EP1453781B2 - Verfahren zur herstellung von direkt tablettierbarem alpha-mannit - Google Patents

Verfahren zur herstellung von direkt tablettierbarem alpha-mannit Download PDF

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EP1453781B2
EP1453781B2 EP02795184.7A EP02795184A EP1453781B2 EP 1453781 B2 EP1453781 B2 EP 1453781B2 EP 02795184 A EP02795184 A EP 02795184A EP 1453781 B2 EP1453781 B2 EP 1453781B2
Authority
EP
European Patent Office
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mannitol
spray
powder
gas
range
Prior art date
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EP02795184.7A
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English (en)
French (fr)
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EP1453781B1 (de
EP1453781A2 (de
Inventor
Martin Erdmann
Walter Hamm
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7709161&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1453781(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1453781A2 publication Critical patent/EP1453781A2/de
Application granted granted Critical
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of directly tablettable mannitol with a content of ⁇ -modification of more than 90 wt .-%.
  • D-mannitol As carrier material for an active substance, D-mannitol is usually converted by several process steps with appropriate intermediate controls in a powder or granular form in order to make it manageable for the tabletting and at the same time to allow an active ingredient.
  • the granulation in a fluidized bed is known, wherein the process air stream flows through a specially shaped distributor plate, thereby producing a fluidized bed of solid starting material.
  • the spray liquid passes through a nozzle system finely distributed in the swirling space.
  • the swirling particles are wetted, the surface is dissolved, and the particles adhere together.
  • At the end of the fluidized bed is continuously removed solids.
  • a smaller amount of solid is fed to the input, is distributed to the spray liquid.
  • a filter system ensures that no dust leaves the fluidized bed and only at the exit granulate particles are removed, which have a minimum size. Even in such a fluidized bed Festtsoffpgregate formed, which are more or less statistically shaped. Corresponding systems are distributed by various manufacturers.
  • a powdered mannitol is followed by a process step, by which a powder having a uniform particle size distribution is obtained.
  • This process step may include both grinding and sieving (classifying) the powder.
  • mannitol as a carrier material for pharmaceutical active ingredients, for the skilled person each delicate process step in the production poses a potential danger of introducing unwanted impurities into the product.
  • D-mannitol can be present in polymorphic crystal forms, these may be the ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -form.
  • the definitions and characterizations used here correspond to those in: Walter Levy, L .; Acad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779, (1968 ) given classification of the polymorphic forms by X-ray diffraction pattern.
  • the ⁇ -form is the most stable form, although conversions to the other forms are possible depending on the storage time and the conditions of the environment. As such, it is desirable for commercial applications to obtain mannitol because of its stability in its ⁇ -form, since in this case the product properties change least by storage.
  • mannitol which is marketed by the company RoquetteFromme SA under the brand name Perlitol ® having different average particle sizes predominantly in the ⁇ -modification proceed as described in the brochure "mannitol, Perlitol ® pour applications pharmaceutiques" of 10 / 2000 described.
  • a disadvantage of this method is that the conversion follows as an additional process step to the actual powder production and the drying requires at least 8 hours, the system must be continuously supplied heat energy.
  • ⁇ -mannitol has hitherto been obtained mainly from the melt. This process is labor intensive and energy intensive. The product thus obtained has poor tableting properties.
  • the object of the invention is also to provide a method by which directly tablettable ⁇ -mannitol is prepared in a first step, which is incorporated in subsequent steps in active ingredient formulations and for the homogeneous and stable incorporation of the active ingredient in a simple manner in ⁇ -Mannit can be converted.
  • the resulting powder is sprayed in one or more granulation step (s) with further liquid medium, dried and further transported in fluid or fluidized bed.
  • D-mannitol with a purity of> 90%, preferably> 95%, is used. Particularly preferred D-mannitol is used with a purity of> 98%.
  • the equilibrium towards the formation of ⁇ -mannitol can be shifted by recycling the ⁇ -mannitol accumulating as a dust fraction from the product discharge zone of the processor to the step a) of spray-drying.
  • the process is particularly advantageous in that ⁇ -mannitol is recycled with an average particle size in the range from 1 to 20 ⁇ m, preferably in the range from 3 to 15 ⁇ m.
  • the return of the "dusty" ⁇ -mannitol obtained from the Pulverdosierstrom in the line (9A) as a powdery ⁇ -mannitol is carried out by controlling the speed of the rotary valve 10A via the fan (E) in the spray drying (step a).
  • an aqueous, at least> 45%, preferably> 50%, D-mannitol solution is used as starting material and sprayed at a temperature in the range from 60 to 95 ° C.
  • Both as a spray gas and as a carrier and heating gas air or an inert gas selected from the group N 2 and CO 2 can be used.
  • the gas is preferably recirculated in the process according to the invention and the circulated gas is freed from particles by filters, dried in the condenser and fed again to the spray nozzles or heated and introduced into the fluidized bed.
  • the recirculated gas is freed by means of dynamic filters of particles.
  • liquid media used have different compositions at different points in the system.
  • the spray pressure of the two-component nozzles is set in the range of 2-4 bar, so that about 1.5 to 3 m 3 / (h kg solution) of hot gas are fed to the two-component nozzle, wherein the temperature of the hot gas in the range of about 80 to 110 ° C. is set.
  • Good process results are obtained when the powder recycle is controlled to recycle in an amount in the range of 0.2 - 2.0 kg solids / (h kg solution).
  • a particularly uniform formation of a pulverulent with an ⁇ -mannitol> 95% is carried out by adjusting the parameters, spray pressure, liquid amount, mannitol concentration, recycled amount of powder, hot air flow and temperature of the hot air, whereby the amount of powder in the fluidized bed or in a bed amount in the range from 50 to 150 kg / m 2 bed.
  • a process for the preparation of pure ⁇ - (D) -Mannit was found, can be produced by directly tablettable mannitol (DC mannitol) with a suitable homogeneous particle size distribution.
  • DC mannitol directly tablettable mannitol
  • mannitol with a purity of more than 98% is used, the remainder being sorbitol and other residual sugars.
  • An aqueous solution with a mannitol content of at least 45% by weight is prepared.
  • work is carried out with solutions having a mannitol content in the range of 45-60 wt .-%.
  • the prepared solution is sprayed with a supply air temperature of about 60 - 110 ° C in a spray-drying plant and dried.
  • an aqueous solution with a mannitol content of more than 50% by weight is used for this process step. It has been found by experiments that it is also possible to use solutions containing more than 60% by weight of mannitol under suitable conditions and to obtain products having an ⁇ -mannitol content of> 95%.
  • liquid medium (5), spray gas (6), powdered material (9) and hot gas (4) are brought together.
  • a particular embodiment is that in a spray tower, a spray drying unit (B) is located vertically above a subsequent horizontal fluidized bed.
  • the spray-drying unit (B) of the plant may comprise a spraying system consisting of a hot-water-heated two-substance spray nozzle with coaxially arranged powder recycling and hot gas circulation.
  • one or more additional spraying or atomizing nozzles for liquid media (C) may also be provided in the fluidized bed in a locally variable manner.
  • the fluidized bed is followed by a powder dosing system (D) separated by a lock flap (F), which is fed by a product overflow (8).
  • a subset of the product formed may be returned to the spray drying unit (B) via a flight conveyor in which a fan (E) serves as a conveyor, optionally after comminution (9A, 10A) or uncomminuted (9B, 10B).
  • the fan (E) acting as a conveying member can simultaneously serve as a comminuting unit of the recirculated powder.
  • the liquid medium is preferably a solution. However, it may also be an aqueous suspension of already formed ⁇ - (D) -mannitol, which, however, must be sprayed immediately after its preparation, since ⁇ - (D) -mannitol is unstable in the presence of water and into the ⁇ -form besieged.
  • a particular variant of the method is that the recirculated powdery material can be crushed before recycling.
  • carrier and heating gas air or an inert gas selected from the group N 2 and CO 2 can be used.
  • the gas can be recirculated, being freed from particles by filters or especially with the aid of dynamic filters, dried in the condenser and fed again to the spray nozzles or heated and introduced into the fluidized bed.
  • the system is initially charged with pulverulent starter material via the filler neck (3).
  • an air flow is generated in the spray drying room.
  • the introduced starter material is fluidized by this air flow and moves in the direction of the discharge flaps (F).
  • the powder flow receives this direction of movement when generating the air flow through a corresponding perforation of the Conidur convinceds.
  • the fluidized product can be discharged by simply opening the lock flaps (F).
  • the system devices are provided which make it possible to either return the product in a Pulverdosierstrom or via a flight promotion to the spray drying unit.
  • At the discharge via the powder dosing system there is an overflow (8) for the finished product.
  • the fan (E) of the spray-drying unit serves both as a conveying means for the product and as a crushing unit for the powder material to be recycled.
  • Returned powder material of the return line (9A, 9B) is brought together by the special design of the spray-drying nozzle with the corresponding media liquid (5), spray air (6) and hot air (4).
  • the corresponding powder or granules are taken up by the fluidized bed and, as already described above, further transported.
  • further medium which may have a different composition than that introduced into the powder-return spray nozzle, is sprayed onto the particles formed. In this way, a further granulation and a renewed adjustment of the particle size distribution can take place.
  • the product from the chambers (1) is dried by air, which is introduced via the conidor bottoms, to the desired final moisture content.
  • the system dynamic filter (G) By integrated into the system dynamic filter (G), a discharge of powder particles is prevented in the environment.
  • granulation nozzles instead of the granulation nozzles (C), as in illustration 1 As shown, one or more spray nozzles or spray-drying nozzles or only one, two or more than three granulation nozzles can be attached to the corresponding point of the installation. These additional nozzles may be located directly at the beginning of the fluidized bed or further backward.
  • the choice of the place where the originally formed powder material is sprayed once or more times (s), among other things also depends on what residual moisture to have the desired product. It goes without saying that a product with particularly low residual moisture after the last spraying requires a longer residence time in the fluidized bed than one with a higher one.
  • compositions can be applied to the already formed particle surfaces by the various nozzles, so that particles having a layered structure can be obtained. But it can also serve to achieve a more uniform distribution of grain.
  • the system can not be operated only with air as the carrier medium. It is also possible to recirculate the entire plant with an inert gas, e.g. Nitrogen or carbon dioxide to drive.
