tautomers, as is shown below by way of example for A = NH:
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, d-C6-Alkyl, Ci-Cö-Aikoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,R 1 5- to 10-membered heteroaryl, which can be substituted with up to 3 independently selected substituents from the group oxo, dC 6 alkyl, Ci-C ö alkoxy and -NR 5 R 6 ,
wobeiin which
R ,s und R unabhängig voneinander Cι-C6- Alkyl oderR, s and R independently of one another -CC 6 - alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit C ι -C6- Alkyl oder C \ -C6-Hydroxyalkyl substituiert ist,R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle optionally substituted with C ι -C 6 - alkyl or substituted C \ -C 6 hydroxyalkyl,
R2 Ci-Cβ-Alkyl, R3 Methyl,R 2 Ci-Cβ-alkyl, R 3 methyl,
A Sauerstoff oder NH,A oxygen or NH,
undand
R4 Phenyl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, d-Cö-Alkyl und d-C6-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutenR 4 is phenyl which may be substituted with up to 3 independently selected substituents from the group halogen, C ö alkyl and dC 6 alkoxy,
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
R1 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cι-C6-Alkyl, d-Cö-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,R 1 5- to 6-membered heteroaryl, which can be substituted with up to 3 independently selected substituents from the group oxo, -CC 6 alkyl, dC ö alkoxy and -NR 5 R 6 ,
wobei R und R unabhängig voneinander d-C6- Alkyl oderwhere R and R independently of one another dC 6 - alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit d-Cö- Alkyl oder d-C6-Hydroxy alkyl substituiert ist, bedeuten undR 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle optionally substituted with C ö - substituted alkyl or C 6 hydroxy alkyl, and mean
R2, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen habenR 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),and their salts, solvates and / or solvates of the salts. Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
R1 für Thienyl, Furyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die jeweils mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, d- C6- Alkyl, d-Cö- Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein können,R 1 represents thienyl, furyl, thiazolyl or pyridyl, which can each be substituted with up to 2 independently selected substituents from the group oxo, d- C 6 -alkyl, dC ö -alkoxy and -NR 5 R 6 ,
wobei R5 und R6 unabhängig voneinander Cι-C6-Alkyl oderwhere R 5 and R 6 independently of one another C 1 -C 6 alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit Ci-Cö-Alkyl oder d-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist, bedeuten undR 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which is optionally substituted with Ci-C ö alkyl or C 6 hydroxyalkyl, and mean
R2, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen habenR 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
R1 meta-Pyridyl, das mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,R 1 meta-pyridyl, which can be substituted with up to 2 independently selected substituents from the group oxo, dC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy and -NR 5 R 6 ,
wobei R5 und R6 unabhängig voneinander d-C6- Alkyl oderwhere R 5 and R 6 are independently dC 6 alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit d-C6- Alkyl oder Cι-C6-Hydroxy alkyl substituiert ist, bedeuten und R2, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen habenR 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which is optionally substituted by dC 6 -alkyl or -CC 6 -hydroxyalkyl, and R 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
R2 Cι-C6-Alkyl bedeutet undR 2 is -C 6 alkyl and
Rl, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen haben sowie deren Salze, Solvate sowie Solvate der Salze.R 1 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above and their salts, solvates and solvates of the salts.
Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
R4 Phenyl, das mit bis zu 3 d-Cβ-Alkoxyresten substituiert sein kann, bedeutet undR 4 is phenyl, which can be substituted by up to 3 d-Cβ-alkoxy radicals, and
R1, R2, R3 und A die obengenannten Bedeutungen habenR 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),Another embodiment of the invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
R4 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet und R1, R2, R3 und A die obengenannten Bedeutungen habenR 4 represents 3,4,5-trimethoxyphenyl and R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above
sowie deren Salze, Solvate und oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and or solvates of the salts.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßenThe invention further relates to methods for producing the invention
Verbindungen, wonach man Verbindungen der FormelCompounds, after which compounds of the formula
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,in which R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
.4.4
R\ (HI), R \ (HI),
A— HA - H
in welcher R und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,in which R and A have the meanings given above,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.converted to compounds of formula (I) and optionally reacting them with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids to give their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze, gegebenenfalls in Gegenwart von Base und/oder Hilfsreagenzien, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, oder Diethylenglykoldimethylether,The reaction takes place in inert solvents or without solvent in the melt, if appropriate in the presence of base and / or auxiliary reagents, preferably in a temperature range from 20.degree. C. to the reflux of the solvents at atmospheric pressure. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or diethylene glycol
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Carbonsäureester wie Ethylacetat, Carbon- säureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Alkyhiitrile wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin, bevorzugt Pyridin, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxid; bevorzugt ist auch eine Reaktion ohne Lösungsmittel in der Schmelze.Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitroalkanes such as nitromethane, Carbonsäureester as ethyl acetate, carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, Alkyhiitrile such as acetonitrile or heteroaromatics such as pyridine, preferably pyridine, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran , Dioxane or dimethyl sulfoxide; a reaction without solvent in the melt is also preferred.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalialkoho- late wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Alkalihydride wie Natriumhydrid, organische Amine wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumhydrid, Triethylamin,Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl ) amide, lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, alkali hydrides such as sodium hydride, organic amines such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably sodium hydride, triethylamine,
Kalium-tert.-butylat oder DBU.Potassium tert-butoxide or DBU.
Hilfsreagenzien sind beispielsweise Kaliumfiuorid oder Dimethylaminopyridin oder/und Kronenether, bevorzugt 15-Krone-5, 18-Krone-8 oder 12-Krone-4.Auxiliary reagents are, for example, potassium fluoride or dimethylaminopyridine and / or crown ether, preferably 15-crown-5, 18-crown-8 or 12-crown-4.
Die Verbindungen (LTI) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds (LTI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
Zur Herstellung der Verbindungen (LT) können Verbindungen der Formel in welcherTo prepare the compounds (LT), compounds of the formula in which
R ,ι , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,R, ι, R and R have the meanings given above,
mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, bevorzugt Phosphor- oxychlorid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid und/oder Thionylchlorid, umgesetzt werden.with 1,2,4-triazole in the presence of a chlorinating agent, preferably phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride and / or thionyl chloride.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls inThe reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in
Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 20°C bei Normaldruck (vgl. z.B. Knutsen et al., J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935).Presence of a base, preferably in a temperature range from -20 ° C to 20 ° C at normal pressure (see e.g. Knutsen et al., J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935).
Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Pyridin, Trichlormethan, Diethylphenylamin,Preferred inert solvents are pyridine, trichloromethane, diethylphenylamine,
Dioxan oder Acetonitril.Dioxane or acetonitrile.
Bevorzugt Basen sind Triethylamin, Pyridin oder Diethylphenylamin.Preferred bases are triethylamine, pyridine or diethylphenylamine.
Zur Herstellung der Verbindungen (IN) können Verbindungen der FormelTo prepare the compounds (IN), compounds of the formula
in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in which R, R and R have the meanings given above,
mit geeigneten Dehydratisierungsreagenzien (z.B. Lewis-Säuren), bevorzugt Phos- phoroxychlorid, Phosphoφentoxid, Polyphosphorsäure oder Methylsulfonsäure- chlorid umgesetzt werden.be reacted with suitable dehydration reagents (e.g. Lewis acids), preferably phosphorus oxychloride, phosphopentoxide, polyphosphoric acid or methylsulfonic acid chloride.
Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40 bis 80°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. Charles et al. J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139).The reaction can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 40 to 80 ° C at atmospheric pressure (see e.g. Charles et al. J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139).
Als inertes Lösungsmittel ist 1,2-Dichlorethan bevorzugt.1,2-dichloroethane is preferred as the inert solvent.
Zur Herstellung der Verbindungen (V) können Verbindungen der FormelTo prepare the compounds (V), compounds of the formula
1 1 oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid-Salze, in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,1 1 or their salts, e.g. Hydrochloride salts in which R and R have the meanings given above,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcherin which
R die oben angegebene Bedeutung aufweist und Y1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht, umgesetzt werden.R has the meaning given above and Y 1 represents halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy.
Falls Y1 für Halogen steht, kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen.If Y 1 is halogen, the reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C. at atmospheric pressure.
Als inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bevorzugt.Tetrahydrofuran or methylene chloride are preferred as inert solvents.
Als Base ist Triethylamin bevorzugt.Triethylamine is preferred as the base.
Falls Y1 für Hydroxy steht, kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder Kondensationsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen.If Y 1 is hydroxy, the reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base and / or condensing agents, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 50 ° C. at atmospheric pressure.
Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'- Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid), Carbonyl Verbindungen wieCondensing agents are, for example, carbodiimides such as e.g. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC ), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide), carbonyl compounds such as
Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2- oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, Propanphos- phonsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluoro- phosphat oder O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluoro- phosphat (HBTU) oder 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) oder Benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) oder Mischungen aus diesen Verbindungen. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopro- pylethylamin.Carbonyldiimidazole, 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-l -ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, propanephosphonic anhydride or isobutylchloroformate or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or O- (benzotriazole- 1 -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or 2- (2-oxo-l- (2H) -pyridyl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate ( TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or benzotriazol-1 -yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate BOP) or mixtures of these compounds. Bases are, for example, alkali carbonates, for example sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmoφholin, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
Besonders bevorzugt sind die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), sowie die Kombination von Benzotriazol- 1 -yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluoro- phosphat (BOP) und Triethylamin.The combination of N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and the combination of benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP ) and triethylamine.
Die Verbindungen (VLT) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds (VLT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
Zur Herstellung der Verbindungen (VI) können Verbindungen der FormelTo prepare the compounds (VI), compounds of the formula
in welcherin which
R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,R 1 and R 3 have the meanings given above,
mit einer Säure umgesetzt werden.be reacted with an acid.
Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 100°C bei Normaldruck erfolgen. Neben den bereits erwähnte inerten Lösungsmitteln können bei dieser Reaktion " Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, verwendet werden.The reaction can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 100 ° C. at normal pressure. In addition to the above-mentioned inert solvents in this reaction can "alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, preferably methanol or ethanol, can be used.
Säuren sind beispielsweise organische Säuren wie Essigsäure und Trifluoressigsäure oder anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser; besonders bevorzugt ist Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff/Wasser.Acids are, for example, organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid or inorganic acids such as sulfuric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide or mixtures thereof, optionally with the addition of water; hydrogen chloride or hydrogen chloride / water is particularly preferred.
In einem alternativen Verfahren können zur Herstellung der Verbindungen (V) Verbindungen der FormelIn an alternative process, compounds of the formula can be used to prepare the compounds (V)
oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salze,or their salts, e.g. Hydrochloride or hydrobromide salts,
in welcherin which
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,R 1 has the meaning given above,
in der ersten Stufe mit Hydrazin und das resultierende Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit Verbindungen der Formelin the first stage with hydrazine and the resulting reaction product in a second stage with compounds of the formula
in welcher in which
R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R9 für (d-C4)-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht, umgesetzt werden.R and R have the meanings given above and R 9 represents (dC 4 ) alkyl, preferably methyl or ethyl, are reacted.
Die Umsetzung der ersten Stufe kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. K.M.The implementation of the first stage can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -10 ° C to 50 ° C at normal pressure (see e.g. K.M.
Doyle, F. Kurzer, Synthesis 191 '4, 583).Doyle, F. Kurzer, Synthesis 191'4, 583).
Die Umsetzung der zweiten Stufe kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 120°C bei Normaldruck erfolgen.The second stage can be reacted in inert solvents, preferably in a temperature range from 20 to 120 ° C. at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propa- nol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Carbonsäureamide wie Dimethyl- formamid oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid; bevorzugt sind Methanol oder Ethanol.Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, carboxamides such as dimethylformamide or alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol or ethanol are preferred.
Die Verbindungen (Va) können unter Verwendung von Verbindungen (ViTi) und Verbindungen (IX),The compounds (Va) can be prepared using compounds (ViTi) and compounds (IX),
in welcher R2 für Methyl steht, unter den gleichen Bedingungen wie die Ver- bindungen (V) hergestellt werden.in which R 2 stands for methyl, are produced under the same conditions as the compounds (V).
Zur Herstellung der Verbindungen (VITI) können Verbindungen der FormelTo prepare the compounds (VITI), compounds of the formula
R1— Y2 (X),R 1 - Y 2 (X),
in welcherin which
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist undR 1 has the meaning given above and
Y2 für Alkoxycarbonyl, bevorzugt Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, oderY 2 for alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or
Cyano steht, mit Trimethylaluminium umgesetzt werden.Cyano stands, be implemented with trimethyl aluminum.
