EP1392663A2 - Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof - Google Patents

Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof

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Publication number
EP1392663A2
EP1392663A2 EP02747514A EP02747514A EP1392663A2 EP 1392663 A2 EP1392663 A2 EP 1392663A2 EP 02747514 A EP02747514 A EP 02747514A EP 02747514 A EP02747514 A EP 02747514A EP 1392663 A2 EP1392663 A2 EP 1392663A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dihydro
benzodiazepin
dimethoxy
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02747514A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Jean-Jacques Bourguignon
Yan Lagouge
Claire Lugnier
Eveline Klotz
Jean-Paul Macher
Pierre Raboisson
Dominique Schultz
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VIA Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Neuro3D SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Neuro3D SA filed Critical Neuro3D SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors preparation and uses of these inhibitors
  • the invention relates to new benzodiazepinone derivatives and their applications in the therapeutic field, particularly for the treatment of pathologies involving the activity of a cyclic nucleotide phosphodiesterase. It also relates to processes for their preparation and to new synthesis intermediates.
  • the compounds whose synthesis is described in the present invention are new and have very advantageous pharmacological properties: they are inhibitors of phosphodiesterases of cyclic nucleotides and very particularly of cAMP-phosphodiesterase type 4 (PDE4), and as such , they present very interesting therapeutic applications.
  • PDE4 cAMP-phosphodiesterase type 4
  • the functions of most tissues are modulated by endogenous (hormones, transmitters, etc.) or exogenous substances. Some of these substances have their biological effect relayed at the intracellular level by enzymatic effectors, such as adenylate cyclase or guanylate cyclase.
  • cyclic AMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDE phosphodiesterases
  • PDE4 inhibitors by slowing the degradation of cyclic AMP, increase or maintain the level of cAMP in cells, and find their application in particular in the treatment of inflammatory diseases or pathologies of the tracheobronchial smooth muscles, by associating both an anti-inflammatory effect to a relaxation of smooth muscle.
  • the Applicant has now demonstrated the inhibitory effects of cyclic nucleotide phosphodiesterases of certain benzodiazepines or benzodiazepinones, in particular PDE4 inhibitors.
  • the invention also describes new compounds exhibiting a potent PDE4 inhibitory activity, and preferably having an excellent selectivity profile with respect to other PDE isoforms, in particular a weak action on PDE3.
  • the preferred compounds according to the invention have anti-inflammatory properties which can be used as such to treat disorders of the central or peripheral nervous system, and are advantageously devoid of hypotensive or emetic effects.
  • a more particular subject of the invention is compounds of general formula (I)
  • X represents a group NR and Y represents a group CR 6 R 6 ', Rj, R 6 and R 6 ' being as defined below,
  • Z represents an oxygen or sulfur atom.
  • Ri is a (C ⁇ -Cn) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (Cr C) alkyl, (C 1 -C 12 ) group (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, or an OR 2 , SR 2 or NR 2 R 3 group in which (i) R 2 and R 3 , independently of one another, are chosen from a hydrogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) aryl group, or a heterocycle in (C 5 - C 12 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms or, (ii) R 2 and R 3 together form a linear or branched hydrocarbon chain
  • R 4 and t ' represent a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, (C 6 -C 18 ) unsubstituted aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (CrC 4 ) alkyl, (C 1 -C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, and, when X is the group CR 4 R ', ⁇ and R 4 ', identical or different, are also chosen from the hydrogen atom and a (C ⁇ -Cn) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 - C 6 ) alkynyl, NO 2 , CF 3 , CN, NR'R ", SR ', OR', COOR ', CONR'R"
  • R 6 and R ⁇ ' are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-Ce) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, preferably a phenyl, benzyl group and a (CC 6 ) alkylphenyl group;
  • R and R 8 independently of one another, are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-C 1 ) alkyl group and an OR 2 group, R 2 being as defined above, with the condition that R 7 and R 8 do not simultaneously represent a hydrogen atom, or R 7 and R 8 together form a linear or branched hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms, optionally comprising one or more double bonds and / or possibly interrupted by an oxygen, sulfur or nitrogen atom
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of general formula (I) as defined above,
  • the invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the inhibition of a phosphodiesterase of cyclic nucleotides, in particular of phosphodiesterase 4 (PDE4 ).
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • the invention relates more particularly to the use of the above compounds for the treatment of pathologies involving deregulation of intracellular levels of cyclic AMP.
  • alkyl denotes a linear or branched hydrocarbon radical advantageously having from 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n -hexyl, n-decyl, n-dodecyl, etc. C ⁇ -C groups are preferred.
  • the alkyl groups may be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkyl group. Examples of arylalkyl groups include benzyl and phenetyl.
  • cycloalkyl designates a cyclic hydrocarbon system, which can advantageously comprise from 3-6 carbon atoms and be mono- or polycyclic. Mention may in particular be made of cyclopropyl and cyclohexyl groups.
  • the “aryl” groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, preferably monocyclic or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, also more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the phenyl, naphthyl and bi-phenyl groups.
  • heterocycles denote aromatic or non-aromatic hydrocarbon systems comprising one or more cyclic heteroatoms. They are preferably cyclic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and 1 or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 3 or to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S.
  • aromatic heterocyclic groups (heteroaryl) preferred, there may be mentioned in particular the thienyl, benzothienyl, benzofuryl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoquinoline, isoquinolinyl, morpholino, thiazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, benzymidazolyl, and pyrazolyl.
  • the preferred non-aromatic heterocyclic groups there may be mentioned in particular the piperidinyl and pyrrolidinyl groups.
  • the aryl and heterocycles groups can be substituted by an O ⁇ radical, an alkyl, alkenyl or alkynyl group.
  • an aryl or a heterocycle substituted by an alkyl group we speak of an alkylaryl or alkylheterocycle group. of the examples of alkylaryl groups include toryl, mesythyl and xylyl.
  • alkenylaryl groups we speak of an alkenylaryl or alkenyl heterocycle group.
  • alkenylaryl groups are in particular the cinnamyl group.
  • an aryl or a heterocycle substituted by an alkynyl group we speak of an alkynylaryl or alkynylheterocycle group.
  • the aryl and heterocycles groups can also be substituted by a group chosen independently from the aryl or heterocycle groups, themselves optionally substituted by one or more substituents preferably chosen from a halogen atom or an NO 2 , CN, CF 3 group , OR ', COR', COOR ', alkoxy, NHCOR' and CONR'R '', R 'and R "being as defined above.
  • aryl and heterocycles groups substituted by an aryl or heterocycle group are in particular the benzothienyl, benzofuryl, furylphenyl, benzyloxynaphthyl, pyridylphenyl, phenylphenyl and thienylphenyl groups.
  • the above groups can be substituted. Mention may be made in this connection of phenyl groups substituted by a phenyl group itself substituted by a halogen atom, a NO, CF 3 , methoxy or methyl group.
  • alkenyl groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more double bonds, such as for example the allyl group. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, 1 or 2 double bonds.
  • the alkenyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkenyl group.
  • alkynyl groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more triple bonds, such as for example the group 3- (benzyloxy) prop-1-ynyl, phenylethynyl, prop-2-ynyl and tert-butyl-prop- 2- ynylcarbamate. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, 1 or 2 double bonds.
  • the alkynyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkynyl group.
  • alkoxy groups correspond to the alkyl and cycloalkyl groups defined above linked to the nucleus via an —O— (ether) bond. Particularly preferred are methoxy or ethoxy groups.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • heteroatom is meant an atom chosen from O, N and S.
  • the invention particularly relates to compounds of general formula (I) above in which X is the group CR 4 R 'and Y is a group NR 6 . Such compounds are represented by the formula (II) below:
  • R 1s R 4 , R 4 >, R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • Such compounds have particularly pronounced and preferential inhibition properties of phosphodiesterase 4.
  • a further subject of the invention is also compounds of general formula (I) above in which X is the group NR 4 and Y is the group CR 6 R ⁇ ' .
  • Such compounds are represented by the formula (III) below:
  • - Z is the oxygen atom and / or
  • R 7 and R 8 independently of one another, represent an OR 2 group in which R 2 is a (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, preferably an ethyl or methyl group, and / or - R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents a halogen atom or vice versa, and / or
  • R 7 and R 8 both represent an ethoxy or methoxy group, and / or
  • R 6 and R 6 ' identical or different, represent the hydrogen atom or a (CrC 6 ) alkyl group, and / or
  • R 6 represents the hydrogen atom or a (-C ⁇ ) alkyl group and R 6 'is the hydrogen atom, and / or
  • X is the group CR 4 R 4 - in which ⁇ and R 'are a hydrogen atom, and / or - Ri is an (C 6 -C 18 ) aryl group, more particularly phenyl, (C 6 -
  • C 18 aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, optionally substituted.
  • a particular family of compounds is represented by the compounds of general formula (II) as defined above in which R 4 and R ′ represent the hydrogen atom.
  • a particular family of compounds is represented by the compounds of general formula (II) as defined above in which R 7 and R 8 together form a hydrocarbon chain, such as for example the chain -O-CH 2 -CH 2 -O -.
  • Another family comprises the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 and R 8 represent, independently one on the other, an OR 2 group in which R 2 is a (Ci-Ce) alkyl group, R 6 represents the hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl group and
  • R 4 and R 4 ' represent the hydrogen atom.
  • Another family includes the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R 4 ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents a halogen atom or vice versa.
  • Another family includes the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R 4 ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents an OR 2 radical in which R 2 is a (C ⁇ -C 6 ) alkyl group.
  • the groups R 7 and R 8 independently represent one of the other, a methoxy or ethoxy group, more preferably, they both represent a methoxy or ethoxy group.
  • the groups R 6 and R ⁇ ' represent a hydrogen atom or methyl, ethyl or n-propyl group.
  • the group R 6 represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl or n-propyl group and the group R 6 'is a hydrogen atom.
  • the groups R 6 and Rs ′ equal or different, represent a methyl or ethyl group.
  • R 4 ′ is the hydrogen atom and, when R 4 is not a hydrogen atom, R 4 more preferably represents a methyl, ethyl, n-propyl, n-dodecyl or benzyl group.
  • R 1 advantageously represents an (C 6 -C 18 ) aryl group, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C) alkyl, (Ci-C 12 ) alkyl (C 6 ⁇
  • C 18 aryl or a heterocycle (C 5 -C 18 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, said group or heterocycle being optionally substituted.
  • R 1 is a phenyl group, in particular a substituted phenyl, preferably a phenyl group substituted by:
  • halogen atoms in particular chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine
  • OR 'groups in particular methoxy or ethoxy, or
  • an aryl or heterocycle group in particular a phenyl, furyl, pyridyl or thienyl group, said aryl or heterocycle being itself optionally substituted by one or more groups preferably chosen from groups (a) - (e).
  • Ri is an aromatic heterocycle, in particular naphthyl, thienyl, furyl, indolyl or pyridyl, optionally substituted by one or more groups preferably chosen from the groups (a) - (f) above .
  • Ri is a naphthyl group optionally substituted by one or more groups chosen from the groups (a) - (f) above.
  • R 1 is a non-aromatic heterocycle, in particular piperidinyl or isoquinolinyl, optionally substituted by one or more groups preferably chosen from the groups (a) - (f) above.
  • groups R 1 which are particularly advantageous for implementing the invention are the 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-naphthyl, 2 ⁇ benzo [b] thienyl, 4- (2-furyl) groups. phenyl, 3-pyridyl and 3-trifluoromethylphenyl.
  • the very particularly preferred compounds are the following:
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
  • pharmaceutically acceptable acids non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane acids. or ethanesulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
  • the invention also relates to a composition
  • a composition comprising a compound as defined above and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc., intravenous routes, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation are preferred.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles which can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • the compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg.
  • repeated injections may be if applicable.
  • delayed or prolonged systems can be advantageous.
  • the compounds according to the invention can act on different phosphodiesterases of the cyclic nucleotides, in particular PDE4, and can also have an action on certain subtypes of PDE.
  • PDE4A-D four subtypes of PDE4 have been identified, designated PDE4A-D.
  • the compounds of the invention may exhibit particular biological effects depending on the PDE4 subtype affected.
  • the compounds of the invention can be (selective) inhibitors of PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C and / or PDE-4D.
  • Compounds of the invention PDE-4B inhibitors are particularly useful for the treatment of the inflammatory component of depression, psychiatric disorders or obesity, for example.
  • PDE4 inhibitors are particularly advantageous in the treatment of pathologies relating to inflammation and bronchial relaxation, and more particularly in asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also in other conditions such as rhinitis, syndrome acute respiratory distress, allergies, skin disorders, such as dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesia, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer , septic shock, AIDS or obesity.
  • the compounds of the invention are also particularly advantageous for the treatment of inflammatory pathologies of the central nervous system, such as more specifically for the treatment of an inflammatory pathology chosen from depression, schizophrenia, bipolar disorder, defect disorders. attention, fibromyalgia, epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis and dementia of Lewy bodies (“Le y body dementia”).
  • the invention can also be used for the treatment of inflammatory pathologies such as Crohn's disease.
  • a particular object of the invention therefore resides in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammatory disorders of the nervous system, especially central, of chronic or acute nature.
  • a more particular object resides in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammatory pathologies of the central nervous system (e.g., neuroinflammation).
  • treatment designates both a preventive and a curative treatment, which can be used alone or in combination with other agents or treatments.
  • it may be a treatment for chronic or acute disorders.
  • the present invention also relates to the use of the compounds described as an anti-inflammatory agent, for example for the treatment of osteoporosis or rheumatoid arthritis.
  • the preferred compounds of the invention advantageously have a potent inhibitory activity on one or more PDE4 subtypes.
  • the preferred compounds of the invention also exhibit an advantageous selectivity profile, in particular a weak activity with respect to PDE3.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • Figures 1 and 2 show reaction schemes for the synthesis of the compounds of formula (I).
  • the compounds of general formula (III) according to the invention in which Z is an oxygen atom can be obtained from a compound of formula (VI)
  • R ⁇ R 6 , R 6 >, R 7 and R 8 are as defined above by reaction with an alkyl halide in the presence of potassium carbonate at room temperature.
  • the reaction is carried out in a polar aprotic solvent, for example DMF.
  • the compounds of general formula (VI) can be prepared by a process comprising the following stages: a) reaction of a compound of general formula (IV)
  • the acylating agent of step a) is preferably an acyl halide, in particular an acyl chloride.
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of a Lewis acid such as SnCl, in an inert solvent at room temperature. Mention may be made, as solvents, of hydrocarbons and their halogen derivatives, for example CHC1 3 .
  • the product obtained is taken up in an alcohol, for example methanol and the reaction is continued at room temperature.
  • Step b) is advantageously carried out in the presence of hydrazine hydrate, for example in an alcohol, at a temperature of between 100 and 150 ° C. preferably around 150 ° C in a sealed tube for a period of between 3 and 10 hours, preferably about 3 hours, and continued in the presence of an acid, for example acetic acid at reflux of ethanol for a duration of 20 to 60 minutes.
  • the compounds of general formula (III) according to the invention can also be obtained directly from a compound of general formula (V) as defined above, by reaction in the presence of a substituted hydrazine, for example methylhydrazine .
  • This reaction is advantageously carried out in an alcohol, for example ethanol, at a temperature between 100 and 150 ° C, preferably around 150 ° C, in a sealed tube for a period of between 3 and 10 hours, preferably d 'about 3 hours, and continued in the presence of an acid, for example acetic acid at reflux of ethanol for a period of 20 to 60 minutes.
  • the compounds of general formula (III) according to the invention in which Z is an oxygen atom can be prepared from a compound of general formula (XIV)
  • R 4 R 6 , R 6 ' 5 R 7 and R 8 are as defined above and G is an activating group such as a halogen (for example Cl or Br) or an O-triflate group, by a Palladium coupling reaction in the presence of boronic acid or ester, alkyn-1-yl or organometallics such as organozincics or organostannans.
  • G is a halogen atom
  • the compound (III) can also be prepared by a substitution reaction in the presence of a nucleophilic agent, such as an amine for example, in PEtOH.
  • the compounds of general formula (XIV) can be obtained by a process comprising:
  • R ⁇ R 6 , R 6 ', R 7 , R 8 and G are as defined above;
  • R, R 4 >, R 6 , R 7 , R 8 and G are as defined above, by reaction with an acidic compound from the group Ri in the presence of a Palladium catalyst, as shown in the figure 2.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent of DMF type at a temperature between 80 and 150 ° C.
  • the compounds of general formula (XVIII) can be obtained by a process as shown in FIG. 2 and comprising:
  • POCl 3 or POBr 3 preferably at a temperature between 80 and 150 ° C in the middle
  • the compounds of formula (II) in which Z is a sulfur atom can be obtained from the compounds of formula (II) in which Z is an oxygen atom by reaction with the Lawesson reagent in toluene at reflux.
  • Ri, R 4 >, R 7 , R 8 are as defined above, by reaction with an alkyl halide, preferably in a solvent of DMF or THF type in the presence of a base, of type NaH or K CO 3 , preferably at room temperature (18-25 ° C).
  • Example Vaa 1-naphthoyl chloride
  • benzoyl chloride the title product is obtained in the same way. YId: 85%.
  • Example Vab 3,4-dimethoxyphenyl methyl acetate with ethyl 2- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, the title product is obtained in the same way. Yid: 46%.
  • 0.84-1.58 (m, 11H, 3 x CH 3 and CH 2 ), 1.84-2.40 (m, 2H, CHCH 2 ), 3.09-3.16 (m, IH, CH ), 4.03-4.25 (m, 4H, 2 x CH 2 ), 6.77-6.84 (m, IH Ar), 7.14 (s, IH Ar), 7.34-7, 46 (m, 3H Ar), 7.72-7.90 (m, 2H Ar), 8.46-8.54 (m, exchangeable IH, NH).
  • IIIba 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-ethyl-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illbb. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIbc.
  • Example IHac By replacing, in Example IHac, benzyl bromide with methyl 12-bromododecanoate, the title product is similarly obtained in the form of a colorless oil. Yield: 99.
  • Example IIaa By replacing, in Example Ilaa, benzene boronic acid with (1-tert-butyloxycarbonylindole) -5-boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 21%. Mp: 148-151 ° C.
  • Example Ilaa By replacing, in Example Ilaa, benzene boronic acid with (1-tert-butyloxycarbonylindole) -2-boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 21%. Mp: 146-148 ° C.
  • Example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline with 3-ethoxy-4-methoxyaniline (XXaa).
  • XXaa 3-ethoxy-4-methoxyaniline
  • Example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline with 4-methoxyaniline. Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 3), the title product is obtained in the same way. Yid: 43%.
  • 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): ⁇ 3.66 (s, 3H, OCH 3 ), 5.72 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 6.73 (d, IH Ar), 6.96 -7.02 (m, 2H Ar), 7.44-7.54 (m, 3H Ar), 7.67-7.70 (m, 2H Ar).
  • Example XXIIaa By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl phenylalalinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 216-218 ° C.
  • Example XXIIaa the hydrochloride of ethyl glycinate with the dihydrochloride of ethyl histidinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 5%. MP: 195 ° C, degradation.
  • Example XXIIaa the hydrochloride of ethyl glycinate with the dihydrochloride of ethyl tryptophanate, the title product is obtained in the same way. Yid: 10%. M: 180-185 ° C.
  • Example XXIIaa By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl L-phenylalalinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 50%.
  • Mass: (M + H) + 387.14.
  • Example XXIIaa the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of 377 lysine Z, the title product is obtained in the same way. Yid: 20%. Mp: 95-98 ° C.
  • a 3 g segment of bovine aorta media fragmented using scissors was homogenized using an ultra-turrax then a glass-glass potter in 7 volumes / weight of buffer A containing a cocktail.
  • protease inhibitors (20 mM Tris-HCl, 0.25 M sucrose, 2mM Mg acetate, ImM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U / ml aprotinin, 10 mg / 1 leupeptin and 10 mg / 1 trypsin inhibitor soy).
  • the homogenate was centrifuged for 1 h at 105,000 g.
  • the supernatant was placed on a DEAE-Sephacel column (15 X 1.6 cm), pre-equilibrated with buffer B (buffer A devoid of sucrose, EGTA and protease inhibitors). The column was washed until no absorption could be detected at 280 nm, then eluted with a linear NaCl gradient (0-0.5M) in buffer B. 3 ml fractions were collected and the enzymatic activities were determined under the conditions described below to locate the different PDE1s, PDE3s, PDE4s and PDE5s which were aliquoted and frozen at -80 ° C (Lugnier et al., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746 -1751). PDE2 was prepared using the same techniques from bovine endothelial cells (Lugnier and Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39; 75-84).
  • the activity of the phosphodiesterase of the cyclic nucleotides was determined using a radioenzymatic method using AMP or tritiated cyclic GMP (1 ⁇ M) as substrate (Lugnier et al., 1986).
  • the adenosine or tritiated guanosine monophosphate formed by hydrolysis of the labeled cyclic nucleotide was, in a second incubation with an excess nucleotidase, transformed into adenosine or tritiated guanosine.
  • the nucleoside formed was separated from the nucleotides by chromatography on an anion exchange resin.
  • the radioactivity of the nucleoside was determined by liquid scintillation.
  • the enzymatic incubations were carried out under conditions where there is no more than 15% hydrolysis of the substrate, each point being in fact in duplicate.
  • results observed show marked inhibition in a dose-dependent manner of the production of TNF ⁇ and only the latter (relative to ILl ⁇ , IL6 and IL8 which are not significantly reduced) by the compounds tested.
  • the compound IHab and Hda at a concentration of 1 ⁇ M inhibits 100% "the production of TNF ⁇ , while at this same concentration, the secretion rates of IL1 ⁇ , IL6 and IL8 are not at all changed.
  • Other compounds selected as powerful PDE 4 inhibitors for example Ildh, XXIIag, are also powerful as anti TNF ⁇ , with IC5 0 values between 1 and 0.1 ⁇ m. Some of them, for example XXIIag, are capable of inhibiting the secretion of TNF ⁇ , but also of ILl ⁇ , and have a pharmacological profile distinct from the selective anti TNF ⁇ .

Abstract

The invention concerns novel benzodiazepinone derivatives and their uses in therapy particularly for treating pathologies involving the activity of a phosphodiesterase of cyclic nucleotides. The invention also concerns methods for preparing them and novel synthesis intermediates. The inventive compounds more particularly correspond to general formula (I).

Description

Inhibiteurs des phosphodiestérases des nucleotides cycliques, préparation et utilisations de ces inhibiteurs Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses of these inhibitors
L'invention concerne de nouveaux dérivés de benzodiazépinones et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiesterase de nucleotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse.The invention relates to new benzodiazepinone derivatives and their applications in the therapeutic field, particularly for the treatment of pathologies involving the activity of a cyclic nucleotide phosphodiesterase. It also relates to processes for their preparation and to new synthesis intermediates.
Les composés dont la synthèse est décrite dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes : ce sont des inhibiteurs des phosphodiestérases des nucleotides cycliques et tout particulièrement de l'AMPc-phosphodiestérase de type 4 (PDE4), et à ce titre, ils présentent des applications thérapeutiques très intéressantes. Les fonctions de la plupart des tissus sont modulées par des substances endogènes (hormones, transmetteurs, etc.) ou exogènes. Certaines de ces substances voient leur effet biologique relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques, comme l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase. La stimulation de ces enzymes entraîne une élévation des taux intracellulaires d'AMP cyclique (AMPc) ou de GMP cyclique (GMPc), seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Ces nucleotides cycliques sont dégradés par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 7 groupes. L'un d'entre eux, la PDE4, est présente dans de très nombreux tissus (cœur, cerveau, muscle lisse vasculaire ou trachéobronchique, etc...) et hydrolyse spécifiquement l'AMP cyclique. Les inhibiteurs de PDE4, en ralentissant la dégradation de l'AMP cyclique, augmentent ou maintiennent le taux d'AMPc dans les cellules, et trouvent leur application en particulier dans le traitement de maladies inflammatoires ou de pathologies de la musculature lisse trachéobronchique, en associant à la fois un effet anti-inflammatoire à une relaxation du muscle lisse.The compounds whose synthesis is described in the present invention are new and have very advantageous pharmacological properties: they are inhibitors of phosphodiesterases of cyclic nucleotides and very particularly of cAMP-phosphodiesterase type 4 (PDE4), and as such , they present very interesting therapeutic applications. The functions of most tissues are modulated by endogenous (hormones, transmitters, etc.) or exogenous substances. Some of these substances have their biological effect relayed at the intracellular level by enzymatic effectors, such as adenylate cyclase or guanylate cyclase. The stimulation of these enzymes leads to an increase in intracellular levels of cyclic AMP (cAMP) or cyclic GMP (cGMP), second messengers involved in the regulation of many cellular activities. These cyclic nucleotides are degraded by a family of enzymes, phosphodiesterases (PDE), divided into at least 7 groups. One of them, PDE4, is present in very many tissues (heart, brain, vascular smooth muscle or tracheobronchial, etc.) and specifically hydrolyses cyclic AMP. PDE4 inhibitors, by slowing the degradation of cyclic AMP, increase or maintain the level of cAMP in cells, and find their application in particular in the treatment of inflammatory diseases or pathologies of the tracheobronchial smooth muscles, by associating both an anti-inflammatory effect to a relaxation of smooth muscle.
La demanderesse a maintenant mis en évidence les effets inhibiteurs de phosphodiestérases de nucleotides cycliques de certaines benzodiazépines ou benzodiazépinones, notamment inhibiteurs de la PDE4. L'invention décrit également de nouveaux composés présentant une puissante activité inhibitrice de la PDE4, et possédant préférentiellement un excellent profil de sélectivité vis-à-vis des autres isoformes de PDE, notamment une action faible sur la PDE3. En outre, les composés préférés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires pouvant être utilisées à ce titre pour traiter des désordres du système nerveux central ou périphérique, et sont avantageusement dénués d'effets hypotenseurs ou émétiques.The Applicant has now demonstrated the inhibitory effects of cyclic nucleotide phosphodiesterases of certain benzodiazepines or benzodiazepinones, in particular PDE4 inhibitors. The invention also describes new compounds exhibiting a potent PDE4 inhibitory activity, and preferably having an excellent selectivity profile with respect to other PDE isoforms, in particular a weak action on PDE3. In addition, the preferred compounds according to the invention have anti-inflammatory properties which can be used as such to treat disorders of the central or peripheral nervous system, and are advantageously devoid of hypotensive or emetic effects.
L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I)A more particular subject of the invention is compounds of general formula (I)
dans laquelle : in which :
. soit X représente un groupe NR et Y représente un groupe CR6R6', Rj, R6 et R6' étant tels que définis ci-après,. either X represents a group NR and Y represents a group CR 6 R 6 ', Rj, R 6 and R 6 ' being as defined below,
. soit X représente un groupe CR R4' et Y représente un groupe NR6, R4, R4' et Rό étant tels que définis ci-après,. either X represents a group CR R 4 'and Y represents a group NR 6 , R 4 , R 4 ' and Rό being as defined below,
. Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.. Z represents an oxygen or sulfur atom.
. Ri est un groupe (Cι-Cn) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(Cr C )alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, ou un hétérocycle en (C5- C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou, (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ; . R4 et t', identiques ou différents, représentent un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle non substitué, (C6-C18)aryl(CrC4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, et, lorsque X est le groupe CR4R ', ^ et R4', identiques ou différents, sont également choisis parmi l'atome d'hydrogène et un groupe (C\-Cn) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2- C6) alkynyle, NO2, CF3, CN, NR'R", SR', OR', COOR', CONR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (C Cô) alkyle, (Ci-C6) alkoxy, (C -C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ;. Ri is a (Cι-Cn) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (Cr C) alkyl, (C 1 -C 12 ) group (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, or an OR 2 , SR 2 or NR 2 R 3 group in which (i) R 2 and R 3 , independently of one another, are chosen from a hydrogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) aryl group, or a heterocycle in (C 5 - C 12 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms or, (ii) R 2 and R 3 together form a linear or branched hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms, optionally comprising a or several double bonds and / or possibly interrupted by an oxygen, sulfur or nitrogen atom; . R 4 and t ', identical or different, represent a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, (C 6 -C 18 ) unsubstituted aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (CrC 4 ) alkyl, (C 1 -C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, and, when X is the group CR 4 R ', ^ and R 4 ', identical or different, are also chosen from the hydrogen atom and a (C \ -Cn) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 - C 6 ) alkynyl, NO 2 , CF 3 , CN, NR'R ", SR ', OR', COOR ', CONR'R" or NHCOR'R ", R' and R", independently of the other, being chosen from the hydrogen atom, a (CC 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) aryl group, and a heterocycle in ( C 5 -C 12 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms;
. R6 et RÔ', identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce) alkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, de préférence un groupe phényle, benzyle et un groupe (C C6)alkylphényle ;. R 6 and R Ô ', identical or different, are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-Ce) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, preferably a phenyl, benzyl group and a (CC 6 ) alkylphenyl group;
. R et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C1 ) alkyle et un groupe OR2, R2 étant tel que défini ci-avant, avec la condition que R7 et R8 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ou R7 et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote. R and R 8 , independently of one another, are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-C 1 ) alkyl group and an OR 2 group, R 2 being as defined above, with the condition that R 7 and R 8 do not simultaneously represent a hydrogen atom, or R 7 and R 8 together form a linear or branched hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms, optionally comprising one or more double bonds and / or possibly interrupted by an oxygen, sulfur or nitrogen atom
les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkylaryle, aralkyle, cycloalkyle, aryle, phényle, hétérocycle et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC12) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2-C6) alkynyle, hétérocycle, OH, =O, NO2, NR'R", CN, CF3, COR', COOR', (CrC6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, ainsi que leurs sels. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant, et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhibition d'une phosphodiesterase des nucleotides cycliques, notamment de la phosphodiesterase 4 (PDE4). L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés ci-dessus pour le traitement des pathologies impliquant une dérégulation des taux intracellulaires d'AMP cyclique.the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylaryl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, phenyl, heterocycle and the hydrocarbon chain defined above group being optionally substituted by one or more substituents, identical or different, preferably chosen from a halogen atom and a (CrC 12 ) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, heterocycle, OH, = O, NO 2 , NR'R "group, CN, CF 3 , COR ', COOR', (CrC 6 ) alkoxy, (di) (C 1 -C 6 ) alkylamino, NHCOR 'and CONR'R ", in which R' and R" are as defined above The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of general formula (I) as defined above, and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient. The invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the inhibition of a phosphodiesterase of cyclic nucleotides, in particular of phosphodiesterase 4 (PDE4 ). The invention relates more particularly to the use of the above compounds for the treatment of pathologies involving deregulation of intracellular levels of cyclic AMP.
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n- décyle, n-dodécyle, etc. Les groupes en Cι-C sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment benzyle et phénétyle.According to the invention, the term "alkyl" denotes a linear or branched hydrocarbon radical advantageously having from 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n -hexyl, n-decyl, n-dodecyl, etc. Cι-C groups are preferred. The alkyl groups may be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkyl group. Examples of arylalkyl groups include benzyl and phenetyl.
Le terme « cycloalkyle » désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3-6 atomes de carbone et être mono- ou poly-cy clique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi- cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle.The term “cycloalkyl” designates a cyclic hydrocarbon system, which can advantageously comprise from 3-6 carbon atoms and be mono- or polycyclic. Mention may in particular be made of cyclopropyl and cyclohexyl groups. The “aryl” groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, preferably monocyclic or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, also more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the phenyl, naphthyl and bi-phenyl groups.
Les groupes « hétérocycles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et 1 ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 3 ou à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S. Parmi les groupes hétérocycliques aromatiques (hétéroaryles) préférés, on peut citer notamment les groupes thiényle, benzothiényle, benzofuryle, naphtyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyl, isoquinoléinyle, morpholino, thiazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle. Parmi les groupes hétérocycliques non- aromatiques préférés, on peut citer notamment les groupes pipéridinyle et pyrrolidinyle. Les groupes aryles et hétérocycles peuvent être substitués par un radical OΗ, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkyle, on parle de groupe alkylaryle ou alkylhétérocycle. Des exemples de groupes alkylaryle sont notamment toryle, mésythyle et xylyle. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkényle on parle de groupe alkénylaryle ou alkénylhétérocycle. Des exemples de groupes alkénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkynyle, on parle de groupe alkynylaryle ou alkynylhétérocycle.The “heterocycles” groups denote aromatic or non-aromatic hydrocarbon systems comprising one or more cyclic heteroatoms. They are preferably cyclic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and 1 or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 3 or to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S. Among aromatic heterocyclic groups (heteroaryl) preferred, there may be mentioned in particular the thienyl, benzothienyl, benzofuryl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoquinoline, isoquinolinyl, morpholino, thiazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, benzymidazolyl, and pyrazolyl. Among the preferred non-aromatic heterocyclic groups, there may be mentioned in particular the piperidinyl and pyrrolidinyl groups. The aryl and heterocycles groups can be substituted by an OΗ radical, an alkyl, alkenyl or alkynyl group. In the case of an aryl or a heterocycle substituted by an alkyl group, we speak of an alkylaryl or alkylheterocycle group. of the examples of alkylaryl groups include toryl, mesythyl and xylyl. In the case of an aryl or a heterocycle substituted by an alkenyl group, we speak of an alkenylaryl or alkenyl heterocycle group. Examples of alkenylaryl groups are in particular the cinnamyl group. In the case of an aryl or a heterocycle substituted by an alkynyl group, we speak of an alkynylaryl or alkynylheterocycle group.
Les groupes aryles et hétérocycles peuvent également être substitués par un groupe choisi indépendamment parmi les groupes aryle ou hétérocycle, eux même éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis de préférence parmi un atome d'halogène ou un groupe NO2, CN, CF3, OR', COR', COOR', alkoxy, NHCOR' et CONR'R' ', R' et R" étant tels que définis ci-avant.The aryl and heterocycles groups can also be substituted by a group chosen independently from the aryl or heterocycle groups, themselves optionally substituted by one or more substituents preferably chosen from a halogen atom or an NO 2 , CN, CF 3 group , OR ', COR', COOR ', alkoxy, NHCOR' and CONR'R '', R 'and R "being as defined above.
Des exemples de groupes aryles et hétérocycles substitués par un groupe aryle ou hétérocycle sont notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, furylphényle, benzyloxynaphtyle, pyridylphényle, phénylphényle et thiénylphényle. Comme indiqué, les groupes ci-dessus peuvent être substitués. On peut citer à cet égard les groupes phényle substitués par un groupe phényle lui-même substitué par un atome d'halogène, un groupe NO , CF3, méthoxy ou méthyle.Examples of aryl and heterocycles groups substituted by an aryl or heterocycle group are in particular the benzothienyl, benzofuryl, furylphenyl, benzyloxynaphthyl, pyridylphenyl, phenylphenyl and thienylphenyl groups. As noted, the above groups can be substituted. Mention may be made in this connection of phenyl groups substituted by a phenyl group itself substituted by a halogen atom, a NO, CF 3 , methoxy or methyl group.
Les groupes « alkényles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs double-liaisons, comme par exemple le groupe allyle. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkényle.The “alkenyl” groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more double bonds, such as for example the allyl group. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, 1 or 2 double bonds. The alkenyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkenyl group.
Les groupes « alkynyles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons, comme par exemple le groupe 3- (benzyloxy)prop-l-ynyle, phényléthynyle, prop-2-ynyle et tert-butyl-prop-2- ynylcarbamate. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkynyle.The “alkynyl” groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more triple bonds, such as for example the group 3- (benzyloxy) prop-1-ynyl, phenylethynyl, prop-2-ynyl and tert-butyl-prop- 2- ynylcarbamate. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, 1 or 2 double bonds. The alkynyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkynyl group.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle et cycloalkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). On préfère tout particulièrement les groupes méthoxy ou éthoxy.The “alkoxy” groups correspond to the alkyl and cycloalkyl groups defined above linked to the nucleus via an —O— (ether) bond. Particularly preferred are methoxy or ethoxy groups.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S. L'invention a tout particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle X est le groupe CR4R ' et Y est un groupe NR6. De tels composés sont représentés par la formule (II) ci-après :By "halogen" is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. By “heteroatom” is meant an atom chosen from O, N and S. The invention particularly relates to compounds of general formula (I) above in which X is the group CR 4 R 'and Y is a group NR 6 . Such compounds are represented by the formula (II) below:
dans laquelle Rls R4, R4>, R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. De tels composés possèdent des propriétés d'inhibition particulièrement prononcée et préférentielle de la phosphodiesterase 4. in which R 1s R 4 , R 4 >, R 6 , R 7 and R 8 are as defined above. Such compounds have particularly pronounced and preferential inhibition properties of phosphodiesterase 4.
L'invention a également pour objet particulier des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle X est le groupe NR4 et Y est le groupe CR6RÔ'. De tels composés sont représentés par la formule (III) ci-après :A further subject of the invention is also compounds of general formula (I) above in which X is the group NR 4 and Y is the group CR 6 R Ô ' . Such compounds are represented by the formula (III) below:
dans laquelle i, 4, R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. De tels composés possèdent des propriétés d'inhibition particulièrement prononcée et préférentielle de la phosphodiesterase 4. in which i, 4 , R 6 , R 6 ' , R 7 and R 8 are as defined above. Such compounds have particularly pronounced and preferential inhibition properties of phosphodiesterase 4.
Des composés particuliers au sens de l'invention sont ceux dans lesquels :Particular compounds within the meaning of the invention are those in which:
- Z est l'atome d'oxygène et/ou- Z is the oxygen atom and / or
- R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (Cι-C6) alkyle, de préférence un groupe éthyle ou méthyle, et/ou - R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement, et/ou- R 7 and R 8 , independently of one another, represent an OR 2 group in which R 2 is a (Cι-C 6 ) alkyl group, preferably an ethyl or methyl group, and / or - R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents a halogen atom or vice versa, and / or
- R7 et R8 représentent tous deux un groupe éthoxy ou méthoxy, et/ou- R 7 and R 8 both represent an ethoxy or methoxy group, and / or
- R6 et R6', identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6) alkyle, et/ou- R 6 and R 6 ', identical or different, represent the hydrogen atom or a (CrC 6 ) alkyl group, and / or
- R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe ( -Cό) alkyle et R6' est l'atome d'hydrogène, et/ou- R 6 represents the hydrogen atom or a (-C ό ) alkyl group and R 6 'is the hydrogen atom, and / or
- X est le groupe CR4R ' dans lequel R*. et R4', identiques ou différents, représentent un groupe (CrC1 ) alkyle ou (C6-Cι8)aryl(CrC4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (d-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, et/ou - R4' est l'atome d'hydrogène, et/ou- X is the group CR 4 R 'in which R *. and R 4 ', identical or different, represent a (CrC 1 ) alkyl or (C 6 -Cι 8 ) aryl (CrC 4 ) alkyl group, optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from an atom halogen and an OH group, = O, NO 2 , NH 2 , CN, CF 3 , COR ', COOR', (dC 6 ) alkoxy, (di) (C 1 -C 6 ) alkylamino, NHCOR 'and CONR'R ", in which R 'and R" are as defined above, and / or - R 4 ' is the hydrogen atom, and / or
- X est le groupe CR4R4' dans lequel R4 représente un groupe (CrC12) alkyle ou (C6-Cι8)aryl(C1-C4)alkyle, plus particulièrement benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (CrC6)alkoxy, (di)(C C6)alkylamino, NHCOR' et- X is the group CR 4 R 4 'in which R 4 represents a (CrC 12 ) alkyl or (C 6 -Cι 8 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl, more particularly benzyl, optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from a halogen atom and an OH group = O, NO 2 , NH 2 , CN, CF 3 , COR ', COOR', (C r C 6 ) alkoxy, (di) ( CC 6 ) alkylamino, NHCOR 'and
CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, et R ' est l'atome d'hydrogène, et/ouCONR'R ", in which R 'and R" are as defined above, and R' is the hydrogen atom, and / or
X est le groupe CR4R4- dans lequel ^ et R ' sont un atome d'hydrogène, et/ou - Ri est un groupe (C6-C18) aryle, plus particulièrement phényle, (C6-X is the group CR 4 R 4 - in which ^ and R 'are a hydrogen atom, and / or - Ri is an (C 6 -C 18 ) aryl group, more particularly phenyl, (C 6 -
Cι8)aryl(Cι-C )alkyle, plus particulièrement benzyle, Cι 8 ) aryl (Cι-C) alkyl, more particularly benzyl,
C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, éventuellement substitué.C 18 ) aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, optionally substituted.
Une famille de composés particulière est représentée par les composés de formule générale (II) telle que définie ci-avant dans laquelle R4 et R ' représentent l'atome d'hydrogène. Une famille de composés particulière est représentée par les composés de formule générale (II) telle que définie ci-avant dans laquelle R7 et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, comme par exemple la chaîne -O-CH2-CH2-O-.A particular family of compounds is represented by the compounds of general formula (II) as defined above in which R 4 and R ′ represent the hydrogen atom. A particular family of compounds is represented by the compounds of general formula (II) as defined above in which R 7 and R 8 together form a hydrocarbon chain, such as for example the chain -O-CH 2 -CH 2 -O -.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R ', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (Ci-Ce) alkyle, R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce) alkyle etAnother family comprises the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 and R 8 represent, independently one on the other, an OR 2 group in which R 2 is a (Ci-Ce) alkyl group, R 6 represents the hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl group and
R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.R 4 and R 4 'represent the hydrogen atom.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement.Another family includes the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R 4 ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents a halogen atom or vice versa.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe NR4, Y est le groupe CR^Re-, Z est l'atome d'oxygène, R et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R est un groupe (Cι~C6) alkyle, R6 et R'6, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C6) alkyle et ^ représente un groupe (Cï-C12) alkyle ou (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (Cι- )a]koxy, (di)(CrC6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R' ', dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant.Another family comprises the compounds of general formula (I) in which X is the group NR 4 , Y is the group CR ^ Re-, Z is the oxygen atom, R and R 8 represent, independently one of the other, a group OR 2 in which R is a group (Cι ~ C 6 ) alkyl, R 6 and R ' 6 , identical or different, represent the hydrogen atom or a group (Cι-C 6 ) alkyl and ^ is (C i -C 12) alkyl or (C 6 -C 18) aryl (C 1 -C 4) alkyl, optionally substituted by one or more substituents the same or different, selected from a halogen atom and an OH group, = O, NO 2 , NH 2 , CN, CF 3 , COR ', COOR', (Cι-) a] koxy, (di) (C r C 6 ) alkylamino, NHCOR 'and CONR'R '', in which R 'and R "are as defined above.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un radical OR2 dans lequel R2 est un groupe (Cι-C6) alkyle. De manière préférée, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy ou éthoxy, plus préférentiellement, ils représentent tous deux un groupe méthoxy ou éthoxy.Another family includes the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R 4 ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents an OR 2 radical in which R 2 is a (Cι-C 6 ) alkyl group. Preferably, in the compounds of general formula (I), (II) and (III) according to the invention and in the particular families mentioned above, the groups R 7 and R 8 independently represent one of the other, a methoxy or ethoxy group, more preferably, they both represent a methoxy or ethoxy group.
De manière préférée, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R6 et Rό', égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. Selon une variante particulièrement avantageuse, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, le groupe R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et le groupe R6' est un atome d'hydrogène. Selon une autre variante particulièrement avantageuse, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R6 et Rs', égaux ou différents, représentent un groupe méthyle ou éthyle.Preferably, in the compounds of general formula (I), (II) and (III) according to the invention and in the particular families mentioned above, the groups R 6 and R ό ', equal or different, represent a hydrogen atom or methyl, ethyl or n-propyl group. According to a particularly advantageous variant, in the compounds of general formula (I), (II) and (III) according to the invention and in the particular families mentioned above, the group R 6 represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl or n-propyl group and the group R 6 'is a hydrogen atom. According to another particularly advantageous variant, in the compounds of general formula (I), (II) and (III) according to the invention and in the particular families mentioned above, the groups R 6 and Rs ′, equal or different, represent a methyl or ethyl group.