  • an inert gas e.g. Nitrogen or carbon dioxide to drive.
  • the system is designed so that the parameters amount of liquid, spray pressure, recycled powder, hot gas, hot gas, hot air, hot air, etc. are individually controlled. Therefore, the recycled amount of powder, the amount of liquid fed and the spray pressure can be adjusted selectively depending on the desired properties in terms of moisture, the grain size and the particle size distribution of the final product.
  • powdered products can be produced in the described plant with particle sizes between 50 and 1000 microns.
  • the particles may have a layered (onion structure) structure or an agglomerate structure.
  • the formation of the particles can be particularly controlled by means of a spray nozzle integrated in the system, which is suitable for producing spray-dried granules.
  • This spray nozzle is a spray system (B) which consists of a two-substance spray nozzle [(1), (2), (3)] which can be heated with hot water, which in turn is provided with a powder return (4) arranged around the two-component spray nozzle ) and a H thoroughlygasumströmung (5) is equipped.
  • the powder return (4) may be arranged coaxially around the two-component spray nozzle.
  • the advantage of this spraying system is that recirculated powder comes into contact with the liquid droplets generated via the atomizing air directly at the outlet of the two-substance spray nozzle. So that the powder particles do not stick together and the surface moisture can be removed, the spray and powder part of the spray nozzle with powder recycling is enclosed in a hot gas stream. The drying to the desired residual moisture takes place in a fluidized bed.
  • a particular advantage of this spray drying method is therefore that in a single system without further process steps for the aftertreatment of the product depending on the set process parameters and the liquid media used to be sprayed powdered ⁇ - (D) -Mannit with very different properties in terms of moisture making grain size, grain size distribution, bulk density and grain structure.
  • a spray tower is located above the fluidized bed above the spray drying unit (B) according to the invention.
  • the fluidized bed is constructed lying horizontally, in which the product is transported by the set air flow to the outlet.
  • the hot aqueous mannitol solution is sprayed via one or more two-fluid nozzle (s) (5) (6), which is (are) heated with hot water (7).
  • the generated spray is flowed around by a nozzle arranged around this mannitol powder return from (9) and hot gas (4).
  • the solid crystallizes in the spray forms agglomerates and is collected by the fluidized bed.
  • Hot air from the air inlet chambers (1) flows through the fluidized bed and fluidizes it.
  • the bottom of the fluidized bed is designed as Conidurteil, which ensures the targeted transport of the solid for discharge. With the help of the Conidurteils can set a defined residence time of the solid in the fluidized bed.
  • the bed height, spray and recirculation quantities can further control the dwell time of the product in the processor.
  • the solid is transported via several series-connected air inlet chambers (1) and dried to a residual moisture content ⁇ 0.3%. The drying process takes place over the length of the fluidized bed in a specific temperature profile, in order to avoid overheating of the product.
  • the water-laden and dust-laden fluidized air is cleaned via dynamic filter (G) and discharged through the exhaust air chambers (2).
  • the dynamic filters are regularly cleaned with compressed air surges.
  • the cleaned-up dust binds the sprays out of the spraying zone and prevents the solidification and caking of solids on the walls.
  • the dried solid falls into a dosing system of the recycle (D) via double shuttle valves (F) or other discharge systems.
  • the discharged product can optionally be further processed via a classification system.
  • the resulting oversize (- and undersize) can be ground in the fan (E) via the powder recirculation (9) and recycled together with the undersize, ie with dusty mannitol powder with particle sizes less than 75 microns, especially less than 40 microns in the spray dryer.
  • a partial flow is discharged at the discharge as a finished product (8).
  • the product can be classified by means of a sieve, whereby the oversize (coarse-grained powder portion) can be returned, ground and returned to the process via the suction side of the grinding fan (9A). This will u. a. minimizes product losses.
  • the fan (E) of the spray-drying unit serves both as a conveyor for product to be returned (solid feed on the pressure side (9B)) and as a crushing unit for recycled powder material (solids feed on the suction side (9A)).
  • the two particulate streams are e.g. controlled by the speed of the rotary valves (10A, 10B).
  • the supply air is supplied to the fan (E).
  • the fine dust ⁇ 15 ⁇ m
  • the product pneumatic classification
  • the removal of this particulate matter has the effect that higher tablet hardnesses can be achieved using this particulate-freed product.
  • the quality of the agglomerates and thus of the product can be controlled via the system parameters such as concentration, spray pressure, temperature, spray quantity, powder recirculation amount, main air quantity, dust extraction, bed height, etc.
  • concentration concentration, spray pressure, temperature, spray quantity, powder recirculation amount, main air quantity, dust extraction, bed height, etc.
  • the powder return (9) via the filler neck (3) take place.
  • both the grain structures, but also modification, grain size distribution, water content, density, etc. must be monitored. It was found that the best tablettable product is obtained when mannitol crystallizes out in a fine needle structure.
  • the DC ⁇ -mannitol is homogenized in a mixer with the active ingredient and can be tabletted immediately. It saves the intermediate steps of agglomeration or granulation with subsequent classification and drying. By the addition of quantity of water and by the residence time, one can control the conversion of the ⁇ -modification into the ⁇ -modification. This transformation has the advantage for some agents of being incorporated into the mannitol structure.
  • D-mannitol having a purity of> 90%, particularly preferably having a purity of> 95% and very particularly preferably having a purity of> 98%.
  • This educt is used as aqueous> 45% solution and sprayed into the system at a temperature in the range of 60 to 95 ° C.
  • the solution is heated prior to spraying to a temperature in the range of 70 to 95 ° C, in particular from 75 to 90 ° C, heated.
  • solutions with different mannitol concentrations can be used at different points in the system.
  • it has proven to be useful to feed spray nozzles above the fluidized bed in the direction of the product discharge with solutions with higher mannitol concentrations than spray nozzles, which are located at the beginning of the fluidized bed.
  • a solution with a mannitol concentration of about 60% by weight, based on the total solution, towards the end of the fluidized bed whereas the two-fluid nozzle with powder recycling is preferably operated with at least 45% by weight aqueous solution.
  • the product properties can be influenced again in the desired sense, with this driving the plant parameters are to be considered exactly.
  • the spray pressure of the two-component nozzles is to be set in the range from 2 to 4 bar, preferably in the range from 2.5 to 3.5 bar.
  • the amount of hot gas supplied to the two-fluid nozzle is to be regulated so that about 1.5 to 3 m 3 / (h kg of solution) are conveyed at a temperature of about 80 to 110 ° C. It has been found that with higher hot gas supply, better product quality is obtained when operating at lower temperature.
  • the powder recirculation is to be adjusted so that a solids return in the range from 0.2 to 2.0 kg solids / (h kg solution) takes place. It is preferable to work in the range from 0.5 to 1.5 kg solids / (h kg solution). The process is particularly favorable when the solids recycling is in the range of 0.5 to 1.0 kg solids / (h kg solution).
  • preheated air must be fed into the system. Good results are achieved if the air supplied to the system is preheated to a temperature in the range of 45-120 ° C. It is favorable for the process according to the invention when the supply air has a temperature in the range of 65 to 110 ° C. It is particularly advantageous for the formation of an ⁇ -mannitol powder with good tableting properties when the temperature of the feed air fed in is in the range of 70 to 110 ° C.
  • the supplied supply air amount is inventively to regulate so that 1000 - 2000 m 3 / m 2 per hour, in particular 1200 to 1700 m 3 / m 2 per hour, are fed into the system.
  • the amount of powder present in the fluidized bed or fluidized bed is adjusted to a bed quantity of 50-150 kg / m 2 bed. It is particularly favorable if the bed quantity is in the range of 80-120 kg / m 2 bed.
  • a powder recycling can be carried out both by removal of powder from the fluidized bed and by recycling a very finely divided powder fraction which is obtained during the preparation, ie homogenization of the particle size by screening and filling of the product produced.
  • the powder flow can be controlled by adjusting the speed of the rotary valves (10A, 10B).
  • the rotational speed of the rotary valve 10A (B) is accordingly adjusted so that a return via the fan takes place with grinding.
  • the equilibrium can be shifted towards the formation of ⁇ -mannitol when the average particle size of the recirculated powder ground in the fan (E) is less than 75 ⁇ m.
  • the formation of ⁇ -mannitol preferably occurs when the average particle size of the recycled powder is less than 40 ⁇ m.
  • mannitol powder with a proportion of ⁇ fraction of more than 90% is obtained by recycling a powder having particle sizes of less than 20 ⁇ m.
  • the recycling of the so-called dust fraction which is obtained in the product discharge zone of the processor and is usually removed from the product, leads to a uniform product with a particularly high proportion of ⁇ -fraction.
  • the average particle size of the dust content is in the range of about 1 to 20 microns, in particular in the range of 3 to 15 microns. It has also been found that the dust from the recirculation leads to a stable driving in the spray zone of the processor.
  • a product with a content of ⁇ -modification of more than 90% can be produced.
  • the proportion can be easily increased to a content of ⁇ -modification to over 95%.
  • ⁇ -mannitol can easily be converted to the ⁇ -form by addition of moisture as compared with the ⁇ -form of mannitol.
  • water is added to control the conversion of ⁇ -mannitol to ⁇ -mannitol by the addition of quantity and the residence time in this process step. Care must be taken to ensure that the mannitol particles can change with too much and fast water addition.
  • the active substance is then introduced in a suitable mixer and homogenized with the ⁇ -mannitol in a first step after the preparation of the directly tablettable ⁇ -mannitol.
  • the DC ⁇ -mannitol is homogenized in a mixer with the active ingredient and can be tabletted immediately.
  • the amount of water added and the residence time can be used to control the conversion of the ⁇ -modification into the ⁇ -modification.
  • This conversion has the advantage of some agents that they are incorporated into the grain structure of mannitol.
  • the spray-drying plant is filled to prepare with about 70 kg / m 2 ⁇ -mannitol as a bed. (This bed provided should have the desired product characteristics as much as possible.) If the available bedding material has other properties, it is necessary to gently approach the installation until the balance has shifted in the desired direction.)
  • the system As turbulence and supply air, the system is operated with 1200 m 3 / m 2 h at a temperature of over 90 ° C. (Make sure that sufficient dust is present in the system before starting up the system.) It can be controlled via the powder dosing (D), the suction-side recirculation (9A) and metering (10 A) via / with the fan (E). Dust is generated and blown into the system.) If there is enough dust in the system, the dosage (10 A) of the recycle will be reduced and the spraying of mannitol solution will start. The sprayed solution has a concentration of about 45% and a temperature of about 75 ° C.