Bevorzugt kann die Umsetzung in geradkettigen Kohlenwasserstoffen, z.B. Hexan als inertem Lösungsmittel und unter Zugabe von Ammoniumsalzen wie Ammoniumchlorid erfolgen.Preferably the reaction in straight chain hydrocarbons e.g. Hexane as an inert solvent and with the addition of ammonium salts such as ammonium chloride.
Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von zunächst bei -20°C und anschließend bei 20°C bis 80°C bei Normal- druck erfolgen (vgl. z.B. für Cyano: R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31,The reaction can be carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from initially at -20 ° C. and then at 20 ° C. to 80 ° C. under normal pressure (cf. e.g. for Cyano: R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31,
1969-1972; für Alkoxycarbonyl: H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewöhner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421).1969-1972; for alkoxycarbonyl: H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewöhner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421).
Als inertes Lösungsmittel ist bevorzugt Toluol.Toluene is preferred as the inert solvent.
Falls Y2 für Cyano steht, kann die Umsetzung in einem alternativen Verfahren mit Ammoniumbromid oder -chlorid und gasförmigem Ammoniak bei 140°C bis 150°C im Autoklaven oder mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amin und Chlorwasserstoff in Diethylether erfolgen (vgl. R.T. Boere, et al., J Organomet. Chem. 1987, 331, 161-167).If Y 2 is cyano, the reaction can be carried out in an alternative process with ammonium bromide or chloride and gaseous ammonia at 140 ° C to 150 ° C in an autoclave or with lithium bis (trimethylsilyl) amine and hydrogen chloride in diethyl ether (see RT Boere, et al., J Organomet. Chem. 1987, 331, 161-167).
Die Verbindungen (X) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds (X) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
Anstelle der Verbindungen (VIII) können auch Verbindungen der FormelInstead of the compounds (VIII), compounds of the formula
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,in which R 1 has the meaning given above,
eingesetzt werden. Die Verbindungen (XI) können nach K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 hergestellt werden.be used. The compounds (XI) can, according to K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583.
Zur Herstellung der Verbindungen (IX) können Verbindungen der FormelTo prepare the compounds (IX), compounds of the formula
in welcherin which
R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,R and R have the meanings given above,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcherin which
R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist undR 9 has the meaning given above and
X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umgesetzt werden.X 1 represents halogen, preferably chlorine or bromine, are reacted.
Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart vonThe reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of
Base und/oder eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 80°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. Charles, J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139).Base and / or a catalyst such as dimethylaminopyridine, preferably in one Temperature range from 20 to 80 ° C at normal pressure (see, for example, Charles, J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139).
Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Diethylether.Preferred inert solvents are tetrahydrofuran or diethyl ether.
Die Verbindungen (XTÜ) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds (XTÜ) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
Zur Herstellung der Verbindungen (XII) können Verbindungen der FormelTo prepare the compounds (XII), compounds of the formula
in welcher in which
R die oben angegebene Bedeutung aufweist,R has the meaning given above,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcher in which
R die oben angegebene Bedeutung aufweist undR has the meaning given above and
X2 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umgesetzt werden.X 2 represents halogen, preferably chlorine or bromine, are reacted.
Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einerThe reaction can be carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a
Base und Trimethylsilylchlorid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10 bis 60°C bei Normaldruck erfolgen. Bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.Base and trimethylsilyl chloride, preferably in a temperature range of -10 to 60 ° C at normal pressure. The preferred inert solvent is methylene chloride.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in einer Mischung mit Wasser, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat,Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, optionally in a mixture with water, alkali metal carbonates such as cesium carbonate,
Natrium- oder Kahumcarbonat, Alkalialkoholate wie Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie DBU, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder Diisopropyl- ethylamin, bevorzugt Triethylamin, Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Mischung mit Wasser.Sodium or potassium carbonate, alkali alcoholates such as potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, organic amines such as DBU, triethylamine, pyridine, piperidine or diisopropylethylamine, preferably triethylamine, sodium or potassium hydroxide in a mixture with water.
Die Verbindungen (XIV) und (XV) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds (XIV) and (XV) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials analogously to known processes.
Für die Synthesen von Zwischenprodukten für die Herstellung der Verbindungen (I) finden gegebenenfalls auch die in WO 99/24433 und EP-A-1 092 719 beschriebenen Methoden Verwendung.The methods described in WO 99/24433 and EP-A-1 092 719 may also be used for the synthesis of intermediates for the preparation of the compounds (I).
Funktionelle Gruppen werden gegebenenfalls während der Synthesen durch Schutz- gruppen geschützt, die anschließend wieder abgespalten werden können (vgl. z.B.Functional groups may be protected during the synthesis by protective groups which can subsequently be split off again (cf. e.g.
T.W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.Aufl., Wiley; New York, 1991).T.W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., Wiley; New York, 1991).
Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata bei- spielhaft erläutert werden: Schema 1:The methods described above can be exemplified by the following formula schemes: Scheme 1:
Schema 2: Scheme 2:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie zeichnen sich als PDE lOA-Inhibitoren aus.The compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity. They are distinguished as PDE IOA inhibitors.
Es konnte erstmals eine selektive PDE lOA-Inhibition in Tiermodellen gezeigt werden, die einen Zusammenhang zwischen PDE lOA-Inhibitoren und der Parkinson' sehe Krankheit herstellt.It was possible for the first time to show a selective PDE lOA inhibition in animal models, which establishes a connection between PDE lOA inhibitors and Parkinson's disease.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention der Parkinson'schen Erkrankung, insbesondere von idiopathi- scher Parkinson' scher Erkrankung, und von Krebserkrankungen, insbesondere von Tumoren, sowie zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt werden. Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung ist eine chronisch, progressive neuro-~ logische Störung, die einer breiteren Klassifikation neurologischer Erkrankungen angehört, die als Parkinsonismus bezeichnet werden. Sie ist klinisch definiert durch das Auftreten zumindest zweier der vier kardinalen Symptome: Bradykinesie, Ruhetre- mor, Muskelsteifheit und Haltungs- und Bewegungsstörungen. Pathologisch ist die idiopathische Form der Parkinson'schen Erkrankung durch den Verlust pigmentierter Nervenzellen, insbesondere im Bereich der Substantia nigra des Gehirns, charakterisiert. Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung macht ca. 75 % aller Parkinsonismus-Erkrankungen aus. Die übrigen 25 % der Fälle werden als atypischer Parkin- sonismus bezeichnet und umfassen Krankheitsbilder wie Multiple System Atrophie,Because of their pharmacological properties, the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prevention of Parkinson's disease, in particular idiopathic Parkinson's disease, and of cancer diseases, in particular tumors, and for the treatment of schizophrenia be used. Idiopathic Parkinson's disease see is a chronic, progressive neuro- logical ~ disorder that belongs to a broader classification of neurological disorders, which are called Parkinsonism. It is clinically defined by the occurrence of at least two of the four cardinal symptoms: bradykinesia, resting tumor, muscle stiffness and postural and movement disorders. The idiopathic form of Parkinson's disease is pathologically characterized by the loss of pigmented nerve cells, particularly in the area of the substantia nigra of the brain. The idiopathic Parkinson's disease makes up about 75% of all Parkinsonism diseases. The remaining 25% of cases are referred to as atypical park sonism and include clinical pictures such as multiple system atrophy,
Striatonigrale Degeneration oder Vaskulären Parkinsonismus.Striatonigral degeneration or vascular parkinsonism.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst die Definition von Tumoren sowohl benigne, wie auch maligne Tumore und damit beispielsweise auch benigne Neo- plasien, Dysplasien, Hypeφlasien, wie auch Neoplasien mit Metastasenbildung.In the context of the present invention, the definition of tumors encompasses both benign and malignant tumors and thus, for example, also benign neoplasias, dysplasias, hypoplastic and neoplasms with metastasis formation.
Weitere Beispiele für Tumore sind Karzinome, Sarkome, Karzinosarkome, Tumore der blutbildenden Organe, Tumore des Nervengewebes z.B. des Gehirns oder Tumore von Hautzellen. Bei der Tumorbildung kommt es zur unkontrollierten oder unzureichend kontrollierten Zellteilung. Der Tumor kann örtlich begrenzt sein, er kann aber auch das umliegende Gewebe infiltrieren und sich dann durch das lymphatische System oder durch den Blutstrom an einem neuen Ort festsetzen. Somit gibt es primäre und sekundäre Tumore. Primäre Tumore sind ursprünglich in dem Organ entstanden, in dem sie gefunden werden. Sekundäre Tumore haben sich durch Metastasenbildung in einem anderen Organ festgesetzt und sich dann an ihrem neuen Ort ausgebreitet.Other examples of tumors are carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumors of the hematopoietic organs, tumors of the nerve tissue e.g. of the brain or tumors of skin cells. Tumor formation leads to uncontrolled or insufficiently controlled cell division. The tumor can be localized, but it can also infiltrate the surrounding tissue and then settle in a new location through the lymphatic system or through the bloodstream. Thus there are primary and secondary tumors. Primary tumors originated in the organ in which they are found. Secondary tumors have established themselves in another organ through metastasis and then spread to their new location.
Eine abnorme Funktion der Basalganghen ist nicht nur für Psychosen, Schizophrenie und verwandte schizoaffektive Störungen relevant, sondern spielt auch eine Rolle für andere neuropsychiatrische Veränderungen wie Depression (Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 1997, 20, 855-896) undAbnormal basal gangrene function is not only relevant for psychoses, schizophrenia and related schizoaffective disorders, but also plays a role in other neuropsychiatric changes such as depression (Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al., Psychiatric Clin North Am 1997, 20, 855-896) and
Angsterkrankungen (Jetty, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 2001, 24, 75-97). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von weiteren Krankheiten die durch Beeinflussung der cGMP-Spiegel und/oder der cAMP-Spiegel therapiert werden können, wie Demenz, Schlaganfall, Schädel-Hirn- Trauma, Alzheimersche Krankheit, Demenz mit Frontallappendegeneration, Lewy-Anxiety disorders (Jetty, et al., Psychiatric Clin. North. Am. 2001, 24, 75-97). Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of further diseases which can be treated by influencing the cGMP level and / or the cAMP level, such as dementia, stroke, traumatic brain injury, Alzheimer's disease, dementia with frontal lobe degeneration, Lewy
Body-Demenz, vaskuläre Demenz, Attention-Deficit-Syndrome, Aufmerksamkeitsund Konzentrationsstörungen, affektive Erkrankungen, Psychosen, Neurosen, Manie oder manisch-depressive Erkrankungen, Morbus Pick, Schmerz und Epilepsie.Body dementia, vascular dementia, attention deficit syndrome, attention and concentration disorders, mood disorders, psychoses, neuroses, mania or manic-depressive disorders, Pick's disease, pain and epilepsy.
Die in v tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:The in vitro effect of the compounds according to the invention can be shown with the following biological assays:
In vitro Enzym-Inhibitionstests:In vitro enzyme inhibition tests:
Inhibition der PDE 10 AInhibition of PDE 10 A
PDE 10A (WO 01/29 199, Fig. 1A) wird in Sf9 Insektenzellen (Invitrogen, Carlsbad, CA) mit Hilfe des Bac-to-Bac™ Baculovirus Expressionssystems von Life Technologies (Gaithersburg, MD) rekombinant in voller Länge exprimiert. 48 h nach der Infektion werden die Zellen geerntet und in 20 mL (pro IL Kultur) LysispufferPDE 10A (WO 01/29 199, Fig. 1A) is recombinantly expressed in full length in Sf9 insect cells (Invitrogen, Carlsbad, CA) using the Bac-to-Bac ™ baculovirus expression system from Life Technologies (Gaithersburg, MD). The cells are harvested 48 hours after the infection and in 20 mL (per IL culture) lysis buffer
(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2> 1.5 mM EDTA, 10 % Glycerin plus 20 μL Protease Inhibitor Cocktail Set ffl [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspendiert. Die Zellen werden bei 4°C für 1 Minute mit Ultraschall behandelt und anschließend für 30 Minuten bei 4°C mit 10000 Upm zentrifügiert. Der Überstand (PDE 10A Präparat) wurde gesammelt und bei -20°C aufbewahrt.(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl 2> 1.5 mM EDTA, 10% glycerol plus 20 μL protease inhibitor cocktail set ffl [CalBiochem, La Jolla, CA USA]). The cells are treated with ultrasound at 4 ° C for 1 minute and then centrifuged for 30 minutes at 4 ° C at 10,000 rpm. The supernatant (PDE 10A preparation) was collected and stored at -20 ° C.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an PDE 10A in 100 % DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiteφlatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorge- legt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 10A Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 10A Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70 % des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2 % BSA). Das Substrat, [5',8- 3H] Adenosin-3',5'-cyclic-phosphat (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei 20°C inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintilla- tion Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) gestoppt. Die Mikrotiteφlatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei 20°C stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.To determine their in vitro effect on PDE 10A, the test substances are dissolved in 100% DMSO and serially diluted. Typically, dilution series from 200 μM to 1.6 μM are produced (resulting final concentrations in the test: 4 μM to 0.032 μM). 2 μL of the diluted substance solutions are placed in the wells of microtiter plates (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) sets. Then 50 μL of a dilution of the PDE 10A preparation described above are added. The dilution of the PDE 10A preparation is chosen so that less than 70% of the substrate is converted during the later incubation (typical dilution: 1: 10000; dilution buffer: 50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). The substrate, [5 ', 8- 3 H] adenosine 3', 5'-cyclic phosphate (. 1 uCi / ul; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) is 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA) diluted to a concentration of 0.0005 μCi / μL. The enzyme reaction is finally started by adding 50 μL (0.025 μCi) of the diluted substrate. The test batches are incubated for 60 min at 20 ° C. and the reaction is stopped by adding 25 μL of a suspension with 18 mg / ml yttrium scintillation proximity beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.). The microtitre plates are sealed with a film and left to stand at 20 ° C. for 60 min. The plates are then measured for 30 s per well in a Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA). IC 50 values are determined on the basis of the graphical plot of the substance concentration against the percentage inhibition.
