EP1467975A1 - Substituted alkyl uracils and the use thereof - Google Patents

Substituted alkyl uracils and the use thereof

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Publication number
EP1467975A1
EP1467975A1 EP03704354A EP03704354A EP1467975A1 EP 1467975 A1 EP1467975 A1 EP 1467975A1 EP 03704354 A EP03704354 A EP 03704354A EP 03704354 A EP03704354 A EP 03704354A EP 1467975 A1 EP1467975 A1 EP 1467975A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
formula
substituted
amino
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03704354A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Barbara Albrecht
Michael Gerisch
Michael Härter
Thomas Krahn
Felix Oehme
Karl-Heinz Schlemmer
Henning Steinhagen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1467975A1 publication Critical patent/EP1467975A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds, a process for their preparation and their use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or treatment of ischemia and reperfusion damage.
  • PARS poly (ADP-ribose) synthetase
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • NO-induced neurotoxicity NMDA
  • cerebral ischemia Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)
  • traumatic brain injuries Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)
  • ischemia / re-perfusion damage in the heart and skeletal muscle ischemia / re-perfusion damage in the heart and skeletal muscle
  • PARS is activated, an enzyme that polymeric ADP-ribose units from nicotinamide adenosine
  • Dinucleotide (NAD + ) builds up as a substrate.
  • the polymeric ADP-ribose units formed are linked both to PARS itself and to other proteins, for example histones, topoisomerases and polymerases.
  • PARS knock-out mice that are healthy and capable of reproduction are essentially protected against reperfusion damage.
  • the infiltration of neutrophils is reduced by 50% and the structure of the myocardial tissue is preserved during the reperfusion phase.
  • Low-molecular PARS inhibitors such as 3-aminobenzamide and 1,5-dihydroxyisoquinoline protect the tissues from ischemia and reperfusion damage in the heart and brain from necrotic cell death (reduction of the infarct size by 30 to 48%) and a delay in myocardial and neuronal dysfunction.
  • 3-aminobenzamide is a non-specific PARS inhibitor which also inhibits cytochrome P 450 (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-1,2-benzopyrone, on the other hand, shows strong side effects (Szabo and Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)).
  • most inhibitors are not very potent and therefore only show an effect in animals at a relatively high dosage (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)).
  • JP-A-03264579 and Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) describe bicyclic 2,4- (1H, 3H) -pyrimidinediones as 5-HT 2 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, depression and other mental illnesses.
  • US 5,859,014 discloses tetrahydroquinazolinedione derivatives as otradrenergic
  • Receptor antagonists used to treat prostate hypertrophy WO-A-00/42025 describes dihydropyrimidinones as PARS inhibitors.
  • DE-A-1959705 and DE-A-2126148 list uracil derivatives for the production of crop protection agents.
  • DE-A-2142317 names uracil derivatives with hypnotic properties.
  • various bridged uracils are used as nucleoside
  • the compounds according to the invention act here as inhibitors of the poly (ADP-)
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • A means -CH 2 -, -O- or -S-,
  • R 1 is hydrogen or alkoxycarbonyl
  • R 2 is aryl or heteroaryl, which in turn is up to three times, independently of one another, selected by substituents from the group of nitro, halogen, cyano, aryl, hetaryl, benzyl, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, formyl, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, di- and Trifluoromethoxy, hydroxy, amino,
  • Alkylamino, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, hetarylsulfonylamino, -Y-OR and -Y-NR 3 R 4 can be substituted
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, optionally by
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain a further heteroatom N, O or S in the ring and which may be by amino, hydroxy, alkoxycarbonyl or alkyl which in turn can be substituted by hydroxy or amino, is substituted,
  • R 5 denotes hydrogen or alkyl, which in turn can be substituted by phenyl, 4-hydroxyphenyl, amino, hydroxy, carboxyl, guanidino, imidazolyl, indolyl, mercapto or methylthio,
  • R, 3 and R together represent propane-1,3-diyl or butane-1,4-diyl
  • X denotes alkanediyl, in which a methylene group can be replaced by an oxygen atom.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid,
  • Ehansulfonic acid toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts more commonly
  • Bases such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine,
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine,
  • solvates are those forms of the compounds which are in the solid or liquid state by coordination with Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylsulfonylamino and alkoxycarbonyl stand for a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an amino radical with one or two independently selected alkyl substituents, for example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimethylamino, N, N Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-jV-n-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino,
  • Alkylsulfonylamino is an example and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkanediyl stands for a straight-chain or branched alkanediyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, for example and preferably for methylene, ethane-1,2-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,3- diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methylpentane-2, 4-diyl.
  • a methylene group of the alkanediyl radical is optionally replaced by an oxygen atom
  • the following may be mentioned, for example and preferably: 3-oxa-butane-1,4-diyl, 4-oxa-butane-1,4-diyl, 3-oxapentane l, 5-diyl, 4-oxapentane-l, 5-diyl, 4-oxa-hexane-1,6-diyl.
  • Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical with generally 2 to 6, preferably 2 to 4, particularly preferably 2 or 3 carbon atoms, for example and preferably vinyl, allyl, n-prop-1-en-l-yl, n- but-2-en-l-yl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, for example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Aryl per se and "aryl” in arylsulfonylamino stands for a mono-, bi- or tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Arylsulfonylamino is exemplary and preferably phenylsulfonylamino, naphthylsulfonylamino and phenantlirenylsulfonylamino.
  • Heteroaryl per se and "hetaryl” in hetarylsulfonylamino stands for an aromatic, optionally benzo-fused radical with generally 5 or 6 ring atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl , Oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Hetarylsulfonylamino is exemplary and preferably pyridylsulfonylamino, thienylsulfonylamino and pyrazolylsul
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • A means -CH 2 - or -S-,
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 is phenyl, pyridyl, pyrazolyl or imidazolyl, which in turn is up to three times, independently of one another, selected from the group of nitro, halogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, formyl, (C] -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino, hydroxy, aminosulfonyl and -Y-NR 3 R 4 can be substituted,
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, optionally substituted by hydroxy or amino (C] -C 4 ) - alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl or (-C-C 4 ) - alkoxycarbonyl or
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain a further heteroatom N or O in the ring and which may be substituted by amino, hydroxy, (-C-C 4 ) - Alkoxycarbonyl or (-C-C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or amino, is substituted,
  • X denotes (C i -C 4 ) alkanediyl.
  • a -S- means
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 denotes phenyl or imidazolyl, which in turn can be substituted up to three times, independently of one another, by substituents selected from the group consisting of nitro, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxycarbonyl and -Y-NR 3 R 4 ,
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-l -yl or morpholin-4-yl mean
  • X represents ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl or butane-1,4-diyl.
  • the present invention also relates to a method for producing the
  • A, X and R have the meaning given above and R 1 represents hydrogen
  • R 1 has the meaning given above but is not hydrogen and Z represents a leaving group
  • the compounds of formula (I) obtained in this way can then optionally be converted by reaction e.g. be converted into the corresponding salts with an acid.
  • R 2 represents heteroaryl which is linked to the hydrogen atom via a nitrogen atom
  • X has the meaning given above and Z 'represents a leaving group
  • Suitable solvents for the processes described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions or water. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol, benzol, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene,
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at
  • bases are suitable as bases.
  • bases preferably include alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide or alkali and alkaline earth metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis ( trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylamino-pyridine or pyridine.
  • alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide or alkali and alkaline earth metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides
  • amides such as sodium amide, lithium bis ( trimethylsily
  • reaction step (II) + (III) -> (IV) is preferably carried out in toluene as the solvent.
  • the temperature range for this reaction is in particular between 80 ° C and 120 ° C.
  • the reaction can optionally be accelerated by adding catalytic amounts of acid, preferably organic sulfonic acid, in particular camphorsulfonic acid.
  • reaction of compounds (IV) with chlorocarbonyl isocyanate to give compounds (Ia) is preferably carried out in toluene as the solvent.
  • the addition of chlorocarbonyl isocyanate is preferably carried out at room temperature, the other
  • the reaction then takes place in particular in a temperature range between 80 ° C and 120 ° C.
  • the leaving group Z for compounds of the formula (V) is, for example: halogen or 1-imidazolyl. Chlorine is preferred.
  • the reaction (VI) + (VII) -> (VIII) is preferably carried out in dimethylformarnide as solvent with potassium carbonate as base. The preferred temperature range for this reaction is between 20 ° C and 130 ° C. Halogen, mesylate, tosylate or, for example, can be used as leaving group Z 'in compounds of the formula (VII)
  • Triflate can be used, bromine is preferred.
  • the compounds of the formula (VIII) obtained in the above reaction are preferably reacted further in ethanol as a solvent with aqueous hydrazine hydrate solution in a temperature range from 50 ° C. to 80 ° C., the phthalimide
  • the amines of the formula (III) can be obtained in the form of their salts.
  • the compounds of formula (I) surprisingly show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action and are therefore particularly useful for the prophylaxis and / or treatment of diseases
  • the compounds according to the invention can be used preferably for the prophylaxis and / or treatment of ischemia and reperfusion damage
  • Hearts (after acute infarction), in the brain (after a stroke) or skeletal muscle, cardiovascular diseases such as unstable angina pectoris and arteriosclerosis, neuronal and neurodegenerative diseases such as epilepsy, chronic pain, Alzheimer's disease and Parkinson's disease, traumatic brain injuries, septic shock and arthritis Diabetes chronic colitis, sudden hearing loss, inflammatory diseases of the lungs such as asthma and chronic bronchitis and cancer.
  • cardiovascular diseases such as unstable angina pectoris and arteriosclerosis
  • neuronal and neurodegenerative diseases such as epilepsy, chronic pain, Alzheimer's disease and Parkinson's disease, traumatic brain injuries, septic shock and arthritis Diabetes chronic colitis, sudden hearing loss, inflammatory diseases of the lungs such as asthma and chronic bronchitis and cancer.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the present invention further relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures with the substances of
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of acute myocardial infarction in combination with one or more of the following medicaments which belong to the standard therapy for acute myocardial infarction: calcium channel blockers (such as, for example, nifedipine, diltiazem, verapamil), nitrovasodilators (such as, for example, isosorbide dinitrate , Glycerol trinitrate, isosorbide-5-mono-nitrate, molsidomine), beta-blockers (such as metoprolol, atenolol, propranolol, solatol), platelet aggregation inhibitors (such as acetylsalicylic acid, triclopidine, clopidrogrel) (thrombolytics) such as thrombolytics eg streptokinase,reteplase, urokinase, anistreplase), anticoagulants
  • calcium channel blockers such as
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sub-lingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant, for example in the form of an active ingredient-containing stent.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., aqueous suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) ) or
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers
  • the therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of approximately 0.1 to 99.5, preferably approximately 0.5 to 95% by weight of the total mixture, ie the active substance should be present in quantities that are sufficient to achieve the specified dosage range.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 100, preferably 0.05 to 50 mg / kg of body weight per 24 hours , if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.01 to 50, in particular 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • the inhibition of the P ARS activity can be represented as a% value of the PARS inhibition when incubated with various substances or as the concentration at which 50% of the enzyme is inhibited, ie as an IC 50 value.
  • Tris-HCl and MgCl 2 are dissolved in water, DTT is added from a 100 mM aqueous starting solution (stored at -20 ° C.) and the pH is adjusted to 7.4 with concentrated HC1.
  • DNA 1 mg / ml calf thymus DNA
  • Histones 10 mg / ml type IIA histones, calf thymus
  • NAD + Mix 2 mM NAD + in buffer
  • NAD + (Sigma) solutions are freshly prepared before each test. 3 ⁇ l of labeled [ 14 C] -NAD + (2.8 kBq, from Amersham) are added to 7 ⁇ l of cold NAD + solution in each case.
  • TCA Trichloroacetic acid
  • PARS Human PARS protein is expressed recombinantly in the Baculo virus system (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) and purified. 500 ⁇ l aliquots are stored at -80 ° C.
  • the compounds to be tested are in a concentration of 10 mM in DMSO
  • the assay is carried out in deep 96-hole plates. 70 ⁇ l buffer, 10 ⁇ l DNA, 10 ⁇ l histones, 10 ⁇ l NAD + / [ 14 C] -NAD + are used per hole
  • DHCH 1,5-dihydroxyisoquinoline
  • MHEC5-T cells / hole (DSM ACC 336; German collection of microorganisms and cell cultures) are sown as a 4-fold determination on a 96-hole plate.