A titre d'exemples préférés, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, R4' est l'atome d'hydrogène et, lorsque R4 n'est pas un atome d'hydrogène, R4 représente plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-dodécyle ou benzyle.By way of preferred examples, in the compounds of general formula (I), (II) and (III) according to the invention and in the particular families mentioned above, R 4 ′ is the hydrogen atom and, when R 4 is not a hydrogen atom, R 4 more preferably represents a methyl, ethyl, n-propyl, n-dodecyl or benzyl group.
Comme indiqué, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, Ri représente avantageusement un groupe (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C )alkyle, (Ci-C12)alkyl(C6~As indicated, in the compounds of general formula (I), (II) and (III) according to the invention and in the particular families mentioned above, R 1 advantageously represents an (C 6 -C 18 ) aryl group, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C) alkyl, (Ci-C 12 ) alkyl (C 6 ~
C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ledit groupe ou hétérocycle étant éventuellement substitué.C 18 ) aryl or a heterocycle (C 5 -C 18 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, said group or heterocycle being optionally substituted.
Selon une première variante de l'invention, Ri est un groupe phényle, notamment un phényle substitué, de préférence un groupe phényle substitué par :According to a first variant of the invention, R 1 is a phenyl group, in particular a substituted phenyl, preferably a phenyl group substituted by:
(a) un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore, ou (b) un ou plusieurs groupes OR', en particulier méthoxy ou éthoxy, ou(a) one or more halogen atoms, in particular chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, or (b) one or more OR 'groups, in particular methoxy or ethoxy, or
(c) un groupe COR', en particulier acétyle, ou(c) a COR ′ group, in particular acetyl, or
(d) un groupe trifluorométhyle, ou(d) a trifluoromethyl group, or
(e) un groupe alkyle ou alkynyle, par exemple heptinyle, ou(e) an alkyl or alkynyl group, for example heptinyl, or
(f) un groupe aryle ou hétérocycle, notamment un groupe phényle, furyle, pyridyle ou thienyle, ledit aryle ou hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(e).(f) an aryl or heterocycle group, in particular a phenyl, furyl, pyridyl or thienyl group, said aryl or heterocycle being itself optionally substituted by one or more groups preferably chosen from groups (a) - (e).
Selon une autre variante particulière de l'invention, Ri est un hétérocycle aromatique, notamment napthyle, thienyle, furyle, indolyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(f) ci- dessus. Selon une variante spécifique, Ri est un groupe napthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (a)-(f) ci-dessus. Selon une autre variante particulière de l'invention, Ri est un hétérocycle non- aromatique, notamment pipéridinyle ou isoquinoléinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(f) ci-dessus.According to another particular variant of the invention, Ri is an aromatic heterocycle, in particular naphthyl, thienyl, furyl, indolyl or pyridyl, optionally substituted by one or more groups preferably chosen from the groups (a) - (f) above . According to a specific variant, Ri is a naphthyl group optionally substituted by one or more groups chosen from the groups (a) - (f) above. According to another particular variant of the invention, R 1 is a non-aromatic heterocycle, in particular piperidinyl or isoquinolinyl, optionally substituted by one or more groups preferably chosen from the groups (a) - (f) above.
Des exemples spécifiques de groupes R\ particulièrement avantageux pour la mise en œuvre de l'invention sont les groupes 4-chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2- naphthyle, 2~benzo[b]thiényle, 4-(2-furyl)phényle, 3-pyridyl et 3- trifluorométhylphényle.Specific examples of groups R 1 which are particularly advantageous for implementing the invention are the 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-naphthyl, 2 ~ benzo [b] thienyl, 4- (2-furyl) groups. phenyl, 3-pyridyl and 3-trifluoromethylphenyl.
Les composés tout particulièrement préférés sont les suivants :The very particularly preferred compounds are the following:
7,8-diméthoxy-l-(2-naphthyl)-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4- one.7,8-dimethoxy-l- (2-naphthyl) -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. l- (4-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin -4-one.
1 -[4-(2-furyl)phényl] -7 , 8 -diméthoxy-3 -méthyl-3 , 5 -dihydro-4H-2,3 -benzodiazépin-4- one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-(4-chlorophényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.1 - [4- (2-furyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5,5 -dihydro-4H-2,3 -benzodiazepin-4- one. l- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-ethyl-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. l- (4-chlorophenyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
5-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.5- (4-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one.
D'autres composés particuliers au sens de l'invention sont les composés suivants :Other particular compounds within the meaning of the invention are the following compounds:
7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 3-benzyl-7,8-diméthoxy- 1 -phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazéρin -4-one. 3-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.7,8-dimethoxy-l-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. l- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 7,8-dimethoxy-3-methyl-l- (l-naphthyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 3-benzyl-7,8-dimethoxy- 1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazéρin -4-one. 3-dodecyl-7,8-dimethoxy-l-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 7,8-Dimethoxy-3- (12-methoxy-12-oxododecyl) -1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.3-ethyl-7,8-dimethoxy-l-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.7,8-dimethoxy-l-phenyl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. l- (4-iodophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.7,8-Dimethoxy-1- [4- (2-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-(3-acétylρhényl)ρhényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.7,8-Dimethoxy-1- [4- (3-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. l- [4- (3-acetylρhenyl) ρhenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l[4-(3-pyridyl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one. l-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-(4-bromoρhényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1 [4- (3-pyridyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one. 1- [4- (4-acetylphenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 1- [4- (3-acetamidophenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. l- (4-bromoρhényl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.7,8-Dimethoxy-1- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 1- [4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (2-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (4-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 1- [4- (4-chlorophenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one. 1 - {4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl} -7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (2-thienyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one. 1 - {4- [3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-
2,3-benzodiazépin-4-one. l-[4-(heptyn-l-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-2,3-benzodiazepin-4-one. l- [4- (heptyn-l-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin
4-one. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. 3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.4-one. 7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-nitrophenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. l- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-ethyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 3,5-dibenzyl-7,8-dimethoxy-l-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxyproρyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.7,8-dimethoxy-l-phenyl-3- (3-hydroxyproρyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.7,8-dimethoxy-l-methyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-5- (3,4-dimethoxyphenyl) - 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one
5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one. 5-(2-benzo[b]furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.5- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one. 5- (2-benzo [b] furyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one.
5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.5- (2-furyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one.
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.5- (4-acetylphenyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one.
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-thiényl)- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (2-thienyl) - 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one. 7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.7,8-dimethoxy-5- (3-methoxyphenyl) -l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one. 7,8-Dimethoxy-5- (2-methoxyphenyl) - 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one.
5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.5- (5-indolyl) -7,8-dimethoxy- 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one.
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2- one.5- (6-benzyloxy-2-naphthyl) -7,8-dimethoxy- 1 -methyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2- one.
7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2- one.7,8-Dimethoxy-5- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2- one.
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.5- (2-indolyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(piρéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.7,8-dimethoxy-l-methyl-5- (piρéridin-l-yl) -l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one.
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-méthylphényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (2-methylphenyl) - 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one. 5-(l,r-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2Η-l,4-benzodiazépin-2- one7,8-dimethoxy-5- (4-methoxyphenyl) -l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one. 5- (l, r-biphenyl-3-yl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-2Η-l, 4-benzodiazepin-2- one
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- 1 -methyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 8-bromo-5-(4-bromophényl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one l-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 -propyl-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)acétate 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazépin-7-one l-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)- l-éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5- {4-[3-(benzyloxy)proρ- 1 -ynyl]phényl} - 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one tert-butyl 3-[4-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-5- yl)phenyl]prop-2 -ynylcarbamate 5-(l , 1 '-biphényl-4-yl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy~ 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one 3-allyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 8-bromo-5- (4-bromophenyl) - 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 7-iodo-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1.3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7-methoxy-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-5 -phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one l-benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one 7,8-diethoxy-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1 -propyl-1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 7,8-diethoxy- 1 -methyl- 5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-diethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2 -one ethyl (7,8-diethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-yl) acetate 10-phenyl-2,3,6,8-tetrahydro -7H- [1,4] dioxino [2,3-h] [1,4] benzodiazepin-7-one l-benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one 7,8-diethoxy- 3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3-benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4 -benzodiazepin-2-one l-ethyl-7,8-dihydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 5- (4-bromophenyl) - 1 -ethyl-7 , 8-dimethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl, 3-dihydro-2H-1, 4- benzodiazepin-2-one 5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 5- (3-bromophenyl) - 1-ethyl-7, 8-dimethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 5- {4- [3- (benzyloxy) proρ- 1 -ynyl] phenyl} - 1 -ethyl-7,8-dimethoxy - 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4- benzodiazepin-2-one tert-butyl 3- [4- (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-5- yl) phenyl] prop-2 -ynylcarbamate 5- (1,1 '-biphenyl-4-yl) - 1 -ethyl-7,8-dimethoxy ~ 1, 3-dihydro-2H- 1 , 4-benzodiazepin-2-one 3- (4-chlorobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one l-ethyl -7,8-dimethoxy-5- [4- (phenyl ethynyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3-allyl-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2- one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-3-prop-2-ynyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2- one l-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [4- (2-phenylethyl) phenyl] -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one éthyl ( 1 -éthyl-7, 8-diméthoxy-2-oxo-5 -phényl-2,3 -dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)acétate l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one ethyl (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1, 4-benzodiazepin-3 - yl) acetate 1-ethyl-7,8 dimethoxy-5- [3- (phenylethynyl) phenyl] -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one2-one
5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one5- (2-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acetonitrile 3-(2-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetonitrile 3- (2-bromobenzyl) -l-ethyl- 7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one2-one
3-(4-bromobenzyl)-l -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-3- (4-bromobenzyl) -1 ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
2-one2-one
3 - [(3 -bromophényl)(hydroxy)méthyl] - 1 -éthyl-7 , 8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one3 - [(3 -bromophenyl) (hydroxy) methyl] - 1 -ethyl-7, 8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3 -dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (3-bromobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one2-one
3-(l , 1 '-biρhényl-4-ylméthyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one 3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-3- (1,1 '-biρhenyl-4-ylmethyl) - 1 -ethyl-7,8-dimethoxy-5-ρhenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4- benzodiazepin-2-one 3- (l -benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-
1 ,4-benzodiazépin-2-one1, 4-benzodiazepin-2-one
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (4-chlorobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one2-one
3-[( 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile
3-benzyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3-benzyl-l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (2-methoxybenzyl) -5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzamide
3-[3-(aminométhyl)benzyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 3-(l,l'-biphényl-3-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- [3- (aminomethyl) benzyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3- (1,1'-biphenyl-3-ylmethyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3-benzyl-7,8-diethoxy-l-ethyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
2-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétamide2- (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetamide
3-(2-chlorobenzyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-3- (2-chlorobenzyl) - 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (2-methylbenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
2-one 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one2-one 8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl) benzyl] - 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-8-ethoxy-7-methoxy- 1-methyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-3- [ 3- (trifluoromethyl) benzyl] - 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (3-methoxybenzyl) -5-phenyl-1, 3 -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one l-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (4-methylbenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
2-one2-one
3-[l,2-bis(4-bromoρhényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile3- [1,2-bis (4-bromoρhenyl) ethyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-ρhenyl-1,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2-one 3- [ (8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile
2-[(8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)méthyl]benzonitrile2 - [(8-ethoxy-7-methoxy- 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1, 4-benzodiazepin-3 - yl) methyl] benzonitrile
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide3 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzamide
8-méthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one8-methoxy-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one
7-méthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7-methoxy-5-phenyl- 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7-methoxy-l-methyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
8-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one8-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-5- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1,3 dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(4-pyridyl)- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (4-pyridyl) - 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifiuorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (3,5 bis trifiuoromethylphenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-5- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-1-methyl-5 - [(E) -2-phenylethenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one 7,8-dimethoxy-1-methyl-5 - (2-phenylethynyl) -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(N-tetrahydro- 1 ,2,3 ,4-isoquinolyl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2 -one7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (N-tetrahydro- 1,2,3,4-isoquinolyl) - 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2 -one
7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3-isobutyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one3-benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-3-methyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro -2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7, 8-diméthoxy-3 -(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-5 -phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one7, 8-dimethoxy-3 - (1 H-imidazol-4-ylmethyl) -5-phenyl- 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(lH-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 7, 8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one 7,8-dimethoxy-3- (2- methylthioethyl) -5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one
(S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one(S) 3-benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2- one(S) -3-benzyl-7,8-dimethoxy- 1-methyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2- one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-ρhényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (2-phenylethyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (S) -butylcarbamate (7,8-dimethoxy-5- ρhenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-l, 4-benzodiazepin-3-yl) benzyl
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one(S) -3- (4-aminobutyl) -7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
(S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)buty 1] acétamide (S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-ρhényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium(S) -N- [4- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) buty 1] acetamide (S) - Bis N- [4- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-ρhenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) butyl] guanidinium trifluoroacetate
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (2-nitrobenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- (3,5-dibromobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-ρhenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3- (diphenylhydroxymethyl) - 1 -ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (E-3-phenylpropen-2yl) -5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-7,8-dimethoxy- 1 -ethyl-3- (2-aminobenzyl) -5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one 7,8-diméthoxy-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one2-one 7,8-dimethoxy-1- (2-hydroxyethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy- l-éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-3- (2-cyanobenzyl) -7,8-dimethoxy- 1-ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one2-one
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-oneN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] acetamide 3- (2-aminomethylbenzyl) -7 , 8-dimethoxy- 1 -ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
[(7,8-diméthoxy-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yljcarboxamide[(7,8-dimethoxy-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benz-2-yljcarboxamide
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamideN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] methylacetamide
7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3,5-diphenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one3- (2,4-dichlorobenzyl) -7,8-dimethoxy- 1 -ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- (2,5-dichlorobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3,5-diphenyl-8-ethoxy-7-methoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3-Benzyl-8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 3 ,5-diphényl-8-éthoxy- 1 -éthyl-7-méthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one3-benzyl-8-ethoxy-1-ethyl-7-methoxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2- one 3, 5-diphenyl-8-ethoxy-1-ethyl -7-methoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
5-phényl-7-éthoxy-8-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one5-phenyl-7-ethoxy-8-methoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert- butylamine, etc.The compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use. Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane acids. or ethanesulfonic, camphoric, etc. Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
L'invention a également pour objet une composition comprenant un composé tel que défini ci-dessus et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.The invention also relates to a composition comprising a compound as defined above and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, Phydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.The compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc., intravenous routes, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation are preferred. For injections, the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example. In this regard, the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. Thus, the compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc. Agents or vehicles which can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.The compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.It is understood that the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc. Typically, the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 μg and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg. In addition, repeated injections may be if applicable. On the other hand, for chronic treatments, delayed or prolonged systems can be advantageous.
Les composés selon l'invention peuvent agir sur différentes phosphodiestérases des nucleotides cycliques, notamment la PDE4, et peuvent également présenter une action sur certains sous-types de PDE. Ainsi, quatre sous-types de la PDE4 ont été mis en évidence, désignés PDE4A-D. Les composés de l'invention peuvent présenter des effets biologiques particuliers selon le sous-type de PDE4 affecté. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être des inhibiteurs (sélectifs) de PDE-4A, de PDE-4B, de PDE- 4C et/ou de PDE-4D. Des composés de l'invention inhibiteurs de PDE-4B sont particulièrement intéressants pour le traitement de la composante inflammatoire de la dépression, de désordres psychiatriques ou de l'obésité, par exemple.The compounds according to the invention can act on different phosphodiesterases of the cyclic nucleotides, in particular PDE4, and can also have an action on certain subtypes of PDE. Thus, four subtypes of PDE4 have been identified, designated PDE4A-D. The compounds of the invention may exhibit particular biological effects depending on the PDE4 subtype affected. Thus, the compounds of the invention can be (selective) inhibitors of PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C and / or PDE-4D. Compounds of the invention PDE-4B inhibitors are particularly useful for the treatment of the inflammatory component of depression, psychiatric disorders or obesity, for example.
Les composés selon l'invention inhibiteurs de PDE4 sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies concernant inflammation et la relaxation bronchique, et plus particulièrement dans l'asthme et les bronchopathies chroniques obstructives, mais également dans d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les désordres cutanés, tels que les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, rostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida ou l'obésité.The compounds according to the invention PDE4 inhibitors are particularly advantageous in the treatment of pathologies relating to inflammation and bronchial relaxation, and more particularly in asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also in other conditions such as rhinitis, syndrome acute respiratory distress, allergies, skin disorders, such as dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesia, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer , septic shock, AIDS or obesity.
Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies inflammatoires du système nerveux central, telles que plus spécifiquement pour le traitement d'une pathologie inflammatoire choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple et la démence des corps de Lewy (« Le y body dementia »).The compounds of the invention are also particularly advantageous for the treatment of inflammatory pathologies of the central nervous system, such as more specifically for the treatment of an inflammatory pathology chosen from depression, schizophrenia, bipolar disorder, defect disorders. attention, fibromyalgia, epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis and dementia of Lewy bodies (“Le y body dementia”).
L'invention est également utilisable pour le traitement de pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn.The invention can also be used for the treatment of inflammatory pathologies such as Crohn's disease.
Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de désordres inflammatoires du système nerveux, notamment central, de nature chronique ou aiguë.A particular object of the invention therefore resides in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammatory disorders of the nervous system, especially central, of chronic or acute nature.
Un objet plus particulier réside dans l'utilisation des composés tels que décrits ci- avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies inflammatoires du système nerveux central (e.g., neuro-inflammation).A more particular object resides in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammatory pathologies of the central nervous system (e.g., neuroinflammation).
Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aiguës.Within the meaning of the invention, the term treatment designates both a preventive and a curative treatment, which can be used alone or in combination with other agents or treatments. In addition, it may be a treatment for chronic or acute disorders.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés décrits comme agent anti-inflammatoire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde.The present invention also relates to the use of the compounds described as an anti-inflammatory agent, for example for the treatment of osteoporosis or rheumatoid arthritis.
Les composés préférés de l'invention possèdent avantageusement une puissante activité inhibitrice d'un ou plusieurs sous-types de la PDE4. Les composés préférés de l'invention présentent en outre un profil de sélectivité avantageux, notamment une activité faible vis-à-vis de la PDE3.The preferred compounds of the invention advantageously have a potent inhibitory activity on one or more PDE4 subtypes. The preferred compounds of the invention also exhibit an advantageous selectivity profile, in particular a weak activity with respect to PDE3.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.The compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
Les figures 1 et 2 représentent des schémas réactionnels de synthèse des composés de formule (I).Figures 1 and 2 show reaction schemes for the synthesis of the compounds of formula (I).
A cet égard, selon un premier procédé, les composés de formule générale (III) selon l'invention dans lesquels Z est un atome d'oxygène peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (VI)In this regard, according to a first method, the compounds of general formula (III) according to the invention in which Z is an oxygen atom can be obtained from a compound of formula (VI)
dans laquelle R\ R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant par réaction avec un halogénure d' alkyle en présence de carbonate de potassium à température ambiante. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant aprotique polaire, par exemple le DMF. wherein R \ R 6 , R 6 >, R 7 and R 8 are as defined above by reaction with an alkyl halide in the presence of potassium carbonate at room temperature. Preferably, the reaction is carried out in a polar aprotic solvent, for example DMF.
Les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) réaction d'un composé de formule générale (IV)The compounds of general formula (VI) can be prepared by a process comprising the following stages: a) reaction of a compound of general formula (IV)
dans laquelle R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, avec un composé comprenant un groupe acyle de formule RiCO pour obtenir un composé de formule in which R 6 , R 6 >, R 7 and R 8 are as defined above, with a compound comprising an acyl group of formula RiCO to obtain a compound of formula
(V)(V)
dans laquelle Ri, R6, R^, R7 et R8 sont tels que définis précédemment ; wherein Ri, R 6 , R ^, R 7 and R 8 are as defined above;
b) réaction du composé de formule (V) avec l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle Rl5 Rg, Rg-, R7 et R8 sont tels que définis précédemment.b) reaction of the compound of formula (V) with hydrazine to obtain a compound of formula (VI) in which R 15 Rg, Rg-, R 7 and R 8 are as defined above.
L'agent d'acylation de l'étape a) est de préférence un halogénure d'acyle, notamment un chlorure d'acyle. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un acide de Lewis tel que SnCl , dans un solvant inerte à température ambiante. On peut citer comme solvants les hydrocarbures et leurs dérivés halogènes, par exemple le CHC13. En fin de réaction, le produit obtenu est repris dans un alcool, par exemple le méthanol et la réaction est poursuivie à température ambiante. L'étape b) est effectuée avantageusement en présence d'hydrate d'hydrazine, par exemple dans un alcool, à une température comprise entre 100 et 150 °C de préférence aux alentours de 150°C sous tube scellé pendant une durée comprise entre 3 et 10 heures, de préférence d'environ 3 heures , et poursuivie en présence d'un acide, par exemple de l'acide acétique au reflux de l'éthanol pendant une durée de 20 à 60 minutes.The acylating agent of step a) is preferably an acyl halide, in particular an acyl chloride. The reaction is advantageously carried out in the presence of a Lewis acid such as SnCl, in an inert solvent at room temperature. Mention may be made, as solvents, of hydrocarbons and their halogen derivatives, for example CHC1 3 . At the end of the reaction, the product obtained is taken up in an alcohol, for example methanol and the reaction is continued at room temperature. Step b) is advantageously carried out in the presence of hydrazine hydrate, for example in an alcohol, at a temperature of between 100 and 150 ° C. preferably around 150 ° C in a sealed tube for a period of between 3 and 10 hours, preferably about 3 hours, and continued in the presence of an acid, for example acetic acid at reflux of ethanol for a duration of 20 to 60 minutes.
Les composés de formule générale (III) selon l'invention peuvent également être obtenus directement à partir d'un composé de formule générale (V) telle que définie ci-avant, par réaction en présence d'une hydrazine substituée, par exemple de méthylhydrazine. Cette réaction est effectuée avantageusement dans un alcool, par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 100 et 150 °C de préférence aux alentours de 150°C, sous tube scellé pendant une durée comprise entre 3 et 10 heures, de préférence d'environ 3 heures, et poursuivie en présence d'un acide, par exemple de l'acide acétique au reflux de l'éthanol pendant une durée de 20 à 60 minutes.The compounds of general formula (III) according to the invention can also be obtained directly from a compound of general formula (V) as defined above, by reaction in the presence of a substituted hydrazine, for example methylhydrazine . This reaction is advantageously carried out in an alcohol, for example ethanol, at a temperature between 100 and 150 ° C, preferably around 150 ° C, in a sealed tube for a period of between 3 and 10 hours, preferably d 'about 3 hours, and continued in the presence of an acid, for example acetic acid at reflux of ethanol for a period of 20 to 60 minutes.
Selon un autre mode de mise en œuvre, les composés de formule générale (III) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (XIV)According to another mode of implementation, the compounds of general formula (III) according to the invention in which Z is an oxygen atom can be prepared from a compound of general formula (XIV)
dans laquelle R4 R6, R6'5 R7 et R8 sont tels que définis ci-avant et G est un groupement activateur tel qu'un halogène (par exemple Cl ou Br) ou un groupement O-triflate, par une réaction de couplage au Palladium en présence d'acide ou d'ester boronique, d'alcyn-1-yle ou d'organométalliques tels que les organozinciques ou les organostannanes. Lorsque G est un atome d'halogène, le composé (III) peut également être préparé par une réaction de substitution en présence d'un agent nucléophile, tel qu'une aminé par exemple, dans PEtOH. in which R 4 R 6 , R 6 ' 5 R 7 and R 8 are as defined above and G is an activating group such as a halogen (for example Cl or Br) or an O-triflate group, by a Palladium coupling reaction in the presence of boronic acid or ester, alkyn-1-yl or organometallics such as organozincics or organostannans. When G is a halogen atom, the compound (III) can also be prepared by a substitution reaction in the presence of a nucleophilic agent, such as an amine for example, in PEtOH.
Les composés de formule générale (XIV) peuvent être obtenus par un procédé comprenant :The compounds of general formula (XIV) can be obtained by a process comprising:
. La réaction d'un composé de formule générale (VII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, RÔ', R et R8 sont tels que définis ci-avant en présence de paraformaldéhyde, de préférence par chauffage en milieu acide, pour donner un composé de formule générale (VIII) telle que représentée sur la figure 1 ;. The reaction of a compound of general formula (VII) as shown in Figure 1 in which R 6 , RÔ ', R and R 8 are as defined above in the presence of paraformaldehyde, preferably by heating in an acid medium, to give a compound of general formula (VIII) as shown in Figure 1;
. La réaction du composé de formule générale (VIII) en présence de KMnO4, suivie d'un chauffage dans un alcool, pour donner un composé de formule générale (IX) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R<5>, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant;. The reaction of the compound of general formula (VIII) in the presence of KMnO 4 , followed by heating in an alcohol, to give a compound of general formula (IX) as shown in Figure 1 in which R 6 , R <5 >, R 7 and R 8 are as defined above;
. Le chauffage à reflux du composé de formule générale (IX) dans le chlorure d'acétyle pour donner un composé de formule générale (X) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis ci-avant; . La réaction du composé de formule générale (X) en présence d'hydrate d'hydrazine, de préférence dans l'éthanol, pour donner un composé de formule générale. The reflux heating of the compound of general formula (IX) in acetyl chloride to give a compound of general formula (X) as shown in Figure 1 in which R 6 , R 6 ', R 7 and R 8 are as defined above; . Reaction of the compound of general formula (X) in the presence of hydrazine hydrate, preferably in ethanol, to give a compound of general formula
(XI) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, Rβ', R7 et R8 sont tels que définis ci-avant;(XI) as shown in FIG. 1 in which R 6 , Rβ ' , R 7 and R 8 are as defined above;
. La réaction du composé de formule générale (XI) en présence d'AcOH à une température comprise entre 50 et 150°C pour donner un composé de formule générale. The reaction of the compound of general formula (XI) in the presence of AcOH at a temperature between 50 and 150 ° C to give a compound of general formula
(XII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant;(XII) as shown in FIG. 1 in which R 6 , R 7 and R 8 are as defined above;
. La réaction du composé de formule générale (XII) en présence de carbonate de potassium et d'iodure de méthyle, de préférence à température ambiante dans un solvant de type DMF, pour donner un composé de formule générale (XIII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R4, R^ Rβ-, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant; et. The reaction of the compound of general formula (XII) in the presence of potassium carbonate and methyl iodide, preferably at room temperature in a solvent of DMF type, to give a compound of general formula (XIII) as shown in the Figure 1 in which R 4 , R ^ Rβ-, R 7 and R 8 are as defined above; and
. La réaction du composé de formule générale (XIII) en présence de diméthylaniline et de d'oxyhalogénure de phosphore (par exemple POCl3 ou POBr3), à une température comprise entre 80 et 150°C, de préférence en milieu CHC13 anhydre, pour donner un composé de formule générale (XIV) telle que représentée sur la figure. The reaction of the compound of general formula (XIII) in the presence of dimethylaniline and of phosphorus oxyhalide (for example POCl 3 or POBr 3 ), at a temperature between 80 and 150 ° C, preferably in an anhydrous CHC1 3 medium, to give a compound of general formula (XIV) as shown in the figure
1 dans laquelle R^ R6, R6', R7, R8 et G sont tels que définis ci-avant ; ou1 in which R ^ R 6 , R 6 ', R 7 , R 8 and G are as defined above; or
. La réaction du composé de formule générale (XIII) avec l'anhydride triflique en présence d'une base, par exemple le n-BuLi dans un solvant aprotique organique anhydre, pour donner un composé de formule générale (XIV) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R , R6, Rβ', R et R8 sont tels que définis ci-avant et G est un groupe trifiate. Les composés de formule (III) dans laquelle Z est un atome de soufre sont obtenus à partir des composés de formule (III) dans laquelle Z est un atome d'oxygène par réaction avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.. The reaction of the compound of general formula (XIII) with triflic anhydride in the presence of a base, for example n-BuLi in an anhydrous organic aprotic solvent, to give a compound of general formula (XIV) as shown in the Figure 1 in which R, R 6 , Rβ ' , R and R 8 are as defined above and G is a trifiate group. The compounds of formula (III) in which Z is a sulfur atom are obtained from the compounds of formula (III) in which Z is an oxygen atom by reaction with the Lawesson reagent in toluene at reflux.
Les composés de formule générale (II) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (XVIII) :The compounds of general formula (II) according to the invention in which Z is an oxygen atom can be prepared from a compound of general formula (XVIII):
(XVIII) (XVIII)
dans laquelle R , R4>, R6, R7, R8 et G sont tels que définis ci-avant, par réaction avec un composé acide du groupe Ri en présence d'un catalyseur au Palladium, telle que représentée sur la figure 2. La réaction est réalisée avantageusement dans un solvant de type DMF à une température comprise entre 80 et 150 °C.in which R, R 4 >, R 6 , R 7 , R 8 and G are as defined above, by reaction with an acidic compound from the group Ri in the presence of a Palladium catalyst, as shown in the figure 2. The reaction is advantageously carried out in a solvent of DMF type at a temperature between 80 and 150 ° C.
Les composés de formule générale (XVIII) peuvent être obtenus par un procédé tel que représenté sur la figure 2 et comprenant :The compounds of general formula (XVIII) can be obtained by a process as shown in FIG. 2 and comprising:
. réaction d'un composé de formule générale (XV) dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis ci-avant :. reaction of a compound of general formula (XV) in which R 7 and R 8 are as defined above:
en présence d'un halogénure d' alkyle, de préférence dans un solvant de type DMF en présence de NaH, pour former un composé de formule générale (XVI) dans laquelle R6 R et R8 sont tels que définis ci-avant, in the presence of an alkyl halide, preferably in a solvent of DMF type in the presence of NaH, to form a compound of general formula (XVI) in which R 6 R and R 8 are as defined above,
. chauffage au reflux du composé de formule générale (XVI) en présence de chlorhydrate d'ester d'α-aminoacide et de pyridine, suivi d'une cyclisation en milieu acide, par exemple en présence d'acide acétique, à une température comprise de préférence entre 100 et 150°C, pour former un composé de formule générale (XVII) dans laquelle R4, R^, R , R7 et R8 sont tels que définis ci-avant,. heating at reflux of the compound of general formula (XVI) in the presence of α-amino acid ester hydrochloride and pyridine, followed by cyclization in an acid medium, for example in the presence of acetic acid, at a temperature of preferably between 100 and 150 ° C, to form a compound of general formula (XVII) in which R 4 , R ^, R, R 7 and R 8 are as defined above,
. réaction du composé de formule générale (XVII) en présence de diméthylaniline (ou de diméthylaminopyridine) et de d'oxyhalogénure de phosphore (de préférence. reaction of the compound of general formula (XVII) in the presence of dimethylaniline (or dimethylaminopyridine) and of phosphorus oxyhalide (preferably
POCl3 ou POBr3), de préférence à une température comprise entre 80 et 150°C en milieuPOCl 3 or POBr 3 ), preferably at a temperature between 80 and 150 ° C in the middle
CHC13 anhydre et en tube scellé, pour former un composé de formule générale (XVIII) dans laquelle R4, >, RÔ, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant et G = Cl ou Br.CHC1 3 anhydrous and in a sealed tube, to form a compound of general formula (XVIII) in which R 4 ,>, R Ô , R 7 and R 8 are as defined above and G = Cl or Br.
Les composés de formule (II) dans laquelle Z est un atome de soufre peuvent être obtenus à partir des composés de formule (II) dans laquelle Z est un atome d'oxygène par réaction avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.The compounds of formula (II) in which Z is a sulfur atom can be obtained from the compounds of formula (II) in which Z is an oxygen atom by reaction with the Lawesson reagent in toluene at reflux.
Les composés de formule générale (II) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent aussi être préparés à partir d'un composé de formule générale (XXII) : The compounds of general formula (II) according to the invention in which Z is an oxygen atom can also be prepared from a compound of general formula (XXII):
dans laquelle Ri, R4>, R7, R8, sont tels que définis ci-avant, par réaction avec un halogénure d' alkyle, de préférence dans un solvant de type DMF ou THF en présence d'une base, de type NaH ou K CO3, de préférence à température ambiante (18-25°C).in which Ri, R 4 >, R 7 , R 8 , are as defined above, by reaction with an alkyl halide, preferably in a solvent of DMF or THF type in the presence of a base, of type NaH or K CO 3 , preferably at room temperature (18-25 ° C).
Les composés de formule générale (XXII) peuvent être obtenus par un procédé comprenant :The compounds of general formula (XXII) can be obtained by a process comprising:
. réaction d'un composé de formule générale (XIX) dans laquelle R et R8 sont tels que définis ci-avant :. reaction of a compound of general formula (XIX) in which R and R 8 are as defined above:
en présence d'hydrogène et d'un catalyseur au palladium dans le méthanol pour former un composé de formule générale (XX) dans laquelle R7et R8 sont tels que définis ci- avant,in the presence of hydrogen and a palladium catalyst in methanol to form a compound of general formula (XX) in which R 7 and R 8 are as defined above,
chauffage au reflux du composé de formule générale (XX) en présence d'acides de Lewis, de type BC13, A1C1 ; et d'un nitrile de formule générale RpCN, dans un solvant halogènes (C2H C12, CHC13),. pour former un composé de formule générale (XXI) dans laquelle Ri, R7>, R8, sont tels que définis ci-avant, heating at reflux of the compound of general formula (XX) in the presence of Lewis acids, of type BC1 3 , A1C1 ; and a nitrile of general formula RpCN, in a halogenated solvent (C 2 H C1 2 , CHC1 3 ) ,. to form a compound of general formula (XXI) in which Ri, R 7 >, R 8 , are as defined above,
. Chauffage au reflux du composé de formule générale (XXI), en présence de chlorhydrate d'ester d'α amino-acide substitué ou non sur le carbone α et qui peut être sous forme de mélange racémique ou d'énantiomère pure, et de pyridine à une température comprise entre 100-150°C pour former un composé de formule générale (XXII) dans laquelle Ri, R ', R , R8 sont tels que définis ci-avant (les molécules XXI et XXII ont étés obtenues suivant le mode opératoire décrit dans la référence : Yves Pascal, Charles R. Andrianjara, Eric Auclair, Nadine Avenel, Bernadette Bertin, Alain Calvet, Frédéric Féru, Sophie Lardon, Indres Moodley, Malika Ouagued, Adrian Payne, Marie Pierre Pruniaux, and Corinne Szilagyi, Bioorganic and Médicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 35-38). . Heating at reflux of the compound of general formula (XXI), in the presence of hydrochloride of α amino acid ester substituted or unsubstituted on carbon α and which may be in the form of a racemic mixture or of pure enantiomer, and of pyridine at a temperature between 100-150 ° C to form a compound of general formula (XXII) in which Ri, R ' , R, R 8 are as defined above (molecules XXI and XXII have been obtained according to the mode procedure described in the reference: Yves Pascal, Charles R. Andrianjara, Eric Auclair, Nadine Avenel, Bernadette Bertin, Alain Calvet, Frédéric Féru, Sophie Lardon, Indres Moodley, Malika Ouagued, Adrian Payne, Marie Pierre Pruniaux, and Corinne Szilagyi, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 35-38).
L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Les shémas 1 et 2 illustrent des voies de synthèses de composés de l'invention.The invention is illustrated by the following examples, which should be considered as illustrative and not limiting. Schemes 1 and 2 illustrate ways of synthesizing compounds of the invention.
EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE III SELON L'INVENTION SELON UNE PREMIERE VOIEEXAMPLE 1 SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF FORMULA III ACCORDING TO THE INVENTION ACCORDING TO A FIRST ROUTE
1.1. Synthèse des intermédiaires de formule V1.1. Synthesis of intermediates of formula V
Les composés suivants ont été synthétisés :The following compounds have been synthesized:
4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa.4,5-dimethoxy-2- (1-naphthoyl) phenyl methyl acetate Vaa.
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab.2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vab.
2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac.2-Benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vac.
2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad. 2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae.2- (4-iodobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vad. 2- (4-bromobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vae.
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf.2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-diethoxyphenyl ethyl acetate Vaf.
2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag.2- [2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-diethoxyphenyl] ethyl valerate Vag.
2-[2-(2-benzo[b]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl]butyrate d'éthyle Vah. 2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl]-2,2-diméthyl acétate de méthyle Vai.2- [2- (2-benzo [b] thienyl) carbonyl] -4,5-diethoxyphenyl] ethyl butyrate Vah. 2- [2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -2,2-dimethyl methyl acetate Vai.
4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa.4,5-dimethoxy-2- (1-naphthoyl) phenyl methyl acetate Vaa.
Ajouter à 0°C et sous atmosphère inerte à une solution de 315 mg (1,5 mmole) de 3,4- diméthoxyphényl acétate de méthyle dans 5 mL de CHC13 anhydre, 452 μL (3 mmoles) de chlorure de 1-naphthoyle. Ajouter au goutte à goutte 351 μL de SnCl . Laisser revenir à température ambiante. Après 6 heures à température ambiante, évaporer à sec. Ajouter 10 mL de MeOH. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 7 mL d'H2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 1 heure. Filtrer. Laver 2 fois avec 1 mL d'H2O. Rdt : 37 %. Le produit est utilisé tel quel pour la suite des réactions.Add at 0 ° C and under an inert atmosphere to a solution of 315 mg (1.5 mmol) of 3,4-dimethoxyphenyl methyl acetate in 5 ml of anhydrous CHC1 3 , 452 μL (3 mmol) of 1-naphthoyl chloride . Add 351 μL of SnCl dropwise. Leave to return to room temperature. After 6 hours at room temperature, evaporate to dryness. Add 10 mL of MeOH. Leave to stir at room temperature for 30 minutes. Evaporate to dryness. Add 7 mL of ice-cold H 2 O. Leave to crystallize at 0 ° C for 1 hour. Filter. Wash twice with 1 mL of H 2 O. Yield: 37%. The product is used as it is for the following reactions.
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab.2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vab.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 2- benzo[b]thiophène carbonyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 58%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 2H, CH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 6,92 (s, IH Ar), 7,26 (s, IH Ar), 7,41-7,54 (m, 2H Ar), 7,81 (s, IH Ar), 7,88-7,98 (m, 2H Ar).By replacing 1-naphthoyl chloride in example Vaa with 2-benzo [b] thiophene carbonyl chloride, the title product is obtained in the same way. YId: 58%. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.63 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 2H, CH 2 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 4, 02 (s, 3H, OCH 3 ), 6.92 (s, IH Ar), 7.26 (s, IH Ar), 7.41-7.54 (m, 2H Ar), 7.81 (s, 1H Ar), 7.88-7.98 (m, 2H Ar).
2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac.2-Benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vac.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de benzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%.By replacing, in Example Vaa, 1-naphthoyl chloride with benzoyl chloride, the title product is obtained in the same way. YId: 85%.
2-(4~iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényI acétate de méthyle Vad.2- (4 ~ iodobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vad.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 4- iodobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 67%.By replacing, in Example Vaa, 1-naphthoyl chloride with 4-iodobenzoyl chloride, the title product is obtained in the same way. YId: 67%.
2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae. En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 4- bromobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,62 (s, 3H, CH3), 3,80 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,85 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,60-7,69 (m, 4H Ar).2- (4-bromobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vae. By replacing, in Example Vaa, 1-naphthoyl chloride with 4-bromobenzoyl chloride, the title product is obtained in the same way. Yid: 10%. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 3.62 (s, 3H, CH 3 ), 3.80 (s, 3H, CH 3 ), 3.85 (s, 2H, CH 2 ), 3, 97 (s, 3H, CH 3 ), 6.85 (s, IH Ar), 6.90 (s, IH Ar), 7.60-7.69 (m, 4H Ar).
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf.2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-diethoxyphenyl ethyl acetate Vaf.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 3,4-diéthoxyphényl acétate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 71%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,12 (t, J = 7,1, 3H, CB_), 1,41-1,55 (m, 6H, 2 x CH3), 3,60 (s, 2H, CH2CO), 4,00-4,26 (m, 6H, 3 x CH2), 6,89 (s, IH Ar), 7,24 (s, IH Ar), 7,41-7,53 (m, 2H Ar), 7,77 (s, IH Ar), 7,85-7,94 (m, 2H Ar).By replacing in example Vab 3,4-dimethoxyphenyl methyl acetate with 3,4-diethoxyphenyl ethyl acetate, the title product is obtained in the same way. YId: 71%. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.12 (t, J = 7.1, 3H, CB_), 1.41-1.55 (m, 6H, 2 x CH 3 ), 3.60 (s, 2H, CH 2 CO), 4.00-4.26 (m, 6H, 3 x CH 2 ), 6.89 (s, IH Ar), 7.24 (s, IH Ar), 7, 41-7.53 (m, 2H Ar), 7.77 (s, 1H Ar), 7.85-7.94 (m, 2H Ar).
2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag.2- [2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-diethoxyphenyl] ethyl valerate Vag.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2- (3,4-diéthoxyρhényl)valérate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61 %.By replacing in example Vab 3,4-dimethoxyphenyl methyl acetate with ethyl 2- (3,4-diethoxyρhenyl) valerate, the title product is obtained in the same way. YId: 61%.
2-[2-(2-benzo[b]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle Vah.2- [2- (2-benzo [b] thienyl) carbonyl] -4,5-diethoxyphenyl] ethyl butyrate Vah.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2- (3,4-diéthoxyphényl)butyrate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 46 %.By replacing, in Example Vab, 3,4-dimethoxyphenyl methyl acetate with ethyl 2- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, the title product is obtained in the same way. Yid: 46%.
2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyI)-4,5-diméthoxyphényI]-2,2-diméthyl acétate de méthyle Vai.2- [2- (2-benzo [b] thienylcarbonyI) -4,5-dimethoxyphenyI] -2,2-dimethyl methyl acetate Vai.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2- (3,4-diméthoxyphényl)-2,2-diméthyl acétate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. 1.2. Synthèse des produits de formule VIBy replacing, in Example Vab, methyl 3,4-dimethoxyphenyl acetate with methyl 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,2-dimethyl acetate, the title product is obtained in the same way. Yid: 43%. 1.2. Summary of products of formula VI
Les composés suivants ont été synthétisés :The following compounds have been synthesized:
7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlab. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-π-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlac.7,8-Dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlaa. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlab. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-π-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlac.
1 -(benzo [b] thiényl)-7 , 8-diéthoxy-5 -éthyl-3 ,5 -dihydro-4H-2,3 -benzodiazépin-4-one1 - (benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5 -ethyl-3,5,5 -dihydro-4H-2,3 -benzodiazepin-4-one
Vlad. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-5,5-diméthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-Vlad. l- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin
4-one Vlae.4-one Vlae.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa.7,8-Dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlaa.