Die PDE lOA-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mögen folgende Beispiele zeigen:The following examples may show the PDE IOA-inhibiting activity of the compounds according to the invention:
Inhibition der PDEs l - 5, 7 - 9 und ll -r Inhibition of PDEs 1-5, 7-9 and ll- r
Rekombinante PDE IC (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020, Loughney et al. J Biol. Chem. 1996 271, 796-806), PDE 2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95), PDE3BRecombinant PDE IC (GenBank / EMBL Accession Number: NM_005020, Loughney et al. J Biol. Chem. 1996 271, 796-806), PDE 2A (GenBank / EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89- 95), PDE3B
(GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485), PDE 4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993 129, 239-247), PDE 5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al. Gerte 1998 216, 139-147), PDE 7B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000(GenBank / EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485), PDE 4B (GenBank / EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993 129, 239-247), PDE 5A ( GenBank / EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al. Gerte 1998 216, 139-147), PDE 7B (GenBank / EMBL Accession Number: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2000
97, 472-476), PDE 8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF )56490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577), PDE 9A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002606, Fisher et al. J Biol. Chem. 1998 273, 15559- 15564), PDE HA (GenBank/EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei 2000 97, 3702-3707) wurden mit Hilfe des pFASTBAC97, 472-476), PDE 8A (GenBank / EMBL Accession Number: AF) 56490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577), PDE 9A (GenBank / EMBL Accession Number: NM_002606, Fisher et al. J Biol. Chem. 1998 273, 15559- 15564), PDE HA (GenBank / EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al Proc. Natl. Acad. Sei 2000 97, 3702-3707) were determined using the pFASTBAC
Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprirniert.Baculovirus expression system (GibcoBRL) expressed in Sf9 cells.
Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE 3B, PDE 4B, PDE 7B, PDE 8A und PDE 11 A wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen Testprotokoll bestimmt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE IC, PDE 2A, PDE5A und PDE 9A wird das Protokoll wie folgt angepaßt: Bei PDE IC werden zusätzlich Calmodulin (10"7 M) und CaCl2 (3 mM) zum Reaktionsansatz gegeben. PDE 2A wird im Test durch Zugabe von cGMP (1 μM) stimuliert und mit einer BSA Konzentration von 0,01 % getestet. Für PDE 5A und PDE 9A wird als Substrat [8-3H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway,The in vitro effect of test substances on recombinant PDE 3B, PDE 4B, PDE 7B, PDE 8A and PDE 11 A is determined according to the test protocol described above for PDE 10A. To determine a corresponding effect on recombinant PDE IC, PDE 2A, PDE5A and PDE 9A, the protocol is adapted as follows: With PDE IC, additional calmodulin (10 "7 M) and CaCl 2 (3 mM) are added to the reaction mixture. PDE 2A is in the assay by the addition of cGMP (1 uM) stimulated and tested with a BSA concentration of 0.01%. For PDE PDE 5A and 9A, as the substrate [8- 3 H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech. Piscataway,
NJ) eingesetzt.NJ) used.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden: Haloperidol-Katalepsie der RatteThe suitability of the compounds according to the invention for the treatment of Parkinson's disease can be shown in the following animal models: Haloperidol catalepsy of the rat
Das Neuroleptikum Haloperidol ist ein hochaffiner Antagonist am Dopamin D2- Rezeptor. Bei Menschen und Tieren bewirkt die Gabe einer höheren Dosis Haloperidol eine transiente Blockade der dopaminergen Neurotransmission. Diese Blockade führt zu einer Störung der extrapyramidalen Motorik, der sogenannten Katalepsie, bei der eine vorgegebene Haltung länger beibehalten wird als normal. Die durch Neuroleptika induzierte Katalepsie bei Tieren wird allgemein als Modell für die Bewegungsarmut und Rigidität bei Parkinson-Patienten angesehen (Elliott et al.,The neuroleptic haloperidol is a high affinity antagonist on the dopamine D2 receptor. In humans and animals, the administration of a higher dose of haloperidol causes a transient blockade of dopaminergic neurotransmission. This blockage leads to a disruption of extrapyramidal motor skills, so-called catalepsy, in which a given posture is maintained longer than normal. Animal neuroleptic catalepsy is generally considered a model for sedentary lifestyle and rigidity in Parkinson's patients (Elliott et al.,
J Neural Transm [P-D Sect] 1990;2:79-89). Die Zeit, die ein Tier benötigt, um eine vorgegebene Position zu verändern, wird als Index für den Grad der Katalepsie verwendet (Sanberg et al, Behav. Neurosci. 1988;102:748-59).J Neural Transm [P-D Sect] 1990; 2: 79-89). The time it takes an animal to change a given position is used as an index of the degree of catalepsy (Sanberg et al, Behav. Neurosci. 1988; 102: 748-59).
In den Katalepsie-Experimenten werden männliche Ratten zufällig auf Gruppen verteilt, denen entweder Vehikel oder unterschiedliche Dosierungen der zu testenden Verbindungen appliziert werden. Jede Ratte erhält eine intraperitoneale Injektion von 1.5 mg/kg Haloperidol. Das kataleptische Verhalten der Tiere wird 120 min nach der Haloperidol-Gabe registriert. Die zu prüfenden Verbindungen werden den Ratten in einem solchen zeitlichen Abstand vor dem Katalepsietest appliziert, dass zum Zeitpunkt des Verhaltenstests die maximale Plasmakonzentration erreicht ist.In the catalepsy experiments, male rats are randomly divided into groups to which either vehicles or different dosages of the compounds to be tested are administered. Each rat receives an intraperitoneal injection of 1.5 mg / kg haloperidol. The cataleptic behavior of the animals is recorded 120 min after the haloperidol administration. The compounds to be tested are applied to the rats at such a time interval before the catalepsy test that the maximum plasma concentration is reached at the time of the behavioral test.
Für die Messung des kataleptischen Verhaltens wird das Tier mit beiden Vorderpfoten auf einen Holzblock von 9 x 5.5 x 5.5 cm Höhe x Tiefe x Breite gelegt. Die Zeit, die ein Tier benötigt, um beide Pfoten vom Holzblock zu nehmen, wird alsTo measure the cataleptic behavior, the animal is placed with both front paws on a wooden block of 9 x 5.5 x 5.5 cm height x depth x width. The time it takes an animal to take both paws off the block is called
Katalepsie-Dauer registriert. Nach 180 sec werden die Tiere vom Block genommen.Catalepsy duration registered. After 180 seconds, the animals are removed from the block.
6-Hydroxydopamine (6-QH-DA)-Läsion an der Ratte6-Hydroxydopamine (6-QH-DA) lesion in the rat
Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neurotransmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinson'schen Erkrankung dar. Das Krankheitsbild der Parkinson'schen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.The degeneration of the dopaminergic nigrostriatal and striatopallidal neurotransmission is the main characteristic of Parkinson's disease The clinical picture of Parkinson's disease can largely be simulated in an animal model in which the neurotoxin 6-OH-DA is injected intracerebrally in rats.
Für die beschriebenen Experimente werden männliche Ratten (Harlan Winkelmann, Deutschland; Gewicht zu Versuchsbeginn: 180 - 200 g) unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere haben - sofern sie sich nicht in einem Experiment befinden - freien Zugang zu Wasser und Futter.For the experiments described, male rats (Harlan Winkelmann, Germany; weight at the start of the experiment: 180-200 g) are kept under controlled conditions (air humidity, temperature) and a 12-hour light-dark cycle. If they are not in an experiment, the animals have free access to water and feed.
Den Tieren werden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg/kg i.p.) und Desmethylimipramin-Hydrochlorid (Sigma; 25 mg/kg i.p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Struk- turen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch NatriumpentobarbitalThe animals were given Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg / kg ip) and desmethylimipramine hydrochloride (Sigma; 25 mg / kg ip) 30 minutes before the lesion on the day of surgery to improve the metabolism of 6-hydroxydopamine to prevent or to prevent the absorption of 6-hydroxydopamine in noradrenergic structures. After induction of anesthesia by sodium pentobarbital
(50 mg/kg i.p.) werden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert. Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschieht durch eine unilaterale, einmalige Injektion von 8 μg 6-OH-DA-Hydrobromid (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 μl einer 0.01 %ige Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wird lang- sam injiziert (1 μl/min). Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und(50 mg / kg i.p.) the test animals are fixed in a stereotactic frame. The lesion of the nigrostriatal neurotransmission occurs through a unilateral, single injection of 8 μg 6-OH-DA hydrobromide (Sigma, St. Louis, MO, USA), dissolved in 4 μl of a 0.01% ascorbic acid saline solution. The solution is injected slowly (1 μl / min). The coordinates of the injection are after König and
Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, 2.7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neuro- toxins zu erleichtern.Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, 2.7 mm ventral. After the injection, the injection needle was left in situ for 5 minutes to facilitate the diffusion of the neurotoxin.
Nach der Operation werden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach demAfter the operation, the animals are placed on a hot plate and after the
Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige gebracht, wo sie Futter und Wasser ad libidum erhielten.Awakened under control again in their cages, where they received food and water ad libidum.
In der Verum-Gruppe werden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt. Solcherart 6-OHDA-lädierte Tiere werden auf verschiedene Behandlungsgruppeή' verteilt, die entweder Vehikel oder verschiedene Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung erhalten. Zu Vergleichszwecken wird auch eine Gruppe scheinlädierter Tiere (statt 6-OHDA wird 0.9 %ige Natriumchlorid-Lösung in Wasser injiziert) mitgeführt.In the verum group, the animals are treated with substance one day after the operation until the end of the experiment 28 days after the operation. Such 6-OHDA-injured animals are divided into different treatment groups which receive either vehicles or different dosages of the compound to be investigated. For comparison purposes, a group of pseudo-injured animals is also carried (0.9% sodium chloride solution in water is injected instead of 6-OHDA).