  • the system Due to the evaporation of the water, the system forms an equilibrium with a bed temperature of over 45 ° C.
  • the exhaust air temperature is above 40 ° C. (It is important to ensure that the exhaust air is as saturated as possible Efficiency of the process as well as the crystallization process of the mannitol In this way, the best crystal structure and the purest ⁇ -modification of the mannitol are obtained, because the fan (E) receives its supply air from the product discharge zone in front of the sluice valves (F) of the plant ( A), and thus the discharged product is dust-free due to the pneumatic classification, the ⁇ -mannitol with excellent properties for direct tabletting is obtained at the product discharge (8) .
  • DC ⁇ -mannitol with the desired particle size distribution it can the discharge sluice (F), ie before the product discharge (8) and the powder dosing (D), it is advantageous for the process, au sieve out the oversize particles from the product to be recycled (9 B, 10 B),
  • the sieved undersize and oversize particles can be fed to the suction side of the fan (E), ground, and fed back into the process together with the other recycled solids streams (9A, 10A, 9B, 10B). In this way, product losses are minimized and the process is more stable due to the additional dust return (ground product).
  • the spray-drying plant is filled to prepare with about 100 kg / m 2 ⁇ -mannitol as a bed and started.
  • the plant As turbulence and supply air, the plant is operated at 1500 m 3 / m 2 h at a temperature of over 90 ° C.
  • the sprayed mannitol solution has a concentration of about 50% at a temperature of about 80-90 ° C.
  • At a spray pressure of about 3 bar is a solution amount of about 65 kg / m 2 h sprayed in the system.
  • the cell wheels (10 A, 10 B) are controlled in such a way that always a sufficient amount of product (9A, 10A) is ground in the fan (E) and returned to the system with the unmilled product (9B, 10 B). In the system, the evaporation of the water creates a balance with a bed temperature of about 45 ° C.
  • the exhaust air temperature is about 40-45 ° C. It is important to ensure that the exhaust air is as saturated as possible.
  • the oversize from the product to be recycled (9B, 10 B) is screened, as this otherwise accumulates in the spray zone and causes problems in the fluidized bed.
  • the sieved undersize and oversize are fed to the suction side of the fan (E) and ground. It is returned to the process together with the other recycled solid streams (9A, 10A, 9B, 10B).
  • the spray-drying plant is filled to prepare with about 120 kg / m 2 ⁇ -mannitol as a bed.
  • the system is operated at 1700 m 3 / m 2 h at a temperature of about 100 ° C.
  • the hot gas is supplied in the order of about 1.6 m 3 / (h kg solution) at a temperature of about 100 ° C the spray zone. Once all these parameters have been set, spraying mannitol solution can begin.
  • the solution has a concentration of over 55 wt .-% at a temperature of about 90-100 ° C.
  • a spray pressure of about 3.5 bar spray medium is air.
  • bed / product of about 0.8-1.0 kg solids / (h kg solution) is returned to the spray zone via the return (9, 10).
  • the cell wheels (10A, 10B) are controlled so that always a sufficient amount of product (9A, 10A) is ground in the fan (E) and returned to the plant with the unmilled product (9B, 10B).
  • the system Due to the evaporation of the water, the system forms an equilibrium with a bed temperature of approx. 40-50 ° C.
  • the exhaust air temperature is approx. 40 - 45 ° C. It is important to ensure that the exhaust air is as saturated as possible.
  • the oversize from the product to be recycled (9 B, 10 B) is screened, as this otherwise accumulates in the spray zone and causes problems in the fluidized bed.
  • the sieved undersize and oversize are fed to the suction side of the fan (E) and ground. It is returned to the process along with the other recycled particulate streams (9A, 10A / 9B, 10B).

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit einem Gehalt an α-Modifikation von mehr als 90 Gew.-%.
  • Zur Herstellung von Tabletten kann als Trägermaterial für einen Wirkstoff D-Mannit eingesetzt werden. Dazu wird üblicherweise D-Mannit durch mehrere Verfahrensschritte mit entsprechenden Zwischenkontrollen in eine Pulver- bzw. Granulatform übergeführt, um es für die Tablettierpressen handhabbar zu machen und gleichzeitig eine Wirkstoffeinbindung zu ermöglichen.
  • Aus US 3,145,146 A ist ein Sprühtrocknungsverfahren bekannt, wodurch Mannit in Form feiner Partikel erhalten wird mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 5 bis 150 µm. Eine Mannit-Lösung wird durch Versprühen in einen Heißgasstrom sprühgetrocknet. Die erhaltenen Partikel werden durch geeignete Maßnahmen abgetrennt. Durch das beschriebene Verfahren wird ein Gemisch verschiedener Kristallmodifikationen erhalten.
  • Zur Herstellung von pulverförmigem D-Mannit ist auch die Granulierung in einem Wirbelbett bekannt, worin der Prozeßluftstrom einen speziell geformten Anströmboden durchströmt, und dabei eine Wirbelschicht aus festem Startmaterial erzeugt. Die Sprühflüssigkeit gelangt durch ein Düsensystem feinverteilt in den Wirbelraum. Die wirbelnden Partikel werden benetzt, die Oberfläche angelöst, und die Partikel haften zusammen. Am Ende des Wirbelbettes wird kontinuierlich Feststoff entnommen. Gleichzeitig wird am Eingang eine geringere Menge Feststoff zugeführt, auf den Sprühflüssigkeit fein verteilt wird. Ein Filtersystem bewirkt, daß kein Staub das Wirbelbett verläßt und nur am Ausgang Granulatpartikel entnommen werden, die eine Mindestgröße aufweisen. Auch in einem solchen Wirbelbett bilden sich Festtsoffpartikel, die mehr oder weniger statistisch geformt sind. Entsprechende Anlagen werden durch verschiedene Hersteller vertrieben.
  • Üblicherweise schließt sich an die Herstellung eines pulverförmigen Mannits eine Verfahrensstufe an, durch die ein Pulver mit einer gleichförmigen Partikelgrößenverteilung erhalten wird. Diese Verfahrensstufe kann sowohl ein Mahlen als auch ein Sieben (Klassieren) des Pulvers einschließen. Im Fall der Verwendung von Mannit als Trägermaterial für pharmazeutische Wirkstoffe stellt für den Fachmann jeder züsätzliche Verfahrensschritt in der Herstellung eine mögliche Gefahr dar, unerwünschte Verunreinigungen in das Produkt einzutragen.
  • Aus der Literatur ist weiterhin bekannt, dass D-Mannit in polymorphen Kristallformen vorliegen kann, diese können die α-, β- und δ-Form sein. Die hier benutzten Definitionen und Charakterisierungen entsprechen der in : Walter Levy, L.; Acad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779, (1968) gegebenen Klassifikation der polymorphen Formen durch Röntgenstrukturanalyse (X-ray diffraction pattern). Die β-Form ist die stabilste Form, obwohl Umwandlungen in die anderen Formen in Abhängigkeit von der Lagerzeit und den Bedingungen der Umgebung möglich sind. An sich ist es daher wünschenswert, für kommerzielle Anwendungen Mannit aufgrund seiner Stabilität in seiner β-Form zu erhalten, da sich die Produkteigenschaften in diesem Fall am wenigsten durch Lagerung ändern.
  • Durch H. Bauer et al. (Pharm. Ind. 62(3), 2000, 231 - 235) wurden die unterschiedlichen polymorphen Kristallformen von Mannit/Sorbit-Mischungen untersucht. Diese Untersuchungen zeigten, dass während der Sprühtrocknung Sorbit aus der Schmelze erstarrt und während der Lagerung hauptsächlich in der β- und α-Modifikation kristallisiert. Dagegen fällt Mannit vorwiegend als β-Modifikation an, worin nur geringe Mengen in der α-Modifikation vorliegen. In der Mischung von Sorbit und Mannit erfolgt die Kristallisation separat.
  • Dementsprechend liegt auch ein im Handel erhältliches Mannit, das von der Firma RoquetteFrères S. A. unter dem Markennamen Perlitol® mit verschiedenen durchschnittlichen Partikelgrößen vertrieben wird, vorwiegend in der β-Modifikation vor, wie in der Broschüre "Mannitol, Perlitol® pour applications pharmaceutiques" aus 10/2000 beschrieben.
  • Durch M. Erdmann et al. (US 2003/0114717 A1 ) wiederum wird ein Sprühtrocknungsverfahren in der Wirbelschicht beschrieben, wodurch die Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit verbesserten Eigenschaften erfolgt, das zu mehr als 90 % in der β-Modifikation vorliegt. Das Sprühtrocknungsverfahren wird in einer Sprühtrocknungsanlage durchgeführt, die in der Patentanmeldung WO 00/76650 A1 näher beschrieben ist. Diese Anlage erlaubt es, eine Teilmenge des hergestellten pulverförmigen Materials in den Prozess zurückzuführen. Das rückgeführte Pulver kann durch eine besonders ausgestaltete Sprühdüse direkt in der Sprühzone mit flüssigem Medium Sprühluft und Heissluft zusammengeführt und versprüht werden.
  • Es ist weiterhin bekannt, dass es einerseits für die Tablettiereigenschaften des pulverförmigen D-Mannits von Bedeutung ist, in welcher polymorphen Form es vorliegt und andererseits in welcher Weise die Kornstruktur der einzelnen Partikel aufgebaut ist. Dieses hat auch einen entscheidenden Einfluss auf die Möglichkeit, Tabletten zu erhalten, in welchen die enthaltenen Wirkstoffe homogen verteilt sind.
  • Durch WO 97/38960 A1 wird beschrieben, dass sich verbesserte Tablettiereigenschaften durch eine teilweise oder völlige Umwandlung des pulverförmigen D-Mannits aus der δ-Form in die β-Form ergeben. Die Umwandlung von der δ-Form in die β-Form wird hervorgerufen, durch gezielte Benetzung der Partikeloberflächen des Pulvers mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel oder Wasser und durch anschließendes Trocknen. Der prozentuale Anteil an gebildetem β-Mannit ist abhängig von der eingesetzten Lösungsmittelmenge und der Dauer des Trocknungsvorgangs. Üblicherweise ist daher im Produkt ein Gemisch aus δ-und β-Form vorhanden.