  • the cells are incubated with 3 mM aqueous H 2 O 2 solution and various concentrations of the substances in the presence of 6% by volume Alamar blue solution in the medium for 5 hours at 37 ° C. 10 ⁇ M 1,5-dihydroxyisoquinoline (DHCH) solution is used as reference substance.
  • DHCH 1,5-dihydroxyisoquinoline
  • The% value of cell protection is calculated as the difference between the living cells that are only with H 2 O 2 , and the cells that are with
  • H 2 O 2 and PARS inhibitor are treated. 10 ⁇ M DHCH is used as the internal standard and 100% protection is set. The values obtained for the other substances are related to this value.
  • EC 50 values indicate the concentration at which 50% of the maximum cell protection is reached, the maximum protection being set as 100% value by 10 ⁇ M DHCH.
  • DHCH has an EC 50 value of
  • isolated rat hearts are subjected to a 60-minute “low flow” phase to generate global ischemia and investigated the effect of the substances on the restoration of the left ventricular pressure (LVPmax) and the contraction force (dP / dt) during the reperfusion phase. 1,5-Dihydroxyisoquinoline is used as the control substance.
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • Example 7 c) Instructions for Example 7 c) are obtained after the amine has been released and reacted with tetrahydrothiopyran-4-one (2.2 g, 18.97 mmol) and chlorocarbonyl isocyanate (1.67 ml, 20.69 mmol) a crude product which can be purified by preparative HPLC chromatography (column: Kromasil 100 C 18, 250 x 20 mm; eluent: methanol / 0.2% - aqueous trifluoroacetic acid; flow: 25 ml / min; UV detection at 274 nm). 125 mg (0.4 mmol, 2% of theory) of the title compound are obtained as the free base and 304 mg (0.7 mmol, 4% of theory) as the corresponding trifluoroacetate salt.
  • reaction mixture is hydrogenated overnight in a hydrostatic hydrogen atmosphere. Then it is filtered through Celite and washed with methanol. The solvent is removed in vacuo and the residue obtained by means of preparative HPLC (column: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: acetonitrile / water; Flow: 50 ml / min; UV detection at 254 nm) cleaned. 417 mg (1.37 mmol; 45% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a pressure force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.

Abstract

The invention relates to novel compounds of formula (I), to a method for the production thereof, and to their use as medicament active ingredients for the prophylaxis and/or treatment of diseases.

Description

Substituierte Alkyluracile und ihre VerwendungSubstituted alkyl uracils and their use
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden.The present invention relates to new chemical compounds, a process for their preparation and their use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or treatment of ischemia and reperfusion damage.
Die Aufklärung des molekularen Mechanismus des Zelltodes ist Gegenstand intensiver biomedizinischer Forschungstätigkeit. Ziel ist es dabei, spezifisch wirksame Verbindungen zu finden, die modulierend in diesen Prozess eingreifen. Bei derThe elucidation of the molecular mechanism of cell death is the subject of intensive biomedical research. The aim is to find specific active compounds that intervene in this process. In the
Untersuchung der einzelnen biochemischen Schritte, die zum Zelltod fuhren, wurde man auf Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS) aufmerksam, ein im Zellkern stark exprimiertes Protein, das an der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)- Schäden beteiligt ist [Szabo und Dawson, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 287-298 (1998)].Examination of the individual biochemical steps leading to cell death, attention was drawn to poly (ADP-ribose) synthetase (PARS), a protein which is strongly expressed in the cell nucleus and which is involved in the repair of deoxyribonucleic acid (DNA) damage [Szabo and Dawson, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 287-298 (1998)].
Die Aktivierung von PARS spielt eine wichtige Rolle bei N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- und NO-induzierter Neurotoxizität [Zhang et al., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis et al., NeuroReport, 5, 245-248 (1993)], cerebraler Ischämie [Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)], traumatischen Gehirnverletzungen [Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)] und Ischämie/Re- perfusionsschäden im Herzen und Skelettmuskel [Thiemermann et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)]. Darüber hinaus scheint die Inhibition von PARS einen positiven Effekt auf die Therapie von Arthritis [Szabo et al., Japanese J. Pharm., 75, Supp. 1:102 (1997)], Diabetes [Shimabukuro et al., J. Clin. Invest., 100,Activation of PARS plays an important role in N-methyl-D-aspartate (NMDA) and NO-induced neurotoxicity [Zhang et al., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis et al., NeuroReport, 5, 245-248 (1993)], cerebral ischemia [Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)], traumatic brain injuries [Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)] and ischemia / re-perfusion damage in the heart and skeletal muscle [Thiemermann et al ., Proc. Nat. Acad. Sci., 94, 679-683 (1997)]. In addition, the inhibition of PARS appears to have a positive effect on the therapy of arthritis [Szabo et al., Japanese J. Pharm., 75, Supp. 1:10 (1997)], Diabetes [Shimabukuro et al., J. Clin. Invest., 100,
290-295 (1997)] und endotoxischem oder septischem Schock [Zingarelli et al., Shock, 5, 258-264 (1996)], Radiosensitisierung hypoxischer Tumorzellen [Weltin et al., Oncol. Res., 6, 399-403 (1994)], chronischer Colitis [Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-51 (2000)], Hörsturz [Tabuchi et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 110(2), 118-21 (2001)], entzündlichen Erkrankungen der Lunge wie beispielsweise Asthma und chronische Bronchitis [Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharm., 342, 67-76 (1998)] und Krebs zu haben.290-295 (1997)] and endotoxic or septic shock [Zingarelli et al., Shock, 5, 258-264 (1996)], radiosensitization of hypoxic tumor cells [Weltin et al., Oncol. Res., 6, 399-403 (1994)], chronic colitis [Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-51 (2000)], hearing loss [Tabuchi et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 110 (2), 118-21 (2001)], inflammatory diseases of the Lungs such as asthma and chronic bronchitis [Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharm., 342, 67-76 (1998)] and cancer.
Bei Schädigung der DNA durch Einzel- oder Doppelstrangbrüche wird PARS akti- viert, ein Enzym, das polymere ADP-Ribose-Einheiten aus Nikotinamid-Adenosin-If the DNA is damaged by single or double strand breaks, PARS is activated, an enzyme that polymeric ADP-ribose units from nicotinamide adenosine
Dinukleotid (NAD+) als Substrat aufbaut. Die gebildeten polymeren ADP-Ribose- Einheiten werden sowohl an PARS selbst als auch an andere Proteine, z.B. Histone, Topoisomerasen und Polymerasen angeknüpft.Dinucleotide (NAD + ) builds up as a substrate. The polymeric ADP-ribose units formed are linked both to PARS itself and to other proteins, for example histones, topoisomerases and polymerases.
Eine verstärkte Aktivierung von PARS fuhrt zu einem massiven NAD+- Verbrauch.Increased activation of PARS leads to massive NAD + consumption.
Die starke Abnahme der NAD+-Konzentration und die damit verbundene Behinderung der ATP-Synthese (Abnahme der ATP-Konzentration), bewirkt eine Verschlechterung des energetischen Zustands der Zelle, was zum vorzeitigen Zelltod (Nekrose) führen kann.The sharp decrease in the NAD + concentration and the associated impediment to ATP synthesis (decrease in the ATP concentration) causes a deterioration in the energetic state of the cell, which can lead to premature cell death (necrosis).
Im Herzen fuhrt die Reperfüsion von ischämischem Myokard zur Generierung von Radikalen, Neutrophilen-Infiltration, Zerstörung der myokardialen Gewebestruktur, Kontraktionsdysfunktionen und Nekrose. Das während der Reperfüsionsphase generierte H2O2 reagiert sehr schnell mit NO zu Peroxynitrit. NO, Peroxynitrit und H2O2 bewirken DNA-Strangbrüche und führen dadurch zu einer Überstimulation derIn the heart, reperfusion of ischemic myocardium leads to the generation of radicals, neutrophil infiltration, destruction of the myocardial tissue structure, contraction dysfunction and necrosis. The H 2 O 2 generated during the reperfusion phase reacts very quickly with NO to form peroxynitrite. NO, peroxynitrite and H 2 O 2 cause DNA strand breaks and thus lead to over-stimulation of the
PARS.PARS.
Ein weiterer wichtiger Punkt bei Reperfusionsschäden ist die Akkumulation von Neutrophilen im reperfundierten Myokard. Die Aktivierung der PARS verstärkt die Infiltration von Neutrophilen durch eine Stimulation der Expression von P-Selektin und IC AM- 1.Another important point in reperfusion damage is the accumulation of neutrophils in the reperfused myocardium. Activation of PARS enhances neutrophil infiltration by stimulating the expression of P-selectin and IC AM-1.
PARS-Knock-out-Mäuse, die gesund und vermehrungsfähig sind, sind gegenüber Reperfusionsschäden im wesentlichen geschützt. Die Infiltration von Neutrophilen ist um 50 % reduziert und die Struktur des myokardialen Gewebes bleibt während der Reperfüsionsphase erhalten. Niedermolekulare PARS -Inhibitoren wie z.B. 3-Aminobenzamid und 1,5-Dihy- droxyisochinolin bewirken bei Ischämie- und Reperfusionsschäden im Herzen und im Gehim einen Schutz des Gewebes vor nekrotischem Zelltod (Reduktion der Infarktgröße um 30 bis 48 %) und eine Verzögerung der myokardialen und neuronalen Dysfunktion.PARS knock-out mice that are healthy and capable of reproduction are essentially protected against reperfusion damage. The infiltration of neutrophils is reduced by 50% and the structure of the myocardial tissue is preserved during the reperfusion phase. Low-molecular PARS inhibitors such as 3-aminobenzamide and 1,5-dihydroxyisoquinoline protect the tissues from ischemia and reperfusion damage in the heart and brain from necrotic cell death (reduction of the infarct size by 30 to 48%) and a delay in myocardial and neuronal dysfunction.
Die bisher in Tierversuchen getesteten PARS -Inhibitoren besitzen allerdings verschiedene Nachteile. So ist z.B. 3-Aminobenzamid ein unspezifischer PARS- Inhibitor, der auch Cytochrome P450 inhibiert (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-l,2-benzopyron dagegen zeigt starke Nebenwirkungen (Szabo und Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)). Außerdem sind die meisten Inhibitoren nicht sehr potent und zeigen deshalb nur bei einer relativ hohen Dosierung eine Wirkung im Tier (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)).However, the PARS inhibitors tested in animal experiments so far have several disadvantages. For example, 3-aminobenzamide is a non-specific PARS inhibitor which also inhibits cytochrome P 450 (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-1,2-benzopyrone, on the other hand, shows strong side effects (Szabo and Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)). In addition, most inhibitors are not very potent and therefore only show an effect in animals at a relatively high dosage (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)).
Aus JP-A-03264579 und Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) sind bicyclische 2,4-(lH,3H)-Pyrimidindione als 5-HT2-Antagonisten zur Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten, Depression und anderer mentaler Erkrankungen be- kannt. US 5,859,014 offenbart Tetrahydrochinazolindion-Derivate als otradrenergeJP-A-03264579 and Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) describe bicyclic 2,4- (1H, 3H) -pyrimidinediones as 5-HT 2 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, depression and other mental illnesses. US 5,859,014 discloses tetrahydroquinazolinedione derivatives as otradrenergic
Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie. WO-A-00/42025 beschreibt Dihydropyrimidinone als PARS-Inhibitoren. In DE-A- 1959705 und DE- A-2126148 werden Uracil-Derivate zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln aufgeführt. DE-A-2142317 nennt Uracil-Derivate mit hypnotischen Eigenschaften. Ferner werden in der Literatur verschiedene überbrückte Uracile als Nukleosid-Receptor antagonists used to treat prostate hypertrophy. WO-A-00/42025 describes dihydropyrimidinones as PARS inhibitors. DE-A-1959705 and DE-A-2126148 list uracil derivatives for the production of crop protection agents. DE-A-2142317 names uracil derivatives with hypnotic properties. Furthermore, various bridged uracils are used as nucleoside
Analoga mit potentieller antiviraler Wirkung beschrieben (z.B. Nucleosides Nucleotides ]j3 (1-3), 177-196; 13 (4), 891-902 (1994) und J. Med. Chem. 39 (3), 789-795 (1996)). Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Ischämie- und Reperfusionsschäden.Analogs with potential antiviral activity are described (for example, Nucleosides Nucleotides] j3 (1-3), 177-196; 13 (4), 891-902 (1994) and J. Med. Chem. 39 (3), 789-795 (1996 )). The object of the present invention is now to provide new substances for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular ischemia and reperfusion damage.