Die aus der Läsion resultierenden motorischen Ausfalle werden mit den folgenden Tests, wie in der jeweiligen Literatur beschrieben, quantifiziert:The motor failures resulting from the lesion are quantified using the following tests, as described in the relevant literature:
a) Staircase Test (Koordinations-Test der Vorderpfoten):a) Staircase test (coordination test of the front paws):
Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic System on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837 - 848.Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837-848.
b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test):b) Accelerating Rotarod Test (balancing test):
Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410.Spooren et al .: Effects of the prototypical mGlu 5 receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl) pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403-410.
c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten:c) Traction measurement of the front paws:
Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4.Dunnet et al .: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1-4.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schizophrenie kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden: Katalepsie-Test an Ratten '-" The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of schizophrenia can be shown in the following animal models: Catalepsy Test in Rats ' - "
Die Wirkung von Prüfsubstanzen auf die Funktion der Basalganghen lässt sich im Tiermodell mit dem sogenannten Katalepsie-Test an Ratten untersuchen (Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988, 102, 748-759). Katalepsie ist das Verharren in einer be- timmten Köφeφosition, begleitet von erhöhtem Muskeltonus. Wenn ein normales Tier in eine ungewöhnliche Position gebracht wird, verändert es seine Köφerhaltung innerhalb weniger Sekunden, ein kataleptisches Tier verharrt dagegen über längere Zeit in der aufgezwängten Haltung. Die Zeitspanne die bis zur Korrektur einer aufgezwungenen Position vergeht, kann als Maß für die Katalepsieintensität verwendet werden. Auch das Antipsychotikum Haloperidol löst in ausreichend hoher Dosierung kataleptisches Verhalten aus (z.B. Chartoff et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 291, 531-537). In EP-A 1 250 923 ist beschrieben, dass der selektive PDE10 Inhibitor Papaverin eine Potenzierung der Haloperidol-Katalepsie auslöst.The effect of test substances on the function of the basal ganglia can be examined in an animal model using the so-called catalepsy test on rats (Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988, 102, 748-759). Catalepsy is staying in a certain body position, accompanied by increased muscle tone. If a normal animal is brought into an unusual position, it changes its body posture within a few seconds, whereas a cataleptic animal remains in the imposed posture for a long time. The time it takes for a forced position to be corrected can be used as a measure of the intensity of catalepsy. The antipsychotic haloperidol also triggers cataleptic behavior in sufficiently high doses (e.g. Chartoff et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 291, 531-537). EP-A 1 250 923 describes that the selective PDE10 inhibitor papaverin triggers potentiation of haloperidol catalepsy.
Die Wirkung der selektiven PDE 10 Inhibitoren wird in dem genannten Tiermodell untersucht. Eine niedrige Dosis Haloperidol (0,3mg/kg s.c.) wird 30 min vor dem Katalepsie-Test alleine gegeben oder zusammen mit der Verbindung verabreicht. Um das kataleptische Verhalten zu messen, werden beide Vordeφfoten der Ratte auf einem Holzblock von 9cm Höhe und 5.5cm Breite x 5.5cm Tiefe gelegt. Die Zeit, die vergeht bis ein Tier seine Vordeφfote vom Block wieder herunterzieht, wird als Katalepsiedauer registriert. Alle Ratten werden nach spätestens 60 Sekunden vom Holzblock genommen. Die erhobenen Daten jeder Behandlungsgruppe (jeweils 10 Tiere) werden mittels Varianzanalyse (ANOVA) statistisch analysiert.The effect of the selective PDE 10 inhibitors is examined in the animal model mentioned. A low dose of haloperidol (0.3 mg / kg s.c.) is given alone 30 minutes before the catalepsy test or given together with the compound. In order to measure the cataleptic behavior, both predatory paws of the rat are placed on a wooden block 9 cm high and 5.5 cm wide x 5.5 cm deep. The time that elapses before an animal pulls its fore-paw off the block is recorded as the duration of catalepsy. All rats are removed from the wooden block after 60 seconds at the latest. The data collected from each treatment group (10 animals each) are statistically analyzed using analysis of variance (ANOVA).
Die intraperitoneale Applikation von 3mg/kg Beispiel 16 zusammen mit Haloperidol bewirkt einen signifikanten Anstieg der Katalepsiedauer um 103 %. Das Ergebnis dieses Experimentes zeigt, dass Beispiel 16 die Basalganglienfunktion in dieselbe Richtung verändern kann wie das Antipsychotikum Haloperidol. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% derThe intraperitoneal application of 3 mg / kg of example 16 together with haloperidol brings about a significant increase in the catalepsy duration of 103%. The result of this experiment shows that Example 16 can change the basal ganglia function in the same direction as the antipsychotic haloperidol. The new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents. Here, the therapeutically active compound should in each case in a concentration of about 0.5 to 90 wt .-% of
Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.Total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
Die Formulierungen werden beispielsweise durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lö- sungsmitteln und oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und oder Dispergiermitteln hergestellt, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs- lösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and or carriers, if appropriate using emulsifiers and or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
Die Applikation erfolgt in übhcher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhalation über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays, oder topisch über die Haut erfolgen.The application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. However, it can also be done by inhalation through the mouth or nose, for example with the aid of a spray, or topically via the skin.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of about 0.001 to 10, preferably about 0.005 to 3 mg / kg of body weight in the case of oral use in order to achieve effective results.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned, depending on the body weight or the type of route of administration, on the individual behavior towards the medication, the type of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day. Unless otherwise stated, all quantities relate to percentages by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume. "W / v" means "weight / volume". For example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contain 10 g of substance.
Abkürzungen:Abbreviations:
abs. absolutSection. absolutely
ACN Acetonitril aq. wässrigACN acetonitrile aq. Aqueous
Bn BenzylBn benzyl
Boc tert.-ButoxycarbonylBoc tert-butoxycarbonyl
BSA Bovine Serum AlbuminBSA Bovine Serum Albumin
CDI NN'-CarbonyldiimidazolCDI NN'-carbonyldiimidazole
CH CyclohexanCH cyclohexane
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-enDBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
DC DünnschichtchromatographieTLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)DCI direct chemical ionization (for MS)
DCM DichlormethanDCM dichloromethane
DIC DiisopropylcarbodiimidDIC diisopropyl carbodiimide
DIEA N, N-DiisopropylethylaminDIEA N, N-diisopropylethylamine
DMA N N-DimethylacetamidDMA N N-dimethylacetamide
DMAP 4-N N-DimethylaminopyridinDMAP 4-N N-dimethylaminopyridine
DMF N N-DimethylformamidDMF N N-dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der TheorieDMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCIEDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl
EDTA Ethylenediamine-tetra-acetic aeidEDTA ethylenediamine-tetra-acetic aeid
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)EE ethyl acetate (ethyl acetate)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)EI electron impact ionization (for MS)
Eq Äquivalent(e)Eq equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (for MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigtMp melting point sat. saturated
HATU O-(7- Azabenzotriazol- 1 -yl)-N N, N', N'-tetramethyluronium-HATU O- (7- azabenzotriazol-1-yl) -N N, N ', N'-tetramethyluronium-
Hexafluoφhosphat HBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N, N' N -tetramethyluronium-Hexafluoφhosphat HBTU O- (benzotriazol-1 -yl) -NN, N'N -tetramethyluronium-
HexafluoφhosphatHexafluoφhosphat
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H2OHOBt 1 -hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O
HPLC Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHPLC high pressure, high performance liquid chromatography
Konz. konzentriertConcentrated
Kp. SiedepunktBoiling point
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektroskopieLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy
LDA Lithium-N, N-diisopropylamidLDA lithium-N, N-diisopropylamide
Lit. Literatur(stelle)Literature (position)
Lsg. LösungSolution
MG MolekulargewichtMG molecular weight
MS MassenspektroskopieMS mass spectroscopy
NMR KernresonanzspektroskopieNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium-
Hexafluorophosphathexafluorophosphate
RF RückflussRF reflux
Rf Retentionsindex (bei DC)Rf retention index (at DC)
RP reverse phase (bei HPLC)RP reverse phase (with HPLC)
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)Rt retention time (with HPLC)
TBTU O-rFienzotriazol-l-y -NNN'.N'-tetramethyluronium-TBTU O-rFienzotriazol-l-y -NNN'.N'-tetramethyluronium-
Tetrafluoroborattetrafluoroborate
TEA TriethylaminTEA triethylamine
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
TRIS Tris-(hydroxymethyl)aminomethanTRIS tris (hydroxymethyl) aminomethane
THF Tetrahydrofuran v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt wäßr. wässrigTHF tetrahydrofuran v / v volume-to-volume ratio (a solution) dil. Dilute aq. aqueous
Zers. Zersetzung HPLC und LC-MS-Methoden:Dec. decomposition HPLC and LC-MS methods:
Methode 1 (LCMS)Method 1 (LCMS)
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser +Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, eluent B: water +
0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10 % A -> 4.0 min 90 % A -^ 6.0 min 90 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A -> 4.0 min 90% A - ^ 6.0 min 90% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 2 (LCMS) Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV3000HR; Säule:Method 2 (LCMS) Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; Pillar:
Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0.3 g 35 %ige HCI, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2 % A - 2.5 min 95 % A - 5 min 95 % A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UN-Detektion: 210 nm.Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C: water, eluent B: water + 0.3 g 35% HCl, eluent A: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 2% A - 2.5 min 95% A - 5 min 95% A; Oven: 70 ° C; Flow: 1.2 ml / min; UN detection: 210 nm.
Methode 3 (LCMS)Method 3 (LCMS)
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10 % B -> 3.5 min 90 % B - 5.5 min 90 % B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B -> 3.5 min 90% B - 5.5 min 90% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LCMS)Method 4 (LCMS)
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A - 4.0 min 10 % A - 6.0 minInstrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A - 6.0 min
10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 5 (LCMS)Method 5 (LCMS)
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A - 9.0 min 10 % A -> 10.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Platform LCZ, HP 1100; Column: Symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5 μm; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 9.0 min 10% A -> 10.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 6 (LCMS) Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm xMethod 6 (LCMS) Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Column: Symmetry C18, 50 mm x
2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A -> 4.0 min 10 % A - 6.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 4.0 min 10% A - 6.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 7 (LCMS)Method 7 (LCMS)
Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 % B -> 5.0 min 10 % B - 6.0 min 10 % B; Temperatur: 50°C; Fluss: 1.0 ml/min; UV-Detektion: 210nm.Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Column: Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B -> 5.0 min 10% B - 6.0 min 10% B; Temperature: 50 ° C; Flow: 1.0 ml / min; UV detection: 210nm.
Methode 8 (HPLC)Method 8 (HPLC)
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 μm; Eluent: A=5ml HC1O 1 H2O, B=ACN; Gradient: 0 min 2 % B, 0.5 min 2 % B, 4.5 min 90 % B, 6.5 min 90 % B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; Detektion UV 210 nm. Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 μm; Eluent: A = 5 ml HC1O 1 H 2 O, B = ACN; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Temp .: 30 ° C; Detection UV 210 nm.
Ausgangsverbindungenstarting compounds
Beispiel 1AExample 1A
3-Thiophencarboximidamid Hydrochlorid3-thiophene carboximidamide hydrochloride
29.40 g (549.7 mmol) Ammoniumchlorid werden in einem Dreihalskolben mit Thermometer, Kühler, Tropftrichter und mechanischen Rührer unter Argon- atmosphäre in 200 ml Toluol suspendiert und mit Petrolether/Trockeneis bei 0°C gekühlt. 247 ml (494 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan werden zugetropft, und der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (ca. 1.5 Stunden). Zu dieser Mischung gibt man anschließend schnell 20.0 g (183 mmol) 3-Thiophencarbonitril, und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 80°C gerührt.29.40 g (549.7 mmol) of ammonium chloride are suspended in 200 ml of toluene in a three-necked flask with thermometer, cooler, dropping funnel and mechanical stirrer under an argon atmosphere and cooled with petroleum ether / dry ice at 0 ° C. 247 ml (494 mmol) of a 2 molar solution of trimethyl aluminum in hexane are added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature until no more gas evolution is observed (approx. 1.5 hours). 20.0 g (183 mmol) of 3-thiophene carbonitrile are then quickly added to this mixture, and the reaction mixture is stirred at 80 ° C. overnight.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung bei 0°C tropfenweise mit Methanol versetzt und im Anschluss bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt und der Rückstand 5 mal mit je 60 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird einge- engt, und der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol (10:1) aufgeschlämmt.After cooling, the mixture is added dropwise to methanol at 0 ° C. and then stirred vigorously at room temperature. The mixture is filtered off with suction and the residue is washed 5 times with 60 ml of methanol each time. The filtrate is concentrated and the residue is slurried with dichloromethane / methanol (10: 1).
Der unlösliche Rest von Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat erneut eingeengt und getrocknet.The insoluble residue of ammonium chloride is filtered off and the filtrate is concentrated again and dried.