Chauffer en tube scellé à 150°c pendant 3 h, 500 mg (1,59 mmole) de 2-benzoyl-4,5- diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac, 2 mL d'hydrate d'hydrazine et 12 mL d'EtOΗ. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 10 mL d'AcOΗ. Chauffer à reflux durant 25 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 60 mL d'Η2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 5 minutes. Filtrer et laver 2 fois avec 5 mL d'H2O, 2 fois avec 3 mL d'EtOH et 2 fois avec 5 mL de pentane. Recristalliser dans EtOH/Et2O. Rdt : 82%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,51 (s, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,43-7,48 (m, 3H Ar), 7,62-7,65 (m, 2H Ar), 8,66 (s large, IH échangeable, NH).Heat in a sealed tube at 150 ° C. for 3 h, 500 mg (1.59 mmol) of 2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vac, 2 ml of hydrazine hydrate and 12 ml of EtOΗ. Leave to return to room temperature. Add 10 mL of AcOΗ. Heat at reflux for 25 minutes. Evaporate to dryness. Add 60 mL of Η 2 O ice cream. Leave to crystallize at 0 ° C for 5 minutes. Filter and wash 2 times with 5 mL of H 2 O, 2 times with 3 mL of EtOH and 2 times with 5 mL of pentane. Recrystallize from EtOH / Et 2 O. Yield: 82%. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 3.51 (s, 2H, CH 2 ), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 6, 67 (s, IH Ar), 6.86 (s, IH Ar), 7.43-7.48 (m, 3H Ar), 7.62-7.65 (m, 2H Ar), 8.66 ( s wide, IH exchangeable, NH).
l-(2-benzo[bJthiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépm-4-one Iab.1- (2-benzo [bJthienyl) -7,8-diethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepm-4-one Iab.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4, 5 -diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,46 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 1,56 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 3,53 (s, 2H, CH2CO), 4,07 (q, J ≈ 6,92, 2H, CH2), 4,23 (q, J = 6,92, 2H, CH2), 6,89 (s, IH Ar), 7,17 (s, IH Ar), 7,39-7,48 (m, 3H Ar), 7,75-7,92 (m, 2H Ar), 8,40 (s, 1 échangeable, NH).By replacing in example Vlaa 2-benzoyl-4, 5-dimethoxyphenyl acetate methyl Vac by 2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-diethoxyphenyl acetate Vaf, one obtains same way the title product. Yid: 47%. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.46 (t, J = 7.1, 3H, CH 3 ), 1.56 (t, J = 7.1, 3H, CH 3 ), 3.53 (s, 2H, CH 2 CO), 4.07 (q, J ≈ 6.92, 2H, CH 2 ), 4.23 (q, J = 6.92, 2H, CH 2 ), 6.89 (s, IH Ar), 7.17 (s, 1H Ar), 7.39-7.48 (m, 3H Ar), 7.75-7.92 (m, 2H Ar), 8.40 (s, 1 exchangeable, NH).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-«-propyI-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Vlac.1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5 - "- propyI-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one Vlac.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag, on obtient de la même manière le produit titre. 0,84-1,58 (m, 11H, 3 x CH3 et CH2), 1,84-2,40 (m, 2H, CHCH2), 3,09-3,16 (m, IH, CH), 4,03-4,25 (m, 4H, 2 x CH2), 6,77-6,84 (m, IH Ar), 7,14 (s, IH Ar), 7,34-7,46 (m, 3H Ar), 7,72-7,90 (m, 2H Ar), 8,46-8,54 (m, IH échangeable, NH).By replacing in the example Vlaa the methyl 2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl acetate Vac by the 2- [2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-diethoxyphenyl] valerate Vag, the title product is obtained in the same way. 0.84-1.58 (m, 11H, 3 x CH 3 and CH 2 ), 1.84-2.40 (m, 2H, CHCH 2 ), 3.09-3.16 (m, IH, CH ), 4.03-4.25 (m, 4H, 2 x CH 2 ), 6.77-6.84 (m, IH Ar), 7.14 (s, IH Ar), 7.34-7, 46 (m, 3H Ar), 7.72-7.90 (m, 2H Ar), 8.46-8.54 (m, exchangeable IH, NH).
l-(benzo [b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlad.1- (benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-ethyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlad.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzo[b]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle 2h, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 23%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,11 (t, J = 6,21, 3H, CH3), 1,40-1,46 (m, 3H, CH3), 1,53 (t, J = 7,92, 3H, CH3), 1,96-2,43 (m, 2H, CH2), 3,02-3,07 (t, J = 6,01, IH, 5-H), 4,04-4,24 (m, 4H, 2 x CH2), 6,83 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,35-7,90 (m, 5H Ar), 8,39 (s, IH échangeable, NH).By replacing, in Example Vlaa, methyl 2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl acetate Vac with ethyl 2- [2- (2-benzo [b] thienyl) carbonyl] -4,5-diethoxyphenyl] butyrate 2h, the title product is obtained in the same way. Yid: 23%. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 1.11 (t, J = 6.21, 3H, CH 3 ), 1.40-1.46 (m, 3H, CH 3 ), 1.53 ( t, J = 7.92, 3H, CH 3 ), 1.96-2.43 (m, 2H, CH 2 ), 3.02-3.07 (t, J = 6.01, IH, 5- H), 4.04-4.24 (m, 4H, 2 x CH 2 ), 6.83 (s, IH Ar), 7.15 (s, IH Ar), 7.35-7.90 (m , 5H Ar), 8.39 (s, exchangeable IH, NH).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-5,5-diméthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Vlae.1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlae.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl]-2,2- diméthyl acétate de méthyle Vai, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :By replacing in the example Vlaa the 2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl methyl acetate Vac with the 2- [2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -2,2-dimethyl Vai methyl acetate, the title product is obtained in the same way. Yid:
7%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,36 (s, 3H, 5-CH3), 1,79 (s, 3H, 5-CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 7,03 (s, IH Ar), 7,17 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,73-7,89 (m, 2H Ar), 8,39 (s, IH échangeable, NH).7%. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 1.36 (s, 3H, 5-CH 3 ), 1.79 (s, 3H, 5-CH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 7.03 (s, IH Ar), 7.17 (s, IH Ar), 7.35-7.44 (m, 3H Ar ), 7.73-7.89 (m, 2H Ar), 8.39 (s, exchangeable IH, NH).
1.3. Synthèse des produits de formule III1.3. Synthesis of the products of formula III
Les composés suivants ont été synthétisés :The following compounds have been synthesized:
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIaa. 1 -(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4- one Illab.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- (1-naphthyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIaa. 1 - (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin -4- one Illab.
3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIac.3-benzyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIac.
3-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIad.3-dodecyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIad.
7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illae.7,8-Dimethoxy-3- (12-methoxy-12-oxododecyl) -1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illae.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIaf.7,8-dimethoxy-1-phenyl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIaf.
3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIag. l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one3-ethyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIag. l- (4-iodophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
Illah. 7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illai.Illah. 7,8-dimethoxy-1- [4- (2-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illai.
7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illaj l-[4-(3-acétylphényl)ρhényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illak. l-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illal. l-[4-(3-acétamidoρhényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illam. l-(4-bromoρhényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one7,8-dimethoxy-1- [4- (3-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illaj l- [4- (3-acetylphenyl ) ρhenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illak. 1- [4- (4-acetylphenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illal. 1- [4- (3-acetamidoρhenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illam. l- (4-bromoρhényl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
Illan.Illan.
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illao. l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illap.7,8-dimethoxy-1- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illao. 1- [4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illap.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illaq. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthylρhényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illar.7,8-dimethoxy-3-methyl-1- [4- (2-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illaq. 7,8-dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-methylρhenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illar.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illas. l-[4-(4-chloroρhényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illat.7,8-dimethoxy-3-methyl-1- [4- (4-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illas. 1- [4- (4-chloroρhenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illat.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Illau. l-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (2-thienyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one Illau. l- [4- (2-furyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
Illav. l-{4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl}-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-Illav. l- {4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-
2,3-benzodiazépin-4-one Illaw.2,3-benzodiazepin-4-one Illaw.
1 -[4-(heptyn- 1 -yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-1 - [4- (heptyn-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-
4-one Illax.4-one Illax.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illay. l-(2-benzo[b]t ιiényl)-7,8-diémoxy-3-émyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one7,8-dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-nitrophenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illay. l- (2-benzo [b] t ιienyl) -7,8-diemoxy-3-emyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
Illaz. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-oneIllaz. l- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
Illba. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illbb. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illbc.IIIba. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-ethyl-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illbb. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIbc.
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIbd. 7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one3,5-dibenzyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIbd. 7,8-dimethoxy-l-phenyl-3- (3-hydroxypropyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
Illbe. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Hlaa.Illbe. 7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- (1-naphthyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Hlaa.
Chauffer en tube scellé à 150°C pendant 3 h, 150 mg (0,41 mmole) de 4,5-diméthoxy-2- (l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa, 200 μL de méthylhydrazine et 12 mL d'EtOH. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 1 mL d'AcOH. Chauffer à reflux durant 25 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 5 mL d'H2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 5 minutes. Filtrer et laver 2 fois avec 1 mL d'H2O, 2 fois avec 0,5 mL d'EtOH et 2 fois avec 3 mL de pentane. Recristalliser dans EtOH/Et2O. Rdt : 31%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,53 (s, 3H, CH3), 3,57 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 2H, CH2), 4,00 (s, 3H, CH3), 6,41 (s, IH Ar), 6,95 (s, IH Ar), 7,40-7,65 (m, 4H Ar), 7,78-7,82 (m, IH Ar), 7,92-8,03 (m, 2H Ar).Heat in a sealed tube at 150 ° C for 3 h, 150 mg (0.41 mmol) of 4,5-dimethoxy-2- (l-naphthoyl) phenyl methyl acetate Vaa, 200 μL of methylhydrazine and 12 ml of EtOH . Leave to return to room temperature. Add 1 mL of AcOH. Heat at reflux for 25 minutes. Evaporate to dryness. Add 5 mL of ice-cold H 2 O. Leave to crystallize at 0 ° C for 5 minutes. Filter and wash 2 times with 1 mL of H 2 O, 2 times with 0.5 mL of EtOH and 2 times with 3 mL of pentane. Recrystallize from EtOH / Et 2 O. Yield: 31%. 1H- NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.53 (s, 3H, CH 3 ), 3.57 (s, 3H, CH 3 ), 3.72 (s, 2H, CH 2 ), 4, 00 (s, 3H, CH 3 ), 6.41 (s, IH Ar), 6.95 (s, IH Ar), 7.40-7.65 (m, 4H Ar), 7.78-7, 82 (m, 1H Ar), 7.92-8.03 (m, 2H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4J T-2,3-benzodiazépin - 4-one IHab.1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4J T-2,3-benzodiazepin - 4-one IHab.
En remplaçant dans l'exemple IHaa le 4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa par le 2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69%. F : 112-115 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,44 (s, 3H, CH.), 3,52 (s, 2H, CH ), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,99 (s, 3H, CH3), 6,89 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,37-7,44 (m, 3H Ar), 7,74-7,89 (m, 2H Ar).By replacing in example IHaa 4,5-dimethoxy-2- (1-naphthoyl) phenyl methyl acetate Vaa by 2- (2-benzo [b] thienylcarbonyl) -4,5-dimethoxyphenyl acetate Vab on similarly obtains the title product. YId: 69%. Mp: 112-115 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.44 (s, 3H, CH . ), 3.52 (s, 2H, CH), 3.86 (s, 3H, CH 3 ), 3.99 (s, 3H, CH 3 ), 6.89 (s, IH Ar), 7.13 (s, IH Ar), 7.37-7.44 (m, 3H Ar), 7.74-7.89 (m, 2H Ar).
3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4JH-2,3-benzodiazépin-4-one IIIac.3-benzyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4 J H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIac.
Ajouter à une solution de 7,8-diméthoxy-l-ρhényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Vlaa (100 mg, 0,34 mmole) dans le DMF (5 ml), sous atmosphère inerte, NaΗ dans l'huile (12 mg, 0,30 mmole). Ajouter ensuite goutte à goutte le bromure de benzyle (40 μl, 0,34 mmole). Après 2 h à température ambiante, évaporer le DMF. Reprendre le résidu dans CΗ2C12, laver 2 fois à l'eau. Sécher les phases organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/Hexane : 4/1). Rdt : 71%. F : 114-116°C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,53-3,64 (m, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,93-5,32 (d, 2H, NCH2Ph), 6,63 (s, IH, Ar), 6,92 (s, IH, Ar), 7,20-7,59 (m, 10H, Ar).Add to a solution of 7,8-dimethoxy-1-ρhenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one Vlaa (100 mg, 0.34 mmol) in DMF (5 ml), under an inert atmosphere, NaΗ in oil (12 mg, 0.30 mmol). Then add the benzyl bromide (40 μl, 0.34 mmol) drop by drop. After 2 h at room temperature, evaporate the DMF. Take up the residue in CΗ 2 C1 2 , wash twice with water. Dry the organic phases over Na 2 SO 4 . Purify by chromatography on a silica gel column (AcOEt / Hexane: 4/1). YId: 71%. Mp: 114-116 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.53-3.64 (m, 2H, CH 2 ), 3.73 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.93-5.32 (d, 2H, NCH 2 Ph), 6.63 (s, IH, Ar), 6.92 ( s, 1H, Ar), 7.20-7.59 (m, 10H, Ar).
3-«-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHad.3 - "- dodecyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHad.
En remplaçant dans l'exemple IHac, le bromure de benzyle par le bromure de n- dodécyle, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d'une huile incolore. Rdt : 46%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 0.88 (t, J = 4,5, 3H, CH3), 1,25 (m, 18H, 9 x CH2), 1,65 (m, 2H, NCH2CH2), 3,43 (m, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,80 (large s, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH, Ar), 6,88 (s, IH, Ar), 7,44 (m, 3H, Ar), 7,66 (m, 2H, Ar).By replacing, in Example IHac, benzyl bromide with n-dodecyl bromide, the title product is similarly obtained in the form of a colorless oil. Yid: 46%. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 0.88 (t, J = 4.5, 3H, CH 3 ), 1.25 (m, 18H, 9 x CH 2 ), 1.65 (m, 2H, NCH 2 CH 2 ), 3.43 (m, 2H, NCH 2 ), 3.73 (s, 3H, OCH 3 ), 3.80 (broad s, 2H, CH 2 ), 3.97 (s, 3H , OCH 3 ), 6.67 (s, 1H, Ar), 6.88 (s, 1H, Ar), 7.44 (m, 3H, Ar), 7.66 (m, 2H, Ar).
7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHae.7,8-Dimethoxy-3- (12-methoxy-12-oxododecyl) -1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHae.
En remplaçant dans l'exemple IHac, le bromure de benzyle par le 12-bromododécanoate de méthyle, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d'une huile incolore. Rdt : 99. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (m, 14H, 7 x CH2), 1,56-1,64 (m, 4H, 2 x CH2), 2,27 (t, J = 7,1, CH2COO), 3,47 (large m, 2H, NCH2), 3,64 (s, 3H, COOCH3), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,75 (large s, 2H, CH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 6,65 (s, IH, Ar), 6,86 (s, IH, Ar), 7,42 (m, 3H, Ar) , 7,64 (m, 2H, Ar).By replacing, in Example IHac, benzyl bromide with methyl 12-bromododecanoate, the title product is similarly obtained in the form of a colorless oil. Yield: 99. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 1.20 (m, 14H, 7 x CH 2 ), 1.56-1.64 (m, 4H, 2 x CH 2 ), 2, 27 (t, J = 7.1, CH 2 COO), 3.47 (wide m, 2H, NCH 2 ), 3.64 (s, 3H, COOCH 3 ), 3.70 (s, 3H, OCH 3 ), 3.75 (broad s, 2H, CH 2 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 6.65 (s, IH, Ar), 6.86 (s, IH, Ar), 7 , 42 (m, 3H, Ar), 7.64 (m, 2H, Ar).
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4jHr-2,3-benzodiazépin-4-one IIIaf.7,8-dimethoxy-1-phenyl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4jH r -2,3-benzodiazepin-4-one IIIaf.
Ajouter au goutte à goutte et sous atmosphère inerte à une solution de 200 mg (0,675 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa et de 121 mg (0,878 mmole) de K2CO3 en solution dans 5 mL de DMF, 400 μL d'iodopropane. Après 72 h à température ambiante, ajouter 30 mL d'Η2O et extraire 3 fois avec 30 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 1). Rdt : 72%. F : 48-52°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0,83 (t, J = 7,34, 3H, CH3), 1,65-1,72 (m, 2H, CH2CH3), 2,85-3,62 (m, 4H, CH2CH2CH3 + 5-CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,43-7,47 (m, 3H Ar), 7,65-7,68 (m, 2H Ar).Add dropwise and under an inert atmosphere to a solution of 200 mg (0.675 mmol) of 7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlaa and 121 mg (0.878 mmol) of K 2 CO 3 dissolved in 5 mL of DMF, 400 μL of iodopropane. After 72 h at room temperature, add 30 mL of Η 2 O and extract 3 times with 30 mL of Et 2 O. Dry the organic fractions over Na SO 4 . Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 1). Yid: 72%. Mp: 48-52 ° C. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 0.83 (t, J = 7.34, 3H, CH 3 ), 1.65-1.72 (m, 2H, CH 2 CH 3 ), 2, 85-3.62 (m, 4H, CH 2 CH 2 CH 3 + 5-CH 2 ), 3.74 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 6.67 (s, IH Ar), 6.89 (s, 1H Ar), 7.43-7.47 (m, 3H Ar), 7.65-7.68 (m, 2H Ar).
3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIag3-ethyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIag
En remplaçant dans l'exemple IHaf l'iodopropane par l'iodoéthane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 84%. F : 123-126°C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,29 (t, J = 7,08, 3H, CH3), 3,25-3,70 (m, 5H, 5-CH2 + OCH3), 2,90-4,00 (m, 5H, CH2CH3 + OCH3), 6,71 (s, IH Ar), 6,91 (s, IH Ar), 7,46-7,51 (m, 3H Ar), 7,68-7,71 (m, 2H Ar).By replacing iodopropane with iodoethane in Example IHaf, the title product is obtained in the same way. YId: 84%. Mp: 123-126 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.29 (t, J = 7.08, 3H, CH 3 ), 3.25-3.70 (m, 5H, 5-CH 2 + OCH 3 ) , 2.90-4.00 (m, 5H, CH 2 CH 3 + OCH 3 ), 6.71 (s, IH Ar), 6.91 (s, IH Ar), 7.46-7.51 ( m, 3H Ar), 7.68-7.71 (m, 2H Ar).
l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4J3-2,3-benzodiazépin-4-one IHah.1- (4-iodophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4J3-2,3-benzodiazepin-4-one 1Hah.
En remplaçant dans l'exemple Illaa le 4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa par le 2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 158-160 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,40-3,48 (s, 5H, CH3 + CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,64 (s, IH Ar), 6,87 (s, IH Ar), 7,59 (système AB, Δδ - 0,38, JAB = 8,80, 4H Ar),.By replacing in example Illaa 4,5-dimethoxy-2- (1-naphthoyl) methyl phenyl acetate Vaa by 2- (4-iodobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl acetate Vad the same is obtained way the title product. Yid: 32%. Mp: 158-160 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.40-3.48 (s, 5H, CH 3 + CH 2 ), 3.75 (s, 3H, CH 3 ), 3.97 (s, 3H , CH 3 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.87 (s, IH Ar), 7.59 (AB system, Δδ - 0.38, J AB = 8.80, 4H Ar) ,.
7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Hlai.7,8-Dimethoxy-1- [4- (2-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Hlai.
Chauffer à 90 °C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,229 mmole) de l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IΗah, 38 mg (0,25 mmole) d'acide 2-méthoxybenzène boronique, 215 μL d'une solution de Na2CO3 2M, 25 mg (0,020 mmole) de tetr to(triphénylphosphine) Pd (0) et 250 μL d'EtOH dans 5 mL de toluène dégazé. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'Η2O et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na2SO . Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans Et2O / pentane. On obtient 70 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 73%. F : 185-186°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,80 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,04-7,73 (m, 8H Ar).Heat at 90 ° C for 12 h and under an inert atmosphere a mixture of 100 mg (0.229 mmol) of 1- (4-iodophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2, 3- benzodiazepin-4-one IΗah, 38 mg (0.25 mmol) of 2-methoxybenzene boronic acid, 215 μL of 2M Na 2 CO 3 solution , 25 mg (0.020 mmol) of tetr to (triphenylphosphine) Pd (0) and 250 μL of EtOH in 5 ml of degassed toluene. Leave to return to room temperature. Add 80 mL of Η 2 O and extract 3 times with 50 mL of Et 2 O. Dry the organic fractions over Na 2 SO. Purify by chromatography (AcOEt). Recrystallize from Et 2 O / pentane. 70 mg of title product are obtained in the form of colorless crystals. Yid: 73%. Mp: 185-186 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 3.40-3.51 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.78 (s, 3H, CH 3 ), 3.85 (s, 3H, CH 3 ), 3.98 (s, 3H , CH 3 ), 6.80 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 7.04-7.73 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHaj.7,8-Dimethoxy-1- [4- (3-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHaj.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. F : 92-99°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,41-3,50 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 6,94-7,75 (m, 8H Ar).By replacing in example Illai 2-methoxybenzene boronic acid with 3-methoxybenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 68%. Mp: 92-99 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.41-3.50 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H, CH 3 ), 3.89 (s, 3H, CH 3 ), 4.12 (s, 3H, CH 3 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 6.94-7.75 (m, 8H Ar).
l-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Hlak.1- [4- (3-acetylphenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Hlak.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76%. F : 147-149°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,69 (s, 3H, CH3CO), 3,43-3,53 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,77 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,59-8,27 (m, 8H Ar).By replacing in example Illai 2-methoxybenzene boronic acid by 3-acetylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 76%. Mp: 147-149 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 2.69 (s, 3H, CH 3 CO), 3.43-3.53 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.77 (s, 3H , CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.73 (s, IH Ar), 6.90 (s, IH Ar), 7.59-8.27 (m, 8H Ar) .
l-[4-(4-acétylphényl)phényI]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illai.1- [4- (4-acetylphenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one III.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. F : 199-201 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,67 (s, 3H, CH3CO), 3,43-3,54 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,70-7,80 (m, 6H Ar), 8,06-8,09 (m, 2H Ar).By replacing 2-methoxybenzene boronic acid in example IIIai with 4-acetylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 68%. Mp: 199-201 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 2.67 (s, 3H, CH 3 CO), 3.43-3.54 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H , CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.73 (s, IH Ar), 6.90 (s, IH Ar), 7.70- 7.80 (m, 6H Ar) 8.06-8.09 (m, 2H Ar).
l-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illam. En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- acétamidobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61%. F : 244-246 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,23 (s, 3H, CH3CO), 3,43-3,53 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,40-7,74 (m, 8H Ar), 7,90 (s large, IH échangeable, NH).1- [4- (3-acetamidophenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illam. By replacing in example Illai 2-methoxybenzene boronic acid by 4-acetamidobenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 61%. Mp: 244-246 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 2.23 (s, 3H, CH 3 CO), 3.43-3.53 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H , CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.73 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 7.40-7.74 (m, 8H Ar) , 7.90 (broad s, exchangeable IH, NH).
l-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one IHan.1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one IHan.
En remplaçant dans l'exemple IHah le 2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad par le 2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 37%. F : 145-147 °C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,40-3,49 (s, 5H, CH3 + CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,64 (s, IH Ar), 6,87 (s, IH Ar), 7,56 (système AB, Δδ = 0,16, JAB = 8,30, 4H Ar).By replacing in example IHah 2- (4-iodobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl acetate methyl Vad by 2- (4-bromobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl acetate Vae we obtain in the same way the title product. Yid: 37%. Mp: 145-147 ° C. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 3.40-3.49 (s, 5H, CH 3 + CH 2 ), 3.75 (s, 3H, CH 3 ), 3.97 (s, 3H , CH 3 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.87 (s, IH Ar), 7.56 (AB system, Δδ = 0.16, J AB = 8.30, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4iî-2,3- benzodiazépin-4-one IHao.7,8-Dimethoxy-1- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-41-2,3-benzodiazepin-4-one Hao.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 81%. F : 222-224 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,41-3,50 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,37 (système AB, Δδ = 0,67, JAB = 8,7, 4H Ar), 7,59-7,65 (m, 4H Ar).By replacing, in Example III, the 2-methoxybenzene boronic acid with 4-methoxybenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 81%. M: 222-224 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.41-3.50 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H, CH 3 ), 3.88 (s, 3H, CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 7.37 (AB system, Δδ = 0.67, J AB = 8.7, 4H Ar), 7.59-7.65 (m, 4H Ar).
l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dmydro-4H- 2,3-benzodiazépin-4-one Hlap.1- [4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dmydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Hlap.
En remplaçant dans l'exemple IHai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- trifluorométhylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72%. F : 100-103 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,43-3,53 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,52-7,89 (m, 8H Ar). 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHaq.By replacing, in Example IHai, 2-methoxybenzene boronic acid with 3-trifluoromethylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 72%. Mp: 100-103 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.43-3.53 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H, CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.73 (s, IH Ar), 6.90 (s, IH Ar), 7.52-7.89 (m, 8H Ar). 7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (2-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHaq.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 84%. F : 184-186 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,31 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,78 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,28-7,73 (m, 8H Ar).By replacing 2-methoxybenzene boronic acid in example HIai with 2-methylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 84%. Mp: 184-186 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 2.31 (s, 3H, PhCH 3 ), 3.40-3.51 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.78 (s, 3H, CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.78 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 7.28-7.73 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthyIphényI)phényI]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHar.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHar.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 81%. F : 154-156 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,45 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,20-7,75 (m, 8H Ar).By replacing in example HIai 2-methoxybenzene boronic acid by 3-methylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 81%. Mp: 154-156 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 2.45 (s, 3H, PhCH 3 ), 3.40-3.51 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H, CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 7.20-7.75 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHas.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (4-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHas.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 84%. F : 191-192 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,42 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,28-7,74 (m, 8H Ar).By replacing in example HIai 2-methoxybenzene boronic acid by 4-methylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 84%. Mp: 191-192 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 2.42 (s, 3H, PhCH 3 ), 3.40-3.51 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H, CH 3 ), 3.98 (s, 3H, CH 3 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 7.28-7.74 (m, 8H Ar).
l-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHat.1- [4- (4-chlorophenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHat.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- chlorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 44%. F : 191-193 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,41-3,52 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,73 ( s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,24-7,72 (m, 8H Ar).By replacing 2-methoxybenzene boronic acid in example HIai with 4-chlorobenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 44%. F: 191-193 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.41-3.52 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 6.73 (s, IH Ar), 6.89 (s, IH Ar), 7.24-7.72 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin- 4-one Hlau.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (2-thienyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Hlau.
En remplaçant dans l'exemple niai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2- thiophène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 41%. F : 147- 149°C.By replacing in example niai 2-methoxybenzene boronic acid with 2-thiophene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 41%. Mp: 147-149 ° C.
l-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Illav.1- [4- (2-furyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one Illav.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2- furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 89%. F : 178-179 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,51-6,53 (m, IH Ar), 6,70 (s, IH Ar), 6,76-6,78 (m, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,52-7,75 (m, 5H Ar).By replacing in example HIai 2-methoxybenzene boronic acid by 2-furan boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 89%. Mp: 178-179 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.40-3.51 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.74 (s, 3H, CH 3 ), 3.97 (s, 3H, CH 3 ), 6.51-6.53 (m, IH Ar), 6.70 (s, IH Ar), 6.76-6.78 (m, IH Ar), 6.88 (s, IH Ar ), 7.52-7.75 (m, 5H Ar).
l-{4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl}-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro- 4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHaw.1- {4- [3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHaw.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3,5-bis(trifluorométhyl)benzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 192-194 °C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : δ 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,70 ( s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,67-8,06 (m, 7H Ar).By replacing in example Illai 2-methoxybenzene boronic acid with 3,5-bis (trifluoromethyl) benzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 32%. Mp: 192-194 ° C. 1H-NMR (300MHz, CDC1 3 ): δ 3.40-3.51 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 6.70 (s, IH Ar), 6.90 (s, IH Ar), 7.67-8.06 (m, 7H Ar).
l-[4-(heptyn-l-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHax. Laisser pendant 3 heures sous agitation à température ambiante et sous atmosphère inerte un mélange de l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazéρin-4-one Illah, 12 mg de Cul, 7 mg de PdCl2, 23 mg de PPh3, 2 mL de TEA, 4 mL d'heptyne, dans 12 mL de CΗ3CN. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtOH/pentane. Rdt : 16%. F : 110-112 °C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : δ 0,94 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 1,36-1,64 (m, 8H, 4 x CH2), 2,44 (t, J = 7,2, 2H, C≡CCH2), 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,64 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,43-7,60 (m, 4H Ar).1- [4- (heptyn-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHax. Leave for 3 hours with stirring at room temperature and under an inert atmosphere a mixture of l- (4-iodophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazéρin-4- one Illah, 12 mg of Cul, 7 mg of PdCl 2 , 23 mg of PPh 3 , 2 mL of TEA, 4 mL of heptyne, in 12 mL of CΗ 3 CN. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 1). Recrystallize from EtOH / pentane. Yid: 16%. Mp: 110-112 ° C. 1H-NMR (300MHz, CDC1 3 ): δ 0.94 (t, J = 7.2, 3H, CH 3 ), 1.36-1.64 (m, 8H, 4 x CH 2 ), 2.44 (t, J = 7.2, 2H, C≡CCH 2 ), 3.43 (s, 3H, NCH 3 ), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.86 (s, IH Ar), 7.43-7.60 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHay.7,8-Dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-nitrophenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHay.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- nitrophényl boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 89%. F : 211-213 °C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,50-3,56 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,80 (s, 3H, CH3), 4,02 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,93 (s, IH Ar), 7,65-8,56 (m, 8H Ar).By replacing 2-methoxybenzene boronic acid in example HIai with 3-nitrophenyl boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 89%. Mp: 211-213 ° C. 1H-NMR (CDCI3, 200MHz): δ 3.50-3.56 (m, 5H, CH 2 + CH 3 ), 3.80 (s, 3H, CH 3 ), 4.02 (s, 3H, CH 3 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.93 (s, IH Ar), 7.65-8.56 (m, 8H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHaz.1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-ethyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHaz.
En remplaçant dans l'exemple IHag le 7,8-diméthoxy-l-ρhényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Vlaa par le l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H- 2,3-benzodiazépin-4-one Vlab, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72 %. F : 100-103 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,26 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 1,44 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 3,29-3,56 (m, 2H, 5-CH2), 3,85-4,25 (m, 6H, 3 x CH2CH3), 6,87 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,32-7,44 (m, 3H Ar), 7,71-7,89 (m, 2H Ar).By replacing in example IHag 7,8-dimethoxy-1-ρhenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlaa by l- (2-benzo [b] thienyl) - 7,8-diethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlab, the title product is obtained in the same way. Yid: 72%. Mp: 100-103 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.26 (t, J = 7.1, 3H, CH 3 ), 1.44 (t, J = 7.0, 3H, CH 3 ), 1, 52 (t, J = 7.1, 3H, CH 3 ), 3.29-3.56 (m, 2H, 5-CH 2 ), 3.85-4.25 (m, 6H, 3 x CH 2 CH 3 ), 6.87 (s, IH Ar), 7.15 (s, IH Ar), 7.32-7.44 (m, 3H Ar), 7.71-7.89 (m, 2H Ar ).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one IHba. En remplaçant dans l'exemple Hlaz l'iodure d'éthyle par l'iodure de méthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 65 %. F : 157-160 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,43 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 3,38-3,58 (m, 5H, CH3 + 5-CH2)s 4,05 (q, J = 7,2, 2H, CH2CH3), 4,19 (q, J = 7,0, 2H, CH2CH3), 6,87 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,71-7,89 (m, 2H Ar).1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one IHba. By replacing in example Hlaz the ethyl iodide by methyl iodide, the title product is obtained in the same way. Yid: 65%. Mp: 157-160 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.43 (t, J = 7.0, 3H, CH 3 ), 1.52 (t, J = 7.2, 3H, CH 3 ), 3, 38-3.58 (m, 5H, CH 3 + 5-CH 2 ) s 4.05 (q, J = 7.2, 2H, CH 2 CH 3 ), 4.19 (q, J = 7.0 , 2H, CH 2 CH 3 ), 6.87 (s, IH Ar), 7.13 (s, IH Ar), 7.35-7.44 (m, 3H Ar), 7.71-7.89 (m, 2H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHbb.1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-ethyl-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHbb.
En remplaçant dans l'exemple Illba la l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro- 4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlab par la l-(benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5- dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlad, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 70 %. F : 79-81 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,07 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 1,42 (t, J - 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,92-2,47 (m, 2H, 5- CH2CH3), 2,96-3,04 (m, IH, 5-H), 3,45 (s, 3H, 3-CH3), 3,99-4,25 (m, 4H, 3 x OCH2CH3), 6,83 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,72-7,90 (m, 2H Ar).By replacing in the example Illba the 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlab by the 1- (benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-ethyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlad, the title product is obtained in the same way. YId: 70%. M: 79-81 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.07 (t, J = 7.2, 3H, CH 3 ), 1.42 (t, J - 7.0, 3H, CH 3 ), 1, 52 (t, J = 7.0, 3H, CH 3 ), 1.92-2.47 (m, 2H, 5- CH 2 CH 3 ), 2.96-3.04 (m, 1H, 5- H), 3.45 (s, 3H, 3-CH 3 ), 3.99-4.25 (m, 4H, 3 x OCH 2 CH 3 ), 6.83 (s, IH Ar), 7.13 (s, 1H Ar), 7.35-7.44 (m, 3H Ar), 7.72-7.90 (m, 2H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-«-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHbc.1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-5 - "- propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHbc.
En remplaçant dans l'exemple Illba la l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro- 4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlab par la l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-n- propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlac, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 34 %. F : 61-63 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,01 (t, J = 7,34, 3H, (CH2)2CH3), 1,39-4,55 (m, 8H, CH2CH2CH3 + 2 x OCH2CH3), 1,75-2,42 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,04-3,11 (m, IH, 5-H), 3,45 (s, 3H, 3-CH3), 3,99-4,23 (m, 4H, 2 x OCH2CH3), 6,83 (s, IH Ar), 7,12 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,72-7,89 (m, 2H Ar).By replacing in the example Illba the 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlab by the 1- (2 -benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlac, the title product is obtained in the same way. Yid: 34%. Mp: 61-63 ° C. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.01 (t, J = 7.34, 3H, (CH 2 ) 2 CH 3 ), 1.39-4.55 (m, 8H, CH 2 CH 2 CH 3 + 2 x OCH 2 CH 3 ), 1.75-2.42 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 3 ), 3.04-3.11 (m, IH, 5-H), 3 , 45 (s, 3H, 3-CH 3 ), 3.99-4.23 (m, 4H, 2 x OCH 2 CH 3 ), 6.83 (s, IH Ar), 7.12 (s, IH Ar), 7.35-7.44 (m, 3H Ar), 7.72-7.89 (m, 2H Ar).
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHbd. A une solution de 7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa (200 mg, 0,67 mmole) dans le DMF (10 ml), sous atmosphère inerte, rajouter NaΗ dans l'huile (50 mg, 1,25 mmole). Ajouter ensuite goutte à goutte le bromure de benzyle (150 μl, 1,26 mmole). Après 2 h à température ambiante, évaporer le DMF. Reprendre le résidu dans CΗ2C12, laver 2 fois à l'eau. Sécher les phases organiques sur Na2SO . Purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/Hexane : 4/1). Rdt : 79%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,35-3,56 (m, 2H, CH2Ph), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,80 (m, IH, CH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,87 (d, J = 10,2, IH, NCHPh), 5,30 (d, J = 10,2, IH, NCHPh), 6,61 (s, IH, Ar), 6,93 (s, IH, Ar), 7,06-7,42 (m, 13H, Ar), 7,59 (d, J = 4,8, 2H, Ar). SM : 477 (M + H), 500 (M + H +Na).3,5-dibenzyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IHbd. To a solution of 7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Vlaa (200 mg, 0.67 mmol) in DMF (10 ml), under inert atmosphere, add NaΗ to the oil (50 mg, 1.25 mmol). Then add the benzyl bromide (150 μl, 1.26 mmol) drop by drop. After 2 h at room temperature, evaporate the DMF. Take up the residue in CΗ 2 C1 2 , wash twice with water. Dry the organic phases over Na 2 SO. Purify by chromatography on a silica gel column (AcOEt / Hexane: 4/1). YId: 79%. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.35-3.56 (m, 2H, CH 2 Ph), 3.70 (s, 3H, OCH 3 ), 3.80 (m, IH, CH ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 4.87 (d, J = 10.2, IH, NCHPh), 5.30 (d, J = 10.2, IH, NCHPh), 6, 61 (s, IH, Ar), 6.93 (s, IH, Ar), 7.06-7.42 (m, 13H, Ar), 7.59 (d, J = 4.8, 2H, Ar ). MS: 477 (M + H), 500 (M + H + Na).
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Hlbe.7,8-Dimethoxy-1-phenyl-3- (3-hydroxypropyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one Hlbe.
En remplaçant dans l'exemple IHac, le bromure de benzyle par le bromure de propan-1- ol, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 44%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,88 (large m, 2H, CH2), 3,21 (large s, IH, OH), 3,44 (large m, 4H, NCH et CH2O), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,06 (m, 2H, CH2), 6,66 (s, IH, Ar), 6,88 (s, IH, Ar), 7,44 (m, 3H, Ar), 7,64 (m, 2H, Ar).By replacing in example IHac, benzyl bromide by propan-1-ol bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 44%. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 1.88 (wide m, 2H, CH 2 ), 3.21 (wide s, IH, OH), 3.44 (wide m, 4H, NCH and CH 2 O), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 4.06 (m, 2H, CH 2 ), 6.66 (s, 1H, Ar), 6.88 (s, 1H, Ar), 7.44 (m, 3H, Ar), 7.64 (m, 2H, Ar).
EXEMPLE 2: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE III SELON L'INVENTION SELON UNE DEUXIEME VOIEEXAMPLE 2 SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF FORMULA III ACCORDING TO THE INVENTION ACCORDING TO A SECOND WAY
2.1. Synthèse de la 6,7-diméthoxyisochroman-3-one, VIII.2.1. Synthesis of 6,7-dimethoxyisochroman-3-one, VIII.
Chauffer à 120 °C pendant 1 heure un mélange de 19,6 g (100 mmoles) d'acide 3,4- diméthoxyphényl acétique (VII), 7,4 g (246 mmoles) de paraformaldéhyde et 20 mL d'HCl concentré dans 100 mL d'AcOH. Evaporer à sec. Ajouter 100 mL d'H2O, et extraire 3 fois avec 200 mL de CH2C1 . Laver les phases organiques avec 50 mL de NaHCO3 0,5 N et les sécher sur Na2SO . Evaporer à sec. Laisser cristalliser 2 heures dans 50 mL d'Et2O. Filtrer et laver 2 fois avec 10 mL d'Et2O et 2 fois avec 20 mL de pentane. Rdt : 83 %. F : 106-108°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,64 (s, 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 5,26 (s, 2H, CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar).Heat at 120 ° C for 1 hour a mixture of 19.6 g (100 mmol) of 3,4-dimethoxyphenyl acetic acid (VII), 7.4 g (246 mmol) of paraformaldehyde and 20 ml of concentrated HCl in 100 mL of AcOH. Evaporate to dryness. Add 100 mL of H 2 O, and extract 3 times with 200 mL of CH 2 C1. Wash the organic phases with 50 mL of 0.5 N NaHCO 3 and dry them over Na 2 SO. Evaporate to dryness. Leave to crystallize for 2 hours in 50 mL of Et 2 O. Filter and wash twice with 10 mL of Et 2 O and twice with 20 mL of pentane. Yid: 83%. Mp: 106-108 ° C. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 3.64 (s, 2H, CH 2 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 5.26 (s, 2H, CH 2 ), 6.71 (s, IH Ar), 6.75 ( s, IH Ar).
2.2. Synthèse de l'acide 4,5-diméthoxyhomophthalique, IX.2.2. Synthesis of 4,5-dimethoxyhomophthalic acid, IX.
Ajouter au goutte à goutte à une solution de 10,4 g (50 mmoles) de 6,7-diméthoxy-3- isochromanone VIII dans 55mL de KOH à 10%, 800 mL d'une solution KMnO4 à 10%. Laisser 10 heures sous agitation à température ambiante. Ajouter 20 mL d'EtOH et chauffer à 70 °C pendant 20 minutes. Concentrer le milieu réactionnel au deux tiers. Acidifier à pH 2-3 (contrôle au papier pH) avec de l'HCl concentré. Laisser cristalliser à 0°C pendant 1 heure. Filtrer et laver 2 fois avec 10 mL d'H2O. Rdt : 78 %. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,93 (s, 2H, CH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 2H, CH2), 6,74 (s, IH Ar), 7,66 (s, IH Ar).Add dropwise to a solution of 10.4 g (50 mmol) of 6,7-dimethoxy-3-isochromanone VIII in 55 mL of 10% KOH, 800 mL of a 10% KMnO 4 solution. Leave to stir for 10 hours at room temperature. Add 20 mL of EtOH and heat at 70 ° C for 20 minutes. Concentrate the reaction medium to two thirds. Acidify to pH 2-3 (control with pH paper) with concentrated HCl. Leave to crystallize at 0 ° C for 1 hour. Filter and wash twice with 10 mL of H 2 O. Yield: 78%. 1H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 3.93 (s, 2H, CH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01 (s, 2H, CH 2 ), 6, 74 (s, IH Ar), 7.66 (s, IH Ar).
2.3. Synthèse des 6,7-diméthoxyisochroman-l,3-diones, X.2.3. Synthesis of 6,7-dimethoxyisochroman-1,3-diones, X.
Chauffer à reflux 3,6 g (15 mmoles) d'acide 4,5-diméthoxyhomophthalique IX, dans 30 mL de chlorure d'acétyle. Ajouter 40 mL d'Et O. Filtrer et laver 2 fois avec 3 mL d'Et2O puis 2 fois 10 mL de pentane. Rdt : 82 %. Le produit est utilisé tel quel pour la suite des réactions.Heat at reflux 3.6 g (15 mmol) of 4,5-dimethoxyhomophthalic acid IX, in 30 ml of acetyl chloride. Add 40 mL of Et O. Filter and wash twice with 3 mL of Et 2 O then twice 10 mL of pentane. YId: 82%. The product is used as it is for the following reactions.
2.4. Synthèse de l'acide 2-(2-hydrazino-2-oxoéthyl)-4,5-diméthoxy benzoique, XI2.4. Synthesis of 2- (2-hydrazino-2-oxoethyl) -4,5-dimethoxy benzoic acid, XI
Ajouter à une solution de 810 μL d'hydrate d'hydrazine dans 15 mL d'EtOH, 3 g (13,5 mmoles) de 6,7-diméthoxyisochrornan-l,3-diones X. Laisser sous agitation 15 minutes à température ambiante. Filtrer le précipité. Laver 2 fois avec 5 mL d'EtOH et 2 fois avec 10 mL d'Et2O. Rdt : 96 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 3,69 (s, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,55 (s large, 2 H échangeables, NH), 6,76 (s, IH Ar), 7,34 (s, IH Ar).Add to a solution of 810 μL of hydrazine hydrate in 15 mL of EtOH, 3 g (13.5 mmol) of 6,7-dimethoxyisochrornan-l, 3-diones X. Leave to stir for 15 minutes at room temperature . Filter the precipitate. Wash twice with 5 mL of EtOH and twice with 10 mL of Et 2 O. Yield: 96%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ): δ 3.69 (s, 2H, CH 2 ), 3.73 (s, 3H, OCH 3 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 6.55 (broad s, 2 exchangeable H, NH), 6.76 (s, IH Ar), 7.34 (s, IH Ar).
