EP1443904A2 - Oral verabreichbare pharmazeutische zubereitung umfassend liposomal verkapseltes taxol - Google Patents
Oral verabreichbare pharmazeutische zubereitung umfassend liposomal verkapseltes taxolInfo
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Definitions
- Orally administrable pharmaceutical preparation comprising liposomally encapsulated taxol
- the invention relates to pharmaceutical preparations which are suitable for the oral use of liposomally encapsulated taxol, its derivatives and taxanes. Areas of application of the invention are medicine and the pharmaceutical industry.
- Taxol (chemical: Paclitaxel) is a natural substance found in the bark of various yew species (Taxazeen), which is derived from these barks and also by chemical synthesis [J. Amer. Chem. Soc, 1110: 5917-5919 (1988)]. Taxol requires the aggregation of the microtubules from tubulin dimers and stabilizes the microtubules by inhibiting their depolymerization. Furthermore, there is an abnormal arrangement and bundling of microtubules during the entire cell cycle, which leads to the formation of multiple microtubular dividing stars during mitosis and thus to the inhibition of the normal dynamic reorganization of the microtubular network.
- Taxol Since the vital cell function in the interphase and during mitosis is thereby decisively influenced, Taxol shows a clear antineoplastic activity against various tumors, u. a. against implanted B16 melanoma, P388 leukemia and against human breast tumors.
- the applicability of Taxol is severely limited due to its low water solubility.
- Solubilizers such as cremophor (polyethoxylated castor oil) and alcohol improve the solubility, but lead to considerable side effects when used, e.g. to anaphylactoid reactions. Nerd thinning with physiological saline for application has the disadvantage that taxol in physiological saline does not have sufficient stability (maximum 24 hours).
- a dose-limiting side effect is myelosuppression, primarily neutropenia [Semin. Oncol. 19: 646-662 (1992)]. Due to their amphiphilic character, liposomes offer the possibility to include or incorporate both water- and lipid-soluble substances.
- Taxol as an almost water-insoluble substance can be dissolved with high efficiency in the lipid phase of liposomes of suitable composition, which can be used to treat different types of tumors and localizations.
- taxol in free and liposomal form was tested for anti-tumor activity on two human glioblastomas in the nude model (12.5 mg kg / 4 days). Both forms led to a significant reduction in tumor growth [In-Nivo 6 (l): 23-7 (1992)].
- WO 93/18751 describes the encapsulation of taxol in liposomes and the use of the products obtained for the treatment of cancer. A combination of this treatment with hyperthermia is preferred.
- the Taxol liposomes produced show improved stability. From DE 44 30 593 C2, a high-pressure homogenization process for the production of liposomally encapsulated taxol is known, the liposomes having a high taxol content and high stability.
- Taxol is excellent as a cytostatic, but its use is limited to parenteral preparations. An effectiveness of Taxol when administered orally has not been established internationally. Oral application forms for liposomally encapsulated taxol are also not yet known.
- Taxol was administered in an oral dosage form as a bolus of 50 mg and the effectiveness of the agent was determined on the basis of the tumor mass (ovarian carcinoma (human) on the ⁇ ude mouse).
- B and C show the effectiveness after oral application of unencapsulated taxol (B) and unencapsulated taxol in combination with cyclosporin A, with the tumor mass hardly reducing.
- the efficacy can be deduced after oral administration of liposomally encapsulated taxol, the tumor mass being significantly reduced.
- the preferred dosage for liposomally encapsulated taxol is 1 x 50 mg / kg body weight daily.
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Abstract
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die zur oralen Anwendung von liposomal verkapseltem Taxol, seinen Derivaten und Taxan geeignet sind. Bevorzugt enthalten sie zusätzlich mindestens einen Immunmodulator, vorzugsweise Cyclosporine, und/oder mindestens ein Cytokin, vorzugsweise PEG-Cytokine.