Ausbeute: 19.28 g (64 % d. Th.)Yield: 19.28 g (64% of theory)
LC/MS (Methode 4): R, = 0.48 min MS (EI): m z = 126 (M+H-HCL)+ Beispiel 2A ~ LC / MS (Method 4): R, = 0.48 min MS (EI): mz = 126 (M + H-HCL) + Example 2A ~
Imino(5 -methyl-3 -pyridinyl)methanaminiumchloridImino (5-methyl-3-pyridinyl) methanaminium chloride
CICI
Herstellung analog Beispiel 1A mit 13.59 g (254.0 mmol) Ammoniumchlorid, 127 ml (254 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan und 9.60 g (63.51 mmol) Methyl 5-methylnicotinat. Ausbeute: 8.07 g (74 % d. Th.) LC/MS (Methode 3): Rt = 0.37 minPreparation analogous to Example 1A with 13.59 g (254.0 mmol) of ammonium chloride, 127 ml (254 mmol) of a 2 molar solution of trimethyl aluminum in hexane and 9.60 g (63.51 mmol) of methyl 5-methylnicotinate. Yield: 8.07 g (74% of theory) LC / MS (method 3): R t = 0.37 min
MS (EI): m/z = 135 (M+H-HCL)+ MS (EI): m / z = 135 (M + H-HCL) +
Beispiel 3AExample 3A
Imino(6-methyl-3-pyridinyl)methanaminiumchloridImino (6-methyl-3-pyridinyl) methanaminium chloride
CICI
Herstellung analog Beispiel 1A mit 14.15 g (264.6 mmol) Ammoniumchlorid, 132 ml (264 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan und 10.0 g (66.15 mmol) Methyl-6-methylnicotinat.Preparation analogous to Example 1A with 14.15 g (264.6 mmol) of ammonium chloride, 132 ml (264 mmol) of a 2 molar solution of trimethyl aluminum in hexane and 10.0 g (66.15 mmol) of methyl 6-methyl nicotinate.
Ausbeute: 11.20 g (88 % d. Th.) LC/MS (Methode 4): Rt = 2.01 min MS (EI): m/z = 135 (M+H-HCL)+ Beispiel 4AYield: 11.20 g (88% of theory) LC / MS (method 4): R t = 2.01 min MS (EI): m / z = 135 (M + H-HCL) + Example 4A
Ethyl-3 -(acetylamino)-2-oxobutanoatEthyl 3 - (acetylamino) -2-oxobutanoate
Eine Lösung von N-Acetyl-alanin (4.92 g, 37. 5 mmol), 9.10 ml Pyridin und 150 mgA solution of N-acetyl-alanine (4.92 g, 37.5 mmol), 9.10 ml pyridine and 150 mg
DMAP in 200 ml Tetrahydrofuran wird zum Sieden gebracht. In der Siedehitze werden 8.6 ml (10.5 g, 75 mmol) Ethyloxalylchlorid zugetropft, und nach beendeter Zugabe wird für weitere 3 Stunden in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 600 ml Eiswasser gegeben, mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml gesättigteDMAP in 200 ml of tetrahydrofuran is brought to the boil. At the boiling point, 8.6 ml (10.5 g, 75 mmol) of ethyl oxalyl chloride are added dropwise, and after the addition has ended, the mixture is stirred at the boiling point for a further 3 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto 600 ml of ice water, extracted with ethyl acetate (4 x 150 ml), the combined organic phases saturated with 200 ml
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird ohne Verzögerung in Ethanol gelöst und weiter umgesetzt.Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The material obtained is immediately dissolved in ethanol and further reacted.
Beispiel 5AExample 5A
N- { 1 -[5-Oxo-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamidN- {1 - [5-Oxo-3- (2-pyridinyl) -4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide
Eine Lösung von 9.60g (60.91 mmol) 2-Pyridincarboximidamid-Hydrochlorid inA solution of 9.60g (60.91 mmol) 2-pyridinecarboximidamide hydrochloride in
Ethanol wird mit 3.66 g (3.56 ml; 73.10 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Der Ansatz wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 17.10 g (91.37 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat (aus Beispiel 4A, gelöst in Ethanol) zugegeben. Zur besseren Löslichkeit wird etwas Dimethylsulfoxid dazuge- geben. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei 70-80°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt, eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol 30:1 - 1:1) gereinigt. Ausbeute: 12.44 g (32 % d. Th.). LC/MS (Methode 1): Rt = 0.37 min MS (EI): m/z - 282 (M+Na)+ 3.66 g (3.56 ml; 73.10 mmol) of hydrazine hydrate are added to ethanol. The mixture is stirred for one hour at room temperature. Then 17.10 g (91.37 mmol) of ethyl 3- (acetylamino) -2-oxobutanoate (from Example 4A, dissolved in ethanol) are added. A little dimethyl sulfoxide is added to improve solubility. give. The reaction mixture is stirred at 70-80 ° C for 4 h. The mixture is cooled, concentrated and the residue is purified by flash chromatography (mobile phase: dichloromethane / methanol 30: 1 - 1: 1). Yield: 12.44 g (32% of theory). LC / MS (Method 1): R t = 0.37 min MS (EI): m / z - 282 (M + Na) +
Beispiel 6AExample 6A
N- { l-[3-(2-Furyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamidN- {l- [3- (2-Furyl) -5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide
Herstellung analog Beispiel 5A mit 10.0 g (68.22 mmol) 2-Furancarboximidamid- Hydrochlorid, 4.10 g (3.98 ml; 81.87 mmol) Hydrazinhydrat und 19.16 g (102.34 mmol) Ethyl- 3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A.Preparation analogous to Example 5A with 10.0 g (68.22 mmol) of 2-furancarboximidamide hydrochloride, 4.10 g (3.98 ml; 81.87 mmol) of hydrazine hydrate and 19.16 g (102.34 mmol) of ethyl 3- (acetylamino) -2-oxobutanoate from Example 4A.
Ausbeute: 5.34 g (28 % d. Th.). LC/MS (Methode 1): Rt = 0.36 min MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)+.Yield: 5.34 g (28% of theory). LC / MS (Method 1): R t = 0.36 min MS (ESIpos): m / z = 249 (M + H) + .
Beispiel 7AExample 7A
N- { 1 -[3-(2-Methyl- 1 ,3-thiazol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} - acetamidN- {1 - [3- (2-Methyl-1,3-thiazol-5-yl) -5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide
Herstellung analog Beispiel 5A mit 10.90 g (61.35 mmol) 2-Methyl-l,3-thiazol-5- carboximidamid-Hydrochlorid, 3.69 g (3.58 ml; 73.62 mmol) Hydrazinhydrat und 17.23 g (92.03 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A. Ausbeute: 4.69 g (27 % d. Th.). LC/MS (Methode 2): Rt = 1.52 min MS (EI): m/z = 280 (M+H)+ Preparation analogous to Example 5A with 10.90 g (61.35 mmol) of 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboximidamide hydrochloride, 3.69 g (3.58 ml; 73.62 mmol) of hydrazine hydrate and 17.23 g (92.03 mmol) of ethyl 3- (acetylamino) ) -2-oxobutanoate from Example 4A. Yield: 4.69 g (27% of theory). LC / MS (Method 2): R t = 1.52 min MS (EI): m / z = 280 (M + H) +
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 5.01 (quint, 1H), 5.75 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).1H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.29 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 5.01 (quint, 1H), 5.75 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 8AExample 8A
N- { 1 -[5-Oxo-3-(3-thienyl)-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethylacetamidN- {1 - [5-Oxo-3- (3-thienyl) -4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-6-yl] ethyl acetamide
Herstellung analog Beispiel 5A mit 19.23 g (118.23 mmol) 3-Thiophencarbox- imidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 1A, 7.10 g (6.90 ml; 141.88 mmol) Hydrazinhydrat und 39.84 g (212.82 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A. Ausbeute: 4.60 g (15 % d. Th.).Preparation analogous to Example 5A with 19.23 g (118.23 mmol) of 3-thiophenecarboximidamide hydrochloride from Example 1A, 7.10 g (6.90 ml; 141.88 mmol) of hydrazine hydrate and 39.84 g (212.82 mmol) of ethyl 3- (acetylamino) -2-oxobutanoate from Example 4A. Yield: 4.60 g (15% of theory).
LC/MS (Methode 1): Rt - 1.17 minLC / MS (Method 1): R t - 1.17 min
MS (EI): m/z = 287 (M+Na)+ MS (EI): m / z = 287 (M + Na) +
1H-NMR (400 MHz, MeOH-cU): δ = 1.46 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.17 (q, 1H), 7.631H-NMR (400 MHz, MeOH-cU): δ = 1.46 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.17 (q, 1H), 7.63
(dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H). (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H).
Beispiel 14AExample 14A
6-( 1 -Aminoethyl)-3-(3-pyridinyl)- 1 ,2,4-triazin-5(4H)-on6- (1-aminoethyl) -3- (3-pyridinyl) - 1, 2,4-triazin-5 (4H) -one
eine Lösung von 2.43 g (9.37 mmol) N-{l-[5-Oxo-3-(3-pyridinyl)-4,5-dihydro- 1,2,4- triazin-6-yl]ethyl} acetamid aus Beispiel HA in 50 ml 2 molarer Salzsäure wird 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit 1 molarera solution of 2.43 g (9.37 mmol) of N- {l- [5-oxo-3- (3-pyridinyl) -4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide from Example HA in 50 ml of 2 molar hydrochloric acid is heated to 100 ° C. for 3 hours. The solution is then reduced Concentrated pressure, the residue taken up in methanol and with 1 molar
Natronlauge alkalisch gestellt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol 20:2-10:1-5:1) gereinigt.Sodium hydroxide solution made alkaline. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 20: 2-10: 1-5: 1).
Ausbeute: 1.25 g (55 % d. Th.).Yield: 1.25 g (55% of theory).
LC/MS (Methode 5): Rt = 0.35 minLC / MS (Method 5): R t = 0.35 min
MS (EI): m/z = 217 (M-H)+ MS (EI): m / z = 217 (MH) +
Η-NMR (200 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.48 (d, 3H), 4.44 (q, 1H), 7.39-7.79 (m, 3H),Η NMR (200 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.48 (d, 3H), 4.44 (q, 1H), 7.39-7.79 (m, 3H),
8.49 (dt, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).8.49 (dt, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).
Beispiel 15AExample 15A
5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)imidazo[5, 1 -fj[ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on5,7-dimethyl-2- (2-pyridinyl) imidazo [5, 1-fj [1, 2,4] triazin-4 (3H) -one
Eine Lösung von 1.70 g (6.56 mmol) N-{l-[5-Oxo-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro- l,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid aus Beispiel 5A in 20 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 3.02 g (1.83 ml; 19.67 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und wieder abgekühlt. Dazu gibt man 5 ml wässrige Natriumhydro- gencarbonatlösung. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und zur Entfernung des restlichen Wassers wird Toluol zugegeben und wieder zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird flashchromatographisch (Dichlormethan/- Methanol 10:1) gereinigt und die saubere Fraktion mit Diethylether/Toluol 10:1 verrührt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 175 mg (10 % d. Th.).A solution of 1.70 g (6.56 mmol) of N- {l- [5-oxo-3- (2-pyridinyl) -4,5-dihydrol, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide from example 5A in 20 ml of 1,2-dichloroethane is mixed with 3.02 g (1.83 ml; 19.67 mmol) of phosphoryl chloride. It is heated under reflux for 3 hours and cooled again. 5 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added. The solvent is removed under reduced pressure and toluene is added to remove the remaining water and the mixture is evaporated to dryness again. The residue is purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol 10: 1) and the clean fraction is stirred with diethyl ether / toluene 10: 1. The crystals formed are suction filtered and dried. Yield: 175 mg (10% of theory).
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.40 min MS (EI): m/z = 242 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.65 ( fΪH), 8.05 (t, IH), 8.26 (d, IH), 8.74 (d, IH), 11.22 (br. s, IH).LC / MS (Method 1): R t = 2.40 min MS (EI): m / z = 242 (M + H) + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.65 (fΪH), 8.05 (t, IH), 8.26 (d, IH), 8.74 (d , IH), 11.22 (br. S, IH).
Beispiel 16A 2-(2-Furyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-onExample 16A 2- (2-furyl) -5,7-dimethylimidazo [5, l-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one
Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.00 g ( 8.06 mmol) N-{l-[3-(2-Furyl)-5-oxo- 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 6A, 30 ml 1,2- Dichlor- methan und 3.71 g (2.25 ml; 24.17 mmol) Phosphorylchlorid.Preparation analogous to Example 15A with 2.00 g (8.06 mmol) of N- {l- [3- (2-furyl) -5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide from Example 6A, 30 ml of 1,2-dichloromethane and 3.71 g (2.25 ml; 24.17 mmol) of phosphoryl chloride.
Ausbeute: 1.07 g (58 % d. Th.).Yield: 1.07 g (58% of theory).