2.5. Synthèse de la 7,8-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-5JET-2,3-benzodiazépine-l,4- dione, XII. Ajouter à 15 mL d'AcOH à 100 °C, 1,5 g (5,9 mmoles) d'acide 2-(2-hydrazino-2- oxoéthyl)-4,5-diméthoxy benzoique XI. Après 5 minutes à 100 °C, refroidire dans un bain de glace. Filtrer et laver 2 fois avec 1 mL d'AcOH, 2 fois avec 2 mL d'H2O, 2 fois avec 10 mL d'Et2O. Rdt : 78 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 2H, CH2), 6,97 (s, IH Ar), 7,40 (s, IH Ar), 9,85 (s, IH échangeable, 2-NH), 12,4 (s, IH échangeable, 3-NH).2.5. Synthesis of 7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5 J ET-2,3-benzodiazepine-l, 4-dione, XII. Add to 15 ml of AcOH at 100 ° C., 1.5 g (5.9 mmol) of 2- (2-hydrazino-2-oxoethyl) -4,5-dimethoxy benzoic acid XI. After 5 minutes at 100 ° C, cool in an ice bath. Filter and wash 2 times with 1 mL of AcOH, 2 times with 2 mL of H 2 O, 2 times with 10 mL of Et 2 O. Yield: 78%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ): δ 3.76 (s, 3H, OCH 3 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 2H, CH 2 ), 6.97 (s, IH Ar), 7.40 (s, IH Ar), 9.85 (s, exchangeable IH, 2-NH), 12.4 (s, exchangeable IH, 3-NH).
2.6. Synthèse de la 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-5H-2,3- benzodiazépine-l,4-diones, XIII.2.6. Synthesis of 7,8-dimethoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2,3-benzodiazepine-1,4-diones, XIII.
Laisser sous agitation à température ambiante un mélange de 200 mg (0,85 mmole) de 7,8-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-5H-2,3-benzodiazépine-l,4-dione XII, 130 mg (0,93 mmole) de K2CO3 et 58 μL (0,93 mmole) d'iodure de méthyle dans 3 mL de DMF anhydre. Après 24 heures, ajouter 40 mL d'Η2O. Filtrer le précipité et le laver 1 fois avec 1 mL d'H2O, 2 fois avec 3 mL de MeOH et 2 fois avec 5 mL d'Et2O. Rdt : 87%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 2H, CH2), 7,00 (s, IH Ar), 7,38 (s, IH Ar), 9,87 (s, IH échangeable, NH).Leave stirring at room temperature a mixture of 200 mg (0.85 mmol) of 7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2,3-benzodiazepine-1,4-dione XII, 130 mg (0.93 mmol) of K 2 CO 3 and 58 μL (0.93 mmol) of methyl iodide in 3 ml of anhydrous DMF. After 24 hours, add 40 mL of Η 2 O. Filter the precipitate and wash it 1 time with 1 mL of H 2 O, 2 times with 3 mL of MeOH and 2 times with 5 mL of Et 2 O. Yield : 87%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ): δ 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.84 (s, 2H, CH 2 ), 7.00 (s, IH Ar), 7.38 (s, IH Ar), 9.87 (s, exchangeable IH, NH).
2.7. Synthèse de la l-chloro-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-5H-2,3- benzodiazépin-4-one, XTVaa.2.7. Synthesis of 1-chloro-7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-4-one, XTVaa.
Chauffer en tube scellé pendant 1 heure à 115°C une solution de 100 mg (0,40 mmole) de 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-5H-2,3-benzodiazépine-l,4-diones XIII, 250 μL de diméthylaniline, 600 μL de POCl3, dans 10 mL de CΗC13 anhydre. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter à -20°C, 3 g de silice, 15 mL de CH2C12 et 3 mL de triéthylamine. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt). Triturer dans 1 mL d'Et2O. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de pentane. Rdt : 88%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,68 (s, 3H, 3-CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,47 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, IH Ar), 7,44 (s, IH Ar).Heat in a sealed tube for 1 hour at 115 ° C a solution of 100 mg (0.40 mmol) of 7,8-dimethoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2,3-benzodiazepine -l, 4-diones XIII, 250 μL of dimethylaniline, 600 μL of POCl 3 , in 10 ml of anhydrous CΗC1 3 . Leave to return to room temperature. Add at -20 ° C, 3 g of silica, 15 mL of CH 2 C1 2 and 3 mL of triethylamine. Evaporate to dryness. Purify by chromatography (AcOEt). Triturate in 1 mL of Et 2 O. Filter and wash twice with 2 mL of pentane. YId: 88%. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.68 (s, 3H, 3-CH 3 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 4 , 47 (s, 2H, CH 2 ), 7.03 (s, IH Ar), 7.44 (s, IH Ar).
2.8. Synthèse de la l-bromo-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-5H-2,3- benzodiazépin-4-one, XTVab. En remplaçant dans l'exemple XTVaa le POCl3 par le POBr3, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,84 (s, 3H, 3-CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,61 (s, 2H, CH2), 6,80 (s, IH Ar), 7,58 (s, IH Ar).2.8. Synthesis of 1-bromo-7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-4-one, XTVab. By replacing the POCl 3 in the XTVaa example with the POBr 3 , the title product is obtained in the same way. Yid: 48%. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.84 (s, 3H, 3-CH 3 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4 , 61 (s, 2H, CH 2 ), 6.80 (s, IH Ar), 7.58 (s, IH Ar).
EXEMPLE 3 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE II SELON L'INVENTION SELON UNE PREMIERE VOIEEXAMPLE 3 SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF GENERAL FORMULA II ACCORDING TO THE INVENTION ACCORDING TO A FIRST ROUTE
3.1. Synthèse des Intermédiaires de formule XVIII.3.1. Synthesis of Intermediaries of formula XVIII.
6,7-diméthoxy-l-méthyl-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine-2,4-dione, XVI.6,7-dimethoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4H-3, l-benzoxazine-2,4-dione, XVI.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 500 mg (3,06 mmoles) de 6,7- diméthoxy-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine-2,4-dione (XV), dans 6 mL de DMF anhydre 134 mg (3,37 mmoles) de NaΗ à 60% dans l'huile. Après 10 min à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 219 μL (3,52 mmoles) de Mel. Laisser 3 heures à température ambiante. Ajouter 40 mL d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 3 mL d'Et2O. On obtient 320 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 59%. 1H-RMN (CDCI3, 300MΗz) : δ 3,31 (s, 3H, 1- CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,85 (s, IH Ar), 7,32 (s, IH Ar).Add under an inert atmosphere to a solution of 500 mg (3.06 mmol) of 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-4H-3, l-benzoxazine-2,4-dione (XV), in 6 ml of Anhydrous DMF 134 mg (3.37 mmol) of 60% NaΗ in oil. After 10 min at room temperature, add dropwise 219 μL (3.52 mmol) of Mel. Leave for 3 hours at room temperature. Add 40 mL of a water-ice mixture. Filter the precipitate and wash 2 times with 1 ml of EtOH and 3 ml of Et 2 O. 320 mg of title product are obtained in the form of a white powder. Yid: 59%. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MΗz): δ 3.31 (s, 3H, 1- CH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 6, 85 (s, 1H Ar), 7.32 (s, 1H Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-liï-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIaa.7,8-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-liï-1,4-benzodiazepine-2,5-dione, XVIIaa.
Chauffer à reflux pendant 6 heures un mélange de 320 mg (1,35 mmole) de 6,7- diméthoxy-l-méthyl-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine-2,4-dione (XVI), 452 mg (3,24 mmoles) de chlorhydrate de glycinate de méthyle dans 4 mL de pyridine. Ajouter 3 mL d'AcOH et chauffer à 130°C pendant 12 heures. Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'un mélange Η2O/glace. Laisser cristalliser pendant 30 minutes à 0°C. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL d'H2O, 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 2 fois avec 5 mL d'Et2O. Recristalliser dans l'EtOH. On obtient 240 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 71%. F : 260-263°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,75-3,92 (m, 2H, CH2), 3,98 (s, 6H, 2 x OCH3), 6,39 (si, IH échangeable, NH), 6,69 (s, IH Ar), 7,37 (s, lH Ar).Heat at reflux for 6 hours a mixture of 320 mg (1.35 mmol) of 6,7-dimethoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4H-3, l-benzoxazine-2,4-dione (XVI) , 452 mg (3.24 mmol) of methyl glycinate hydrochloride in 4 ml of pyridine. Add 3 mL of AcOH and heat at 130 ° C for 12 hours. Evaporate to dryness. Add 10 mL of Η 2 O / ice mix. Leave to crystallize for 30 minutes at 0 ° C. Filter and wash 2 times with 2 mL of H 2 O, 2 times with 1 mL of EtOH and 2 times with 5 mL of Et 2 O. Recrystallize from EtOH. 240 mg of title product are obtained in the form of colorless crystals. YId: 71%. Mp: 260-263 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 3.42 (s, 3H, NCH 3 ), 3.75-3.92 (m, 2H, CH 2 ), 3.98 (s, 6H, 2 x OCH 3 ), 6.39 (si, exchangeable IH, NH), 6.69 (s, IH Ar), 7.37 (s, 1H Ar ).
7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIab.7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione, XVIIab.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIaa) le 6,7-diméthoxy-l -méthyl- l,2-dihydro-4H- 3,l-benzoxazine-2,4-dione (XVI) par 6,7-diméthoxy-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine- 2,4-dione (XV) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. 1Η-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,55 (d, J = 5,3, 2H, CH2), 3,77 (s, 6H, 2xOCH3), 6,16 (s, IH Ar), 6,67 (s, IH Ar), 8,34 (t, J= 5,3, IH, NH), 10,07 (s, IH, NH).By replacing in the example (XVIIaa) the 6,7-dimethoxy-l-methyl-1,2,2-dihydro-4H- 3, l-benzoxazine-2,4-dione (XVI) by 6,7-dimethoxy-l , 2-dihydro-4H-3, 1-benzoxazine-2,4-dione (XV) the title product is obtained in the same way. Yid: 54%. 1 Η-NMR (DMSO, 300MHz): δ 3.55 (d, J = 5.3, 2H, CH 2 ), 3.77 (s, 6H, 2xOCH 3 ), 6.16 (s, IH Ar) , 6.67 (s, 1H Ar), 8.34 (t, J = 5.3, 1H, NH), 10.07 (s, 1H, NH).
7,8-diméthoxy-l -«-propyl-3,4-dihy dro-lH-1 ,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIac.7,8-Dimethoxy-1 - "- propyl-3,4-dihy dro-1H-1, 4-benzodiazepine-2,5-dione, XVIIac.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 723 mg (3,06 mmoles) de 7,8- diméthoxy-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIab), dans 6 mL de DMF anhydre 134 mg (3,37 mmoles) de NaΗ à 60% dans l'huile. Après 10 min à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 328 μL (3,37 mmoles) de n-Pή. Laisser 3 heures à température ambiante. Ajouter 40 mL d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 3 mL d'Et2O. On obtient 320 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 65%. 1H-RMN (DMSO, 200MΗz) : δ 0,66-0,73 (m, 3H, CH2CH3), 1,27-1,39 (m, 2H, CH2CH3), 3,30-4,22 (m, 10H, CH2+CH2+2 x OCH3), 6,97 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 8,56 (s, IH, NH).Add under an inert atmosphere to a solution of 723 mg (3.06 mmol) of 7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione (XVIIab), in 6 mL of Anhydrous DMF 134 mg (3.37 mmol) of 60% NaΗ in oil. After 10 min at room temperature, add 328 μL (3.37 mmol) of n-Pή dropwise. Leave for 3 hours at room temperature. Add 40 mL of a water-ice mixture. Filter the precipitate and wash 2 times with 1 ml of EtOH and 3 ml of Et 2 O. 320 mg of title product are obtained in the form of a white powder. Yid: 65%. 1H-NMR (DMSO, 200MΗz): δ 0.66-0.73 (m, 3H, CH 2 CH 3 ), 1.27-1.39 (m, 2H, CH 2 CH 3 ), 3.30- 4.22 (m, 10H, CH 2 + CH 2 +2 x OCH 3 ), 6.97 (s, IH Ar), 7.13 (s, IH Ar), 8.56 (s, IH, NH) .
l-benzyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIad.1-benzyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione, XVIIad.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIac) le n-Pr-I par le Bn-Br on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,53-3,77 (m, 8H, CH2+2xOCH3), 4,90-5,36 (m, 2H, CH2), 6,98-7,29 (m, 7H Ar), 8,61 (t, J=5,6, IH, NH).By replacing in the example (XVIIac) the n-Pr-I with the Bn-Br, the title product is obtained in the same way. Yid: 45%. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.53-3.77 (m, 8H, CH 2 + 2xOCH 3 ), 4.90-5.36 (m, 2H, CH 2 ), 6.98-7 , 29 (m, 7H Ar), 8.61 (t, J = 5.6, 1H, NH).
7,8-diméthoxy-l,3-diméthyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIae.7,8-Dimethoxy-1,3-dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione, XVIIae.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIaa) le chlorhydrate de glycinate de méthyle par le chlorhydrate d'alaninate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,47 (d, J = 6,6, 3H, 3-CH3), 3,40 (s, 3H, I-CH3), 3,92-3,97 (m, 7H, 3-CH + 2xOCH3), 6,13 (d, J = 4,9, IH échangeable, NH), 6,66 (s, IHBy replacing, in example (XVIIaa), methyl glycinate hydrochloride with methyl alaninate hydrochloride, the title product is obtained in the same way. Yid: 45%. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.47 (d, J = 6.6, 3H, 3-CH 3 ), 3.40 (s, 3H, I-CH 3 ), 3.92-3 , 97 (m, 7H, 3-CH + 2xOCH 3 ), 6.13 (d, J = 4.9, exchangeable IH, NH), 6.66 (s, IH
Ar), 7,33 (s, lH Ar).Ar), 7.33 (s, 1H Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one (XVIIIaa).5-chloro-7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one (XVIIIaa).
Chauffer en tube scellé pendant % d'heure à 125°C une solution de 100 mg (0,40 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa), 280 μL de diméthylaniline, 800 μL de POCl3, dans 10 mL de CΗC13 anhydre. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 3 g de silice et 5 mL de CH2C12. Ajouter à 0°C, 1 mL de triéthylamine. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 1 puis, AcOEt). Triturer dans 1 mL d'Et2O. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de pentane. On obtient 93 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 87%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s large, IH de CH2), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,65 (s large, IH de CH2), 6,71 (s, IH Ar), 7,22 (s, IH Ar).Heat a 100 mg solution (0.40 mmol) of 7,8-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 for 1/2 hour at 125 ° C in a sealed tube. , 5-dione (XVIIaa), 280 μL of dimethylaniline, 800 μL of POCl 3 , in 10 ml of anhydrous CΗC1 3 . Leave to return to room temperature. Add 3 g of silica and 5 mL of CH 2 C1 2 . Add 1 mL of triethylamine at 0 ° C. Evaporate to dryness. Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 1 then, AcOEt). Triturate in 1 mL of Et 2 O. Filter and wash twice with 2 mL of pentane. 93 mg of title product are obtained in the form of a white powder. YId: 87%. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 3.42 (s, 3H, NCH 3 ), 3.77 (broad s, IH of CH 2 ), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4, 00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.65 (broad s, IH of CH 2 ), 6.71 (s, IH Ar), 7.22 (s, IH Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-l,3-diméthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépm-2-one, XVIIIab.5-chloro-7,8-dimethoxy-1,3-dimethyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepm-2-one, XVIIIab.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) la 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par la 7,8-diméthoxy-l,3-diméthyl-3,4-dihydro- lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIae) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 78%. 1H-RMN (CDCI3, 200MΗz) : δ 1,67 (d, J = 6,6, 3H, 3-CH3), 3,44 (s, 3H, I-CH3), 3,68 (q, J = 6,6, IH, 3-CH), 3,98 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, lH Ar), 7,21 (s, lH Ar).By replacing in example (XVIIIaa) 7,8-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2,5-dione (XVIIaa) by 7,8-dimethoxy- 1,3-dimethyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione (XVIIae) the title product is obtained in the same way. YId: 78%. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MΗz): δ 1.67 (d, J = 6.6, 3H, 3-CH 3 ), 3.44 (s, 3H, I-CH 3 ), 3.68 (q , J = 6.6, IH, 3-CH), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 6.70 (s, 1H Ar), 7, 21 (s, 1H Ar).
l-benzyl-5-chloro-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépine-2-one, XVIIIac.1-benzyl-5-chloro-7,8-dimethoxy-1, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepine-2-one, XVIIIac.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) la 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par la l-benzyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIad), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 53%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,70-3,96 (m, 7H, CH + 2xOCH3), 4,65-4,78 (m, IH CH), 5,09-5,12 (m, 2H, CH2), 6,70 (s, IH Ar), 7,15-7,39 (m, 6H Ar).By replacing in example (XVIIIaa) 7,8-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2,5-dione (XVIIaa) by l-benzyl-7, 8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione (XVIIad), the title product is obtained in the same way. Yid: 53%. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.70-3.96 (m, 7H, CH + 2xOCH 3 ), 4.65-4.78 (m, IH CH), 5.09-5.12 (m, 2H, CH 2 ), 6.70 (s, 1H Ar), 7.15-7.39 (m, 6H Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-l-«-propyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one, XVIIIad.5-chloro-7,8-dimethoxy-1 - "- propyl-1, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepin-2-one, XVIIIad.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) le 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par le 7,8-diméthoxy-l-n-propyl-3,4-dihydro- lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIac), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 34%. 1H-RMN (CDCI3, 200MΗz) : δ 0,81-0,89 (m, 3H, CH2CH3), 1,46-1,61 (m, 2H, CH2CH3), 3,50-3,74 (m, 2H, 2xCH), 3,98 (s, 6H, 2xOCH3), 4,22-4,66 (m, 2H, 2xCH), 6,77 (s, IH Ar), 7,30 (s, IH Ar).By replacing in example (XVIIIaa) 7,8-dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2,5-dione (XVIIaa) by 7,8-dimethoxy- ln-propyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione (XVIIac), the title product is obtained in the same way. Yid: 34%. 1H-NMR (CDCI3, 200MΗz): δ 0.81-0.89 (m, 3H, CH 2 CH 3 ), 1.46-1.61 (m, 2H, CH 2 CH 3 ), 3.50- 3.74 (m, 2H, 2xCH), 3.98 (s, 6H, 2xOCH 3 ), 4.22-4.66 (m, 2H, 2xCH), 6.77 (s, IH Ar), 7, 30 (s, IH Ar).
3.2. Synthèse des Produits de Formule (H)3.2. Summary of Formula Products (H)
Les composés suivants ont été synthétisés :The following compounds have been synthesized:
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIaa.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepin-2-one IIaa.
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one
Ilab 5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-oneIlab 5- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
IlacIlac
7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-5- (4-fluorophenyl) -l-methyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
IladIlad
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(4-pyridyl)- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilae 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilaf7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (4-pyridyl) - 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilae 7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (3 , 5 bis trifluoromethylphenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilaf
5 -(2-benzo [b] furyl)-7 , 8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilag5 - (2-benzo [b] furyl) -7, 8-dimethoxy- 1 -methyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilag
5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIah5- (2-furyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIah
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIai 7,8-dimémoxy-5-(4-N,N-diméthylan inophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilaj.5- (4-acetylphenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIai 7,8-dimemoxy-5- (4-N, N-dimethylan inophenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilaj.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-thiényl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIak7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (2-thienyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIak
7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one liai 7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazéρin-2-one7,8-dimethoxy-5- (3-methoxyphenyl) - 1 -methyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one liai 7,8-dimethoxy-5- (2-methoxyphenyl) - 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazéρin-2-one
IlamIlam
5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy- 1-méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilan5- (5-indolyl) -7,8-dimethoxy- 1-methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilan
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2- one Ilao5- (6-benzyloxy-2-naphthyl) -7,8-dimethoxy- 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2- one Ilao
7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2- one Ilap7,8-dimethoxy-5- (6-methoxy-2-naphthyl) - 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2- one Ilap
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIaq5- (2-indolyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIaq
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(pipéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIar 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one lias.7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (piperidin-1-yl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIar 7,8-dimethoxy-1-methyl-5 - [( E) -2-phenylethenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one lias.
7,8-diméthoxy-5-(3-hydroxyméthylphényl)-l-méthyl-3-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hat.7,8-Dimethoxy-5- (3-hydroxymethylphenyl) -1-methyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hat.
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-méthylphényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilau. 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(N-tetrahydro-l,2,3,4-isoquinolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilav.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (2-methylphenyl) - 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilau. 7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (N-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinolyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilav.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-5- (4-methoxyphenyl) -l-methyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one
Ilaw.Ilaw.
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilax.5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilax.
5-(l,r-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Ilay5- (l, r-biphenyl-3-yl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2- one Ilay
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-phényléthyl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (2-phenylethyl) - 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
Ilaz.Ilaz.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényI-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIaa.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIaa.
Chauffer à 115°C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 200 mg (0,74 mmole) de 5-chloro-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2-one XVIIIaa, 109 mg (0,89 mmole) d'acide benzène boronique, 182 mg (0,86 mmole) de K.3PO4, 23 mg (0,020 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) Pd (0) dans 5 mL de DMF. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'H2O et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans EtOH. On obtient 122 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 53%. F : 109-112°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 10,2, 2H, CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,35- 7,47 (m, 3H Ar), 7,64-7,68 (m, 2H Ar).Heat at 115 ° C for 12 h and under an inert atmosphere a mixture of 200 mg (0.74 mmol) of 5-chloro-7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin- 2-one XVIIIaa, 109 mg (0.89 mmol) of benzene boronic acid, 182 mg (0.86 mmol) of K. 3 PO 4 , 23 mg (0.020 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) Pd (0) in 5 mL DMF. Leave to return to room temperature. Add 80 mL of H 2 O and extract 3 times with 50 mL of Et 2 O. Dry the organic fractions over Na 2 SO 4 . Purify by chromatography (AcOEt). Recrystallize from EtOH. 122 mg of title product are obtained in the form of colorless crystals. Yid: 53%. Mp: 109-112 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 4.30 (AB system, Δδ = 1.00, J AB = 10.2, 2H, CH 2 ), 6.71 (s, IH Ar), 6.78 (s, IH Ar), 7.35- 7.47 (m, 3H Ar), 7.64-7.68 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2- one Hab.7,8-dimethoxy-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2- one Hab.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3,4- diméthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 82%. F : 130-133°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,43 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 6H, 2 x OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,27 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,8, 2H, CH2), 6,78-6,85 (m, 3H Ar), 7,04-7,09 (m, IH Ar), 7,42-7,43 (m, IH Ar).By replacing in example Ilaa the benzene boronic acid by the 3,4-dimethoxybenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 82%. Mp: 130-133 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.43 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 6H, 2 x OCH 3 ), 3 , 98 (s, 3H, OCH 3 ), 4.27 (AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10.8, 2H, CH 2 ), 6.78-6.85 (m, 3H Ar) , 7.04-7.09 (m, 1H Ar), 7.42-7.43 (m, 1H Ar).
5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Hac.5- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Hac.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide benzo[b]thiophène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 83%. F : 136-138°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,32 (système AB, Δδ = 0,93, JAB = 10,7, 2H, CH2), 6,80 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,31-7,42 (m, 3H Ar), 7,69-7,89 (m, 2H Ar).By replacing in the example Ilaa the benzene boronic acid by the benzo [b] thiophene-2-boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 83%. Mp: 136-138 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.32 ( AB system, Δδ = 0.93, J AB = 10.7, 2H, CH 2 ), 6.80 (s, IH Ar), 7.15 (s, IH Ar), 7.31-7.42 ( m, 3H Ar), 7.69-7.89 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényI)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Had7,8-dimethoxy-5- (4-fluorophényI) -l-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one Had
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4- fluorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. F : 201-202°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,30 (s, 3H, NCH3), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,11 (système AB, Δδ - 0,79, JAB = 10,6, 2H, CH2), 6,67 (s, IH Ar), 7,08 (s, IH Ar), 7,08-7,66 (m, 4H Ar). 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(4-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIaeBy replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 4-fluorobenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 20%. Mp: 201-202 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 3.30 (s, 3H, NCH 3 ), 3.63 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.11 ( AB system, Δδ - 0.79, J AB = 10.6, 2H, CH 2 ), 6.67 (s, IH Ar), 7.08 (s, IH Ar), 7.08-7.66 ( m, 4H Ar). 7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (4-pyridyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIae
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (ρyrid-4-yl))- 4,4,5,5-tetraméthyl-l,3-dioxolaborolane on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 25%. F : 170-172°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,34 (s, 3H, NCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,25 (système AB, Δδ = 0,81, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,73 (s, IH Ar), 7,58 (d, 2H Ar, J = 6,1), 8,72 (d, 2H Ar, J = 5,9).By replacing in the example Ilaa the benzene boronic acid by the acid (ρyrid-4-yl)) - 4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolaborolane, the title product is obtained in the same way. Yid: 25%. Mp: 170-172 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.34 (s, 3H, NCH 3 ), 3.68 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 4.25 ( AB system, Δδ = 0.81, J AB = 10.5, 2H, CH 2 ), 6.73 (s, IH Ar), 7.58 (d, 2H Ar, J = 6.1), 8, 72 (d, 2H Ar, J = 5.9).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Haf.7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (3,5 bis trifluoromethylphenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Haf.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3, 5 bis trifluorométhylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20 %. F : 180-182°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,44 (s, 3H, NCH3), 3,76-3,88 (m, 4H, IHCH2 + OCH3)„ 4,02 (s, 3H, OCH3), 4,89 (m, 1HCH2), 6,61 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,98 (s, IH Ar), 8,19 (s, 2H Ar).By replacing in example Ilaa the benzene boronic acid by the acid 3,5 bis trifluoromethylbenzene boronic one obtains in the same way the title product. Yid: 20%. MP: 180-182 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 3.44 (s, 3H, NCH 3 ), 3.76-3.88 (m, 4H, IHCH 2 + OCH 3 ) „4.02 (s, 3H, OCH 3 ), 4.89 (m, 1HCH 2 ), 6.61 (s, IH Ar), 6.84 (s, IH Ar), 7.98 (s, IH Ar), 8.19 (s, 2H Ar).
5-(2-benzo [b] furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l ,3-dihy dro-1 ,4-benzodiazépin-2-one Hag.5- (2-benzo [b] furyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihy dro-1, 4-benzodiazepin-2-one Hag.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2- benzo[b]furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 70%. F : 139-141°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,41 (système AB, Δδ ≈ 1,03, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,80 (s, IH Ar), 7,08 (s, IH Ar), 7,14-7,65 (m, 5H Ar).By replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 2-benzo [b] furan boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 70%. M: 139-141 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.41 (AB system, Δδ ≈ 1.03, J AB = 10.3, 2H, CH 2 ), 6.80 (s, IH Ar), 7.08 (s, IH Ar), 7.14-7.65 (m, 5H Ar).
5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIah.5- (2-furyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIah.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. F : 172-173°C. 1H- RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,28 (système AB, Δδ - 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,50-6,54 (m, IH Ar), 6,74-6,77 (m, 2H Ar), 7,07 (s, IH Ar), 7,59-7,61 (m, IH Ar).By replacing, in example Ilaa, benzene boronic acid with 2-furan boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 43%. Mp: 172-173 ° C. 1H- NMR (CDCI3, 200MHz): δ 3.38 (s, 3H, NCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28 (AB system, Δδ - 0.98, J AB = 10.5, 2H, CH 2 ), 6.50-6.54 (m, IH Ar), 6.74-6, 77 (m, 2H Ar), 7.07 (s, 1H Ar), 7.59-7.61 (m, 1H Ar).
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one liai.5- (4-acetylphenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one liai.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4- acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 49%. F : 175-176°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 2,63 (s, 3H, CH3CO), 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, Δδ = 1,03, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,86 (système AB, Δδ = 0,23, JAB = 8,08, 4H Ar).By replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 4-acetylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 49%. Mp 175-176 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 2.63 (s, 3H, CH 3 CO), 3.42 (s, 3H, NCH 3 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 4, 00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.30 (AB system, Δδ = 1.03, J AB = 10.3, 2H, CH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.80 ( s, IH Ar), 7.86 (AB system, Δδ = 0.23, J AB = 8.08, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Haj .7,8-Dimethoxy-5- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Haj.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4-N,N- diméthylaminobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. F : >290°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,02 (s, 6H, NCH3), 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,74-3,78 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,67-4,71 (m, IHCH2), 6,66-6,81 (m, 4H Ar), 7,54-7,64 (m, 2H Ar). Masse : (M+H)+= 354,23.By replacing, in Example Ilaa, benzene boronic acid with 4-N, N-dimethylaminobenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 10%. M:> 290 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 3.02 (s, 6H, NCH 3 ), 3.38 (s, 3H, NCH 3 ), 3.74-3.78 (m, 4H, 1HCH 2 + OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 4.67-4.71 (m, IHCH 2 ), 6.66-6.81 (m, 4H Ar), 7.54-7, 64 (m, 2H Ar). Mass: (M + H) + = 354.23.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-thiényl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIak.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (2-thienyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIak.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-thiophène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 66%. F : 180-182°C. 1H- RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,24 (système AB, Δδ = 0,91, JAB = 10,8, 2H, CH2), 6,77 (s, IH Ar), 7,05-7,49 (m, 4H Ar).By replacing, in example Ilaa, benzene boronic acid with 2-thiophene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 66%. MP: 180-182 ° C. 1H- NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 3.38 (s, 3H, NCH 3 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4.24 (AB system, Δδ = 0.91, J AB = 10.8, 2H, CH 2 ), 6.77 (s, IH Ar), 7.05-7.49 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one liai. En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 38%. F : 99-102°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,7, 2H, CH2), 6,73 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 6,99-7,35 (m, 4H Ar).7,8-Dimethoxy-5- (3-methoxyphenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one liai. By replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 3-methoxybenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 38%. Mp: 99-102 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4.31 (AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10.7, 2H, CH 2 ), 6.73 (s, IH Ar), 6.78 (s , 1H Ar), 6.99-7.35 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Ilam.7,8-Dimethoxy-5- (2-methoxyphenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Ilam.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. F : 153-154°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,57 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,99, JAB ≈ 10,7, 2H, CH2), 6,53 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar), 6,86-7,51 (m, 4H Ar).By replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 2-methoxybenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 54%. Mp: 153-154 ° C. 1H-NMR (CDCI3, 200MHz): δ 3.43 (s, 3H, NCH 3 ), 3.57 (s, 3H, OCH 3 ), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s , 3H, OCH 3 ), 4.31 (AB system, Δδ = 0.99, J AB ≈ 10.7, 2H, CH 2 ), 6.53 (s, IH Ar), 6.75 (s, IH Ar), 6.86-7.51 (m, 4H Ar).
5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIan.5- (5-indolyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one IIan.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (1-tert- butyloxycarbonylindole)-5-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 21%. F : 148-151°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,32 (système AB, Δδ = 0,85, JAB = 10,9, 2H, CH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,10-7,76 (m, 5H Ar), 9,50 (s large, IH échangeable, NH).By replacing, in Example Ilaa, benzene boronic acid with (1-tert-butyloxycarbonylindole) -5-boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 21%. Mp: 148-151 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.92 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32 (AB system, Δδ = 0.85, J AB = 10.9, 2H, CH 2 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.80 (s, IH Ar), 7.10-7.76 (m, 5H Ar), 9.50 (broad s, exchangeable IH, NH).
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4- benzodiazépin-2-one Hao.5- (6-benzyloxy-2-naphthyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4,4-benzodiazepin-2-one Hao.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (6- benzyloxynaphthalène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 18%. F : 143-146°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, Δδ ≈ 0,98, JAB = 10,6, 2H, CH2), 5,21 (s, 2H, CH2), 6,78 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,33-8,02 (m, 1 IH Ar). 7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one Hap.By replacing in the example Ilaa the benzene boronic acid by the acid (6-benzyloxynaphthalene-2-boronic one obtains in the same way the title product. Yield: 18%. M: 143-146 ° C. 1 H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.43 (s, 3H, NCH 3 ), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.34 (AB system, Δδ ≈ 0.98, J AB = 10.6, 2H, CH 2 ), 5.21 (s, 2H, CH 2 ), 6.78 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar) , 7.33-8.02 (m, 1 IH Ar). 7,8-dimethoxy-5- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Hap.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (6- méthoxynaphthalène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 40%. F : 193-194°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,6, 2H, CH2), 6,79 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,16-8,00 (m, 6H Ar).By replacing in the example Ilaa the benzene boronic acid by the acid (6-methoxynaphthalene-2-boronic one obtains in the same way the title product. Yield: 40%. M: 193-194 ° C. 1 H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.43 (s, 3H, NCH 3 ), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01 (s, 3H, OCH 3 ), 4.34 (AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10.6, 2H, CH 2 ), 6.79 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar ), 7.16-8.00 (m, 6H Ar).
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Ilaq.5- (2-indolyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Ilaq.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (1-tert- butyloxycarbonylindole)-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 21%. F : 146-148°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,87, JAB - 10,8, 2H, CH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,79 (s, IH Ar), 7,12-7,65 (m, 5H Ar).By replacing, in Example Ilaa, benzene boronic acid with (1-tert-butyloxycarbonylindole) -2-boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 21%. Mp: 146-148 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.39 (s, 3H, NCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.31 (AB system, Δδ = 0.87, J AB - 10.8, 2H, CH 2 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.79 (s, IH Ar), 7.12-7.65 (m, 5H Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(pipéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Ilar7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (piperidin-1-yl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Ilar
Chauffer à 110°C en tube scellé, un mélange de 100 mg (0,37 mmole) de 5-chloro-7,8- diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one XVπiaa et de 300μl (3 mmole) de pipéridine dans 10 mL d'EtOH pendant 48 heures. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (CH2C12 50/ AcOEt 40/ EtOH 10). Triturer dans l'hexane, filtrer, sécher. On obtient 70mg d'une poudre beige. Rdt : 60%. F = 125-127°C. 1H- RMN (200MHz, DMSO) : δ 1,63-1,70 (m, 6H, 3 x CH2), 3,20-3,23 (m, 4H, 2 x CH2), 3,37 (s, 3H, NCH3), 3,91 (système AB, Δδ= 0,71, JAB = 11,5, 2H, 3-CH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,99 (s, IH Ar).Heat to 110 ° C in a sealed tube, a mixture of 100 mg (0.37 mmol) of 5-chloro-7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one XVπiaa and 300μl (3 mmol) of piperidine in 10 mL of EtOH for 48 hours. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (CH 2 C1 2 50 / AcOEt 40 / EtOH 10). Triturate in hexane, filter, dry. 70 mg of a beige powder are obtained. Yid: 60%. Mp 125-127 ° C. 1H- NMR (200MHz, DMSO): δ 1.63-1.70 (m, 6H, 3 x CH 2 ), 3.20-3.23 (m, 4H, 2 x CH 2 ), 3.37 ( s, 3H, NCH 3 ), 3.91 (AB system, Δδ = 0.71, J AB = 11.5, 2H, 3-CH 2 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 3, 97 (s, 3H, OCH 3 ), 6.73 (s, IH Ar), 6.99 (s, IH Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one lias. En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (E)-2- phényléthènyl boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. 1H- RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,26 (système AB, Δδ = 0,93, JAB = 10,6, 2H, CH2), 6,77 (s, IH Ar), 7,00 (s, IH, =CHPh), 7,12 (s, 2H, =CH + IH Ar) 7,34-751 (m, 5H Ar). Masse : (M+H)+ = 337,21.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5 - [(E) -2-phenylethenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one lias. By replacing, in example Ilaa, benzene boronic acid with (E) -2-phenylethenyl boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 20%. 1H- NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.38 (s, 3H, NCH 3 ), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 4.26 (AB system, Δδ = 0.93, J AB = 10.6, 2H, CH 2 ), 6.77 (s, IH Ar), 7.00 (s, IH, = CHPh), 7.12 (s , 2H, = CH + 1H Ar) 7.34-751 (m, 5H Ar). Mass: (M + H) + = 337.21.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hat.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (2-phenylethynyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one Hat.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 240mg (0,89 mmole) 5-chloro-7, 8- diméthoxy-1 -méthyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazépin-2-one XVIIIaa dans 7 ml de CH3CN, 17 mg (0,1 mmole) de PdCl2, 30 mg (0,16 mmole) de Cul. Laisser 5 min sous agitation, puis ajouter 68 mg (0,23 mmole) de PPh3, 185 μl de Net3 et 150. μl de phénylacétylène. Chauffer le mélange à 55°C pendant 3h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1, puis AcOEt). Recristalliser dans l'EtOH. Rdt : 45%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,33 (s, 3H, NCH3), 3,70-3,91 (m,Add under an inert atmosphere to a solution of 240 mg (0.89 mmol) 5-chloro-7, 8- dimethoxy-1 -methyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one XVIIIaa in 7 ml of CH 3 CN, 17 mg (0.1 mmol) of PdCl 2 , 30 mg (0.16 mmol) of Cul. Leave to stir for 5 min, then add 68 mg (0.23 mmol) of PPh 3 , 185 μl of Net 3 and 150. μl of phenylacetylene. Heat the mixture at 55 ° C for 3h. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hexane 1, then AcOEt). Recrystallize from EtOH. Yid: 45%. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.33 (s, 3H, NCH 3 ), 3.70-3.91 (m,
7H, IHCH2 + 2OCH3), 4,50-5,60 (m, 1HCH2), 7,06 (s, IH Ar), 7,32 (s, IH Ar), 7,48-7H, IHCH2 + 2OCH 3 ), 4.50-5.60 (m, 1HCH 2 ), 7.06 (s, IH Ar), 7.32 (s, IH Ar), 7.48-
768 (m, 5H Ar). Masse : (M+H)+= 335,16.768 (m, 5H Ar). Mass: (M + H) + = 335.16.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-méthylphényl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one,7,8-dimethoxy-l-methyl-5- (2-methylphenyl) -l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one,
Ilau.IIau.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. F : 139-141°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,99 (s, 3H, CH3), 3,44 (s, 3H, NCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,99, JΛE = 10,3, 2H, CH2), 6,46 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,15-7,41 (m, 4H Ar).By replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 2-methylbenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 30%. M: 139-141 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.99 (s, 3H, CH 3 ), 3.44 (s, 3H, NCH 3 ), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.98 ( s, 3H, OCH 3 ), 4.31 (AB system, Δδ = 0.99, J ΛE = 10.3, 2H, CH 2 ), 6.46 (s, IH Ar), 6.77 (s, 1H Ar), 7.15-7.41 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(N-tetrahydro-l,2,3,4-isoquinolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilav. En remplaçant dans l'exemple Har la pipéridine par la tetrahydro-l,2,3,4-isoquinoléine on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%. F : 154-157°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 2,70-3,10 (m, 2H, CH2), 3,23 (s, 3H, NCH3), 3,41-3,54 (m, 3H, 1CH2 + 1HCH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,88(s, 3H, OCH3), 3,98 - 4,01 (m, 1HCH2), 4,33 - 4,44 (m, 2H, CH2), 6,97 (s, IH Ar), 7,02 (s, IH Ar), 7,15 (s, 4H Ar). Masse : (M + H)+ = 366,19.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (N-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinolyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilav. By replacing piperidine in example Har with tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline, the title product is obtained in the same way. Yid: 35%. Mp: 154-157 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 2.70-3.10 (m, 2H, CH 2 ), 3.23 (s, 3H, NCH 3 ), 3.41-3.54 (m, 3H, 1CH 2 + 1HCH 2 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 - 4.01 (m, 1HCH 2 ), 4.33 - 4 , 44 (m, 2H, CH 2 ), 6.97 (s, IH Ar), 7.02 (s, IH Ar), 7.15 (s, 4H Ar). Mass: (M + H) + = 366.19.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one, Haw.7,8-dimethoxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one, Haw.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. F : 163-165°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,25 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,74-6,93 (m, 4H Ar), 7,59 (s, IH Ar), 7,63 (s, IH Ar).By replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 4-methoxybenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 30%. Mp: 163-165 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.39 (s, 3H, NCH 3 ), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 4.25 (AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10.5, 2H, CH 2 ), 6.74-6.93 (m, 4H Ar), 7 , 59 (s, IH Ar), 7.63 (s, IH Ar).
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Ilax.5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one Ilax.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3- bromobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 38%. 1H- RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,33 (s, 3H, NCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,23 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10, 2H, CH2), 6,72 (s, IH Ar), 7,12 (s, IH Ar), 7,37-7,80 (m, 4H Ar).By replacing benzene boronic acid in example Ilaa with 3-bromobenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 38%. 1H- NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.33 (s, 3H, NCH 3 ), 3.66 (s, 3H, OCH 3 ), 3.92 (s, 3H, OCH 3 ), 4.23 ( AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10, 2H, CH 2 ), 6.72 (s, IH Ar), 7.12 (s, IH Ar), 7.37- 7.80 (m, 4H Ar).
5-(l,l'-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyI-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hay.5- (1, 1-biphenyl-3-yl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Hay.
Chauffer à 115°C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,26 mmole) de 5-(3-bromophenyl)-7,8-dimethoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazepin-2-one Ilax, 38 mg (0,31 mmole) d'acide benzène boronique, 63 mg (0,30 mmole) de K3PO4, 9 mg (0,020 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) Pd (0) dans 1 mL de DMF. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'H2O et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtOH. On obtient 13 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 13%. F : 127°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,78 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,39- 7,90 (m, 9H Ar).Heat at 115 ° C for 12 h and under an inert atmosphere a mixture of 100 mg (0.26 mmol) of 5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one Ilax, 38 mg (0.31 mmol) of benzene boronic acid, 63 mg (0.30 mmol) of K 3 PO 4 , 9 mg (0.020 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) Pd (0) in 1 mL of DMF. Leave to return to room temperature. Add 80 mL of H 2 O and extract 3 times with 50 mL of Et 2 O. Dry the organic fractions over Na 2 SO 4 . Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hex 1). Recrystallize from EtOH. 13 mg of title product are obtained in the form of colorless crystals. Yid: 13%. MP: 127 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.42 (s, 3H, NCH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.34 (AB system, Δδ = 1.00, J AB = 10.5, 2H, CH 2 ), 6.78 (s, IH Ar), 6.80 (s, IH Ar), 7.39- 7.90 (m, 9H Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Haz.7,8-Dimethoxy-1-methyl-5- (2-phenylethyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Haz.
Laisser sous agitation un mélange de 80 mg (0,24 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5- (2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 132 ,15mg de Pd/C à 10% en poids dans 5 ml de MeOH et 5ml deCH2C12 sous 70 psi d'H2 pendant 48h. Filtrer la suspension sur célite, rincer 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1, puis AcOEt). Rdt : 5%. F : 112-115°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,95-3,07 (m, 4H, CH2CH2), 3,28 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,10 (système AB, Δδ = 0,96, JAB = 10,2, 2H, CH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,15-7,25 (m, 5H Ar). Masse : (M + H)+ = 339,15Leave with stirring a mixture of 80 mg (0.24 mmol) of 7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (2-phenylethynyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one 132, 15 mg of Pd / C at 10% by weight in 5 ml of MeOH and 5 ml of CH2Cl2 under 70 psi of H2 for 48 hours. Filter the suspension on celite, rinse 3X10 ml of MeOH. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hexane 1, then AcOEt). Yid: 5%. Mp: 112-115 ° C. 1H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 2.95-3.07 (m, 4H, CH2CH2), 3.28 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.10 (AB system, Δδ = 0.96, JAB = 10.2, 2H, CH2), 6.67 (s, IH Ar), 6.78 (s, IH Ar ), 7.15-7.25 (m, 5H Ar). Mass: (M + H) + = 339.15
EXEMPLE 4 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE II SELON L'INVENTION SELON UNE DEUXIEME VOIEEXAMPLE 4 SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF GENERAL FORMULA II ACCORDING TO THE INVENTION ACCORDING TO A SECOND ROUTE
4.1. Synthèse des Intermédiaires.4.1. Summary of Intermediaries.
2-éthoxy-l-méthoxy-4-nitrobenzène XIXaa.2-ethoxy-1-methoxy-4-nitrobenzene XIXaa.