Hierbei wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Poly(ADP-The compounds according to the invention act here as inhibitors of the poly (ADP-
Ribose)-Synthetase (PARS).Ribose) synthetase (PARS).
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)The present invention relates to compounds of the formula (I)
woπn embedded image in which
A -CH2- , -O- oder -S- bedeutet,A means -CH 2 -, -O- or -S-,
R1 Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl bedeutet,R 1 is hydrogen or alkoxycarbonyl,
R2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, die ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Halogen, Cyano, Aryl, Hetaryl, Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Formyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino,R 2 is aryl or heteroaryl, which in turn is up to three times, independently of one another, selected by substituents from the group of nitro, halogen, cyano, aryl, hetaryl, benzyl, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, formyl, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, di- and Trifluoromethoxy, hydroxy, amino,
Alkylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Hetarylsulfonylamino, -Y-OR und -Y-NR3R4 substituiert sein können,Alkylamino, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, hetarylsulfonylamino, -Y-OR and -Y-NR 3 R 4 can be substituted,
woπnembedded image in which
CH2, C(=O) oder *-NH-C(=O)-CHR5- bedeutet, worin * die Anknüpfungsstelle zum Aromaten oder Heteroaromaten bedeutet,CH 2 , C (= O) or * -NH-C (= O) -CHR 5 - means where * is the point of connection to the aromatic or heteroaromatic,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durchR 3 and R 4 are independently hydrogen, optionally by
Hydroxy oder A ino substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten oderHydroxy or amino substituted alkyl, alkenyl or alkoxycarbonyl or
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom N, O oder S im Ring enthalten kann und der gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy, Alkoxycarbonyl oder Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, substituiert ist,R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain a further heteroatom N, O or S in the ring and which may be by amino, hydroxy, alkoxycarbonyl or alkyl which in turn can be substituted by hydroxy or amino, is substituted,
R5 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, das seinerseits durch Phenyl, 4- Hydroxyphenyl, Amino, Hydroxy, Carboxyl, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto oder Methylthio substiuiert sein kann,R 5 denotes hydrogen or alkyl, which in turn can be substituted by phenyl, 4-hydroxyphenyl, amino, hydroxy, carboxyl, guanidino, imidazolyl, indolyl, mercapto or methylthio,
oderor
R ,3 und R gemeinsam für Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl stehen,R, 3 and R together represent propane-1,3-diyl or butane-1,4-diyl,
undand
X Alkandiyl, worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet.X denotes alkanediyl, in which a methylene group can be replaced by an oxygen atom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder S olvate der S alze vorliegen. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.The compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts. Depending on their structure, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. The stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.Depending on the structure of the compounds, the invention also relates to tautomers of the compounds.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.In the context of the invention, preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,Physiologically acceptable salts of compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid,
Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.Ehansulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicherPhysiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts more commonly
Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin,Bases, such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine,
Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.Dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds which are in the solid or liquid state by coordination with Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylsulfonylamino und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispiel- haft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy, alkylamino, alkylsulfonylamino and alkoxycarbonyl stand for a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei, unabhängig voneinander gewählten, Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-jV-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino,Alkylamino represents an amino radical with one or two independently selected alkyl substituents, for example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimethylamino, N, N Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-jV-n-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino,
N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.N-ethyl-N-n-pentylamino and N-n-hexyl-N-methylamino.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butyl- sulfonylamino, n-Pentylsulfonyl amino und n-Hexylsulfonylamino.Alkylsulfonylamino is an example and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl. Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise und vorzugsweise für Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-2,2- diyl, Butan- 1,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl- pentan-2,4-diyl.Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl. Alkanediyl stands for a straight-chain or branched alkanediyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, for example and preferably for methylene, ethane-1,2-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,3- diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methylpentane-2, 4-diyl.
Wenn eine Methylengruppe des Alkandiyl-Rests gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, seien beispielsweise und vorzugsweise genannt: 3-Oxa-butan- 1,4-diyl, 4-Oxa-butan- 1,4-diyl, 3-Oxa-pentan-l,5-diyl, 4-Oxa-pentan-l,5-diyl, 4- Oxa-hexan- 1 ,6-diyl.If a methylene group of the alkanediyl radical is optionally replaced by an oxygen atom, the following may be mentioned, for example and preferably: 3-oxa-butane-1,4-diyl, 4-oxa-butane-1,4-diyl, 3-oxapentane l, 5-diyl, 4-oxapentane-l, 5-diyl, 4-oxa-hexane-1,6-diyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit in der Regel 2 bis 6, bevorzugt 2 bis 4, besonders bevorzugt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise und vorzugsweise für Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl, n-But-2-en-l-yl.Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical with generally 2 to 6, preferably 2 to 4, particularly preferably 2 or 3 carbon atoms, for example and preferably vinyl, allyl, n-prop-1-en-l-yl, n- but-2-en-l-yl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl,Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, for example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.Cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Aryl per se und "Aryl" in Arylsulfonylamino steht für einen mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlen- Stoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.Aryl per se and "aryl" in arylsulfonylamino stands for a mono-, bi- or tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
Arylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylsulfonylamino, Naphtylsulfonylamino und Phenantlirenylsulfonylamino.Arylsulfonylamino is exemplary and preferably phenylsulfonylamino, naphthylsulfonylamino and phenantlirenylsulfonylamino.
Heteroaryl per se und "Hetaryl" in Hetarylsulfonylamino steht für einen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl. Hetarylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Pyridylsulfonylamino, Thienylsulfonylamino und Pyrazolylsulfonylamino.Heteroaryl per se and "hetaryl" in hetarylsulfonylamino stands for an aromatic, optionally benzo-fused radical with generally 5 or 6 ring atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl , Oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl. Hetarylsulfonylamino is exemplary and preferably pyridylsulfonylamino, thienylsulfonylamino and pyrazolylsulfonylamino.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Compounds of the formula (I) are preferred
wonnWonn
A -CH2- oder -S- bedeutet,A means -CH 2 - or -S-,
R1 Wasserstoff bedeutet,R 1 represents hydrogen,
R2 Phenyl, Pyridyl, Pyrazolyl oder Imidazolyl bedeutet, die ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Halogen, Phenyl, Benzyl, (Cι-C4)- Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Formyl, (C]-C4)- Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy, Aminosulfonyl und -Y-NR3R4 substituiert sein können,R 2 is phenyl, pyridyl, pyrazolyl or imidazolyl, which in turn is up to three times, independently of one another, selected from the group of nitro, halogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, formyl, (C] -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino, hydroxy, aminosulfonyl and -Y-NR 3 R 4 can be substituted,
worinwherein
Y CH2 , *-NH-C(=O)-CH2- oder *-NH-C(=O)-CH(CH3)- bedeutet,Y means CH 2 , * -NH-C (= O) -CH 2 - or * -NH-C (= O) -CH (CH 3 ) -,
worin * die Anknüpfungsstelle zum Aromaten oder Heteroaromaten bedeutet,where * is the point of connection to the aromatic or heteroaromatic,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiertes (C]-C4)- Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (Cι-C4)- Alkoxycarbonyl bedeuten oderR 3 and R 4 are independently hydrogen, optionally substituted by hydroxy or amino (C] -C 4 ) - alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl or (-C-C 4 ) - alkoxycarbonyl or
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom N oder O im Ring enthalten kann und der gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkoxycarbonyl oder (Cι-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, substituiert ist,R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain a further heteroatom N or O in the ring and which may be substituted by amino, hydroxy, (-C-C 4 ) - Alkoxycarbonyl or (-C-C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or amino, is substituted,
undand
X (C i -C4)- Alkandiyl bedeutet.X denotes (C i -C 4 ) alkanediyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Compounds of the formula (I) are particularly preferred
wonnWonn
A -S- bedeutet,A -S- means
R1 Wasserstoff bedeutet,R 1 represents hydrogen,
R2 Phenyl oder Imidazolyl bedeutet, die ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxycarbonyl und -Y-NR3R4 substituiert sein können,R 2 denotes phenyl or imidazolyl, which in turn can be substituted up to three times, independently of one another, by substituents selected from the group consisting of nitro, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxycarbonyl and -Y-NR 3 R 4 ,
worinwherein
Y CH2 oder *-NH-C(=O)-CH2- bedeutet, worin * die Anknüpfungsstelle zu Phenyl oder Imidazolyl bedeutet, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiert sind, Allyl oder Methoxycarbonyl bedeutenY denotes CH 2 or * -NH-C (= O) -CH 2 -, in which * denotes the point of attachment to phenyl or imidazolyl, R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, which are optionally substituted by hydroxy or amino, mean allyl or methoxycarbonyl
oderor
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-l- yl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl oder Morpholin-4-yl bedeutenR and R together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-l -yl or morpholin-4-yl mean
undand
X Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl bedeutet.X represents ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl or butane-1,4-diyl.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung derThe present invention also relates to a method for producing the
Verbindungen der Formel (I), wobei manCompounds of formula (I), wherein one
Verbindungen der Formel (II)Compounds of formula (II)
in welcher in which
A die oben angegebene Bedeutung besitzt,A has the meaning given above,
mit Verbindungen der Formel (III)with compounds of the formula (III)
H2N— X— R2 (III),H 2 N - X - R 2 (III),
in welcher X und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,in which X and R 2 have the meaning given above,
zu Verbindungen der Formel (IV)to compounds of the formula (IV)
in welcher in which
A, X und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,A, X and R 2 have the meaning given above,
umsetzt,implements,
anschließend mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (la)then with chlorocarbonyl isocyanate to give compounds of the formula (Ia)
in welcher in which
A, X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 für Wasserstoff steht,A, X and R have the meaning given above and R 1 represents hydrogen,
umsetzt,implements,
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (la) mit Verbindungen der Formel (V) R'-Z (V),and optionally compounds of the formula (Ia) with compounds of the formula (V) R'-Z (V),
in welcherin which
R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Z für eine Abgangsgruppe steht,R 1 has the meaning given above but is not hydrogen and Z represents a leaving group,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R1 ungleich Wasserstoff ist.converted to compounds of formula (I) in which R 1 is not hydrogen.
Bei den so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können sich weitere Derivati- sierungen, die nach üblichen Methoden durchgeführt werden, anschließen.The compounds of formula (I) obtained in this way can be followed by further derivatizations which are carried out by customary methods.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z.B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überfuhrt werden.The compounds of formula (I) obtained in this way can then optionally be converted by reaction e.g. be converted into the corresponding salts with an acid.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula (I) can be illustrated by way of example using the following formula schemes:
Die Verbindungen der Formel (III) sind käuflich erhältlich, literaturbekannt oder nach üblichen Methoden oder analog der bei den Beispielen beschriebenen Reaktionsschritte herstellbar. Für den Fall, dass R2 für über ein Stickstoffatom verknüpftes Heteroaryl steht, können Verbindungen der Formel (III) beispielsweise hergestellt werden, The compounds of the formula (III) are commercially available, known from the literature or can be prepared by customary methods or analogously to the reaction steps described in the examples. In the event that R 2 represents heteroaryl linked via a nitrogen atom, compounds of the formula (III) can be prepared, for example,
indem man Verbindungen der Formel (VI)by using compounds of the formula (VI)
R2-H (VI),R 2 -H (VI),
in welcherin which
R2 für Heteroaryl steht, das über ein Stickstoffatom mit dem Wasserstoffatom verknüpft ist,R 2 represents heteroaryl which is linked to the hydrogen atom via a nitrogen atom,
mit Verbindungen der Formel (VII)with compounds of formula (VII)
in welcher in which
X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z' für eine Abgangsgruppe steht,X has the meaning given above and Z 'represents a leaving group,
zu Verbindungen der Formel (VIII) to compounds of the formula (VIII)
umsetzt und anschließend die Phtalimidgruppe abspaltet.reacted and then split off the phthalimide group.