LC/MS (Methode 2): Rt = 1.51 minLC / MS (Method 2): R t = 1.51 min
MS (EI): m/z = 231 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dö): δ = 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.73 (dd, IH), 7.56MS (EI): m / z = 231 (M + H) + 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d ö ): δ = 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.73 (dd, IH ), 7.56
(d, IH), 7.98 (d, IH), 11.85 (br. s, IH).(d, IH), 7.98 (d, IH), 11.85 (br. s, IH).
Beispiel 17AExample 17A
5,7-Dimethyl-2-(2-methyl- 1 ,3-thiazol-5-yl)imidazo[5, 1 -f][ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on5,7-dimethyl-2- (2-methyl-1, 3-thiazol-5-yl) imidazo [5, 1 -f] [1, 2,4] triazin-4 (3H) -one
Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.00 g ( 7.16 mmol) N-{l-[3-(2~-Methyl-l,3- thiazol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 7A, 1,2-Dichlormethan und 3.29 g (2.00 ml; 21.48 mmol) Phosphorylchlorid. Ausbeute: 362 mg (19 % d. Th.). LC/MS (Methode 2): Rt = 1.60 min MS (EI): m/z = 262 (M+H)+ Preparation analogous to Example 15A with 2.00 g (7.16 mmol) of N- {l- [3- (2 ~ methyl-l, 3-thiazol-5-yl) -5-oxo-4,5-dihydro-l, 2, 4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide from Example 7A, 1,2-dichloromethane and 3.29 g (2.00 ml; 21.48 mmol) phosphoryl chloride. Yield: 362 mg (19% of theory). LC / MS (Method 2): R t = 1.60 min MS (EI): m / z = 262 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 8.52 (s, IH), 12.01 (br. s, IH).1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 8.52 (s, IH), 12.01 (br. S, IH) ,
Herstellung analog Beispiel 15A:Production analogous to example 15A:
Beispiel 24A Example 24A
7-Isopropyl-5-methyl-2-(3-pyridinyl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on7-isopropyl-5-methyl-2- (3-pyridinyl) imidazo [5, l-fJ [l, 2,4] triazin-4 (3H) -one
Zu einer Lösung von 543 mg (2.50 mmol) 6-(l-Aminoethyl)-3-(3-pyridinyl)- 1,2,4- triazin-5(4H)-on aus Beispiel 14A in 12 ml Dimethylformamid gibt man 758 mg (7.50 mmol) Triethylamin. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt. Dazu tropft man 532.76 mg (5.00 mmol) Isobuttersäurechlorid und lässt 3 Stunden bei RT rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im758 is added to a solution of 543 mg (2.50 mmol) of 6- (l-aminoethyl) -3- (3-pyridinyl) -1,2,4-triazin-5 (4H) -one from Example 14A in 12 ml of dimethylformamide mg (7.50 mmol) triethylamine. The mixture is cooled to 0 ° C. 532.76 mg (5.00 mmol) of isobutyric acid chloride are added dropwise and the mixture is stirred at RT for 3 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue in
Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 12 ml Dioxan gelöst und mit 1150 mg (7.50 mmol) Phosphorylchlorid versetzt; die Reaktionsmischung wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Beim Abkühlen wird soviel Natriumhydrogencarbonat- lösung zugetropft, bis keine Gasentwicklung mehr auftritt. Danach wird die Mischung mit 1 molarer Natronlauge alkalisch gestellt (ca. pH 10) und mit Dichlor- methan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch (Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt. Ausbeute: 347 mg (52 % d. Th.). LC/MS (Methode 1): Rt = 2.90 minHigh vacuum dried. The residue is dissolved in 12 ml of dioxane and 1150 mg (7.50 mmol) of phosphoryl chloride are added; the reaction mixture is heated to 80 ° C for 2 hours. As it cools down, so much sodium bicarbonate solution is added dropwise until gas evolution ceases. The mixture is then made alkaline (about pH 10) with 1 molar sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol 20: 1). Yield: 347 mg (52% of theory). LC / MS (method 1): R t = 2.90 min
MS (EI): m/z = 270 (M+H)+ MS (EI): m / z = 270 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.32 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.49 (sept., IH), 7.58 (dd, IH), 8.32 (dt, IH), 8.75 (dd, IH), 9.12 (d, IH), 11.98 (br. s, IH). Beispiel 25A1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.32 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.49 (sept., IH), 7.58 (dd, IH), 8.32 (dt, IH), 8.75 (dd, IH), 9.12 (d, IH), 11.98 (br. S, IH). Example 25A
5 ,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin5, 7-dimethyl-2- (2-pyridinyl) -4- (1 H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-fj [1, 2,4] triazine
228 mg (0.14 ml; 1.49 mmol) Phosphorylchlorid werden zu einer Lösung von 120 mg (0.50 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)- on aus Beispiel 15 A in 3 ml trockenem Pyridin bei RT getropft, und der Ansatz wird 90 Minuten gerührt. Anschließend wird 309.2 mg (4.48 mmol) 1,2,4-Triazol zuge- geben, und der Ansatz wird nach beendeter Zugabe bei RT über Nacht gerührt. Das228 mg (0.14 ml; 1.49 mmol) of phosphoryl chloride become a solution of 120 mg (0.50 mmol) of 5,7-dimethyl-2- (2-pyridinyl) imidazo [5, l-fJ [1,2,4] triazine 4 (3H) - one from Example 15A was added dropwise in 3 ml of dry pyridine at RT, and the mixture was stirred for 90 minutes. 309.2 mg (4.48 mmol) of 1,2,4-triazole are then added, and the batch is stirred overnight at RT after the addition has ended. The
Gemisch wird vorsichtig mit 1ml Wasser versetzt, und man lässt 30 Minuten nachrühren. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit 20 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Di- chlormethan/Methanol 10:1). Die saubere Fraktion wird mit Diethylether verrührt, die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 68 mg (47 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 2.80 min MS (EI): m z = 293 (M+H)+ 1 ml of water is carefully added to the mixture, and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated, 20 ml of aqueous sodium bicarbonate solution are added to the residue and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo. The residue is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 10: 1). The clean fraction is stirred with diethyl ether, the crystals are filtered off with suction and dried. Yield: 68 mg (47% of theory) LC / MS (method 1): R t = 2.80 min MS (EI): mz = 293 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.89 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 7.44-7.52 (m., IH), 7.87- 7.95 (m, IH), 8.27 (s, IH), 8.40 (d, IH), 8.87 (d, IH), 9.42 (s, IH). Beispiel 26A1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.89 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 7.44-7.52 (m., IH), 7.87- 7.95 (m, IH), 8.27 (s, IH), 8.40 (d, IH), 8.87 (d, IH), 9.42 (s, IH). Example 26A
2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin2- (2-furyl) -5,7-dimethyl-4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) imidazo [5, l-fJ [l, 2,4] triazine
Herstellung analog Beispiel 25A mit 810 mg (3.52 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl- imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 16A, 10 ml Pyridin, 1618 mg (10.55 mmol) Phosphorylchlorid und 2187 mg (31.66 mmol) 1,2,4-Triazol. Ausbeute: 230 mg (23 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 3.30 min MS (EI): m/z = 282 (M+H)+ Preparation analogous to Example 25A with 810 mg (3.52 mmol) of 2- (2-furyl) -5,7-dimethyl-imidazo [5, l-fJ [1,2,4] triazin-4 (3H) -one from Example 16A , 10 ml pyridine, 1618 mg (10.55 mmol) phosphoryl chloride and 2187 mg (31.66 mmol) 1,2,4-triazole. Yield: 230 mg (23% of theory) LC / MS (method 1): R t = 3.30 min MS (EI): m / z = 282 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.80 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 6.61 (dd., IH), 7.32 (dd, IH), 7.65-7.69 (m, IH), 8.25 (s, IH), 9.31 (s, IH).Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.80 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 6.61 (dd., IH), 7.32 (dd, IH), 7.65-7.69 (m, IH) , 8.25 (s, IH), 9.31 (s, IH).
Herstellung analog Beispiel 25A:Production analogous to example 25A:
Beispiel 35AExample 35A
6-Chlor-3 -pyridincarboximidamid Hydrochlorid6-chloro-3-pyridinecarboximidamide hydrochloride
Herstellung analog Beispiel 1A aus 14.8 g (86.3 mmol) 6-Chlor-3-pyridincarbon- säuremethylester, 11.5 g (215.6 mmol) Ammomumchlorid und 108 ml (215.6 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan. Ausbeute: 9.0 g (67 % d. Th.) LC/MS (Methode 6): Rt = 3.23 min MS (ESI): m/z = 156 (M+H-HCL)+ Beispiel 36APreparation analogous to Example 1A from 14.8 g (86.3 mmol) of methyl 6-chloro-3-pyridinecarbonate, 11.5 g (215.6 mmol) of ammonium chloride and 108 ml (215.6 mmol) of a 2 molar solution of trimethylaluminum in hexane. Yield: 9.0 g (67% of theory) LC / MS (method 6): R t = 3.23 min MS (ESI): m / z = 156 (M + H-HCL) + Example 36A
N- { 1 -[3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamidN- {1 - [3- (6-Chloro-3-pyridinyl) -5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamide
Herstellung analog Beispiel 5A aus 9.0 g (46.9 mmol) 6-Chlor-3-pyridincarbox- imidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 35A, 2.74 ml (2.82 g; 56.2 mmol) Hydrazinhydrat und 13.2 g (70.3 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A. Ausbeute: 2.20 g (16 % d. Th.).Preparation analogous to Example 5A from 9.0 g (46.9 mmol) 6-chloro-3-pyridinecarboximidamide hydrochloride from Example 35A, 2.74 ml (2.82 g; 56.2 mmol) hydrazine hydrate and 13.2 g (70.3 mmol) ethyl-3- (acetylamino) -2-oxobutanoate from Example 4A. Yield: 2.20 g (16% of theory).
LC/MS (Methode 4): Rt = 2.24 minLC / MS (Method 4): R t = 2.24 min
MS (ESI): m/z = 294 (M+H)+.MS (ESI): m / z = 294 (M + H) + .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dö): δ = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 5.05 (quint., IH),1H-NMR (300 MHz, DMSO-d ö ): δ = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 5.05 (quint., IH),
7.77 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.42 (dd, IH), 9.01 (d, IH).7.77 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.42 (dd, IH), 9.01 (d, IH).
Beispiel 37AExample 37A
2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on2- (6-chloro-3-pyridinyl) -5,7-dimethylimidazo [5, l-fJ [l, 2,4] triazin-4 (3H) -one
Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.20 g (7.49 mmol) N-{l-[3-(6-Chlor-3- pyridinyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 36A und 2.1 ml (22.5 mmol) Phosphorylchlorid in 50 ml Dioxan. Ausbeute: 719 mg (35 % d. Th.). LC/MS (Methode 3): Rt = 1.75 minPreparation analogous to Example 15A with 2.20 g (7.49 mmol) N- {l- [3- (6-chloro-3-pyridinyl) -5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-6-yl ] ethyl} acetamide from Example 36A and 2.1 ml (22.5 mmol) of phosphoryl chloride in 50 ml of dioxane. Yield: 719 mg (35% of theory). LC / MS (Method 3): R t = 1.75 min
MS (ESI): m/z = 276 (M+H)+ MS (ESI): m / z = 276 (M + H) +
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.73 (d, IH), 8.391H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.73 (d, IH), 8.39
(dd, IH), 8.97 (d, IH), 12.1 (br.s, IH).(dd, IH), 8.97 (d, IH), 12.1 (br.s, IH).
Beispiel 38AExample 38A
2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l- fj[l,2,4]triazin2- (6-chloro-3-pyridinyl) -5,7-dimethyl-4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) imidazo [5, l-fj [l, 2,4] triazine
Herstellung analog Beispiel 25 A aus 100 mg (0.36 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-Preparation analogous to Example 25 A from 100 mg (0.36 mmol) 2- (6-chloro-3-pyridinyl) -
5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 37A, 0.10 ml5,7-dimethylimidazo [5, l-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one from Example 37A, 0.10 ml
(1.09 mmol) Phosphorylchlorid, 301 mg (4.35 mmol) 1,2,4-Triazol und 0.59 ml (7.2 mmol) Pyridin in 5 ml Dioxan.(1.09 mmol) phosphoryl chloride, 301 mg (4.35 mmol) 1,2,4-triazole and 0.59 ml (7.2 mmol) pyridine in 5 ml dioxane.