Ajouter sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution de 10 g (59 mmoles) de 2-éthoxy-5- nitrophénol dissout dans 125 mL de DMF, sur une solution de 2,6 g (65 mmoles) de NaH à 60% dans l'huile dissout dans 125 mL de DMF. Après 30 minutes à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 5,2 mL (65 mmoles) de EtI à 0°C. Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 1,5 L d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 3 fois avec 100 mL d'eau puis 1 fois avec 100 mL de pentane. On obtient 9,8 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 93%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,52 (t, 3H, -CH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,20 (q, 2H, OCH2), 6,91 (d, IH Ar), 7,75 (d, lH Ar), 7,91 (dd, lH Ar).Add, under an inert atmosphere, at 0 ° C, a solution of 10 g (59 mmol) of 2-ethoxy-5-nitrophenol dissolved in 125 ml of DMF, over a solution of 2.6 g (65 mmol) of 60% NaH in oil dissolved in 125 mL of DMF. After 30 minutes at room temperature, add 5.2 mL (65 mmol) EtI at 0 ° C dropwise. Leave for 12 hours at room temperature. Add 1.5 L of water-ice mixture. Filter the precipitate and wash 3 times with 100 mL of water and then 1 time with 100 mL of pentane. 9.8 g of title product are obtained in the form of a white powder. YId: 93%. 1H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 1.52 (t, 3H, -CH 3 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 4.20 (q, 2H, OCH 2 ), 6.91 (d, 1H Ar), 7.75 (d, 1H Ar), 7.91 (dd, 1H Ar).
l,2-diéthoxy-4-nitrobenzène XIXab.1,2-diethoxy-4-nitrobenzene XIXab.
Ajouter sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution de 20 g (0,13 moles) de 4- nitrobenzène-l,2-diol dissout dans 150 mL de DMF, sur une solution de 11,35 g (0,28 moles) de NaH à 60% dans l'huile dissout dans 150 mL de DMF. Après 30 minutes à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 5,2 mL (65 mmoles) de EtI à 0°C. Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 2 L d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 3 fois avec 100 mL d'eau puis 1 fois avec 100 mL de pentane. On obtient 20,4 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 76%. ^-RlvIN (CDC13, 300MHz) : δ 1,47-1,53 (m, 6H, 2 fois -CH3), 4,14-4,20 (m, 4H, 2 fois OCH2), 6,88 (d, IH Ar), 7,74 (d, IH Ar), 7,89 (dd, IH Ar).Add under an inert atmosphere, at 0 ° C, a solution of 20 g (0.13 moles) of 4-nitrobenzene-1,2-diol dissolved in 150 ml of DMF, to a solution of 11.35 g (0.28 moles) of 60% NaH in oil dissolved in 150 mL of DMF. After 30 minutes at room temperature, add 5.2 mL (65 mmol) EtI at 0 ° C dropwise. Leave for 12 hours at room temperature. Add 2 L of water-ice mixture. Filter the precipitate and wash 3 times with 100 mL of water and then 1 time with 100 mL of pentane. 20.4 g of title product are obtained in the form of a white powder. YId: 76%. ^ -RlvIN (CDC13, 300MHz): δ 1.47-1.53 (m, 6H, 2 times -CH 3 ), 4.14-4.20 (m, 4H, 2 times OCH 2 ), 6.88 (d, IH Ar), 7.74 (d, IH Ar), 7.89 (dd, IH Ar).
3-éthoxy-4-méthoxyaniline XXaa.3-ethoxy-4-methoxyaniline XXaa.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patm) pendant 12h , 5 g de 2-éthoxy-l~méthoxy-4- nitrobenzène (XIXaa), 500 mg de palladium à 10% sur charbon (10% en poids de produit à réduire), dans 200 L de méthanol. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Evaporer à sec. Reprendre à l'éther et évaporer. On obtient 3,28 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche rosée. Rdt : 79%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,46 (t, 3H, -CH3), 3,33 (s, 2H échangeable, -NH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,05 (q, 2H, OCH2), 6,22(d, IH Ar), 6,28 (dd, IH Ar), 6,71 (d, IH Ar).Leave under hydrogen pressure (Patm) for 12 h, 5 g of 2-ethoxy-l ~ methoxy-4-nitrobenzene (XIXaa), 500 mg of 10% palladium on carbon (10% by weight of product to be reduced), in 200 L of methanol. Filter on cellite, rinse several times with methanol. Evaporate to dryness. Resume with ether and evaporate. 3.28 g of title product are obtained in the form of a pinkish white powder. YId: 79%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.46 (t, 3H, -CH 3 ), 3.33 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 4.05 (q, 2H, OCH 2 ), 6.22 (d, IH Ar), 6.28 (dd, IH Ar), 6.71 (d, IH Ar).
3,4-diéthoxyaniline XXab. En remplaçant dans l'exemple XXaa le 2-éthoxy-l-méthoxy-4-nitrobenzène (XIXaa) par le l,2-diéthoxy-4-nitrobènzene (XIXab) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%.1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,36-1,46 (m, 6H, 2 fois -CH3), 3,44 (s, 2H échangeable, -NH2), 3,97-4,07 (m, 4H, 2 fois OCH2), 6,19 (dd, IH Ar), 6,23 (d, IH Ar), 6,73 (d, lH Ar).3,4-diethoxyaniline XXab. By replacing in example XXaa the 2-ethoxy-1-methoxy-4-nitrobenzene (XIXaa) by the 1,2-diethoxy-4-nitrobenzene (XIXab) the title product is obtained in the same way. YId: 80%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.36-1.46 (m, 6H, 2 times -CH 3 ), 3.44 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 3 , 97-4.07 (m, 4H, 2 times OCH 2 ), 6.19 (dd, IH Ar), 6.23 (d, IH Ar), 6.73 (d, 1H Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIaa.(2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIaa.
Ajouter, à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 35 mL de tribromure de bore (1M/CH2C12, 35,8 mmol), 5 g de 3,4-diméthoxyaniline (32,6 mmol) dissout dans 30 mL de dichloroéthane, 6,7 mL de benzonitrile (65,2 mmol), et 4,79 g d'AlCl3 (35,8 mmol). Agiter 30 minutes à température ambiante. Evaporer le dichlorométhane. Chauffer à reflux 12h. Laisser refroidir. Additionner 35 mL d'HCl 1M à 0°C, agiter à 75°C pendant une heure. Additionner 150 mL d'eau, et extraire par 3 fois 200 mL de CH2C12. Sécher les fractions organiques sur Na2SO . Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 2). On obtient 6,1 g de produit titre sous forme d'une poudre jaune. Rdt : 73%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,66 (s, 3H, -OCH3), 3,92 (s, 3H, -OCH3), 6,22 (s, 2H échangeable + IH, IH Ar + -NH2 ), 6,95 (s, IH Ar), 7,46-7,51 (m, 3H Ar), 7,61-7,64 (m, 2H Ar).Add, at 0 ° C and under an inert atmosphere, to a solution of 35 mL of boron tribromide (1M / CH 2 C1 2 , 35.8 mmol), 5 g of dissolved 3,4-dimethoxyaniline (32.6 mmol) in 30 mL of dichloroethane, 6.7 mL of benzonitrile (65.2 mmol), and 4.79 g of AlCl 3 (35.8 mmol). Shake for 30 minutes at room temperature. Evaporate the dichloromethane. Heat at reflux for 12 hours. Let cool. Add 35 mL of 1M HCl at 0 ° C, stir at 75 ° C for one hour. Add 150 mL of water and extract 3 times 200 mL of CH 2 C1 2 . Dry the organic fractions over Na 2 SO. Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 2). 6.1 g of title product are obtained in the form of a yellow powder. Yid: 73%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.66 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.92 (s, 3H, -OCH 3 ), 6.22 (s, 2H exchangeable + IH, IH Ar + -NH 2 ), 6.95 (s, 1H Ar), 7.46-7.51 (m, 3H Ar), 7.61-7.64 (m, 2H Ar).
(2-amino-4-bromophényl)(4-bromophényl)méthanone XXIab.(2-amino-4-bromophenyl) (4-bromophenyl) methanone XXIab.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3-bromoaniline, et le benzonitrile par le 4 bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 17%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : 6,18 (s, 2H échangeable , -NH2 ), 6,76 (dd, IH Ar), 6,97 (d, IH Ar), 7,30 (t, IH Ar), 7,61 (système AB, Δδ = 0,13, JAB = 8,3, 4H Ar).By replacing in example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline by 3-bromoaniline, and benzonitrile by 4 bromobenzonitrile, the title product is obtained in the same way. Yid: 17%. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): 6.18 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 6.76 (dd, IH Ar), 6.97 (d, IH Ar), 7.30 (t, IH Ar), 7.61 (AB system, Δδ = 0.13, J AB = 8.3, 4H Ar).
(2-amino-5-iodophényl)[3-(trifluorométhyl)phényl]méthanone XXIac.(2-amino-5-iodophenyl) [3- (trifluoromethyl) phenyl] methanone XXIac.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 4-iodoaniline, et le benzonitrile par le 3-trifluorométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 6,41 (d, 2H Ar), 6,74 (m, IH Ar), 7,06 (d, IH Ar), 7,26-7,38 (m, 2H Ar), 7,55-7,58 (m, IH Ar).By replacing in example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline by 4-iodoaniline, and benzonitrile by 3-trifluoromethyl-benzonitrile, the same is obtained title product. Yid: 10%. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 6.41 (d, 2H Ar), 6.74 (m, IH Ar), 7.06 (d, IH Ar), 7.26-7.38 (m, 2H Ar), 7.55-7.58 (m, 1H Ar).
2-amino-3-bromo-4,5-diméthoxybenzophénone,XXIad2-amino-3-bromo-4,5-dimethoxybenzophenone, XXIad
Ajouter goutte à goutte et à 0°C à une solution de 900mg (3,5 mmole) de (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), dans 60 ml de DMSO, 15g d'HBr à 40% en poids dans l'eau. Chauffer à 60°C pendant 24h. Ajouter 400 ml d'H2O et extraire avec 4 X 200 ml d 'AcOEt ; sécher sur MgSO4, évaporer l' AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4). Rdt : 65%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,59 (s, 2H, NH2), 7,06 (s, IH Ar), 7,47-7,65 (m, 5H Ar). Masse : (M + H)+ = 335,98 + 337,98.Add dropwise and at 0 ° C to a solution of 900 mg (3.5 mmol) of (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa), in 60 ml of DMSO, 15 g of HBr at 40% by weight in water. Heat at 60 ° C for 24 hours. Add 400 ml of H 2 O and extract with 4 X 200 ml of AcOEt; dry over MgSO 4 , evaporate the AcOEt and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 4). Yid: 65%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.67 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 6.59 (s, 2H, NH 2 ), 7.06 (s, 1H Ar), 7.47-7.65 (m, 5H Ar). Mass: (M + H) + = 335.98 + 337.98.
(2-amino-5-méthoxyphényl) [3-(trifluorométhyl)phényl] méthanone XXIae.(2-amino-5-methoxyphenyl) [3- (trifluoromethyl) phenyl] methanone XXIae.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-dimethoxyaniline par la 4-méthoxyaniline, et le benzonitrile par le 3-trifluorométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 23%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,70 (s, 3H, OCH3), 6,18-6,24 (m, 2H Ar), 6,35 (s, 2H échangeable, -NH2), 7,35-7,81 (m, 6H Ar).By replacing in example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline by 4-methoxyaniline, and benzonitrile by 3-trifluoromethyl-benzonitrile, the title product is obtained in the same way. Yid: 23%. 1H-NMR (CDCI3, 200MHz): δ 3.70 (s, 3H, OCH 3 ), 6.18-6.24 (m, 2H Ar), 6.35 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 7.35-7.81 (m, 6H Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(4-bromophényl)méthanone XXIaf.(2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (4-bromophenyl) methanone XXIaf.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 4-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 82%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,67 (s, 3H, -OCH3), 3,91 (s, 3H, -OCH3), 6,20 (s, 2H échangeable + IH, IH Ar + -NH2 ), 6,86 (s, IH Ar), 7,55 (système AB, Δδ - 0,10, JAB = 8,7, 4H Ar).By replacing benzonitrile in example XXIaa with 4-bromobenzonitrile, the title product is obtained in the same way. YId: 82%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.67 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.91 (s, 3H, -OCH 3 ), 6.20 (s, 2H exchangeable + IH, IH Ar + -NH 2 ), 6.86 (s, IH Ar), 7.55 (AB system, Δδ - 0.10, J AB = 8.7, 4H Ar).
(2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIag.(2-amino-4,5-diethoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIag.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3,4-diéthoxyaniline (XXab). Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 4), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,32 (t, 3H, -CH3), 1,48 (t, 3H, -CH3), 3,85 (q, 2H, OCH2), 4,10 (q, 2H, OCH2), 6,19 (s, IH Ar), 6,23 (s, 2H échangeable, -NH2), 6,99 (s, IH Ar), 7,42-7,62 (m, 5H Ar).By replacing in example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline by 3,4-diethoxyaniline (XXab). Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 4), the title product is obtained in the same way. Yid: 35%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.32 (t, 3H, -CH 3 ), 1.48 (t, 3H, -CH 3 ), 3.85 (q, 2H, OCH 2 ), 4.10 (q, 2H, OCH 2 ), 6.19 (s, IH Ar), 6.23 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 6.99 (s, IH Ar), 7.42-7.62 (m, 5H Ar).
(7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)(phényl)méthanone XXIah.(7-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) (phenyl) methanone XXIah.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3, 4-diméthoxy aniline par la 2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-6-amine on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 49%. Le produit est utilisé tel quel.By replacing in example XXIaa the 3, 4-dimethoxy aniline by the 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine, the title product is obtained in the same way. Yid: 49%. The product is used as is.
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(3-bromophényl)méthanone XXIai.(2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (3-bromophenyl) methanone XXIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 3-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,70 (s, 3H, -OCH3), 3,95 (s, 3H, -OCH3), 6,23 (s, IH Ar), 6,28 (s, 2H échangeable, - NH2 ), 6,88 (s, IH Ar), 7,32 (s, IH Ar), 7,40 (s, IH Ar), 7,53-7,59 (m, IH Ar), 7,63- 7,69 (m, IH Ar), 7,78-7,80 (m, IH Ar).By replacing benzonitrile in example XXIaa with 3-bromobenzonitrile, the title product is obtained in the same way. Yid: 32%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.70 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, -OCH 3 ), 6.23 (s, IH Ar), 6.28 (s, 2H exchangeable, - NH 2 ), 6.88 (s, IH Ar), 7.32 (s, IH Ar), 7.40 (s, IH Ar), 7.53-7.59 (m , 1H Ar), 7.63- 7.69 (m, 1H Ar), 7.78- 7.80 (m, 1H Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(2-bromophényl)méthanone XXIaj .(2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (2-bromophenyl) methanone XXIaj.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 2-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,60 (s, 3H, -OCH3), 3,92 (s, 3H, -OCH3), 6,20 (s, IH Ar), 6,51 (s, 2H échangeable, - NH2), 6,57 (s, IH Ar), 7,29-7,42 (m, 3H Ar), 6,64-7,69 (m, IH Ar).By replacing benzonitrile in example XXIaa with 2-bromobenzonitrile, the title product is obtained in the same way. Yid: 30%. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 3.60 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.92 (s, 3H, -OCH 3 ), 6.20 (s, IH Ar), 6.51 (s, 2H exchangeable, - NH 2 ), 6.57 (s, IH Ar), 7.29-7.42 (m, 3H Ar), 6.64-7.69 (m, IH Ar).
(2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényI)(phényl)méthanone XXIak.(2-amino-4-ethoxy-5-methoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIak.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3-éthoxy-4- méthoxyaniline (XXaa). Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 4), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 53%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,52 (t, 3H, -CH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,13 (q, 2H, OCH2), 6,19(s, 2H échangeable, -NH2), 6,20 (s, IH Ar) 6,95 (s, IH Ar), 7,43-7,64 (m, 5H Ar).By replacing, in Example XXIaa, 3,4-dimethoxyaniline with 3-ethoxy-4-methoxyaniline (XXaa). Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 4), the title product is obtained in the same way. Yid: 53%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.52 (t, 3H, -CH 3 ), 3.66 (s, 3H, OCH 3 ), 4.13 (q, 2H, OCH 2 ), 6, 19 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 6.20 (s, IH Ar) 6.95 (s, IH Ar), 7.43-7.64 (m, 5H Ar).
(2-amino-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIaI. En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3, 4-diméthoxy aniline par la 3-méthoxyaniline. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 3), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,15-6,20 (m, 2H Ar), 6,37 (s, 2H échangeable, -NH2), 7,38-7,65 (m, 6H Ar).(2-amino-4-methoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIaI. By replacing, in Example XXIaa, 3,4-dimethoxy aniline with 3-methoxyaniline. Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 3), the title product is obtained in the same way. YId: 68%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 6.15-6.20 (m, 2H Ar), 6.37 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ) , 7.38-7.65 (m, 6H Ar).
(2-amino-5-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIam.(2-amino-5-methoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIam.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 4-méthoxyaniline. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 3), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,66 (s, 3H, OCH3), 5,72 (s, 2H échangeable, -NH2), 6,73 (d, IH Ar), 6,96-7,02 (m, 2H Ar), 7,44-7,54 (m, 3H Ar), 7,67-7,70 (m, 2H Ar).By replacing, in Example XXIaa, 3,4-dimethoxyaniline with 4-methoxyaniline. Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 3), the title product is obtained in the same way. Yid: 43%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 3.66 (s, 3H, OCH 3 ), 5.72 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 6.73 (d, IH Ar), 6.96 -7.02 (m, 2H Ar), 7.44-7.54 (m, 3H Ar), 7.67-7.70 (m, 2H Ar).
(2-amino-5- hydroxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIan.(2-amino-5-hydroxy-4-methoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIan.
Ajouter goutte à goutte à 400mg (1,55 mmole) de (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), 2,1 ml d'HBr à 40% en poids dans l'eau. Chauffer à 95°C pendant 12h. Ajouter à 0°C de l'ammoniaque jusqu'à PH = 8, 9. Ajouter 100 ml d'H2O et extraire avec 3 X 100 ml de CH2C12. Sécher sur MgSO4, évaporer le CH2C12 et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4 puis 1 / 1). Rdt : 45%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,92 (s, 3H, OCH3), 6,20 (s, IH Ar), 7,00 (s, IH Ar), 7,42-7,61 (m, 5H Ar).Add dropwise to 400 mg (1.55 mmol) of (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa), 2.1 ml of 40% by weight HBr in water. Heat at 95 ° C for 12h. Add ammonia at 0 ° C. until PH = 8.9. Add 100 ml of H 2 O and extract with 3 X 100 ml of CH 2 C1 2 . Dry over MgSO 4 , evaporate the CH 2 C1 2 and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 4 then 1/1). Yid: 45%. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.92 (s, 3H, OCH 3 ), 6.20 (s, IH Ar), 7.00 (s, IH Ar), 7.42-7.61 (m, 5H Ar).
(2-amino-5-éthoxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIao.(2-amino-5-ethoxy-4-methoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIao.
Ajouter, à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 300 mg (1,23 mmole) de (2- amino-5- hydroxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIan). dans 5 ml de DMF, 50 mg (1,25 mmole) de NaH à 60% dans l'huile. Laisser sous agitation à température ambiante pendant lh. Ajouter goutte à goutte à 0°C, 210 mg (1,35 mmole) d'iodure d'éthyle. Laisser sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Ajouter 50 ml d'H2O et extraire avec 3 X 50 ml d'AcOEt; sécher sur MgSO4, évaporer l'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 1). Rdt : 85%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,26-1,36 (m, 3H, OCH2CH3), 3,81-3,87 (m, 2H, OCH2CH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,20 (s, IH Ar), 6,96 (s, IH Ar), 7,42-7,61 (m, 4H Ar).Add, at 0 ° C and under an inert atmosphere, to a solution of 300 mg (1.23 mmol) of (2-amino-5-hydroxy-4-methoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIan). in 5 ml of DMF, 50 mg (1.25 mmol) of 60% NaH in oil. Leave to stir at room temperature for 1 hour. Add dropwise at 0 ° C, 210 mg (1.35 mmol) of ethyl iodide. Leave to stir at room temperature overnight. Add 50 ml of H 2 O and extract with 3 X 50 ml of AcOEt; dry over MgSO 4 , evaporate the AcOEt and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 1). YId: 85%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.26-1.36 (m, 3H, OCH 2 CH 3 ), 3.81-3.87 (m, 2H, OCH 2 CH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 6.20 (s, 1H Ar), 6.96 (s, 1H Ar), 7.42-7.61 (m, 4H Ar).
4.2. Synthèse des Produits de formule XXII4.2. Summary of Products of Formula XXII
Les composés suivants ont été synthétisés :The following compounds have been synthesized:
7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaa7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaa
8-bromo-5-(4-bromophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIab 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIac 7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIad. 7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIae8-bromo-5- (4-bromophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIab 7-iodo-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIac 7,8-dimethoxy-3-isobutyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIad. 7-methoxy-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIae
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaf 7,8-diéthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIag 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazépin-7-one XXIIah 7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIai 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaj 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIak 5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIai 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIam 8-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIan 7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIao5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaf 7,8-diethoxy-5-ρhenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one XXIIag 10-phenyl-2,3,6,8-tetrahydro-7H- [1,4] dioxino [2,3-h] [1,4] benzodiazepin-7-one XXIIah 7,8-diethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIai 3-benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3 dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaj 5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one XXIIak 5- (2 -bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIai 8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one XXIIam 8-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIan 7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one XXIIao
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIap. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaq. 7,8-diméthoxy-3-(lH-imidazol-4-ylméthyl)-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one XXIIar. 7,8 -diméthoxy-3 -( 1 H-indol-3 -ylméthyl)-5 -phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2- one XXIIas.3-benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one XXIIap. 7,8-Dimethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaq. 7,8-Dimethoxy-3- (1H-imidazol-4-ylmethyl) -5-ρhenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one XXIIar. 7,8-dimethoxy-3 - (1 H-indol-3-ylmethyl) -5-phenyl- 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2- one XXIIas.
7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIat. (S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIau. (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl XXIIav.7,8-dimethoxy-3- (2-methylthioethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIat. (S) 3-Benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIau. (S) -butylcarbamate of (7,8-dimethoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl XXIIav.
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaw(S) -3- (4-aminobutyl) -7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaw
(S)-N- [4-(7 , 8-diméthoxy-2-oxo-5 -phényl-2,3 -dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)butyl]acétamide XXIIax.(S) -N- [4- (7, 8-dimethoxy-2-oxo-5 -phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1, 4-benzodiazepin-3 - yl) butyl] acetamide XXIIax.
(S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3 -yl)butyl] guanidinium XXIIay 7 , 8-diméthoxy-3 ,5 -diphényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaz(S) -Nis trifluoroacetate of N- [4- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3 -yl) butyl] guanidinium XXIIay 7 , 8-dimethoxy-3, 5 -diphenyl- 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one XXIIaz
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXirba. 3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIbb. 5-phényl-7-émoxy -8-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIbc3,5-diphenyl-8-ethoxy-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXirba. 3-benzyl-8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIbb. 5-phenyl-7-emoxy -8-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIbc
7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHaa.7,8-Dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXHaa.
Chauffer à reflux pendant 36 h et sous atmosphère inerte un mélange de 4,5 g (17,6 mmole) de (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), 5 g (36 mmole) de glycinate d'éthyle.HCl, et 30 ml de pyridine anhydre. Ajouter quatres fractions 2,5 g (18 mmol) de glycinate d'éthyle.HCl, toutes les six heures. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Verser 200 ml d'eau. Extraire par 3 fois 300 ml de dichloromethane. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4 Purifier par chromatographie (AcOEt 3/Hexane 1/ 3% triéthylamine). Recristalliser dans EtOH/EtO . On obtient 2.2 g de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 43%. F :248-250 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,31 (s, 2H, CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,70 (s, IH Ar), 7,27-7,59 (m, 5H Ar), 9,40 (s, IH échangeable, -NH).Heat at reflux for 36 h and under an inert atmosphere a mixture of 4.5 g (17.6 mmol) of (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa), 5 g (36 mmol) of ethyl glycinate.HCl, and 30 ml of anhydrous pyridine. Add four fractions 2.5 g (18 mmol) of ethyl glycinate.HCl, every six hours. Leave to return to room temperature. Evaporate to dryness. Pour 200 ml of water. Extract 300 ml of dichloromethane 3 times. Dry the organic fractions on Na 2 SO 4 Purify by chromatography (AcOEt 3 / Hexane 1/3% triethylamine). Recrystallize from EtOH / EtO. 2.2 g of title product are obtained in the form of colorless crystals. Yid: 43%. Mp: 248-250 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.71 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 4.31 (s, 2H, CH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.70 (s, IH Ar), 7.27-7.59 (m, 5H Ar), 9.40 (s, exchangeable IH, -NH).
8-bromo-5-(4-bromophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHab. En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-bromophényl)(4-bromophényl) méthanone (XXIab), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 3%. F : 299 °C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 4,18 (s, 2H, CH2), 7,21 (d, IH Ar), 7,35-7.46 (m, 5H Ar), 7,63- 7,68 (m, 2H Ar), 10,65 (s, IH échangeable, -NH).8-bromo-5- (4-bromophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2-one XXHab. By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-4-bromophenyl) (4-bromophenyl) methanone (XXIab), the same way the title product. Yid: 3%. Mp: 299 ° C. 1 H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 4.18 (s, 2H, CH 2 ), 7.21 (d, IH Ar), 7.35-7.46 (m, 5H Ar), 7.63-7 , 68 (m, 2H Ar), 10.65 (s, exchangeable IH, -NH).
7-iodo-5- [3-(trifluorométhyl)phényl] -1 ,3-dihy dro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXHac.7-iodo-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 3-dihy dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXHac.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(ρhényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-iodophényl)[3-(trifluorométhyl)phényιj méthanone (XXIac), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 5%. F : 209°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 4,36 (s, 2H, CH2), 6,92 (d, IH Ar), 7,51-7.59 (m, 2H Ar), 7,76-7.89 (m, 4H Ar), 8,30 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (ρhenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-5-iodophenyl) [3- (trifluoromethyl) phenyιj methanone (XXIac), we similarly obtains the title product. Yid: 5%. Mp: 209 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 4.36 (s, 2H, CH 2 ), 6.92 (d, IH Ar), 7.51-7.59 (m, 2H Ar), 7.76-7.89 (m, 4H Ar), 8.30 (s, exchangeable IH, -NH).
7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHad.7,8-Dimethoxy-3-isobutyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2-one XXHad.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du leucinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl leucinate, the title product is obtained in the same way. Yid:
30%. F : 198-201 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 0,85-0,87 (m, 3H, CH3), 1,03-1,0530%. Mp: 198-201 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 0.85-0.87 (m, 3H, CH 3 ), 1.03-1.05
(m, 3H, CH3), 1,94-2,05 (m, 2H, CH2), 2,3-2,4 (m, 1HCH2), 3,62-3,68 (m, 1HCH2),(m, 3H, CH 3 ), 1.94-2.05 (m, 2H, CH 2 ), 2.3-2.4 (m, 1HCH 2 ), 3.62-3.68 (m, 1HCH 2 ),
3,74 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,63 (s, IH Ar), 6,73 (s, IH Ar), 7,37-7,58 (m,3.74 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 6.63 (s, IH Ar), 6.73 (s, IH Ar), 7.37-7, 58 (m,
5H Ar), 9,04 (s, IH, NH).5H Ar), 9.04 (s, 1H, NH).
7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7-methoxy-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
XXIIae.XXIIae.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyρhényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-méthoxyphényl)[3-(trifluorométhyl) phényljméthanone (XXIae), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 75%. F : 197-199°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz): δ 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,16 (s, 2H, CH2), 6,74 (s, IH Ar), 7,23 (s, IH Ar), 7,68-7,90 (m, 4H Ar), 10,41 (s, IH échangeable, -NH). 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaf.By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyρhenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-5-methoxyphenyl) [3- (trifluoromethyl) phenyljmethanone (XXIae), in the same way the title product. Yid: 75%. Mp: 197-199 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 3.68 (s, 3H, OCH 3 ), 4.16 (s, 2H, CH 2 ), 6.74 (s, IH Ar), 7.23 (s, 1H Ar), 7.68-7.90 (m, 4H Ar), 10.41 (s, exchangeable IH, -NH). 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaf.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(4-bromophényl) méthanone (XXIaf), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. Rdt : 73%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,30 (s, 2H, CH2), 6,78 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,50 (système AB, Δδ = 0,08, JAB = 8,3, 4H Ar), 8,75 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (4-bromophenyl) methanone (XXIaf), we similarly obtains the title product. Yid: 43%. Yid: 73%. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.74 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.30 (s, 2H, CH 2 ), 6.78 (s, IH Ar), 6.80 (s, IH Ar), 7.50 (AB system, Δδ = 0.08, J AB = 8.3, 4H Ar), 8.75 (s, IH exchangeable, -NH).
7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIag.7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIag.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. F : 233-236°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz): δ 1,39 (t, 3H, CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 3,94 (q, 2H, OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 4,35 (s, 2H, CH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,74 (s, IH Ar), 7,36-7,63 (m, 5H Ar), 9,51 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa, (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by (2-amino-4,5-diethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIag), in the same way the title product. Yid: 60%. Mp: 233-236 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.39 (t, 3H, CH 3 ), 1.54 (t, 3H, CH 3 ), 3.94 (q, 2H, OCH 2 ), 4.18 (q, 2H, OCH 2 ), 4.35 (s, 2H, CH 2 ), 6.66 (s, IH Ar), 6.74 (s, IH Ar), 7.36-7.63 (m , 5H Ar), 9.51 (s, exchangeable IH, -NH).
10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazépin-7-one XXIIah.10-phenyl-2,3,6,8-tetrahydro-7H- [1,4] dioxino [2,3-h] [1,4] benzodiazepin-7-one XXIIah.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par (7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)(phényl) méthanone (XXIah), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 15%. F : 263-265°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 4,21-4,49 (m, 6H, -OCH2CH2O- + CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,32-7,58(m, 5H Ar), 8,37 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa, (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by (7-amino-2,3-dihydro-1,4, benzodioxin-6-yl) ( phenyl) methanone (XXIah), the title product is obtained in the same way. Yid: 15%. Mp: 263-265 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 4.21-4.49 (m, 6H, -OCH 2 CH 2 O- + CH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.80 (s , 1H Ar), 7.32-7.58 (m, 5H Ar), 8.37 (s, exchangeable 1H, -NH).
7,8-diéthoxy-3-méthyI-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIai.7,8-diethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), ainsi que le glycinate d'éthyle.HCl par l'analilate de méthyl.HCl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 13%. F : 195-198 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 1,39 (t, 3H, CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 1,77 (d, 3H, CH3), 3,80 (q, IH, CH), 3,94 (q, 2H, OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar), 7,36-7,63 (m, 5H Ar), 9,10 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa, the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-4,5-diethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIag), as well as ethyl glycinate.HCl by methyl analilate.HCl, the same is obtained way the title product. Yid: 13%. Mp: 195-198 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.39 (t, 3H, CH 3 ), 1.54 (t, 3H, CH 3 ), 1.77 (d, 3H, CH 3 ), 3.80 (q, IH, CH), 3.94 (q, 2H, OCH 2 ), 4.18 (q, 2H, OCH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.75 (s, IH Ar ), 7.36-7.63 (m, 5H Ar), 9.10 (s, exchangeable IH, -NH).
3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaj.3-benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaj.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), ainsi que le glycinate d'éthyle.HCl par le phénylanalilate de méthyl.HCl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 19%. F : 110-112 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 1,38 (t, 3H, CH3), 1,55 (t, 3H, CH3), 3,61-3,66 (m, 2H, CH2), 3,82-3,98 (m, 3H, CH + OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar), 7,25-7,57 (m, 10H Ar), 8,65 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa, the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-4,5-diethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIag), as well as ethyl glycinate.HCl by methyl phenylanalilate.HCl, the title product is obtained in the same way. Yid: 19%. Mp: 110-112 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.38 (t, 3H, CH 3 ), 1.55 (t, 3H, CH 3 ), 3.61-3.66 (m, 2H, CH 2 ) , 3.82-3.98 (m, 3H, CH + OCH 2 ), 4.18 (q, 2H, OCH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.75 (s, IH Ar) , 7.25-7.57 (m, 10H Ar), 8.65 (s, exchangeable IH, -NH).
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIak.5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2-one XXIIak.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(3-bromophényl) méthanone (XXIai), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72%. F : 256-258 °C. 1H- RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,10 (s, 2H, CH2), 6,69 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,37-7,45 (m, 2H Ar), 7,67-7,73 (m, 2H Ar), 10,34 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (3-bromophenyl) methanone (XXIai), we similarly obtains the title product. Yid: 72%. Mp: 256-258 ° C. 1H- NMR (DMSO, 300MHz): δ 3.61 (s, 3H, OCH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 4.10 (s, 2H, CH 2 ), 6.69 ( s, IH Ar), 6.83 (s, IH Ar), 7.37-7.45 (m, 2H Ar), 7.67-7.73 (m, 2H Ar), 10.34 (s, Exchangeable IH, -NH).
5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIai.5- (2-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(2-bromophényl) méthanone (XXIaj), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 27%. F : 280-281 °C. 1H- RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,49 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, CH2), 6,33 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,36-7,42 (m, IH Ar), 7,49-7,51 (m, 2H Ar), 7,63- 7,65 (m, IH Ar), 10,43 (s, IH échangeable, -NH). 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIam.By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (2-bromophenyl) methanone (XXIaj), we similarly obtains the title product. Yid: 27%. Mp: 280-281 ° C. 1H- NMR (DMSO, 300MHz): δ 3.49 (s, 3H, OCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 4.12 (s, 2H, CH 2 ), 6.33 ( s, IH Ar), 6.80 (s, IH Ar), 7.36-7.42 (m, IH Ar), 7.49-7.51 (m, 2H Ar), 7.63-7, 65 (m, IH Ar), 10.43 (s, exchangeable IH, -NH). 8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIam.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIak), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz): δ 1,54 (t, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,17 (q, 2H, OCH2), 4,33 (s, 2H, CH2), 6,58 (s, IH Ar), 6,73 (s, IH Ar), 7,40-7,47 (m, 3H Ar), 7,58-7,61 (m, 3H Ar), 8,47 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa, (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by (2-amino-4-ethoxy-5-methoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIak), the title product is obtained in the same way. Yid: 60%. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.54 (t, 3H, CH 3 ), 3.73 (s, 3H, OCH 3 ), 4.17 (q, 2H, OCH 2 ), 4.33 (s, 2H, CH 2 ), 6.58 (s, IH Ar), 6.73 (s, IH Ar), 7.40-7.47 (m, 3H Ar), 7.58-7.61 (m, 3H Ar), 8.47 (s, exchangeable IH, -NH).
8-méthoxy-5-phényl-l ,3-dihy dro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIan.8-methoxy-5-phenyl-1,3-dihy dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIan.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIal), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48%. F : 174- 176°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,32 (s, 2H, CH2), 6,63-6,72 (m, 2H Ar), 7,20-7,56 (m, 6H Ar), 9,33 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-4-methoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIal), the same is obtained way the title product. Yid: 48%. Mp: 174-176 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32 (s, 2H, CH 2 ), 6.63-6.72 (m, 2H Ar), 7 , 20-7.56 (m, 6H Ar), 9.33 (s, exchangeable IH, -NH).
7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIao.7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIao.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-méthoxyphényl)(ρhényl)méthanone (XXIam), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 220-222°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 3,72 (s, 3H, OCH3), 4,32 (s, 2H, CH2), 6,78 (m, IH Ar), 7,01 (m, 2H Ar), 7,33-7,48 (m, 3H Ar), 7,56-7,60 (m, 2H Ar), 8,86 (s, IH échangeable, -NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa) by the (2-amino-5-methoxyphenyl) (ρhenyl) methanone (XXIam), the same is obtained way the title product. Yid: 32%. Mp: 220-222 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32 (s, 2H, CH 2 ), 6.78 (m, IH Ar), 7.01 (m , 2H Ar), 7.33-7.48 (m, 3H Ar), 7.56-7.60 (m, 2H Ar), 8.86 (s, exchangeable IH, -NH).
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHap3-benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one XXHap
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 216-218°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,37-3,49 (m, 2H, CH2), 3,58-3,71 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,65 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,22-7,48 (m, 10H Ar), 10,40 (s, IH, NH). 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaqBy replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl phenylalalinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 216-218 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.37-3.49 (m, 2H, CH 2 ), 3.58-3.71 (m, 4H, 1CH + OCH 3 ), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 6.65 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar), 7.22-7.48 (m, 10H Ar), 10.40 (s, IH, NH) . 7,8-dimethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaq
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate de l'alalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 50%. F : 247-248°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,52-1,55 (m, 3H, CH3), 3,62-3,65 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,43-7,56 (m, 10H Ar), 10,30 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 311,12.By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl alalinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 50%. Mp: 247-248 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 1.52-1.55 (m, 3H, CH 3 ), 3.62-3.65 (m, 4H, 1CH + OCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 6.70 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar), 7.43-7.56 (m, 10H Ar), 10.30 (s, IH, NH) . Mass: (M + H) + = 311.12.
7,8-diméthoxy-3-(lH-imidazoI-4-yIméthyI)-5-phényI-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one XXIIar.7,8-Dimethoxy-3- (1H-imidazoI-4-yImethyI) -5-phenyI-1,3-dihydro-2H-1,4,5-benzodiazepin-2-one XXIIar.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le dichlorhydrate de l'histidinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 5%. F : 195°C, dégradation. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,30-3,35 (m, 2H, CH2), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,70-3,76 (m, IH, CH), 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Imidazole), 7,47-7,53 (m, 5H Ar), 7,70 (s, IH Imidazole), 10,37 (s, IH, NH), 12,40 (s large, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 377,15.By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the dihydrochloride of ethyl histidinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 5%. MP: 195 ° C, degradation. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.30-3.35 (m, 2H, CH 2 ), 3.62 (s, 3H, OCH 3 ), 3.70-3.76 (m, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 6.70 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar), 6.90 (s, IH Imidazole), 7.47-7 , 53 (m, 5H Ar), 7.70 (s, 1H Imidazole), 10.37 (s, 1H, NH), 12.40 (broad s, 1H, NH). Mass: (M + H) + = 377.15.
7,8-diméthoxy-3-(lH-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one XXIIas.7,8-Dimethoxy-3- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIas.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le dichlorhydrate du tryptophanate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. F : 180-185°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,44-3,57 (m, 5H, 1CH2 + OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,41 (m, IH, CH), 6,64 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 6,97-7,07 (m, 2H Ar), 7,21-7,63 (m, 7H Ar), 10,37 (s, IH, NH), 10,83 (s, IH, NH Indole). Masse : (M + H)+ = 426,19.By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the dihydrochloride of ethyl tryptophanate, the title product is obtained in the same way. Yid: 10%. M: 180-185 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.44-3.57 (m, 5H, 1CH 2 + OCH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 4.35-4.41 (m , IH, CH), 6.64 (s, IH Ar), 6.80 (s, IH Ar), 6.97-7.07 (m, 2H Ar), 7.21-7.63 (m, 7H Ar), 10.37 (s, 1H, NH), 10.83 (s, 1H, NH Indole). Mass: (M + H) + = 426.19.
7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one XXHat. En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du méthionate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 15%. F : 126-128°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 2,04 (s, 3H, SCH3), 2,49-2,51 (m, 2H, SCH2), 2,59-2,72 (m, 2H, CH2), 3,57-3,62 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 6,68 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,42-7,54 (m, 5H Ar), 10,37 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 371,12.7,8-dimethoxy-3- (2-methylthioethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one XXHat. By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl methionate, the title product is obtained in the same way. Yid: 15%. Mp: 126-128 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 2.04 (s, 3H, SCH 3 ), 2.49-2.51 (m, 2H, SCH 2 ), 2.59-2.72 (m, 2H, CH 2 ), 3.57-3.62 (m, 4H, 1CH + OCH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 6.68 (s, IH Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.42-7.54 (m, 5H Ar), 10.37 (s, 1H, NH). Mass: (M + H) + = 371.12.
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIau.(S) -3-Benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIau.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du L-phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 50%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,28-3,45 (m, 2H, CH2), 3,55-3,68 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 6,61 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,15-7,43 (m, 10H Ar), 10,34 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 387,14.By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl L-phenylalalinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 50%. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.28-3.45 (m, 2H, CH 2 ), 3.55-3.68 (m, 4H, 1CH + OCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 6.61 (s, IH Ar), 6.78 (s, IH Ar), 7.15-7.43 (m, 10H Ar), 10.34 (s, IH, NH) . Mass: (M + H) + = 387.14.
(S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl XXHav.(S) -butylcarbamate of (7,8-dimethoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl XXHav.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du 377 lysine Z on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. F : 95-98°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 1,26-1,44 (m, 4H, 2CH2), 1,95-1,97 (m, 2H, CH2), 2,95-3,03 (m, 2H, CH2), 3,31-3,35 (m, H, CH), 3,55 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,95 (s, 2H, CH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,20-7,29 (m, 6H, 1NH + 5H Ar), 7,39-7,47 (m, 5H Ar), 10,29 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 502,25.By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of 377 lysine Z, the title product is obtained in the same way. Yid: 20%. Mp: 95-98 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 1.26-1.44 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.95-1.97 (m, 2H, CH 2 ), 2.95-3.03 ( m, 2H, CH 2 ), 3.31-3.35 (m, H, CH), 3.55 (s, 3H, OCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 4.95 (s, 2H, CH 2 ), 6.62 (s, IH Ar), 6.77 (s, IH Ar), 7.20-7.29 (m, 6H, 1NH + 5H Ar), 7.39 -7.47 (m, 5H Ar), 10.29 (s, 1H, NH). Mass: (M + H) + = 502.25.
(S)-3-(4-ammobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one XXHaw.(S) -3- (4-ammobutyl) -7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one XXHaw.
Laisser sous agitation un mélange de 60 mg (0,12 mmole) de (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl (XXHav), 6 mg de Pd/C à 10% en poids dans 10 ml de MeOH sous atmosphère d'H2 à température et pression ambiante pendant 24h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2C12 4/ EtOH 1). Rdt : 68%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,55-1,63 (m, 4H, 2CH2), 1,98-2,09 (m, 2H, CH2), 2,75-2,81 (m, 2H, CH2), 3,60 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,74 (m, H, CH), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,41-7,53 (m, 5H Ar), 8,26 (s large, 2H, NH2), 10,37 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 368,21.Leave to stir a mixture of 60 mg (0.12 mmol) of (S) -butylcarbamate of (7,8-dimethoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 3-yl) benzyl (XXHav), 6 mg of Pd / C at 10% by weight in 10 ml of MeOH under H 2 atmosphere at room temperature and pressure for 24h. Filter the suspension on celite, rinse with 3X10 ml of MeOH. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt then AcOEt 5 / CH 2 C1 2 4 / EtOH 1). YId: 68%. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 1.55-1.63 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.98-2.09 (m, 2H, CH 2 ), 2.75-2.81 ( m, 2H, CH 2 ), 3.60 (s, 3H, OCH 3 ), 3.69-3.74 (m, H, CH), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 6.67 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar), 7.41-7.53 (m, 5H Ar), 8.26 (s broad, 2H, NH 2 ), 10.37 (s, 1H, NH). Mass: (M + H) + = 368.21.
(S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yι)butyl]acétamide XXIIax.(S) -N- [4- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yι) butyl] acetamide XXIIax.