Das folgende Reaktionsschema verdeutlicht die Reaktionssequenz:The following reaction scheme illustrates the reaction sequence:
Als Lösemittel für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, oder Wasser. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder sonstige Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril oder Pyridin oder deren Mischungen. Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis 150°C.Suitable solvents for the processes described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions or water. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol, benzol, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, toluene, tolol Hexane or cyclohexane, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile or pyridine or mixtures thereof. The reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C to 150 ° C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man beiThe reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at
Normaldruck.Normal pressure.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylamino- pyridin oder Pyridin.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. These preferably include alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide or alkali and alkaline earth metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis ( trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylamino-pyridine or pyridine.
Der Reaktionsschritt (II) + (III) -> (IV) erfolgt vorzugsweise in Toluol als Lösungsmittel. Der Temperaturbereich für diese Reaktion liegt insbesondere zwischen 80°C und 120°C. Außerdem kann die Reaktion gegebenenfalls durch Zusatz von kata- lytischen Mengen Säure, bevorzugt organischer Sulfonsäure, insbesondere Campher- sulfonsäure, beschleunigt werden.The reaction step (II) + (III) -> (IV) is preferably carried out in toluene as the solvent. The temperature range for this reaction is in particular between 80 ° C and 120 ° C. In addition, the reaction can optionally be accelerated by adding catalytic amounts of acid, preferably organic sulfonic acid, in particular camphorsulfonic acid.
Die Umsetzung von Verbindungen (IV) mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen (la) erfolgt vorzugsweise in Toluol als Lösungsmittel. Hierbei erfolgt die Zugabe von Chlorcarbonylisocyanat vorzugsweise bei Raumtemperatur, die weitereThe reaction of compounds (IV) with chlorocarbonyl isocyanate to give compounds (Ia) is preferably carried out in toluene as the solvent. The addition of chlorocarbonyl isocyanate is preferably carried out at room temperature, the other
Reaktion erfolgt dann insbesondere in einem Temperaturbereich zwischen 80°C und 120°C.The reaction then takes place in particular in a temperature range between 80 ° C and 120 ° C.
Im Falle der Umsetzung (la) + (V) -> (I) kommt als Abgangsgruppe Z bei Verbin- düngen der Formel (V) beispielsweise in Frage: Halogen oder 1 -Imidazolyl. Bevorzugt ist Chlor. Die Umsetzung (VI) + (VII) -> (VIII) erfolgt vorzugsweise in Dimethylforrnarnid als Lösungsmittel mit Kahumcarbonat als Base. Der bevorzugte Temperaturbereich für diese Reaktion liegt zwischen 20°C und 130°C. Als Abgangsgruppe Z' in Verbin- düngen der Formel (VII) können beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oderIn the case of the reaction (Ia) + (V) -> (I), the leaving group Z for compounds of the formula (V) is, for example: halogen or 1-imidazolyl. Chlorine is preferred. The reaction (VI) + (VII) -> (VIII) is preferably carried out in dimethylformarnide as solvent with potassium carbonate as base. The preferred temperature range for this reaction is between 20 ° C and 130 ° C. Halogen, mesylate, tosylate or, for example, can be used as leaving group Z 'in compounds of the formula (VII)
Triflat verwendet werden, bevorzugt ist Brom.Triflate can be used, bromine is preferred.
Die in der vorstehenden Reaktion erhaltenen Verbindungen der Formel (VIII) werden vorzugsweise in Ethanol als Lösungsmittel mit wässriger Hydrazinhydratlösung in einem Temperaturbereich von 50°C bis 80°C weiter umgesetzt, wobei die Phtalimid-The compounds of the formula (VIII) obtained in the above reaction are preferably reacted further in ethanol as a solvent with aqueous hydrazine hydrate solution in a temperature range from 50 ° C. to 80 ° C., the phthalimide
Gruppe abgespalten wird. Durch Zugabe einer Säure, vorzugsweise wässriger Salzsäure, können die Amine der Formel (III) in Form ihrer Salze erhalten werden.Group is split off. By adding an acid, preferably aqueous hydrochloric acid, the amines of the formula (III) can be obtained in the form of their salts.
Die Verbindungen der Formeln (II), (V), (VI) und (VII) sind käuflich erhältlich, literaturbekannt oder nach üblichen Methoden oder analog der bei den Beispielen beschriebenen Reaktionsschritte herstellbar.The compounds of the formulas (II), (V), (VI) and (VII) are commercially available, known from the literature or can be prepared by customary methods or analogously to the reaction steps described in the examples.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen überraschenderweise ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen beiThe compounds of formula (I) surprisingly show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action and are therefore particularly useful for the prophylaxis and / or treatment of diseases
Menschen und Tieren geeignet.Suitable for people and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen bevorzugt zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden imBecause of their pharmacological properties, the compounds according to the invention, alone or in combination with other active substances, can be used preferably for the prophylaxis and / or treatment of ischemia and reperfusion damage
Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehim (nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z.B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Erkrankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie Arthritis, Diabetes, chronischer Colitis, Hörsturz, entzündlichen Erkrankungen der Lunge wie z.B. Asthma und chronische Bronchitis und Krebs eingesetzt werden.Hearts (after acute infarction), in the brain (after a stroke) or skeletal muscle, cardiovascular diseases such as unstable angina pectoris and arteriosclerosis, neuronal and neurodegenerative diseases such as epilepsy, chronic pain, Alzheimer's disease and Parkinson's disease, traumatic brain injuries, septic shock and arthritis Diabetes chronic colitis, sudden hearing loss, inflammatory diseases of the lungs such as asthma and chronic bronchitis and cancer.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.The present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Substanzen derThe present invention further relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures with the substances of
Formel (I).Formula (I).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von akutem Myokardinfarkt auch in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Arzneimitteln, die zur Standardtherapie von akutem Myokardinfarkt gehören, eingesetzt werden: Calciumkanalblocker (wie z.B. Nifedipin, Diltiazem, Verapamil), Nitrovasodilatatoren (wie z.B. Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Iso- sorbid-5-mono-nitrat, Molsidomin), beta-Blockern (wie z.B. Metoprolol, Atenolol, Propranolol, Solatol), Thrombozytenaggregationshemmern (wie z.B. Acetylsalicyl- säure, Triclopidin, Clopidrogrel), Thrombolytika (Fibrinolytika) (wie z.B. Strepto- kinase, Alteplase, Reteplase, Urokinase, Anistreplase), Antikoagulantien (wie z.B. Heparin, Warfarin, Phenprocoumarin, niedermolekulare Heparine), ACE-Hemmer (wie z.B. Enalapril), Glykoprotein Ilb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (wie z.B. Tiro- fiban, Eptifibatid), Antiarrhythmika (wie z.B. Lidocain, Amiodaron) und beta- Adrenerge Agonisten (wie z.B. Dopamin, Dobutamin).In addition, the compounds according to the invention can also be used in the treatment of acute myocardial infarction in combination with one or more of the following medicaments which belong to the standard therapy for acute myocardial infarction: calcium channel blockers (such as, for example, nifedipine, diltiazem, verapamil), nitrovasodilators (such as, for example, isosorbide dinitrate , Glycerol trinitrate, isosorbide-5-mono-nitrate, molsidomine), beta-blockers (such as metoprolol, atenolol, propranolol, solatol), platelet aggregation inhibitors (such as acetylsalicylic acid, triclopidine, clopidrogrel) (thrombolytics) such as thrombolytics eg streptokinase, alteplase, reteplase, urokinase, anistreplase), anticoagulants (such as heparin, warfarin, phenprocoumarin, low molecular weight heparins), ACE inhibitors (such as enalapril), glycoprotein Ilb / IIIa receptor antagonists (such as tiro- fiban, eptifibatide), antiarrhythmics (such as lidocaine, amiodarone) and beta-adrenergic agonists (such as dopamine, Dobutamine).
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat, beispielsweise in Form eines wirkstoffhaltigen Stents. Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.The active substance can act systemically and / or locally. For this purpose, it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sub-lingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant, for example in the form of an active ingredient-containing stent. The active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified, such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen- sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.For the other application routes, e.g. Inhaled drug forms (e.g. powder inhalers, nebulizers), nasal drops / solutions, sprays; Tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Appli- kationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung pharmazeutisch unbedenklicher Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oderThe active compounds can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using pharmaceutically acceptable excipients. These include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) ) or
Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. der Wirk- stoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.Flavors and / or smells. The therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of approximately 0.1 to 99.5, preferably approximately 0.5 to 95% by weight of the total mixture, ie the active substance should be present in quantities that are sufficient to achieve the specified dosage range.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt- mengen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis 50 insbesondere 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous in both human and veterinary medicine to use the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 100, preferably 0.05 to 50 mg / kg of body weight per 24 hours , if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.01 to 50, in particular 0.1 to 10 mg / kg body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Bewertung der physiologischen WirksamkeitThe percentages in the following tests and examples are, unless stated otherwise, percentages by weight; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume. A. Assessment of physiological effectiveness
1) Testbeschreibung PARS-Inhibitionstest (in vitro)1) Test description PARS inhibition test (in vitro)
Die Wirksamkeit von Substanzen als PARS -Inhibitoren wird in Anlehnung an dieThe effectiveness of substances as PARS inhibitors is based on the
Methode von Ushiro geprüft [Ushiro et al, J. Biol. Chem., 262, 2352-2357 (1987)]. Dazu wird rekombinant exprimiertes (Bac-To-Bac, Baculo virus expression System; Instruction Manual; Life Technologies) humanes PARS-Enzym in einem Puffer, der radioaktiv markiertes [14C]-NAD+ enthält, aktiviert. Die synthetisierten Poly(ADP- Ribose)-Einheiten werden durch Trichloressigsäure präzipitiert und der Anteil an markiertem Protein durch Szintillationsmessungen bestimmt. Die Inkubation von PARS mit Inhibitoren führt zur Abnahme des Anteils an markiertem Protein und somit zu einer geringeren Radioaktivität.Method tested by Ushiro [Ushiro et al, J. Biol. Chem., 262, 2352-2357 (1987)]. Recombinantly expressed (Bac-To-Bac, Baculo virus expression System; Instruction Manual; Life Technologies) human PARS enzyme is activated in a buffer that contains radioactively labeled [ 14 C] -NAD + . The synthesized poly (ADP-ribose) units are precipitated by trichloroacetic acid and the proportion of labeled protein is determined by scintillation measurements. Incubation of PARS with inhibitors leads to a decrease in the proportion of labeled protein and thus to a lower radioactivity.
Die Inhibition der P ARS-Aktivität kann als %-Wert der PARS-Inhibition bei Inkubation mit verschiedenen Substanzen oder als die Konzentration, bei der 50 % des Enzyms gehemmt sind, d. h. als IC50-Wert dargestellt werden.The inhibition of the P ARS activity can be represented as a% value of the PARS inhibition when incubated with various substances or as the concentration at which 50% of the enzyme is inhibited, ie as an IC 50 value.
Material Puffer: 100 mM 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol (Tris) -HC1, pH 7.4 10 mM MgCl2 Material buffer: 100 mM 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol (Tris) -HC1, pH 7.4 10 mM MgCl 2
1 mM Dithiothreitol (DTT)1 mM dithiothreitol (DTT)
Tris-HCl und MgCl2 werden in Wasser gelöst, DTT wird aus einer 100 mM wässrigen Ausgangslösung (gelagert bei -20°C) dazugegeben und der pH-Wert wird mit konzentrierter HC1 auf 7,4 eingestellt. DNA: 1 mg/ml Kalbsthymus-DNATris-HCl and MgCl 2 are dissolved in water, DTT is added from a 100 mM aqueous starting solution (stored at -20 ° C.) and the pH is adjusted to 7.4 with concentrated HC1. DNA: 1 mg / ml calf thymus DNA
1 mg/ml Kalbsthymus-DNA (Fa. Sigma) wird in Wasser gelöst und sonifiziert, um Strangbrüche zu induzieren. 500 μl Aliquots wurden bei -20°C gelagert.1 mg / ml calf thymus DNA (Sigma) is dissolved in water and sonicated to induce strand breaks. 500 ul aliquots were stored at -20 ° C.
Histone: 10 mg/ml Typ IIA Histone, KalbsthymusHistones: 10 mg / ml type IIA histones, calf thymus
10 mg/ml lyophilisierte Histone (Fa. Sigma) werden in Wasser gelöst.10 mg / ml lyophilized histones (from Sigma) are dissolved in water.
