EP1390357A2 - Anti-thrombotic compounds, production and use thereof as medicaments - Google Patents

Anti-thrombotic compounds, production and use thereof as medicaments

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Publication number
EP1390357A2
EP1390357A2 EP02714118A EP02714118A EP1390357A2 EP 1390357 A2 EP1390357 A2 EP 1390357A2 EP 02714118 A EP02714118 A EP 02714118A EP 02714118 A EP02714118 A EP 02714118A EP 1390357 A2 EP1390357 A2 EP 1390357A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
carbonyl
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02714118A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Uwe Jörg RIES
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean-Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10104597A external-priority patent/DE10104597A1/en
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1390357A2 publication Critical patent/EP1390357A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • Antithrombotic compounds their preparation and their use as
  • the present invention relates to the compounds of the general formula
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or
  • a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl-, C ⁇ _ 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ _ 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 . 7 -cycloalkylamino-carbonyl-, N- (C ⁇ _ 3 -alkoxy-carbonylmethyl) -N- (C ⁇ .
  • A a straight-chain C ⁇ . 3 -alkylene group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C ⁇ - 3 alkyl group, or
  • Ri an amino, C ⁇ . 5 alkylamino, C 3 . 7- Cycloalkylamino- or phenyl-C ⁇ . 3 -alkyl- amino group, each on the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group or by a group in the alkyl part optionally by a carboxy group, an in vivo convertible group to a carboxy group, an amino, C 3 alkylamino or di - (. C ⁇ -C3 alkyl) amino-substituted C- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ _ 3 alkyl-carbonyl group may be substituted,
  • C- 3 alkyl amino-C. 3 -alkyl-, C ⁇ _ 3 -alkylamino- C- ⁇ -3-alkyl-, di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino-C ⁇ .. 3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ _ 3 -Alkylamino- carbonyl- or di - (C-
  • . 3 -alkyl-, C ⁇ _ 3 -alkyl carbonyl, phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group can be replaced,
  • C ⁇ . 3 -alkyl groups-substituted amidino group can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ _ 3 alkoxy group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 2 3 alkenyl, C 2 3 alkynyl group , Hydroxy-, C ⁇ _ 3 alkoxy or trifluoromethoxy group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group optionally substituted by a carboxy group or a group which can be converted into a carboxy group in vivo and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R 5 is a cyano group, an amidino group which is optionally substituted by one or two d-3-alkyl groups, an amino-C ⁇ _alkyl-, C- ⁇ - 3 -alkyl-amino-C- ⁇ - 3 -alkyl- or di- (C- 3 alkyl) amino-C. 3 -alkyl group,
  • R 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 - alkyl-, hydroxy-, hydroxy-C- ⁇ _ 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkoxy-, C ⁇ . 3 -alkoxy-C ⁇ - 3 -alkyl-, carboxy-, carboxy-C ⁇ _ 3 -alkyl-, carboxy-C ⁇ . 3 -alkoxy-, C ⁇ _ 4 -alkoxy-carbonyloxy-, -C ⁇ - 4 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkoxy-, phenyl-C ⁇ . 3 -alkoxy-, amino-, C ⁇ _ 3 -alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino group and
  • R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • an imino group which may be substituted by a C 1-4 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
  • a phenyl ring can be fused to the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • radicals which can be split off in vivo.
  • groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a Ct 6 alkanol, a phenyl-C ⁇ _ 3 -alkanol, a C 3-9 -CycloaIkanol , where a C 5 . 8- Cycloalkanol can also be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by a C-
  • 3 -alkoxycarbonyl- or C 2 -6-alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol part additionally by one or two C ⁇ .
  • 3 -alkyl groups may be substituted, a C 4 _ 7 cycloalkenol, a C 3 -s-alkenol, a phenyl-C 3 .
  • R a is a Ci- ⁇ -alkyl, C. 5 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ - 3 alkyl group,
  • R b is a hydrogen atom, a C- ⁇ - 3 alkyl, C 5 . Cycloalkyl or phenyl group and
  • R c is a hydrogen atom or a C- ⁇ - represent 3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C- ⁇ - 3 alkyl or C-
  • 3 -alkoxy groups mono- or disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a -C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3rd , 3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C ⁇ _i 6 -alkoxycarbonyl or in which hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, decy
  • R d and R e which may be the same or different, are hydrogen atoms or
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C 1. 3 alkyl group can be replaced,
  • Ri an amino, C ⁇ . 3 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group, each on the amine nitrogen atom by a C ⁇ " 3 alkyl, C ⁇ - 3 alkylcarbonyl, carboxy-C- ⁇ . 3 -alkyl-, carboxy-C ⁇ _ 3 -alkylcarbonyl-, C ⁇ . 6 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ . 3 -alkyl carbonyl or amino -C. 3- alkyl-carbonyl group can be substituted,
  • C ⁇ _ 3 alkyl amino C ⁇ . 3 -alkyl-, C 1 . 3 -alkylamino-C 1 . 3 - alkyl, aminocarbonyl or C ⁇ - 3 alkylamino-carbonyl group substituted 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group, wherein
  • a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom can be replaced by an acetyl, phenylcarbonyl or tert-butoxycarbonyl group, or a 2,5-dihydropyrrol-1-yl carbonyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ . 3 -alkyl-, C 2 -3-alkenyl-, C - 3 -alkynyl-, trifluoromethyl-, C ⁇ . 3 -alkoxy or trifluoromethoxy group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group
  • Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R, where
  • R 5 is a cyano group, an amidino group optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups, a hydroxyl, C 6 alkoxy carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenyl carbonyl group, an amino C 1 group. 3 -alkyl- or C ⁇ - 3 alkylamino-C ⁇ - 3 alkyl group,
  • R 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 - alkyl, hydroxy, hydroxy -CC. 3 alkyl, C ⁇ alkoxy, carboxy, C ⁇ . 3 -alkoxy carbonyloxy, carboxy C 3 alkoxy or C 1 alkoxy carbonyl C 1 . 3 -alkoxy group and
  • R 7 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 represents alkyl group
  • one or two hydrogen atoms independently of each other by a C ⁇ . 3 alkyl group can be replaced or
  • a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl, C ⁇ . 3 -alkoxycarbonyl-, N- (C ⁇ . 3 -alkyl) -amino-carbonyl-, di- (C ⁇ . 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) -N- ( C ⁇ . 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (carboxymethyl) -N- (C ⁇ . 3 - alkyl) -aminocarbonyl- or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group
  • A is a -CH 2 -CH 2 group
  • A represents a -CH 2 group
  • R 1 to R are defined as mentioned above, but R 1 is bonded in the 4-position to the phenyl radical contained in formula I and
  • Ar represents a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and RQ, where R 5 is bound in the 3-position when RQ represents a hydrogen atom, or is bound in the 5-position when R 6 takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and one optionally by one or two C ⁇ . 3 -alkyl groups, a hydroxy, C ⁇ _ 6 alkoxy-carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group, an amino-C ⁇ . 3 -alkyl- or C ⁇ - 3 alkylamino-C ⁇ . 3 alkyl group and
  • R ⁇ is a hydrogen atom or a hydroxy, C 1 bonded in the 2-position.
  • 3 -AI- koxy-, carboxy-C ⁇ . 3 -alkoxy-, C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyloxy- or C ⁇ _ 4 -alkoxy- carbonyl-C ⁇ - 3 -alkoxy group means
  • a hydrogen atom through a methyl, hydroxycarbonyl, C 3 alkoxy carbonyl, C 1. 3 -AlkylaminocarbonyI-, dimethylaminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, C ⁇ . 3 -Alkylaminocarbonylmethyl-, N- (hydroxy-carbonyl-methyl) - N- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino-carbonyl-methyl-, N- (C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) -N- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-carbonyl-methyl, hydroxycarbonylmethyl, C ⁇ . 3 -alkoxycarbonylmethyl or dimethylaminocarbonylmethyl group can be replaced,
  • Ri is bound in the 4-position of the phenyl radical of the formula I and
  • a C5-7 cycloalkylamino group on the amine nitrogen atom by a C ⁇ _ 3 alkyl, C ⁇ _ 3 alkylcarbonyl, amino-C ⁇ . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C ⁇ . 3 -alkylcarbonyl- or C ⁇ ⁇ -alkoxy-carbonyl-C ⁇ _ 3 -alkyl-carbonyl group may be substituted, a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a bonded in 3- or, if R 3 represents a C 3 alkyl group, in the 5-position of the phenyl radical in formula I. 3- alkyl, ethenyl, ethynyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy group or a chlorine or bromine atom bonded in the 3-position,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1 bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I. 3 -alkyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and RQ, where
  • R 5 is bonded in the 3-position if R ⁇ represents a hydrogen atom, or is bonded in the 5-position if R 6 takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and one optionally by a C ⁇ _ 6 -alkoxy-carbonyl-,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a hydroxy or C 3 - alkoxy-carbonyloxy group bonded in the 2-position
  • A is a -CH 2 -CH 2 group
  • Ri is a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or 2,5-dihydropyrrol-1-ylcarbonyl group bonded in the 4-position of the phenyl radical of the formula I,
  • R 2 is a hydrogen atom or a substituent bonded in 3- or, if R 3 is a C 3 alkyl group, in the 5 position of the phenyl radical in formula I selected from fluorine, chlorine, bromine, C 3 alkyl and trifluoromethyl,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I,
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and R 6 , where
  • R 5 is bound in the 5-position and one optionally by one or two C ⁇ . 3 alkyl groups, a C ⁇ . 6 -alkoxy-carbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group and
  • R 6 represents a hydroxy group bonded in the 2-position
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where p and R f are defined as mentioned at the outset,
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
  • A is a straight-chain C ⁇ alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C ⁇ _ 3 alkyl group or a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where p and R f are defined as mentioned above, or a bond and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where
  • R 5 represents a cyano group and R 6 and R 7 are defined as mentioned at the beginning
  • n represents the number 0 or 1
  • X represents a hydroxyl or C 4 alkoxy group or a chlorine atom
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, or with their reactive derivatives and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160
  • the acylation can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexyl- carbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate / N-methyl-morpholiri , O- (Benzotriazol-1-yl)
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Re and R 7 , where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 represents a cyano group
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, and subsequent conversion of the thus obtained Cyano compound into an amidino compound.
  • the alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane
  • an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 represents an amidino group,
  • n the number 0 and A a straight-chain C ⁇ . 3 -alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C ⁇ . 3 alkyl group can be replaced, or m is 2, n is 0 and A is a bond:
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C 1. 3 alkyl group can be replaced, or a bond, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals Rs, R ⁇ and R, where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is a cyano group,
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset
  • m represents the number 1 or 2
  • Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, and. subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the alkylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group,
  • n is the number 0
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned at the outset and m represents the number 0, 1 or 2, with an aldehyde of the general formula
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or a bond
  • Ar one substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 Phenyl or naphthyl group, where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the beginning and R 5 represents a cyano group, and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the reductive alkylation is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, preferably at a pH of 1-7, optionally in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate and at room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine
  • a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate
  • a hydrogenation catalyst for example in the presence
  • Ri to R, m, n and A are defined as mentioned at the beginning
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R ⁇ and R 7 , where R 6 and R7 are defined as mentioned at the beginning, and
  • Z 3 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as that
  • R 8 and Rg which may be the same or different, each have a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -Alkylou mean, or with its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula IX or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of the general formula VIII is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafiuorbora.t in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide expediently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as
  • Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, R ⁇ and R 7 , R 1 to R 4 , R 6 , R 7 , A, m and n are defined as mentioned at the outset and R 5 represents a cyano group, and optionally subsequent alkylation with a compound of the formula
  • Z 4 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group.
  • the catalytic hydrogenation is countered with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, or, for example, with Raney nickel, preferably in methanolic ammonia solution ,
  • the optionally subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane
  • an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • n the number 0, A is a straight-chain C 3 alkyl group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
  • R in the R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and Z5 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group,
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, R ⁇ and R 7 , where R ⁇ and R7 are defined as mentioned at the beginning and R 5 is a cyano group, and then converting the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the coupling reaction is advantageously carried out in a solvent such as toluene, dioxane, dimethoxyethane or tetrahydrofuran using a suitable catalyst, for example bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) chloride, tris (di-benzylidene acetone) dipalladium ( 0) / tris-o-tolylphosphine, tris (dibenzylidene acetone) - dipalladium (0) / tris- (2-furyl) phosphine, tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (0) / 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium dichloride or pal
  • the subsequent acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • an acid activating agent or a dehydrating agent e.
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, Methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the subsequent esterification is advantageously carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, e.g.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups
  • customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydröpyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl or , tert-butyl, benzyl or tetrahydröpyranyl distr and
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously removed in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is removed by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of the general formula I in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 is a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the corresponding compounds of the general formula I , in which R5 is an amidino group which is optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups.
  • the compounds of the general formula I with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 and R 5 is a cyano group, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts are valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for. B. trypsin, urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
  • an antithrombotic effect which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-in
  • Methodology Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate.
  • the amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used.
  • the inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) is determined by the test substance concentrations of test substance at different therefrom and the IC 5 o calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • Tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer 100 mmol
  • sodium chloride 150 mmol
  • Chromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 ⁇ mol / l per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds are suitable, with the exception of those compounds in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 is a cyano group, and their physiologically tolerable salts for prevention and treatment venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, the disseminated intravascular Coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A)
  • PT (C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, for preventing long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients with unstable angina or non-transmural myocardial infarction, to prevent the metastasis and growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation as well as to promote wound healing processes.
  • C PT
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation, such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban), with inhibitors for ADP-induced aggregation (for example clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T- Receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel) can be used.
  • fibrinogen receptor antagonists for example abciximab, eptifibatide, tirofiban
  • inhibitors for ADP-induced aggregation for example clopidogrel, ticlopidine
  • P 2 T- Receptor antagonists eg Cangrelor
  • combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors eg Terbogrel
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 3 to 30 mg / kg, preferably 1 to 10, when administered intravenously mg / kg, and in the case of oral administration 5 to 50 mg / kg, preferably 3 to 30 mg / kg, in each case 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Work in suspensions or suppositories.
  • customary galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Work in suspensions or suppositories.
  • N- (5-aminomethyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide Prepared as in Example 2.b. from N- (5-cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) benzamide in methanolic ammonia / Raney-
  • Nickel / hydrogen and subsequent reaction analogous to example 3.g. with hydrogen in methanol with the addition of palladium on activated carbon. Yield: 34% of theory, Rf value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol 8: 2)
  • Half of the combined organic phases are concentrated, with conc.
  • the aqueous phase is by adding conc.
  • the combined organic extracts are washed with saturated saline, dried and evaporated.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 40 ° C, the ground active substance becomes homogeneous in the melt dispersed. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

The invention relates to anti-thrombotic compounds of general formula (I), where R1 to R4, Ar, A, m and n are as defined in claim 1, the tautomers, stereoisomers, mixtures, pro-drugs and salts thereof which have worthwhile properties. Compounds of the above general formula (I), in which Ar = a phenyl or naphthyl group substituted with the groups R5, R6 and R7 and R5 = a CN group, represent worthwhile intermediate products in the synthesis of the corresponding compounds of general formula (I), in which R5 = an amidino group substituted with one or two C1-3 alkyl groups. The compounds of the above general formula (I), with the exception of those compounds in which Ar = a phenyl or naphthyl group substituted with the groups R5, R6 and R7 and R5 = a CN group, have worthwhile pharmacological properties, in particular an anti-thrombotic effect and a factor Xa-inhibiting effect.