Ajouter à une solution de 20 mg (0,054 mmole) de (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy- 5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaw), 11 mg (0,135 mmole) de pyridine dans 2 ml de CH2C1 , 6,5 mg (0,065mmole) d'anhydride acétique goutte à goutte. Laisser sous agitation 24h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2C12 4/ EtOH 1). Rdt : 98%. F : 82-84°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,45-1,66 (m, 4H, 2CH2), 1,97 (s, 3H, COCH3), 2,22-2,27 (m, 2H, CH2), 3,25-3,35 (m, 2H, CH2), 3,53-3,57 (m, H, CH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 5,76 (s large, IH, AcNH), 6,57 (s, IH Ar), 6,74 (s, IH Ar), 7,39-7,58 (m, 5H Ar),), 8,07 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 410,21.Add to a solution of 20 mg (0.054 mmol) of (S) -3- (4-aminobutyl) -7,8-dimethoxy- 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one (XXIIaw), 11 mg (0.135 mmol) of pyridine in 2 ml of CH 2 C1, 6.5 mg (0.065 mmol) of acetic anhydride drop by drop. Leave to stir for 24 hours. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt then AcOEt 5 / CH 2 C1 2 4 / EtOH 1). YId: 98%. Mp: 82-84 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.45-1.66 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.97 (s, 3H, COCH 3 ), 2.22-2.27 (m, 2H , CH 2 ), 3.25-3.35 (m, 2H, CH 2 ), 3.53-3.57 (m, H, CH), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 3, 96 (s, 3H, OCH3), 5.76 (wide s, IH, AcNH), 6.57 (s, IH Ar), 6.74 (s, IH Ar), 7.39-7.58 (m , 5H Ar),), 8.07 (s, 1H, NH). Mass: (M + H) + = 410.21.
(S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4~ benzodiazépin-3-yl)butyl] guanidinium XXIIay.(S) -Nis trifluoroacetate of N- [4- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4 ~ benzodiazepin-3-yl) butyl] guanidinium XXIIay.
Ajouter à une solution 14 mg (0,04 mmole) de lH-pyrazole-l-[N, N'-bis(ter- butoxycarbonyl)carboxamide] dans 1ml de CH3CN anhydre, 20 mg (0,054 mmole) de (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaw). Laisser sous agitation 12h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hex 4). Ajouter 2 ml de TFA à 0°C et agiter 3h à température ambiante. Evaporer le TFA, reprendre à l 'AcOEt, enlever le surnageant, triturer dans PEt2O, sécher. Rdt : 30%. Masse : (M + H)+ ≈ 410,15.Add to a solution 14 mg (0.04 mmol) of 1H-pyrazole-1- [N, N'-bis (tert-butoxycarbonyl) carboxamide] in 1 ml of anhydrous CH 3 CN, 20 mg (0.054 mmol) of (S ) -3- (4-aminobutyl) -7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIaw). Leave to stir for 12 hours. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 4). Add 2 ml of TFA at 0 ° C and shake for 3 h at room temperature. Evaporate the TFA, resume with AcOEt, remove the supernatant, triturate in PEt 2 O, dry. Yid: 30%. Mass: (M + H) + ≈ 410.15.
7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaz. En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylglycinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 202-204°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,62-3,78 (m, 4H, CH + OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 6,61 (s, IH Ar), 6,66 (s, IH Ar), 7,24-7,50 (m, 10H Ar), 9,14 (s, IH, NH).7,8-dimethoxy-3,5-diphenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaz. By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl phenylglycinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 202-204 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.62-3.78 (m, 4H, CH + OCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 6.61 (s, IH Ar) , 6.66 (s, 1H Ar), 7.24-7.50 (m, 10H Ar), 9.14 (s, 1H, NH).
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHba.3,5-diphenyl-8-ethoxy-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXHba.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-4-éthoxy-5- méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIak et le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylglycinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 168-169°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,38-1,42 (m, 3H, CH3), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,98-4,18 (m, 2H, CH2), 4,76 (s, IH, CH), 6,78 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,38-7,58 (m, 10H Ar), 10,49 (s, IH, NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa), by the (2-amino-4-ethoxy-5-methoxyphenyl) (phenyl) methanone XXIak and the hydrochloride ethyl glycinate with ethyl phenyl glycinate hydrochloride the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 168-169 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 1.38-1.42 (m, 3H, CH 3 ), 3.65 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98-4.18 (m, 2H, CH 2 ), 4.76 (s, IH, CH), 6.78 (s, IH Ar), 6.88 (s, IH Ar), 7.38-7.58 (m, 10H Ar), 10 , 49 (s, 1H, NH).
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIbb.3-benzyl-8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIbb.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(ρhényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-4-éthoxy-5- méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIak), et le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 190-193°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,33-1,39 (m, 3H, CH3), 3,36-3,64 (m, 3H, CH + CH2Bn), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,95-4,10 (m, 2H, CH2), 6,59 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,21-7,44 (m, 10H Ar), 10,36 (s, IH, NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (ρhenyl) methanone (XXIaa), by the (2-amino-4-ethoxy-5-methoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIak), and the ethyl glycinate hydrochloride with the ethyl phenylalalinate hydrochloride, the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 190-193 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 1.33-1.39 (m, 3H, CH 3 ), 3.36-3.64 (m, 3H, CH + CH 2 Bn), 3.73 (s , 3H, OCH 3 ), 3.95-4.10 (m, 2H, CH 2 ), 6.59 (s, IH Ar), 6.77 (s, IH Ar), 7.21-7.44 (m, 10H Ar), 10.36 (s, 1H, NH).
5-phényl-7-éthoxy -8-méthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIbc.5-phenyl-7-ethoxy -8-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIbc.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-5-éthoxy-4- méthoxyphényl)(ρhényl)méthanone (XXIao), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F : °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,36-1,44 (m, 3H, CH3), 3,88- 4,00 (m, 5H, OCH2+ OCH3), 4,30-4,42 (m, 2H, CH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,73 (s, IH Ar), 7,44-7,58 (m, 10H Ar), 8,88 (s, 1H, NH).By replacing in example XXIIaa the (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) (phenyl) methanone (XXIaa), by the (2-amino-5-ethoxy-4-methoxyphenyl) (ρhenyl) methanone (XXIao), the title product is obtained in the same way. Yid: 45%. F: ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.36-1.44 (m, 3H, CH 3 ), 3.88- 4.00 (m, 5H, OCH 2 + OCH 3 ), 4.30-4.42 (m, 2H, CH 2 ), 6.62 (s, IH Ar), 6.73 (s, IH Ar) , 7.44-7.58 (m, 10H Ar), 8.88 (s, 1H, NH).
4.3. Synthèse des Produits de formule II4.3. Summary of Products of Formula II
Les composés suivants ont été synthétisés :The following compounds have been synthesized:
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
IlbaIlba
3-benzyl-8-éthoxy-l -éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2- one, Ilbb3-benzyl-8-ethoxy-1-ethyl-7-methoxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2- one, Ilbb
1 -benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilbc l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbd1 -benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilbc l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIbd
7,8-diméthoxy-5-phényl-l-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbe7,8-dimethoxy-5-phenyl-1-propyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one IIbe
7,8-diéthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbf7,8-diethoxy-1-methyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one IIbf
7,8-diéthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilbg7,8-diethoxy-1-ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilbg
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-7,8-dimethoxy-l-ethyl-3- (2-nitrobenzyl) -5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-
éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)acétate IIbiethyl (7,8-diethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-yl) acetate IIbi
1 -benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilbj l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbk1 -benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilbj l-ethyl-7,8-dihydroxy-5-phenyl-l, 3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIbk
5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbl 5-(3-bromophényl)-l -éthyl-7,8-diméthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one5- (4-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIbl 5- (3-bromophenyl) -1-ethyl-7, 8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
IlbmILBM
5-{4-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]phényl}-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbn tert-butyl 3-[4-(l -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-5- yl)phényl]prop-2-ynylcarbamate Ilbo5- {4- [3- (benzyloxy) prop-1-ynyl] phenyl} -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilbn tert- butyl 3- [4- (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- 1, 4-benzodiazepin-5-yl) phenyl] prop-2-ynylcarbamate Ilbo
5-(l , 1 '-biphényl-4-yl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one5- (1,1 '-biphenyl-4-yl) - 1 -ethyl-7,8-dimethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
IlbpIlbp
3-(4-chlorobenzyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-3- (4-chlorobenzyl) - 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one Ilbq l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilbq l-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [4- (phenylethynyl) phenyl] -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one Ilbr2-one Ilbr
3-allyl- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilbs3-allyl- 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilbs
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazéρin-2- one Ilbt l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-3-prop-2-ynyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazéρin-2- one Ilbt l-ethyl-7,8-dimethoxy- 5- [4- (2-phenylethyl) phenyl] -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one Ilbu éthyl (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétate Ilbv 1 -éthyl-7 ,8-diméthoxy-5 - [3 -(phényléthynyl)phényl] -1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilbu ethyl (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetate Ilbv 1 -ethyl-7, 8-dimethoxy-5 - [3 - (phenylethynyl) phenyl] -1,3 -dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-
2-one Ilbw2-one Ilbw
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one Ilbx3- (3,5-dibromobenzyl) -7,8-dimethoxy- 1 -ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilbx
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilby7,8-dimethoxy-3- (diphenylhydroxymethyl) -1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilby
7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one Ilbz7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (E-3-phenylpropen-2yl) -5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilbz
7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-7,8-dimethoxy- 1 -ethyl-3- (2-aminobenzyl) -5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one Ilca (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétonitrile Ilcb2-one Ilca (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetonitrile Ilcb
3-(2-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (2-bromobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one IIcc2-one IIcc
3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one Ilcd3- (4-bromobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilcd
3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (2-cyanobenzyl) -7,8-dimethoxy-l-ethyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one lice2-one run
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide Ilcf 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one IlcgN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] acetamide Ilcf 3- (2-aminomethylbenzyl) - 7,8-dimethoxy-l-ethyl-5-ρhenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one Ilcg
3-[(3-bromophényl)(hydroxy)méthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one Ilch [(7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yljcarboxamide Ilci3 - [(3-bromophenyl) (hydroxy) methyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one Ilch [(7,8-dimethoxy-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- 1, 4-benzodiazepin-3-yl) benz-2- yljcarboxamide Ilci
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (3-bromobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one IIcj 3-(l , 1 '-biphényl-4-ylméthyl)-l -éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4- benzodiazépin-2-one Ilck2-one IIcj 3- (1,1 '-biphenyl-4-ylmethyl) -l -ethyl-7,8-dimethoxy-5-ρhenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ILCK
3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one IIcl3- (1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one IIcl
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamide IlcmN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] methylacetamide IIIcm
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (4-chlorobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one lien2-one link
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one IIco 3-[(l -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- IH- 1 ,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile IIcp3- (2,4-dichlorobenzyl) -7,8-dimethoxy- 1 -ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one IIco 3 - [(1 -ethyl- 7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- IH- 1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile IIcp
3-benzyl- 1 ~éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilcq l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one lier 3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yι)méthyl]benzamide Iles3-benzyl- 1 ~ ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilcq l-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (2 -methoxybenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one link 3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-l, 4-benzodiazepin-3- yι) methyl] benzamide Islands
3-[3-(aminométhyl)benzyl]- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one Ilct3- [3- (aminomethyl) benzyl] - 1 -ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ilct
3-(l , 1 '-biphényl-3-ylméthyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazéρin-2-one lieu3- (1,1 '-biphenyl-3-ylmethyl) - 1 -ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4- benzodiazéρin-2-one place
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l -éthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilcv3-benzyl-7,8-diethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Ilcv
2-( 1 -éthyl-7 , 8 -diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3 -dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)acétamide IIcw2- (1 -ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1,4-benzodiazepin-3 - yl) acetamide IIcw
7,8-diméthoxy- 1 -(2-hydroxyéthyl)-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one IIcx7,8-dimethoxy- 1 - (2-hydroxyethyl) -5-phenyl- 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one IIcx
3-(2-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (2-chlorobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one Ilcy l-é1hyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilcy l-é1hyl-7,8-dimethoxy-3- (2-methylbenzyl) -5-ρhényl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one liez2-one link
8-éthoxy-7 -méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilda l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl) benzyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ildb l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildc l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilda l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ildb l-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (3-methoxybenzyl) -5-phenyl-l , 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ildc l-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (4-methylbenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4 -benzodiazépin-
2-one Ildd 3-[l,2-bis(4-bromoρhényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilde2-one Ildd 3- [1,2-bis (4-bromoρhenyl) ethyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-ρhenyl-1,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2- on Ilde
3-[(8-éthoxy-7 -méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)méthyljbenzonitrile Ildf3 - [(8-ethoxy-7-methoxy- 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1,4-benzodiazepin-3 - yl) methyljbenzonitrile Ildf
2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyljbenzonitrile Ildg2 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyljbenzonitrile Ildg
3 - [(8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)méthyl]benzamide Ildh3 - [(8-ethoxy-7-methoxy- 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1, 4-benzodiazepin-3 - yl) methyl] benzamide Ildh
3-(2,5-dic orobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildi (S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazéρin-2- one IIdj.3- (2,5-dic orobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Ildi (S) -3-benzyl -7,8-dimethoxy-1-methyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazéρin-2- one IIdj.
3,5-diphényl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3,5-diphenyl-8-ethoxy-l-ethyl-7-methoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
Ildk.Ildk.
7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ildl 8-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ildm7-methoxy-1-methyl-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one Ildl 8-methoxy- 1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one Ildm
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hba.5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one Hba.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 100 mg (0,267 mmoles) de 5-(4- bromoρhényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), dans 2 mL de DMF anhydre, 48 mg (0,35 mmoles) de K2CO3. Après 30 min à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 25 μL (0.4 mmoles) de Mel. Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 30 mL d'eau. Extraire par 3 fois 30 ml d'EtO2. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt 1 /Hexane 1). Recristalliser dans EtO2. On obtient 78 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 73%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,29 (système AB, Δδ = 1,014, JAB = 10,7, 2H, CH2)6,65 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,54 (s, 4H Ar).Add under an inert atmosphere to a solution of 100 mg (0.267 mmol) of 5- (4-bromoρhenyl) -7,8-dimethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one (XXIIaf), in 2 mL of anhydrous DMF, 48 mg (0.35 mmol) of K 2 CO 3 . After 30 min at room temperature, add 25 μL (0.4 mmoles) of Mel. Leave for 12 hours at room temperature. Add 30 mL of water. Extract 30 ml of EtO 2 3 times. Dry the organic fractions over Na 2 SO 4 . Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 1). Recrystallize from EtO 2 . 78 mg of title product are obtained in the form of a white powder. Yid: 73%. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4.29 (AB system, Δδ = 1.014, J AB = 10.7, 2H, CH 2 ) 6.65 (s, IH Ar), 6.78 (s, IH Ar), 7.54 (s, 4H Ar).
3-benzyl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one Ilbb3-benzyl-8-ethoxy-1-ethyl-7-methoxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Ilbb
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl- l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIbb), et l'iodure de méthyl par l'iodure d'éthyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 65%. F : 228-230°C. 1H- RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,03-1,08 (m, 3H, NCH CH3), 1,50-1,54 (m, 3H, OCH2CH3), 3,59-3,65 (m, 3H, 1HNCH2 + CH2Bn), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,77-3,83 (m, IH, 1CH), 4,12-4,18 (m, 2H, OCH2), 4,30-4,41 (m, IH, 1HNCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,79 (s, IH Ar), 7,22-7,59 (m, 10H Ar).By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 3-benzyl-8 -ethoxy-7-methoxy-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIbb), and methyl iodide by ethyl iodide we obtain the same way the title product. Yid: 65%. Mp: 228-230 ° C. 1H- NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.03-1.08 (m, 3H, NCH CH 3 ), 1.50-1.54 (m, 3H, OCH 2 CH 3 ), 3.59- 3.65 (m, 3H, 1HNCH 2 + CH 2 Bn), 3.70 (s, 3H, OCH 3 ), 3.77-3.83 (m, 1H, 1CH), 4.12-4.18 (m, 2H, OCH 2 ), 4.30-4.41 (m, IH, 1HNCH 2 ), 6.62 (s, IH Ar), 6.79 (s, IH Ar), 7.22-7 , 59 (m, 10H Ar).
l-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbc.1-benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one IIbc.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le Mel par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 64 %. F : 148-149°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,38 (système AB, Δδ = 0,96, JAB = 10,0 2H, CH2), 5,15 (système AB, Δδ = 0,70, JAB = 15,4, 2H, -NCH2), 6,56 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,07-7,46 (m, 10H Ar).By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 7,8-dimethoxy -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIaa), and the Mel by benzyl bromide, the title product is obtained in the same way. YId: 64%. Mp: 148-149 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 3.67 (s, 3H, OCH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 4.38 (AB system, Δδ = 0.96, J AB = 10.0 2H, CH 2 ), 5.15 (AB system, Δδ = 0.70, J AB = 15.4, 2H, -NCH 2 ), 6.56 (s, IH Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.07-7.46 (m, 10H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbd.1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hbd.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromoρhényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 62 %. F : 86-88°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,15 (t, 3H, CH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,03 (système AB, Δδ = 0,61, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,30 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 9,98, 2H, CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,40-7,69 (m, 5H Ar).By replacing in example Hba 5- (4-bromoρhenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 7,8-dimethoxy -5-phenyl-l, 3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIaa), and the Mel with ethyl iodide, the title product is obtained in the same way. YId: 62%. Mp: 86-88 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.15 (t, 3H, CH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (AB system, Δδ = 0.61, J AB = 13.9, 2H, -NCH 2 ), 4.30 (AB system, Δδ = 1.00, J AB = 9.98, 2H, CH 2 ), 6.71 (s, IH Ar), 6.88 (s, IH Ar), 7.40-7.69 (m, 5H Ar).
7,8-diméthoxy-5-phényl-l-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbe.7,8-Dimethoxy-5-phenyl-1-propyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one IIbe.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le Mel par le bromure de (n)-propyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33 %. F : 136-138°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 0,75 (t, 3H, CH3), 1,48 (m, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3 ,94 (système AB, Δδ = 0,87 JAB = 13,4, 2H, -NCH2), 4,28 (système AB, Δδ = 0,97, JAB = 10,26, 2H, CH2), 6,68 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,40-7,66 (m, 5H Ar).By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 7,8-dimethoxy -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIaa), and the Mel by (n) -propyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 33%. Mp: 136-138 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 0.75 (t, 3H, CH 3 ), 1.48 (m, 2H, CH 2 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (AB system, Δδ = 0.87 J AB = 13.4, 2H, -NCH 2 ), 4.28 (AB system, Δδ = 0.97, J AB = 10.26, 2H, CH 2 ), 6.68 (s, IH Ar), 6.84 (s, IH Ar), 7.40-7.66 (m, 5H Ar).
7,8-diéthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbf.7,8-diethoxy-1-methyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one IIbf.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazéρin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 28 %. F : 116-118°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,40 (t, 3H, CH3), 1,56 (t, 3H, CH3), 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,97 (q, 2H, OCH2), 4,21 (q, 2H, OCH2), 4 ,33 (système AB, Δδ = 0,98 JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,74 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,42-7,70 (m, 5H Ar).By replacing in example Hba the 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepine-2-one (XXIIaf), by 7,8-diethoxy -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIag), the title product is obtained in the same way. Yid: 28%. Mp: 116-118 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.40 (t, 3H, CH 3 ), 1.56 (t, 3H, CH 3 ), 3.42 (s, 3H, NCH 3 ), 3.97 (q, 2H, OCH 2 ), 4.21 (q, 2H, OCH 2 ), 4.33 (AB system, Δδ = 0.98 J AB = 10.5, 2H, CH 2 ), 6.74 ( s, IH Ar), 6.81 (s, IH Ar), 7.42-7.70 (m, 5H Ar).
7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilbg.7,8-Diethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Ilbg.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 59 %. F : 99-102°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,11 (t, 3H, CH3), 1,36 (t, 3H, CH3), 1,53 (t, 3H, CH3), 3,93 (q, 2H, OCH2), 3,97 (système AB, Δδ - 0,67, JAB = 14,0, 2H, -NCH2), 4,17 (q, 2H, OCH2), 4 ,28 (système AB, Δδ = 0,96 JAB = 10,0, 2H, CH2), 6,68 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,38-7,64 (m, 5H Ar).By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 7,8-diethoxy -5-ρhenyl-l, 3-dihydro-2H- l, 4-benzodiazepin-2-one (XXIIag), and the Mel by ethyl iodide, the title product is obtained in the same way. Yid: 59%. Mp: 99-102 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.11 (t, 3H, CH 3 ), 1.36 (t, 3H, CH 3 ), 1.53 (t, 3H, CH 3 ), 3.93 (q, 2H, OCH 2 ), 3.97 (AB system, Δδ - 0.67, J AB = 14.0, 2H, -NCH 2 ), 4.17 (q, 2H, OCH 2 ), 4.28 (AB system, Δδ = 0.96 J AB = 10.0, 2H, CH 2 ), 6.68 (s, IH Ar), 6.84 (s, IH Ar), 7.38-7.64 (m, 5H Ar).
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbh.7,8-Dimethoxy-1-ethyl-3- (2-nitrobenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilbh.
Ajouter goutte à goutte à -78°C et sous atmosphère inerte, à une solution 920 μl (1,84 mmole) de LDA 2M / THF dans 5 ml de THF anhydre, une solution de 300 mg (0,92 mmole) de l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbd), dans 2 ml de THF. Laisser revenir à température ambiante pendant 30 min. Ajouter goutte à goutte à -30°C une solution de 220 mg (1,01 mmole) de bromure de 2- nitrobenzyl dans 2 ml de THF. Laisser sous agitation 12h à température ambiante. Ajouter 1 ml d'H2O. Evaporer le THF. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4, 1 / 1, puis AcOEt). Recristalliser dans EtOH / cHex.. Rdt : 35%. F : 158-160°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,87-0,91 (m, 3H, CH3), 3,61-3,99 (m, 10H, NCH + CHCH2 + 2OCH3), 4,35-4,40 (m, IH, NCH), 6,60 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,37- 7,90 (m, 9H Ar). Masse : (M + H)+ = 460,88.Add dropwise at -78 ° C and under an inert atmosphere to a solution 920 μl (1.84 mmol) of LDA 2M / THF in 5 ml of anhydrous THF, a solution of 300 mg (0.92 mmol) of l -ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hbd), in 2 ml of THF. Leave to return to room temperature for 30 min. Add dropwise at -30 ° C a solution of 220 mg (1.01 mmol) of 2-nitrobenzyl bromide in 2 ml of THF. Leave to stir for 12 hours at room temperature. Add 1 ml of H 2 O. Evaporate the THF. Purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 4, 1/1, then AcOEt). Recrystallize from EtOH / cHex. Yield: 35%. Mp: 158-160 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 0.87-0.91 (m, 3H, CH 3 ), 3.61-3.99 (m, 10H, NCH + CHCH 2 + 2OCH 3 ), 4.35 -4.40 (m, 1H, NCH), 6.60 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar), 7.37-7.90 (m, 9H Ar). Mass: (M + H) + = 460.88.
éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)acétate Hbi.ethyl (7,8-diethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-yl) acetate Hbi.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le Mel par le bromoacétate d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55 %. F : 160-162°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,21 (t, 3H, CH3), 1,36 (t, 3H, CH3), 1,50 (t, 3H, CH3), 3,88-4,26 (m, 7H, 3 fois OCH2 + IH CH2) 4,49 (système AB, Δδ = 0,17, JAB = 17,4, 2H, -NCH2), 4,80 (m, IH CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,27-7,69 (m, 5H Ar).By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 7,8-diethoxy -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIag), and the Mel by ethyl bromoacetate, the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. M: 160-162 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.21 (t, 3H, CH 3 ), 1.36 (t, 3H, CH 3 ), 1.50 (t, 3H, CH 3 ), 3.88 -4.26 (m, 7H, 3 times OCH 2 + IH CH 2 ) 4.49 (AB system, Δδ = 0.17, J AB = 17.4, 2H, -NCH 2 ), 4.80 (m , IH CH 2 ), 6.71 (s, IH Ar), 6.81 (s, IH Ar), 7.27-7.69 (m, 5H Ar).
l-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbj. En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le Mel par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32 %. F : 158-160°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,33 (t, 3H, CH3), 1,40 (t, 3H, CH3), 3,84-3,95 (m, 3H, OCH2 + IH CH2) 4,04 (q, 2H OCH2), 4,87 (m, IH CH2), 5,15 (système AB, Δδ = 0,74, JAB = 15,4, 2H, -NCH2), 6,58 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,07-7,46 (m, 10H Ar).1-benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one IIbj. By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 7,8-diethoxy -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIag), and the Mel by benzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 32%. Mp: 158-160 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.33 (t, 3H, CH 3 ), 1.40 (t, 3H, CH 3 ), 3.84-3.95 (m, 3H, OCH 2 + IH CH 2 ) 4.04 (q, 2H OCH 2 ), 4.87 (m, IH CH 2 ), 5.15 (AB system, Δδ = 0.74, J AB = 15.4, 2H, -NCH 2 ), 6.58 (s, IH Ar), 6.81 (s, IH Ar), 7.07-7.46 (m, 10H Ar).
l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbk.1-ethyl-7,8-dihydroxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one IIbk.
Ajjoutter gouttes à gouttes, à 0°C et sous atmosphère inerte, 0.68 mL d'une solution à 1M/CH2C12 de BBr3 (0.68 mmols), sur 200 mg (0.62 mmols) de 7,8-diéthoxy-l-éthyl-5- phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbg) dans 5 mL de dichloromethane. Agiter 12 heures à température ambiante. Quencher à 0°C avec du méthanol. Evaporer à sec. Triturer à nouveau, évaporer. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans EtO /pentane. On obtient 30 mg de produit titre sous forme d'une poudre jaune. Rdt : 16 %. F : 230-231°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 0,96 (t, 3H, CH3), 3,80 (système AB, Δδ = 0,54, JAB = 13,7, 2H, -NCH2), 4,05 (système AB, Δδ = 0,72, JAB ≈ 10,0, 2H, CH2), 6,52 (s, IH Ar), 6,91 (s, IH Ar), 7,42-7,55 (m, 5H Ar), 9-10,5 (bosse, 2H, 2 fois -OH).Add drops to drops, at 0 ° C and under an inert atmosphere, 0.68 mL of a 1M / CH 2 C1 2 solution of BBr 3 (0.68 mmols), to 200 mg (0.62 mmols) of 7,8-diethoxy-l -ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hbg) in 5 mL of dichloromethane. Shake for 12 hours at room temperature. Quench at 0 ° C with methanol. Evaporate to dryness. Grind again, evaporate. Purify by chromatography (AcOEt). Recrystallize from EtO / pentane. 30 mg of title product are obtained in the form of a yellow powder. Yid: 16%. Mp: 230-231 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 0.96 (t, 3H, CH 3 ), 3.80 (AB system, Δδ = 0.54, J AB = 13.7, 2H, -NCH 2 ), 4 , 05 (AB system, Δδ = 0.72, J AB ≈ 10.0, 2H, CH 2 ), 6.52 (s, IH Ar), 6.91 (s, IH Ar), 7.42-7 , 55 (m, 5H Ar), 9-10.5 (hump, 2H, 2 times -OH).
5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbl.5- (4-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hbl.
En remplaçant dans l'exemple Hba le Mel par le iodoéthane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76 %. F : 93-95°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3,98 (système AB, Δδ = 0,54, JAB = 14,2, 2H, -NCH2), 4,25 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,53 (s, 4H Ar).By replacing in the Hba example the Mel with iodoethane, the title product is obtained in the same way. YId: 76%. Mp: 93-95 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.10 (s, 3H, CH 3 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (AB system, Δδ = 0.54, J AB = 14.2, 2H, -NCH 2 ), 4.25 (AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10.3, 2H, CH 2 ), 6.63 (s, IH Ar), 6.84 (s, IH Ar), 7.53 (s, 4H Ar).
5-(3-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbm. En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIak), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 17 %. F : 122-126°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,14 (s, 3H, CH3), 3,79-3,85 (m, 4H, IH CH2 + OCH3), 3,99 (système AB, Δδ = 0,62, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,78 (m, IH, CH2), 6,65 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,26-7,31 (m, 2H Ar), 7,52-7,62 (m, 2H Ar), 7,86 (s, IH Ar).5- (3-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hbm. By replacing in example Hba the 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by the 5- (3- bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIak), and the Mel by ethyl iodide, the title product is obtained in the same way. Yid: 17%. Mp: 122-126 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.14 (s, 3H, CH 3 ), 3.79-3.85 (m, 4H, IH CH 2 + OCH 3 ), 3.99 (AB system, Δδ = 0.62, J AB = 13.9, 2H, -NCH 2 ), 4.04 (s, 3H, OCH 3 ), 4.78 (m, IH, CH 2 ), 6.65 (s, IH Ar), 6.86 (s, IH Ar), 7.26-7.31 (m, 2H Ar), 7.52-7.62 (m, 2H Ar), 7.86 (s, IH Ar ).
5-{4-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]phényl}-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbn.5- {4- [3- (benzyloxy) prop-1-ynyl] phenyl} -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2-one Hbn.
Agitter 12 heures, sous atmosphère inerte à 50°C, un mélange de 100 mg (0.27 mmols) de 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbl), 194mg de [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène (1,3 mmols), 9,0 mg de Cul, 5,2 mg de PdCl2, 18,0 mg de PPh3, 0,5 mL de TEA, 2 mL de CH3CN. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtO2/pentane. Rdt : 37%. F : 64-66°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,12 (s, 3H, CH3), 3,72-3,83 (m, 4H, IH CH2 + OCH3), 4,00 (système AB, Δδ ≈ 0,63, JAB = 13,5, 2H, -NCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,43 (s, 2H, OCH2), 4,69 (m, 2H, ≡C-CH2), 4,77 (m, IH, OCH2), 6,65 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,27-7,63 (m, 9H Ar).Agitate for 12 hours, under an inert atmosphere at 50 ° C., a mixture of 100 mg (0.27 mmols) of 5- (4-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one (Hbl), 194mg of [(prop-2-ynyloxy) methyl] benzene (1.3 mmols), 9.0 mg of Cul, 5.2 mg of PdCl 2 , 18.0 mg PPh 3 , 0.5 mL TEA, 2 mL CH 3 CN. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 1). Recrystallize from EtO 2 / pentane. Yid: 37%. Mp: 64-66 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.12 (s, 3H, CH 3 ), 3.72-3.83 (m, 4H, IH CH 2 + OCH 3 ), 4.00 (AB system, Δδ ≈ 0.63, J AB = 13.5, 2H, -NCH 2 ), 4.03 (s, 3H, OCH 3 ), 4.43 (s, 2H, OCH 2 ), 4.69 (m, 2H, ≡C-CH 2 ), 4.77 (m, IH, OCH 2 ), 6.65 (s, IH Ar), 6.86 (s, IH Ar), 7.27-7.63 (m , 9H Ar).
tert-butyl 3-[4-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo diazépin-5- yl)phényl]prop-2-ynylcarbamate IIbo.tert-butyl 3- [4- (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo diazepin-5-yl) phenyl] prop-2-ynylcarbamate IIbo .
En remplaçant dans l'exemple Hbn, le [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène par le tert- butyl-prop-2-ynylcarbamate, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. F : 95-97°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 1,47 (m, 9H, CH3), 3,72- 3,78 (m, 4H, IH CH + OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 3,97 (système AB, Δδ = 0,64, JAB = 13,5, 2H, -NCH2), 4,16 (m, 2H, ≡C-CH2), 4,81 (m, IH, OCH2), 4,88 (s, IH, -NH), 6,62 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,42-7,59 (m, 4H Ar). 5-(l,l'-biphényl-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hbp.By replacing in example Hbn, [(prop-2-ynyloxy) methyl] benzene by tert-butyl-prop-2-ynylcarbamate, the title product is obtained in the same way. Yid: 47%. Mp: 95-97 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 1.10 (s, 3H, CH 3 ), 1.47 (m, 9H, CH 3 ), 3.72- 3.78 (m, 4H, IH CH + OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (AB system, Δδ = 0.64, J AB = 13.5, 2H, -NCH 2 ), 4.16 (m, 2H , ≡C-CH 2 ), 4.81 (m, IH, OCH 2 ), 4.88 (s, IH, -NH), 6.62 (s, IH Ar), 6.84 (s, IH Ar ), 7.42-7.59 (m, 4H Ar). 5- (1,1'-biphenyl-4-yl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one Hbp.
Chauffer à 90 °C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,27 mmoles) de 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one (Hbl), 35 mg (0,30 mmole) d'acide benzène boronique, 215 μL d'une solution de Na2CÛ3 2M, 25 mg (0,020 mmole) de tetr fo's(triphénylphosphine) Pd (0) et 250 μL d'EtOH dans 5 mL de toluène dégazé. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans Et2O. On obtient 62 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 52%. F : 149-150°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,13 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,95 (système AB, Δδ = 0,57, JAB = 13,7, 2H, -NCH2), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4 ,29 (système AB, Δδ = 0,99 JAB = 10,0, 2H, CH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,37-7,75 (m, 9H Ar).Heat at 90 ° C for 12 h and under an inert atmosphere a mixture of 100 mg (0.27 mmol) of 5- (4-bromophenyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H- l, 4- benzodiazepin-2-one (Hbl), 35 mg (0.30 mmol) of benzene boronic acid, 215 μL of a solution of Na 2 CÛ 3 2M, 25 mg (0.020 mmol) of tetr fo ' s (triphenylphosphine) Pd (0) and 250 μL of EtOH in 5 ml of degassed toluene. Leave to return to room temperature. Evaporate to dryness. Purify by chromatography (AcOEt). Recrystallize from Et 2 O. 62 mg of title product are obtained in the form of colorless crystals. Yid: 52%. M: 149-150 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.13 (s, 3H, CH 3 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95 (AB system, Δδ = 0.57, J AB = 13.7, 2H, -NCH 2 ), 3.98 (s, 3H, OCH 3 ), 4.29 (AB system, Δδ = 0.99 J AB = 10.0, 2H, CH 2 ), 6 , 75 (s, 1H Ar), 6.86 (s, 1H Ar), 7.37-7.75 (m, 9H Ar).
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbq.3- (4-chlorobenzyl) -1 ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hbq.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- chlorobenzyl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%». F : 78-81°C.By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 4-chlorobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 22% ”. Mp: 78-81 ° C.
1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,54 (s, IH, CH), 3,56 (s, 2H, CH2),1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 1.07 (s, 3H, CH 3 ), 3.54 (s, IH, CH), 3.56 (s, 2H, CH 2 ),
3,72 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,99 (système AB, Δδ = 0,75, JAB = 13,7, 2H, -3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 3.99 (AB system, Δδ = 0.75, J AB = 13.7, 2H, -
NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,23-7,32 (m, 4H Ar), 7,39-7,45 (m, 3H Ar),NCH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.81 (s, IH Ar), 7.23-7.32 (m, 4H Ar), 7.39-7.45 (m, 3H Ar )
7,55-7,58 (m, 2H Ar).7.55-7.58 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbr.1-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [4- (phenylethynyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilbr.
En remplaçant dans l'exemple Hbn le [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène par le phénylacétylène, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. F : 166-By replacing in example Hbn the [(prop-2-ynyloxy) methyl] benzene with phenylacetylene, the title product is obtained in the same way. Yid: 80%. F: 166-
168°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,16 (s, 3H, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s,168 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.16 (s, 3H, CH 3 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01 (s,
3H, OCH3), 4,02 (système AB, Δδ = 0,65, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,32 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,70 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,37-7,70 (m, 9H Ar).3H, OCH 3 ), 4.02 (AB system, Δδ = 0.65, J AB = 13.9, 2H, -NCH 2 ), 4.32 (AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10.5, 2H, CH 2 ), 6.70 (s, IH Ar), 6.88 (s, IH Ar), 7.37-7.70 (m, 9H Ar).
3-allyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbs.3-allyl-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hbs.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure d'allyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 46%. F : 176-179°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,11 (s, 3H, CH3), 3,02-3,09 (m, 2H =CH2), 3,60-3,73 (m, 2H, CH + IH -NCH2), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,50 (m, IH, -NCH2), 5,08-5,25 (m, 2H, =C-CH2), 5,94-6,14 (m, IH, =CH), 6,73 (s, IH Ar), 6,87 (s, IH Ar), 7,42-7,49 (m, 3H Ar), 7,64-7,69 (m, 2H Ar).By replacing in the example Hbh the 2-nitrobenzyl bromide by allyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 46%. M: 176-179 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.11 (s, 3H, CH 3 ), 3.02-3.09 (m, 2H = CH 2 ), 3.60-3.73 (m, 2H , CH + IH -NCH 2 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32-4.50 (m, IH, -NCH 2 ), 5.08-5.25 (m, 2H, = C-CH 2 ), 5.94-6.14 (m, IH, = CH), 6.73 (s, IH Ar), 6.87 (s , 1H Ar), 7.42-7.49 (m, 3H Ar), 7.64-7.69 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one IIbt.1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-3-prop-2-ynyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIbt.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de propargyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%. F : 161-163°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,11-3,18 (m, 2H, -CH2C≡), 3,59- 3,86 (m, 6H, OCH3 + ≡CH + IH NCH2 + CH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,42 (m, IH, NCH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,39-7,42 (m, 3H Ar), 7,62-7,66 (m, 2H Ar).By replacing in example Hbh the 2-nitrobenzyl bromide by propargyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 22%. Mp: 161-163 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.07 (s, 3H, CH 3 ), 3.11-3.18 (m, 2H, -CH 2 C≡), 3.59- 3.86 ( m, 6H, OCH 3 + ≡CH + IH NCH 2 + CH), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 4.35-4.42 (m, IH, NCH 2 ), 6.71 (s , 1H Ar), 6.85 (s, 1H Ar), 7.39-7.42 (m, 3H Ar), 7.62-7.66 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbu.1-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [4- (2-phenylethyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hbu.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patm) pendant 48h, 80 mg de 5-(l,l'-biphényl-4-yl)- l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Ilbp), 16 mg de palladium à 10% sur charbon (20% en poids de produit à réduire), dans 30 mL de méthanol et 1 mL de CH2C12. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1). Recristalliser à l'éther. On obtient 28 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 35%. %. F : 148-150°C 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,27 (t, 3H, - CH3), 3,00 (s, 4H, 2 fois -CH2), 3,37-3,40 (m, 2H, CH2), 3,45- 3,65 (m, 4H, -OCH3 + IH NCH2), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,21-4,48 (m, 1H, NCH2), 6,22 (d, IH Ar), 6,77 (d, IH Ar), 7,19-7,39 (m, 9H Ar).Leave under hydrogen pressure (Patm) for 48 h, 80 mg of 5- (l, l'-biphenyl-4-yl) - l-ethyl-7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one (Ilbp), 16 mg of 10% palladium on carbon (20% by weight of product to be reduced), in 30 ml of methanol and 1 ml of CH 2 C1 2 . Filter on cellite, rinse several times with methanol. Evaporate to dryness. Purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hexane 1). Recrystallize with ether. 28 mg of title product are obtained in the form of a white powder. Yid: 35%. %. F: 148-150 ° C 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.27 (t, 3H, - CH 3 ), 3.00 (s, 4H, 2 times -CH 2 ), 3.37- 3.40 (m, 2H, CH 2 ), 3.45- 3.65 (m, 4H, -OCH 3 + IH NCH 2 ), 3.92 (s, 3H, OCH 3 ), 4.21-4.48 (m, 1H, NCH 2 ), 6.22 (d, IH Ar), 6.77 (d, IH Ar), 7.19-7.39 (m, 9H Ar).
éthyl (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo diazépin -3- yl)acétate Hbv.ethyl (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo diazepin -3-yl) acetate Hbv.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure d'acétate d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 11%. F : 116- 118°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 1,32 (s, 3H, CH3), 3,13-3,25 (m, IH, -OCH2), 3,43-3,56 (m, IH, -OCH2), 3,63-3,78 (m, 4H, OCH3 + IH NCH2), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,16-4,44 (m, 4H, CH + CH2 + IH NCH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,30-7,65 (m, 5H Ar).By replacing, in the example Hbh, 2-nitrobenzyl bromide with ethyl acetate bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 11%. Mp: 116-118 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.10 (s, 3H, CH 3 ), 1.32 (s, 3H, CH 3 ), 3.13-3.25 (m, IH, -OCH 2 ), 3.43-3.56 (m, 1H, -OCH 2 ), 3.63-3.78 (m, 4H, OCH 3 + IH NCH 2 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ) , 4.16-4.44 (m, 4H, CH + CH 2 + IH NCH 2 ), 6.71 (s, IH Ar), 6.90 (s, IH Ar), 7.30-7.65 (m, 5H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbw.1-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [3- (phenylethynyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilbw.
En remplaçant dans l'exemple Hbn le 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Ilbl), par le 5-(3-bromophényl)-l-éthyl-7,8- diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbm), ainsi que le [(prop-2- ynyloxy)méthyl]benzène par le phénylacétylène, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33%. F : 100-102°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,13 (s, 3H, CH3), 3,51-3,82 (m , 5H, IH NCH2 + IH CH2 + OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,24-4,34 (m, IH, NCH2), 4,74-4,80 (m, IH, CH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,26-7,83 (m, 9H Ar).By replacing in the Hbn example the 5- (4-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Ilbl) with the 5 - (3-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hbm), as well as [(prop-2-ynyloxy) methyl ] benzene with phenylacetylene, the title product is obtained in the same way. Yid: 33%. Mp: 100-102 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.13 (s, 3H, CH 3 ), 3.51-3.82 (m, 5H, IH NCH 2 + IH CH 2 + OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 4.24-4.34 (m, IH, NCH 2 ), 4.74-4.80 (m, IH, CH 2 ), 6.66 (s, IH Ar) , 6.84 (s, 1H Ar), 7.26-7.83 (m, 9H Ar).
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbx3- (3,5-dibromobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Hbx
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 3,5- dibromobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. F : 178-By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 3,5-dibromobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 30%. F: 178-
179°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,85-0,89 (m, 3H, CH3), 3,28-3,36 (m, 2H,179 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 0.85-0.89 (m, 3H, CH 3 ), 3.28-3.36 (m, 2H,
CHCH2), 3,59 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,75 (m, 2H, NCH + CHCH2), 4,20-4,27 (m, IH, NCH), 6,60 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,43-7,72 (m, 8H Ar). Masse : (M + H)+ = 573,05.CHCH 2 ), 3.59 (s, 3H, OCH 3 ), 3.69-3.75 (m, 2H, NCH + CHCH 2 ), 4.20-4.27 (m, 1H, NCH), 6.60 (s, IH Ar), 7.13 (s, IH Ar), 7.43-7.72 (m, 8H Ar). Mass: (M + H) + = 573.05.
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilby.7,8-Dimethoxy-3- (diphenylhydroxymethyl) -1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilby.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par la benzophenone on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 36%. F : 228-230°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 0,98-1,03 (m, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, Δδ = 0,71, JAB = 13,7, 2H, NCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,57 (s, IH, CHCOH), 6,41 (s, IH, CHCOH), 6,66 (s, IH Ar), 6,94 (s, IH Ar), 7,27-7,51 (m, 15H Ar). Masse : (M + H)+ = 507,3.By replacing in the example Hbh the 2-nitrobenzyl bromide by the benzophenone, the title product is obtained in the same way. Yid: 36%. Mp: 228-230 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 0.98-1.03 (m, 3H, CH 3 ), 3.74 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (AB system, Δδ = 0, 71, J AB = 13.7, 2H, NCH 2 ), 4.03 (s, 3H, OCH 3 ), 4.57 (s, IH, CHCOH), 6.41 (s, IH, CHCOH), 6 , 66 (s, 1H Ar), 6.94 (s, 1H Ar), 7.27-7.51 (m, 15H Ar). Mass: (M + H) + = 507.3.