Ausbeute: 73 mg (62 % d. Th.)Yield: 73 mg (62% of theory)
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.63 minLC / MS (Method 3): R t = 2.63 min
MS (ESI): m z = 327 (M+H)+ MS (ESI): mz = 327 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.84 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.49 (d, IH), 8.29 (m, IH), 8.58 (dd, IH), 9.35 (d, IH), 9.37 (m, IH). Beispiel 39 A1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.84 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.49 (d, IH), 8.29 (m, IH), 8.58 (dd, IH), 9.35 ( d, IH), 9.37 (m, IH). Example 39 A
2-(6-Methoxy-3-ρyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on2- (6-methoxy-3-ρyridinyl) -5,7-dimethylimidazo [5, l-f] [l, 2,4] triazin-4 (3H) -one
Unter Argonatmosphäre werden 3ml wasserfreies Methanol vorgelegt und mit 56 mg (2.45 mmol) Natrium versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 134 mg (0.49 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)- on aus Beispiel 37A hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 56 mg (42 % d. Th.) LC/MS (Methode 3): Rt = 1.55 min3 ml of anhydrous methanol are introduced under an argon atmosphere and 56 mg (2.45 mmol) of sodium are added. After the evolution of gas has ended, 134 mg (0.49 mmol) of 2- (6-chloro-3-pyridinyl) -5,7-dimethylimidazo [5, l-fJ [1,2,4] triazin-4 (3H) - one from Example 37A is added and the reaction mixture is heated to 70 ° C overnight. After cooling, 20 ml of ammonium chloride solution are added and the mixture is extracted three times with 20 ml of dichloromethane each time. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then the solvent is removed in vacuo. Yield: 56 mg (42% of theory) LC / MS (method 3): R t = 1.55 min
MS (ESI): m z = 272 (M+H)+ MS (ESI): mz = 272 (M + H) +
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, IH), 8.26 (dd, IH), 8.79 (d, IH), 11.8 (br.s, IH). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, IH), 8.26 (dd, IH), 8.79 (d, IH), 11.8 (br.s, IH).
Beispiel 40A -Example 40A
2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-tτiazol-l-yl)imidazo[5,l- fj[l,2,4]triazin2- (6-methoxy-3-pyridinyl) -5,7-dimethyl-4- (lH-l, 2,4-tτiazol-l-yl) imidazo [5, l-fj [l, 2,4] triazine
Herstellung analog Beispiel 25 A aus 215 mg (0.79 mmol) 2-(6-Methoxy-3- pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 39A,Preparation analogous to Example 25A from 215 mg (0.79 mmol) of 2- (6-methoxy-3-pyridinyl) -5,7-dimethylimidazo [5, lf] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one Example 39A
0.22 ml (2.38 mmol) Phosphorylchlorid, 657 mg (9.51 mmol) 1,2,4-Triazol und 1.3 ml (15.9 mmol) Pyridin in 10 ml Dioxan.0.22 ml (2.38 mmol) phosphoryl chloride, 657 mg (9.51 mmol) 1,2,4-triazole and 1.3 ml (15.9 mmol) pyridine in 10 ml dioxane.
Ausbeute: 118 mg (46 % d. Th.)Yield: 118 mg (46% of theory)
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.65 minLC / MS (Method 3): R t = 2.65 min
MS (ESI): m z = 323 (M+H)+ MS (ESI): mz = 323 (M + H) +
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.82 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.89 (d, IH), 8.28 (s, IH), 8.50 (dd, IH), 9.18 (d, IH), 9.36 (s, IH). 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.82 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.89 (d, IH), 8.28 (s, IH), 8.50 ( dd, IH), 9.18 (d, IH), 9.36 (s, IH).
HerstellungsbeispielePreparation Examples
Beispiel 1example 1
5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]- triazin5,7-dimethyl-2- (2-pyridinyl) -4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, l-fJ [1,2,4] triazine
Eine Lösung von 52.23 mg (0.28 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol in 1 ml Tetra- hydrofiiran wird mit 31.82 mg (0.28 mmol) Kalium-tert.-Butylat versetzt. Man lässtA solution of 52.23 mg (0.28 mmol) of 3,4,5-trimethoxyphenol in 1 ml of tetrahydrofiiran is mixed with 31.82 mg (0.28 mmol) of potassium tert-butoxide. You leave
10 Minuten rühren und fügt 41.45 mg (0.14 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4- (lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 25A zu. Es wird 5 Stunden auf 65 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 15 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 26 mg (45 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 2.80 min MS (EI): m/z = 408 (M+H)+ Stir for 10 minutes and add 41.45 mg (0.14 mmol) 5,7-dimethyl-2- (2-pyridinyl) -4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) imidazo [5, lf] [l , 2,4] triazine from Example 25A. It is heated to 65 ° C for 5 hours. After cooling, the mixture is diluted with 10 ml of dichloromethane and mixed with 15 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified on a preparative HPLC. Yield: 26 mg (45% of theory) LC / MS (method 1): R t = 2.80 min MS (EI): m / z = 408 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 2.75 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.65 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, IH), 7.71-7.79 (m, IH), 8.06 (d, IH), 8.78 (m, IH). Beispiel 2 -1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ - 2.75 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.65 (s, 2H), 7.32- 7.41 (m, IH), 7.71-7.79 (m, IH), 8.06 (d, IH), 8.78 (m, IH). Example 2 -
2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin2- (2-furyl) -5,7-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, l-fJ [l, 2,4] triazine
Herstellung analog Beispiel 1 mit 123.1 mg (0.67 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol, 75 mg (0.67 mmol) Kalium-tert.-butylat und 94 mg (0.33 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7- dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 26A. Zur Aufarbeitung fällt man die Kristalle mit Acetonitril und Wasser aus, filtriert sie ab und trocknet sie.Preparation analogous to Example 1 with 123.1 mg (0.67 mmol) 3,4,5-trimethoxyphenol, 75 mg (0.67 mmol) potassium tert-butoxide and 94 mg (0.33 mmol) 2- (2-furyl) -5,7- dimethyl-4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) imidazo [5, lf] [l, 2,4] triazine from Example 26A. For working up, the crystals are precipitated with acetonitrile and water, filtered off and dried.
Ausbeute: 111 mg (84 % d. Th.)Yield: 111 mg (84% of theory)
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.80 minLC / MS (method 1): R t = 3.80 min
MS (EI): m/z = 397 (M+H)+ MS (EI): m / z = 397 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.47 (dd, IH), 6.59 (s, 2H), 6.95 (d, IH), 7.57 (d, IH). 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.47 (dd, IH), 6.59 ( s, 2H), 6.95 (d, IH), 7.57 (d, IH).
Beispiel 11 -Example 11 -
2-(2-Fιιryl)-5,7-dimemyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin- 4-amin2- (2-Fιιryl) -5,7-dimemyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, l-f] [l, 2,4] triazine-4-amine
Eine Lösung von 128.55 mg (0.70 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin in 1 ml Tetra- hydrofuran wird mit 96.74 mg (0.70 mmol) Kahumcarbonat versetzt. Man lässt 10 Minuten rühren und fügt 98.68 mg (0.35 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]tτiazin aus Beispiel 26A zu. Man erhitzt 48A solution of 128.55 mg (0.70 mmol) of 3,4,5-trimethoxyaniline in 1 ml of tetrahydrofuran is mixed with 96.74 mg (0.70 mmol) of potassium carbonate. The mixture is stirred for 10 minutes and 98.68 mg (0.35 mmol) of 2- (2-furyl) -5,7-dimethyl-4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) imidazo are added [5, lf] [1,2,4] tτiazin from Example 26A. One heats 48
Stunden auf 90°C. Es wird mit Toluol versetzt und weitere 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 15 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 111 mg (80 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 3.30 min MS (EI): m/z = 396 (M+H)+ 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s,Hours at 90 ° C. Toluene is added and the mixture is heated under reflux for a further 24 hours. After cooling, the mixture is diluted with 10 ml of dichloromethane and mixed with 15 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified on a preparative HPLC. Yield: 111 mg (80% of theory.). LC / MS (method 1): R t = 3.30 min MS (EI): m / z = 396 (M + H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s,
6H), 6.53 (dd, IH), 7.04 (br. s, IH), 7.13 (s, 2H), 7.16 (dd, IH), 7.56-7.59 (m, IH). Beispiel 126H), 6.53 (dd, IH), 7.04 (br. S, IH), 7.13 (s, 2H), 7.16 (dd, IH), 7.56-7.59 (m, IH). Example 12
5,7-Dimethyl-2-(2-methyl- 1 ,3 -thiazol-5-yl)-N-(3 ,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-amin5,7-dimethyl-2- (2-methyl-1, 3 -thiazol-5-yl) -N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, 1 -f] [1, 2.4] triazin-4-amine
Herstellung analog Beispiel 11 mit 70.38 mg (0.19 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin,Preparation analogous to Example 11 with 70.38 mg (0.19 mmol) 3,4,5-trimethoxyaniline,
53.1 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat und 60 mg (0.19 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2- methyl- 1 ,3 -thiazol-5-yl)-4-(l H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin aus Beispiel 27A in 2 ml DMF bei 80°C. Zur Aufarbeitung wird das Produkt mit53.1 mg (0.38 mmol) potassium carbonate and 60 mg (0.19 mmol) 5,7-dimethyl-2- (2-methyl-1, 3 -thiazol-5-yl) -4- (l H- 1, 2,4- triazol-1 -yl) imidazo [5, 1 -f] [1, 2,4] triazine from Example 27A in 2 ml DMF at 80 ° C. The product is processed with
Methanol verrührt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und die Kristalle werden getrocknet.Methanol is stirred, filtered, washed with diethyl ether and the crystals are dried.
Ausbeute: 53 mg (65 % d. Th.)Yield: 53 mg (65% of theory)
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.26 min MS (EI): m/z = 427 (M+H)+ LC / MS (Method 1): R t = 3.26 min MS (EI): m / z = 427 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.66 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.88 (s,1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.66 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.88 (s,
3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (m, 3H), 8.32 (s, IH). 3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (m, 3H), 8.32 (s, IH).
Herstellung analog Beispiel 12:Production analogous to example 12:
Beispiel 20Example 20
5 ,7-Dimethyl-2-( 1 -oxido-3 -pyridinyl)-4-(3 ,4,5 -trimethoxyphenoxy)imidazo[5 , 1 - fj[l,2,4]triazin5, 7-Dimethyl-2- (1 -oxido-3-pyridinyl) -4- (3, 4,5 -trimethoxyphenoxy) imidazo [5, 1 - fj [1,2,4] triazine
Eine Lösung von 55 mg (0.13 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-pyridinyl)-4-(3,4,5-tri- methoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 7 in 3 ml Dichlormethan vorgelegt wird mit 39.94 mg (0.16 mmol) 3-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Um die Reaktion zu vervollständigen, werden nach 3 Stunden weitere 0.5 eq. 3-Chlor-per- benzoesäure hinzugefügt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert- und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präpa- rative HPLC gereinigt. Ausbeute: 36 mg (63 % d. Th.) LC/MS (Methode 7): Rt - 2.25 minA solution of 55 mg (0.13 mmol) of 5,7-dimethyl-2- (3-pyridinyl) -4- (3,4,5-tri-methoxyphenoxy) imidazo [5, lf] [l, 2,4] triazine 39.94 mg (0.16 mmol) of 3-chloro-perbenzoic acid are added from Example 7 in 3 ml of dichloromethane. In order to complete the reaction, a further 0.5 eq. 3-chloro-per-benzoic acid added. After 30 minutes the mixture is diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified on a preparative HPLC. Yield: 36 mg (63% of theory) LC / MS (method 7): R t - 2.25 min
MS (EI): m/z - 424 (M+H)+ MS (EI): m / z - 424 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.95 (dt, IH), 8.24 (m, IH), 8.99 (m, IH).1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.30 ( dd, IH), 7.95 (dt, IH), 8.24 (m, IH), 8.99 (m, IH).
Beispiel 21Example 21
7-Isopropyl-5-methyl-2-(l-oxido-3-pyridmyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- imidazo[5, 1 -f][ 1 ,2,4]triazin7-isopropyl-5-methyl-2- (l-oxido-3-pyridmyl) -4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazine
Herstellung analog Beispiel 20 mit 40 mg (0.09 mmol) 7-Isopropyl-5-methyl-2-(3- pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fj[l,2,4]ιriazin aus Beispiel 10, 3 ml Dichlormethan und 27.17 mg (0.11 mmol) und 11.32 mg (0.05 mmol) 3-Chlor- perbenzoesäure. Ausbeute: 25 mg (60 % d. Th.)Preparation analogous to Example 20 with 40 mg (0.09 mmol) of 7-isopropyl-5-methyl-2- (3-pyridinyl) -4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, l-fj [1,2 4] iaziazine from Example 10, 3 ml of dichloromethane and 27.17 mg (0.11 mmol) and 11.32 mg (0.05 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid. Yield: 25 mg (60% of theory)
LC/MS (Methode 7): Rt = 2.63 min MS (EI): m/z = 452 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.47 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.67 (quiήt. IH), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, IH), 7.93 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.99 (s, IH).LC / MS (Method 7): R t = 2.63 min MS (EI): m / z = 452 (M + H) + 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.47 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.67 (quiήt. IH), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 ( s, 2H), 7.27-7.34 (m, IH), 7.93 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.99 (s, IH).