Description

Antithrombotische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Antithrombotic compounds, their preparation and their use as
Arzneimitteldrug
Gegenstand der vorliegenden Er indung sind die Verbindungen der allgemeinen FormelThe present invention relates to the compounds of the general formula
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures, their prodrugs, their derivatives which, instead of a carboxy group, contain a group which is negatively charged under physiological conditions, and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties ,
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.The compounds of the general formula I above, in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 represents a cyano group, represent valuable intermediates for the preparation of the corresponding compounds of the general formula I, in which R 5 is an amidino group which is optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups. The compounds of the above general formula I with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 represents a cyano group, and also their tautomers, their stereoisomers, their mixtures, their Prodrugs, their derivatives, which contain a group negatively charged under physiological conditions instead of a carboxy group, and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic salts, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa-inhibiting effect.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.The present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutetIn the general formula above means
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der(i) m the number 0, n the number 1 and A a straight-chain Cι. 3 alkylene group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oderone or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobeia hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 undp is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-AIkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι_3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N- (Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(Cι_3-alkyl)-amino- carbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe darstellt,R f is a hydroxycarbonyl-, Cι_ 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, Cι_ 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (Cι_ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 . 7 -cycloalkylamino-carbonyl-, N- (Cι_ 3 -alkoxy-carbonylmethyl) -N- (Cι. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (carboxymethyl) -N- (Cι_ 3 -alkyl) -amino-carbonyl- or represents a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group,
oderor
(ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 1 und A eine Bindung oder (iii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und(ii) m is 1, n is 1 and A is a bond or (iii) m is 0 or 1, n is 0 and
A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oderA a straight-chain Cι. 3 -alkylene group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a Cι- 3 alkyl group, or
(iv) m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung,(iv) m is 2, n is 0 and A is a bond,
Ri eine Amino-, Cι.5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-Cι.3-alkyl- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carb- oxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituierte C-ι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,Ri an amino, Cι. 5 alkylamino, C 3 . 7- Cycloalkylamino- or phenyl-Cι. 3 -alkyl- amino group, each on the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group or by a group in the alkyl part optionally by a carboxy group, an in vivo convertible group to a carboxy group, an amino, C 3 alkylamino or di - (. Cι-C3 alkyl) amino-substituted C-ι- 3 alkyl or Cι_ 3 alkyl-carbonyl group may be substituted,
eine Di-(Cι.5-alkyl)amino- oder N-(C3.7-CycIoalkyl)-Cι.5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-,a di (Cι. 5- alkyl) amino or N- (C 3. 7 -CycIoalkyl) -Cι. 5 alkylamino group, the C 5 alkyl part with the exception of the 1 position each by a hydroxy, C 1. 3 -alkoxy-,
Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,Amino, C 3 alkyl amino or di (C 3 alkyl) amino group may be substituted,
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino- C-ι-3-alkyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino-Cι..3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-AIkylamino- carbonyl- oder Di-(C-|.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,one optionally by a C- 3 alkyl, amino-C. 3 -alkyl-, Cι_ 3 -alkylamino- C-ι-3-alkyl-, di- (Cι_ 3 -alkyl) -amino-Cι .. 3 -alkyl-, aminocarbonyl-, Cι_ 3 -Alkylamino- carbonyl- or di - (C- |. 3 -alkyl) -aminocarbonyl group substituted 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or cycloalkyleneiminosulfonyl group,
eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,a 2,5-dihydropyrrol-1-yl carbonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierteone optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups
Aminosulfonylgruppe,aminosulfonyl
eine C3_7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5- -CycloaIkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in dera C 3 _7-cycloalkyl-carbonyl group, wherein the methylene group in the 3- or 4-position in a C 5 - cycloalkyl carbonyl group can be replaced by an -NH group in which
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine C-|.3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,the hydrogen atom of the -NH group by a C- |. 3 -alkyl-, Cι_ 3 -alkyl carbonyl, phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group can be replaced,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,a phenylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group,
oder eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C-ι_3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe mono- substituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobeior one which is monosubstituted or terminated by an amino, C 1 -C 3 -alkylamino, di- (C 3 -C 3 -alkyl) amino, hydroxyl, phenyl or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group Phenyl and a hydroxy group disubstituted Cι- 3 alkyl group, wherein
die Phenylsubstituenten durch eine gegebenenfalls durch eine oder zweithe phenyl substituents by one or optionally by one or two
Cι.3-AIkylgruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können,Cι. 3 -alkyl groups-substituted amidino group, can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C-ι- 3 alkyl or Cι_ 3 alkoxy group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 2 3 alkenyl, C 2 3 alkynyl group , Hydroxy-, Cι_ 3 alkoxy or trifluoromethoxy group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte Cι-3-Alkyl- gruppe undR 4 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group optionally substituted by a carboxy group or a group which can be converted into a carboxy group in vivo and
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι_ -alkyl-, C-ι-3-Alkyl- amino-C-ι-3-alkyl- oder Di-(C-ι_3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe,Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R 5 is a cyano group, an amidino group which is optionally substituted by one or two d-3-alkyl groups, an amino-Cι_alkyl-, C-ι- 3 -alkyl-amino-C-ι- 3 -alkyl- or di- (C- 3 alkyl) amino-C. 3 -alkyl group,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι_3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-Cι_3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkoxy-, Cι_4-Alkoxy-carbonyloxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, Phenyl-Cι.3-alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe undR 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 - alkyl-, hydroxy-, hydroxy-C-ι_ 3 -alkyl-, Cι- 3 -alkoxy-, Cι. 3 -alkoxy-Cι- 3 -alkyl-, carboxy-, carboxy-Cι_ 3 -alkyl-, carboxy-Cι. 3 -alkoxy-, Cι_ 4 -alkoxy-carbonyloxy-, -Cι- 4 -alkoxy-carbonyl-Cι- 3 -alkoxy-, phenyl-Cι. 3 -alkoxy-, amino-, Cι_ 3 -alkylamino- or di- (Cι- 3 -alkyl) amino group and
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellt,R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1 -C 3 alkyl group,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι_3-Alkylgruppe substi- tuierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe,or a thienyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group, optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 alkyl group,
wobei unter einer vorstehend erwähnten Heteroarylgruppe eine über ein Kohlenstoffoder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diewherein under a heteroaryl group mentioned above, a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι.4-Alkyl- oder C-|.4-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,a possibly by a Cι. 4 -alkyl- or C- |. 4- alkyl-carbonyl-substituted imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine C- -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,an imino group which may be substituted by a C 1-4 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι_4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan imino group optionally substituted by a C 4 alkyl group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,or a 6-membered heteroaryl group which contains one or two nitrogen atoms, where a phenyl ring can be fused to the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
zu verstehen ist,to understand
und wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι_3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde.and wherein the unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or unsubstituted or monosubstituted phenyl parts contained in these radicals, and also the heteroaryl groups mentioned on a carbon atom, optionally additionally in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl -, C-ι_ 3 alkyl or C-ι- 3 alkoxy group may be substituted, unless otherwise stated.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,The carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn- ten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.furthermore, the amino and imino groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above can be substituted by a radical which can be split off in vivo. Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ct-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι_3-alkanol, ein C3-9-CycloaIkanol, wobei ein C5.8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine C-|.3-Alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4_7-Cycloalkenol, ein C-3-s-Alkenol, ein Phenyl-C3.5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3_8-Cycloalkyl-Cι_3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der FormelUnder a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a Ct 6 alkanol, a phenyl-Cι_ 3 -alkanol, a C 3-9 -CycloaIkanol , where a C 5 . 8- Cycloalkanol can also be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by a C- | 3 -alkyl-, phenyl-Cι. 3 -alkyl, phenyl-Cι. 3 -alkoxycarbonyl- or C 2 -6-alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol part additionally by one or two Cι. 3 -alkyl groups may be substituted, a C 4 _ 7 cycloalkenol, a C 3 -s-alkenol, a phenyl-C 3 . 5 -alkenol, a C 3 - 5 alkynol or Phenyl-C 3 - 5 -alkinol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3 _ 8 -cycloalkyl-Cι_ 3 alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part can additionally be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH,R a -CO-O- (R b CR c ) -OH,
in demby doing
Ra eine C-i-β-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,R a is a Ci-β-alkyl, C. 5 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl-Cι- 3 alkyl group,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl-, C5. -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR b is a hydrogen atom, a C-ι- 3 alkyl, C 5 . Cycloalkyl or phenyl group and
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellen,R c is a hydrogen atom or a C-ι- represent 3 alkyl group,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, Cι-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethyl- sulfonylamino-, Cι-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppeunder a negatively charged under physiological conditions, such as a tetrazol-5-yl, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, Cι- sulfonylamino 6 alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, Benzylsulfonylamino-, trifluoromethyl, Cι- 6 -Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl- , Benzylsulfonylaminocarbonyl- or Perfluor-Cι-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C-ι-3-Alkyl- oder C-|.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι--ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι_i6-Alkoxycarbonyl- oder in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlor- ethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι-6-aIkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Cι_6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2^-alkoxycarbonyl-, Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-, C^e-Alkyl-CO-NH- (RdCRe)-O-CO- oder Cι-6-Alkyl-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-Gruppe, in denen Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind,and under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C-ι- 3 alkyl or C- |. 3 -alkoxy groups mono- or disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a -C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3rd , 3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a Cι_i 6 -alkoxycarbonyl or in which hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, hexadecyloxycarbonyl, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, tert.butylcarbonyloxy, pentylbutylcarbonyloxy, pentyl butylcarbonyloxy, -, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- or Hexadecylcarbonyloxygruppe, a Phenyl-Cι- 6 -AIkoxycarbonylgruppe like the Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- or Phenylpropoxycarbonylgruppe the amine by the 3-amino group, a 3-amino group in C, a-3-amino group, by a-3-amino group in C, 6 alkyl or C 3 - 7 cycloalkyl groups mono- or disubstituted and the substituents may be the same or different, a C 3 alkyl sulfonyl C 2 - 4 alkoxycarbonyl, C 3 alkoxy C 2 - 4 alkoxy -C 2 ^ -alkoxycarbonyl-, R a -CO-O- (R b CR c ) -O-CO-, C ^ e-alkyl-CO-NH- (RdCR e ) -O-CO- or Cι-6 -Alkyl-CO-O- (R d CRe) - (R d CR e ) -O-CO group, in which R a to R c wi e are defined above,
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oderR d and R e , which may be the same or different, are hydrogen atoms or
C-ι-3-Alkylgruppen darstellen,Represent C- 3 alkyl groups,
zu verstehen.to understand.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige C-ι_3-AIkylengruppe, in der(i) m is the number 0, n is the number 1 and A is a straight-chain C 1 -C 3 alkylene group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobeione or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 undp is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C .3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(CarboxymethyI)-N-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonyl- gruppe darstellt,Cι. 3 -alkylaminocarbonyl-, di- (Cι_ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 .7-cycloalkylamino-carbonyl-, N- (C. 3 -alkoxy-carbonylmethyl) -N- (Cι- 3 -alkyl) -aminocarbonyl -, N- (CarboxymethyI) -N- (-Cι. 3 -alkyl) -amino- carbonyl or a 4- to 7-membered cycloalkylenimino-carbonyl group,
oderor
(ii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und(ii) m is 0 or 1, n is 0 and
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können,A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C 1. 3 alkyl group can be replaced,
Ri eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Cι„3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C-ι.3-alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkylcarbonyl-, Cι.6-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-carbonyl- oder Amino- Cι.3-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,Ri an amino, Cι. 3 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group, each on the amine nitrogen atom by a Cι " 3 alkyl, Cι- 3 alkylcarbonyl, carboxy-C-ι. 3 -alkyl-, carboxy-Cι_ 3 -alkylcarbonyl-, Cι. 6 -alkoxy-carbonyl-Cι. 3 -alkyl carbonyl or amino -C. 3- alkyl-carbonyl group can be substituted,
eine Di-(Cι.3-alkyl)amino~ oder N-(C5-7-Cycloalkyl)-Cι-3-alkylaminogruppe,a di- (Cι. 3 -alkyl) amino ~ or N- (C 5 - 7 cycloalkyl) -Cι- 3 -alkylamino group,
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C1.3- alkyl-, Aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylamino-carbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobeione optionally by a Cι_ 3 alkyl, amino Cι. 3 -alkyl-, C 1 . 3 -alkylamino-C 1 . 3 - alkyl, aminocarbonyl or Cι- 3 alkylamino-carbonyl group substituted 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group, wherein
ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Acetyl-, Phenylcarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom can be replaced by an acetyl, phenylcarbonyl or tert-butoxycarbonyl group, or a 2,5-dihydropyrrol-1-yl carbonyl group,
R2 ein Wässerstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C -3-Alkinyl-, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι. 3 -alkyl-, C 2 -3-alkenyl-, C - 3 -alkynyl-, trifluoromethyl-, Cι. 3 -alkoxy or trifluoromethoxy group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a Cι. 3 -alkyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe undR 4 is a hydrogen atom or a Cι_ 3 alkyl group and
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R substituierte Phenylgruppe, wobeiAr is a phenyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R, where
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C -3-Alkyl- gruppen, eine Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylgruppe,R 5 is a cyano group, an amidino group optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups, a hydroxyl, C 6 alkoxy carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenyl carbonyl group, an amino C 1 group. 3 -alkyl- or Cι- 3 alkylamino-Cι- 3 alkyl group,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, C^-Alkoxy-, Carboxy-, Cι.3-AIkoxy- carbonyloxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι- -AIkoxy-carbonyl-C1.3-alkoxygruppe undR 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 - alkyl, hydroxy, hydroxy -CC. 3 alkyl, C ^ alkoxy, carboxy, Cι. 3 -alkoxy carbonyloxy, carboxy C 3 alkoxy or C 1 alkoxy carbonyl C 1 . 3 -alkoxy group and
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt,R 7 is a hydrogen atom or a Cι. 3 represents alkyl group,
bedeuten,mean,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C^-Alky!- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,the unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or unsubstituted or monosubstituted phenyl parts contained in these radicals and the heteroaryl groups mentioned on a carbon atom optionally additionally in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl , C ^ -Alky! - or Cι_ 3 -alkoxy group may be substituted, unless stated otherwise,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen (i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine Methylengruppe, in derin particular, however, those compounds in which (i) m is 0, n is 1 and A is a methylene group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oderone or two hydrogen atoms independently of each other by a Cι. 3 alkyl group can be replaced or
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobeia hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 undp is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-, N-(Cι.3-Alkyl)-amino- carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Cι.3-Alkoxy-carbonyl- methyl)-N-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(Cι.3- alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe darstelltR f is a hydroxycarbonyl, Cι. 3 -alkoxycarbonyl-, N- (Cι. 3 -alkyl) -amino-carbonyl-, di- (Cι. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (Cι. 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) -N- ( Cι. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (carboxymethyl) -N- (Cι. 3 - alkyl) -aminocarbonyl- or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group
oderor
(ii) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und(ii) m is 0, n is 0 and
A eine -CH2-CH2-Gruppe, oderA is a -CH 2 -CH 2 group, or
(iii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und(iii) m is 1, n is 0 and
A eine -CH2-Gruppe bedeuten,A represents a -CH 2 group,
die Reste Ri bis R wie vorstehend erwähnt definiert sind, wobei Ri jedoch in 4- Stellung an den in Formel I enthaltenen Phenylrest gebunden ist undthe radicals R 1 to R are defined as mentioned above, but R 1 is bonded in the 4-position to the phenyl radical contained in formula I and
Ar eine durch die Reste R5 und RQ disubstituierte Phenylgruppe darstellt, wobei R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn RQ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatbms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl- gruppen, eine Hydroxy-, Cι_6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkylgruppe undAr represents a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and RQ, where R 5 is bound in the 3-position when RQ represents a hydrogen atom, or is bound in the 5-position when R 6 takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and one optionally by one or two Cι. 3 -alkyl groups, a hydroxy, Cι_ 6 alkoxy-carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group, an amino-Cι. 3 -alkyl- or Cι- 3 alkylamino-Cι. 3 alkyl group and
Rβ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy-, C1.3-AI- koxy-, Carboxy-Cι.3-alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-carbonyloxy- oder Cι_4-Alkoxy- carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe bedeutet,Rβ is a hydrogen atom or a hydroxy, C 1 bonded in the 2-position. 3 -AI- koxy-, carboxy-Cι. 3 -alkoxy-, Cι. 3 -alkoxy-carbonyloxy- or Cι_ 4 -alkoxy- carbonyl-Cι- 3 -alkoxy group means
deren Stereoisomere und deren Salze.their stereoisomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenParticularly preferred compounds of the general formula I are those in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine Methylengruppe, in der(i) m is 0, n is 1 and A is a methylene group in which
ein Wasserstoffatom durch eine Methyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Cι.3-AlkylaminocarbonyI-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1- yl-carbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonylmethyl-, N-(Hydroxy-carbonyl-methyl)- N-(Cι_3-alkyl)-amino-carbonyl-methyl-, N-(Cι.3-Alkoxy-carbonyl-methyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-methyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Cι.3-Alkoxy- carbonylmethyl- oder Dimethylaminocarbonylmethylgruppe ersetzt sein kann,a hydrogen atom through a methyl, hydroxycarbonyl, C 3 alkoxy carbonyl, C 1. 3 -AlkylaminocarbonyI-, dimethylaminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Cι. 3 -Alkylaminocarbonylmethyl-, N- (hydroxy-carbonyl-methyl) - N- (Cι_ 3 -alkyl) -amino-carbonyl-methyl-, N- (Cι. 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) -N- (Cι- 3 -alkyl) -amino-carbonyl-methyl, hydroxycarbonylmethyl, Cι. 3 -alkoxycarbonylmethyl or dimethylaminocarbonylmethyl group can be replaced,
Ri in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebunden ist undRi is bound in the 4-position of the phenyl radical of the formula I and
eine C5-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl-, Amino-Cι.3-alkylcarbonyl-, Carboxy-Cι.3-alkylcarbonyl- oder Cι^-Alkoxy-carbonyl-Cι_3-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppea C5-7 cycloalkylamino group on the amine nitrogen atom by a Cι_ 3 alkyl, Cι_ 3 alkylcarbonyl, amino-Cι. 3 -alkylcarbonyl-, carboxy-Cι. 3 -alkylcarbonyl- or Cι ^ -alkoxy-carbonyl-Cι_ 3 -alkyl-carbonyl group may be substituted, a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group
oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,or a 2,5-dihydropyrrol-1-yl carbonyl group,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine in 3- oder, falls R3 eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, in 5-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι.3-Alkyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe oder ein in 3-Stellung gebundenes Chloroder Bromatom,R 2 is a hydrogen atom or a bonded in 3- or, if R 3 represents a C 3 alkyl group, in the 5-position of the phenyl radical in formula I. 3- alkyl, ethenyl, ethynyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy group or a chlorine or bromine atom bonded in the 3-position,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι.3-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 1 bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I. 3 -alkyl group,
R4 ein Wasserstoffatom undR 4 is a hydrogen atom and
Ar eine durch die Reste R5 und RQ disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobeiAr is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and RQ, where
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn Rβ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine Cι_6-Alkoxy-carbonyl-,R 5 is bonded in the 3-position if Rβ represents a hydrogen atom, or is bonded in the 5-position if R 6 takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and one optionally by a Cι_ 6 -alkoxy-carbonyl-,
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidino- gruppe oder eine Aminomethylgruppe darstellt und2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group or an aminomethyl group and
R6 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy- oder Cι_3- Alkoxy-carbonyloxygruppe darstellt,R 6 represents a hydrogen atom or a hydroxy or C 3 - alkoxy-carbonyloxy group bonded in the 2-position,
sowie diejenigen Verbindungen, in denenas well as those connections in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und(i) m is 0, n is 0 and
A eine -CH2-CH2-Gruppe, oderA is a -CH 2 -CH 2 group, or
(ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine -CH2-Gruppe,(ii) m is the number 1, n is the number 0 and A is a -CH 2 group,
Ri eine in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebundene 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder 2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonylgruppe,Ri is a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or 2,5-dihydropyrrol-1-ylcarbonyl group bonded in the 4-position of the phenyl radical of the formula I,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein in 3- oder, falls R3 eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, in 5- Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundener Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl und Trifluormethyl,R 2 is a hydrogen atom or a substituent bonded in 3- or, if R 3 is a C 3 alkyl group, in the 5 position of the phenyl radical in formula I selected from fluorine, chlorine, bromine, C 3 alkyl and trifluoromethyl,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι-3-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I,
R ein Wasserstoffatom undR is a hydrogen atom and
Ar eine durch die Reste R5 und R6 disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobeiAr is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and R 6 , where
R5 in 5-Stellung gebunden ist und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen, eine Cι.6-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe undR 5 is bound in the 5-position and one optionally by one or two Cι. 3 alkyl groups, a Cι. 6 -alkoxy-carbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group and
R6 eine in 2-Stellung gebundene Hydroxygruppe darstellt,R 6 represents a hydroxy group bonded in the 2-position,
deren Stereoisomere und deren Salze.their stereoisomers and their salts.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:For example, the following preferred compounds are mentioned:
(1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin,(1) 2- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenylj-ethylamine,
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin, (3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin,(2) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzylamine, (3) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -2,5-dimethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzylamine,
\\
(4) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(4) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(5) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(5) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -2,5-dimethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(6) N-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,(6) N- (3-carbamimidoyl-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(7) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid,(7) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxybenzyl) -3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide,
(8) N-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(8) N- (5-aminomethyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(9) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- essigsäure-N-ethylamid,(9) 2- (3-aminomethylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] acetic acid-N-ethylamide,
(10) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid,(10) 3- (3-aminomethyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino] -propionic acid-N-ethylamide,
(11 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxy- carbonyl-propionyl)amino]-benzamid,(11) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl) amino] benzamide,
(12) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-acetyl-N-cyclobutyl- amino)-benzamid,(12) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (N-acetyl-N-cyclobutylamino) benzamide,
(13) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methyl- amino)-benzamid, (14) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-carboxy- propionyl)amino]-benzamid,(13) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (N-cyclopentyl-N-methylamino) benzamide, (14) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl-N- (3-carboxypropionyl) amino] benzamide,
(15) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid,(15) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamide,
(16) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-essigsäureethylester,(16) 2- (3-carbamimidoylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylaminoj-acetic acid ethyl ester,
(17) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure,(17) 2- (3-carbamimidoylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] acetic acid,
(18) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyI-4-[N-(2-aminoacetyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid,(18) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N- (2-aminoacetyl) -N-cyclopentylamino-benzamide,
(19) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid,(19) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N- (3-aminopropionyl) -N-cyclopentylaminoj-benzamide,
(20) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(20) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(21 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(21) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester,
(22) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(22) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester,
(23) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-{3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N-cyclopentyl- amino]-benzoylamino}-propionsäure-ethylester,(23) ethyl 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- {3-methyl-4- [N- (3-aminopropionyl) -N-cyclopentylamino] benzoylamino} propionate,
(24) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure-ethylester, (25) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-ethylester,(24) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-bromo-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester, (25) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl) ethyl benzoylamino-propionate,
(26) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyI-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(26) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethinyI-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino-propionic acid ethyl ester,
(27) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(27) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester,
(28) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(28) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-ethenyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino-propionic acid ethyl ester,
(29) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,(29) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(30) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(30) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(31 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,(31) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid,
(32) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyI-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(32) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(33) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,(33) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethynyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino-propionic acid,
(34) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,(34) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-ethyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(35) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-methyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid, (36) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-(hydroxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,(35) 3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] -3- (3-carbamimidoylphenyl) propionic acid N-methyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) amide, (36) 3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] -3- (3-carbamimidoylphenyl) propionic acid N- (hydroxycarbonylmethyl) -N- (n-propyl) amide,
(37) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- 5 aminoj-propionsäure,(37) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethenyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-5 aminoj-propionic acid,
(38) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N,N-dimethylamid,(38) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino] -propionic acid-N, N-dimethylamide,
l o (39) N-[1 -(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,lo (39) N- [1 - (3-carbamimidoylphenyl) -2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) - benzamide,
(40) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N,N-dimethylamid,(40) 2- (3-carbamimidoylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] acetic acid-N, N-dimethylamide,
1515
(41 ) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N-ethylamid,(41) 2- (3-carbamimidoylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] acetic acid N-ethylamide,
(42) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- 2 o amino]-propionsäure-N-ethylamid,(42) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-2 o amino] -propionic acid-N-ethylamide,
(43) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,(43) 3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] -3- (3-carbamimidoylphenyl) propionic acid N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- (n-propyl) amide,
25 (44) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,25 (44) N- [1 - (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -ylcarbonyl) benzamide,
(45) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,(45) N- [1 - (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-bromo-4- (pyrrolidin-1 -ylcarbonyl) benzamide,
3030
(46) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid, (47) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl )- benzoylaminoj-propionsäureethylester,(46) N- [1 - (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzamide, (47) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) ethylbenzoylaminoj-propionate,
(48) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl- 5 carbonyl)-benzamid,(48) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethoxy-4- (pyrrolidin-1-yl- 5 carbonyl) benzamide,
(49) 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(49) 3- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino-propionic acid,
l o (50) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester,l o (50) 3- [3-N- (phenylcarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) ethylbenzoylaminoj-propionate,
(51 ) 3-[3-N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester,(51) 3- [3-N- (n-hexyloxycarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester,
1515
(52) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylamino]-propionsäure-n-propyl-ester,(52) 3- [3-N- (phenylcarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] propionic acid n-propyl ester,
(53) 3-[3-N-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4- 2 o (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure-ethylester,(53) 3- [3-N- (2,2,2-Trichloroethyloxycarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- 2 o (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzoylamino] propionic acid ethyl,
(54) N-{5-[N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yI-carbonyl)-benzamid ,(54) N- {5- [N- (n-hexyloxycarbonyl) amidino] -2-hydroxy-benzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yI-carbonyl) benzamide,
25 (55) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - yl-carbonyl)-benzamid,25 (55) N- {5- [N- (phenylcarbonyl) amidino] -2-hydroxy-benzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-1 - yl-carbonyl) benzamide,
(56) N-[5-(N-Hydroxy-amidino)-2-hydroxy-benzyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid und(56) N- [5- (N-Hydroxyamidino) -2-hydroxy-benzyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide and
3030
(57) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-(ethyloxycarbonyloxy)-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, in denen eine gegebenenfalls vorhandene Amidinogruppe zusätzlich durch eine Cι.6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.(57) N- {5- [N- (phenylcarbonyl) amidino] -2- (ethyloxycarbonyloxy) benzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl) benzamide, in which an optionally present amidino group additionally by a Cι. 6 -alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group can be substituted, and their salts.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:According to the invention, the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in dera) For the preparation of a compound of general formula I in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der(i) m the number 0, n the number 1 and A a straight-chain Cι. 3 alkylene group in which
1 ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder 1 one or two hydrogen atoms independently of one another each by a Cι. 3 alkyl group can be replaced or
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie eingangs erwähnt definiert sind,a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where p and R f are defined as mentioned at the outset,
oderor
(ii) m und n jeweils die Zahl 1 und A eine Bindung und(ii) m and n each have the number 1 and A is a bond and
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten:Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen FormelAcylation of a compound of the general formula
H — NR4 — A Ar (II),H - NR 4 - A Ar (II),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist,in which R 4 is defined as mentioned at the beginning,
A eine geradkettige C^-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie eingangs erwähnt definiert sind, oder eine Bindung undA is a straight-chain C ^ alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a Cι_ 3 alkyl group or a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where p and R f are defined as mentioned above, or a bond and
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobeiAr is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where
R5 eine Cyanogruppe darstellt und R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, bedeutenR 5 represents a cyano group and R 6 and R 7 are defined as mentioned at the beginning
mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formelwith a carboxylic acid or a reactive carboxylic acid derivative of the general formula
in der m die Zahl 0 oder 1 darstellt, X eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe oder ein Chloratom darstellt und Ri bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und anschließende Überführung der so erhaltenen Cy- anoverbindung in eine Amidinoverbindung.in which m represents the number 0 or 1, X represents a hydroxyl or C 4 alkoxy group or a chlorine atom and R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, or with their reactive derivatives and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.The acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimi- dazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Methyl- morpholiri, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N- Ethyldiisopropylamin N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlor- kohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.However, the acylation can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexyl- carbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate / N-methyl-morpholiri , O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate / N-ethyldiisopropylamine N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachlorocarbon, at temperatures between -20 and 200 ° C , but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.The subsequent conversion of the cyano group into an amidino group is carried out as described in process e).