  • Nachteilig ist an diesem Verfahren, dass sich die Umwandlung als zusätzlicher Verfahrensschritt an die eigentliche Pulverherstellung anschließt und die Trocknung mindestens 8 Stunden erfordert, wobei der Anlage kontinuierlich Wärmeenergie zugeführt werden muß.
  • Im Gegensatz zu den beschriebenen δ-und β-Modifikationsformen wird α-Mannit bisher hauptsächlich aus der Schmelze gewonnen. Dieses Verfahren ist arbeits- und energieintensiv. Das so gewonnene Produkt hat schlechte Tablettiereigenschaften.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem α-Mannit zur Verfügung zustellen.
  • Aufgabe der Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, durch das in einem ersten Schritt direkt tablettierbares α-Mannit hergestellt wird, welches in nachfolgenden Verfahrensschritten in wirkstoffhaltige Formulierungen eingearbeitet wird und zur homogenen und stabilen Einbindung des Wirkstoffs in einfacher Weise in β-Mannit umgewandelt werden kann.
  • Die Lösung der Aufgabe erfolgt daher durch ein Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem α-Mannit mit einem Gehalt an α-Modifikation von mehr als 90 %, indem eine wässrige 45 - 60 %-ige D-Mannit-Lösung als Edukt eingesetzt wird, und diese Lösung im ersten Schritt
    1. a) mit Sprühgas, pulverförmigem α-Mannit und Heißgas zusammengeführt wird, wobei die wässrige D-Mannit-Lösung mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 95 °C versprüht wird und wobei sowohl als Sprühgas als auch als Träger- und Heizgas Luft oder ein Inertgas, ausgewählt aus der Gruppe N2 und CO2, verwendet wird, wobei der Sprühdruck der Zweistoffdüsen im Bereich von 2 - 4 bar eingestellt wird und etwa 1,5 bis 3 m3/(h kg Lösung) Heißgas mit einer Temperatur von etwa 80 bis 110 °C der Zweistoffdüse zugeführt wird, und die der Anlage zugeführte Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 - 120 °C vorgewärmt wird und die zugeführte Zuluftmenge im Bereich von 1000 - 2000 m3/m2 pro Stunde zugeführt wird, wodurch sich die Ablufttemperatur im Bereich von über 40 °C einstellt, und
    2. b) das entstehende pulverförmige Produkt in ein Wirbel- oder Fließbett fällt, aufgenommen, fluidisiert und weitertransportiert wird, und
    3. c) eine Teilmenge des entstehenden pulverförmigen Produkts in den Prozess zurückgeführt wird und das Kristallisationsgleichgewicht hin zur Bildung von α-Mannit verschoben wird, indem das "staubförmige" α-Mannit, welches mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1 bis 20 µm in der Leitung (9A) der Produktaustragszone des Prozessors anfällt, aus der Pulverdosieranlage durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse (10A) über den Ventilator (E) in den Schritt a) der Sprühtrocknung zurückgeführt wird, wobei die Pulverrückführung in einer Menge im Bereich von 0,2 - 2,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) erfolgt, und
    4. d) gegebenenfalls das entstehende Pulver in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en) mit weiterem flüssigen Medium besprüht, getrocknet und im Fließ- oder Wirbelbett weitertransportiert wird.
  • In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens wird das entstehende Pulver in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en) mit weiterem flüssigen Medium besprüht, getrocknet und im Fließ- oder Wirbelbett weitertransportiert.
  • Zur Herstellung der Mannit-Lösung wird D-Mannit mit einer Reinheit von >90 %, vorzugsweise von >95 % verwendet. Insbesondere bevorzugt wird D-Mannit mit einer Reinheit von >98 % verwendet.
  • Überraschenderweise lässt sich das Gleichgewicht hin zur Bildung von α-Mannit verschieben, indem das als Staubanteil anfallende α-Mannits aus der Produktaustragszone des Prozessors in den Schritt a) der Sprühtrocknung rückgeführt wird. Besonders vorteilhaft gestaltet sich das Verfahren, indem α-Mannit mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1 bis 20 µm, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 15 µm, zurückgeführt wird.
  • Die Rückführung des "staubförmigen" α-Mannits, das aus der Pulverdosieranlage in der Leitung (9A) als pulverförmiges α-Mannit anfällt, erfolgt durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse 10A über den Ventilator (E) in die Sprühtrocknung (Schritt a).
  • Nach der Einstellung des Gleichgewichts ist es ohne weiteres möglich, pulverförmiges α-Mannit mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 75 µm rückzuführen.
  • Die besondere Ausgestaltung der verwendeten Anlage ermöglicht es, dass das zurückgeführte pulverförmige Material vor der Rückführung durch Vermahlen im Ventilator (E), der gleichzeitig als Förderorgan für die Pulverrückführung dient, zerkleinert wird.
  • Durch Regelung der Drehzahlen der Zellradschleusen 10A und 10B der verwendeten Anlage und durch Vermahlen des anfallenden grobkörnigen (Überkorn) Produkts im Ventilator (E) auf Partikelgrößen kleiner 75 µm vor der Rückführung in die Sprühtrocknung erfolgt ausschließlich Bildung von α-Mannit.
  • Zur Durchführung des Verfahrens wird eine wässrige, mindestens >45-%-ge, vorzugsweise > 50%-ge D-Mannit-Lösung als Edukt eingesetzt und mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 95 °C versprüht.
  • Sowohl als Sprühgas als auch als Träger- und Heizgas kann Luft oder ein Inertgas ausgewählt aus der Gruppe N2 und CO2 verwendet werden. Das Gas wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise im Kreislauf geführt und das im Kreislauf geführte Gas durch Filter von Partikeln befreit, im Kondensator getrocknet und erneut den Sprühdüsen zugeführt bzw. aufgeheizt und in das Fließbett eingeführt.
  • Vorzugsweise wird das im Kreis geführte Gas mit Hilfe von Dynamikfiltern von Partikeln befreit.
  • In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens weisen die verwendeten flüssigen Medien an verschiedenen Stellen der Anlage unterschiedliche Zusammensetzungen auf.
  • Durch Variation der Verfahrensparameter, Sprühdruck, Sprühmenge, Mannitkonzentration, zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft lassen sich im erfindungsgemäßen Verfahren gezielt Partikelgrößen zwischen 50 bis 1000 µm herstellen.
  • Zu diesem Zweck wird erfindungsgemäß die der Anlage zugeführte Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 -110 °C vorgewärmt und die zugeführte Zuluftmenge im Bereich von 1000 - 2000 m3/m2 pro Stunde geregelt, wodurch sich die Ablufttemperatur auf mindestens 40°C, bevorzugt im Bereich von 40 - 60 °C, einstellt. Gleichzeitig wird der Sprühdruck der Zweistoffdüsen im Bereich von 2 - 4 bar eingestellt so dass etwa 1,5 bis 3 m3/(h kg Lösung) Heißgas der Zweistoffdüse zugeführt werden, wobei die Temperatur des Heißgases im Bereich von etwa 80 bis 110 °C eingestellt wird. Gute Verfahrensergebnisse werden erhalten, wenn die Pulverrückführung so geregelt wird, dass eine Rückführung in einer Menge im Bereich von 0,2 - 2,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) erfolgt.
  • Eine besonders gleichförmige Bildung von pulerförmigem mit einem von α-Mannitgehalt >95% erfolgt durch Einstellung der Parameter, Sprühdruck, Flüssigkeitsmenge, Mannitkonzentration, zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft, wodurch die im Wirbel- oder Fließbett befindliche Pulvermenge auf eine Bettmenge im Bereich von 50 - 150 kg/m2 Bett eingestellt wird.
  • Durch Versuche wurde ein Verfahren zur Herstellung von reinem α-(D)-Mannit gefunden, durch das direkt tablettierbares Mannit (DC-Mannit) mit geeigneter homogener Partikelgrößenverteilung herstellbar ist. Zur Durchführung des Verfahrens wird Mannit mit einer Reinheit von über 98% eingesetzt, wobei der Rest Sorbit und andere Restzucker sein können. Es wird eine wässrige Lösung mit einem Mannitgehalt von mindestens 45 Gew.-% hergestellt. Üblicherweise wird mit Lösungen gearbeitet, die einen Mannitgehalt im Bereich von 45 - 60 Gew.-% aufweisen. Die hergestellte Lösung wird mit einer Zulufttemperatur von ca. 60 - 110 °C in einer Sprühtrocknungsanlage versprüht und getrocknet. Vorzugsweise wird für diesen Verfahrensschritt eine wässrige Lösung mit einem Mannit-Gehalt von mehr als 50 Gew.-% verwendet. Durch Versuche wurde gefunden, dass auch die Verwendung von Lösungen mit mehr als 60 Gew.-% Mannit unter geeigneten Bedingungen möglich ist und Produkte mit einem α-Mannit-Gehalt von >95% erhalten werden.
  • Zur Durchführung des Verfahrens wird eine wie in DE 1 99 27 537 beschriebenen Anlage eingesetzt, die jedoch leicht verändert wurde. Mit der in dieser Patentanmeldung beschriebenen Anlage ist es an sich möglich, die Eigenschaften von sprühgetrockneten bzw. granulierten, pulverförmigen Produkten nach Wunsch hinsichtlich Korngröße, Korngrößenverteilung, Feuchte und Tablettierfähigkeit zu variieren. Die Veränderungen der Anlage ermöglichen es jedoch eine zusätzliche Feinregulierung durch die Pulverrückführung.
  • Insbesondere erfolgt die Durchführung des Verfahrens in einer Sprühtrocknungsanlage, welche
    • a) eine Sprühtrocknungseinheit (B)
    • b) ein Fließbett (A)
    • c) eine oder mehrere zusätzliche Sprüh- oder Zerstäubungsdüsen für flüssige Medien (C)
    • e) einem Pulverdosiergerät (D) und
    • f) einer Pulverrückführung (9) mit Ventilator (E) aufweist, wobei die für die Pulverrückführung vorgesehenen Leitungen (9A) und (9B) mit Zellradschleusen (10A, 10B) versehen sind und das nicht in die Pulverdosierung eintretende Pulver (8) in eine staubförmige und eine grobkörnige Fraktion getrennt werden kann.