Herstellung analog Beispiel 20:Production analogous to example 20:
Beispiel 24 - Example 24 -
2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l- fj [ 1 ,2,4]triazin-4-amin2- (6-methoxy-3-pyridinyl) -5,7-dimethyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, 1-fj [1, 2,4] triazin-4-amine
Herstellung analog Beispiel 12 aus 45 mg (0.25 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin,Preparation analogous to Example 12 from 45 mg (0.25 mmol) 3,4,5-trimethoxyaniline,
34 mg (0.25 mmol) Kahumcarbonat und 40 mg (0.12 mmol) 2-(6-Methoxy-3- pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(lH- 1 ,2,4-triazol-l -yl)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin aus Bei- spiel 40A in 2 ml DMF bei 80°C. Anschließend wird die Rohlösung direkt durch34 mg (0.25 mmol) potassium carbonate and 40 mg (0.12 mmol) 2- (6-methoxy-3-pyridinyl) -5,7-dimethyl-4- (lH-1, 2,4-triazol-l -yl) imidazo [5, 1 -fj [1, 2,4] triazine from example 40A in 2 ml DMF at 80 ° C. Then the raw solution is directly through
HPLC getrennt.HPLC separated.
Ausbeute: 37 mg (68 % d. Th.)Yield: 37 mg (68% of theory)
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.24 minLC / MS (Method 3): R t = 3.24 min
MS (ESI): m/z - 438 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.72 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (3H), 3.94 (6H),MS (ESI): m / z - 438 (M + H) + 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.72 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (3H), 3.94 ( 6H),
4.00 (s, 3H), 6.79 (d, IH), 7.05-7.11 (m, 3H), 8.45 (dd, IH), 9.12 (d, IH). 4.00 (s, 3H), 6.79 (d, IH), 7.05-7.11 (m, 3H), 8.45 (dd, IH), 9.12 (d, IH).
Beispiel 25Example 25
2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin2- (6-methoxy-3-pyridinyl) -5,7-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, l-f] [1,2,4] triazine
Herstellung analog Beispiel 1 aus 46 mg (0.25 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol, 28 mg (0.25 mmol) Kalium-tert.-butylat und 40 mg (0.12 mmol) 2-(6-Methoxy-3- pyridmyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 40A in 4 ml Tetrahydrofuran. Ausbeute: 24 mg (44 % d. Th.)Preparation analogous to Example 1 from 46 mg (0.25 mmol) of 3,4,5-trimethoxyphenol, 28 mg (0.25 mmol) of potassium tert-butoxide and 40 mg (0.12 mmol) of 2- (6-methoxy-3-pyridmyl) - 5,7-dimethyl-4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) imidazo [5, lf] [l, 2,4] triazine from Example 40A in 4 ml of tetrahydrofuran. Yield: 24 mg (44% of theory)
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.70 minLC / MS (Method 3): R t = 2.70 min
MS (EI): m/z = 437 (M+H)+ MS (EI): m / z = 437 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s,1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s,
3H), 3.98 (s, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.77 (d, IH), 8.33 (dd, IH), 8.90 (d, IH). 3H), 3.98 (s, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.77 (d, IH), 8.33 (dd, IH), 8.90 (d, IH).
Beispiel 26 ~ Example 26 ~
2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimemyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l- f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin2- (6-chloro-3-pyridinyl) -5,7-dimemyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, l-f] [1, 2,4] triazin-4-amine
Herstellung analog Beispiel 12 aus 56 mg (0.31 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin,Preparation analogous to Example 12 from 56 mg (0.31 mmol) 3,4,5-trimethoxyaniline,
42 mg (0.31 mmol) Kahumcarbonat und 50 mg (0.15 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-42 mg (0.31 mmol) potassium carbonate and 50 mg (0.15 mmol) 2- (6-chloro-3-pyridinyl) -
5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fl[l,2,4]triazin aus Beispiel 38A in 2 ml DMF bei 80°C. Anschließend wird die Rohlösung direkt durch HPLC getrennt.5,7-dimethyl-4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) imidazo [5, l-fl [l, 2,4] triazine from Example 38A in 2 ml DMF at 80 ° C. The crude solution is then separated directly by HPLC.
Ausbeute: 42 mg (62 % d. Th.)Yield: 42 mg (62% of theory)
LC/MS (Methode 3): R, = 2.92 minLC / MS (method 3): R, = 2.92 min
MS (ESI): m/z = 441 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s,MS (ESI): m / z = 441 (M + H) + 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s,
6H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (br.s, IH), 7.41 (d, IH), 8.55 (dd, IH), 9.30 (d, IH). 6H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (br.s, IH), 7.41 (d, IH), 8.55 (dd, IH), 9.30 (d, IH).
Beispiel 27 -r Example 27 - r
5,7-Dimethyl-2-[6-(4-mo holinyl)-3-pyridinyl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imid- azo[5 , 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-4-amin5,7-dimethyl-2- [6- (4-mo holinyl) -3-pyridinyl] -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imide azo [5, 1-fj [1, 2.4] triazin-4-amine
leine Mischung aus 2 ml Morpholin, 20 mg (0.05 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)- 5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l-f|[l,2,4]triazin-4-amin aus Beispiel 26 und 13 mg (0.10 mmol) Kahumcarbonat wird über Nacht auf 135°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt. Ausbeute: 7.4 mg (33 % d. Th.) LC/MS (Methode 3): Rt = 2.27 mina mixture of 2 ml of morpholine, 20 mg (0.05 mmol) of 2- (6-chloro-3-pyridinyl) - 5,7-dimethyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, lf | [l , 2,4] triazin-4-amine from Example 26 and 13 mg (0.10 mmol) of potassium carbonate is heated to 135 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture is mixed with 15 ml of water and extracted three times with 15 ml of dichloromethane each. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then freed from the solvent in vacuo. The residue is purified by HPLC. Yield: 7.4 mg (33% of theory) LC / MS (method 3): R t = 2.27 min
MS (ESI): m/z = 492 (M+H)+ MS (ESI): m / z = 492 (M + H) +
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.68 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.80- 3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 6.65 (d, IH), 7.03 (br.s, IH), 7.09 (s, 2H), 8.38 (dd, lH), 9.15 (d, IH). 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.68 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H) ), 3.94 (s, 6H), 6.65 (d, IH), 7.03 (br.s, IH), 7.09 (s, 2H), 8.38 (dd, lH), 9.15 (d, IH).

Claims

Patentansprfiche Patentansprfiche
1. Verbindungen der Formel1. Compounds of the formula
in welcher in which
R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig von- einander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Halogen,R 1 5- to 10-membered heteroaryl which contains up to 3 independently selected substituents from the group oxo, halogen,
Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6-Alkyl)carbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,Carbamoyl, cyano, hydroxy, (-C 6 -alkyl) carbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, -C 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy and -NR 5 R 6 may be substituted,
wobeiin which
R5 und R6 unabhängig voneinander für d-Cö- Alkyl oderR 5 and R 6 independently of one another dC ö - alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit Ct-Cö-Alkyl oder Ci-Cö-Hydroxy alkyl substituiert ist,R 5 and R -C ö alkyl or Ci-C ö hydroxy substituted alkyl 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 to 8-membered heterocycle optionally substituted with C t,
R2 d-Cö-Alkyl oder C3-C4-Cycloalkyl,R 2 dC ö alkyl or C 3 -C 4 cycloalkyl,
R3 Methyl,R 3 methyl,
Sauerstoff oder NH, undOxygen or NH, and
R4 Cö-Cio-Aryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl,R 4 C ö -Cio-aryl, which contains up to 3 independently selected substituents from the group halogen, formyl, carboxyl, carbamoyl,
Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, d-C6-Cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, dC 6 -
Alkyl, d-Cö-Alkoxy, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, Cj-Cö-Alkylthio undAlkyl, d-Cö-alkoxy, l, 3-dioxa-propane-l, 3-diyl, Cj-C ö alkylthio and
-NR7R8 substituiert sein kann,-NR 7 R 8 can be substituted,
worinwherein
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cö-Alkyl oder d- Cό-Alkylcarbonyl,R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, dC ö -alkyl or d- C ό -alkylcarbonyl,
bedeuten,mean,
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei2. Compounds according to claim 1, wherein
R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cι-C6-Alkyl, CI-CÖ- Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,R 1 5- to 10-membered heteroaryl having up to 3 selected independently of each other substituents selected from oxo, Cι-C6 alkyl, C I -C Ö - may be 5 R 6 substituted alkoxy and -NR
wobeiin which
R5 und R6 unabhängig voneinander d-d- Alkyl oderR 5 and R 6 are independently dd-alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebe- nenfalls mit d-d- Alkyl oder d-C6-Hychoxyaιkyϊ substituiert ist,R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which, if appropriate, is optionally substituted with dd-alkyl or dC 6 -Hychoxyaιkyϊ,
R2 C,-C6-Alkyl,R 2 C, -C 6 alkyl,
R3 Methyl,R 3 methyl,
Sauerstoff oder NH,Oxygen or NH,
undand
R4 Phenyl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, d-d- Alkyl und d-C6- Alkoxy substituiert sein kann, bedeutenR 4 is phenyl, which can be substituted with up to 3 independently selected substituents from the group halogen, dd-alkyl and dC 6 - alkoxy
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, wobei3. Compounds according to claim 1 and 2, wherein
R1 Thienyl, Furyl, Thiazolyl oder Pyridyl, die jeweils mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Ci-d-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein können,R 1 thienyl, furyl, thiazolyl or pyridyl, each of which can be substituted with up to 2 independently selected substituents from the group oxo, Ci-d-alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and -NR 5 R 6 ,
wobeiin which
R5 und R6 unabhängig voneinander d-d- Alkyl oderR 5 and R 6 are independently dd-alkyl or
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebe- nenfalls mit d-d-Alkyl oder d-Cό-Hydroxyalkyl substituiert ist,R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 8-membered heterocycle which, if appropriate, is optionally substituted with dd-alkyl or d-Cό-hydroxyalkyl,
R2 d-Cö-Alkyl,R 2 dC ö alkyl,
R3 Methyl,R 3 methyl,
A Sauerstoff oder NH,A oxygen or NH,
R4 Phenyl, das mit bis zu 3 Cι-C6-Alkoxyresten substituiert ist, bedeutenR 4 is phenyl which is substituted with up to 3 -CC 6 alkoxy radicals
sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.and their salts, solvates and / or solvates of the salts.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel4. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula
in welcherin which
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in Claim 1,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcher in which
R4 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,R 4 and A have the meanings given in Claim 1,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.converted to compounds of formula (I) and optionally reacting them with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids to give their solvates, salts and / or solvates of the salts.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder5. Compounds according to any one of claims 1 to 3 for treatment and / or
Prophylaxe von Krankheiten.Prophylaxis of diseases.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.6. Medicament containing at least one of the compounds according to one of claims 1 to 3 and at least one pharmaceutically acceptable, essentially non-toxic carrier or excipient.
7. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen.7. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of neurodegenerative diseases.
8. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Erkrankungen.8. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cancer, neurodegenerative diseases and psychiatric disorders.
9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die neurodegenerative Erkrankung die9. Use according to claim 7, wherein the neurodegenerative disease
Parkinson' sehe Krankheit ist.Parkinson's disease is.
10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die psychiatrische Erkrankung die Schizophrenie ist. 10. Use according to claim 8, wherein the psychiatric disease is schizophrenia.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Erkrankungen in Mensch oder Tier durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen aus Ansprüchen 1 bis 3.11. A method for combating cancer, neurodegenerative diseases and psychiatric diseases in humans or animals by administering an effective amount of the compounds from claims 1 to 3.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die neurodegenerative Erkrankung die Parkinson'sche Krankheit ist.12. The method of claim 11, wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease.
13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die psychiatrische Erkrankung die Schizophrenie ist. 13. The method of claim 11, wherein the psychiatric disorder is schizophrenia.
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