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0,b) For the preparation of a compound of the general formula I in which m is 0 or 1, n is 0,
A eine geradkettige Cι_3-AIkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, undA is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten:Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where R 6 and R are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen FormelAlkylation of a compound of the general formula
in der Ri bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in which R 1 to R 4 are defined as mentioned at the outset and m represents the number 0 or 1, with a compound of the general formula
Z— A — Ar (V), in der A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, Ar eine durch die Reste R5, Re und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeuten, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxy- gruppe, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidinoverbindung.Z— A - Ar (V), in which A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Re and R 7 , where Rβ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 represents a cyano group, and Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, and subsequent conversion of the thus obtained Cyano compound into an amidino compound.
Die Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäure- ester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.The subsequent conversion of the cyano group into an amidino group is carried out as described in process e).
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in derc) For the preparation of a compound of general formula I in which
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt,Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where Rβ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 represents an amidino group,
m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten:m the number 1, n the number 0 and A a straight-chain Cι. 3 -alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a Cι. 3 alkyl group can be replaced, or m is 2, n is 0 and A is a bond:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen FormelAlkylation of a compound of the general formula
HNR4 A Ar (II'),HNR 4 A Ar (II '),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist,in which R 4 is defined as mentioned at the beginning,
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, undA is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C 1. 3 alkyl group can be replaced, or a bond, and
Ar eine durch die Reste Rs, Rβ und R substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten,Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals Rs, Rβ and R, where Rβ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is a cyano group,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
in der Ri bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, m die Zahl 1 oder 2 darstellt und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, und . anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidino- verbindung.in which R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, m represents the number 1 or 2 and Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, and. subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
Die Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäure- ester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebe- nenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The alkylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.The subsequent conversion of the cyano group into an amidino group is carried out as described in process e).
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in derd) For the preparation of a compound of general formula I in which
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt,Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R Θ and R 7 , where R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group,
m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-A!kylgruppe ersetzt sein können, oderm is the number 0 or 1, n is the number 0 and A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or
m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten: Reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formelm is 2, n is 0 and A is a bond: reductive alkylation of an amine of the general formula
in der Ri bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und m die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel in which R 1 to R 4 are defined as mentioned at the outset and m represents the number 0, 1 or 2, with an aldehyde of the general formula
in der A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, und Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbin- dung in eine Amidinoverbindung. in which A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or a bond, and Ar one substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 Phenyl or naphthyl group, where Rβ and R 7 are defined as mentioned at the beginning and R 5 represents a cyano group, and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
Die reduktive Alkylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann es desweiteren von Vorteil sein, wenn reaktive Gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzreste geschützt sind, die nach der Umsetzung wieder mittels üblichen Methoden abgespalten werden.However, the reductive alkylation is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, preferably at a pH of 1-7, optionally in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate and at room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used. During the reaction, it can furthermore be of advantage if reactive groups are protected by customary protective residues during the reaction, which are split off again after the reaction by means of customary methods.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.The subsequent conversion of the cyano group into an amidino group is carried out as described in process e).
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt:e) For the preparation of a compound of general formula I, in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, Rβ and R 7 , where R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset and R is optionally one or two C 3 alkyl group substituted amidino group:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel (CH2)m (CO)n NR4— A— Ar C(NH) Z3 (VIII),Reaction of a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture (CH 2 ) m (CO) n NR 4 - A - Ar C (NH) Z 3 (VIII),
R,R
in derin the
Ri bis R , m, n und A wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar eine durch die Reste Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, undRi to R, m, n and A are defined as mentioned at the beginning, Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals Rβ and R 7 , where R 6 and R7 are defined as mentioned at the beginning, and
Z3 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Iso- propoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie dieZ 3 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as that
Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelRepresents methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of the general formula
H - R8NR9 , (IX)H - R 8 NR 9 , (IX)
in der R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.in which R 8 and Rg, which may be the same or different, each have a hydrogen atom or a Cι. 3 -Alkylgruppe mean, or with its salts.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula IX or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man beispielsweise durch Um- setzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafiuorbora.t in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.A compound of the general formula VIII is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafiuorbora.t in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide expediently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Aminomethyl-, Cι.3-Alkyl- aminomethyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminomethylgruppe darstellt:f) For the preparation of a compound of general formula I in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R and R7, where Rβ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an aminomethyl, Cι. 3 alkyl aminomethyl or di (C 3 alkyl) aminomethyl group:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen FormelCatalytic hydrogenation of a compound of the general formula
R3 in derR 3 in the
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, Ri bis R4, R6, R7, A, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und gegebenenfalls anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der FormelAr represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, Rβ and R 7 , R 1 to R 4 , R 6 , R 7 , A, m and n are defined as mentioned at the outset and R 5 represents a cyano group, and optionally subsequent alkylation with a compound of the formula
in der R10 eine Cι.3-Alkylgruppe und Z4 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe.in the R 1 0 a Cι. 3 -alkyl group and Z 4 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group.
Die katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gege- benenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, oder beispielsweise mit Raney- Nickel vorzugsweise in methanolischer Ammoniaklösung durchgeführt.The catalytic hydrogenation is countered with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, or, for example, with Raney nickel, preferably in methanolic ammonia solution ,
Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechen- den Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The optionally subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in derg) For the preparation of a compound of general formula I in which
m die Zahl 0, n die Zahl 0, A eine geradkettige Cι-3-AlkyIengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, undm the number 0, n the number 0, A is a straight-chain C 3 alkyl group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten:Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where R 6 and R7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen FormelCoupling a compound of the general formula
R, in der Ri bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z5 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom öder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe,R, in the R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and Z5 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
HNR4 A Ar (II"),HNR 4 A Ar (II "),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, undin which R 4 is defined as mentioned at the outset, A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanover- bindung in eine Amidinoverbindung.Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, Rβ and R 7 , where Rβ and R7 are defined as mentioned at the beginning and R 5 is a cyano group, and then converting the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium-(ll)-chlorid, Tris-(di- benzylidenaceton)-dipalladium(0)/Tris-o-tolylphosphin, Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(0)/Tris-(2-furyl)phosphan, Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)/2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-paIladium-dichlorid oder Palladium-ll-acetat/ 1 ,3-Bis-(triphenylphosphino)-propan vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium-tert.butylat, Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise 20 bis 100°C, durchgeführt.The coupling reaction is advantageously carried out in a solvent such as toluene, dioxane, dimethoxyethane or tetrahydrofuran using a suitable catalyst, for example bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) chloride, tris (di-benzylidene acetone) dipalladium ( 0) / tris-o-tolylphosphine, tris (dibenzylidene acetone) - dipalladium (0) / tris- (2-furyl) phosphine, tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (0) / 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium dichloride or palladium-II-acetate / 1,3-bis (triphenylphosphino ) -propane preferably in the presence of a base such as sodium tert-butoxide, bis (trimethylsilyl) lithium amide, potassium carbonate, cesium carbonate or triethylamine at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C, carried out.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben. Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oderThe subsequent conversion of the cyano group into an amidino group is carried out as described in process e). If, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained which contains an amino or imino group, this can then be converted with a corresponding acyl derivative into a corresponding acyl compound of the general formula I and / or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/odera compound of the general formula I which contains an esterified carboxy group, this can be converted into a corresponding carboxylic acid of the general formula I by hydrolysis and / or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.a compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can then be converted into an appropriate ester by esterification.
Die anschließende Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy- benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.The subsequent acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C. However, this can also be done with the free acid, optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, N, N'-dicyclohexyl-hydroxidol-1-hydroxyl-hydroxidol-1-hydroxyl-or-1-hydroxidyl-hydroxyl-triimide-1-hydroxyl-hydroxyl-1-hydroxidyl-carbodiimide or 1-hydroxyl-imidoyl-hydroxyl-1-hydroxidyl-carbodiimide or 1-hydroxyl-1-hydroxydimide-1-hydroxyl-or-1-hydroxyl-1-hydroxydimide-1-hydroxyl-or-1-hydroxyl-1-hydroxydimide , N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressig- säure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, Methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbo- diimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenyl- phosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.The subsequent esterification is advantageously carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / carbonylimide / n-hydroxylimide / n-hydroxylimidium / n-hydroxylimidium / n-hydroxylimidium / n-hydroxylimidium / n-hydroxylimide / carbonyl or N, N'-thionyldiimidazole, triphenylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylamino-pyridine, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at Temperatures between 0 and 80 ° C, or with a corresponding halide in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in Presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor- handene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydröpyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydröpyranylgruppe undIn the reactions described above, any reactive groups present, such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction. For example, the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydröpyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl or , tert-butyl, benzyl or tetrahydröpyranylgruppe and
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen. Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.A methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature. A methoxy group is advantageously removed in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
Die Abspaltung eines 2,4-DimethoxybenzyIrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure ge- gebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrest.es erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.An allyloxycarbonyl radical is removed by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Ver- fahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds of general formulas II to XI used as starting materials, some of which are known from the literature, are obtained by processes known from the literature, and their preparation is also described in the examples.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II, II', II" IV und IV wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957, beschrieben. Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.The chemistry of the compounds of general formula II, II ', II "IV and IV is described for example by Schröter in nitrogen compounds II, pages 341-730, methods of organic chemistry (Houben-Weyl), 4th edition, published by Thieme, Stuttgart 1957. The preparation of carboxylic acid derivatives of the general formula III are described in Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Volume E5, Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Derivatives, 4th Edition, Verlag Thieme, Stuttgart 1985.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
II
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht. Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.The enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals. Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, if the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allge- meinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of the general formula I in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 is a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the corresponding compounds of the general formula I , in which R5 is an amidino group which is optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups. The compounds of the general formula I, with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 and R 5 is a cyano group, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts are valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for. B. trypsin, urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen (1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin-hydrochlorid,For example, the connections (1) 2- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) phenylj-ethylamine hydrochloride,
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid,(2) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride,
(3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-(3-ethoxy- carbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid,(3) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl- (3-ethoxycarbonylpropionyl) amino] benzamide hydrochloride,
(4) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid und(4) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-chloro-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzamide and
(5) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(5) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid,
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:examined for their effect on the inhibition of factor Xa as follows:
Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5o berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.Methodology: Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate. The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) is determined by the test substance concentrations of test substance at different therefrom and the IC 5 o calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
Material:Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0Tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer (100 mmol) and sodium chloride (150 mmol), pH 8.0
Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro ReaktionsansatzFactor Xa (Röche), specific activity: 10 U / 0.5 ml, final concentration: 0.175 U / ml per reaction mixture
Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200 μMol/l pro Reaktionsansatz Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/lChromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 μmol / l per reaction mixture Test substance: final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μmol / l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan- Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.Procedure: 10 μl of a 23.5-fold more concentrated starting solution of the test substance or solvent (control), 175 μl tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer and 25 μl factor Xa working solution of 1.65 U / ml are incubated at 37 ° C. for 10 minutes. After adding 25 μl Chromozym X working solution (1.88 μMol / l), the sample is measured in a photometer (SpectraMax 250) at 405 nm for 150 seconds at 37 ° C.
Auswertung:Evaluation:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.1. Determination of the maximum increase (deltaOD / minutes) over 3 measuring points.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.2. Determination of the% inhibition based on the solvent control.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).3. Create a dose-response curve (% inhibition vs substance concentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.4. Determination of the IC 50 by interpolation of the X value (substance concentration) of the dose-response curve with Y = 50% inhibition.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:The following table contains the values found:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten. The compounds produced according to the invention are well tolerated since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclu- sionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase , zur Verhinderung der Langzeit- restenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinde- rung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pul- monalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T- Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptor- antagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.Because of their pharmacological properties, the new compounds are suitable, with the exception of those compounds in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 is a cyano group, and their physiologically tolerable salts for prevention and treatment venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, the disseminated intravascular Coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts. In addition, the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, for preventing long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients with unstable angina or non-transmural myocardial infarction, to prevent the metastasis and growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation as well as to promote wound healing processes. The new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation, such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban), with inhibitors for ADP-induced aggregation (for example clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T- Receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel) can be used.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Ver- dünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zube- reitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 3 to 30 mg / kg, preferably 1 to 10, when administered intravenously mg / kg, and in the case of oral administration 5 to 50 mg / kg, preferably 3 to 30 mg / kg, in each case 1 to 4 times a day. For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Work in suspensions or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Beispiel 1example 1
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin-hydrochlorid2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenylj-ethylamine hydrochloride
a. 2-Methyl-4-brom-benzoesäure-pyrrolidinamida. 2-methyl-4-bromo-benzoic acid, pyrrolidine amide
35 g (0.163 Mol) 2-Methyl-4-brom~benzoesäure werden in 1 L Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser gelöst und mit 57.8 g (0.18 Mol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat, 22.0 g (0.163 Mol) N-Hydroxybenzotriazol und 62.7 mL (0.36 Mol) Ethyl-dicyclohexylamin versetzt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur werden 13.9 mL (0.167 Mol) Pyrrolidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 % iger Kochsalzlösung/Methylenchlorid versetzt und extrahiert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organische Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid plus Ethanol (0-3%) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 42 g (77 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Dichlormethan/Ethanol = 95:5)35 g (0.163 mol) of 2-methyl-4-bromo-benzoic acid are dissolved in 1 L of tetrahydrofuran and 100 ml of water and mixed with 57.8 g (0.18 mol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate, 22.0 g (0.163 mol) of N-hydroxybenzotriazole and 62.7 mL (0.36 mol) of ethyl dicyclohexylamine were added. After 10 minutes at room temperature, 13.9 ml (0.167 mol) of pyrrolidine are added. The reaction mixture is stirred for 24 hours and concentrated. The residue is mixed with 5% saline / methylene chloride and extracted. The aqueous phase is extracted three times with methylene chloride, the combined organic phases are dried and evaporated. The residue is purified on silica gel, eluting with methylene chloride plus ethanol (0-3%). The uniform fractions are combined and evaporated. Yield: 42 g (77% of theory), R f value: 0.45 (dichloromethane / ethanol = 95: 5)
b. N-[2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamidb. N- [2- (5-bromo-2-methoxy-phenyl) -ethyl] -acetamide
1.9 g (9.8 mMol) N-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid werden in 50 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 2 g (11 mMol) N-Bromsuccinimid 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt und abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (50:0.9:0.1 ) eluiert wird. Ausbeute: 2.6 g (99 % der Theorie), Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 24:0.9:0.1 )1.9 g (9.8 mmol) of N- [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] acetamide are dissolved in 50 ml of acetonitrile and, after addition of 2 g (11 mmol) of N-bromosuccinimide, stirred for 4 hours at room temperature. The solvent is then distilled off, the residue is stirred with dichloromethane and suction filtered. The mother liquor is evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / ammonia (50: 0.9: 0.1). Yield: 2.6 g (99% of theory), Rf value: 0.47 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 24: 0.9: 0.1)
c. N-[2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamidc. N- [2- (5-cyano-2-methoxy-phenyl) -ethyl] -acetamide
12.5 g (45.9 mMol) N-[2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid werden in 50 ml12.5 g (45.9 mmol) of N- [2- (5-bromo-2-methoxyphenyl) ethyl] acetamide are dissolved in 50 ml
Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 8.2 g (91 mMol) Kupfercyanid, 577 mg (0.5 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-paΙladium-(O) und 11.6 g Aluminiumoxid 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 140°C gerührt. Die warme Suspension wird abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro- matographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (0-3%) eluiert wird. Ausbeute: 4.9 g (49 % der Theorie),Dimethylformamide dissolved and after adding 8.2 g (91 mmol) of copper cyanide, 577 mg (0.5 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-paΙladium- (O) and 11.6 g of aluminum oxide were stirred at 140 ° C. for 20 hours under a nitrogen atmosphere. The warm suspension is suctioned off and the mother liquor evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol (0-3%). Yield: 4.9 g (49% of theory),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19:0.9:0.1 )R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 19: 0.9: 0.1)
d. (5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethylamind. (5-cyano-2-methoxy-phenyl) -ethylamine
4.9 g (22.4 mMol) N-[2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid werden in 20 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 60 ml 3 molarer Salzsäure 15 Stunden zum4.9 g (22.4 mmol) of N- [2- (5-cyano-2-methoxyphenyl) ethyl] acetamide are dissolved in 20 ml of glacial acetic acid and after adding 60 ml of 3 molar hydrochloric acid for 15 hours
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Solvens abdestilliert, der Rückstand inReflux heated. The solvent is then distilled off, the residue in
Aceton verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst, mit konz.Acetone triturated and suction filtered. The crude product is dissolved in water with conc.