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbz.7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (E-3-phenylpropen-2yl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hbz.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le 3-bromo-l- phénylproρ-1-ène on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 37%. F : 162- 164°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,86-0,91 (m, 3H, CH3), 2,92-3,01 (m, 2H, CH2CH=), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3) 3,98 (système AB, Δδ = 0,55, JAB = 13,6, 2H, NCH2), , 6,32-6,40(m, IH, CH2CH=), 6,50-6,56 (m, IH, PhCH≈), 6,66 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,16-7,60 (m, 10H Ar). Masse : (M + H)+ = 441,24.By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 3-bromo-1-phenylproρ-1-ene, the title product is obtained in the same way. Yid: 37%. Mp: 162-164 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 0.86-0.91 (m, 3H, CH 3 ), 2.92-3.01 (m, 2H, CH 2 CH =), 3.62 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ) 3.98 (AB system, Δδ = 0.55, J AB = 13.6, 2H, NCH 2 ),, 6.32-6, 40 (m, IH, CH 2 CH =), 6.50-6.56 (m, IH, PhCH≈), 6.66 (s, IH Ar), 7.15 (s, IH Ar), 7, 16-7.60 (m, 10H Ar). Mass: (M + H) + = 441.24.
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hca.7,8-Dimethoxy-1-ethyl-3- (2-aminobenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hca.
Laisser sous agitation un mélange de 80 mg (0,17 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3- (2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbh, 10 mg de Pd/C à 10%) en poids dans 15 ml de MeOH sous 65 psi d'H2 à température ambiante pendant 2h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4, 1 1 ). Recristalliser dans PEtOH. Rdt : 70%. F : dégradation à 280°C 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,86-0,90 (m, 3H, CH3), 3,21-3,31 (m, 2H, CHCH2), 3,59 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,76(m, 2H, NCH + CHCH2), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,22-4,30 (m, IH, NCH), 6,46-6,51 (m, IH Ar), 6,59- 6,61 (m, 2H Ar), 6,85-6,88 (m, IH Ar), 7,01-7,03 (m, IH Ar), 7,41-7,53 (m, 5H Ar). Masse : (M + H)+ = 430,22.Leave to stir a mixture of 80 mg (0.17 mmol) of 7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (2-nitrobenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin -2-one Hbh, 10 mg Pd / C at 10%) by weight in 15 ml of MeOH under 65 psi H 2 at room temperature for 2 h. Filter the suspension on celite, rinse with 3X10 ml of MeOH. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 4, 1 1). Recrystallize from PEtOH. YId: 70%. F: degradation at 280 ° C 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 0.86-0.90 (m, 3H, CH 3 ), 3.21-3.31 (m, 2H, CHCH 2 ), 3 , 59 (s, 3H, OCH 3 ), 3.69-3.76 (m, 2H, NCH + CHCH 2 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 4.22-4.30 (m, IH, NCH), 6.46-6.51 (m, IH Ar), 6.59- 6.61 (m, 2H Ar), 6.85-6.88 (m, IH Ar), 7.01-7.03 (m, IH Ar), 7.41-7.53 (m, 5H Ar ). Mass: (M + H) + = 430.22.
(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétonitrile Ilcb.(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetonitrile Ilcb.
En remplaçant l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le chlorure d'acétonitrile, on obtient de la même manière le produit titre mais avec une cinétique très lente. Rdt : 3%. F : 97-100°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,13 (s, 3H, CH3), 3,12-3,46 (m, 2H, -CH2-CN), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 4,05 (système AB, Δδ = 0,68, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,45-7,50 (m, 3H Ar), 7,68-7,72 (m, 3H Ar).By replacing the example Hbh 2-nitrobenzyl bromide with acetonitrile chloride, the title product is obtained in the same way but with very slow kinetics. Yid: 3%. Mp: 97-100 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.13 (s, 3H, CH 3 ), 3.12-3.46 (m, 2H, -CH 2 -CN), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 4.02 (s, 3H, OCH 3 ), 4.05 (AB system, Δδ = 0.68, J AB = 13.9, 2H, -NCH 2 ), 6.75 (s, IH Ar), 6.88 (s, 1H Ar), 7.45-7.50 (m, 3H Ar), 7.68-7.72 (m, 3H Ar).
HbhHbh
3-(2-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcc.3- (2-bromobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hcc.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit. Rdt : 27%>. F : 102-104 °C. 1H- RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,06 (s, 3H, CH3), 3,52-3,82 (m, 6H, OCH3 + IH NCH2 + CH + IH -CH2Ph), 3,92-4,05 (m, 4H, + IH -CH2Ph + OCH3), 4,35-4,47 (m, IH NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,05-7,11 (m, IH Ar), 7,30-7,50 (m, 8H Ar).By replacing in the example Hbh the 2-nitrobenzyl bromide by the 2-bromobenzyl bromide, the product is obtained in the same way. Yid: 27% > . Mp: 102-104 ° C. 1H- NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 1.06 (s, 3H, CH 3 ), 3.52-3.82 (m, 6H, OCH 3 + IH NCH 2 + CH + IH -CH 2 Ph) , 3.92-4.05 (m, 4H, + IH -CH 2 Ph + OCH3), 4.35-4.47 (m, IH NCH 2 ), 6.63 (s, IH Ar), 6, 83 (s, 1H Ar), 7.05-7.11 (m, 1H Ar), 7.30-7.50 (m, 8H Ar).
3-(4-bromobenzyl)-l-éthyI-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcd.3- (4-bromobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2-one Hcd.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61%. F : 97-99°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,05 (s, 3H, CH3), 3,50-3,54 (m, 2H, CH +1H -CH2Ph), 3,56-3,77 (m, 5H, OCH3 + IH NCH2 + IH -CH2Ph), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,28-4,45 (m, IH NCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,12-7,25 (m, 2H Ar), 7,35-7,37 (m, 5H Ar), 7,53-7,58 (m, 2H Ar). 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hce.By replacing in example Hbh 2-nitrobenzyl bromide by 4-bromobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. YId: 61%. Mp: 97-99 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.05 (s, 3H, CH 3 ), 3.50-3.54 (m, 2H, CH + 1H -CH 2 Ph), 3.56-3, 77 (m, 5H, OCH 3 + IH NCH 2 + IH -CH 2 Ph), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28-4.45 (m, IH NCH 2 ), 6.62 (s, IH Ar), 6.80 (s, IH Ar), 7.12-7.25 (m, 2H Ar), 7.35-7.37 (m, 5H Ar), 7.53-7 , 58 (m, 2H Ar). 3- (2-cyanobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hce.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2- cyanobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F : 154-156°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,05-1,10 (m, 3H, CH3), 3,59-3,97 (m, 10H, CHCH2 + 2OCH3 + 1HNCH2), 4,34-4,41 (m, IH, 1HNCH2), 6,61 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,29-7,77 (m, 9H Ar). Masse : (M + H)+ = 440,23.By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 2-cyanobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 45%. Mp: 154-156 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.05-1.10 (m, 3H, CH 3 ), 3.59-3.97 (m, 10H, CHCH 2 + 2OCH 3 + 1HNCH 2 ), 4 , 34-4.41 (m, 1H, 1HNCH 2 ), 6.61 (s, IH Ar), 6.83 (s, IH Ar), 7.29-7.77 (m, 9H Ar). Mass: (M + H) + = 440.23.
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényI-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide IlcfN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyI-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] acetamide Ilcf
Ajouter à une solution de 40 mg (0,09 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2- aminobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilca, 18,4 mg (0,23 mmole) de pyridine dans 4 ml de CH2C12, 11,5 mg (0,1 Immole) d'anhydride acétique goutte à goutte. Laisser sous agitation 24h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2C12 4/ EtOH 1). Rdt : 70%. F : 144-145°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 0,89-0,96 (m, 3H, CH3), 2,01 (s, IH, COCH3), 3,36-3,45 (m, 2H, CHCH2), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,73-3,84 (m, 2H, CHCH2 + 1HNCH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 6,60 (s, IH Ar), 7,07-7,61 (m, 10H Ar). Masse : (M + H)+ = 472,23.Add to a 40 mg (0.09 mmol) solution of 7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (2-aminobenzyl) -5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-one Ilca, 18.4 mg (0.23 mmol) of pyridine in 4 ml of CH 2 C1 2 , 11.5 mg (0.1 Immole) of acetic anhydride drop by drop. Leave to stir for 24 hours. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt then AcOEt 5 / CH 2 C1 2 4 / EtOH 1). YId: 70%. Mp: 144-145 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 0.89-0.96 (m, 3H, CH 3 ), 2.01 (s, IH, COCH 3 ), 3.36-3.45 (m, 2H , CHCH 2 ), 3.61 (s, 3H, OCH 3 ), 3.73-3.84 (m, 2H, CHCH 2 + 1HNCH 2 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 6, 60 (s, 1H Ar), 7.07-7.61 (m, 10H Ar). Mass: (M + H) + = 472.23.
3-(2-aminométhyIbenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényI-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcg.3- (2-aminomethybenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenylI-1,3-dihydro-2H-1,4,5-benzodiazepin-2-one Hcg.
Laisser sous agitation un mélange de 100 mg (0,23 mmole) de 3-(2-cyanobenzyl)-7,8- diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hce, 10 mg de Ni de Raney dans 5 ml de MeOH sous atmosphère d'H2 à température et pression ambiante pendant 12h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 5 / CH2C12 4 / EtOH 1, CH2C1 4 / MeOH 1). Recristalliser dans PEtOH.. Rdt : 70%. F : 280°C dégradation. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 0,98-1,02 (m, 3H, CH3), 3,33-3,37 (m, IH, IH CHCH2), 3,54-3,59 (m, 5H, OCH3 + IH NCH2CH3 + IH CHCH2), 3,79-3,84 m, IH, CHCH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,25-4,32 (m, 3H, CH2NH2 + IH NCH2CH3), 6,40 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,02-7,63 (m, 10H Ar).Masse : (M + H)+ = 444,22Leave to stir a mixture of 100 mg (0.23 mmol) of 3- (2-cyanobenzyl) -7,8- dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine -2-one Hce, 10 mg of Raney Ni in 5 ml of MeOH under H 2 atmosphere at room temperature and pressure for 12 h. Filter the suspension on celite, rinse with 3X10 ml of MeOH. Evaporate to dryness and purify by chromatography on silica (AcOEt 5 / CH 2 C1 2 4 / EtOH 1, CH 2 C1 4 / MeOH 1). Recrystallize from PEtOH .. Yield: 70%. MP: 280 ° C degradation. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 0.98-1.02 (m, 3H, CH 3 ), 3.33-3.37 (m, IH, IH CHCH 2 ), 3.54-3, 59 (m, 5H, OCH 3 + IH NCH 2 CH 3 + IH CHCH 2 ), 3.79-3.84 m, IH, CHCH 2 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.25- 4.32 (m, 3H, CH 2 NH 2 + IH NCH 2 CH 3 ), 6.40 (s, IH Ar), 6.78 (s, IH Ar), 7.02-7.63 (m, 10H Ar). Mass: (M + H) + = 444.22
3-[(3-bromophényl)(hydroxy)méthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilch.3 - [(3-bromophenyl) (hydroxy) methyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilch.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3- bromobenzaldehyde, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 41%. F : 85-86 °C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 0,90 (s, 3H, CH3), 3,34-3,65 (d, IH, CH), 3,60 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,03 (système AB, Δδ = 0,58, JAB = 14,4, 2H, -NCH2), 5,54 (dd, IH, -CH-Ph), 5,73 (d, IH, -OH), 6,57 (s, IH Ar), 7,22 (s, IH Ar), 7,28-7,49 (m, 8H Ar), 7,66 (s, lH Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 3-bromobenzaldehyde bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 41%. Mp: 85-86 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 0.90 (s, 3H, CH 3 ), 3.34-3.65 (d, IH, CH), 3.60 (s, 3H, OCH 3 ), 3 , 93 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (AB system, Δδ = 0.58, J AB = 14.4, 2H, -NCH 2 ), 5.54 (dd, IH, -CH-Ph ), 5.73 (d, IH, -OH), 6.57 (s, IH Ar), 7.22 (s, IH Ar), 7.28-7.49 (m, 8H Ar), 7, 66 (s, 1H Ar).
[(7,8-diméthoxy-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yljcarboxamide Hci[(7,8-dimethoxy-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benz-2-yljcarboxamide Hci
Ajouter à une solution de 100 mg (0,23 mmole) 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-l- éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hce dans 2 ml d'EtOH, 80 μl d'H2O2aq à 10% en poids et goutte à goutte 90 μl de NaOHaq 0,5 M. Ajouter 50 ml d'H2O et extraire avec 3 X 50 ml d'AcOEt ; sécher sur MgSO4, évaporer l 'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 1 puis AcOEt). Recristalliser dans PAcOEt. Rdt : 65%. F : 193-195°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,10-1,15 (m, 3H, CH3), 3,25-3,31 (m, IH, IH CHCH2), 3,66-3,73 (m, 4H, OCH3 + IH NCH2CH3), 3,95- 4,00 (s, 4H, OCH3 + IH CHCH2), 4,19-4,28 (m, IH, CHCH2), 4,38-4,45 (m, IH, IH NCH2CH3), 4,74 (s large, 2H, CONH2), 6,54 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,09-7,85 (m, 10H Ar). Masse : (M+H)+= 458,23.Add to a solution of 100 mg (0.23 mmol) 3- (2-cyanobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2 -one Hce in 2 ml of EtOH, 80 μl of H 2 O 2aq at 10% by weight and dropwise 90 μl of NaOH aq 0.5 M. Add 50 ml of H 2 O and extract with 3 X 50 ml of AcOEt; dry over MgSO 4 , evaporate the AcOEt and purify by chromatography on silica (AcOEt 1 / Hex 1 then AcOEt). Recrystallize in PAcOEt. Yid: 65%. Mp: 193-195 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.10-1.15 (m, 3H, CH 3 ), 3.25-3.31 (m, IH, IH CHCH 2 ), 3.66-3, 73 (m, 4H, OCH 3 + IH NCH 2 CH 3 ), 3.95-4.00 (s, 4H, OCH 3 + IH CHCH 2 ), 4.19-4.28 (m, IH, CHCH 2 ), 4.38-4.45 (m, IH, IH NCH 2 CH 3 ), 4.74 (broad s, 2H, CONH 2 ), 6.54 (s, IH Ar), 6.88 (s, 1H Ar), 7.09-7.85 (m, 10H Ar). Mass: (M + H) + = 458.23.
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one IIcj.3- (3-bromobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIcj.
En remplaçant dans l'exemple πbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3- bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 56%. F : 140-142°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,52-3,77 (m, 7H, CH + -CH2Ph + OCH3 + IH NCH2), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,43 (m, IH NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,15-7,19 (m, IH Ar), 7,26-7,45 (m, 5H Ar), 7,55-7,60 (m, 3H Ar).By replacing in example πbh 2-nitrobenzyl bromide by 3-bromobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. YId: 56%. Mp: 140-142 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.07 (s, 3H, CH 3 ), 3.52-3.77 (m, 7H, CH + -CH 2 Ph + OCH 3 + IH NCH 2 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32-4.43 (m, IH NCH 2 ), 6.63 (s, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar), 7.15 -7.19 (m, 1H Ar), 7.26-7.45 (m, 5H Ar), 7.55-7.60 (m, 3H Ar).
3-(l,l'-biphényl-4-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilck.3- (1,1'-biphenyl-4-ylmethyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilck.
En remplaçant dans l'exemple Hbp 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbl) par le 3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8- diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hcd), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48% 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,08 (s, 3H, CH3), 3,61-3,87 (m, 7H, OCH3+ CH + IH NCH2 + -CH2Ph), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,38- 4,45 (m, IH NCH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,33-7,63 (m, 14H Ar).By replacing in the example Hbp 5- (4-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hbl) by 3- ( 4-bromobenzyl) -1 ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hcd), the title product is obtained in the same way. Yid: 48% 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.08 (s, 3H, CH 3 ), 3.61-3.87 (m, 7H, OCH 3 + CH + IH NCH 2 + -CH 2 Ph), 4.01 (s, 3H, OCH 3 ), 4.38- 4.45 (m, IH NCH 2 ), 6.66 (s, IH Ar), 6.83 (s, IH Ar) , 7.33-7.63 (m, 14H Ar).
3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIcl.3- (1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIcl.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par la 1-benzyl- pipéridin-4-one, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61%. F : 197- 199°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 1,65-1,92 (m, 4H, 2 fois CH2), 2,28-2,32 (m, IH, CH), 2,54-2,68 (m, 4H, 2 fois CH2), 3,35 (s, IH CH2-Ph), 3,57- 3,72 (m, 2H, IH CH2-Ph + IH -NCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, + OCH3), 4,31- 4,38 (m, IH -NCH2), 4,53 (s, IH, -OH), 6,72 (s, IH Ar), 7,86 (s, IH Ar), 7,30-7,46 (m, 8H Ar), 7,66-7,68 (s, IH Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with 1-benzyl-piperidin-4-one, the title product is obtained in the same way. YId: 61%. Mp 197-199 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.07 (s, 3H, CH 3 ), 1.65-1.92 (m, 4H, 2 times CH 2 ), 2.28-2.32 (m , IH, CH), 2.54-2.68 (m, 4H, 2 times CH 2 ), 3.35 (s, IH CH 2 -Ph), 3.57- 3.72 (m, 2H, IH CH 2 -Ph + IH -NCH 2 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.99 (s, 3H, + OCH 3 ), 4.31- 4.38 (m, IH -NCH 2 ), 4.53 (s, IH, -OH), 6.72 (s, IH Ar), 7.86 (s, IH Ar), 7.30-7.46 (m, 8H Ar), 7, 66-7.68 (s, 1H Ar).
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamide HemN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] methylacetamide Hem
En remplaçant dans l'exemple Ilcf le 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5- phényl- 1, 3 -dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Ilca) par le 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3- (2-aminométhylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hcg) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 122-124°C. Η-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,07-1,14 (m, 3H, CH3), 1,49 (s, IH, COCH3), 3,41-3,80 (m, 6H, CHCH2 + 1HNCH2 + OCH3),), 3,89-3,98 (m, 4H, CHCH2 + OCH3), 4,34-4,45 (m, 1HNCH2), 6,60 (s, IH Ar), 4,55-4,57 (m, 2H, CH2NHAc), 6,52 (s, , 6,85 (s, IH Ar), 7,18-8,45 (m, 9H Ar), 8,45 (m, IH, NHAc).By replacing in example Ilcf 7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (2-aminobenzyl) -5- phenyl- 1, 3 -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Ilca) with 7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (2-aminomethylbenzyl) -5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one (Hcg) is obtained in the same way the title product. Yid: 55%. Mp: 122-124 ° C. Η-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.07-1.14 (m, 3H, CH 3 ), 1.49 (s, IH, COCH 3 ), 3.41-3.80 (m, 6H , CHCH 2 + 1HNCH 2 + OCH 3 ),), 3.89-3.98 (m, 4H, CHCH 2 + OCH 3 ), 4.34-4.45 (m, 1HNCH 2 ), 6.60 (s, IH Ar), 4.55-4.57 (m, 2H, CH 2 NHAc), 6.52 (s,, 6.85 (s, IH Ar), 7.18-8.45 (m, 9H Ar) , 8.45 (m, 1H, NHAc).
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcn.3- (4-chlorobenzyl) -1 ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hcn.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- chlorobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 52%. F : 109-111°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,54 (d, IH -CH2Ph), 3,72-3,77 (m, 5H, IH -CH2Ph + CH + OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, Δδ = 0,73, JAB = 13,4, 2H, -NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,26-7,42 (m, 7H Ar), 7,55-7,58 (m, 2H Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 4-chlorobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 52%. Mp: 109-111 ° C. 1H-NMR (CDCI3, 200MHz): δ 1.07 (s, 3H, CH 3 ), 3.54 (d, IH -CH 2 Ph), 3.72-3.77 (m, 5H, IH -CH 2 Ph + CH + OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (AB system, Δδ = 0.73, J AB = 13.4, 2H, -NCH 2 ), 6, 63 (s, IH Ar), 6.81 (s, IH Ar), 7.26-7.42 (m, 7H Ar), 7.55-7.58 (m, 2H Ar).
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hco.3- (2,4-dichlorobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hco.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2,4- dichlorobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. F : 92-94°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,02-1,09 (m, 3H, CH3), 3,60-3,72 (m, 6H, + OCH3, 1HNCH2), 3,82-3,89 (m, IH, CHCH2), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,33-4,44 (m, IH, 1HNCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,26-7,59 (m, 9H Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 2,4-dichlorobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 20%. Mp: 92-94 ° C. 1H-NMR (CDCI3, 200MHz): δ 1.02-1.09 (m, 3H, CH 3 ), 3.60-3.72 (m, 6H, + OCH 3 , 1HNCH 2 ), 3.82- 3.89 (m, 1H, CHCH 2 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.33-4.44 (m, 1H, 1HNCH 2 ), 6.62 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.26-7.59 (m, 9H Ar).
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl] benzonitrile IIcp.3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile IIcp.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le 3-bromométhyl benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33%». F : 95-97°C. 1H- RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,63 (d, IH -CH2Ph), 3,68-3,85 (m, 5H, IH -CH2Ph + CH + OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,01 (système AB, Δδ = 0,69, JAB = 14,2, 2H, -NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,42-7,70 (m, 9H Ar). 3-benzyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilcq.By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 3-bromomethyl benzonitrile, the title product is obtained in the same way. Yid: 33% ”. Mp: 95-97 ° C. 1H- NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.10 (s, 3H, CH 3 ), 3.63 (d, IH -CH 2 Ph), 3.68-3.85 (m, 5H, IH - CH 2 Ph + CH + OCH 3 ), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01 (AB system, Δδ = 0.69, J AB = 14.2, 2H, -NCH 2 ), 6 , 67 (s, 1H Ar), 6.86 (s, 1H Ar), 7.42-7.70 (m, 9H Ar). 3-benzyl-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ilcq.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 38%>. F : 157-159°C. 1H- RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,61-3,86 (m, 7H, -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,37-4,47 (m, IH -NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,30-7,44 (m, 8H Ar), 7,60-7,64(m, 2H Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with benzyl bromide, the title product is obtained in the same way. YId: 38%>. Mp: 157-159 ° C. 1H- NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.10 (s, 3H, CH 3 ), 3.61-3.86 (m, 7H, -CH 2 Ph + IH -NCH 2 + CH + OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4.37-4.47 (m, IH -NCH 2 ), 6.67 (s, IH Ar), 6.84 (s, IH Ar), 7, 30-7.44 (m, 8H Ar), 7.60-7.64 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one lier.1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (2-methoxybenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one link.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- méthoxybenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24%. F : 100- 102°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,50-3,92 (m, 10H, -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + 2 fois OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,39-4,49 (m, IH -NCH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,81-6,85 (m, 2H Ar), 6,95-7,02 (m, IH Ar), 7,19-7,30 (m, IH Ar), 7,39- 7,59 (m, 6H Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 2-methoxybenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 24%. Mp: 100-102 ° C. 1H-NMR (CDCI3, 200MHz): δ 1.09 (s, 3H, CH 3 ), 3.50-3.92 (m, 10H, -CH 2 Ph + IH -NCH 2 + CH + 2 times OCH 3 ), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4.39-4.49 (m, IH -NCH 2 ), 6.66 (s, IH Ar), 6.81-6.85 (m, 2H Ar), 6.95-7.02 (m, 1H Ar), 7.19-7.30 (m, 1H Ar), 7.39- 7.59 (m, 6H Ar).
3-[(l-éthyI-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide Iles.3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzamide Islands.
A une solution de 40 mg (0,0.91 mmols) 3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3- dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile (Hep) dans 1 mL d'éthanol, ajjoutter, sous atmosphère inerte, 27 μL (0.27 mmols) d'H2O à 30%) en masse dans l'eau, 36 μL (0.018 mmols) de NaOH à 0,5M dans Peau. Agitter 12h à reflux. Evaporer à sec. Reprendre dans un mélange de 25 mL H2O/glace. Filtrer le solide, laver 2 fois avec 20 mL d'eau. Laver 1 fois avec 5mL d'éther On obtient 24 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 59%. F : 111-113°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,50-3,75 (m, 6H, IH -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,98- 4,11 (m, 4H, IH -CH2Ph + OCH3), 4,38-4,49 (m, IH -NCH2), 5,91 (m, IH échangeable CO-NH2), 6,26 (m, IH échangeable CO-NH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,30- 7,86 (m, 9H Ar). 3-[3-(aminométhyl)benzyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hct.To a solution of 40 mg (0.0.91 mmol) 3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3- yl) methyl] benzonitrile (Hep) in 1 mL of ethanol, add, under an inert atmosphere, 27 μL (0.27 mmols) of H 2 O at 30%) by mass in water, 36 μL (0.018 mmols) of 0.5M NaOH in Skin. Agitate 12 hours at reflux. Evaporate to dryness. Resume in a mixture of 25 mL H 2 O / ice. Filter the solid, wash twice with 20 mL of water. Wash once with 5 ml of ether. 24 mg of title product are obtained in the form of a white powder. Yid: 59%. Mp: 111-113 ° C. 1H-NMR (CDCI3, 200MHz): δ 1.10 (s, 3H, CH 3 ), 3.50-3.75 (m, 6H, IH -CH 2 Ph + IH -NCH 2 + CH + OCH 3 ) , 3.98-4.11 (m, 4H, IH -CH 2 Ph + OCH 3 ), 4.38-4.49 (m, IH -NCH 2 ), 5.91 (m, CO-NH exchangeable IH 2 ), 6.26 (m, IH exchangeable CO-NH 2 ), 6.66 (s, IH Ar), 6.85 (s, IH Ar), 7.30-7.86 (m, 9H Ar) . 3- [3- (aminomethyl) benzyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4,4-benzodiazepin-2-one Hct.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patm) pendant 12h, 40 mg 3-[(l-éthyl-7,8- diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl] benzonitrile (Hep), 0,4mL d'ammoniaque à 30%, 4mL de méthanol, 1 pointe de spatule de Ni Raney. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Evaporer à sec. Reprendre avec 50 mL de dichloromethane, laver 3 fois avec à 50mL de NH3 0,5M puis 2 fois à Peau. Sécher la phase organique avec Na2SO4. Evaporer à sec. Recristalliser à l'ether. Filtrer. On obtient 40 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 55%>. F : 122-125°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 1,30 (m, 2H échangeable -NH2), 3,50-3,89 (m, 8H, IH -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + CH2-NH2 + OCH3), 3,98-4,11 (m, 4H, IH -CH2Ph + OCH3), 4,37-4,47 (m, IH -NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,20-7,64 (m, 9H Ar).Leave under hydrogen pressure (Patm) for 12 hours, 40 mg 3 - [(l-ethyl-7,8- dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 3-yl) methyl] benzonitrile (Hep), 0.4mL of 30% ammonia, 4mL of methanol, 1 spatula tip of Ni Raney. Filter on cellite, rinse several times with methanol. Evaporate to dryness. Resume with 50 mL of dichloromethane, wash 3 times with 50 ml of 0.5 M NH 3 and then 2 times with water. Dry the organic phase with Na 2 SO 4 . Evaporate to dryness. Recrystallize with ether. Filter. 40 mg of title product are obtained in the form of a white powder. YId: 55%>. Mp: 122-125 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.10 (s, 3H, CH 3 ), 1.30 (m, 2H exchangeable -NH 2 ), 3.50-3.89 (m, 8H, IH - CH 2 Ph + IH -NCH 2 + CH + CH 2 -NH 2 + OCH 3 ), 3.98-4.11 (m, 4H, IH -CH 2 Ph + OCH 3 ), 4.37-4.47 (m, 1H -NCH 2 ), 6.67 (s, 1H Ar), 6.84 (s, 1H Ar), 7.20-7.64 (m, 9H Ar).
3-(l,l'-biphényl-3-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Heu.3- (1,1'-biphenyl-3-ylmethyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Heu.
En remplaçant dans l'exemple Ilbp 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbl) par le 3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8- diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hcj), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33% F : 139-141°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,12 (s, 3H, CH3), 3,50-3,89 (m, 7H, OCH3 + CH + IH NCH2 + -CH2Ph), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,38-4,48 (m, IH NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,43-7,68 (m, 14H Ar).By replacing in example Ilbp 5- (4-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hbl) with 3- ( 3-bromobenzyl) -1 ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hcj), the title product is obtained in the same way. Yid: 33% F: 139-141 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.12 (s, 3H, CH 3 ), 3.50-3.89 (m, 7H, OCH 3 + CH + IH NCH 2 + -CH 2 Ph), 3.99 (s, 3H, OCH 3 ), 4.38-4.48 (m, IH NCH 2 ), 6.67 (s, IH Ar), 6.85 (s, IH Ar), 7.43 -7.68 (m, 14H Ar).
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hcv.3-benzyl-7,8-diethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one Hcv.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazéρin-2-one (XXIIaj), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 36 %. F : 128-130°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (t, 3H, CH3), 1,40 (t, 3H, CH3), 1,55 (t, 3H, CH3), 3,66 (m, 3H, CH2Ph +CH), 3,94 (q, 2H, -OCH2), 4,15 (système AB, Δδ = 0,52, JAB = 13,2, 2H, - NCH2), 4,19 (q, 2H, -OCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,33-7,63 (m, 10 H Ar).By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 3-benzyl-7 , 8-diethoxy-5-phenyl-3- dihydro-2H-l, 4-benzodiazéρin-2-one (XXIIaj), and the Mel by ethyl iodide, the title product is obtained in the same way. Yid: 36%. M: 128-130 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.10 (t, 3H, CH 3 ), 1.40 (t, 3H, CH 3 ), 1.55 (t, 3H, CH 3 ), 3.66 (m, 3H, CH 2 Ph + CH), 3.94 (q, 2H, -OCH 2 ), 4.15 (AB system, Δδ = 0.52, J AB = 13.2, 2H, - NCH 2 ), 4.19 (q, 2H, -OCH 2 ), 6.67 (s, 1H Ar), 6.85 (s, 1H Ar), 7.33-7.63 (m, 10H Ar).
2-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétamide Hcw.2- (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetamide Hcw.
Agitter à 0°C et sous atmosphère inerte pendant 48h, 70 mg (0.17 mmols) d'éthyl (1- éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l ,4-benzo diazépin -3-yl)acétate (Hbv) et 1,5 mL de méthanol saturé à 35 %> molaires avec NH3. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (dichloromethane 9/ méthanol 1). Recristalliser à l'ether. On obtient 12 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 17 %. F : 105- 107°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,10 (t, 3H, CH3), 3,02-3,09 (m, IH -CH2), 3,22-3,29 (m, IH -CH2), 3,75 (s, IH, OCH3), 3,98 (s, IH, OCH3), 4,01 (système AB, Δδ = 0,67, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,13 (t, IH, CH), 5,52 (s, IH échangeable NH2), 6,43 (s, IH échangeable NH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,38-7,47 (m, 3H Ar), 7,59- 7,62 (m, 2H Ar).Agitate at 0 ° C. and under an inert atmosphere for 48 hours, 70 mg (0.17 mmol) of ethyl (1- ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzo diazepin -3-yl) acetate (Hbv) and 1.5 mL of 35% saturated methanol> molar with NH 3 . Evaporate to dryness. Purify by chromatography on silica (dichloromethane 9 / methanol 1). Recrystallize with ether. 12 mg of title product are obtained in the form of a white powder. Yid: 17%. Mp: 105-107 ° C. 1H-NMR (CDCI3, 300MHz): δ 1.10 (t, 3H, CH 3 ), 3.02-3.09 (m, IH -CH 2 ), 3.22-3.29 (m, IH - CH 2 ), 3.75 (s, IH, OCH 3 ), 3.98 (s, IH, OCH 3 ), 4.01 (AB system, Δδ = 0.67, J AB = 13.9, 2H, -NCH 2 ), 4.13 (t, IH, CH), 5.52 (s, IH exchangeable NH 2 ), 6.43 (s, IH exchangeable NH 2 ), 6.67 (s, IH Ar), 6.85 (s, 1H Ar), 7.38-7.47 (m, 3H Ar), 7.59- 7.62 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hex.7,8-dimethoxy-1- (2-hydroxyethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one Hex.
Ajouter à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 150 mg (0,50 mmole) de 7,8- diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaa dans 5 ml de DMF, 21mg (0,52 mmole) de NaH à 60% dans l'huile. Laisser sous agitation à température ambiante pendant lh. Ajouter à 0°C, 53 mg (0,60 mmole) de carbonate d'éthylène. Laisser sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Ajouter 50 ml d'H2O et extraire avec 3 X 50 ml d' AcOEt ; sécher sur MgSO , évaporer PAcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 3 / Hex 1 puis AcOEt). Recristalliser dans CHCI3 / cHex.. Rdt : 40%. F : 128-130°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,36-3,52 (m, 2H, HOCH2), 3;60 (s, 3H, OCH3), 3,70-3,86 (m, 5H, NCH2+ OCH3), 4,11 (système AB, Δδ = 0,77, JAB = 9,96, 2H, CH2), 4,77 (m, 1H, OH), 6,60 (s, IH Ar), 7,39 (s, IH Ar), 7,42- 7,58 (m, 4H Ar). Masse : (M + H)+ = 341,16.Add at 0 ° C and under an inert atmosphere to a solution of 150 mg (0.50 mmol) of 7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one XXIIaa in 5 ml of DMF, 21 mg (0.52 mmol) of 60% NaH in oil. Leave to stir at room temperature for 1 hour. Add 53 mg (0.60 mmol) of ethylene carbonate at 0 ° C. Leave to stir at room temperature overnight. Add 50 ml of H 2 O and extract with 3 X 50 ml of AcOEt; dry over MgSO, evaporate PAcOEt and purify by chromatography on silica (AcOEt 3 / Hex 1 then AcOEt). Recrystallize from CHCI3 / cHex. Yield: 40%. M: 128-130 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 3.36-3.52 (m, 2H, HOCH 2 ), 3.60 (s, 3H, OCH 3 ), 3.70-3.86 (m, 5H, NCH 2 + OCH 3 ), 4.11 (AB system, Δδ = 0.77, J AB = 9.96, 2H, CH 2 ), 4.77 (m, 1H, OH), 6.60 (s, IH Ar), 7.39 (s, IH Ar), 7 , 42- 7.58 (m, 4H Ar). Mass: (M + H) + = 341.16.
3-(2-chlorobenzyl)-l-éthyI-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcy.3- (2-chlorobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hcy.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- chlorobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. F : 78-81°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,50-3,96(m, 6H, IH -CH2Ph + IH - NCH2 + CH + OCH3), 3,90-3,98 (m, 3H, IH -CH2Ph + OCH3), 4,38-4,44 (m, IH - NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,16-7,65 (m, 9H Ar).By replacing in example Hbh the 2-nitrobenzyl bromide by the 2-chlorobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 60%. Mp: 78-81 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.09 (s, 3H, CH 3 ), 3.50-3.96 (m, 6H, IH -CH 2 Ph + IH - NCH 2 + CH + OCH 3 ), 3.90-3.98 (m, 3H, IH -CH 2 Ph + OCH 3 ), 4.38-4.44 (m, IH - NCH 2 ), 6.63 (s, IH Ar), 6.83 (s, 1H Ar), 7.16-7.65 (m, 9H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one liez.1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (2-methylbenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one link.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- méthylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%>. F : 73-75°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,08 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,62-3,73(m, 6H, IH -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,83-3,86 (m, IH -CH2Ph),3,97 (s, 3H, CH3), 4,38-4,45 (m, IH -NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,14 (m, 3H Ar), 7,34-7,44 (m, 4H Ar).7,56-7,58 (m, 2H Ar).By replacing, in the example Hbh, 2-nitrobenzyl bromide with 2-methylbenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. YId: 55%>. Mp: 73-75 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 1.08 (s, 3H, CH 3 ), 2.40 (s, 3H, CH 3 ), 3.62-3.73 (m, 6H, IH -CH 2 Ph + IH -NCH 2 + CH + OCH 3 ), 3.83-3.86 (m, IH -CH 2 Ph), 3.97 (s, 3H, CH 3 ), 4.38-4.45 (m, IH -NCH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.84 (s, IH Ar), 7.14 (m, 3H Ar), 7.34-7.44 (m, 4H Ar) .7.56-7.58 (m, 2H Ar).
8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hda.8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hda.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one (XXIIaa) par la 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one (XXIIam.), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69 %. F : 138-140°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,54 (t, 3H, CH3), 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,18 (q, 2H, -OCH2), 4,29 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,5, 2H, -CH2), 6,70 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,39-7,43 (m, 3H Ar), 7,63-7,68 (m, 3H Ar). l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl)benzyl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildb.By replacing in example 7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIaa) with 8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIam.), And ethylene carbonate by iodomethane, the title product is obtained in the same way. YId: 69%. Mp: 138-140 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 200MHz): δ 1.54 (t, 3H, CH 3 ), 3.38 (s, 3H, NCH 3 ), 3.74 (s, 3H, OCH 3 ), 4.18 (q, 2H, -OCH 2 ), 4.29 (AB system, Δδ = 0.98, J AB = 10.5, 2H, -CH 2 ), 6.70 (s, IH Ar), 6.77 (s, 1H Ar), 7.39-7.43 (m, 3H Ar), 7.63-7.68 (m, 3H Ar). 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ildb.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3- trifluorométhylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 49%. F : 151-153°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,55-3,77 (m, 7H, - CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,44 (m, IH -NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,37-7,48 (m, 5H Ar).7,55-7,58 (m, 3H Ar), 7,70 (s, IH Ar).By replacing in example Hbh 2-nitrobenzyl bromide by 3-trifluoromethylbenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 49%. Mp: 151-153 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.09 (s, 3H, CH 3 ), 3.55-3.77 (m, 7H, - CH 2 Ph + IH -NCH 2 + CH + OCH 3 ) , 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32-4.44 (m, IH -NCH 2 ), 6.63 (s, IH Ar), 6.83 (s, IH Ar), 7 , 37-7.48 (m, 5H Ar) .7.55-7.58 (m, 3H Ar), 7.70 (s, 1H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildc.1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (3-methoxybenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Ildc.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nifrobenzyl par le bromure de 3- méthoxybenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F : 155- 157°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,08 (s, 3H, CH3), 3,56-3,60 (m, 2H, IH -CH2Ph + CH), 3,72 (s, 3H, NCH3), 3,77-3,80 (m, IH CH2Ph), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, Δδ = 0,75, JAB ≈ 14,0, 2H, -NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,74-6,77 (m, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 6,95-6,98 (m, 2H Ar), 7,20 (t, IH Ar), 7,37-7,45 (m, 3H Ar), 7,59-7,62 (m, 2H Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nifrobenzyl bromide with the 3-methoxybenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 45%. Mp: 155-157 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.08 (s, 3H, CH 3 ), 3.56-3.60 (m, 2H, IH -CH 2 Ph + CH), 3.72 (s, 3H, NCH 3 ), 3.77-3.80 (m, IH CH 2 Ph), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (AB system, Δδ = 0.75, J AB ≈ 14.0, 2H, -NCH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.74-6.77 (m, IH Ar), 6.82 (s, IH Ar), 6.95-6 , 98 (m, 2H Ar), 7.20 (t, 1H Ar), 7.37-7.45 (m, 3H Ar), 7.59-7.62 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hdd.1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (4-methylbenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hdd.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- méthylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24%. F : 107- 108°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 2,32 (s, 3H, CH3), 3,54-3,58 (m, 2H, IH -CH2Ph + CH), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,75-3,80 (m, IH CH2Ph), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,96 (système AB, Δδ = 0,68, JAB = 14,3, 2H, -NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,20 (système AB, Δδ = 0,17, JAB = 7,8, 2H, -NCH2), 7,37-7,45 (m, 3H Ar), 7,59-7,62 (m, 2H Ar). 3-[l,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one Hde.By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 4-methylbenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 24%. Mp: 107-108 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.07 (s, 3H, CH 3 ), 2.32 (s, 3H, CH 3 ), 3.54-3.58 (m, 2H, IH -CH 2 Ph + CH), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 3.75-3.80 (m, IH CH 2 Ph), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 ( AB system, Δδ = 0.68, J AB = 14.3, 2H, -NCH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.81 (s, IH Ar), 7.20 (AB system, Δδ = 0.17, J AB = 7.8, 2H, -NCH 2 ), 7.37-7.45 (m, 3H Ar), 7.59-7.62 (m, 2H Ar). 3- [1,2-bis (4-bromophenyl) ethyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one Hde.
Ce produit est obtenu en même temps que le 3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy- 5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin~2-one (Hcd). Isoler par chromatographie. . Rdt : 20%. F : 195-198°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,89 (s, 3H, CH3), 2,82 (m, IH, CH-Ph), 3,16 (m, IH, CH), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,91 (système AB, Δδ = 0,15, JAB = 10,2, 2H, -CH2Ph), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,96 (système AB, Δδ = 0,68, JAB = 13,5, 2H, - NCH2), 6,61 (s, IH Ar), 7,05 (système AB, Δδ = 0,16, JAB = 7,9, 4H Ar), 7,23-7,39 (m, 8H Ar), 7,57 (s, 3H Ar).This product is obtained at the same time as 3- (4-bromobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine ~ 2-one (Hcd ). Isolate by chromatography. . Yid: 20%. Mp: 195-198 ° C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 0.89 (s, 3H, CH 3 ), 2.82 (m, IH, CH-Ph), 3.16 (m, IH, CH), 3.61 ( s, 3H, OCH 3 ), 3.91 (AB system, Δδ = 0.15, J AB = 10.2, 2H, -CH 2 Ph), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 3, 96 (AB system, Δδ = 0.68, J AB = 13.5, 2H, - NCH 2 ), 6.61 (s, IH Ar), 7.05 (AB system, Δδ = 0.16, J AB = 7.9, 4H Ar), 7.23-7.39 (m, 8H Ar), 7.57 (s, 3H Ar).
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile IIdf.3 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile IIdf.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (Hbd), par le 8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hda)., et le le bromure de 2-nitrobenzyl par le 3- bromométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%». F : 148-150°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,53 (s, 3H, CH3), 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,58- 3,62 (m, 2H, IH -CH2Ph + CH), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,75-3,80 (m, IH CH2Ph), 4,17 (q, 2H, CH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,76 (s, IH Ar), 7,35-7,67 (m, 9H Ar).By replacing, in the Hbh example, 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hbd) with 8-ethoxy-7 -methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hda)., and 2-nitrobenzyl bromide by 3-bromomethyl-benzonitrile, on similarly obtains the title product. Yid: 35% ”. Mp: 148-150 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.53 (s, 3H, CH 3 ), 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.58- 3.62 (m, 2H, IH -CH 2 Ph + CH), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 3.75-3.80 (m, IH CH 2 Ph), 4.17 (q, 2H, CH 2 ), 6.66 ( s, IH Ar), 6.76 (s, IH Ar), 7.35-7.67 (m, 9H Ar).
2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)méthyl] benzonitrile IIdg.2 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile IIdg.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (Hbd), par le 8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hda)., et le le bromure de 2-nitrobenzyl par le 2- bromométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 58%. F : 238-240°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,53 (s, 3H, CH3), 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,78-3,90 (m, 3H, -CH2Ph + CH), 4,17 (q, 2H, CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,76 (s, IH Ar), 7,31-7,78 (m, 9H Ar). 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide IIdh.By replacing, in the Hbh example, 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hbd) with 8-ethoxy-7 -methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Hda)., and 2-nitrobenzyl bromide by 2-bromomethyl-benzonitrile, on similarly obtains the title product. YId: 58%. Mp: 238-240 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 200MHz): δ 1.53 (s, 3H, CH 3 ), 3.40 (s, 3H, NCH 3 ), 3.71 (s, 3H, OCH 3 ), 3.78 -3.90 (m, 3H, -CH 2 Ph + CH), 4.17 (q, 2H, CH 2 ), 6.64 (s, IH Ar), 6.76 (s, IH Ar), 7 , 31-7.78 (m, 9H Ar). 3 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzamide IIdh.