500 μl Aliquots werden bei -20°C gelagert.500 μl aliquots are stored at -20 ° C.
NAD+ Mix: 2 mM NAD+ in PufferNAD + Mix: 2 mM NAD + in buffer
NAD+ (Fa. Sigma) Lösungen werden frisch vor jedem Test hergestellt. 3 μl markiertes [14C]-NAD+ (2,8 kBq, Fa. Amersham) wird zu jeweils 7 μl kalter NAD+ Lösung gegeben.NAD + (Sigma) solutions are freshly prepared before each test. 3 μl of labeled [ 14 C] -NAD + (2.8 kBq, from Amersham) are added to 7 μl of cold NAD + solution in each case.
Trichloressigsäure (TCA): TCA wird als 10 gew.-%ige Lösung bei 4°C gelagert.Trichloroacetic acid (TCA): TCA is stored as a 10% by weight solution at 4 ° C.
PARS: Humanes PARS-Protein wird rekombinant im Baculo- Virus-System exprimiert (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) und aufgereinigt. 500 μl Aliquots werden bei -80°C gelagert.PARS: Human PARS protein is expressed recombinantly in the Baculo virus system (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) and purified. 500 μl aliquots are stored at -80 ° C.
Methodenmethods
Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSOThe compounds to be tested are in a concentration of 10 mM in DMSO
(Dimethylsulfoxid) gelöst. Der Assay wird in tiefen 96-Loch Platten durchgeführt. Pro Loch werden 70 μl Puffer, 10 μl DNA, 10 μl Histone, 10 μl NAD+/[14C]-NAD+ (Dimethyl sulfoxide) dissolved. The assay is carried out in deep 96-hole plates. 70 μl buffer, 10 μl DNA, 10 μl histones, 10 μl NAD + / [ 14 C] -NAD + are used per hole
Mix und 0,5-5 μl PARS (ca. 10.000 cpm/Test) mit 1 μl der Verbindungen (Endkonzentration 0,001-10 μM) in einem Gesamtvolumen von ca. 110 μl zusammengegeben. Nach 10 min. Inkubation bei Raumtemperatur wird 1 ml eiskalte TCA-Lö- sung hinzugefügt und die präzipitierten, markierten Proteine mit Hilfe eines Harvesters (Fa. Scatron) auf ein Filterpapier (Printed Filter Mat A; Fa. Wallac) gesaugt. Der Filter wird getrocknet, mit einem Scintillation-Sheet (Multilex A; Fa. Wallac) zusammen eingeschmolzen und in einem ß-Counter für 1 min. pro Loch gemessen.Mix and 0.5-5 μl PARS (approx. 10,000 cpm / test) with 1 μl of the compounds (final concentration 0.001-10 μM) in a total volume of approx. 110 μl. After 10 min. Incubation at room temperature, 1 ml of ice-cold TCA solution is added and the precipitated, labeled proteins are sucked onto a filter paper (Printed Filter Mat A; Wallac) using a harvester (Scatron). The filter is dried using a scintillation sheet (Multilex A; Fa. Wallac) melted together and in a ß counter for 1 min. measured per hole.
Ergebnisse des PARS-InhibitionstestsPARS inhibition test results
Neben den Substanzen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, wird auch der bekannte PARS-Inhibitor 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) als Referenzsubstanz getestet. Die Ergebnisse des Tests sind als IC50- Werte für die Inhibition der PARS angegeben.In addition to the substances described in this application, the known PARS inhibitor 1,5-dihydroxyisoquinoline (DHCH) is also tested as a reference substance. The results of the test are given as IC 50 values for the inhibition of PARS.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:The results are shown in Table 1:
Tabelle 1: PARS-Inhibition (in vitro)Table 1: PARS inhibition (in vitro)
2) Testbeschreibung Zellprotektionsassay (in vitro)2) Test description cell protection assay (in vitro)
In Anlehnung an eine von Bowes [Bowes et al., Br. J. Pharmacol., 124, 1760-1766 (1998)] beschriebene Methode wird in einem Zellprotektionsassay die Fähigkeit von PARS -Inhibitoren untersucht, Zellen vor dem durch Inkubation mit H2O2 induziertenBased on a method described by Bowes [Bowes et al., Br. J. Pharmacol., 124, 1760-1766 (1998)], the ability of PARS inhibitors to examine cells before incubation with H 2 O 2 induced
Zelltod zu schützen. Die Inkubation von Endothelzellen mit H2O2 führt zur Generierung von DNA- Strangbrüchen, die wiederum die PARS aktivieren, wodurch es zu einer drastischen Energieabnahme in den Zellen und zum Zelltod kommt. Lebende Zellen werden durch einen im Elektronen-Transport-System der Mito- chondrien umgesetzten fluorimetrischen Redox-Indikator (Alamar blue) quantifiziert.Protect cell death. The incubation of endothelial cells with H 2 O 2 leads to the generation of DNA strand breaks, which in turn activate the PARS, which leads to a drastic decrease in energy in the cells and cell death. Living cells are quantified by a fluorimetric redox indicator (Alamar blue) implemented in the electron transport system of the mitochondria.
Im Detail werden 7500 MHEC5-T Zellen/Loch (DSM ACC 336; German collection of microorganisms and cell cultures) als 4- fach Bestimmung auf einer 96-Loch-Platte ausgesät. Nach 24 Stunden werden die Zellen mit 3 mM wässriger H2O2-Lösung und verschiedenen Konzentrationen der Substanzen in Gegenwart von 6 Vol.-% Alamar blue-Lösung im Medium für 5 Std. bei 37°C inkubiert. Als Referenzsubstanz wird 10 μM 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) -Lösung verwendet. Nach der Inkubation wird die Fluoreszenz bei 530-560 nm Anregungswellenlänge und 590 nm Emissionswellenlänge gemessen. Der %-Wert der Zellprotektion wird berechnet als die Differenz zwischen den lebenden Zellen, die nur mit H2O2, und den Zellen, die mitIn detail, 7500 MHEC5-T cells / hole (DSM ACC 336; German collection of microorganisms and cell cultures) are sown as a 4-fold determination on a 96-hole plate. After 24 hours, the cells are incubated with 3 mM aqueous H 2 O 2 solution and various concentrations of the substances in the presence of 6% by volume Alamar blue solution in the medium for 5 hours at 37 ° C. 10 μM 1,5-dihydroxyisoquinoline (DHCH) solution is used as reference substance. After the incubation, the fluorescence is measured at 530-560 nm excitation wavelength and 590 nm emission wavelength. The% value of cell protection is calculated as the difference between the living cells that are only with H 2 O 2 , and the cells that are with
H2O2 und PARS-Inhibitor behandelt werden. Als interner Standard wird dabei 10 μM DHCH verwendet und gleich 100 % Protektion gesetzt. Die erhaltenen Werte der anderen Substanzen werden zu diesem Wert in Relation gesetzt.H 2 O 2 and PARS inhibitor are treated. 10 μM DHCH is used as the internal standard and 100% protection is set. The values obtained for the other substances are related to this value.
Ergebnisse des Zellpro tektionassays:Results of the cell protection assay:
Beispiele für die Protektion von Endothelzellen durch PARS-Inhibitoren sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Die EC50-Werte geben die Konzentration an, bei der 50 % der maximalen Zeil-Protektion erreicht werden, wobei die maximale Protektion durch 10 μM DHCH als 100 % Wert gesetzt wurde. DHCH hat einen EC50-Wert vonExamples of the protection of endothelial cells by PARS inhibitors are listed in Table 2 below. The EC 50 values indicate the concentration at which 50% of the maximum cell protection is reached, the maximum protection being set as 100% value by 10 μM DHCH. DHCH has an EC 50 value of
2 μM. Tabelle 2: Zellprotektion (in vitro)2 µM. Table 2: Cell protection (in vitro)
3) Testbeschreibung „Working heart" -Modell (in vivo)3) Test description "Working heart" model (in vivo)
Für Untersuchungen am isolierten Herzen im „working heart"-Modus [Bardenheuer und Schrader, Circulation Res., 51, 263 (1983)] werden isolierte Rattenherzen zur Generierung einer globalen Ischämie einer 60-minütigen „low-flow"-Phase unter- worfen und die Wirkung der Substanzen auf die Wiederherstellung des linksventri- kulären Drucks (LVPmax) und der Kontraktionskraft (dP/dt) während der Reperfüsionsphase hin untersucht. Als Kontrollsubstanz wird 1,5-Dihydroxyisochinolin verwendet.For studies on the isolated heart in the “working heart” mode [Bardenheuer and Schrader, Circulation Res., 51, 263 (1983)], isolated rat hearts are subjected to a 60-minute “low flow” phase to generate global ischemia and investigated the effect of the substances on the restoration of the left ventricular pressure (LVPmax) and the contraction force (dP / dt) during the reperfusion phase. 1,5-Dihydroxyisoquinoline is used as the control substance.