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2.6 g (66 % der Theorie),Ammonia made alkaline and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated. Yield: 2.6 g (66% of theory),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4:0.9:0.1)R f value: 0.51 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 4: 0.9: 0.1)
e. 2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- ethylamin Eine Lösung von 2.0 g (6.7 mMol) 2-Methyl-4-brom-benzoesäure-pyrrolidinamid unde. 2- (5-Cyano-2-methoxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] ethylamine A solution of 2.0 g (6.7 mmol) of 2-methyl 4-bromo-benzoic acid pyrrolidinamide and
1.9 g (8.5 mMol) (5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethylamin in 75 mL Toluol wird unter Stickstoffatmosphäre mit 5.7 g (17.5 mMol) Cesiumcarbonat, 120 mg (0.27 mMol) Palladium-ll-acetat und 240 mg (0.385 mMol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1,-bi- naphthyl (BINAP) versetzt und 18 Stunden auf 130 °C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verrührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (1/0/0; 50/0.9/0.1 und 33/0.9/0.1 ) eluiert wird. Ausbeute: 0.9 g (37 % der Theorie), Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:0.9:0.1 )1.9 g (8.5 mmol) (5-cyano-2-methoxy-phenyl) -ethylamine in 75 mL toluene is mixed with 5.7 g (17.5 mmol) cesium carbonate, 120 mg (0.27 mmol) palladium-II-acetate and 240 mg ( 0.385 mmol) of 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1 , -binaphthyl (BINAP) were added and the mixture was heated at 130 ° C. for 18 hours. After cooling, the reaction mixture is stirred with ice water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude product is purified on silica gel, eluting with methylene chloride / methanol / ammonia (1/0/0; 50 / 0.9 / 0.1 and 33 / 0.9 / 0.1). Yield: 0.9 g (37% of theory), Rf value: 0.71 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 0.9: 0.1)
f. 2-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- ethylamin 0.5 g (1.3 mMol) 2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-ethylamin werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und bei -45 bis - 25°C mit 7 ml (7 mMol) Bortribromid (1 M Lösung in Dichlormethan) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis und konz. Ammoniak versetzt und mit Dichlormethan/Methanol (19:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (0-3%) eluiert wird. Ausbeute: 0.2 g (46 % der Theorie), Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Essigester/Toluol/Ammoniak = 9:0.9:0.1 ) 0 g. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)- phenyQ-ethylamin-hydrochloridf. 2- (5-Cyano-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] ethylamine 0.5 g (1.3 mmol) of 2- (5-cyano-2-methoxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] ethylamine are dissolved in 40 ml of dichloromethane and at -45 to - 25 ° C with 7 ml (7 mmol) of boron tribromide (1 M solution in dichloromethane). The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature, with ice and conc. Ammonia added and extracted with dichloromethane / methanol (19: 1). The combined organic extracts are evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol (0-3%). Yield: 0.2 g (46% of theory), R f value: 0.42 (silica gel; ethyl acetate / toluene / ammonia = 9: 0.9: 0.1) 0 g. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yI-carbonyl) phenyQ-ethylamine hydrochloride
0.2 g (0.63 mMol) 2-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-ethylamin werden ethanolischer Salzsäure gelöst und 4.75 Stun- 5 den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in 25 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.9 g (9.5 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wird das ungelöste Material abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. o Ausbeute: 0.2 g (87 % der Theorie),0.2 g (0.63 mmol) of 2- (5-cyano-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] ethylamine are dissolved in ethanolic hydrochloric acid and 4.75 hours - 5 den stirred at room temperature. The reaction mixture is evaporated, taken up in 25 ml of ethanol and mixed with 0.9 g (9.5 mmol) of ammonium carbonate. After 18 hours at room temperature, the undissolved material is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is triturated with ether, filtered, washed with ether and dried. o Yield: 0.2 g (87% of theory),
Rf-Wert: 0.58 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C2ιH26N4O2 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 367R f value: 0.58 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 2) C 2 ιH 26 N 4 O 2 x HCl (366.47 / 402.93) Mass spectrum: (M + H) + = 367
(M+Ci = 401/03 (CI) 5(M + Ci = 401/03 (CI) 5
Beispiel 2Example 2
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin-hydrochlorid 0 a. 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-Methyl-4-brom-benzoesäure-pyrrolidinamid, Kupfercyanid, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O) und Aluminiumoxid in Di- methylforrnamid. Ausbeute: 39 % der Theorie, Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 :1)N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzylamine hydrochloride 0 a. 3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -ylcarbonyl) benzonitrile Manufactured analogously to example 1.c. from 2-methyl-4-bromo-benzoic acid-pyrrolidinamide, copper cyanide, tetrakis-triphenylphosphine-palladium- (O) and aluminum oxide in dimethylforrnamide. Yield: 39% of theory, R f value: 0.22 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
b. 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzylaminb. 3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) -benzylamine
2.3 g 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzonitril werden in 75 ml ethanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von 0.4 g Raney-Nickel 3 Stunden bei 70°C mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Ausbeute: 2.3 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )2.3 g of 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzonitrile are dissolved in 75 ml of ethanolic ammonia and, after addition of 0.4 g of Raney nickel, hydrogenated with hydrogen at 70 ° C. for 3 hours. The catalyst is then filtered off and evaporated. Yield: 2.3 g (100% of theory), R f value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
c. N-(5-Cyano-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzylamin Eine Lösung von 1.1 g (5 mMol) 3-Methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzylamin inc. N- (5-Cyano-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzylamine A solution of 1.1 g (5 mmol) of 3-methyl-4- (pyrrolidine-1 -yl-carbonyl) -benzylamine in
10 ml Methanol wird mit 0.3 ml (5 mMol) Eisessig und 0.2 g (3.5 mMol) Natriumcyan- borhydrid versetzt. Nach 15 Minuten werden 0.5 g (3.4 mMol) 3-Formyl-4-hydroxy- benzonitril zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Eis und Salzsäure versetzt. Durch Zugabe von konz. Ammoniak wird die Lösung auf pH 8 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester eluiert wird.10 ml of methanol are mixed with 0.3 ml (5 mmol) of glacial acetic acid and 0.2 g (3.5 mmol) of sodium cyanoborohydride. After 15 minutes, 0.5 g (3.4 mmol) of 3-formyl-4-hydroxybenzonitrile are added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and mixed with ice and hydrochloric acid. By adding conc. Ammonia, the solution is adjusted to pH 8 and extracted with dichloromethane. The organic phase is evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate.
Ausbeute: 0.6 g (32 % der Theorie),Yield: 0.6 g (32% of theory),
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)R f value: 0.33 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
d. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin-hydrochloridd. N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzylamine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(5-Cyano-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzylamin und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 98 % der Theorie,Manufactured analogously to example 1.g. from N- (5-cyano-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) benzylamine and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 98% of theory,
Rf-Wert: 0.66 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :1 ) C2ιH26N4O2 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 367 (M-H)- = 365 (M+CIV = 401/03 (CI)Rf value: 0.66 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 1) C 2 ιH 2 6N 4 O 2 x HCl (366.47 / 402.93) Mass spectrum: (M + H) + = 367 (MH) - = 365 (M + CIV = 401/03 (CI)
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung hergestellt:The following connection is made as in Example 2:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzylamin-dihydrochlorid Ausbeute: 27 % der Theorie, Rf-Wert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C22H28N4θ2 x 2 HCI (380.49/453.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 381(1) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -2,5-dimethyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzylamine dihydrochloride Yield: 27% of theory, R f value: 0.6 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 22 H 28 N 4 θ 2 x 2 HCl (380.49 / 453.41) mass spectrum: (M + H) + = 381
Beispiel 3Example 3
N-(5-CarbamimidoyI-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochloridN- (5-CarbamimidoyI-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
a. 4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril Zu einer Lösung von 0.15 g (3.9 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1.7 g (6.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitriI in 10 ml Tetrahydrofuran bei 5-10°C zugetropft. Nach 1.5 Stunden bei 10°C wird das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit 0.5 N Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und mit Ether/Petrolether kristallisiert.a. 4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitrile A solution of 1.7 g (6.9 mmol) of 4-benzyloxy-3-formyl-benzonitrile in 10 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of 0.15 g (3.9 mmol) of sodium borohydride in 20 ml of tetrahydrofuran. 10 ° C added dropwise. After 1.5 hours at 10 ° C, the solvent is distilled off. The residue is mixed with 0.5 N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated and crystallized with ether / petroleum ether.
Ausbeute: 1.5 g (91 % der Theorie),Yield: 1.5 g (91% of theory),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)Rf value: 0.2 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 8: 2)
b. 4-Benzyloxy-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methyl-benzonitril Zu einer Lösung von 0.9 g (6.2 mMol) Phthalimid-Kaliumsalz, 1.5 g (6.2 mMol)b. 4-Benzyloxy-3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) methyl benzonitrile To a solution of 0.9 g (6.2 mmol) phthalimide potassium salt, 1.5 g (6.2 mmol)
4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril und 3.9 g (15 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) Azodicarbonsäurediethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Tempe- ratur bis 42°C ansteigt. Nach 24 Stunden wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Natriumchloridlösung/Essigester aufgenommen und mit Essigester extrahiert: Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und an Kieselgel chromatrographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10:0, 9:1 und 8:2) eluiert wird. Ausbeute: 0.7 g (31 % der Theorie),4-benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitrile and 3.9 g (15 mmol) triphenylphosphine in 50 ml tetrahydrofuran, a solution of 2.6 g (15 mmol) diethyl azodicarboxylate in 5 ml tetrahydrofuran is added dropwise at room temperature, the temperature temperature rises to 42 ° C. After 24 hours, the solvent is distilled off, the residue is taken up in sodium chloride solution / ethyl acetate and extracted with ethyl acetate: the combined organic extracts are dried and chromatographed on silica gel, using petroleum ether / ethyl acetate (10: 0, 9: 1 and 8: 2) is eluted. Yield: 0.7 g (31% of theory),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)R f value: 0.45 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3)
c. 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrilc. 4-benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrile
0.7 g (1.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methyl-benzo- nitril werden in 20 ml Isopropanol gelöst und unter Zusatz von 1.5 ml Hydrazinhydrat 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.3 g (71 % der Theorie), Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )0.7 g (1.9 mmol) of 4-benzyloxy-3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -methyl-benzonitrile are dissolved in 20 ml of isopropanol and with the addition of 1.5 ml of hydrazine hydrate Heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution is then evaporated, the residue is stirred with ice water, suction filtered and dried. Yield: 0.3 g (71% of theory), R f value: 0.1 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
d. 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -carbonyQ-benzoesäured. 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyQ-benzoic acid
In einer Stahlbombe werden 26.8 g (0.1 mol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)- brombenzol, 11.9 ml (0.13 Mol) n-Butanol, 1 g (0.004 Mol) Palladium-ll-acetat, 4.2 g (0.016 Mol) Triphenylphosphin und 15.5 ml (0.12 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin vor- gelegt und nach Zugabe von Kohlenmonoxid 50 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abdampfen des Kohlenmonoxids wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester aufgenommen, die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phasen werden getrocknet und eingedampft.26.8 g (0.1 mol) of 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl) bromobenzene, 11.9 ml (0.13 mol) of n-butanol, 1 g (0.004 mol) of palladium-II-acetate, 4.2 g are placed in a steel bomb (0.016 mol) triphenylphosphine and 15.5 ml (0.12 mol) N-ethyl-diisopropylamine and heated to 100 ° C for 50 hours after adding carbon monoxide. After the carbon monoxide has cooled and evaporated, the reaction solution is stirred into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated. The residue is taken up in sodium bicarbonate solution and ethyl acetate, the aqueous phase is adjusted to pH 4 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried and evaporated.
Ausbeute: 0.8 g (3.4 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )Yield: 0.8 g (3.4% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
e. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, N-Methylmorpholin und 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril in Dimethylformamid. Ausbeute: 93 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )e. N- (2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzamide hydrochloride Manufactured analogously to example 1.a. from 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl) benzoic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, N-methylmorpholine and 4-benzyloxy-3-aminomethyl -benzonitrile in dimethylformamide. Yield: 93% of theory, R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
f. N-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochloridf. N- (5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid-hydrochlorid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.Manufactured analogously to example 1.g. from N- (2-benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 0.3 g (77 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 8:2 + 1 % Eisessig)Yield: 0.3 g (77% of theory), R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol / glacial acetic acid = 8: 2 + 1% glacial acetic acid)
g. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyI-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochloridG. N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
0.3 g (0.5 mMol) N-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid-hydrochIorid werden in 50 mL Methanol gelöst und nach Zugabe von 200 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit 5 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und mit Petrolether/Ether (1 :1 ) verrieben. Ausbeute: 120 mg (58 % der Theorie), C2ιH2 N4O3 x HCI (380.45/416.91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 381 (M-H)- = 3790.3 g (0.5 mmol) of N- (5-carbamimidoyl-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzamide hydrochloride are dissolved in 50 mL of methanol and after addition of 200 mg of palladium on activated carbon (10%) with 5 atmospheres of hydrogen at room temperature. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated and triturated with petroleum ether / ether (1: 1). Yield: 120 mg (58% of theory), C 2 ιH 2 N 4 O 3 x HCl (380.45 / 416.91) mass spectrum: (M + H) + = 381 (MH) - = 379
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are produced analogously to Example 3:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid(1) N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -2,5-dimethyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 81 % der Theorie,Yield: 81% of theory,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)R f value: 0.55 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C22H26N4O3 x HCI (394.48/430.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 395C 2 2H 2 6N 4 O 3 x HCI (394.48 / 430.94) Mass spectrum: (M + H) + = 395
(M-H)" = 393 (M+Ciy = 429/31 (CI)(MH) " = 393 (M + Ciy = 429/31 (CI)
(2) N-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzamid- hydrochlorid(2) N- (3-Carbamimidoyl-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 88 % der Theorie,Yield: 88% of theory,
Rf-Wert: 0.53 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2iH25 4θ2 x HCI (364.45/400.91) Massenspektrum: (M+H)+ = 365R f value: 0.53 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C2iH 25 4 θ2 x HCl (364.45 / 400.91) mass spectrum: (M + H) + = 365
(M+Cl)- = 399/01 (CI)(M + Cl) - = 399/01 (CI)
(3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyI)-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 87%o der Theorie,(3) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride yield: 87% of theory,
Rf-Wert: 0.7 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:8) C2iH2ιF3N4θ3 x HCI (434.42/470,88) Massenspektrum: (M+H)+ = 435R f value: 0.7 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 8) C2iH 2 ιF 3 N 4 θ 3 x HCl (434.42 / 470.88) mass spectrum: (M + H) + = 435
(M-H)- = 433(M-H) - = 433
Beispiel 4Example 4
N-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid Hergestellt analog Beispiel 2.b. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid in methanolischem Ammoniak/Raney-N- (5-aminomethyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide Prepared as in Example 2.b. from N- (5-cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) benzamide in methanolic ammonia / Raney-
Nickel/Wasserstoff und anschließender Umsetzung analog Beispiel 3.g. mit Wasserstoff in Methanol unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 34 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2) Nickel / hydrogen and subsequent reaction analogous to example 3.g. with hydrogen in methanol with the addition of palladium on activated carbon. Yield: 34% of theory, Rf value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 8: 2)
Massenspektrum: (M-H)- = 366Mass spectrum: (M-H) - = 366
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt: (1 ) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- essigsäure-N-ethylamid-hydrochlorid Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 3:2 + 1 % Ammoniak) C24H3oN4O3 x HCI (422.53/458.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 423The following compounds are prepared analogously to Example 4: (1) 2- (3-aminomethylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] acetic acid-N-ethylamide hydrochloride Yield: 91% of theory, R f value: 0.13 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 3: 2 + 1% ammonia) C 24 H 3 oN 4 O 3 x HCl (422.53 / 458.99) mass spectrum: (M + H) + = 423
(2) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-N-ethylamid(2) 3- (3-aminomethylphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid N-ethylamide
Ausbeute: 28 % der Theorie,Yield: 28% of theory,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak) R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1 + 1% ammonia)
Massenspektrum: (M+H)+ = 437 (M-H)' = 435Mass spectrum: (M + H) + = 437 (MH) ' = 435
Beispiel 5Example 5
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxy carbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochloridN- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl-N- (3-ethoxycarbonylpropionyl) amino] benzamide hydrochloride
a. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäurebenzylester 3.3 g (13.6 mMol) 4-Amino-3-methyl-benzoesäurebenzylester, 1.3 ml (15 mMol) Cyclopentanon, 1.2 ml (20.5 mMol) Eisessig und 0.1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4.0 g (17.8 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt. Nach 26 Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand in Wasser/ Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und über Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.a. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoic acid benzyl ester 3.3 g (13.6 mmol) 4-amino-3-methyl-benzoic acid benzyl ester, 1.3 ml (15 mmol) cyclopentanone, 1.2 ml (20.5 mmol) glacial acetic acid and 0.1 g p-toluenesulfonic acid in 70 ml Dissolved tetrahydrofuran and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 4.0 g (17.8 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added. After 26 hours at room temperature, the solvent is distilled off and the residue is distributed in water / ethyl acetate. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and purified over silica gel, eluting with dichloromethane.
Ausbeute: 0.8 g (19 % der Theorie),Yield: 0.8 g (19% of theory),
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) b. 4-[CyclopentyI-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino]-3-methyl-benzoesäurebenzyl- esterRf value: 0.78 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) b. 4- [CyclopentyI- (3-ethoxycarbonyl-propionyl) amino] -3-methyl-benzoic acid benzyl ester
Eine Lösung von 0.8 g (2.6 mMol) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäure- benzylester in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 0.1 g (2.6 mMol) Natriumhydrid versetzt und eine Stunde auf 40°C erwärmt. Nach Zugabe von 0.3 ml (2.34 mMol) Bernsteinsäureethylester-chlorid wird das Reaktionsgemisch 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 0.8 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)A solution of 0.8 g (2.6 mmol) of 4-cyclopentylamino-3-methyl-benzoic acid benzyl ester in 30 ml of tetrahydrofuran is mixed with 0.1 g (2.6 mmol) of sodium hydride and heated to 40 ° C. for one hour. After adding 0.3 ml (2.34 mmol) of succinic acid ethyl ester chloride, the reaction mixture is stirred for 5 days at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in ethyl acetate, washed with brine and dried. The crude product is purified on silica gel, eluting with dichloromethane. Yield: 0.8 g (73% of theory), R f value: 0.64 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
c. 4-[Cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino]-3-methyl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 3.g. aus 4-[Cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)- amino]-3-methyl-benzoesäurebenzylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.c. 4- [Cyclopentyl- (3-ethoxycarbonyl-propionyl) amino] -3-methyl-benzoic acid Prepared analogously to Example 3.g. from 4- [cyclopentyl- (3-ethoxycarbonyl-propionyl) - amino] -3-methyl-benzoic acid benzyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)Yield: 91% of theory, R f value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
d. N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl- propionyl)amino]-benzamidd. N- (5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl- (3-ethoxycarbonyl-propionyl) amino] benzamide
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-[Cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl-propionyI)- amino]-3-methyl-benzoesäure, 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, O-(Benzo- triazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 95 % der Theorie, Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)Manufactured analogously to example 1.a. from 4- [cyclopentyl- (3-ethoxycarbonyl-propionyl) - amino] -3-methyl-benzoic acid, 4-benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrile, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 95% of theory, Rf value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
e. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-(3-ethoxy- carbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochloride. N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl- (3-ethoxycarbonylpropionyl) amino] benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-[N- cycIopentyl-(3-ethoxycarbonylpropionyI)amino]-benzamid und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 3.g. mit Wasserstoff in Methanol unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 51 % der Theorie,Manufactured analogously to example 1.g. from N- (5-cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cycIopentyl- (3-ethoxycarbonylpropionyI) amino] -benzamide and hydrochloric acid / ammonium- carbonate in ethanol and subsequent reaction as in Example 3.g. with hydrogen in methanol with the addition of palladium on activated carbon. Yield: 51% of theory,
Rf-Wert: 0.31 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 6:4) C27H34N4O5 x HCI (494.60/531.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 495R f value: 0.31 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 6: 4) C2 7 H 3 4N 4 O 5 x HCl (494.60 / 531.06) mass spectrum: (M + H) + = 495
(M+Ci = 529/31 (CI)(M + Ci = 529/31 (CI)
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 5:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-acetyl-N-cyclobutyl-amino)- benzamid-hydrochlorid(1) N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (N-acetyl-N-cyclobutyl-amino) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 97 % der Theorie,Yield: 97% of theory,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C22H26N4O3 x HCI (394.48/430.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 395R f value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 2 2H 26 N 4 O 3 x HCl (394.48 / 430.94) mass spectrum: (M + H) + = 395
(M-H)" = 393(MH) " = 393
(M+CIV = 429/31 (CI)(M + CIV = 429/31 (CI)
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methyl- amino)-benzamid-hydrochlorid(2) N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (N-cyclopentyl-N-methylamino) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 91 % der Theorie,Yield: 91% of theory,
Rf-Wert: 0.30 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C22H28N4O2 x HCI (380.49/416.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 381Rf value: 0.30 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 2 2H 28 N 4 O 2 x HCl (380.49 / 416.95) mass spectrum: (M + H) + = 381
(M-H)" = 379 (M+Cl)- = 415/17 (CI) Beispiel 6(MH) " = 379 (M + Cl) - = 415/17 (CI) Example 6
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-carboxy- propionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid 0.2 g (0.28 mMol) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl-N- (3-carboxypropionyl) amino] benzamide hydrochloride 0.2 g (0.28 mmol) N- (5th -Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl-
(3-ethoxycarbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid werden in 5 ml 6 molarer(3-ethoxycarbonylpropionyl) amino] benzamide hydrochloride are 6 molar in 5 ml
Salzsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand an Reversed Phase RP 8 gereinigt, wobei mit Wasser/Methanol (0 -Hydrochloric acid stirred for 4 hours at room temperature. The solvent is distilled off and the residue is purified on reversed phase RP 8, with water / methanol (0 -
50%) eluiert wird. Ausbeute: 99 % der Theorie,50%) is eluted. Yield: 99% of theory,
Rf-Wert: 0.49 (Reversed Phase RP 18; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =R f value: 0.49 (reversed phase RP 18; 5% sodium chloride solution / methanol =
6:4)6: 4)
C25H30N4O5 x HCI (466.54/503.00)C 25 H 30 N 4 O 5 x HCI (466.54 / 503.00)
Massenspektrum: (M+H)+ = 467 (M-H)" = 465Mass spectrum: (M + H) + = 467 (MH) " = 465
(M+Na)+ = 489(M + Na) + = 489
Beispiel 7Example 7
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid- hydrochloridN- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamide hydrochloride
a. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1.e. aus 4-Brom-3-methyl-benzoesäuremethylester, Cyclopentylamin, Cäsiumcarbonat, Palladium-ll-acetat und 2,2'-Bis-(diphenyI- phosphino)-1 ,1'-binaphthyl in Toluol. Ausbeute: 95 % der Theorie, Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan)a. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoic acid methyl ester Prepared analogously to Example 1.e. from 4-bromo-3-methyl-benzoic acid methyl ester, cyclopentylamine, cesium carbonate, palladium-II-acetate and 2,2'-bis- (diphenyI-phosphino) -1, 1'-binaphthyl in toluene. Yield: 95% of theory, Rf value: 0.55 (silica gel; dichloromethane)
b. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-beηzoesäureb. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-beηzoesäure
3.3 g (14 mMol) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäuremethylester werden in3.3 g (14 mmol) of 4-cyclopentylamino-3-methyl-benzoic acid methyl ester are in
5 ml Methanol gelöst und mit 30 mL Natronlauge (2N) versetzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und unter Kühlung mit 30 ml Salzsäure (2N) versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit Dichlormethan versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.8 g (26 % der Theorie), Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:6)5 ml of methanol dissolved and mixed with 30 ml of sodium hydroxide solution (2N). After 12 hours at The reaction mixture is concentrated at room temperature and 30 ml of hydrochloric acid (2N) are added with cooling. After 30 minutes, the solution is mixed with dichloromethane and extracted. The organic phase is dried and concentrated. Yield: 0.8 g (26% of theory), R f value: 0.74 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 6)
c. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäure, O-(BenzotriazoI-1 -yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumfluorborat, N-Methylmorpholin und 4-Benzyloxy-3-aminomethyI-benzonitril in Dimethylformamid. Ausbeute: 49 % der Theorie, Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)c. N- (2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl) -4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamide Prepared as in Example 1.a. from 4-cyclopentylamino-3-methyl-benzoic acid, O- (benzotriazoI-1-yl) -N, N, N'-N'-tetramethyluronium fluoroborate, N-methylmorpholine and 4-benzyloxy-3-aminomethyI-benzonitrile in dimethylformamide. Yield: 49% of theory, R f value: 0.77 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
d. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid- hydrochloridd. N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-BenzyIoxy-5-cyano-benzyl)-4-cyclopentyl- amino-3-methyl-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g. Ausbeute: 78 % der Theorie,Manufactured analogously to example 1.g. from N- (2-benzyloxy-5-cyano-benzyl) -4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / palladium on activated carbon in methanol as in Example 3.g. Yield: 78% of theory,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C2iH26N4O2 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 367 (M-H)" = 365 (M+Cl)" = 401/03 (CI)R f value: 0.29 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 2 iH 26 N 4 O 2 x HCl (366.47 / 402.93) mass spectrum: (M + H) + = 367 (MH) " = 365 (M + Cl) " = 401/03 (CI)
Beispiel 8Example 8
2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylaminoj- essigsäureethylester2- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoylaminoj-ethyl acetate
a. tert-Butoxycarbonylamino-(3-cyano-phenyl)-essigsäurebenzylester Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus tert-Butoxycarbonylamino-(3-brom-phenyl)-essig- säurebenzylester und Kupfer-(l)-Cyanid/ Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O). Ausbeute: 41 % der Theorie, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester= 4:1 )a. tert-butoxycarbonylamino- (3-cyano-phenyl) -acetate Manufactured analogously to example 1.c. from tert-butoxycarbonylamino- (3-bromo-phenyl) -acetic acid-benzyl ester and copper- (l) -cyanide / tetrakis-triphenylphosphine-palladium- (O). Yield: 41% of theory, R f value: 0.25 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1)
b. Amino-(3-cyano-phenyl)-essigsäurebenzylesterb. Amino- (3-cyano-phenyl) -acetate
Hergestellt analog Beispiel 1.d. aus tert-Butoxycarbonylamino-(3-cyano-phenyl)- essigsäurebenzylester und Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 66% der Theorie, Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 95:5 + Ammoniak)Manufactured analogously to example 1.d. from tert-butoxycarbonylamino- (3-cyano-phenyl) - benzyl acetate and hydrochloric acid in dioxane. Yield: 66% of theory, R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol = 95: 5 + ammonia)
c. (3-Cyano-phenyl)-{[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-carbonylamino}- essigsäurebenzylesterc. (3-Cyano-phenyl) - {[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl] carbonylamino} - benzyl acetate
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus Amino-(3-cyano-phenyl)-essigsäurebenzylester und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 93% der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester)Manufactured analogously to example 1.a. from amino- (3-cyano-phenyl) -acetic acid benzyl ester and 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl) -benzoic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 93% of theory, R f value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate)
d. (3-CarbamimidoyI-phenyl)-{[3-methyI-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-carbonyI- amino}-essigsäureethylester-acetatd. (3-CarbamimidoyI-phenyl) - {[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl] carbonyI-amino} ethyl acetate acetate
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus (3-Cyano-phenyl)-{[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-carbonyl-amino}-essigsäurebenzylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 47% der Theorie,Manufactured analogously to example 1.g. from (3-cyano-phenyl) - {[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] carbonylamino} acetic acid benzyl ester and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 47% of theory,
Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase RP8; 5% Kochsalzlösung/Methanol = 2:3) C24H28N4θ4 x CH3COOH (436.52/496.57) Massenspektrum: (M+H)+ = 437 (M-H)" = 435 Beispiel 9R f value: 0.46 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol = 2: 3) C 24 H28N 4 θ4 x CH3COOH (436.52 / 496.57) mass spectrum: (M + H) + = 437 (MH) " = 435 Example 9
2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl-amino]- essigsäure-hydrochlorid2- (3-carbamimidoylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] acetic acid hydrochloride
5 Hergestellt analog Beispiel 7.b. aus (3-Carbamimidoyl-phenyl)-{[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl )-phenyl]-carbonyl-amino}-essigsäureethylester und Natronlauge.5 Manufactured analogously to example 7.b. from (3-carbamimidoyl-phenyl) - {[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -phenyl] -carbonyl-amino} -acetic acid ethyl ester and sodium hydroxide solution.