En remplaçant dans l'exemple Iles 3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3- dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile (Hep) par le 3-[(8-éthoxy-7- méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile (Hdf), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 86%. F : 199-201 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,52 (s, 3H, CH3), 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,66-3,79 (m, 3H, -CH2Ph + CH + OCH3), 4,17 (q, 2H, CH2), 5,84 (m, IH échangeable -NH2), 6,24 (m, IH échangeable -NH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,74 (s, IH Ar), 7,26-7,83 (m, 9H Ar).By replacing in the example Islands 3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile (Hep) with 3 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile (Hdf), the title product is obtained in the same way. YId: 86%. Mp: 199-201 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.52 (s, 3H, CH 3 ), 3.39 (s, 3H, NCH 3 ), 3.66-3.79 (m, 3H, -CH 2 Ph + CH + OCH 3 ), 4.17 (q, 2H, CH 2 ), 5.84 (m, exchangeable IH -NH 2 ), 6.24 (m, exchangeable IH -NH 2 ), 6.64 ( s, IH Ar), 6.74 (s, IH Ar), 7.26-7.83 (m, 9H Ar).
3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildi3- (2,5-dichlorobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Ildi
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2,5- dichlorobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%>. F : 94-95°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,03-1,10 (m, 3H, CH3), 3,64-3,82 (m, 7H, CHCH2, OCH3, 1HNCH2), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,45 (m, IH, 1HNCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,16-7,64 (m, 9H Ar).By replacing, in the example Hbh, the 2-nitrobenzyl bromide with the 2,5-dichlorobenzyl bromide, the title product is obtained in the same way. Yid: 22%>. Mp: 94-95 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.03-1.10 (m, 3H, CH 3 ), 3.64-3.82 (m, 7H, CHCH 2 , OCH 3 , 1HNCH 2 ), 3 , 96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.35-4.45 (m, IH, 1HNCH 2 ), 6.62 (s, IH Ar), 6.83 (s, IH Ar), 7.16 -7.64 (m, 9H Ar).
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one Hdj.(S) -3-Benzyl-7,8-dimethoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hdj.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la (S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3- dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIau), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 104-106°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,45 (s, 3H, NCH3), 3,61-3,65 (m, 2H, CH2), 3,75-3,84 (m, 4H, 1CH + OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, IH Ar), 6,79 (s, IH Ar), 7,23-7,62 (m, 10H Ar). Masse : (M + H)+ = 401,15By replacing in example Hba 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by (S) 3- benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIau), the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 104-106 ° C. 1H-NMR (DMSO, 200MHz): δ 3.45 (s, 3H, NCH 3 ), 3.61-3.65 (m, 2H, CH 2 ), 3.75-3.84 (m, 4H, 1CH + OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 6.70 (s, IH Ar), 6.79 (s, IH Ar), 7.23-7.62 (m, 10H Ar ). Mass: (M + H) + = 401.15
3,5-diphényl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hdk. En remplaçant dans l'exemple Hba la la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 3,5-diphényl-8-éthoxy-7- méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIba), et l'iodure de méthyl par l'iodure d'éthyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 65%. F : 178-180 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,06-1,11 (m, 3H, NCH2CH3), 1,55-1,59 (m, 3H, OCH2CH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,19-4,26 (m, 2H, OCH2), 4,01 (système AB, Δδ = 0,70, JAB = 13,7, 2H, NCH2), 6,77 (s, IH Ar), 6,92 (s, IH Ar), 7,35-7,74 (m, 10H Ar).3,5-diphenyl-8-ethoxy-1-ethyl-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Hdk. By replacing in example Hba la la 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one (XXIIaf), by 3,5- diphenyl-8-ethoxy-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIba), and methyl iodide by ethyl iodide are obtained in the same way the title product. Yid: 65%. M: 178-180 ° C. 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): δ 1.06-1.11 (m, 3H, NCH 2 CH 3 ), 1.55-1.59 (m, 3H, OCH 2 CH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 4.19-4.26 (m, 2H, OCH 2 ), 4.01 (AB system, Δδ = 0.70, J AB = 13.7, 2H, NCH 2 ) , 6.77 (s, 1H Ar), 6.92 (s, 1H Ar), 7.35-7.74 (m, 10H Ar).
7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hdl.7-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one Hdl.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one (XXIIaa) par la 7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIao), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55 %. F : 110-112°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 10,6, 2H, -CH2), 6,77- 6,78 (m, IH Ar), 7,09-7,14 (m, IH Ar), 7,31 (s, IH Ar), 7,38-7,46 (m, 3H Ar), 7,44- 7,67 (m, 2H Ar).By replacing in example 7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIaa) with 7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIao), and ethylene carbonate by iodomethane, the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 110-112 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 3.38 (s, 3H, NCH 3 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 4.30 (AB system, Δδ = 1.00, J AB = 10.6, 2H, -CH 2 ), 6.77- 6.78 (m, IH Ar), 7.09-7.14 (m, IH Ar), 7.31 (s, IH Ar), 7.38-7.46 (m, 3H Ar), 7.44- 7.67 (m, 2H Ar).
8-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIdm.8-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIdm.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one (XXIIaa) par la 7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIan), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76 %. F : 114-116 °C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,41 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,29 (système AB, Δδ = 0,99, JAB = 10,6, 2H, -CH2), 6,71- 6,75 (m, IH Ar), 6,81-6,82 (m, IH Ar), 7,22-7,25 (m, IH Ar), 7,36-7,42 (m, 3H Ar), 7,50-7,62 (m, 2H Ar).By replacing in example 7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIaa) with 7-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one (XXIIan), and ethylene carbonate by iodomethane, the title product is obtained in the same way. YId: 76%. Mp: 114-116 ° C. 1H-NMR (CDCI 3 , 300MHz): δ 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.29 (AB system, Δδ = 0.99, J AB = 10.6, 2H, -CH 2 ), 6.71- 6.75 (m, IH Ar), 6.81-6.82 (m, IH Ar), 7.22-7.25 (m, IH Ar), 7.36-7.42 (m, 3H Ar), 7.50-7.62 (m, 2H Ar).
EXEMPLE 5 : ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE: INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES. 5.1. Isolement des phosphodiestérases du muscle lisseEXAMPLE 5 PHARMACOLOGICAL ACTIVITY: INHIBITION OF PHOSPHODIESTERASES. 5.1. Isolation of smooth muscle phosphodiesterases
Un segment de 3 g de média d'aorte bovine fragmenté à l'aide de ciseaux a été homogénéisé à l'aide d'un ultra-turrax puis d'un potter verre-verre dans 7 volumes/poids de tampon A contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (20 mM Tris-HCl, 0,25 M saccharose, 2mM acétate de Mg, ImM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U/ml aprotinine, 10 mg/1 leupeptine et 10 mg/1 d'inhibiteur trypsique de soja). L'homogénat a été centrifugé pendant lh à 105000 g. Le surnageant a été déposé sur une colonne de DEAE-Sephacel (15 X 1,6 cm), pré-équilibrée avec le tampon B (tampon A dépourvu de saccharose, d'EGTA et d'inhibiteurs de protéases). La colonne a été lavée jusqu'à ce qu'aucune absorption ne puisse être détectée à 280 nm, puis éluée avec un gradient linéaire en NaCl (0-0,5M) dans le tampon B. Des fractions de 3ml ont été recueillies et les activités enzymatiques ont été déterminées suivant les conditions décrites ci-dessous pour localiser les différentes PDEl, PDE3, PDE4 et PDE5 qui ont été aliquotées et congelées à -80°C (Lugnier et col., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746-1751). La PDE2 a été préparée en utilisant les mêmes techniques à partir des cellules endothéliales bovines (Lugnier et Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39 ; 75-84).A 3 g segment of bovine aorta media fragmented using scissors was homogenized using an ultra-turrax then a glass-glass potter in 7 volumes / weight of buffer A containing a cocktail. protease inhibitors (20 mM Tris-HCl, 0.25 M sucrose, 2mM Mg acetate, ImM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U / ml aprotinin, 10 mg / 1 leupeptin and 10 mg / 1 trypsin inhibitor soy). The homogenate was centrifuged for 1 h at 105,000 g. The supernatant was placed on a DEAE-Sephacel column (15 X 1.6 cm), pre-equilibrated with buffer B (buffer A devoid of sucrose, EGTA and protease inhibitors). The column was washed until no absorption could be detected at 280 nm, then eluted with a linear NaCl gradient (0-0.5M) in buffer B. 3 ml fractions were collected and the enzymatic activities were determined under the conditions described below to locate the different PDE1s, PDE3s, PDE4s and PDE5s which were aliquoted and frozen at -80 ° C (Lugnier et al., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746 -1751). PDE2 was prepared using the same techniques from bovine endothelial cells (Lugnier and Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39; 75-84).
5.2. Protocole de mesure des Activités phosphodiestérasiques5.2. Protocol for measuring phosphodiesterase activities
L'activité de la phosphodiesterase des nucleotides cycliques a été déterminée à l'aide d'une méthode radioenzymatique en utilisant de l'AMP ou du GMP cyclique tritié (lμM) comme substrat (Lugnier et col., 1986). L'adénosine ou le guanosine monophosphate tritié formé par hydrolyse du nucléotide cyclique marqué a été, dans une seconde incubation avec une nucléotidase en excès, transformé en adénosine ou guanosine tritié. Le nucléoside formé a été séparé des nucleotides par chromatographie sur une résine échangeuse d'anions. La radioactivité du nucléoside a été déterminée par scintillation liquide. Les incubations enzymatiques ont été effectuées dans les conditions où il n'y a pas plus de 15% d'hydrolyse du substrat, chaque point étant en fait en double.The activity of the phosphodiesterase of the cyclic nucleotides was determined using a radioenzymatic method using AMP or tritiated cyclic GMP (1 μM) as substrate (Lugnier et al., 1986). The adenosine or tritiated guanosine monophosphate formed by hydrolysis of the labeled cyclic nucleotide was, in a second incubation with an excess nucleotidase, transformed into adenosine or tritiated guanosine. The nucleoside formed was separated from the nucleotides by chromatography on an anion exchange resin. The radioactivity of the nucleoside was determined by liquid scintillation. The enzymatic incubations were carried out under conditions where there is no more than 15% hydrolysis of the substrate, each point being in fact in duplicate.
5.2.1. Détermination de l'inhibition de la PDE4. La concentration de substance qui inhibe de 50%> l'activité enzymatique (CI50) à lμM d'AMP cyclique a été calculée par régression non linéaire (Prism, GraphPad).5.2.1. Determination of PDE4 inhibition. The concentration of substance which inhibits by 50%> the enzymatic activity (IC 50 ) at 1 μM of cyclic AMP was calculated by non-linear regression (Prism, GraphPad).
5.2.2. Sélectivité5.2.2. selectivity
Une évaluation de l'activité des composés a été effectuée sur d'autres isoformes de phosphodiestérases, notamment la PDEl du muscle lisse vasculaire à l'état basai ou activé par la calmoduline, la PDE2 des cellules endothéliales vasculaires à l'état basai ou activé par le GMP cyclique, la PDE3 et la PDE5 du muscle lisse vasculaire.An evaluation of the activity of the compounds was carried out on other isoforms of phosphodiesterases, in particular the PDE1 of the vascular smooth muscle in the basal state or activated by calmodulin, the PDE2 of the vascular endothelial cells in the basal state or activated by cyclic GMP, PDE3 and PDE5 of vascular smooth muscle.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 4 ci-après, où les % représentent le % d'inhibition de l'activité enzymatique produit par 10 μmoles de la molécule testée. The results obtained are presented in Table 4 below, where the% represents the% inhibition of the enzymatic activity produced by 10 μmol of the molecule tested.
Tableau 1Table 1
Composés de formule (III)Compounds of formula (III)
PDE4 CI50 (μM) ouPDE4 CI 50 (μM) or
Produits pourcentage d'inhibition à lOμMProducts percentage inhibition at 10 μM
Illaa 9,3Illaa 9.3
Illab 0,30Illab 0.30
IHac 33%IHac 33%
Illad 3,9%Illad 3.9%
Illae 19%Illae 19%
Illaf 30%Illaf 30%
Hlag 36%Hlag 36%
Illah 3,1Illah 3.1
Illai 1,8Illai 1.8
IHaj 2,7IHaj 2.7
Illak 1,8Illak 1.8
Illai 2,4Illai 2,4
Illam 1,7Illam 1.7
Illan 1,8Illan 1.8
Illao 1,7Illao 1.7
Illap 1,9Illap 1.9
Illaq 1,9Illaq 1.9
Illar 2,9Illar 2.9
Illas 2,9Illas 2.9
Illat 2,3Illat 2.3
Illau 3,8Illau 3.8
Illav 0,9Illav 0.9
Illaw 16Illaw 16
Illax 7,8Illax 7.8
Illba 6,9Illba 6.9
Illbb 0,087Illbb 0.087
IIIzc 0,72 IIIzc 0.72
Tableau 2 Composés de formule (XXII)Table 2 Compounds of formula (XXII)
10 Tableau 310 Table 3
Composés de formule (II)Compounds of formula (II)
Tableau 3 suite Table 3 continued
Tableau 4Table 4
Sélectivitéselectivity
CIso (μM) ou pourcentage produits d'inhibition à lOμMIC 50 (μM) or percentage inhibition products at 10 μM
PDEl PDE2 PDE3 PDE4 PDE5PDEl PDE2 PDE3 PDE4 PDE5
Illab 3,81 16 5,8 0,30 4,3Illab 3.81 16 5.8 0.30 4.3
Illav 49% 19 92% 0,9 40Illav 49% 19 92% 0.9 40
Illbb 14 25% 2,7 0,087 5,7Illbb 14 25% 2.7 0.087 5.7
IIIzc 32% 24% 36% 0,72 38%IIIzc 32% 24% 36% 0.72 38%
XXIIag 46% 17% 22% 0,95 35%XXIIag 46% 17% 22% 0.95 35%
Ilbg 47% 20% 40% 0,9 -Ilbg 47% 20% 40% 0.9 -
XXIIai 55% 6% 55% 1,7 -XXII May 55% 6% 55% 1.7 -
XXIIam 29% 36% 36% 0,7 35%XXIIam 29% 36% 36% 0.7 35%
Hda 26% 7% 47% 0,5 14%Hda 26% 7% 47% 0.5 14%
L'ensemble des composés testés montre une forte activité inhibitrice de PDE4. Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiesterase 4, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3. EXEMPLE 6 : PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES DES COMPOSES DE L'INVENTIONAll of the compounds tested show a strong PDE4 inhibitory activity. The preferred molecules according to the invention exhibit an excellent profile of potency and selectivity with respect to phosphodiesterase 4, insofar as these compounds weakly inhibit the other PDEs, in particular PDE3. EXAMPLE 6 ANTI-INFLAMMATORY PROPERTIES OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION
Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires sur des cellules mononucléées de sang veineux de donneurs sains (n=4), selon le protocole approuvé par le CCPPRB d'Alsace n° 1. Plus particulièrement, les cellules ont été incubées durant 24 heures (plaque de 24 puits) en présence de la molécule testée, après activation par du Lipopolysaccharide (LPS) de Salmonella Abortis Equi (5μg/ml) (Cf De Groote et al., Cytokine 4, 1992, 239). Après incubation, les concentrations de TNFα ont été mesurées dans les surnageants de culture par méthode ELIS A (Antibody Solutions, Half Moon Bay, CA, USA).Compounds according to the invention were evaluated for their anti-inflammatory properties on mononuclear venous blood cells from healthy donors (n = 4), according to the protocol approved by the CCPPRB of Alsace n ° 1. More particularly, cells were incubated for 24 hours (24-well plate) in the presence of the molecule tested, after activation with Lipopolysaccharide (LPS) from Salmonella Abortis Equi (5 μg / ml) (Cf De Groote et al., Cytokine 4, 1992, 239 ). After incubation, the concentrations of TNFα were measured in the culture supernatants by the ELIS A method (Antibody Solutions, Half Moon Bay, CA, USA).
Les résultats observés montrent une inhibition marquée de manière dose-dépendante de la production de TNFα et uniquement celui-ci (par rapport à l'ILlβ, IL6 et IL8 qui ne sont pas significativement diminuées) par les composés testés. . A titre d'exemple, le composé IHab et Hda à une concentration de lμM inhibe à 100%» la production de TNFα, alors qu'à cette même concentration, les taux de sécrétion l'ILlβ, IL6 et IL8 ne sont pas du tout modifiés. D'autres composés retenus comme puissants inhibiteurs de la PDE 4 par exemple le Ildh, XXIIag sont aussi puissants comme anti TNFα, avec des CI50 comprises entre 1 et 0,1 μm. Certains d'entre eux par exemple le XXIIag, sont capables d'inhiber la sécrétion de TNFα, mais aussi d'ILlβ, et présentent un profil pharmacologique distinct des anti TNFα sélectifs. The results observed show marked inhibition in a dose-dependent manner of the production of TNFα and only the latter (relative to ILlβ, IL6 and IL8 which are not significantly reduced) by the compounds tested. . For example, the compound IHab and Hda at a concentration of 1 μM inhibits 100% "the production of TNFα, while at this same concentration, the secretion rates of IL1β, IL6 and IL8 are not at all changed. Other compounds selected as powerful PDE 4 inhibitors, for example Ildh, XXIIag, are also powerful as anti TNFα, with IC5 0 values between 1 and 0.1 μm. Some of them, for example XXIIag, are capable of inhibiting the secretion of TNFα, but also of ILlβ, and have a pharmacological profile distinct from the selective anti TNFα.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)1. Compounds of general formula (I)
dans laquelle : in which :
. soit X représente un groupe NR4 et Y représente un groupe CR6R6', R4, R6 et R6' étant tels que définis ci-après,. either X represents a group NR 4 and Y represents a group CR 6 R 6 ', R 4 , R 6 and R 6 ' being as defined below,
. soit X représente un groupe CR4R4' et Y représente un groupe NR6, R4, R ' et RÔ étant tels que définis ci-après,. either X represents a group CR 4 R 4 'and Y represents a group NR 6 , R 4 , R' and R Ô being as defined below,
. Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.. Z represents an oxygen or sulfur atom.
. Ri est un groupe (CÎ-C12) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1- C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR , SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, ou un hétérocycle en (C5- C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou, (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ;. R is (C i -C 12) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 6 -C 18) aryl, (C 6 -C 18) aryl (C 1 - C 4) alkyl, (C 1 -C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, a heterocycle in (C 5 -C 18 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, or an OR, SR 2 or NR 2 R 3 group in which (i) R 2 and R 3 , independently of one another, are chosen from a hydrogen atom, a (Ci-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 - C 12 ) aryl, or a heterocycle in (C 5 - C 12 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms or, (ii) R 2 and R 3 together form a linear or branched hydrocarbon chain having from 2 to 6 atoms carbon, optionally comprising one or more double bonds and / or optionally interrupted by an oxygen, sulfur or nitrogen atom;
. R4 et j', identiques ou différents, représentent un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle non substitué, (C6-C18)aryl(Ci-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-Ci8)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, et, lorsque X est le groupe CR^', R4 et R ', identiques ou différents, sont également choisis parmi l'atome d'hydrogène et un groupe (Ci-C12) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2- Ce) alkynyle, NO2, CF3, CN, NR'R", SR', OR', COOR', CONR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6) alkyle, (CrC6) alkoxy, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et un hétérocycle en (C5-C1 ), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ;. R 4 and j ', identical or different, represent a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, (C 6 -C 18 ) unsubstituted aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (Ci-C 4 ) alkyl, ( C 1 -C 12 ) (C 6 -C 8 ) alkyl aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, and, when X is the group CR ^ ', R 4 and R ', identical or different, are also chosen from the hydrogen atom and a (Ci-C 12 ) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 - Ce) alkynyle, NO 2 , CF 3 , CN, NR'R ", SR ', OR', COOR ', CONR'R" or NHCOR'R ", R' and R", independently of each other , being chosen from the hydrogen atom, a (Ci-C 6 ) alkyl, (CrC 6 ) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) aryl group, and a heterocycle in ( C5-C 1 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms;
. R6 et R6', identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci- ) alkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (Ci-C12)alkyl(C6-C18)aryle, de préférence un groupe phényle, benzyle et un groupe (C1-C6)alkylphényle ;. R 6 and R 6 ', identical or different, are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 - C 4 ) alkyl, (Ci-C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, preferably a phenyl, benzyl group and a (C 1 -C 6 ) alkylphenyl group;
. R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C12) alkyle et un groupe OR2, R étant tel que défini ci-avant, avec la condition que R et R8 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ou R et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d' azote. R 7 and R 8 , independently of one another, are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-C 12 ) alkyl group and an OR 2 group, R being as defined above, with the condition that R and R 8 do not simultaneously represent a hydrogen atom, or R and R 8 together form a linear or branched hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms, optionally comprising one or more double bonds and / or optionally interrupted by an oxygen, sulfur or nitrogen atom
les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkylaryle, aralkyle, cycloalkyle, aryle, phényle, hétérocycle et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène et un groupe (Ci-Cι2) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2-C6) alkynyle, hétérocycle, OH, =O, NO2, NR'R", CN, CF3, COR', COOR', (Cj.-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, ainsi que leurs sels. .the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylaryl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, phenyl, heterocycle and the hydrocarbon chain defined above group being optionally substituted by one or more substituents, identical or different, preferably chosen from a halogen atom and (Ci-Cι 2 ) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, heterocycle, OH, = O, NO 2 , NR'R ", CN, CF 3 , COR ', COOR', (Cj . -C 6 ) alkoxy, (di) (C 1 -C 6 ) alkylamino, NHCOR 'and CONR'R", in which R' and R "are as defined above, as well as their salts.
2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle X est le groupe CR4R4' et Y est le groupe NR6.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1 in which X is the group CR 4 R 4 ' and Y is the group NR 6 .
3. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle X est le groupe NRj et Y est le groupe CR6R<s>. 3. Compounds of general formula (I) according to claim 1 in which X is the group NRj and Y is the group CR 6 R < s>.
4. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle Z est l'atome d'oxygène.4. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 3 in which Z is the oxygen atom.
5. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (Ci-C6) alkyle, de préférence un groupe éthyle ou méthyle.5. Compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims, in which R 7 and R 8 , independently of one another, represent a group OR 2 in which R 2 is a group (Ci-C 6 ) alkyl, preferably an ethyl or methyl group.
6. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement6. Compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims 1 to 4 in which R represents a hydrogen atom and R 8 represents a halogen atom or vice versa
7. Composés de formule générale (I) selon la revendication 5, dans laquelle R7 et R8 représentent tous deux un groupe éthoxy ou méthoxy.7. Compounds of general formula (I) according to claim 5, in which R 7 and R 8 both represent an ethoxy or methoxy group.
8. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R6 et R6>, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6) alkyle.8. Compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims in which R 6 and R 6 >, which are identical or different, represent the hydrogen atom or a (Ci-C 6 ) alkyl group.
9. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R4 et R^, identiques ou différents, représentent un groupe (C C12) alkyle ou (C6-C18)aryl(Ci-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (d-C^alkoxy, (di)(Ci-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis dans la revendication 1.9. Compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims in which R 4 and R 4 , which are identical or different, represent a (CC 12 ) alkyl or (C 6 -C 18 ) aryl (Ci-C) group 4 ) alkyl, optionally substituted with one or more substituents, identical or different, chosen from a halogen atom and a group OH, = O, NO 2 , NH 2 , CN, CF 3 , COR ', COOR', (dC ^ alkoxy, (di) (Ci-C 6 ) alkylamino, NHCOR 'and CONR'R ", in which R' and R" are as defined in claim 1.
10. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 2 et 4 à 7 dans laquelle R et R > représentent l'atome d'hydrogène.10. Compounds of general formula (I) according to any one of claims 2 and 4 to 7 in which R and R> represent the hydrogen atom.
11. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle X est le groupe CR4R ', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (C Cô) alkyle, R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6) alkyle et R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.11. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which X is the group CR 4 R ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 and R 8 independently represent l one from the other, an OR 2 group in which R 2 is a group (CC ô ) alkyl, R 6 represents the hydrogen atom or a group (Ci-C 6 ) alkyl and R 4 and R 4 'represent the hydrogen atom.
12. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle X est le groupe NR , Y est le groupe CR6R6>, Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR dans lequel R2 est un groupe (Ci-C6) alkyle, R6 et R'6>, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6) alkyle et R4 représente un groupe (Ci-Cι2) alkyle ou (C6-C18)aryl(Ci- C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH , CN, CF3, COOR', (Ci-C6)alkoxy, (di)(Ci-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis dans la revendication 1.12. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which X is the group NR, Y is the group CR 6 R 6 >, Z is the oxygen atom, R 7 and R 8 independently represent l 'from each other, an OR group in which R 2 is a (Ci-C 6 ) alkyl group, R 6 and R' 6 >, identical or different, represent the hydrogen atom or a group (Ci- C 6 ) alkyl and R 4 represents a group (Ci-Cι 2 ) alkyl or (C 6 -C 18 ) aryl (Ci- C 4 ) alkyl, optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from an atom halogen and an OH group, = O, NO 2 , NH, CN, CF 3 , COOR ', (Ci-C 6 ) alkoxy, (di) (Ci-C 6 ) alkylamino, NHCOR' and CONR'R " , in which R 'and R "are as defined in claim 1.
13. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R} est un groupe (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C )alkyle,13. Compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims, in which R} is a (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C) alkyl group,
(Ci-C12)alkyl(C6-C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ledit groupe ou hétérocycle étant éventuellement substitué.(Ci-C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, said group or heterocycle being optionally substituted.
14. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que Ri est un groupe phényle, notamment un phényle substitué, de préférence un groupe phényle substitué par :14. Compounds according to claim 13, characterized in that R 1 is a phenyl group, in particular a substituted phenyl, preferably a phenyl group substituted by:
(a) un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore, ou (b) un ou plusieurs groupes OR', en particulier méthoxy ou éthoxy, ou(a) one or more halogen atoms, in particular chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, or (b) one or more OR 'groups, in particular methoxy or ethoxy, or
(c) un groupe COR', en particulier acétyle, ou(c) a COR ′ group, in particular acetyl, or
(d) un groupe trifluorométhyle, ou(d) a trifluoromethyl group, or
(e) un groupe alkyle ou alkynyle, par exemple heptinyle, ou(e) an alkyl or alkynyl group, for example heptinyl, or
(f) un groupe aryle ou hétérocycle, notamment un groupe phényle, furyle, pyridyle ou thienyle, ledit aryle ou hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(e). (f) an aryl or heterocycle group, in particular a phenyl, furyl, pyridyl or thienyl group, said aryl or heterocycle being itself optionally substituted by one or more groups preferably chosen from groups (a) - (e).
15. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que Ri est un hétérocycle aromatique, notamment napthyle, thienyle, furyle, indolyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (a)-(f) définis dans la revendication 13.15. Compounds according to Claim 13, characterized in that Ri is an aromatic heterocycle, in particular naphthyl, thienyl, furyl, indolyl or pyridyl, optionally substituted by one or more groups chosen from the groups (a) - (f) defined in claim 13.
16. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que Ri est un groupe 4- chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2-naphthyle, 2-benzo[b]thiényle, 4-(2- furyl)phényle, 3-pyridyl ou 3-trifluorométhylphényle.16. Compounds according to claim 13, characterized in that Ri is a 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-naphthyl, 2-benzo [b] thienyl, 4- (2-furyl) phenyl, 3-pyridyl group. or 3-trifluoromethylphenyl.
17. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés suivants17. Compounds according to claim 1 chosen from the following compounds
7,8-diméthoxy-l-(2-naphthyl)-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4- one l-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-(4-chlorophényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 5-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5- î-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 3-benzyl-7,8-diméthoxy- 1 -phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4-one 3-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one7,8-dimethoxy-1- (2-naphthyl) -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- (4-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-3 -methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H- 2,3-benzodiazepin -4- one l- [4- (2-furyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l - (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- (2-benzo [b] thienyl) - 7,8-diethoxy-5-ethyl-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- (4-chlorophenyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-3 , 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 5- (4-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H -2,3-benzodiazepin-4-one l- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- (2- benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one 7,8-dimethoxy-3-methyl-1- (l -naphthyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 3-benzyl-7,8-dimethoxy- 1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin -4-one 3-dodecyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro -4H-2,3-benzodiazepin-4-one 7,8-dimethoxy-3- (12-methoxy-12-oxododecyl) -l-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazepin-4- one 3-ethyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one 7,8-dimethoxy-1-phenyl-3-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one 1- (4-iodophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l[4-(3-pyridyl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one7,8-dimethoxy-1- [4- (2-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one 7,8-dimethoxy-1- [4- (3-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- [4- (3-acetylphenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one 7,8-dimethoxy-3-methyl-l [4- (3-pyridyl) phenyl ] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one
1 - [4-(4-acétylphényl)phényl]-7 ,8-diméthoxy-3 -méthyl-3 , 5 -dihydro-4H-2,3 - benzodiazépin-4-one l-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.1 - [4- (4-acetylphenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5,5 -dihydro-4H-2,3 - benzodiazepin-4-one l- [4- (3-acetamidophenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one7,8-dimethoxy-1- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- [4- [3- (trifluoromethyl ) phenyl] phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one7,8-dimethoxy-3-methyl-1- [4- (2-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl- 1 -[4-(4-méthylρhényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one7,8-dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-methylphenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one 7,8-dimethoxy-3-methyl- 1 - [4- (4-methylρhenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one l- [4- (4-chlorophenyl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3 -methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
7,8-diméthoxy-3-méthyl- 1 -[4-(2-thiényl)phényl]-3 ,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one7,8-dimethoxy-3-methyl- 1 - [4- (2-thienyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4- one
1 - {4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl} -7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-1 - {4- [3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-
2,3-benzodiazépin-4-one l-[4-(heptyn-l-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-2,3-benzodiazepin-4-one l- [4- (heptyn-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-
4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitroρhényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]tbiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-«-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one4-one 7,8-dimethoxy-3-methyl-1- [4- (3-nitroρhenyl) phenyl] -3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazepin-4-one l- (2-benzo [ b] tbiényl) -7,8-diethoxy-3-ethyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-5 - "- propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one3,5-dibenzyl-7,8-dimethoxy-l-phenyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 7,8-dimethoxy-l-phenyl-3- (3-hydroxypropyl) -3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one. 7,8-dimethoxy-l-methyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-benzo[b]furyl)-7,8-diméthoxy-l -méthyl-1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-furyl)-7 , 8 -diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-5- (3,4-dimethoxyphenyl) - 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one 5- (2-benzo [b] thienyl) -7,8 -dimethoxy-l-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one 5- (3-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-1,3-dihydro-1,4 benzodiazepin-2-one 5- (2-benzo [b] furyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1, 3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one 5- (2-furyl) - 7, 8 -dimethoxy- 1 -methyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-thiényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-l -méthyl-1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2-one 5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one5- (4-acetylphenyl) -7,8-dimethoxy- 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy- 1 -methyl-5- (2-thienyl) - 1,3-dihydro- 1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-5- (3-methoxyphenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one 7 , 8-dimethoxy-5- (2-methoxyphenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one 5- (5-indolyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl- l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-one
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy-l -méthyl-1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2- one5- (6-benzyloxy-2-naphthyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepin-2- one
7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2- one 5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-5- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2- one 5- (2-indolyl) -7,8-dimethoxy - 1 -methyl- 1, 3-dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(pipéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-méthylphényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one. 7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one. 5-(l,l'-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2Η-l,4-benzodiazépin-2- one7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (piperidin-1-yl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (2- methylphenyl) - 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one. 7,8-Dimethoxy-5- (4-methoxyphenyl) - 1 -methyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazepin-2-one. 5- (l, l'-biphenyl-3-yl) -7,8-dimethoxy-l-methyl-l, 3-dihydro-2Η-l, 4-benzodiazepin-2- one
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 8-bromo-5-(4-bromophényl)- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 1 -benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl-l-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazéρin-2-one 7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazéρin-l-yl)acétate 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazéρin-7-one 1 -benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 5- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1 , 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 8-bromo-5- (4-bromophenyl) - 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one 7-iodo-5 - [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7-methoxy-5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 -benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-5-phenyl-1-propyl-1, 3-dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-diethoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-diethoxy-1 -ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ethyl (7,8-diethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-1-yl) acetate 10-phenyl-2,3,6,8-tetrahydro-7H- [1,4] dioxino [2,3-h] [1,4] benzodiazepin-7-one 1 - benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-diethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-one 3-benzyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one l-ethyl-7,8-dihydroxy -5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-{4-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]phényl}-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one tert-butyl 3-[4-(l -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l ,4-benzodiazépin-5- yl)phenyl]prop-2 -ynylcarbamate 5-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(ρhényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one 3-allyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2- one5- (4-bromophenyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1 -methyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one 5- (3-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one 5- (3-bromophenyl) - 1-ethyl-7,8-dimethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 5- {4- [3- (benzyloxy) prop-1 -ynyl] phenyl} -1-ethyl-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one tert-butyl 3- [4- (1-ethyl-7,8- dimethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-5-yl) phenyl] prop-2 -ynylcarbamate 5- (1,1 '-biphenyl-4-yl) -l-ethyl- 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3- (4-chlorobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-one l-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [4- (ρhenylethynyl) phenyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3-allyl-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-3 -prop-2-ynyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-ben zodiazepin-2- one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin- 2-one éthyl (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-ρhényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétate l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [4- (2-phenylethyl) phenyl] - 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin- 2-one ethyl (1-ethyl-7,8- dimethoxy-2-oxo-5-ρhenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetate l-ethyl-7,8-dimethoxy-5- [3- (phenylethynyl) phenyl] - l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one2-one
5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acetonitrile5- (2-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetonitrile
3-(2-bromobenzyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-3- (2-bromobenzyl) - 1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one 3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 3- (4-bromobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
2-one2-one
3 -[(3 -bromophényl)(hydroxy)méthyl] - 1 -éthyl-7 , 8 -diméthoxy-5 -phényl- 1 ,3 -dihydro-2H-3 - [(3 -bromophenyl) (hydroxy) methyl] - 1 -ethyl-7, 8 -dimethoxy-5 -phenyl- 1, 3 -dihydro-2H-
1 ,4-benzodiazépin-2-one1, 4-benzodiazepin-2-one
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one3- (3-bromobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-(l , 1 '-biphényl-4-ylméthyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one3- (1,1 '-biphenyl-4-ylmethyl) - 1 -ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-3- (l-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-
1 ,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-cUorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-(hhydro-2H-l,4-benzodiazépin-1, 4-benzodiazepin-2-one 3- (4-corobenzyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3, (hydrochlor-2H-1,4-benzodiazepin-
2-one2-one
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile
3-benzyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-ρhényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one3-benzyl-1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 -ethyl-7,8-dimethoxy-3- (2- methoxybenzyl) -5-ρhenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide3 - [(1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzamide
3-[3-(aminométhyl)benzyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- [3- (aminomethyl) benzyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-(l,l'-biphényl-3-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- (1,1'-biphenyl-3-ylmethyl) -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3-benzyl-7,8-diethoxy-l-ethyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
2-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétamide2- (1-ethyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetamide
3-(2-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-3- (2-chlorobenzyl) -l-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin
2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (2-methylbenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
2-one2-one
8-éthoxy-7-méthoxy-5 -phényl-1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7, 8-diméthoxy-5 -phényl-3 - [3 -(trifluorométhyl) benzyl]- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one8-ethoxy-7-methoxy- 1-methyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1 -ethyl-7, 8-dimethoxy-5-phenyl-3 - [ 3 - (trifluoromethyl) benzyl] - 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one l-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (3-methoxybenzyl) -5-phenyl-1, 3 -dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin- 2-one1-ethyl-7,8-dimethoxy-3- (4-methylbenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-[l,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- [1,2-bis (4-bromophenyl) ethyl] -1-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile 2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile3 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1 H- 1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile 2 - [( 8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzonitrile
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide3 - [(8-ethoxy-7-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) methyl] benzamide
8-méthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one8-methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7-methoxy-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one
7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one7-methoxy- 1-methyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
8-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one8-methoxy- 1-methyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-5- (4-fluorophenyl) -l-methyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(4-pyridyl)- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (4-pyridyl) - 1, 3-dihydro-2H-1,4, benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (3,5 bis trifluoromethylphenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-l -méthyl-5-[(E)-2-ρhényléthènyl]-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2- one7,8-dimethoxy-5- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-1-methyl-5 - [(E) -2-ρhenylethenyl] -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2- one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(N-tetrahydro-l,2,3,4-isoquinolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-l-methyl-5- (2-phenylethynyl) -l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (N-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinolyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3-isobutyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one3-benzyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy-3-methyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro -2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(lH-imidazol-4-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3- (1H-imidazol-4-ylmethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(lH-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3- (1H-indol-3-ylmethyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one 7,8-dimethoxy-3- (2- methylthioethyl) -5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
(S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one(S) 3-benzyl-7,8-dimethoxy-5-ρhenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one(S) -3-benzyl-7,8-dimethoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-phényléthyl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl7,8-dimethoxy-1-methyl-5- (2-phenylethyl) - 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one (S) -butylcarbamate de (7,8-dimethoxy-5- phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-l, 4-benzodiazepin-3-yl) benzyl
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one(S) -3- (4-aminobutyl) -7,8-dimethoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
(S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-ρhényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazéρin-3- yl)butyl]acétamide (S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium(S) -N- [4- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-ρhenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazéρin-3- yl) butyl] acetamide (S) -Bis N- [4- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) butyl] guanidinium trifluoroacetate
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (2-nitrobenzyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- one
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- (3,5-dibromobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3- (diphenylhydroxymethyl) -1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
7,8-diméthoxy- l-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-7,8-dimethoxy-1-ethyl-3- (E-3-phenylpropen-2yl) -5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 7,8-dimethoxy- 1 -ethyl-3- (2-aminobenzyl) -5-phenyl- 1, 3 -dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one2-one
7,8-diméthoxy-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-7,8-dimethoxy-l- (2-hydroxyethyl) -5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one 3- (2-cyanobenzyl) -7,8-dimethoxy- 1 -ethyl-5-phenyl- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-
2-one2-one
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-oneN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] acetamide 3- (2-aminomethylbenzyl) -7 , 8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
[(7,8-diméthoxy-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yl]carboxamide[(7,8-dimethoxy-1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benz-2-yl] carboxamide
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamideN- [2- (7,8-dimethoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) benzyl] methylacetamide
7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one7,8-dimethoxy-3,5-diphenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one3- (2,4-dichlorobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l -éthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4- benzodiazépin-2-one3- (2,5-dichlorobenzyl) -7,8-dimethoxy-1-ethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3,5-diphenyl-8-ethoxy-7-methoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3-Benzyl-8-ethoxy-7-methoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 3,5-diphényl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one3-benzyl-8-ethoxy-1-ethyl-7-methoxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2- one 3,5-diphenyl-8-ethoxy-1-ethyl -7-methoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one
5-phényl-7-éthoxy -8-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one5-phenyl-7-ethoxy -8-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
ainsi que leurs sels.as well as their salts.
18. Composition comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 17 et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.18. Composition comprising a compound according to one of claims 1 to 17 and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition d'une phosphodiesterase des nucleotides cycliques. 19. Use of a compound according to one of claims 1 to 17 for the preparation of a medicament intended for the inhibition of a phosphodiesterase of cyclic nucleotides.
20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie inflammatoire du système nerveux central.20. Use of a compound according to one of claims 1 to 17 for the preparation of a medicament intended for the treatment of an inflammatory pathology of the central nervous system.
21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la neuro-inflammation.21. Use of a compound according to one of claims 1 to 17 for the preparation of a medicament intended for the treatment of neuroinflammation.
22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la composante inflammatoire de la dépression.22. Use of a compound according to one of claims 1 to 17 for the preparation of a medicament intended for the treatment of the inflammatory component of depression.
23. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la composante inflammatoire de l'obésité.23. Use of a compound according to one of claims 1 to 17 for the preparation of a medicament intended for the treatment of the inflammatory component of obesity.
24. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule (VI)24. A method of preparing a compound according to claim 3 in which Z is an oxygen atom by reaction of a compound of formula (VI)
dans laquelle Ri, R6, R&, R et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un halogénure d' alkyle en présence de carbonate de potassium à température ambiante.wherein Ri, R 6 , R &, R and R 8 are as defined in claim 1 with an alkyl halide in the presence of potassium carbonate at room temperature.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que le composé de formule générale (VI) est obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) réaction d'un composé de formule générale (IV)25. Method according to claim 24, characterized in that the compound of general formula (VI) is obtained by a method comprising the following steps: a) reaction of a compound of general formula (IV)
dans laquelle R6, Rβ-, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé comprenant un groupe acyle de formule RiCO pour obtenir un composé de formule (V) wherein R 6 , Rβ-, R 7 and R 8 are as defined in claim 1, with a compound comprising an acyl group of formula RiCO to obtain a compound of formula (V)
dans laquelle Ri, R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis précédemment ; in which Ri, R 6 , R 6 >, R 7 and R 8 are as defined above;
b) réaction du composé de formule (V) avec l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle Ri, RÔ, RÔ', R7 et R8 sont tels que définis précédemment.b) reaction of the compound of formula (V) with hydrazine to obtain a compound of formula (VI) in which Ri, R Ô , R Ô ' , R 7 and R 8 are as defined above.
26. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (V) telle que définie dans la revendication 25 en présence d'une hydrazine substituée, de préférence de méthylhydrazine.26. A method of preparing a compound according to claim 3 in which Z is an oxygen atom by reaction of a compound of general formula (V) as defined in claim 25 in the presence of a substituted hydrazine, preferably methylhydrazine.
27. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène à partir d'un composé de formule générale (XIV)27. Process for the preparation of a compound according to claim 3, in which Z is an oxygen atom from a compound of general formula (XIV)
dans laquelle P , R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, et G est un groupement activateur, tel qu'un halogène ou un groupement O-triflate, par une réaction de couplage au Palladium en présence d'acide ou d'ester boronique, d'alcyn-1- yle ou d'organométalliques tels que les organozinciques ou les organostannanes. in which P, R 6 , R 6 >, R 7 and R 8 are as defined in claim 1, and G is an activating group, such as a halogen or an O-triflate group, by a coupling reaction with Palladium in the presence of boronic acid or ester, alkyn-1-yl or organometallics such as organozincs or organostannans.
28. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome de soufre comprenant la réaction d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.28. A process for the preparation of a compound according to claim 3 in which Z is a sulfur atom comprising reacting a compound according to claim 3 in which Z is an oxygen atom with the Lawesson reagent in toluene to reflux.
29. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (XVIII) :29. Process for the preparation of a compound according to claim 2 in which Z is an oxygen atom by reaction of a compound of general formula (XVIII):
(XVIII) (XVIII)
dans laquelle R4, R4', R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 et G est un groupement activateur tel qu'un halogène, avec un composé acide du groupe RI en présence d'un catalyseur au Palladium.in which R 4 , R 4 ' , R 6 , R 7 and R 8 are as defined in claim 1 and G is an activating group such as a halogen, with an acidic compound from the group RI in the presence of a catalyst Palladium.
30. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (XXII) :30. A method of preparing a compound according to claim 2 in which Z is an oxygen atom by reaction of a compound of general formula (XXII):
dans laquelle Ri, R^ R4, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un halogénure d'alkyle, de préférence dans un solvant, en présence d'une base et de préférence à température ambiante. wherein Ri, R ^ R 4 , R 7 and R 8 are as defined in claim 1, with an alkyl halide, preferably in a solvent, in the presence of a base and preferably at room temperature.
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