  • In der Sprühtrocknungseinheit (B) der erfindungsgemäß verwendeten Anlage werden flüssiges Medium (5), Sprühgas (6), pulverförmiges Material (9) und Heißgas (4) zusammengeführt.
  • Eine besondere Ausführungsform besteht darin, daß sich in einem Sprühturm eine Sprühtrocknungseinheit (B) senkrecht über einem sich anschließenden waagerechten Wirbelbett befindet.
  • In einer speziellen Ausführungsform kann die Sprühtrocknungseinheit (B) der Anlage ein Sprühsystem enthalten, das aus einer mit Heißwasser beheizten Zweistoff-Sprühdüse mit koaxial angeordneter Pulverrückführung und Heißgasumströmung besteht.
  • In der verwendeten Anlage können im Fließbett auch örtlich variabel eine oder mehrere zusätzliche Sprüh- oder Zerstäubungsdüsen für flüssige Medien (C) angebracht sein. An das Fließbett schließt sich eine durch eine Schleusenklappe (F) abgetrennte Pulverdosieranlage (D) an, welche durch einen Produktüberlauf (8) gespeist wird. Eine Teilmenge des gebildeten Produkts kann über eine Flugförderung, in der ein Ventilator (E) als Förderorgan dient, gegebenenfalls nach Zerkleinerung (9A,10A) oder unzerkleinert (9B, 10B) in die Sprühtrocknungseinheit (B) zurückgeführt werden. Der als Förderorgan wirkende Ventilator (E) kann gleichzeitig als Zerkleinerungseinheit des rückgeführten Pulvers dienen.
  • Die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von sprühgetrocknetem pulverförmigen α-(D)-Mannit erfolgt , indem
    • a) in einem ersten Schritt ein flüssiges Medium, Sprühgas, pulverförmiges Material und Heißluft zusammengeführt werden,
    • b) das bestehende pulverförmige Produkt in ein Fließbett fällt, aufgenommen, fluidisiert und weitertransportiert wird und gegebenenfalls
    • c) in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en) mit weiterem flüssigen Medium besprüht, getrocknet
    • d) und im Fließbett in Richtung der Pulverdosieranlage gefördert wird, von welcher aus
    • e) eine Teilmenge ungemahlen und/oder gemahlen als pulverförmiges Material in den Prozeß zurückgeführt wird.
  • Bei dem flüssigen Medium handelt es sich vorzugsweise um eine Lösung. Es kann aber auch eine wässrige Suspension von bereits gebildetem α-(D)-Mannit sein, die jedoch umgehend nach ihrer Herstellung versprüht werden muß, da α-(D)-Mannit in Gegenwart von Wasser instabil ist und sich in die β-Form umlagert.
  • Eine besondere Variante des Verfahrens besteht darin, daß das zurückgeführte pulverförmige Material vor der Rückführung zerkleinert werden kann.
  • Als Sprüh-, Träger- und Heizgas kann Luft oder ein Inertgas ausgewählt aus der Gruppe N2 und CO2 verwendet werden. Das Gas kann erfindungsgemäß im Kreislauf geführt werden, wobei es durch Filter oder speziell mit Hilfe von Dynamikfiltern von Partikeln befreit wird, im Kondensator getrocknet und erneut den Sprühdüsen zugeführt bzw. aufgeheizt und in das Fließbett eingeführt wird.
  • Zur Durchführung des Verfahrens wird zu Beginn die Anlage mit pulverförmigem Startermaterial über den Einfüllstutzen (3) beschickt. Über die Kammern (1) wird im Sprühtrocknungsraum ein Luftstrom erzeugt. Das eingeführte Startermaterial wird durch diesen Luftstrom fluidisiert und bewegt sich in die Richtung der Austragsklappen (F). Der Pulverstrom erhält diese Bewegungsrichtung bei Erzeugung des Luftstroms durch eine entsprechende Perforation des Conidurbodens. Das fluidisierte Produkt läßt sich durch einfaches Öffnen der Schleusenklappen (F) austragen. An dieser Stelle der Anlage sind Vorrichtungen geschaffen, die es ermöglichen, entweder das Produkt in eine Pulverdosieranlage oder über eine Flugförderung zur Sprühtrocknungseinheit zurück zu führen. Am Austrag über die Pulverdosieranlage befindet sich ein Überlauf (8) für das Fertigprodukt. Der Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit dient sowohl als Fördermittel für das Produkt als auch als Zerkleinerungseinheit für zurückzuführendes Pulvermaterial. Zurückgeführtes Pulvermaterial der Rückführungsleitung (9A, 9B) wird durch die besondere Ausgestaltung der Sprühtrocknungsdüse mit den entsprechenden Medien Flüssigkeit (5), Sprühluft (6) und Heißluft (4) zusammengeführt. Das entsprechende Pulver bzw. Granulat wird vom Fließbett aufgenommen und, wie bereits oben beschrieben, weitertransportiert. Beim Passieren der Granulationsdüsen (C) kann weiteres Medium, welches eine andere Zusammensetzung haben kann als das in die Sprühdüse mit Pulverrückführung eingebrachte, auf die gebildeten Partikel gesprüht. Auf diese Weise kann ein weiteres Granulieren und eine erneute Einstellung der Korngrößenverteilung erfolgen. Das Produkt aus den Kammern (1) wird durch Luft, welche über die Conidurböden eingeschleust wird, auf die gewünschte Endfeuchte getrocknet. Durch in die Anlage integrierte Dynamikfilter (G) wird ein Austrag von Pulverpartikeln in die Umgebung verhindert.
  • Statt der Granulationsdüsen (C), wie in Abbildung 1 dargestellt, können an der entsprechenden Stelle der Anlage ein oder mehrere Sprühdüsen oder Sprühtrocknungsdüsen oder auch nur eine, zwei oder mehr als drei Granulationsdüsen angebracht sein. Diese zusätzlichen Düsen können sich direkt am Anfang des Fließbettes oder weiter nach hinten verschoben befinden. Die Wahl des Ortes, an dem das ursprünglich gebildete Pulvermaterial erneut ein- oder mehrmal(s) besprüht wird, ist u.a. auch davon abhängig, welche Restfeuchte das gewünschte Produkt haben soll. Es versteht sich von selbst, daß ein Produkt mit besonders niedriger Restfeuchte nach dem letzten Besprühen eine längere Verweilzeit im Wirbelbett erforderlich macht als eines mit höherer.
  • Je nach Wunsch können durch die verschiedenen Düsen unterschiedliche Zusammensetzungen auf die bereits gebildeten Partikeloberflächen aufgebracht werden, so daß Partikel mit einem schichtförmigen Aufbau erhalten werden können. Es kann aber auch dazu dienen, eine gleichmäßigere Komverteilung zu erzielen.
  • Weiterhin kann die Anlage nicht nur mit Luft als Trägermedium betrieben werden. Es ist auch möglich, die gesamte Anlage im Kreislauf mit einem Inertgas, wie z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid, zu fahren.
  • Die Anlage ist so ausgestaltet, daß die Parameter Flüssigkeitsmenge, Sprühdruck, rückgeführte Pulvermenge, Heißgasmenge, Heißgastemperatur, Warmluftmenge, Warmlufttemperatur usw. individuell regelbar sind. Daher lassen sich die zurückgeführte Pulvermenge, die eingespeiste Flüssigkeitsmenge und den Sprühdruck gezielt einstellen je nach gewünschten Eigenschaften hinsichtlich der Feuchte, der Korngröße und der Korngrößenverteilung des Endproduktes. Je nach Wunsch können in der beschriebenen Anlage pulverförmige Produkte hergestellt werden mit Partikelgrößen zwischen 50 und 1000 µm. Je nach Fahrweise und gewählten Verfahrensparametern können die Partikel einen schichtförmigen (Zwiebelstruktur) Aufbau oder eine Agglomeratstruktur aufweisen.
  • Besonders gesteuert werden kann die Bildung der Partikel durch eine in die Anlage integrierte Sprühdüse, welche geeignet ist, sprühgetrocknete Granulate herzustellen. Bei dieser Sprühdüse handelt es sich um ein Sprühsystem (B), welches aus einer mit Heißwasser beheizbaren Zweistoff-Sprühdüse [(1), (2), (3)] besteht, die wiederum mit einer um die Zweistoff-Sprühdüse angeordneten Pulverrückführung (4) und einer Heißgasumströmung (5) ausgestattet ist. Im Spezialfall kann die Pulverrückführung (4) koaxial um die Zweistoff-Sprühdüse angeordnet sein.
  • Vorteil dieses Sprühsystems ist, daß rückgeführtes Pulver unmittelbar am Austritt der Zweistoff-Sprühdüse mit den über die Zerstäubungsluft erzeugten Flüssigkeitströpfchen in Kontakt kommt. Damit die Pulverpartikel nicht verkleben und die Oberflächenfeuchte abgeführt werden kann, ist das Sprüh- und Pulverteil der Sprühdüse mit Pulverrückführung in einen Heißgasstrom eingeschlossen. Die Nachtrocknung auf die gewünschte Restfeuchte findet im Fließbett statt.
  • Insbesondere auch durch den Einbau dieses Sprühtrocknungssystems ist es möglich, gezielt bestimmte Partikelgrößen herzustellen.
  • Ein besonderer Vorteil dieses Sprühtrocknungsverfahrens besteht daher darin, dass sich in einer einzigen Anlage ohne weitere Verfahrensschritte zur Nachbehandlung des Produkts in Abhängigkeit von den eingestellten Verfahrensparametern und von den verwendeten zu versprühenden flüssigen Medien pulverförmiges α-(D)-Mannit mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften hinsichtlich Feuchte, der Korngröße, der Korngrößenverteilung, Schüttdichte und Kornstruktur herstellen lässt.
  • Um besonders gute DC-Eigenschaften (DC = direkt tablettierbar) des sprühgetrockneten Stoffes zu erhalten, hier α-(D)-Mannit, ist es vorteilhaft, in der Sprühtrocknung gebildete Einzelpartikel zu agglomerieren. Zu diesem Zweck befindet sich senkrecht über dem Wirbelbett ein Sprühturm über der erfindungsgemäßen Sprühtrocknungseinheit (B). In der dargestellten Variante des möglichen Anlagenaufbaus ist das Wirbel- bzw. Fließbett waagerecht liegend konstruiert, worin das Produkt durch den eingestellten Luftstrom zum Ausgang transportiert wird.