Ausbeute: 91 % der Theorie,Yield: 91% of theory,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP8; 5% Kochsalzlösung/Methanol = 2:3) 0 C22H24N4O4 x HCI (408.46/444.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 409 (M+Na)+ = 431R f value: 0.55 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol = 2: 3) 0 C 22 H 24 N 4 O 4 x HCl (408.46 / 444.92) mass spectrum: (M + H) + = 409 (M + Na) + = 431
Beispiel 10 5Example 10 5
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-aminoacetyl)-N-cyclopentyl- aminoj-benzamid-hydrochloridN- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N- (2-aminoacetyl) -N-cyclopentylaminoj-benzamide hydrochloride
a. 4-{Cyclopentyl-[2-(2,2,2-trifluor-acetylamino)-acetyl]-amino}-3-methyl-benzoe- 0 säuremethylestera. 4- {Cyclopentyl- [2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) acetyl] amino} -3-methyl-benzoic acid methyl ester
Hergestellt analog Beispiel 5.b. aus 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäure- methylester, (2,2,2-Trifluor-acetylamino)-acetylchlorid und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran.Manufactured analogously to example 5.b. from 4-cyclopentylamino-3-methyl-benzoic acid methyl ester, (2,2,2-trifluoro-acetylamino) acetyl chloride and sodium hydride in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 46 % der Theorie, 5 Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)Yield: 46% of theory, 5 Rf value: 0.65 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
b. 4-[N-(2-Benzyloxycarbonylamino-acetyl)-cyclopentyl-amino]-3-methyl-benzoesäure 1.5 g (3.8 mMol) 4-{Cyclopentyl-[2-(2,2,2-trifluor-acetyl-amino)-acetyl]-amino}-3- methyl-benzoesäuremethylester werden in 20 ml Methanol und 7.8 ml (7.7 mMol) 1 o molarer Natronlauge 2 Stunden gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand wird mit 3.9 ml (3.8 mMol) 1 molarer Natronlauge versetzt. Anschließend werden 0.6 ml (4.1 mMol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Nach 1.5 Stunden wird mit 1 molarer Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.3 g (80 % der Theorie), Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)b. 4- [N- (2-Benzyloxycarbonylaminoacetyl) cyclopentylamino] -3-methylbenzoic acid 1.5 g (3.8 mmol) 4- {cyclopentyl- [2- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -acetyl] -amino} -3-methyl-benzoic acid methyl ester are stirred in 20 ml of methanol and 7.8 ml (7.7 mmol) of 10 molar sodium hydroxide solution for 2 hours. The solvent is distilled off, and the residue is mixed with 3.9 ml (3.8 mmol) of 1 molar sodium hydroxide solution. Then 0.6 ml (4.1 mmol) of benzyl chloroformate are added dropwise. After 1.5 hours is acidified with 1 molar hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. Yield: 1.3 g (80% of theory), R f value: 0.10 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
c. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-benzyloxycarbonylamino- acetyl)-cyclopentyl-amino]-benzamidc. N- (2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-methyl-4- [N- (2-benzyloxycarbonylaminoacetyl) cyclopentylamino] benzamide
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-[N-(2-Benzyloxycarbonyl-amino-acetyl)- cyclopentyl-amino]-3-methyl-benzoesäure, 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 66% der Theorie, Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)Manufactured analogously to example 1.a. from 4- [N- (2-benzyloxycarbonylaminoacetyl) cyclopentylamino] -3-methylbenzoic acid, 3-aminomethyl-4-benzyloxybenzonitrile, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N , N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 66% of theory, R f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
d. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-aminoacetyl)-cyclopentyl- amino)]-benzamid-hydrochloridd. N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N- (2-aminoacetyl) cyclopentylamino)] benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4-[N- (2-benzyloxycarbonylamino-acetyl)-cyclopentyl-amino]-benzamid und Salzsäure/ Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/ Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g. Ausbeute: 55% der Theorie,Manufactured analogously to example 1.g. from N- (2-benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-methyl-4- [N- (2-benzyloxycarbonylaminoacetyl) cyclopentylamino] benzamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / Palladium on activated carbon in methanol analogous to example 3.g. Yield: 55% of theory,
Rf-Wert: 0.61 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H29N5O3 x HCI (423.52/459.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 424 (M+Cl)- = 458/60 (CI)R f value: 0.61 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C23H 29 N5O3 x HCl (423.52 / 459.98) mass spectrum: (M + H) + = 424 (M + Cl) - = 458/60 (CI)
Analog Beispiel 10 wird folgende Verbindung hergestellt:The following connection is established analogously to Example 10:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid-hydrochlorid(1) N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N- (3-aminopropionyl) -N-cyclopentylaminoj-benzamide hydrochloride
Ausbeute: 100% der Theorie,Yield: 100% of theory,
RrWert: 0.53 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)RrValue: 0.53 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C24H31N5O3 x HCI (437.55/474.01 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 438C24H 31 N5O3 x HCI (437.55 / 474.01) Mass spectrum: (M + H) + = 438
(M+Cl)- = 472/74 (CI)(M + Cl) - = 472/74 (CI)
Beispiel 11Example 11
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-benzamid- hydrochloridN- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yI-carbonyl) benzamide hydrochloride
a. 2-Chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoesäure 0.9 g (4.3 mMol) 2-Chlor-terephthalsäure und 0.8 g (4.7 mMol) N,N'-Carbonyl- diimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 0.5 ml (6.5 mMol) Pyrrolidin und 1.0 ml (9.5 mMol) N-Methylmorpholin zugesetzt. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol/Eis- essig 95:5:0.02 und 80:20:0.02 eluiert wird. Ausbeute: 0.3 g (23 % der Theorie), Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 95:5 + Eisessig)a. 2-chloro-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) -benzoic acid 0.9 g (4.3 mmol) of 2-chloro-terephthalic acid and 0.8 g (4.7 mmol) of N, N'-carbonyl-diimidazole in 15 ml of dimethylformamide for 15 minutes touched. Then 0.5 ml (6.5 mmol) of pyrrolidine and 1.0 ml (9.5 mmol) of N-methylmorpholine are added. After 48 hours at room temperature, the solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol / glacial acetic acid 95: 5: 0.02 and 80: 20: 0.02. Yield: 0.3 g (23% of theory), R f value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / ethanol 95: 5 + glacial acetic acid)
b. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 2-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure,b. N- (2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzamide Prepared as in Example 1.a. from 2-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoic acid,
3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat und N-Ethyldiisopropylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 73% der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)3-aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitrile, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate and N-ethyldiisopropylamine in tetrahydrofuran. Yield: 73% of theory, Rr value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5)
c. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benz- amid-hydrochloridc. N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-chlor-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g.Manufactured analogously to example 1.g. from N- (2-benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-chloro-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) benzamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / palladium on activated carbon in methanol analogously Example 3.g.
Ausbeute: 66% der Theorie,Yield: 66% of theory,
RrWert: 0.54 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2oH2ιCIN4θ3 x HCI (400.87/437.34) Massenspektrum: (M+H)+ = 401RrValue: 0.54 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 2 oH 2 ιCIN 4 θ 3 x HCl (400.87 / 437.34) mass spectrum: (M + H) + = 401
(M-H)" = 399(MH) " = 399
(M+Cl)- = 435/7/9 (Cl2)(M + Cl) - = 435/7/9 (Cl 2 )
Beispiel 12Example 12
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] ethyl propionate hydrochloride
a. 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäurea. 3-amino-3- (3-cyano-phenyl) -propionic acid
13.1 g (0.1 Mol) 3-Cyanobenzaldehyd werden in 50 ml 95%igem Ethanol gelöst und nach Zugabe von 15.4 g (0.2 Mol) Ammoniumacetat 15 Minuten bei 45°C gerührt.13.1 g (0.1 mol) of 3-cyanobenzaldehyde are dissolved in 50 ml of 95% ethanol and, after addition of 15.4 g (0.2 mol) of ammonium acetate, stirred at 45 ° C. for 15 minutes.
Danach werden 20.8 g (0.2 Mol) Malonsäure in 50 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.Then 20.8 g (0.2 mol) of malonic acid in 50 ml of 95% ethanol are added dropwise. The reaction mixture is heated to reflux for 2 hours. The crystalline product is filtered off and recrystallized from methanol / water.
Ausbeute: 6.5 g (34 % der Theorie), Yield: 6.5 g (34% of theory),
Massenspektrum: (M+H)+ = 191 (M-H)" = 189Mass spectrum: (M + H) + = 191 (MH) " = 189
b. 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-benzoylamino]- propionsäureb. 3- (3-Cyano-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyI) benzoylamino] propionic acid
Zu 2.0 ml 2 molarer Natronlauge werden unter Eiskühlung 380.4 mg (2 mMol) 3-Amino-3~(3-cyano-phenyl)-propionsäure zugegeben. Nach Zugabe von 500 mg (1.98 mMol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylchlorid wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit 1 M Salzsäure auf pH 4 gestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (4- 10%) eluiert wird.380.4 mg (2 mmol) of 3-amino-3 ~ (3-cyano-phenyl) propionic acid are added to 2.0 ml of 2 molar sodium hydroxide solution while cooling with ice. After adding 500 mg (1.98 mmol) of 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoyl chloride, the reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The solution is diluted with water and adjusted to pH 4 with 1 M hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off and chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol (4- 10%).
Ausbeute: 280 mg (35 % der Theorie),Yield: 280 mg (35% of theory),
R Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) c. 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochloridR value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) c. 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.Manufactured analogously to example 1.g. from 3- (3-cyano-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie,Yield: 59% of theory,
R Wert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C25H3oN4O4 x HCI (450.54/487.01 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 451 (M-H)- = 449R value: 0.40 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 25 H 3 oN 4 O 4 x HCl (450.54 / 487.01) mass spectrum: (M + H) + = 451 (MH ) - = 449
(M+Cl)- = 585/87 (CI)(M + Cl) - = 585/87 (CI)
Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 12:
(1) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid(1) 3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-chloro-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] ethyl propionate hydrochloride
Ausbeute: 98 % der Theorie,Yield: 98% of theory,
R Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)R value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C2 H27CIN404 x HCI (470.69/507.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 471/73 (CI)C 2 H 27 CIN 4 0 4 x HCI (470.69 / 507.43) mass spectrum: (M + H) + = 471/73 (CI)
(M+Cl)" = 505/7/9 (Cl2)(M + Cl) " = 505/7/9 (Cl 2 )
(2) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-{3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N-cyclopentyl- amino]-benzoylamino}-propionsäure-ethylester-hydrochlorid Ausbeute: 100% der Theorie,(2) 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- {3-methyl-4- [N- (3-aminopropionyl) -N-cyclopentylamino] -benzoylamino} -propionic acid ethyl ester hydrochloride Yield: 100% of theory
RrWert: 0.28 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C28H37N5O4 x HCI (507.63/544.11 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 508RrValue: 0.28 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 28 H 37 N 5 O 4 x HCl (507.63 / 544.11) Mass spectrum: (M + H) + = 508
(M+Cl)" = 542/44 (CI)(M + Cl) " = 542/44 (CI)
(3) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyI)-3-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid(3) 3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-bromo-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] ethyl propionate hydrochloride
Ausbeute: 81 % der Theorie, Rf-Wert: 0.70 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :4) C24H27BrN404 x HCI (515.41/551.87) Massenspektrum: (M+H)+ = 515/17 (Br)Yield: 81% of theory, R f value: 0.70 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 4) C 24 H 27 BrN 4 0 4 x HCl (515.41 / 551.87) Mass spectrum: (M + H) + = 515 / 17 (Br)
(4) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrroI-1 -yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid(4) 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (2,5-dihydropyrroI-1-yl-carbonyl) - ethyl benzoylaminoj-propionate hydrochloride
Ausbeute: 45 % der Theorie,Yield: 45% of theory,
R Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1% Eisessig) C25H28N4θ4 x HCI (448.51/484.91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 449R value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1 + 1% glacial acetic acid) C 25 H 28 N 4 θ 4 x HCl (448.51 / 484.91) mass spectrum: (M + H) + = 449
(M+Cl")" = 483/5 (CI)(M + Cl " ) " = 483/5 (CI)
(5) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyI)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid Ausbeute: 71 % der Theorie,(5) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethynyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyI) -benzoyl-amino-propionic acid ethyl ester hydrochloride yield: 71% of theory,
R Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1 ) C26H28N4O4 x HCI (460.53/497.01 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 461 R value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 1) C 26 H 28 N 4 O 4 x HCl (460.53 / 497.01) mass spectrum: (M + H) + = 461
(6) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid(6) 3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-ethyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] ethyl propionate hydrochloride
Ausbeute: 38 % der Theorie,Yield: 38% of theory,
RrWert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C26H32N4O4 x HCI (464.56/501.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 465RrValue: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 26 H 32 N 4 O 4 x HCl (464.56 / 501.03) Mass spectrum: (M + H) + = 465
(M+CQ- = 499/501 (CI)(M + CQ- = 499/501 (CI)
(7) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäureethylester-hydrochlorid(7) 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethenyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino] -propionic acid hydrochloride
Ausbeute: RrWert: C26H3oN4O4 x HCI (462.55/499.0) Massenspektrum:Yield: Rr value: C 26 H 3 oN 4 O 4 x HCI (462.55 / 499.0) mass spectrum:
Beispiel 13Example 13
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-hydrochlorid3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrroIi- din-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester-hydrochlorid und 6 molarerPrepared analogously to Example 6 from 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester hydrochloride and 6 molar
Salzsäure.Hydrochloric acid.