Description
Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol
Beschreibung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die zur oralen Anwendung von liposomal verkapseltem Taxol, seinen Derivaten und Taxan geeignet sind. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Taxol (chemisch: Paclitaxel) ist ein in der Rinde verschiedener Eibenarten (Taxazeen) vorkommender Naturstoff, der aus diesen Rinden und auch durch chemische Synthese [J. Amer. Chem. Soc, 1110:5917-5919 (1988)] gewonnen werden kann. Taxol fordert die Aggregation der Mikrotubuli aus Tubulindimeren und stabilisiert die Mikrotubuli durch Hemmnung ihrer Depolymerisation. Weiterhin kommt es zur einer abnormen Anordnung und Bündelung von Mikrotubuli während des gesamten Zellzyklusses, was zur Bildung multipler mikrotubulärer Teilungssterne während der Mitose und damit zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes fuhrt. Da dadurch die vitale Zellfunktion in der Interphase und während der Mitose entscheidend beeinflußt wird, zeigt Taxol eine deutliche antineoplastische Aktivität gegen verschiedene Tumoren, u. a. gegen implantierte B16-Melanome, P388-Leukämie und gegen humane Mammatumoren. Die Anwendbarkeit von Taxol ist durch seine geringe Wasserlöslichkeit jedoch stark eingeschränkt. Lösungsvermittler wie Cremophor (polyethoxyliertes Castoröl) und Alkohol verbessern zwar die Löslichkeit, fuhren jedoch bei der Anwendung zu erheblichen Nebenwirkungen, z.B. zu anaphylaktoiden Reaktionen. Die Nerdünnung mit physiologischer Kochsalzlösung zur Applikation hat den Nachteil, daß Taxol in physiologischer Kochsalzlösung keine ausreichende Stabilität (maximal 24 Stunden) besitzt. Eine dosislimitierende Nebenwirkung ist die Myelosuppression in erste Linie die Neutropenie [Semin. Oncol. 19:646-662 (1992)]. Liposomen bieten aufgrund ihres amphiphilen Charakters die Möglichkeit, sowohl wasser- als auch lipidlösliche Substanzen einzuschließen bzw. zu inkorpieren.
Taxol als eine fast wasserunlösliche Substanz läßt sich mit hoher Effizienz in der Lipidphase von Liposomen geeigneter Zusammensetzung lösen, welche zur Behandlung unterschiedlicher Tumorarten und Lokalisationen eingesetzt werden können. In einer Studie wurde Taxol in freier und liposomaler Form hinsichtlich der Antirumoraktivität an zwei humanen Glioblastomen im Nude-Modell getestet (12,5 mg kg/4 Tage). Beide Formen führten zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums [In-Nivo 6 (l):23-7 (1992)].
In WO 93/18751 wird die Nerkapselung von Taxol in Liposomen und die Verwendung der erhaltenen Produkte zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben. Bevorzugt wird eine Kombination dieser Behandlung mit Hyperthermie. Die hergestellten Taxol-Liposomen zeigen eine verbesserte Stabilität. Aus DE 44 30 593 C2 ist ein Hochdruckhomogenisationsverfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol bekannt, wobei die Liposomen einen hohen Taxolanteil und eine hohe Stabilität aufweisen.
Taxol ist hervorragend als Zytostatikum verwendbar, jedoch ist seine Anwendung auf parenterale Zubereitungen beschränkt. Eine Wirksamkeit von Taxol bei oraler Anwendung konnte bisher international nicht festgestellt werden. Perorale Applikationsformen für liposomal verkapseltes Taxol sind bisher ebenfalls nicht bekannt.
Überraschend wurde gefunden, dass pharmazeutische Zubereitungen von liposomal verkapseltem Taxol zur oralen Applikation eingesetzt werden können und in diesen Anwendungsformen eine gute und schnelle ggf. retardierende Wirksamkeit zeigen. Diese Wirksamkeit konnte noch gesteigert werden, wenn die oralen Applikationsformen neben liposomal verkapseltem Taxol weiterhin mindestens noch einen Immunmodulator und/oder mindestens ein Cytokin enthalten. Ebenfalls wirksam sind Derivate des Taxols und Taxan.
Wie der beigefügten Abbildung entnommen werden kann, wurde Taxol in einer oralen Darreichungsform als Bolus von 50 mg appliziert und die Wirksamkeit des Mittels anhand der Tumormasse (Ovarialcarcinom (human) auf der Νude-Maus,) bestimmt.
Anwendung A diente dabei als Kontrolle, eine Beeinflussung auf das Tumormasse konnte nicht festgestellt werden.