  • Die heiße wäßrige Mannitlösung wird über eine oder mehrere Zweistoffdüse(n) (5) (6), die mit Heißwasser (7) beheizt wird (werden), versprüht. Der erzeugte Sprühstrahl wird von einer um diese Düse angeordneten Mannit-Pulverrückführung aus (9) und Heißgas (4) umströmt. Der Feststoff kristallisiert in dem Sprühstrahl aus, bildet Agglomerate und wird vom Fließbett aufgefangen. Das Fließbett wird von heißer Luft aus den Lufteinführungskammern (1) durchströmt und fluidisiert. Der Boden des Fließbettes ist als Conidurboden ausgestaltet, der für den gezielten Transport des Feststoffes zum Austrag sorgt. Mit Hilfe des Conidurbodens lässt sich eine definierte Verweilzeit des Feststoffes im Fließbett einstellen. Durch die Betthöhe, Sprüh- und Rückführmenge kann weiterhin die Verweilzeit des Produkts im Prozessor gesteuert werden. Der Feststoff wird über mehrere in Reihe geschalteten Lufteinführungskammern (1) transportiert und auf eine Restfeuchte <0,3% getrocknet. Der Trocknungsvorgang erfolgt über die Länge des Fließbettes in einem bestimmten Temperaturprofil, um eine Überhitzung des Produktes zu vermeiden.
  • Die mit Wasser beladene und staubhaltige Wirbelluft wird über Dynamikfilter (G) gereinigt und durch die Abluftkammern (2) abgeführt. Die Dynamikfilter werden mit Druckluftstößen regelmäßig abgereinigt. Der abgereinigte Staub bindet die Sprühnebel aus der Sprühzone und verhindert ein festsetzen und Anbackungen von Feststoff an den Wänden.
  • Der getrocknete Feststoff fällt über Doppelpendelklappen (F) oder andere Austragssysteme in ein Dosiersystem der Rückführung (D). Das ausgetragene Produkt kann wahlweise über ein Klassiersystem weiter aufgearbeitet werden. Das entstehende Überkorn (- und Unterkorn) kann über die Pulverrückführung (9) im Ventilator (E) gemahlen und zusammen mit dem Unterkorn, also mit staubförmigem Mannitpulver mit Korngrößen kleiner 75 µm, insbesondere kleiner 40 µm, in den Sprühtrockner rückgeführt werden.
  • Ein Teilstrom wird am Austrag als fertiges Produkt (8) ausgeschleust. Das Produkt kann über ein Sieb klassiert werden, wobei das Überkorn (Remanenz, bzw. grobkörnige Pulveranteil) über die Saugseite des Mahlventilators (9A) rückgeführt, gemahlen und wieder in den Prozeß zurückgegeben werden kann. Dadurch werden u. a. die Produktverluste minimiert.
  • Der Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit dient sowohl als Fördermittel für zurückzuführendes Produkt (Feststoffaufgabe druckseitig (9B)) als auch als Zerkleinerungseinheit für rückgeführtes Pulvermaterial (Feststoffaufgabe saugseitig (9A)). Die beiden Feststoffteilströme werden z.B. über die Drehzahl der Zellradschleusen (10A, 10B) gesteuert. Zurückgeführtes Pulvermaterial der Rückführungsleitungen (9) wird, wie oben bereits beschrieben, durch die besondere Ausgestaltung der Sprühtrocknungsdüse mit den entsprechenden Medien Flüssigkeit (Mannitlösung) (5), Sprühluft (6) und Heißluft (4) zusammengeführt.
  • Aus der Produktaustragszone des Prozessors wird die Zuluft dem Ventilator (E) zugeführt. Auf diese Art und Weise wird gleichzeitig aus dem Produkt der Feinstaub (<15µm) entfernt (pneumatische Klassierung). Gleichzeitig hat die Entfernung dieses Feinstaubs den Effekt, dass bei Verwendung dieses von Feinstaub befreiten Produkts höhere Tablettenhärten erreicht werden können.
  • Bei dem Teilstrom 9B besteht nach der Zellradschleuse 10B die Option, das Überkorn (Remanenz) aus der Rückführung abzusieben, um das Verfahren besser steuern zu können. Dieses Überkorn (Remanenz) kann saugseitig dem Mahlventilator (E) oder einer anderen Zerkleinerungsmaschine zugegeben, gemahlen und wieder dem Prozeß zugeführt werden.
  • Wie oben schon angedeutet, lässt sich die Qualität der Agglomerate und damit des Produktes über die Anlagenparameter wie Konzentration, Sprühdruck, Temperatur, Sprühmenge, Pulverrückführungsmenge, Hauptluftmenge, Staubabsaugung, Betthöhe usw. steuern. Durch eine Reduzierung der Höhe der Sprühdüse [(B)→(C)] über dem Fließbett ist es möglich, die Kornstruktur von einem Agglomerat (Beerenstruktur) in ein Granulat (Zwiebelstruktur) zu überführen. Bei der tiefstmöglichen Anordnung der Düsen (Granulationsdüsen (C)) kann die Pulverrückführung (9) über den Einfüllstutzen (3) erfolgen. Um kontinuierlich ein direkt tablettierbares Produkt zu erhalten, müssen sowohl die Kornstrukturen, aber auch Modifikation, Korngrößenverteilung, Wassergehalt, Dichte, usw. überwacht werden. Es wurde gefunden, dass das beste tablettierbare Produkt erhalten wird, wenn Mannit in einer feinen Nadelstruktur auskristallisiert.
  • Durch Versuche wurde gefunden, dass es notwendig ist, die eingestellten Parameter des Sprühtrocknungsprozesses einzuhalten und zu überwachen, um ein gleichbleibend, gut tablettierbares, reines α-Mannit zu erhalten.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung wird das DC α-Mannit in einem Mischer mit dem Wirkstoff homogenisiert und kann sofort tablettiert werden. Man spart sich die Zwischenschritte der Agglomeration oder Granulation mit anschließender Klassierung und Trocknung. Durch die Mengenzugabe von Wasser und durch die Verweilzeit kann man die Umwandlung der α-Modifikation in die β- Modifikation steuern. Diese Umwandlung hat bei einigen Wirkstoffen den Vorteil, daß sie in die Komstruktur des Mannits eingebunden werden.
  • Erfindungsgemäß wird vorzugsweise als Edukt D-Mannit mit einer Reinheit >90%, insbesondere bevorzugt mit einer Reinheit von >95% und ganz besonders bevorzugt mit einer Reinheit >98%, eingesetzt.
  • Dieses Edukt wird als wässrige >45%-ge Lösung eingesetzt und in die Anlage mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 95 °C versprüht. Vorzugsweise wird die Lösung vor dem Versprühen auf eine Temperatur im Bereich von 70 bis 95 °C, insbesondere von 75 bis 90°C, erwärmt.
  • Erfindungsgemäß können an verschiedenen Stellen der Anlage Lösungen mit unterschiedlichen Mannitkonzentrationen eingesetzt werden. So hat es sich als sinnvoll erwiesen, Sprühdüsen oberhalb des Fließbetts in Richtung des Produktaustrags mit Lösungen mit höheren Mannitkonzentrationen zu beschicken als Sprühdüsen, welche sich am Anfang des Fließbetts befinden. Es kann daher zum Ende des Fließbetts hin eine Lösung mit einer Mannitkonzentration von etwa 60 Gew.-% bezogen auf die Gesamtlösung eingesetzt werden, wohingegen die Zweistoffdüse mit Pulverrückführung bevorzugt mit einer mindestens 45 Gew.-%-gen wässrigen Lösung betrieben wird. Auf diese Weise können die Produkteigenschaften nochmals im gewünschten Sinn beeinflusst werden, wobei bei dieser Fahrweise die Anlagenparameter genau zu beachten sind.
  • Durch Variation der Parameter, Sprühdruck, Flüssigkeitsmenge, zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft lassen sich gezielt Partikelgrößen zwischen 50 bis 1000 µm einstellen.
  • Weiterhin wurde gefunden, dass die Parameter der erfindungsgemäß verwendeten Anlage folgendermaßen eingestellt werden müssen, um ein gleichbleibendes Produkt zu erhalten:
  • Der Sprühdruck der Zweistoffdüsen ist im Bereich von 2 - 4 bar einzustellen, vorzugsweise wird im Bereich von 2,5 bis 3,5 bar gearbeitet.
  • Die der Zweistoffdüse zugeführte Menge Heißgas ist so zu regulieren, dass etwa 1,5 bis 3 m3/(h kg Lösung) mit einer Temperatur von etwa 80 bis 110 °C gefördert werden. Es wurde gefunden, dass bei höherer Heißgaszufuhr eine bessere Produktqualität erhalten wird, wenn mit niedrigerer Temperatur gearbeitet wird.
  • Die Pulverrückführung ist erfindungsgemäß so einzustellen dass eine Feststoffrückführung im Bereich von 0,2 - 2,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) erfolgt. Vorzugsweise wird im Bereich von 0,5 bis 1,5 kg Fest-- stoff/(h kg Lösung) gearbeitet. Besonders günstig gestaltet sich der Prozess, wenn die Feststoffrückführung im Bereich von 0,5 bis 1,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) liegt.
  • Zur Durchführung des Verfahrens muss in die Anlage vorgewärmte Luft eingespeist werden. Gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die der Anlage zugeführte Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 - 120 °C vorgewärmt wird. Günstig ist es für den erfindungsgemäßen Prozess, wenn die Zuluft eine Temperatur im Bereich von 65 bis 110 °C aufweist. Besonders vorteilhaft für die Bildung eines α-Mannitpulvers mit guten Tablettiereigenschaften ist es, wenn die Temperatur der eingespeisten Zuluft im Bereich von 70 bis 110 °C liegt.
  • Die zugeführte Zuluftmenge ist erfindungsgemäß so zu regeln, dass 1000 - 2000 m3/m2 pro Stunde, insbesondere 1200 bis 1700 m3/m2 pro Stunde, in die Anlage eingespeist werden.
  • In Verbindung mit den übrigen eingestellten Parametern liegen günstige Verfahrensbedingungen vor, wenn der Luftstrom in der Anlage so geführt wird, dass sich die Ablufttemperatur im Bereich von über 40°C einstellt.