B. Ausführungsbeispiele:B. Examples:
Die folgenden Abkürzungen werden in der Beschreibung der Beispiele verwendet:The following abbreviations are used in the description of the examples:
DMF = N,N-DimethylformamidDMF = N, N-dimethylformamide
DMAP = 4-DimethylaminopyridinDMAP = 4-dimethylaminopyridine
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-HydrochloridEDC = N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
HOBt = 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Beispiel 1HOBt = 1-hydroxy-1H-benzotriazole example 1
1 - [2-(4-Brompheny i)ethyl] -1 ,5,7,8-tetrahy dro-2H-thiopy rano [4,3-d] py rimidin-1 - [2- (4-bromophenyi) ethyl] -1,5,7,8-tetrahy dro-2H-thiopyrano [4,3-d] py rimidin-
2,4(3H)-dion2,4 (3H) -dione
10 g (50.0 mmol) 4-(Bromphenyl)ethylamin und 6.39 g (55.0 mmol) Tetrahydrothio- pyran-4-on werden in 250 ml Toluol vorgelegt, mit einer Spatelspitze Campher- sulfonsäure versetzt und 1.5 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung unter Argon abkühlen und gibt bei Raumtemperatur 4.0 ml (50.0 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Nach einstündigem Erhitzen auf 100°C entfernt man nach Abkühlen des Reaktionsgemisches das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Es werden 13.9 g (37.8 mmol, 74 % d.Th. Ausbeute) eines Feststoffes erhalten.10 g (50.0 mmol) of 4- (bromophenyl) ethylamine and 6.39 g (55.0 mmol) of tetrahydrothiopyran-4-one are placed in 250 ml of toluene, a spatula tip of camphorsulfonic acid is added and the mixture is heated under reflux for 1.5 hours on a water separator. The reaction solution is then allowed to cool under argon and 4.0 ml (50.0 mmol) of chlorocarbonyl isocyanate are added at room temperature. After heating to 100 ° C. for one hour, the solvent is removed in vacuo after the reaction mixture has cooled. The residue obtained is mixed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with dichloromethane. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo and the residue obtained is crystallized from ethyl acetate. The product is filtered off and washed with diethyl ether. 13.9 g (37.8 mmol, 74% of theory) of a solid are obtained.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44-2.55 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 6H), 3.34- 3.43 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 11.46 (s, 1H) MS (ESIpos): m/z = 366.7 (M+H)+ Beispiel 21H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.44-2.55 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 6H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 11.46 (s, 1H) MS (ESIpos): m / z = 366.7 (M + H) + Example 2
4-[2-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)- yl)ethyl] benzoesäuremethylester4- [2- (2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-l (5H) - yl) ethyl] benzoic acid methyl ester
62 mg (0.15mmol) 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan und 31 mg (0.14 mmol) Palla- dium(II)acetat werden in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt. Der Kolben wird mit Kohlenmonoxid-Gas durchspült und anschließend wird eine Lösung aus 500 mg (1.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in DMF (15 ml) in den vorbereiteten62 mg (0.15 mmol) of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and 31 mg (0.14 mmol) of palladium (II) acetate are placed in a heated flask. The flask is flushed with carbon monoxide gas and then a solution of 500 mg (1.36 mmol) of the compound from Example 1 in DMF (15 ml) is prepared in the
Kolben überführt. Man versetzt mit 1.90 ml (13.6 mmol) Triethylamin, 10 ml (246.8 mmol) Methanol und erwärmt das Reaktionsgemisch auf 120°C. Nach fünfstündiger Reaktionszeit lässt man die Lösung abkühlen und versetzt sie mit wenig Wasser. Anschließend extrahiert man dreimal mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, und trocknet überPiston transferred. 1.90 ml (13.6 mmol) of triethylamine, 10 ml (246.8 mmol) of methanol are added, and the reaction mixture is heated to 120.degree. After a reaction time of five hours, the solution is allowed to cool and a little water is added. The mixture is then extracted three times with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over
Natriumsulfat. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand aus Diethylether/Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 366 mg (1.1 mmol, 78 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung.Sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the residue obtained is crystallized from diethyl ether / ethyl acetate. 366 mg (1.1 mmol, 78% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70-2.90 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.35 (s, 2H),1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.70-2.90 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.35 (s, 2H),
3.83 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 11.43 (s, 1H)3.83 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 11.43 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z = 346.8 (M+H)+ Beispiel 3MS (ESIpos): m / z = 346.8 (M + H) + Example 3
4-[2-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)- yl)ethyl] benzoesäure4- [2- (2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-1 (5H) - yl) ethyl] benzoic acid
Zu einer Lösung aus 580 mg (1.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in Methanol (27 ml) und Wasser (9 ml) wird 200 mg (8.4 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und die Reaktionsmischung anschließend auf 50°C erwärmt. Nach vierstündiger Reak- tionszeit entfernt man das Methanol im Vakuum. Die verbleibende wässrige Phase wird mit wässriger Salzsäure (6 N) auf pH 1 eingestellt (Eisbadkühlung). Anschließend wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x200 mg (8.4 mmol) of lithium hydroxide are added to a solution of 580 mg (1.67 mmol) of the compound from Example 2 in methanol (27 ml) and water (9 ml), and the reaction mixture is then heated to 50.degree. After a four-hour reaction time, the methanol is removed in vacuo. The remaining aqueous phase is adjusted to pH 1 with aqueous hydrochloric acid (6 N) (ice bath cooling). The mixture is then extracted three times with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the residue obtained is prepared by preparative HPLC (column: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x
40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm) gereinigt. Man erhält 210 mg (0.63 mmol, 38 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.40 mm; Eluent: acetonitrile / water; Flow: 50 ml / min; UV detection at 254 nm) cleaned. 210 mg (0.63 mmol, 38% of theory) of the title compound are obtained as a colorless solid.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.82 (s, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.96 (t,1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.82 (s, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.96 (t,
2H), 7.36 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 11.45 (s, 1H), 12.91 (s, 1H) MS (ESIpos): m/z = 332.7 (M+H)+ Beispiel 4 l-{2-[4-(l-Piperazinylcarbonyl)phenyl]ethyI}-l,5,7,8-tetrahydro-2H- thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-2,4(3H)-dion2H), 7.36 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 11.45 (s, 1H), 12.91 (s, 1H) MS (ESIpos): m / z = 332.7 (M + H) + Example 4 l- {2- [4- (l-Piperazinylcarbonyl) phenyl] ethyl} -l, 5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidine-2,4 (3H) -dione
Eine Lösung aus 50 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3, 22 mg (0.17 mmol) HOBt und 33 mg (0.17 mmol) EDC in DMF (5 ml) wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 26 mg (0.30 mmol) Piperazin, 46 mg 4-Methylmorpholin (0.45 mmol) und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm) aufgetrennt. Man erhält 11.5 mg (24.4 mmol, 16 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung.A solution of 50 mg (0.15 mmol) of the compound from Example 3, 22 mg (0.17 mmol) of HOBt and 33 mg (0.17 mmol) of EDC in DMF (5 ml) is stirred for 30 minutes at room temperature. 26 mg (0.30 mmol) of piperazine, 46 mg of 4-methylmorpholine (0.45 mmol) and a spatula tip of DMAP are added to this solution and the mixture is stirred at room temperature overnight. After filtration, the reaction solution is separated directly by means of preparative HPLC (column: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; eluent: acetonitrile / water; flow: 25 ml / min; UV detection at 254 nm). 11.5 mg (24.4 mmol, 16% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65-2.70 (m, 6H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.38-3.68 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.30 (d, 2H) MS (ESIpos): m/z = 401.3 (M+H)+ Beispiel 51H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.65-2.70 (m, 6H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.38-3.68 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.30 (d, 2H) MS (ESIpos): m / z = 401.3 (M + H) + Example 5
4-[2-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)- yl)ethyl] benzaldehyd4- [2- (2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-l (5H) - yl) ethyl] benzaldehyde
Eine Lösung aus 1 g (2.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in Tetrahydrofuran (50 ml) wird auf-78°C heruntergekühlt. Hierzu tropft man 3.5 ml (5.58 mmol) einer Lösung aus n-Buthyllithium (1.6 M) in n-Hexan und setzt anschließend 3.1 g (27.2 mmol) n-Formylpiperidin hinzu. Nach der Zugabe erwärmt man auf-20°C und rührt 18 h. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf -10°C erwärmt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird anschließend dreimal mit Dichlor- methan extrahiert, die vereinigten organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungs- mittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule:A solution of 1 g (2.7 mmol) of the compound from Example 1 in tetrahydrofuran (50 ml) is cooled down to -78 ° C. 3.5 ml (5.58 mmol) of a solution of n-butyllithium (1.6 M) in n-hexane are added dropwise, and 3.1 g (27.2 mmol) of n-formylpiperidine are then added. After the addition, the mixture is warmed to −20 ° C. and stirred for 18 h. The reaction mixture is then heated to -10 ° C and mixed with 10 ml of water. The aqueous phase is then extracted three times with dichloromethane, the combined organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo, the residue obtained is prepared by preparative HPLC (column:
Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/ Wasser; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm) gereinigt. Man erhält 257 mg (0.81 mmol, 30 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung.Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: acetonitrile / water; Flow: 50 ml / min; UV detection at 254 nm) cleaned. 257 mg (0.81 mmol, 30% of theory) of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.76-2.86 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 3.36 (s, 2H),1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.76-2.86 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 3.36 (s, 2H),
3.98 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.45 (s, 1H) MS (ESIpos): m/z = 316.8 (M+H)+ Beispiel 6 l-[2-(4-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)ethyl]-l,5,7,8-tetrahydro-2H- thiopyrano-[4,3-d]pyrimidin-2,4(3H)-dion3.98 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.45 (s, 1H) MS (ESIpos): m / z = 316.8 (M + H) + Example 6 1- [2- (4 - {[(2-Hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) ethyl] -1, 5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d] pyrimidine-2 , 4 (3H) -dione
Eine Lösung aus 200 mg (0.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 und 386 mg (6.3 mmol) 2-Aminoethanol in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wird mit 201 mg (0.95 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.072 ml (1.26 mmol) Eisessig ver- setzt. Nach dreistündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird konzentrierte wässrige Ammoniaklösung hinzugegeben und anschließend dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie über Kiesel gel (Eluent: Dichlormethan/A solution of 200 mg (0.63 mmol) of the compound from Example 5 and 386 mg (6.3 mmol) of 2-aminoethanol in 1,2-dichloroethane (20 ml) is mixed with 201 mg (0.95 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and 0.072 ml (1.26 mmol) Glacial acetic acid. After a reaction time of three hours at room temperature, concentrated aqueous ammonia solution is added and then extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the residue obtained is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane /
Methanol/ Ammoniak) getrennt. Man erhält 170 mg (0.47 mmol, 74% d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff.Methanol / ammonia) separated. 170 mg (0.47 mmol, 74% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52 (t, 2H), 2.68-2.89 (m, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.42 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.24 (d, 2H)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.52 (t, 2H), 2.68-2.89 (m, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.68 (s, 2H) ), 3.90 (t, 2H), 4.42 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.24 (d, 2H)
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+ Beispiel 7 l-[3-(2,4-DimethyI-lH-imidazol-l-yl)propyl]-l,5,7,8-tetrahydro-2H-thio- pyrano[4,3-d]-pyrimidin-2,4(3H)-dionMS (ESIpos): m / z = 362 (M + H) + Example 7 l- [3- (2,4-DimethyI-lH-imidazol-l-yl) propyl] -l, 5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidine 2,4 (3H) -dione
a) 2-[3-(2,4-Dimethyl-lH-imidazol-l-yl)propyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-diona) 2- [3- (2,4-Dimethyl-1H-imidazol-l-yl) propyl] -IH-isoindole-1,3, (2H) -dione
Eine Lösung aus 2 g (20.8 mmol) 2,4-Dimethylimidazol, 5.9 g (21.8 mmol) 3- (Brompropyl)phthalimid und 3 g (21.8 mmol) Kahumcarbonat in DMF (30 ml) wirdA solution of 2 g (20.8 mmol) of 2,4-dimethylimidazole, 5.9 g (21.8 mmol) of 3- (bromopropyl) phthalimide and 3 g (21.8 mmol) of potassium carbonate in DMF (30 ml)
2 h auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit wenig Wasser und extrahiert die Mischung dreimal mit Ethylacetat. Die organische Phase wird anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der im nächsten Schritt direkt weiter umgesetzt wird.Heated to 110 ° C for 2 h. After cooling to room temperature, a little water is added and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is then washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo, a residue is obtained which is directly implemented in the next step.