Ausbeute: 85 % der Theorie,Yield: 85% of theory
RrWert: 0.50 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H26N4O4 x HCI (422.49/458.96)RrValue: 0.50 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 23 H 26 N 4 O 4 x HCl (422.49 / 458.96)
Massenspektrum: (M+H)+ = 423Mass spectrum: (M + H) + = 423
(M-H)" = 421(MH) " = 421
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:The following compounds are obtained analogously to Example 13:
(1 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-hydrochlorid(1) 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid hydrochloride
Ausbeute: 65 % der Theorie,Yield: 65% of theory,
RrWert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H23F3N4θ4 x HCI (476.46/512,91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 477RrValue: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 2 3H 23 F 3 N 4 θ4 x HCl (476.46 / 512.91) Mass spectrum: (M + H) + = 477
(M-H)" = 475(MH) " = 475
(2) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-hydrochlorid(2) 3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-chloro-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid hydrochloride
Ausbeute: 90 % der Theorie,Yield: 90% of theory,
RrWert: 0.42 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)RrValue: 0.42 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C22H23CIN4O4 x HCI (442.9/479.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 443/5 (CI)C22H 23 CIN4O4 x HCI (442.9 / 479.38) Mass spectrum: (M + H) + = 443/5 (CI)
(M-H)" = 441/3 (CI)(MH) " = 441/3 (CI)
(3) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminol-propionsäure-hydrochlorid(3) 3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-methyl-4- (2,5-dihydropyrrol-1-ylcarbonyl) benzoylaminol-propionic acid hydrochloride
Ausbeute: 27 % der Theorie,Yield: 27% of theory,
RrWert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H24N4O4 x HCI (420.46/456.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 421 (M-H)" = 419RrValue: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 23 H 24 N 4 O 4 x HCl (420.46 / 456.93) Mass spectrum: (M + H) + = 421 (MH) " = 419
(4) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminol-propionsäure-hydrochlorid(4) 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethynyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminol-propionic acid hydrochloride
Ausbeute: 86 % der Theorie, Rf-Wert: 0.15 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C24H24N4O4 x HCI (432.88/468.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 433Yield: 86% of theory, R f value: 0.15 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 24 H 24 N 4 O 4 x HCl (432.88 / 468.95) Mass spectrum: ( M + H) + = 433
(M-H)' = 431 (M+Cl)" = 467/9(MH) ' = 431 (M + Cl) " = 467/9
(5) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-hydrochlorid(5) 3- (3-Carbamimidoylphenyl) -3- [3-ethyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid hydrochloride
Ausbeute: 85 % der Theorie,Yield: 85% of theory
R Wert: 0.57 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2 H28N4O4 x HCI (436.51/472.98)R value: 0.57 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 2 H 28 N 4 O 4 x HCl (436.51 / 472.98)
Massenspektrum: (M+H)+ = 437Mass spectrum: (M + H) + = 437
(M-H)" = 435(MH) " = 435
(M+Cl)' = 471/3(M + Cl) ' = 471/3
(6) 3-[3-Methyl-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl-phe- nyl)-propionsäure-N-methyl-N-(hvdroxycarbonylmethvπ-amid-hvdrochlorid Ausbeute: 42 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C26H3iN5O5 x HCI (493.56/530.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 494(6) 3- [3-Methyl-4- (pyrrolidine-1 -yl-carbonyl) -benzoylamino] -3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -propionic acid-N-methyl-N- (hydroxycarbonylmethvπ-amide- hydrochloride yield: 42% of theory, R f value: 0.35 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 26 H 3 iN 5 O 5 x HCl (493.56 / 530.03) mass spectrum: (M + H) + = 494
(M-H)" = 492 (M+Cl)" = 528/30(MH) " = 492 (M + Cl) " = 528/30
(7) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl-phe- nyl)-propionsäure-N-(hvdroxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid-hydrochlorid Ausbeute: 67 % der Theorie,(7) 3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] -3- (3-carbamimidoyl-phenyl) propionic acid-N- (hydroxycarbonylmethyl) -N- (n- propyl) amide hydrochloride yield: 67% of theory,
RrWert: 0.33 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C28H35N5O5 x HCI (521.62/558.08) Massenspektrum: (M+H)+ = 522RrValue: 0.33 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 28 H 35 N 5 O 5 x HCl (521.62 / 558.08) Mass spectrum: (M + H) + = 522
(M-H)" = 520(MH) " = 520
(8) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylami- nol-propionsäure-hydrochlorid(8) 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethenyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoylaminol-propionic acid hydrochloride
Ausbeute: RrWert: C24H26N O4 x HCI (434.50/470.95) Massenspektrum:Yield: Rr value: C 24 H 26 NO 4 x HCl (434.50 / 470.95) mass spectrum:
Beispiel 14Example 14
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-N,N-dimethylamid-hydrochlorid3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoylamino] - propionic acid-N, N-dimethylamide hydrochloride
a. 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylam ropionsäuredimethylamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyI)-benzoylamino]-propionsäure, Dimethylamin, O-(Benzotriazol-1 -yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.a. 3- (3-Cyano-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoylamopropionic acid dimethylamide Prepared analogously to Example 1.a. from 3- (3-cyano-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyI) -benzoylamino] -propionic acid, dimethylamine, O- (benzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N'-tetramethyl uronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide.
Ausbeute: 36 % der Theorie, RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)Yield: 36% of theory, Rr value: 0.38 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
b. 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-be aminoj-propionsäuredimethylamid-hydrochloridb. 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yI-carbonyl) -be aminoj-propionic acid dimethylamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure-dimethylamid und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol.Manufactured analogously to example 1.g. from 3- (3-cyano-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid dimethylamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 24 % der Theorie,Yield: 24% of theory,
RrWert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 4:1 + 1 % Eisessig)RrValue: 0.17 (silica gel; dichloromethane / ethanol 4: 1 + 1% glacial acetic acid)
C25H31N5O3 X HCI (449.56/486.03)C 25 H 31 N 5 O 3 X HCI (449.56 / 486.03)
Massenspektrum: (M+H)+ = 450 (M+Cl)" = 484/86 (CI)Mass spectrum: (M + H) + = 450 (M + Cl) " = 484/86 (CI)
Analog Beispiel 14 werden hergestellt:The following are prepared as in Example 14:
(1 ) N-[1 -(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid-hydrochlorid(1) N- [1 - (3-Carbamimidoylphenyl) -2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 79 % der TheorieYield: 79% of theory
RrWert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)RrValue: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C26H3ιN5O3 x HCI (461.53/498.03)C 26 H 3 ιN 5 O 3 x HCI (461.53 / 498.03)
Massenspektrum: (M+H)+ = 462 (2) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-benzoyl- amino1-essigsäure-N,N-dimethylamid-hydrochloridMass spectrum: (M + H) + = 462 (2) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyI) -benzoyl-amino1-acetic acid-N, N-dimethylamide hydrochloride
Ausbeute: 76 % der TheorieYield: 76% of theory
RrWert: 0.46 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)RrValue: 0.46 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C24H29N5θ3 x HCI (435.53/471.99)C 24 H 29 N 5 θ 3 x HCI (435.53 / 471.99)
Massenspektrum: (M+H)+ = 436Mass spectrum: (M + H) + = 436
(3) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N-ethylamid-hydrochlorid(3) 2- (3-Carbamimidoylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] acetic acid N-ethylamide hydrochloride
Ausbeute: 56 % der TheorieYield: 56% of theory
RrWert: 0.38 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)RrValue: 0.38 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C24H29N5O3 x HCI (435.53/471.99)C 24 H 29 N 5 O 3 x HCI (435.53 / 471.99)
Massenspektrum: (M+H)+ = 436Mass spectrum: (M + H) + = 436
(4) 3-(3-CarbamimidoyI-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid-hydrochlorid(4) 3- (3-CarbamimidoyI-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid N-ethylamide hydrochloride
Ausbeute: 43 % der Theorie Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1 % Eisessig) C25H3iN5O3 x HCI (449.55/486.02) Massenspektrum: (M+H)+ = 450Yield: 43% of theory R f value: 0.25 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1 + 1% glacial acetic acid) C 25 H 3 iN 5 O 3 x HCl (449.55 / 486.02) mass spectrum: (M + H) + = 450
(M-H)" = 448 (M+Cl)" = 484/6 (CI)(MH) " = 448 (M + Cl) " = 484/6 (CI)
(5) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl-phe- nyl)-propionsäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid-hydrochlorid Ausbeute: 91 % der Theorie RrWert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1 % Eisessig) C30H39N5O3 x HCI (549.67/586.14) Massenspektrum: (M+H)+ = 550(5) 3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] -3- (3-carbamimidoyl-phenyl) propionic acid-N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- (n- propyl) amide hydrochloride Yield: 91% of theory Rr value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1 + 1% glacial acetic acid) C30H39N5O3 x HCI (549.67 / 586.14) mass spectrum: (M + H) + = 550
(M+Cl)' = 584/6 (CI) Beispiel 15(M + Cl) ' = 584/6 (CI) Example 15
N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- 5 benzamid-hydrochloridN- [1- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) -5 benzamide hydrochloride
a. 3-(1 -Amino-ethyl)-4-benzyloxy-benzonitrila. 3- (1-amino-ethyl) -4-benzyloxy-benzonitrile
10.4 g (41.4 mMol) 3-Acetyl-4-benzoyl-benzonitril werden in 40 ml Methanol gelöst, mit 31.0 g (0.4 Mol) Ammoniumacetat versetzt und nach Zugabe von 1.8 g (28 mMol) 0 Natriumcyanoborhydrid 3 Tage unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in halbkonz. Salzsäure 30 Minuten gerührt, mit Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrol- ether/Ethanol 9:1 und mit Essigester/Ethanol 7:3 eluiert wird. 5 Ausbeute: 1.3 g (12 % der Theorie),10.4 g (41.4 mmol) of 3-acetyl-4-benzoyl-benzonitrile are dissolved in 40 ml of methanol, 31.0 g (0.4 mol) of ammonium acetate are added and, after the addition of 1.8 g (28 mmol) of 0 sodium cyanoborohydride, the mixture is refluxed for 3 days under a nitrogen atmosphere , The solvent is distilled off, the residue in half-conc. Hydrochloric acid stirred for 30 minutes, neutralized with ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethanol 9: 1 and with ethyl acetate / ethanol 7: 3. 5 Yield: 1.3 g (12% of theory),
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)RrValue: 0.15 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
b. N-[1 -(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid 0 Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoe- säure, 3-(1-Amino-ethyl)-4-benzyloxy-benzonitril, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 63 % der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) 5 c. N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyQ-benzamid-hydrochloridb. N- [1 - (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl) -ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) - benzamide 0 Manufactured analogously to Example 1.a. from 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoic acid, 3- (1-amino-ethyl) -4-benzyloxy-benzonitrile, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N , N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 63% of theory, Rr value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) 5 c. N- [1 - (5-Carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyQ-benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-[1-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-ethyl]-3- methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in o Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle inManufactured analogously to example 1.g. from N- [1- (2-benzyloxy-5-cyano-phenyl) -ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / Palladium on activated carbon in
Methanol analog Beispiel 3.g.Methanol analogous to example 3.g.
Ausbeute: 30 % der Theorie,Yield: 30% of theory,
RrWert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C22H26N4θ3 x HCI (394.48/430.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 395RrValue: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 22 H 26 N 4 θ 3 x HCl (394.48 / 430.95) mass spectrum: (M + H) + = 395
(M-H)' = 393(MH) ' = 393
(M+Cl)" = 429/31 (CI)(M + Cl) " = 429/31 (CI)
Analog Beispiel 15 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 15:
(1 ) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbo- nyl)-benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 3 % der Theorie(1) N- [1 - (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl) -ethyl] -3-bromo-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride Yield: 3% of theory
RrWert: 0.50 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2iH23BrN4θ3 x HCI (459.35/495.82) Massenspektrum: (M+H)+ = 459/61 (Br)RrValue: 0.50 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 2 iH 23 BrN4θ3 x HCl (459.35 / 495.82) Mass spectrum: (M + H) + = 459/61 (Br)
(2) N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid(2) N- [1- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 5 % der TheorieYield: 5% of theory
RrWert: 0.58 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)RrValue: 0.58 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C2ιH24N4O3 x HCI (380.45/416.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 381C 2 ιH 2 4N 4 O 3 x HCl (380.45 / 416.92) mass spectrum: (M + H) + = 381
Beispiel 16Example 16
3-(3-Carbamimidoyl-phenyI)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yI-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yI-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester hydrochloride
a. 4-Methyl-3-trifluormethyl-benzonitrila. 4-methyl-3-trifluoromethyl-benzonitrile
10,0 g (57 mMol) 4-Methyl-3-trifluormethyl-anilin werden in 50 ml halbkonzentrierter Salzsäure suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 4,2 g (61 mMol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt. Die gebildete Diazoniumsalzlösung wird anschließend bei 30°C zu einer Lösung von 12,5 g (0,14 Mol) Kupfer-(l)-cyanid und 25 g (0,38 Mol) Kaliumcyanid in 160 ml Wasser zugetropft. Die entstandene Suspension wird 2 Stun- den auf 78°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das ungelöste Material abfiltriert, das Filtrat mit 250 ml Essigester versetzt und extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird bei 40-90°C und 12 mbar durch Sublimation gereinigt. Ausbeute: 5.5 g (47 % der Theorie),10.0 g (57 mmol) of 4-methyl-3-trifluoromethyl-aniline are suspended in 50 ml of semi-concentrated hydrochloric acid and a solution of 4.2 g (61 mmol) of sodium nitrite in 25 ml of water is added at 0 ° C. The diazonium salt solution formed is then added dropwise at 30 ° C. to a solution of 12.5 g (0.14 mol) of copper (I) cyanide and 25 g (0.38 mol) of potassium cyanide in 160 ml of water. The resulting suspension is 2 hours heated to 78 ° C. After cooling, the undissolved material is filtered off, the filtrate is mixed with 250 ml of ethyl acetate and extracted. The combined organic phases are washed neutral, dried and evaporated. The crude product is cleaned at 40-90 ° C and 12 mbar by sublimation. Yield: 5.5 g (47% of theory),
RrWert: 0.43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 4:1 )RrValue: 0.43 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1)
b. 4-Cyano-2-trifluormethyl-benzoesäure/4-Aminocarbonyl-2-trifluormethyl- benzoesäure Zu einer Suspension von 4,5 g (24,3 mMol) 4-Methyl-3-trifluormethyl-benzonitril und 11 g (37,4 mMol) Kaliumdichromat in 100 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 28 ml konz. Schwefelsäure zugetropft, wobei die Temperatur bis auf 80°C ansteigt. Nach 1 ,5 Stunden bei 115°C wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf eine Mischung von 300g Eis/ 300 mL gesättigter Kochsalzlösung gegossen, mit konz. Ammoniak auf pH 3,5 eingestellt und mit insgesamt 1000 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Hälfte eingeengt, mit konz. Ammoniak auf pH 9 eingestellt und mit insgesamt 400 mL 0,1 N Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und mit insgesamt 400 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.b. 4-Cyano-2-trifluoromethyl-benzoic acid / 4-aminocarbonyl-2-trifluoromethyl-benzoic acid To a suspension of 4.5 g (24.3 mmol) of 4-methyl-3-trifluoromethyl-benzonitrile and 11 g (37.4 mmol ) Potassium dichromate in 100 ml glacial acetic acid, 28 ml conc. Sulfuric acid added dropwise, the temperature rising to 80 ° C. After 1.5 hours at 115 ° C., the reaction mixture is cooled, poured onto a mixture of 300 g of ice / 300 ml of saturated sodium chloride solution, with conc. Ammonia adjusted to pH 3.5 and extracted with a total of 1000 ml of ethyl acetate. Half of the combined organic phases are concentrated, with conc. Ammonia adjusted to pH 9 and extracted with a total of 400 mL 0.1 N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is by adding conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3.5 and extracted with a total of 400 mL ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with saturated saline, dried and evaporated.
Ausbeute: 2.6 g (Produktgemisch im Verhältnis 3:7, 47 % der Theorie), RrWerte:Yield: 2.6 g (product mixture in a ratio of 3: 7, 47% of theory), Rr values:
4-Cyano-2-trifluormethyl-benzoesäure: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 6.5 3.5 + Eisessig) ^-Aminocarbonyl^-trifluormethyl-benzoesäure: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 6.5 : 3.5 + Eisessig)4-cyano-2-trifluoromethyl-benzoic acid: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 6.5 3.5 + glacial acetic acid) ^ -aminocarbonyl ^ -trifluoromethyl-benzoic acid: 0.2 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 6.5: 3.5 + glacial acetic acid)
c. 3-TrifluormethyI-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzonitril/3-Trifluormethyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-Cyano-2-trifluormethyl-benzoesäure/4-c. 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzonitrile / 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) benzamide Manufactured analogously to Example 1.a. from 4-cyano-2-trifluoromethyl-benzoic acid / 4-
Aminocarbonyl-2-trifluormethyl-benzoesäure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1 -yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 53 % der Theorie (Produktgemisch), Rf-Werte:Aminocarbonyl-2-trifluoromethyl-benzoic acid, pyrrolidine, O- (benzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 53% of theory (product mixture), R f values:
3-Trifluormethyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzonitril: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 85:15 + Eisessig) 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 85:15 + Eisessig)3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzonitrile: 0.35 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 85:15 + glacial acetic acid) 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzamide: 0.35 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 85:15 + glacial acetic acid)
d. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäured. 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoic acid
1.65 g eines Gemisches aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzonitril und 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid werden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 20 ml 10 N Natronlauge versetzt. Nach 45 Minuten bei 80°C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit konz. Salzsäure auf pH 9 eingestellt. Der Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand wird mit 100 ml Ether und 50 ml Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 einge- stellt, der gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.05 g (85 % der Theorie), RrWert: 0.43 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 85:15 + Eisessig)1.65 g of a mixture of 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzonitrile and 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide are dissolved in 20 ml of ethanol and with 20 ml 10 N sodium hydroxide solution added. After 45 minutes at 80 ° C, the reaction solution is poured onto ice water and concentrated. Hydrochloric acid adjusted to pH 9. The ethanol is distilled off, the residue is extracted with 100 ml of ether and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is concentrated with. Hydrochloric acid adjusted to pH 3.5, the white precipitate formed is suction filtered and dried. Yield: 1.05 g (85% of theory), Rr value: 0.43 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 85:15 + glacial acetic acid)
e. 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylestere. Ethyl 3- (3-cyano-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] propionate
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, N- Methylmorpholin und 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäureethylester in Dimethylformamid. Ausbeute: 64 % der Theorie,Manufactured analogously to example 1.a. from 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, N-methylmorpholine and 3-amino-3 - (3-cyano-phenyl) propionic acid ethyl ester in dimethylformamide. Yield: 64% of theory,
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 )RrValue: 0.7 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
f. 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-f3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-f. 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl) -3-f3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester hydrochloride Prepared as in Example 1.g. from 3- (3-cyano-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4-
(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester und Salzsäure/ Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90% der Theorie, Rf-Wert: (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C25H27F3N4θ4 x HCI (504.51/540.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 505(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) -benzoylamino] -propionic acid ethyl ester and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 90% of theory, R f value: (Reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 25 H 27 F 3 N 4 θ 4 x HCl (504.51 / 540.97) Mass spectrum: (M + H) + = 505
Beispiel 17Example 17
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethox benzamid-hvdrochloridN- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethox benzamide hydrochloride
a. 3-Trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoesäure Zu einer Lösung von 2.5 g 2-(Trifluormethoxy)-terephthalsäure (19 mMol) in 40 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 1.8 g Carbonyldiimidazol (15.6 mMol) und 2.5 ml N-Methylmorpholin (22.7 mMol) gegeben. Nach 10 Minuten wer- den 1.3 ml Pyrrolidin (15.6 mMol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in Eiswasser eingerührt, mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt und 3 x mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Dichlormethan, spä- ter mit Dichlormethan/Ethanol 50:1 , 25:1 , 19:1 und 9:1 eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 90 mg (3% der Theorie), R Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )a. 3-Trifluoromethoxy-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) -benzoic acid To a solution of 2.5 g of 2- (trifluoromethoxy) -terephthalic acid (19 mmol) in 40 ml of dimethylformamide, 1.8 g of carbonyldiimidazole (15.6 mmol) and 2.5 ml of N-methylmorpholine (22.7 mmol) was added. After 10 minutes, 1.3 ml of pyrrolidine (15.6 mmol) are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature, then stirred into ice water, adjusted to pH 4 with 1 N hydrochloric acid and extracted 3 times with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried and concentrated. The crude product is purified on silica gel, eluting initially with dichloromethane, later with dichloromethane / ethanol 50: 1, 25: 1, 19: 1 and 9: 1. The uniform fractions are combined and evaporated. Yield: 90 mg (3% of theory), R value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
b. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamidb. N- (2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-trifluoromethoxy-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzamide
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)- benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N^etramethyluroniumtetrafluorborat, N- Methylmorpholin und 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril in Dimethylformamid. Ausbeute: 62 % der Theorie,Manufactured analogously to example 1.a. from 3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl) benzoic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N \ N ^ etramethyluronium tetrafluoroborate, N-methylmorpholine and 4-benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrile in dimethylformamide. Yield: 62% of theory,
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) c. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyQ-benzamid-hydrochloridRrValue: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) c. N- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyQ-benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-trifluormeth- oxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g. Ausbeute: 24% der Theorie,Manufactured analogously to example 1.g. from N- (2-benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-trifluoromethoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / palladium on activated carbon in Methanol analogous to example 3.g. Yield: 24% of theory,
RrWert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2ιH2ιF3N404 x HCI (450.42/486.88) Massenspektrum: (M+H)+ = 451RrValue: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C 2 ιH 2 ιF 3 N 4 0 4 x HCl (450.42 / 486.88) Mass spectrum: (M + H) + = 451
(M-H)" = 449(MH) " = 449
Beispiel 18 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-hydrochloridExample 18 3- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid hydrochloride
a. 4-Amino-2-oxo-chroman-6-carbonitril-hydrochlorida. 4-amino-2-oxo-chroman-6-carbonitrile hydrochloride
Zu einer Lösung von 750 mg 2-Oxo-2H-chromen-6-carbonitril (4.4 mMol) werden bei -70 °C 4.6 ml einer 1 N Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid in Tetrahydrofuran (4.6 mMol) zugetropft. Nach 5 Minuten bei -70 °C und 2 Stunden bei -15 °C wird das Reaktionsgemisch auf 180 ml Diethylether gegossen und mit etherischer Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g (56% der Theorie),4.6 ml of a 1 N solution of bis (trimethylsilyl) lithium amide in tetrahydrofuran (4.6 mmol) are added dropwise to a solution of 750 mg of 2-oxo-2H-chromen-6-carbonitrile (4.4 mmol) at -70 ° C. After 5 minutes at -70 ° C and 2 hours at -15 ° C, the reaction mixture is poured onto 180 ml of diethyl ether and mixed with ethereal hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off, dried and further reacted without purification. Yield: 1.0 g (56% of theory),
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1 % Ammoniak))RrValue: 0.45 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1 + 1% ammonia))
b. 3-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 12.b. aus 4-Amino-2-oxo-chroman-6-carbonitril-hydro- chlorid, 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-benzoylchlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 39 % der Theorie, RrWert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 4:1 + 1% Eisessig) c. 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester-hydrochloridb. 3- (5-Cyano-2-hydroxyphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid Prepared analogously to Example 12.b. from 4-amino-2-oxo-chroman-6-carbonitrile hydrochloride, 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl) benzoyl chloride and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 39% of theory, Rr value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 4: 1 + 1% glacial acetic acid) c. 3- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) ethylbenzoylaminoj-propionate hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 69 % der Theorie, RrWert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)Manufactured analogously to example 1.g. from 3- (5-cyano-2-hydroxyphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] propionic acid and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 69% of theory, Rr value: 0.5 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