  • Weiterhin hat es sich als günstig herausgestellt, die Verfahrensbedingungen so zu regulieren, dass sich die im Wirbel- oder Fließbett befindliche Pulvermenge auf eine Bettmenge von 50 - 150 kg/m2 Bett einstellt. Besonders günstig ist es, wenn die Bettmenge im Bereich von 80 - 120 kg/m2 Bett liegt.
  • Es wurde auch gefunden, dass sich der Prozess insbesondere durch gezielte Rückführung eines Pulvers mit ausgewählter Partikelgröße steuern lässt.
  • Wie aus dem Anlagenschema (Fig. 1) zu erkennen ist, kann eine Pulverrückführung sowohl durch Pulverentnahme aus dem Fließbett als auch durch Rückführung einer sehr feinteiligen Pulverfraktion, welche bei der Konfektionierung, d. h. Homogenisierung der Partikelgröße durch Siebung und Abfüllung des hergestellten Produkts anfällt, erfolgen.
  • Es ist auch möglich, vor der Rückführung vorab Pulver mit größeren Partikelquerschnitten im Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit zu zerkleinern. Wie oben bereits angedeutet, kann der Pulverstrom durch die Einstellung der Drehzahl der Zellradschleusen (10A, 10B) gesteuert werden. Um vor der Rückführung rückzuführendes Pulver auf die gewünschte Partikelgröße vorab zu vermahlen, ist dementsprechend die Drehzahl der Zellradschleuse 10A (B) so einzustellen, dass eine Rückführung über den Ventilator unter Vermahlung erfolgt.
  • Versuche haben gezeigt, dass das Gleichgewicht zur Bildung von α-Mannit hin verschoben werden kann, wenn die durchschnittliche Partikelgröße des rückgeführten, im Ventilator (E) gemahlenen Pulvers kleiner als 75 µm ist. Insbesondere erfolgt bevorzugt die Bildung von α-Mannit, wenn die durchschnittliche Teilchengröße des rückgeführten Pulvers geringer als 40 µm ist. Überraschend wurde gefunden, dass durch Rückführung eines Pulvers mit Teilchengrößen kleiner 20 µm Mannitpulver mit einem Anteil an α-Fraktion von mehr als 90 % erhalten wird. Besonders überraschend wurde gefunden, dass insbesondere durch die Rückführung des sogenannten Staubanteils, der in der Produktaustragszone des Prozessors anfällt und üblicherweise aus dem Produkt entfernt wird, zu einem gleichmäßigen Produkt mit einem besonders hohen Anteil an α-Fraktion führt. Die durchschnittliche Partikelgröße des Staubanteils liegt im Bereich von etwa 1 bis 20 µm, insbesondere im Bereich von 3 bis 15 µm. Außerdem wurde gefunden, dass der Staub aus der Rückführung zu einer stabilen Fahrweise in der Sprühzone des Prozessors führt.
  • Da durch Vermahlen im Ventilator (E) diese Partikelgrößen sich nur mit besonderem Aufwand erzielen lassen, wird insbesondere zu Beginn der Durchführung des Verfahrens bevorzugt der "staubförmige" Produktanteil aus der Pulverdosieranlage, der in der Anlage in der Leitung (9A) anfällt, durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse 10A durch Vermahlen in die Sprühtrocknung rückgeführt. Durch gleichzeitige Drosselung der Drehzahl der Zellradschleuse 10 B wird eine Rückführung grobkörnigen Mannitanteils reduziert.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass im Prozess nach Einstellung des Gleichgewichts in Richtung der Bildung von α-Mannit in einer Reinheit von mehr als 95 % der Prozess stabil weitergeführt werden kann, wenn ebenfalls das im Ventilator auf eine Partikelgröße von kleiner 75 µm vermahlene Pulver rückgeführt wird.
  • Auf diese Weise ist es überraschenderweise möglich, zu Beginn den Sprühtrocknungsprozess durch alleinige Rückführung des anfallenden "Staubanteils" durch Regelung der Drehzahlen der Zellradschleusen 10A und 10B so einzustellen, dass die alleinige Bildung von α-Mannit erfolgt. Anschließend kann auch der anfallende grobkörnigere Anteil (das sogenannte Überkom) des gebildeten Mannitpulvers wieder in den Prozess rückgeführt werden, ohne eine Verschiebung des Gleichgewichts zu riskieren. Dieses hat den Vorteil, dass ein Anhaften der besonders feinteiligen, Sprühnebels an den Wänden der Anlage im Dauerbetrieb vermieden werden kann, und Störungen des Prozessablaufs unterbunden werden können.
  • Durch geeignete Wahl der Verfahrensparameter lässt sich ein Produkt mit einem Gehalt an α-Modifikation von mehr als 90 % herstellen. Durch ständige Kontrolle der hergestellten Produktqualität lässt sich der Anteil ohne weiteres auf einen Gehalt an α-Modifikation auf über 95 % steigern.
  • Insbesondere bei optimaler Einstellung der oben beschriebenen Anlagenparameter und Kontrolle der übrigen Verfahrensparameter wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein Mannit als Produkt mit folgenden Eigenschaften erhalten:
    • direkt tablettierbares Mannit
    • Reinheit der α-Modifikation > 95%
    • Schüttdichte 350 - 500 g/l
    • Restfeuchte < 0,3%
    • Partikelverteilung: x50 bei 200 µm: <10% <53µm + <15% >500µm
    • x50 bei 300µm: <10% <100µm + <10% >850µm
    • x50 bei 450µm: < 5% <100µm + <10% >850µm
  • Da die unterschiedlichen Modifikationen des Mannits sehr ähnlich sind, lassen sie sich nicht aufgrund ihrer in der Analytik üblicherweise gemessenen Schmelztemperaturen in der DSC unterscheiden. Die Identifizierung ist ausschließlich z.B. mittels X-Ray oder NIRS möglich.
  • Aufgrund der mit dem hergestellten Produkt erzielten Tablettenhärten lassen sich jedoch deutliche Unterschiede zu handelsüblichen Produkten feststellen. Im Vergleich zu einem handelsüblichen Produkt, welches einen relativ hohen Anteil an α-Modifikation im pulverförmigen Mannit aufweist, werden mit dem erfindungsgemäß hergestellten α-Mannit Tabletten mit etwa 45 bis 70 % höheren Tablettenhärten erhalten.
  • Bei der Lagerung von DC α-Mannit muß darauf geachtet werden, daß die Atmosphäre trocken ist. Es ist von Vorteil, die Lagerung des DC α-Mannits in einem WPK mit PE-Beutel und integriertem Trockenmittel vorzunehmen, da der PE-Beutel nicht wasserdampfundurchlässig ist. Feuchtigkeit wandelt die α-Modifikation des Mannits in die β-Modifikation um. Unter den oben beschriebenen Bedingungen ist eine mehrjährige Lagerung des DC α-Mannits möglich.
  • Durch Versuche wurde weiterhin gefunden, dass im Vergleich zu der δ-Form des Mannits sich α-Mannit in einfacher Weise durch Zugabe von Feuchtigkeit in die β-Form umwandeln lässt. Zu diesem Zweck wird Wasser aufgegeben, um durch die Mengenzugabe und der Verweilzeit bei diesem Prozeßschritt die Umwandlung des α-Mannits in die des β-Mannits zu steuern. Dabei muß darauf geachtet werden, daß die Mannitpartikel bei zu großer und schneller Wasserzugabe sich verändern können.
  • Zur homogenen Einbindung von Wirkstoffen wird nun in einem ersten Schritt nach der Herstellung des direkt tablettierbaren α-Mannits der Wirkstoff in einem geeigneten Mischer eingebracht und mit dem α-Mannit homogenisiert.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung wird das DC α-Mannit in einem Mischer mit dem Wirkstoff homogenisiert und kann sofort tablettiert werden. Durch die Mengenzugabe von Wasser und durch die Verweilzeit kann man die Umwandlung der α-Modifikation in die β-Modifikation steuern. Diese Umwandlung hat bei einigen Wirkstoffen den Vorteil, daß sie in die Kornstruktur des Mannits eingebunden werden.
  • Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im folgenden ein allgemeines Fließschema (Fig. 1) der beschriebenen Sprühtrocknungsanlage und Beispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Fig. 1 zeigt ein verallgemeinertes Fließschema einer möglichen Ausführungsform einer zur Durchführung des Verfahrens eingesetzten Sprühtrocknungsanlage, in der die gegebenen Ziffern und Buchstaben die folgenden Bedeutungen haben:
    • 1
    Lufteinführungskammern
    2
    Heizvorrichtungen
    3
    Einfüllstutzen
    4
    Heißluftzufuhr
    5
    Flüssigkeitszufuhr
    6
    Sprühluft
    7
    Heizmedium
    8
    Produkt
    9
    Pulver
    (9A feinteiliges Pulver (Staub), 9B grobkörniges Pulver)
    10
    Zellradschleuse (10A und 10B) zur Regelung der Pulverrückführung
    A
    Fließbettapparat
    B
    Sprühtrocknungseinheit
    C
    Granulationsdüsen
    D
    Pulverdosiergerät
    E
    Ventilator zur Pulverrückführung
    F
    Schleusenklappen
    G
    Dynamikfilter
  • Anhand der in der Beschreibung genannten und den in dem Fließschema gegebenen Komponenten ist es dem Fachmann ohne wieteres möglich, zur Durchführung des Verfahrens durch Auswahl im Handel erhältlicher Einzelkomponenten eine entsprechende Anlage zu erstellen. Es versteht sich für den auf dem Fachgebiet tätigen Fachmann von selbst, dass zum Betrieb der Anlage sowohl zusätzliche elektrische als auch mechanische Regelungseinheiten eingebaut werden müssen, um die Parameter im erfindungsgemäßen Verfahren, wie beschrieben, regeln und variieren zu können.
  • Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im folgenden Beispiele gegeben zur Herstellung des direkt tablettierbaren α-Mannits als auch für beispielhafte Formulierungen, in denen der Wirkstoff durch Umwandlung der α-Modifikation in die β-Form im Mannit gebunden wird. Sowohl die Beispiele als auch das Fließschema sind nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese einzuschränken, da es dem Fachmann ohne weiteres möglich ist, verschiedenste Variationen im Aufbau der Anlage vorzunehmen und einzelne Teile der Anlage durch gleichwirkende Einrichtungen zu ersetzen. Auch ist es ihm ohne weiteres möglich, die gegebenen Beispiele in geeigneter Weise in abgeänderter Form durchzuführen und ebenfalls zu dem gewünschten Ergebnis zu kommen.