b) 3-(2,4-Dimethyl-lH-imidazol-l-yl)propylamin-Hydrochloridb) 3- (2,4-Dimethyl-1H-imidazol-1-yl) propylamine hydrochloride
Eine Lösung des im Herstellungsschritt 1 erhaltenen 2-[3-(2,4-Dimethyl-lH- imidazol-l-yl)propyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dions (Rohprodukt) in Ethanol (50 ml) wird mit 8.8 ml (42.7 mmol) einer 24%-igen wässrigen Hydrazinhydrat-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch für 2 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Ab- kühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und Reduktion des Lösungsmittels im Vakuum auf ca. ein Drittel des Volumens wird der dabei ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Ethanol gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure (50 ml) versetzt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit konz. wässriger Salzsäure gewaschen und das erhaltene Filtrat nun komplett im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.2 g (6.5 mmol; 31 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt umgesetzt wird. A solution of the 2- [3- (2,4-dimethyl-lH-imidazol-l-yl) propyl] -lH-isoindole-1,3, (2H) -dione (crude product) obtained in preparation step 1 in ethanol (50 ml ) 8.8 ml (42.7 mmol) of a 24% aqueous hydrazine hydrate solution are added and the reaction mixture is heated to reflux temperature for 2 h. After the reaction mixture has cooled to room temperature and the solvent has been reduced in vacuo to about a third of the volume, the precipitate which has separated out is filtered off and washed with a little ethanol. The resulting filtrate is mixed with concentrated aqueous hydrochloric acid (50 ml) and the precipitated solid is filtered off, with conc. washed aqueous hydrochloric acid and the filtrate now completely freed from the solvent in vacuo. 1.2 g (6.5 mmol; 31% of theory) of the title compound are obtained, which is reacted directly in the next step without further purification.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (t, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.62- 2.94 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 7.41 (s, 1H)1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.05 (t, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.62-2.44 (m, 2H), 4.19 (t, 2H) ), 7.41 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z = 154.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 154.1 (M + H) +
c) l-[3-(2,4-Dimethyl-lH-imidazol-l-yl)propyl]-l,5,7,8-tetrahydro-2H-thio- pyrano[4,3-d]pyrimidin-2,4(3H)-dionc) l- [3- (2,4-Dimethyl-lH-imidazol-l-yl) propyl] -l, 5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-2 , 4 (3H) -dione
Eine Lösung aus 1.2 g (6.5 mmol) 3-(2,4-Dimethyl-lH-imidazol-l-yl)propylamin-A solution of 1.2 g (6.5 mmol) of 3- (2,4-dimethyl-lH-imidazol-l-yl) propylamine-
Hydrochlorid (siehe 2. Herstellungsschritt) in ca. 100 ml gesättigter wässriger Na- triumhydrogencarbonat-Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt (Frei- setzung des Amins), der Rückstand in 50 ml Toluol suspendiert, mit 663 mg (5.7 mmol) Tetrahydrothiopyran-4-on und einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und 1.5 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 0.5 ml (6.2 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Nach einstündigem erneutenHydrochloride (see 2nd manufacturing step) in approx. 100 ml saturated aqueous sodium bicarbonate solution is evaporated to dryness in vacuo (free settlement of the amine), the residue suspended in 50 ml of toluene, 663 mg (5.7 mmol) of tetrahydrothiopyran-4-one and a spatula tip of camphorsulfonic acid were added and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is then allowed to cool to room temperature and 0.5 ml (6.2 mmol) of chlorocarbonyl isocyanate is added. After an hour again
Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 100°C entfernt man nach Abkühlen des Reaktionsgemisches das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Eluent: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak). Es werden 590 mg (1.8 mmol; 32% d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als beige- farbener Feststoff erhalten.Heating the reaction mixture to 100 ° C., the solvent is removed in vacuo after cooling the reaction mixture. The residue obtained is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol / ammonia). 590 mg (1.8 mmol; 32% of theory) of the title compound are obtained as a beige solid.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.91 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.27-3.49 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 6.77 (s, 1H), 11.41 (s, 1H) MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.91 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.27-3.49 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 6.77 (s, 1H), 11.41 (s, 1H) MS (ESIpos): m / z = 321 (M + H ) +
Beispiel 8Example 8
1 - [3-(4-Methyl-lH-imidazoI-l -yl)propyl] -1 ,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopy rano [4,3- d] py rimidin-2,4(3H)-dion1 - [3- (4-Methyl-1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidine-2,4 (3H ) -dione
Analog zur Vorschrift für Beispiel 7 a) und b) wird ausgehend von 5 g (60.9 mmol)Analogous to the instructions for Example 7 a) and b), starting from 5 g (60.9 mmol)
4-Methyl-lH-imidazol in zwei Stufen 3-(4-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-propanamin- Hydrochlorid hergestellt (3.78 g, 21.5 mmol, 35% d.Th. Ausbeute). Analog zur4-methyl-1H-imidazole in three stages 3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -l-propanamine hydrochloride (3.78 g, 21.5 mmol, 35% of theory). Analogous to
Vorschrift für Beispiel 7 c) erhält man nach Freisetzung des Amins und Umsetzung mit Tetrahydrothiopyran-4-on (2.2 g, 18.97 mmol) und Chlorcarbonylisocyanat (1.67 ml, 20.69 mmol) ein Rohprodukt, welches mittels präparativer HPLC- Chromatographie (Säule: Kromasil 100 C 18, 250 x 20 mm; Eluent: Methanol/0.2 %- ige wässrige Trifluoressigsäure; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 274 nm) aufge- reinigt wird. Man erhält 125 mg (0.4 mmol, 2% d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als freie Base und 304 mg (0.7 mmol, 4% d.Th. Ausbeute) als entsprechendes Tri- fluoracetat-Salz.Instructions for Example 7 c) are obtained after the amine has been released and reacted with tetrahydrothiopyran-4-one (2.2 g, 18.97 mmol) and chlorocarbonyl isocyanate (1.67 ml, 20.69 mmol) a crude product which can be purified by preparative HPLC chromatography (column: Kromasil 100 C 18, 250 x 20 mm; eluent: methanol / 0.2% - aqueous trifluoroacetic acid; flow: 25 ml / min; UV detection at 274 nm). 125 mg (0.4 mmol, 2% of theory) of the title compound are obtained as the free base and 304 mg (0.7 mmol, 4% of theory) as the corresponding trifluoroacetate salt.
Analytik der freien Base: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.85 (t,Free base analysis: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.98 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.85 (t,
2H), 3.23-3.48 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.92 (s, IH), 7.59 (s, IH), 11. 49 (s, IH) MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+ 2H), 3.23-3.48 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.92 (s, IH), 7.59 (s, IH), 11. 49 (s, IH) MS ( ESIpos): m / z = 307 (M + H) +
Beispiel 9 l-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]-l,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin- 2,4(3H)-dionExample 9 1- [2- (4-Nitrophenyl) ethyl] -1,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidine-2,4 (3H) -dione
Eine Lösung aus 5.7 g (28.1 mmol) 4-Nitrophenylethylamin und 3.6 g (30.9 mmol) Tetrahydrothiopyran-4-on in 100 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Campher- sulfonsäure versetzt und 1.5 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung unter Argon abkühlen und gibt bei Raumtemperatur 2.7 ml (33.8 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Nach einstündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 100°C entfernt man nach Abkühlen auf Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (ca. 100 ml) verrührt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit wenig Wasser/Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 7.3 g (21.9 mmol; 75 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.A solution of 5.7 g (28.1 mmol) of 4-nitrophenylethylamine and 3.6 g (30.9 mmol) of tetrahydrothiopyran-4-one in 100 ml of toluene is mixed with a spatula tip of camphorsulfonic acid and heated under reflux for 1.5 hours on a water separator. The reaction solution is then allowed to cool under argon and is added Add 2.7 ml (33.8 mmol) of chlorocarbonyl isocyanate to room temperature. After heating the reaction mixture to 100 ° C. for one hour, the solvent is removed in vacuo after cooling to room temperature. The reaction mixture is stirred with water (approx. 100 ml), the precipitated solid is filtered off, washed with a little water / diethyl ether and then dried in vacuo. 7.3 g (21.9 mmol; 75% of theory) of the title compound are obtained as a colorless solid.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.78-2.90 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 11.43 (s, IH)Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.78-2.90 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 7.55 (d , 2H), 8.18 (d, 2H), 11.43 (s, IH)
MS (ESIpos): m/z = 333.8 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 333.8 (M + H) +
Beispiel 10 l-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-l,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin- 2,4(3H)-dionExample 10 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -1,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidine-2,4 (3H) -dione
Eine Suspension aus 1 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in Methanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wird mit 320 mg (0.30 mmol) PalladiumA suspension of 1 g (3 mmol) of the compound from Example 9 in methanol (100 ml) and tetrahydrofuran (100 ml) is mixed with 320 mg (0.30 mmol) of palladium
(10% auf Aktivkohle) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in einer hydrostatischen Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend filtriert man über Celite und wäscht mit Methanol nach. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm) gereinigt. Man erhält 417 mg (1.37 mmol; 45 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff.(10% on activated carbon). The reaction mixture is hydrogenated overnight in a hydrostatic hydrogen atmosphere. Then it is filtered through Celite and washed with methanol. The solvent is removed in vacuo and the residue obtained by means of preparative HPLC (column: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: acetonitrile / water; Flow: 50 ml / min; UV detection at 254 nm) cleaned. 417 mg (1.37 mmol; 45% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65 (t, 2H), 2.72-2.82 (m, 4H), 3.29-3.40 (m,1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.65 (t, 2H), 2.72-2.82 (m, 4H), 3.29-3.40 (m,
IH), 3.82 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 11.42 (s, IH) MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+ IH), 3.82 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 11.42 (s, IH) MS (ESIpos): m / z = 304 (M + H) +
Beispiel 11 N-{4-[2-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)- yl)ethyl]phenyl-fl-tert.-butyloxycarbonyl-glycinamidExample 11 N- {4- [2- (2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-l (5H) - yl) ethyl] phenyl- fl-tert-butyloxycarbonyl-glycinamide
Eine Lösung aus 173 mg (0.99 mmol) JV-(tert.-Butoxycarbonyl)glycin, 98 mgA solution of 173 mg (0.99 mmol) JV- (tert-butoxycarbonyl) glycine, 98 mg
(0.73 mmol) HOBt und 145 mg (0.76 mmol) EDC in DMF (5 ml) wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 200 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10, 0.22 ml (2.0 mmol) 4-Methylmorpholin und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung direkt mittels präparativer HPLC (Säule:(0.73 mmol) HOBt and 145 mg (0.76 mmol) EDC in DMF (5 ml) is stirred for 30 minutes at room temperature. 200 mg (0.66 mmol) of the compound from Example 10, 0.22 ml (2.0 mmol) of 4-methylmorpholine and a spatula tip of DMAP are added to this solution and the mixture is stirred at room temperature overnight. After filtration, the reaction solution is prepared directly by means of preparative HPLC (column:
Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm) aufgetrennt. Man erhält 243 mg (0.53 mmol; 80 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x 40 mm; Eluent: acetonitrile / water; Flow: 50 ml / min; UV detection at 254 nm). 243 mg (0.53 mmol; 80% of theory) of the title compound are obtained as a colorless solid.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 2.68-2.85 (m, 6H), 3.43 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 7.00 (t, IH), 7.18 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 9.90 (s, IH)Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.40 (s, 9H), 2.68-2.85 (m, 6H), 3.43 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 3.90 (t , 2H), 7.00 (t, IH), 7.18 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 9.90 (s, IH)
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 461 (M + H) +
Beispiel 12Example 12
N-{4-[2-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)- yl)ethyl]phenyl-glycinamidN- {4- [2- (2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-l (5H) - yl) ethyl] phenylglycine amide
Eine Lösung aus 200 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in Dichlor- methan (4 ml) wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit wenig Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 xA solution of 200 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 11 in dichloromethane (4 ml) is mixed with trifluoroacetic acid (2 ml), stirred for one hour at room temperature, mixed with a little water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are then washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the residue obtained is prepared by preparative HPLC (column: Kromasil 100 C 18.5 mm; 250 x
40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm) gereinigt. Man erhält 46 mg (0.13 mmol, 29 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.69-2.89 (m, 6H), 3.14-3.55 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 2H) MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+ 40 mm; Eluent: acetonitrile / water; Flow: 50 ml / min; UV detection at 254 nm) cleaned. 46 mg (0.13 mmol, 29% of theory) of the title compound are obtained as a colorless solid. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.69-2.89 (m, 6H), 3.14-3.55 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d , 2H) MS (ESIpos): m / z = 361 (M + H) +
Beispiel 13 l-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H)-quinazolindionExample 13 1- [2- (4-Nitrophenyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione
Eine Mischung aus 7.35 g (44.2 mmol) 2-(4-Nitrophenyl)ethylamin und 4.3 gA mixture of 7.35 g (44.2 mmol) of 2- (4-nitrophenyl) ethylamine and 4.3 g
(44.2 mmol) Cyclohexanon in 300 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Campher- sulfonsäure versetzt und 3 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionsmischung abkühlen und gibt bei Raumtemperatur 3.6 ml (44.2 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Nach einstündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 130°C entfernt man nach Abkühlen auf Raumtemperatur das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert, der Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hockvakuum getrocknet. Man erhält 10.2 g (32.3 mmol; 73 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als gelblich gefärbten Feststoff.(44.2 mmol) Cyclohexanone in 300 ml of toluene is mixed with a spatula tip of camphorsulfonic acid and heated under reflux for 3 hours on a water separator. The reaction mixture is then allowed to cool and 3.6 ml (44.2 mmol) of chlorocarbonyl isocyanate are added at room temperature. After heating the reaction mixture to 130 ° C. for one hour, the solvent is removed in vacuo after cooling to room temperature. The residue obtained is crystallized from ethyl acetate, the solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in a high vacuum. 10.2 g (32.3 mmol; 73% of theory) of the title compound are obtained as a yellowish solid.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44-1.74 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.42-2.59 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 11.25 (s, IH)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.44-1.74 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.42-2.59 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.96 (t , 2H), 7.52 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 11.25 (s, IH)
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+ Beispiel 14 l-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H)-quinazoIindionMS (ESIpos): m / z = 316 (M + H) + Example 14 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro-2,4 (1H, 3H) -quinazolindione
Eine Suspension aus 1.8 g (5.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 in Methanol (45 ml) und Tetrahydrofuran (90 ml) wird mit 180 mg Palladium (10%-ig auf Aktivkohle) versetzt und über Nacht unter hydrostatischer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Filtration über Celite und Waschen mit Methanol wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert; derA suspension of 1.8 g (5.7 mmol) of the compound from Example 13 in methanol (45 ml) and tetrahydrofuran (90 ml) is mixed with 180 mg of palladium (10% on activated carbon) and hydrogenated overnight under a hydrostatic hydrogen atmosphere. After filtration through Celite and washing with methanol, the solvent is removed in vacuo. The residue obtained is recrystallized from ethyl acetate; the
Feststoff abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.0 g (3.5 mmol; 61% d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.Solid filtered off, washed with diethyl ether and dried in a high vacuum. 1.0 g (3.5 mmol; 61% of theory) of the title compound is obtained as a colorless solid.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.70 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 2.40 (t, 2H),1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.40-1.70 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 2.40 (t, 2H),
2.64 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 11.20 (s, IH) MS (ESIpos): m/z - 286 (M+H)+ Beispiel 152.64 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 11.20 (s, IH) MS (ESIpos): m / z - 286 (M + H) + Example 15
N-{4-[2-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-quinazoIinyl)ethyl]phenyl}-2- thiophensulfonamidN- {4- [2- (2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l (2H) -quinazolinyl) ethyl] phenyl} -2-thiophene sulfonamide
Eine Lösung aus 50 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 in Pyridin (2.5 ml) wird mit 32 mg (0.18 mmol) 2-Thiophensulfonylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit wenig Wasser versetzt, mit wässriger Salzsäure (2 N) pH-neutral gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 32.5 mg (0.8 mmol; 40 % d.Th. Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.A solution of 50 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 14 in pyridine (2.5 ml) is mixed with 32 mg (0.18 mmol) of 2-thiophene sulfonyl chloride and stirred overnight at room temperature. A little water is then added to the reaction mixture, the mixture is adjusted to pH neutral with aqueous hydrochloric acid (2 N) and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo, 32.5 mg (0.8 mmol; 40% of theory) of the title compound is obtained as a colorless solid.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38-1.59 (m, 4H), 2.15 (t, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 7.00-7.14 (m, 5H), 7.51 (d, IH), 7.89 (s, IH), 10.37 (s, IH), 11.21 (s, IH) MS (ESIpos): m/z = 432.2 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.38-1.59 (m, 4H), 2.15 (t, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.82 (t , 2H), 7.00-7.14 (m, 5H), 7.51 (d, IH), 7.89 (s, IH), 10.37 (s, IH), 11.21 (s, IH) MS (ESIpos): m / z = 432.2 (M + H) +
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausführungsbeispiele 16 bis 82 wurden analog zu den oben beschriebenen Beispielen 1 bis 15 hergestellt: 41-The exemplary embodiments 16 to 82 listed in the following table were prepared analogously to the examples 1 to 15 described above: 41-
HPLC-Methoden:HPLC Methods:
(A): Eluent A: 0.5% HClO in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.5 min. 98 % A, 2% B; 4.5 min. 10 % A, 90 % B; 6.7 min. 98 % A, 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule:(A): Eluent A: 0.5% HClO in water; Eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.5 min. 98% A, 2% B; 4.5 min. 10% A, 90% B; 6.7 min. 98% A, 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection at 210 nm; Pillar:
Kromasil C18 (60 x 2 mm).Kromasil C18 (60 x 2 mm).