d. 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-hydrochloridd. 3- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 11. aus 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester- hydrochlorid und 6 N Salzsäure. Ausbeute: 43 % der Theorie,Prepared analogously to Example 11. from 3- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester hydrochloride and 6 N hydrochloric acid. Yield: 43% of theory,
RrWert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H26N4O5 x HCI (438.48/474.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 439RrValue: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3) C2 3 H 26 N4O5 x HCl (438.48 / 474.95) Mass spectrum: (M + H) + = 439
Beispiel 19Example 19
3-[3-N-(PhenyIcarbonyl)-amidino-phenyI]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester Eine Suspension von 390 mg (0.8 mMol) 3-(3-CarbamimidoyI-phenyl)-3-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester und 1.0 ml Tri- ethylamin in 40 ml Dichlormethan wird mit 275 mg (1.1 mMol) Benzoesäure-4-ni- trophenylester versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Nach Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Dichlormethan, später mit Dichlormethan/Ethanol 50:1 und 25:1 eluiert wird. Ausbeute: 55 mg (12 % der Theorie), RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 555 (M-H)" = 5533- [3-N- (PhenyIcarbonyl) amidino-phenyI] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) ethylbenzoylaminoj-propionate A suspension of 390 mg (0.8 mmol) 3- ( 3-CarbamimidoyI-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoylamino] -propionic acid ethyl ester and 1.0 ml triethylamine in 40 ml dichloromethane is mixed with 275 mg (1.1 mmol) benzoic acid- 4-nitrophyl ester was added and the mixture was heated under reflux for 7 hours. The solvent is evaporated, the residue is taken up in ice water and adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with brine and dried. The crude product is purified on silica gel, eluting initially with dichloromethane, later with dichloromethane / ethanol 50: 1 and 25: 1. Yield: 55 mg (12% of theory), Rr value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: (M + H) + = 555 (MH) " = 553
Analog Beispiel 19 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 19:
(1 ) 3-[3-N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyI-4-(pyrrolidin-1 -yl-car- bonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester(1) 3- [3-N- (n-Hexyloxycarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-y-carbonyl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester
Ausbeute: 47 % der Theorie,Yield: 47% of theory,
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 + 1 % Ammoniak)RrValue: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1 + 1% ammonia)
C32H42N4O6 x HCI (578.71/615.18)C32H 42 N 4 O 6 x HCI (578.71 / 615.18)
Massenspektrum: (M+H)+ = 579Mass spectrum: (M + H) + = 579
(2) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylamino]-propionsäure-n-propylester(2) 3- [3-N- (Phenylcarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] propionic acid n-propyl ester
Ausbeute: 23 % der Theorie, RrWert: 0.70 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 569 (M-H)" = 567Yield: 23% of theory, Rr value: 0.70 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: (M + H) + = 569 (MH) " = 567
(3) 3-[3-N-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-m(3) 3- [3-N- (2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-m
1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure-ethylester1-yl-carbonyl) -benzoylamino] -propionic acid ethyl ester
Ausbeute: 45 % der Theorie,Yield: 45% of theory,
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 ) C28H31CI3N4O6 (625.94)RrValue: 0.70 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1) C 28 H 31 CI 3 N 4 O 6 (625.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 625/7/9 (CI3) (M-H)" = 623/5/7 (CI3)Mass spectrum: (M + H) + = 625/7/9 (CI3) (MH) " = 623/5/7 (CI3)
(M+HCOO)- = 669/71/71 (CL3) (4) N-{5-[N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-(M + HCOO) - = 669/71/71 (CL3) (4) N- {5- [N- (n-hexyloxycarbonyl) amidino] -2-hydroxy-benzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidine
1 -yl-carbonyl Vbenzamid1 -yl-carbonyl vbenzamide
Ausbeute: 11 % der Theorie, RrWert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 ) C28H36N4θ5 (508.62) Massenspektrum: (M+H)+= 509 (M-H)' = 507Yield: 11% of theory, Rr value: 0.50 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1) C 28 H 36 N 4 θ 5 (508.62) mass spectrum: (M + H) + = 509 (MH) ' = 507
(5) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvD-benzamid(5) N- {5- [N- (Phenylcarbonyl) amidino] -2-hydroxy-benzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbon vD-benzamide
Ausbeute: 46 % der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1) C28H28N4O4 (484.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 585Yield: 46% of theory, Rr value: 0.45 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1) C 28 H 28 N 4 O 4 (484.56) mass spectrum: (M + H) + = 585
(M-H)" = 583(MH) " = 583
Beispiel 20Example 20
N-[5-(N-Hydroxy-amidino)-2-hydroxy-benzyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochloridN- [5- (N-Hydroxy-amidino) -2-hydroxy-benzyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
a. N-(5-N-Hydroxyamidino-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamida. N- (5-N-Hydroxyamidino-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) benzamide
Eine Lösung von 482 mg (1.06 mMol) N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid in 20 ml Methanol/Ethanol (1 :1) wird mit einer Lösung von 148 mg (2.1 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 174 mg (2.1 mMol) Natriumacetat in 1.0 ml Wasser versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. NachA solution of 482 mg (1.06 mmol) of N- (2-benzyloxy-5-cyano-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -benzamide in 20 ml of methanol / ethanol (1: 1 ) A solution of 148 mg (2.1 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 174 mg (2.1 mmol) of sodium acetate in 1.0 ml of water is added and the mixture is heated under reflux for 7 hours. To
Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Dichlormethan, später mit Dichlormethan/Ethanol 25:1 , 19:1 undCooling, the reaction mixture is mixed with ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried and concentrated. The crude product is purified on silica gel, initially with dichloromethane, later with dichloromethane / ethanol 25: 1, 19: 1 and
9:1 eluiert wird.9: 1 is eluted.
Ausbeute: 210 mg (41 % der Theorie),Yield: 210 mg (41% of theory),
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )RrValue: 0.40 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
b. N-(5-N-Hydroxyamidino-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochloridb. N- (5-N-Hydroxyamidino-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 3.g. aus N-(5-N-Hydroxyamidino-2-benzyloxy-benzyl)-3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid und Wasserstoff/Palladium auf Aktiv- kohle.Manufactured analogously to example 3.g. from N- (5-N-hydroxyamidino-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzamide and hydrogen / palladium on activated carbon.
Ausbeute: 41 % der Theorie,Yield: 41% of theory,
RrWert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)RrValue: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C21H24N4O4 x HCI (396.45/432.91)C 2 1H2 4 N 4 O 4 x HCI (396.45 / 432.91)
Massenspektrum: (M+H)+ = 397 (M-H)' = 395Mass spectrum: (M + H) + = 397 (MH) ' = 395
Beispiel 21 N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-(ethyloxycarbonyloxy)-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamidExample 21 N- {5- [N- (Phenylcarbonyl) amidino] -2- (ethyloxycarbonyloxy) benzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl) benzamide
121 mg (0.25 mMol) N-(5-Phenylcarbonylamidino-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid werden in 10 ml Isopropanol unter Erwärmen gelöst, und mit einer Lösung von 41.5 mg (0.3 mMol) Kaliumcarbonat in 0.5 ml Wasser versetzt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 32.6 mg (0.3 mMol) Chlor- ameisensäureethylester in 1 ml Isopropanol zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 72 mg (52 % der Theorie), R Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C3ιH32N4O6 (556.62)121 mg (0.25 mmol) of N- (5-phenylcarbonylamidino-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -benzamide are dissolved in 10 ml of isopropanol with heating, and with a solution of 41.5 mg (0.3 mmol) of potassium carbonate in 0.5 ml of water. After 10 minutes, a solution of 32.6 mg (0.3 mmol) of ethyl chloroformate in 1 ml of isopropanol is added. After 1 hour at room temperature, the reaction solution is stirred into ice water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. Yield: 72 mg (52% of theory), R value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 3 ιH 32 N 4 O 6 (556.62)
Massenspektrum: (M+H)+ = 557Mass spectrum: (M + H) + = 557
(M-H)' = 555 Beispiel 22(MH) ' = 555 Example 22
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule with 75 mg of active ingredient per 10 ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 75,0 mgActive ingredient 75.0 mg
Mannitol 50,0 mgMannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 mlWater for injections ad 10.0 ml
Herstellung:production:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser fürActive ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for
Injektionszwecke.Injections.
Beispiel 23Example 23
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule with 35 mg of active ingredient per 2 ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 35,0 mgActive ingredient 35.0 mg
Mannitol 100,0 mgMannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 mlWater for injections ad 2.0 ml
Herstellung:production:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 24Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections. Example 24
Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg(3) corn starch 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg(5) Magnesium stearate 2.0 mg
215,0 mg-215.0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.Preparation: (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
Beispiel 25Example 25
Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg(2) milk sugar 136.0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg(3) corn starch 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg(4) polyvinyl pyrrolidone 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg(5) Magnesium stearate 4.0 mg
600,0 mg Herstellung:600.0 mg production:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
Beispiel 26Example 26
Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg(2) Corn starch dried 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg(4) Magnesium stearate 2.0 mg
160,0 mg160.0 mg
Herstellung:production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. Beispiel 27This powder mixture is filled in a size 3 hard gelatin capsule on a capsule filling machine. Example 27
Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg !(1) Active ingredient 350.0 mg!
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg(2) Corn starch dried 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4,0 mg(3) Milk sugar powdered 30.0 mg (4) Magnesium stearate 4.0 mg
430,0 mg430.0 mg
Herstellung:production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
Beispiel 28Example 28
Suppositorien mit 100 mg WirkstoffSuppositories with 100 mg of active ingredient
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100,0 mg1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mgPolyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2000,0 mg2000.0 mg
Herstellung:production:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen. The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 40 ° C, the ground active substance becomes homogeneous in the melt dispersed. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel1. Compounds of the general formula
R* in derR * in the
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und(i) m is 0, n is 1 and
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in derA is a straight-chain C 3 alkylene group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C .3-Alkylgruppe ersetzt sein können oderone or two hydrogen atoms each independently by a C. 3 alkyl group can be replaced or
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobeia hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 undp is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_3-aIkyl)-aminocarbonyl-, C3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι_3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N- (Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonyl- gruppe darstellt,Rf a hydroxycarbonyl, Cι. 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, -Cι-3-alkylaminocarbonyl-, di- (Cι_ 3 -Alkyl) -aminocarbonyl-, C3-7-cycloalkylamino-carbonyl-, N- (Cι_ 3 -alkoxy-carbonylmethyl) -N- ( Cι_ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (carboxymethyl) -N- (Cι. 3 -alkyl) -amino-carbonyl or a 4- to 7-membered cycloalkylenimino-carbonyl group,
oder (ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 1 und A eine Bindung oderor (ii) m is 1, n is 1 and A is a bond or
(iii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und(iii) m is 0 or 1, n is 0 and
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oderA is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or
(iv) m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung,(iv) m is 2, n is 0 and A is a bond,
Ri eine Amino-, Cι_5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder PhenyI-Cι.3-alkylamino- gruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenyl- sulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι_3-Alkyl- amino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι_3-Alkyl- oder C _3-AlkyI-car- bonylgruppe substituiert sein kann,Ri is an amino, C 5 alkylamino, C 3 . 7- Cycloalkylamino- or PhenyI-Cι. 3 -alkylamino group, each on the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group or by a group in the alkyl part, optionally by a carboxy group, a group which can be converted in vivo to a carboxy group, an amino, C 3 alkyl alkyl or Di- (Cι. 3 alkyl) amino group substituted Cι_ 3 alkyl or C _ 3 alkyl I-carbonyl group can be substituted,
eine Di-(C1.5-alkyl)amino- oder N-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι.5-aIkylaminogruppe, wobei der Cι_5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkyl-amino- oder Di-(C _3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,a di (C 1, 5 alkyl) amino or N (C 3, 7 cycloalkyl) -Cι. 5 -Alkylamino group, the Cι_ 5 alkyl part with the exception of the 1 position each by a hydroxy, Cι_ 3 alkoxy, amino, Cι_ 3 alkylamino or di (C _ 3 alkyl) amino group can be substituted
eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino- Cι_3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,an optionally by a C _ 3 alkyl, amino C 3 alkyl 3 , C 3 alkylamino C 3 alkyl 3 , di (C 3 alkyl) amino C 1. 3- alkyl, aminocarbonyl, Cι. 3- alkylamino-carbonyl or di- (Cι_ 3 -alkyl) -aminocarbonyl group substituted 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or cycloalkyleneiminosulfonyl group,
eine 2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Aminosulfo- nylgruppe,a 2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl group, an aminosulfonyl group optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups,
eine C3.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobeia C 3 . 7- Cycloalkyl-carbonyl group, wherein
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5.7-Cycloalkyl-carbonyIgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in derthe methylene group in the 3- or 4-position in a C 5 . 7- Cycloalkyl-carbonyIgruppe can be replaced by an -NH group in which
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,the hydrogen atom of the -NH group by a Cι. 3 -alkyl-, Cι_ 3 -alkyl carbonyl, phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group can be replaced,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,a phenylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group,
oder eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte oderterminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι_3-Alkylgruppe, wobeior a monosubstituted or terminally monosubstituted or substituted by an amino, Cι- 3 alkylamino, di (Cι. 3 alkyl) amino, hydroxy, phenyl or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a phenyl and a Hydroxy group disubstituted Cι_ 3 alkyl group, wherein
die Phenylsubstituenten durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1.3-AI- kylgruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder C _3-Alkoxygruppe substituiert sein können,the phenyl substituents by one or optionally by one or two C 1 . 3 -AlI- substituted alkylamido groups, can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, Cι- 3 alkyl or C _ 3 alkoxy group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C .3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-AlkinyI-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C. 3 -alkyl group, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C2- 3 alkenyl, C2- 3 alkynyl, hydroxyl, C 3 alkoxy or trifluoromethoxy group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-AIkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte C „3-Alkyl- gruppe und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobeiR 4 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group optionally substituted by a carboxy group or a group which can be converted into a carboxy group in vivo and Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C _3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-C -3-alkyl- oder Di-(C .3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe,R 5 is a cyano group, an amidino group optionally substituted by one or two C _ 3 alkyl groups, an amino-Cι- 3- alkyl-, Cι- 3 -alkylamino-C - 3 -alkyl- or di- (C 3 -alkyl) amino-Cι-3-alkyl group,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι.3-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-aIkoxy-, R 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 - alkyl, hydroxy, hydroxy -CC. 3 -alkyl-, Cι. 3 -alkoxy-, Cι- 3 -alkoxy-Cι. 3 -alkyl, carboxy, carboxy -CC. 3 -alkyl-, carboxy-Cι- 3 -alkoxy-,
Cι^-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkoxy-, PhenyI-C -3-alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe undCι ^ -alkoxycarbonyl-Cι. 3 -alkoxy-, PhenyI-C -3-alkoxy-, amino-, Cι_ 3 alkylamino or di- (Cι- 3 alkyl) amino group and
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellt,R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 3 alkyl group,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe,or a thienyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group which is optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 alkyl group,
wobei unter einer vorstehend erwähnten Heteroarylgruppe eine über ein Kohlenstoffoder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diewherein under a heteroaryl group mentioned above, a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι_4-Alkyl- oder substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,one optionally by a Cι_ 4 alkyl or substituted imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine CM-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,an imino group optionally substituted by a C M alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
eine gegebenenfalls durch eine substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderone if necessary by a substituted imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,contains one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms, or a 6-membered heteroaryl group which contains one or two nitrogen atoms,
zu verstehen ist,to understand
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,where a phenyl ring can be fused to the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
und wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι_3-AIkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,and wherein the unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or unsubstituted or monosubstituted phenyl parts contained in these radicals, and also the heteroaryl groups mentioned on a carbon atom, optionally additionally in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl -, Cι- 3 alkyl or Cι_ 3 -alkoxy group may be substituted, unless otherwise stated,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein undthe carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions and
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Stereoisomere und deren Salze.their stereoisomers and their salts.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen2. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der(i) m the number 0, n the number 1 and A a straight-chain Cι. 3 alkylene group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobeione or two hydrogen atoms independently of each other by a Cι. 3 alkyl group can be replaced or a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 undp is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.7-Cyc- loalkylamino-carbonyl-, N-(Cι-3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N-(Cι_3-alkyl)- aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(C .3-alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe darstellt,R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl, di (C 3 alkyl) aminocarbonyl, C 3 . 7 -Cyc- loalkylamino-carbonyl-, N- (-Cι-3-alkoxy-carbonylmethyl) -N- (Cι_ 3 -alkyl) - aminocarbonyl-, N- (carboxymethyl) -N- (C .3-alkyl) -aminocarbonyl - or represents a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group,
oderor
(ii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und(ii) m is 0 or 1, n is 0 and
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können,A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group,
Ri eine Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, C .3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C -3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkylcarbonyl-, Cι.6-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder Amino- Cι-3-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,Ri is an amino, C 3 alkylamino or C 3 - 7 cycloalkylamino group, each of which is attached to the amine nitrogen atom by a C 3 alkyl, C. 3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C - 3 -alkyl-, carboxy-Cι- 3 -alkylcarbonyl-, Cι. 6 -alkoxy-carbonyl-Cι- 3 -alkyl-carbonyl- or amino-Cι-3-alkyl-carbonyl group can be substituted,
eine Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder N-(C5-7-Cycloalkyl)-Cι_3-alkylaminogruppe,a di- (Cι- 3 alkyl) amino or N- (C 5 - 7 cycloalkyl) -Cι_ 3 alkylamino group,
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino- Cι_3-alkyl-, Aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylamino-carbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobeia possibly by a Cι. 3 alkyl, amino -C. 3 -alkyl-, Cι_ 3 -alkylamino- Cι_ 3 -alkyl-, aminocarbonyl or Cι- 3 -alkylamino-carbonyl group substituted 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group, wherein
ein an' ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Acetyl-, Phenylcarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,A bonded to an 'a nitrogen atom hydrogen atom of an acetyl, phenylcarbonyl or tert-butoxycarbonyl group can be replaced, or a 2,5-dihydropyrrol-1-yl carbonyl group,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2.3-Alkinyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι_ 3 alkyl, C 2 -3-alkenyl, C 2 . 3 alkynyl, trifluoromethyl, C 3 alkoxy or trifluoromethoxy group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe,R 3 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe undR 4 is a hydrogen atom or a Cι_ 3 alkyl group and
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenylgruppe, wobeiAr is a phenyl group substituted by the radicals R 5 , R Θ and R 7 , where
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgrup- pen, eine Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl- oderR 5 is a cyano group, one optionally by one or two Cι. 3 alkyl groups, a hydroxyl, C 6 alkoxy carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenyl carbonyl group substituted amidino group, an amino C 3 alkyl or
Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkylgruppe,Cι- 3 -Alkylamino-Cι. 3 -alkyl group,
Rβ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3-AI- kyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-, C _3-Alkoxy-carbo- nyloxy-, Carboxy-Cι_3-alkoxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe undRβ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 -AI- alkyl, hydroxy, hydroxy -CC. 3 alkyl, C 3 alkoxy, carboxy, C 3 alkoxy carbonylyloxy, carboxy C 3 alkoxy or C 4 alkoxy carbonyl C 3 alkoxy group and
R ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,R represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
bedeuten,mean,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsubsti- tuierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C .3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,the unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or unsubstituted or monosubstituted phenyl parts contained in these radicals and the heteroaryl groups mentioned on a carbon atom optionally additionally each by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl , C. 3 -Alkyl- or Cι_3-alkoxy group can be substituted, unless stated otherwise,
deren Stereoisomere und deren Salze. their stereoisomers and their salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen3. Compounds of general formula I according to claim 2, in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine Methylengruppe, in der(i) m is 0, n is 1 and A is a methylene group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oderone or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobeia hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 undp is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, N-(Cι_3-Alkyl)-amino- carbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl- N-(C _3-Alkoxy-carbonyl- methyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(C -3-al- kyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-car- bonylgruppe darstelltR f is a hydroxycarbonyl-, Cι_ 3 -alkoxycarbonyl-, N- (Cι_3-alkyl) -amino-carbonyl-, di- (Cι_ 3 -alkyl) -aminocarbonyl- N- (C _ 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) - N- (Cι- 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (carboxymethyl) -N- (C - 3 -alkyl) -aminocarbonyl- or a 4- to 7-membered cycloalkylenimino-carbonyl group
oderor
(ii) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und A eine -CH2-CH2-Gruppe, oder(ii) m is 0, n is 0 and A is a -CH 2 -CH 2 group, or
(iii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine -CH2-Gruppe bedeuten,(iii) m is the number 1, n is the number 0 and A is a —CH 2 group,
die Reste Ri bis R4 wie im Anspruch 2 definiert sind, wobei Ri jedoch in 4-StelIung an den in Formel I enthaltenen Phenylrest gebunden ist und Ar eine durch die Reste R5 und Rβ disubstituierte Phenylgruppe darstellt, wobeithe radicals R 1 to R 4 are as defined in claim 2, but R 1 is bonded in the 4-position to the phenyl radical contained in formula I and Ar represents a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and Rβ, where
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn Rβ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn Rβ eine andere Bedeutung als die des Wasser- 5 Stoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Al- kylgruppen, eine Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-TrichlorethoxycarbonyI- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι_3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylgruppe undR 5 is bound in the 3-position if Rβ represents a hydrogen atom, or is bound in the 5-position if Rβ takes on a meaning other than that of the water-5 atom, and one optionally by one or two Cι_ 3 -alkyl groups , a hydroxy, Cι- 6 alkoxy-carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group, an amino-Cι_ 3 -alkyl or Cι- 3 -alkylamino-Cι- 3 alkyl group and
10 Rβ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy-, Cι_3-AIk- oxy-, Carboxy-Cι.3-alkoxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyloxy- oder bonyl-Cι.3-alkoxygruppe bedeutet,10 Rβ is a hydrogen atom or a hydroxy-, Cι_ 3 -AIk- oxy-, carboxy-Cι bonded in the 2-position. 3 -alkoxy-, Cι_ 3 -alkoxy-carbonyloxy- or carbonyl-Cι. 3 -alkoxy group means
deren Stereoisomere und deren Salze.their stereoisomers and their salts.