    • Beispiele Beispiel 1 Herstellung eines DC α-Mannits mit einem mittleren Korn X 50 = 200 µm
  • Die Sprühtrocknungsanlage wird zur Vorbereitung mit ca. 70 kg/m2 α-Mannit als Bett befüllt. (Dieses vorgelegte Bett sollte möglichst die gewünschten Produkteigenschaften haben. Falls das zur Verfügung stehende Bettmaterial andere Eigenschaften besitzen sollte, so muss man die Anlage schonend anfahren, bis sich das Gleichgewicht in die gewünschte Richtung verschoben hat.)
  • Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage mit 1200 m3/m2 h bei einer Temperatur von über 90° C betrieben. (Vor dem Anfahren der Anlage ist darauf zu achten, dass ausreichend Staub in der Anlage vorhanden ist. Es kann über die Pulverdosierung (D), der saugseitigen Rückführung (9A) und Dosierung (10 A) über den / mit dem Ventilator (E) Staub erzeugt und in die Anlage geblasen werden.) Ist genug Staub in der Anlage, wird die Dosierung (10 A) der Rückführung reduziert werden, und es wird mit dem Versprühen von Mannitlösung begonnen. Die versprühte Lösung hat eine Konzentration von ca. 45% und eine Temperatur von ca. 75° C. Bei einem Sprühdruck von ca. 3 bar (Sprühmedium ist Luft.) werden ca. 45 kg/m2 h Lösung in der Anlage versprüht. Über die Pulverdosierung (D) werden ca. 0,5 kg Feststoff/(h kg Lösung) über die Rückführung (9, 10) in die Sprühzone rückgeführt. Die Zellräder (10 A, 10 B) werden so geregelt, dass immer eine ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im Ventilator (E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B,10 B) wieder in die Anlage gefördert wird.
  • In der Anlage bildet sich durch die Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur von über 45° C. Die Ablufttemperatur beträgt über 40° C. (Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist. Dies ist von Vorteil sowohl für den Wirkungsgrad des Prozesses als auch für den Kristallisationsvorgang des Mannits. Auf diese Art und Weise erhält man die beste Kristallstruktur und die reinste α-Modifikation des Mannits. Da der Ventilator (E) seine Zuluft aus der Produktaustragszone vor den Schleusenklappen (F) der Anlage (A) holt, und somit das ausgetragene Produkt durch die pneumatische Klassierung staubfrei ist, erhält man am Produktaustrag (8) das α-Mannit mit hervorragenden Eigenschaften für die direkte Tablettierung. Um DC α-Mannit mit der gewünschten Korngrößenverteilung zu erhalten, kann es nach der Austragsschleuse (F), d. h. vor dem Produktaustrag (8) und der Pulverdosierung (D), gesiebt werden. Es ist für den Prozess von Vorteil, auch das Überkorn aus dem rückzuführenden Produkt (9 B,10 B) auszusieben, da dieses sich sonst in der Sprühzone weiter anreichert und im Fließbett Probleme bereiten kann. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn kann saugseitig dem Ventilator (E) zugeführt, gemahlen werden, und zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9A, 10 A, 9B, 10 B) wieder dem Prozess zugeführt werden. Auf diese Art und Weise werden die Produktverluste minimiert, und der Prozess läuft durch die zusätzliche Staubrückführung (gemahlenes Produkt) stabiler.
    • Beispiel 2 Herstellung eines DC α-Mannits mit einem mittleren Korn X 50 = 300 µm
  • Wie in Beispiel 1 beschrieben wird die Sprühtrocknungsanlage zur Vorbereitung mit ca. 100 kg/m2 α-Mannit als Bett befüllt und angefahren.
  • Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage mit 1500 m3/m2 h bei einer Temperatur von über 90° C betrieben. Die zu versprühende Mannit-Lösung hat eine Konzentration von ca. 50% bei einer Temperatur von ca. 80-90° C. Bei einem Sprühdruck von ca. 3 bar (Sprühmedium ist Luft) wird eine Lösungsmenge von ca. 65 kg/m2 h in der Anlage versprüht. Die Zellräder (10 A, 10 B) werden so geregelt, dass immer eine ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im Ventilator (E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B, 10 B) wieder in die Anlage gefördert wird. In der Anlage bildet sich durch die Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur von ca. 45° C. Die Ablufttemperatur beträgt ca. 40-45° C. Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist. Das Überkorn aus dem rückzuführenden Produkt (9B,10 B) wird ausgesiebt, da dieses sich sonst in der Sprühzone weiter anreichert und im Fließbett Probleme bereitet. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn wird saugseitig dem Ventilator (E) zugeführt und gemahlen. Es wird zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9 A, 10 A, 9 B, 10 B) wieder dem Prozess zugeführt.
    • Beispiel 3 Herstellung eines DC α-Mannits mit einem mittleren Korn X 50 = 450 µm
  • Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird die Sprühtrocknungsanlage zur Vorbereitung mit ca. 120 kg/m2 α-Mannit als Bett befüllt. Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage mit 1700 m3/m2 h bei einer Temperatur von ca. 100° C betrieben.
  • Das Heißgas wird in einer Größenordnung von ca. 1,6 m3/(h kg Lösung) bei einer Temperatur von ca. 100° C der Sprühzone zugeführt. Sind alle diese Parameter eingestellt, kann mit dem Versprühen von Mannitlösung begonnen werden.
  • Die Lösung hat eine Konzentration von über 55 Gew.-% bei einer Temperatur von ca. 90-100° C. Bei einem Sprühdruck von ca. 3,5 bar (Sprühmedium ist Luft.) wird eine Lösungsmenge von ca. 100 kg/m2 h in der Anlage versprüht. Über die Pulverdosierung (D) wird über die Rückführung (9, 10) Bett/Produkt von ca. 0,8 - 1,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) in die Sprühzone rückgeführt. Die Zellräder (10A, 10B) werden so geregelt, so dass immer eine ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im Ventilator (E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B, 10 B) wieder in die Anlage gefördert wird.
  • In der Anlage bildet sich durch die Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur von ca. 40-50° C. Die Ablufttemperatur beträgt ca. 40 - 45 °C. Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist.
  • Das Überkorn aus dem rückzuführenden Produkt (9 B,10 B) wird ausgesiebt, da dieses sich sonst in der Sprühzone anreichert und im Fließbett Probleme bereitet. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn wird saugseitig dem Ventilator (E) zugeführt und gemahlen. Es wird zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9A, 10 A / 9B, 10 B) wieder dem Prozess zugegeben.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit einem Gehalt an α-Modifikation von mehr als 90%, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige 45 - 60 %-ige D-Mannit-Lösung als Edukt eingesetzt wird, und
    a) die wässrige D-Mannit-Lösung, Sprühgas, pulverförmiges α-Mannit und Heißgas zusammengeführt werden, wobei die wässrige D-Mannit-Lösung mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 95 °C versprüht wird und wobei sowohl als Sprühgas als auch als Träger- und Heizgas Luft oder ein Inertgas, ausgewählt aus der Gruppe N2 und CO2, verwendet wird, wobei der Sprühdruck der Zweistoffdüsen im Bereich von 2 - 4 bar eingestellt wird und etwa 1,5 bis 3 m3/(h kg Lösung) Heißgas mit einer Temperatur von etwa 80 bis 110 °C der Zweistoffdüse zugeführt wird, und die der Anlage zugeführte Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 - 120 °C vorgewärmt wird und die zugeführte Zuluftmenge im Bereich von 1000 - 2000 m3/m2 pro Stunde zugeführt wird, wodurch sich die Ablufttemperatur im Bereich von über 40 °C einstellt,
    b) das entstehende pulverförmige Produkt in ein Wirbel- oder Fließbett fällt, aufgenommen, fluidisiert und weitertransportiert wird, und
    c) eine Teilmenge des entstehenden pulverförmigen Produkts in den Prozess zurückgeführt wird und das Kristallisationsgleichgewicht hin zur Bildung von α-Mannit verschoben wird, indem das "staubförmige" α-Mannit, welches mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 1 bis 20 µm in der Leitung (9A) der Produktaustragszone des Prozessors anfällt, aus der Pulverdosieranlage durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse (10A) über den Ventilator (E) in den Schritt a) der Sprühtrocknung zurückgeführt wird, wobei die Pulverrückführung in einer Menge im Bereich von 0,2 - 2,0 kg Feststoff/(h kg Lösung) erfolgt,
    und
    d) gegebenenfalls das entstehende Pulver in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en) mit weiterem flüssigen Medium besprüht, getrocknet und im Fließ- oder Wirbelbett weitertransportiert wird.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der eingesetzten Mannitlösung D-Mannit mit einer Reinheit von >90%, vorzugsweise von >95% verwendet wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der eingesetzten Mannit-Lösung D-Mannit mit einer Reinheit >98% verwendet wird.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Staubanteil in der Produktaustragszone des Prozessors anfallendes α-Mannit, mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 3 bis 15 µm, zurückgeführt wird.
  5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Einstellung des Gleichgewichts pulverförmiges unvermahlenes α-Mannit rückgeführt wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas im Kreislauf geführt wird und das im Kreislauf geführte Gas durch Filter von Partikeln befreit wird, im Kondensator getrocknet und erneut den Sprühdüsen zugeführt bzw. aufgeheizt und in das Fließbett eingeführt wird.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gas mit Hilfe von Dynamikfiltern von Partikeln befreit wird.
  8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten flüssigen Medien an verschiedenen Stellen der Anlage unterschiedliche Zusammensetzungen aufweisen.
  9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass durch Variation der Parameter Sprühdruck, Sprühmenge, Mannitkonzentration, zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft gezielt Partikelgrößen zwischen 50 bis 1000 µm hergestellt werden.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass durch Einstellung der Parameter Sprühdruck Flüssigkeitsmenge, Mannitkonzentration, zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom und Temperatur der Heißluft, die im Wirbel- oder Fließbett befindliche Pulvermenge auf eine Bettmenge im Bereich von 50 - 150 kg/m3 Bett eingestellt wird.
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