(B): Eluent A: 0.1 % Ameisensäure in Wasser; Eluent B: 0.1 % Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0 min. 90 % A, 10% B; 4 min. 10 % A, 90% B; 6.1 min. 90 % A, 10 % B; Fluss: 0.5 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-(B): Eluent A: 0.1% formic acid in water; Eluent B: 0.1% formic acid in acetonitrile; Gradient: 0 min. 90% A, 10% B; 4 min. 10% A, 90% B; 6.1 min. 90% A, 10% B; Flow: 0.5 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV-
Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 (150 x 2.1 mm).Detection at 210 nm; Column: Symmetry C18 (150 x 2.1 mm).
(C): Eluent A: 0.06 % HCl in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 1 min. 90 % A, 10 % B; 4 min. 10 % A, 90 % B; Fluss: 0.6 ml/min; Säulentem- peratur: 50°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 (150 x(C): Eluent A: 0.06% HCl in water; Eluent B: acetonitrile; Gradient: 1 min. 90% A, 10% B; 4 min. 10% A, 90% B; Flow: 0.6 ml / min; Column temperature: 50 ° C; UV detection at 210 nm; Column: Symmetry C18 (150 x
2.1 mm).2.1 mm).
(D): wie Methode (A), jedoch mit Gradient: 0.5 min. 98 % A, 2 % B; 4.5 min. 10 % A, 90 % B; 9.2 min. 98 % A, 2 % B.(D): as method (A), but with gradient: 0.5 min. 98% A, 2% B; 4.5 min. 10% A, 90% B; 9.2 min. 98% A, 2% B.
(E): Eluent A: 0.01 % HCl in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min. 98 % A, 2 % B; 2.5 min. 5 % A, 9 % B; Fluss: 0.9-1.2 ml/min; Säulentemperatur: 70°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 (150 x 2.1 mm). C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen(E): Eluent A: 0.01% HCl in water; Eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min. 98% A, 2% B; 2.5 min. 5% A, 9% B; Flow: 0.9-1.2 ml / min; Column temperature: 70 ° C; UV detection at 210 nm; Column: Symmetry C18 (150 x 2.1 mm). C. Examples of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.The mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above). A pressure force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
Oral applizierbare Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzun :Composition:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel1000 mg of the compound from Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel
(Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.(Xanthan gum from FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. The Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel (I)1. Compounds of formula (I)
woπn embedded image in which
A -CH2- , -O- oder -S- bedeutet,A means -CH 2 -, -O- or -S-,
R1 Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl bedeutet,R 1 is hydrogen or alkoxycarbonyl,
R2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, die ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Halogen, Cyano, Aryl, Hetaryl, Benzyl, Alkyl, CycloaUcyl, Alkoxy, Formyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Di- und Trifluor- methoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Aminosulfonyl, Alkyl- sulfonylamino, Arylsulfonylamino, Hetarylsulfonylamino, -Y-OR und -Y-NR3R4 substituiert sein können,R 2 denotes aryl or heteroaryl, which in turn is up to three times, independently of one another, selected by substituents from the group of nitro, halogen, cyano, aryl, hetaryl, benzyl, alkyl, cycloaucyl, alkoxy, formyl, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, di- and Trifluoromethoxy, hydroxy, amino, alkylamino, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, hetarylsulfonylamino, -Y-OR and -Y-NR 3 R 4 can be substituted,
worinwherein
Y CH2, C(=O) oder *-NH-C(=O)-CHR5- bedeutet,Y means CH 2 , C (= O) or * -NH-C (= O) -CHR 5 -,
worin * die Anknüpfungsstelle zum Aromaten oder Hetero- aromaten bedeutet, R3 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten oderwhere * is the point of connection to the aromatic or heteroaromatic, R 3 and R independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl or alkoxycarbonyl optionally substituted by hydroxy or amino, or
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom N, O oder S im Ring enthalten kann und der gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy, Alkoxycarbonyl oder Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, substituiert ist,R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain a further heteroatom N, O or S in the ring and which may be by amino, hydroxy, alkoxycarbonyl or alkyl which in turn can be substituted by hydroxy or amino, is substituted,
R5 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, das seinerseits durch Phenyl,R 5 represents hydrogen or alkyl, which in turn is represented by phenyl,
4-Hydroxyphenyl, Amino, Hydroxy, Carboxyl, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto oder Methylthio substiuiert sein kann,4-hydroxyphenyl, amino, hydroxy, carboxyl, guanidino, imidazolyl, indolyl, mercapto or methylthio can be substituted,
oderor
R3 und R5 gemeinsam für Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl stehen,R 3 and R 5 together represent propane-l, 3-diyl or butane-1,4-diyl,
undand
X Alkandiyl, worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutetX denotes alkanediyl, in which a methylene group can be replaced by an oxygen atom
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,2. Compounds according to claim 1,
worin A -CH2- oder -S- bedeutet,wherein A means -CH 2 - or -S-,
R1 Wasserstoff bedeutet,R 1 represents hydrogen,
R2 Phenyl, Pyridyl, Pyrazolyl oder Imidazolyl bedeutet, die ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Halogen, Phenyl, Benzyl, (Cι-C4)- Alkyl,R 2 is phenyl, pyridyl, pyrazolyl or imidazolyl, which in turn is up to three times, independently of one another, selected by substituents from the group of nitro, halogen, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4 ) alkyl,
(Cι-C4)- Alkoxy, Formyl, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy, Aminosulfonyl und -Y-NR3R4 substituiert sein können,(-CC 4 ) - alkoxy, formyl, (dC 4 ) - alkoxycarbonyl, amino, hydroxy, aminosulfonyl and -Y-NR 3 R 4 can be substituted,
worinwherein
Y CH2, *-NH-C(=O)-CH2- oder *-NH-C(=O)-CH(CH3)- bedeutet,Y means CH 2 , * -NH-C (= O) -CH 2 - or * -NH-C (= O) -CH (CH 3 ) -,
worin * die Anknüpfungsstelle zum Aromaten oder Hetero- aromaten bedeutet,where * is the point of connection to the aromatic or heteroaromatic,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durchR 3 and R 4 are independently hydrogen, optionally by
Hydroxy oder Amino substituiertes (Cι-C4)- Alkyl, (C2-C )- Alkenyl oder (CrC4)- Alkoxycarbonyl bedeutenHydroxy or amino substituted (-CC 4 ) - alkyl, (C 2 -C) - alkenyl or (CrC 4 ) - alkoxycarbonyl mean
oderor
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom N oder O im Ring enthalten kann und der gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonyl oder (Cι-C4)- Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, substituiert ist, undR 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain a further hetero atom N or O in the ring and which may be substituted by amino, hydroxy, (-C-C 4 ) -Alkoxy-carbonyl or (-C-C 4 ) - alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or amino, is substituted, and
X (C i -C4)- Alkandiyl bedeutetX denotes (C i -C 4 ) alkanediyl
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindungen nach Anspruch 1,3. Compounds according to claim 1,
worinwherein
A -S- bedeutet,A -S- means
R1 Wasserstoff bedeutet,R 1 represents hydrogen,
R2 Phenyl oder Imidazolyl bedeutet, die ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxycarbonyl und -Y-NR3R4 substituiert sein können,R 2 denotes phenyl or imidazolyl, which in turn can be substituted up to three times, independently of one another, by substituents selected from the group consisting of nitro, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxycarbonyl and -Y-NR 3 R 4 ,
worinwherein
Y CH2 oder *-NH-C(=O)-CH2- bedeutet, worin * die Anknüpfungsstelle zu Phenyl oder Imidazolyl bedeutet,Y denotes CH 2 or * -NH-C (= O) -CH 2 -, in which * denotes the point of attachment to phenyl or imidazolyl,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiert sind, Allyl oder Methoxycarbonyl bedeutenR 3 and R 4 independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, which are optionally substituted by hydroxy or amino, mean allyl or methoxycarbonyl
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrro lidin- 1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl oder Morpholin-4-yl bedeutenor R and R together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-l-yl or morpholin-4-yl
undand
X Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl bedeutetX represents ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl or butane-1,4-diyl
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
4. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.4. Compounds of formula (I) as defined in claim 1 for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man5. A process for the preparation of compounds of formula (I) as defined in claim 1, characterized in that
Verbindungen der Formel (II)Compounds of formula (II)
in welcher in which
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,A has the meaning given in claim 1,
mit Verbindungen der Formel (III)with compounds of the formula (III)
H2N— X— FT (HI), in welcherH 2 N - X - FT (HI), in which
X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,X and R 2 have the meaning given in claim 1,
zu Verbindungen der Formel (IV)to compounds of the formula (IV)
in welcher in which
A, X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,A, X and R have the meaning given in claim 1,
umsetzt,implements,
anschließend mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (la)then with chlorocarbonyl isocyanate to give compounds of the formula (Ia)
in welcher in which
11
A, X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff steht,A, X and R have the meaning given in claim 1 and R represents hydrogen,
umsetzt, und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (la) mit Verbindungen der Formel (V)implements, and optionally compounds of the formula (Ia) with compounds of the formula (V)
R -Z (V),R -Z (V),
in welcherin which
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Z für eine Abgangsgruppe steht,R 1 has the meaning given in claim 1 but is not equal to hydrogen and Z represents a leaving group,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R1 ungleich Wasserstoff ist.converted to compounds of formula (I) in which R 1 is not hydrogen.
6. Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.6. A composition comprising at least one compound of the formula (I) as defined in claim 1 and at least one further active ingredient.
7. Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff.7. A composition comprising at least one compound of formula (I) as defined in claim 1 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden. 8. Use of compounds of formula (I), as defined in claim 1, for the manufacture of medicaments for the treatment of ischemia and reperfusion damage.
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