■ 15■ 15
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen4. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und 20 A eine Methylengruppe, in der(i) m is 0, n is 1 and 20 A is a methylene group in which
ein Wasserstoffatom durch eine Methyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxy- carbonyl-, C _3-Alkylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1- yl-carbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonylmethyl-, N-(Hydroxy-carbonyl-methyl)-a hydrogen atom through a methyl, hydroxycarbonyl, Cι_ 3 alkoxycarbonyl, C _ 3 alkylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Cι- 3 alkylaminocarbonylmethyl, N- (hydroxycarbonyl -methyl)-
25 N-(Cι.3-alkyl)-amino-carbonyl-methyl-, N-(Cι-3-Alkoxy-carbonyl-methyl)-N-25 N- (-Cι. 3 -alkyl) -amino-carbonyl-methyl-, N- (Cι- 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) -N-
(Cι_3-alkyl)-amino-carbonyl-methyI-, Hydroxycarbonylmethyl-, Cι.3-Alkoxy- carbonylmethyl- oder Dimethylaminocarbonylmethylgruppe ersetzt sein kann,(Cι_ 3 alkyl) amino carbonyl methyl, hydroxycarbonylmethyl, Cι. 3 -alkoxycarbonylmethyl or dimethylaminocarbonylmethyl group can be replaced,
30 R-, in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebunden ist und eine C5.7-Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl-, Amino-Cι-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-Cι-3-alkylcarbonyl- oder substituiert sein kann,30 R-, in the 4-position of the phenyl radical of the formula I is bound and a C 5 . 7- Cycloalkylamino group on the amine nitrogen atom by a Cι_ 3 alkyl, Cι_ 3 alkylcarbonyl, amino-Cι- 3 -alkylcarbonyl-, carboxy-Cι- 3 -alkylcarbonyl or can be substituted
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppea 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group
oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppeor a 2,5-dihydropyrrol-1-yl carbonyl group
R2 ein Wasserstoffatom oder eine in 3- oder, falls R3 eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt, in 5- Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι_3-Alkyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe oder ein in 3-Stellung gebundenes Chloroder Bromatom,R 2 is a hydrogen atom or one in 3- or, if R 3 is a Cι. 3 -alkyl group, in the 5- position of the phenyl radical in the formula I bonded C 3 alkyl, ethenyl, ethynyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy group or a chlorine or bromine atom bonded in the 3-position,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι_3-Alkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I,
R4 ein Wasserstoffatom undR 4 is a hydrogen atom and
Ar eine durch die Reste R5 und Rβ disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobeiAr is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and Rβ, where
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn Rβ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine Cι_6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe oder eine Aminomethylgruppe darstellt undR 5 is bonded in the 3-position when Rβ represents a hydrogen atom, or is bonded in the 5-position when R 6 takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and optionally by a Cι_ 6 -alkoxy-carbonyl-, 2, 2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group or an aminomethyl group and
Rβ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy- oder Cι„3- Alkoxy-carbonyloxygruppe darstellt,Rβ represents a hydrogen atom or a hydroxyl or Cι „ 3 - alkoxy-carbonyloxy group bonded in the 2-position,
deren Stereoisomere und deren Salze.their stereoisomers and their salts.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen (i) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und A eine -CH2-CH2-Gruppe, oder5. Compounds of general formula I according to claim 1, in which (i) m is 0, n is 0 and A is a -CH 2 -CH 2 group, or
5 (ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine -CH2-Gruppe,5 (ii) m is 1, n is 0 and A is a -CH 2 group,
R eine in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebundene 4- bis 7-gliedrige l o Cycloalkyleniminocarbonyl- oder 2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonylgruppe,R is a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or 2,5-dihydropyrrol-1-ylcarbonyl group bonded in the 4-position of the phenyl radical of the formula I,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein in 3- oder, falls R3 eine Cι_3-Alkylgruppe darstellt, in 5- Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundener Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι.3-Alkyl und Trifluormethyl,R 2 is a hydrogen atom or in 3- or, if R 3 is a Cι_ 3 alkyl group, in the 5- position of the phenyl radical in formula I bound substituent selected from fluorine, chlorine, bromine, Cι. 3- alkyl and trifluoromethyl,
1515
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι.3-AIkylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a C 1 bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I. 3 -alkyl group,
R4 ein Wasserstoffatom undR 4 is a hydrogen atom and
2020
Ar eine durch die Reste R5 und Rβ disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobeiAr is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and Rβ, where
R5 in 5-Stellung gebunden ist und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C .3-Alkylgruppen, eine Cι.6-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe 25 substituierte Amidinogruppe undR 5 is bonded in the 5-position and one optionally by one or two C. 3 alkyl groups, a Cι. 6 -alkoxy-carbonyl or phenylcarbonyl group 25 substituted amidino group and
R6 eine in 2-Stellung gebundene Hydroxygruppe darstellt,R 6 represents a hydroxy group bonded in the 2-position,
deren Stereoisomere und deren Salze.their stereoisomers and their salts.
3030
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin,6. The following compounds of general formula I according to claim 1: (1) 2- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenylj-ethylamine,
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin,(2) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzylamine,
(3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin,(3) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -2,5-dimethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzylamine,
(4) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(4) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(5) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(5) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -2,5-dimethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(6) N-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,(6) N- (3-carbamimidoyl-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(7) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid,(7) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxybenzyl) -3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide,
(8) N-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(8) N- (5-aminomethyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(9) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-essig- säure-N-ethylamid,(9) 2- (3-aminomethylphenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] acetic acid N-ethylamide,
(10) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid,(10) 3- (3-aminomethylphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid N-ethylamide,
(11) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxy- carbonyl-propionyl)amino]-benzamid, (12) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-acetyl-N-cyclobutyl- amino)-benzamid,(11) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl) amino] benzamide, (12) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (N-acetyl-N-cyclobutylamino) benzamide,
(13) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methyl- amino)-benzamid,(13) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (N-cyclopentyl-N-methylamino) benzamide,
(14) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-carboxy- propionyl)-amino]-benzamid,(14) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N-cyclopentyl-N- (3-carboxypropionyl) amino] benzamide,
(15) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid,(15) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamide,
(16) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyI-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-essigsäureethylester,(16) 2- (3-carbamimidoyl-phenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidine-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-acetic acid ethyl ester,
(17) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-essigsäure,(17) 2- (3-carbamimidoyl-phenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-acetic acid,
(18) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-aminoacetyl)-N-cyclo- pentyl-aminoj-benzamid,(18) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N- (2-aminoacetyl) -N-cyclopentylaminoj-benzamide,
(19) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid,(19) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- [N- (3-aminopropionyl) -N-cyclopentylaminoj-benzamide,
(20) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(20) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(21 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(21) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidine-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester,
(22) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester, (23) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-{3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N-cyclopentyl- amino]-benzoylamino}-propionsäure-ethylester,(22) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-chloro-4- (pyrrolidine-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester, (23) ethyl 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- {3-methyl-4- [N- (3-aminopropionyl) -N-cyclopentylamino] benzoylamino} propionate,
(24) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-benzoyl- aminoj-propionsäure-ethylester,(24) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-bromo-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyI) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester,
(25) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-ethylester,(25) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl) ethyl benzoylamino-propionate,
(26) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(26) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethynyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino-propionic acid ethyl ester,
(27) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(27) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester,
(28) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,(28) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-ethenyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-aminoj-propionic acid ethyl ester,
(29) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(29) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(30) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(30) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(31) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(31) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-chloro-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylaminoj-propionic acid,
(32) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(32) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(33) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure, (34) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,(33) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-ethynyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino-propionic acid, (34) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-ethyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(35) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-methyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,(35) 3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) -benzoylamino] -3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -propionic acid-N-methyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
(36) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-(hydroxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,(36) 3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] -3- (3-carbamimidoylphenyl) propionic acid N- (hydroxycarbonylmethyl) -N- (n-propyl) amide,
(37) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,(37) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-ethenyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino-propionic acid,
(38) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N,N-dimethylamid,(38) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino] -propionic acid-N, N-dimethylamide,
(39) N-[1 -(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,(39) N- [1 - (3-Carbamimidoylphenyl) -2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide .
(40) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N,N-dimethylamid,(40) 2- (3-carbamimidoyl-phenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino] -acetic acid-N, N-dimethylamide,
(41 ) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N-ethylamid,(41) 2- (3-carbamimidoyl-phenyl) -2- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoyl-amino] -acetic acid-N-ethylamide,
(42) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid,(42) 3- (3-carbamimidoylphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid N-ethylamide,
(43) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyI- phenyl)-propionsäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,(43) 3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] -3- (3-carbamimidoyI-phenyl) propionic acid N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- (n-propyl) amide,
(44) N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid, (45) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,(44) N- [1- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide, (45) N- [1 - (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-bromo-4- (pyrrolidin-1 -ylcarbonyl) benzamide,
(46) N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,(46) N- [1- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide,
(47) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester,(47) 3- (3-carbamimidoyl-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -benzoylamino-propionic acid ethyl ester,
(48) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid ,(48) N- (5-carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide,
(49) 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyI)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,(49) 3- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylaminoj propionic acid,
(50) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester,(50) 3- [3-N- (phenylcarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) ethylbenzoylaminoj-propionate,
(51 ) 3-[3-N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester,(51) 3- [3-N- (n-Hexyloxycarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester,
(52) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylamino]-propionsäure-n-propyl-ester,(52) 3- [3-N- (phenylcarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] propionic acid n-propyl ester,
(53) 3-[3-N-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrro- Iidin-1 -yl-carbonyl )-benzoylamino]-propionsäure-ethylester,(53) 3- [3-N- (2,2,2-Trichloroethyloxycarbonyl) amidino-phenyl] -3- [3-methyl-4- (pyrro-iidin-1-yl-carbonyl) benzoylamino] propionic acid ethyl,
(54) N-{5-[N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrro- lidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,(54) N- {5- [N- (n-hexyloxycarbonyl) amidino] -2-hydroxybenzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide,
(55) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-benzamid, (56) N-[5-(N-Hydroxy-amidino)-2-hydroxy-benzyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-benzamid und(55) N- {5- [N- (phenylcarbonyl) amidino] -2-hydroxybenzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzamide, (56) N- [5- (N-hydroxy-amidino) -2-hydroxy-benzyl] -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide and
(57) N-{5-[N-(PhenylcarbonyI)-amidino]-2-(ethyloxycarbonyloxy)-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,(57) N- {5- [N- (phenylcarbonyl) amidino] -2- (ethyloxycarbonyloxy) benzyl} -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl) benzamide,
in denen eine gegebenenfalls vorhandene Amidinogruppe zusätzlich durch eine Cι-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.in which an optionally present amidino group can additionally be substituted by a C 6 alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group, and their salts.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe dar- • stellt.7. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 6 with the exception of those compounds in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 and R 5 is a cyano group.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe dar- stellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.8. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 6 with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, Rβ and R 7 and R 5 represents a cyano group, or a salt according to claim 7 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrombotischen Wirkung.9. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 6 with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R7 and R 5 represents a cyano group, or a salt according to claim 7 for the manufacture of a medicament with an antithrombotic effect.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch ge- kennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5> R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.10. A process for the preparation of a medicament according to claim 8, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 6 is used in a non-chemical way, with the exception of those compounds in which Ar is one of the radicals R 5> R 6 and R 7 substituted phenyl or naphthyl group and R 5 represents a cyano group, or a salt according to claim 7 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, da- durch gekennzeichnet, daß11. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 7, characterized in that
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in dera) for the preparation of a compound of general formula I in which
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der(i) m is the number 0, n is the number 1 and A is a straight-chain C 3 alkylene group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oderone or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where p and R f are as defined in claims 1 to 6,
oderor
(ii) m und n jeweils die Zahl 1 und A eine Bindung und(ii) m and n each have the number 1 and A is a bond and
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten,Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, RΘ and R 7 , where Rβ and R 7 are as defined in claims 1 to 6 and R 5 is an amidino group,
eine Verbindung der allgemeinen Formela compound of the general formula
H — NR4 — A — Ar (II),H - NR 4 - A - Ar (II),
in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert definiert ist, A eine geradkettige C _3-AIkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oderin which R4 is defined as defined in claims 1 to 6, A is a straight-chain C _ 3 alkylene group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2) -Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) -R f , where p and Rf are as defined in claims 1 to 6,
oder eine Bindung undor a bond and
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobeiAr is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , RΘ and R 7 , where
R5 eine Cyanogruppe darstellt und Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, bedeuten,R 5 represents a cyano group and Rβ and R 7 are as defined in claims 1 to 6,
mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formelwith a carboxylic acid or a reactive carboxylic acid derivative of the general formula
R,R
in der m die Zahl 0 oder 1 darstellt, X eine Hydroxy oder Cι_4-Alkoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet und Ri bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 0 oder l , n die Zahl 0,in which m represents the number 0 or 1, X represents a hydroxy or Cι_ 4 alkoxy group or a chlorine atom and R 1 to R 3 are as defined in claims 1 to 6, or acylated with their reactive derivatives and the cyano compound thus obtained subsequently in an amidino compound is converted or b) to prepare a compound of the general formula I in which m is 0 or 1, n is 0,
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten,A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms are each independently of one another by a C 1. 3 alkyl group can be replaced, and Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where Rβ and R7 are as defined in claims 1 to 6 and R5 represents an amidino group,
eine Verbindung der allgemeinen Formela compound of the general formula
in der Ri bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in which R 1 to R 4 are as defined in claims 1 to 6 and m represents the number 0 or 1, with a compound of the general formula
Z— A Ar (V),Z— A Ar (V),
in der A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe bedeuten, alkyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder,in which A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where R 6 and R7 are as defined in claims 1 to 6 and R 5 represents a cyano group, and Z 1 represents a leaving group, alkylated and the cyano compound thus obtained is subsequently converted into an amidino compound or,
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in derc) for the preparation of a compound of general formula I in which
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidino- gruppe darstellt,Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R 6 and R7 are as defined in claims 1 to 6 and R 5 is an amidino group,
m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C _3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oderm the number 1, n the number 0 and A a straight-chain Cι. 3 -alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C _ 3 -alkyl group, or
m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten,m is 2, n is 0 and A is a bond,
eine Verbindung der allgemeinen Formela compound of the general formula
HNR4 A Ar (II'),HNR 4 A Ar (II '),
in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,in which R 4 is as defined in claims 1 to 6,
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, und Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten,A is a straight-chain C 3 alkylene group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or a bond, and Ar is a phenyl or substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 Naphthyl group, where R 6 and R are as defined in claims 1 to 6 and R 5 is a cyano group,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
in der Ri bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, m die Zahl 1 oder 2 darstellt und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, alkyliert und die so erhaltene Cyano- Verbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder,in which R 1 to R 3 are as defined in claims 1 to 6, m represents the number 1 or 2 and Z 2 represents a leaving group, alkylated and the cyano compound thus obtained is subsequently converted into an amidino compound, or
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind' und R5 eine Amidinogruppe darstellt,d) for the preparation of a compound of general formula I in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where R 6 and R 7 are as defined in claims 1 to 6 ' and R5 represents an amidino group,
m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 undm the number 0 or 1, n the number 0 and
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oderA is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or
m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten,m is 2, n is 0 and A is a bond,
ein Amin der allgemeinen Formelan amine of the general formula
in der Ri bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und m die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel in which R 1 to R 4 are as defined in claims 1 to 6 and m represents the number 0, 1 or 2, with an aldehyde of the general formula
in der A eine geradkettige C .3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, undin the A a straight chain C. 3 -alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a Cι. 3 alkyl group can be replaced, or a bond, and
Ar eine durch die Reste R , R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyano- gruppe darstellt, bedeuten, reduktiv alkyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder, e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι„3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt,Ar is a reductively alkylated phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R, R 6 and R 7 , where R 6 and R 7 are as defined in claims 1 to 6 and R 5 is a cyano group, and the resultant is obtained Cyano compound is subsequently converted into an amidino compound, or e) for the preparation of a compound of the general formula I in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R 6 and R 7 are as defined in claims 1 to 6 and R 5 represents an amidino group optionally substituted by one or two C 1 -C 3 -alkyl groups,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formela compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
in derin the
Ri bis R4, m, n und A wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, Ar eine durch dieRi to R 4 , m, n and A are as defined in claims 1 to 6, Ar a by the
Reste Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind undRβ and R 7 radicals substituted phenyl or naphthyl group, wherein R 6 and R 7 are as defined in claims 1 to 6 and
Z3 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelZ 3 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
H - R8NR9 , (IX)H - R 8 NR 9 , (IX)
in derin the
R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C .3-AIkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oderR 8 and Rg, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C. 3 -alkyl group, or is reacted with its salts or
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Aminomethyl-, Cι_3-Alkylaminomethyl- oder Di-(C .3-alkyl)aminomethylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formelf) for the preparation of a compound of the general formula I in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where R 6 and R 7 are as defined in claims 1 to 6 and R 5 represents an aminomethyl, Cι_ 3 alkylaminomethyl or di (C. 3 alkyl) aminomethyl group, a compound of the general formula
in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, Ri bis R4, Rβ, R7, A, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe bedeutet, katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließende mit einer Verbindung der Formel in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , R 1 to R 4 , R 6, R 7 , A, m and n are as defined in claims 1 to 6 and R 5 is a cyano group means, catalytically hydrogenated and optionally subsequent with a compound of the formula
Rιo - Z4 (X),Rιo - Z 4 (X),
in der R10 eine Cι-3-Alkylgruppe und Z4 eine Austrittsgruppe darstellt, alkyliert wird oderin which R 10 represents a C 3 alkyl group and Z 4 represents a leaving group, is alkylated or
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in derg) for the preparation of a compound of general formula I in which
m die Zahl 0, n die Zahl 0, A eine geradkettige C .3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C -3-Alkylgruppe ersetzt sein können, und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten,m the number 0, n the number 0, A a straight-chain C. 3 -alkylene group, in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C - 3 -alkyl group, and Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , where R 6 and R 7 are like are defined in claims 1 to 6 and R 5 represents an amidino group,
eine Verbindung der allgemeinen Formel in dera compound of the general formula in the
Ri bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z5 eine Austrittsgruppe darstellt,Ri to R 3 are as defined in claims 1 to 6 and Z 5 represents a leaving group,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
HNR4 A Ar (II"),HNR 4 A Ar (II "),
in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, A eine geradkettige C1.3- Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-AIkylgruppe ersetzt sein können, und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten, gekuppelt und anschließend die so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidinoverbindung übergeführt wird, undin which R 4 is as defined in claims 1 to 6, A is a straight-chain C 1 . 3 - alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a Cι_ 3 -alkyl group, and Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Rβ and R 7 , Rβ and R7 as in the claims 1 to 6 are defined and R 5 represents a cyano group, mean, coupled and then the cyano compound thus obtained is converted into an amidino compound, and
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained which contains an amino or imino group is subsequently converted into a corresponding acyl compound of the general formula I by means of a corresponding acyl derivative and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemei- nen Formel I übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an esterified carboxy group, is converted into a corresponding carboxylic acid of the general formula I by hydrolysis and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted into an appropriate ester by esterification and / or a protective residue used during the reactions to protect reactive groups is split off and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufge- trennt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird. a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.
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