B und C zeigen die Wirksamkeit nach oraler Applikation von unverkapseltem Taxol (B) und von unverkapseltem Taxol in Kombination mit Cyclosporin A, wobei sich die Tumormasse kaum verringerte.
D kann die Wirksamkeit nach oraler Applikation von liposomal verkapseltem Taxol entnommen werden, wobei sich die Tumormasse signifikant verringerte.
E, welches die Wirksamkeit der oralen Applikation von liposomal verkapseltem Taxol in
Kombination mit Cyclosporin A zeigt, führte zum Verschwinden des Tumors.
Die bevorzugte Dosierung für liposomal verkapseltes Taxol liegt bei täglich 1 x 50 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung von Cyclosporin bei täglich 5 x 50 mg/kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert.
Claims
1. Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie liposomal verkapseltes Taxol, seine Derivate oder Taxan umfasst.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich mindestens einen Immunmodulator, vorzugsweise Cyclosporine, und/oder mindestens ein Cytokin, vorzugsweise PEG-Cytokine, umfasst.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich an sich übliche pharmazeutische Hilfs- und Zusatzstoffe umfasst.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipsomen, die das verkapselte Taxol mit hohem Taxolanteil aufweisen, aus a) einem natürlichen, halbsynthetischen oder vollsynthetischen Amphiphil b) einem Steroid c) einer geladenen Lipidkomponente und/oder einer gesättigten Lipidkomponente und/oder einer Etherlipidkomponente, d) einer Trägerflüssigkeit und ggf. zusätzlichen Hilfsstoffen bestehen.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Amphiphil a) ein Lipid, Tensid, Emulgator, Polyethylenglykol (PEG) oder Lipid-PEG ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Amphiphil a) die allgemeine Formel I aufweist,
CH. - O - R!
I
R2 - O - CH O CH3
I ιι +/
CH2- O - P- O - CH2 - CH2 - N - CH3 I
I \
.0 CH,
worin R, und R2 = Cι0-C20-Alkanoyl, -Alkenoyl, -Alkyl, -Alkenyl bedeuten.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass b) das Steroid Cholesterol, Diethoxycholesterol oder Sitosterol ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass c) als geladene Lipidkomponente das Anion des Dicethylphosphats, der Palmitinsäure, der Stearinsäure, das Anion eines Phospholipids oder das Anion eines Sphingolipids, oder Polyethylenglykol (PEG) eingesetzt wird oder dass ein chemisch modifiziertes Phosphatidylethanolamin, über das Proteine angekoppelt werden können, oder Etherlipide, eingesetzt werden.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass c) Phosphatidylserin, Phosphatidsäure, Phosphatidylglycerol oder Sulfatid eingesetzt wird.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass c) als neutrale Lipidkomponente Phosphatidylcholin, vorzugsweise Eiphosphatidylcholin, eingesetzt wird.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass c) als gesättigte Lipidkomponenten Dipalmitoylphosphatidylcholin oder Dimyrestoylphosphatidylcholin eingesetzt wird.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass d) Nanopartikel als zusätzliche Hilfsstoffe eingesetzt werden.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass d) in der Membran der Vesikel als Hilfsstoff Polyethylenglykol (MG 2000 - 10000) enthalten ist.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass d) Polymerpartikel in Form einer 25%igen wässrigen Lösung Poloxamer als zusätzliche Hilfsstoffe eingesetzt werden.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mengenverhältnisse a:b:c im Molverhältnis 1:0,3:0,1 bis 1:1:0,1 oder bis 1:1:0,5 und c:d im Molverhältnis 2:1 bis 10:1 sind.
16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der liposomal verkapselte Wirkstoff mit hohem Wirkstoffanteil durch Verkapselung in einem Gemisch von membranbildenden Amphiphilen, in denen der Wirkstoff gelöst wurde, und einer wässrigen Phase hergestellt wurde, wobei er einer Hochdruckhomogenisation mit Drucken von 50 bis 1600 bar (5-160 Mpa) oder Ultraschall unterzogen wird.
17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie vzw. in Form einer Flüssigkeit, von Tabletten, Granula, Kapseln, Pulver, Lyophilisaten vorliegt.
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