DD142804A3 - PROCESS FOR PREPARING NA-ALKYL-BZW.NA-ARYL-SULFONYLATED OMEGA-AMIDINOPHENYL-ALPHA-AMINOALKYLCARBONESAFEAMIDES - Google Patents

Description

Anwendupgsgebiet der Erfindung Anwendungsgebgebet of the invention

Die Erfiüdung betrifft Verfahren zur Herstellung von N<^-- alkyl- bzw. i^g-arylsulfonyliertenw-Araidinoplienyl-^-arainoalky!carbonsäureamiden, die unter anderem als Thrombininhibitoren und damit als direkte Antikoagulantien vorteilhaft angewendet werden können·The invention relates to processes for the preparation of N, N-alkyl or N, N-arylsulfonylated W-araidinoplienyl-α-aminoalkylcarboxamides, which can be used advantageously as thrombin inhibitors and thus as direct anticoagulants.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Zur Therapie und Prophylaxe thrombotischer !Erkrankungen werden bisher in der Medizin direkte und indirekte Antikoagulantien vom Typ des Heparins und der Cumarin- und Indandionderivate angewandt. Beide Antikoagulantientypen weisen gewisse Nachteile auf. Die Wirkung der Cumarinderivate 1st auf die Biosynthese der vitatnin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II,VII,IX und X gerichtet und ihre Wirkung, die einer Reduzierung des Gerinnungspotentials im Patientenblut gleichkommt, tritt erst einige Zeit nach Applikation ein. Die Therapie bedarf einer laboratoriumstnäßigen Überwachung, da es bei einer Überdosierung zu Blutungen kommen kann. Heparin, das aufgrund seiner Polysaccharidstruktur nur parenteral angewandt werden kann, greift als Katalysator in körpereigene Inaktivierungsmechanismen ein. Durch seine polyvalente Affinität kann seine Wirkung durch Reaktion mit anderen Blutbestandteilen (Lipoproteide, Plättchenfaktor IV usw.) neutralisiert oder abgeschwächt werden. Seine Wirkung ist abhängig von einem normalen funktionstüchtigen Antithrombinspiegel des Blutes· Characteristic of the Known Technical Solutions For the therapy and prophylaxis of thrombotic diseases, direct and indirect anticoagulants of the heparin and coumarin and indanedione derivatives have heretofore been used in medicine. Both anticoagulant types have certain disadvantages. The effect of the coumarin derivatives is directed to the biosynthesis of the vitatnin-K-dependent coagulation factors II, VII, IX and X and their effect, which amounts to a reduction of the coagulation potential in the patient's blood, occurs only some time after application. Therapy requires laboratory monitoring, as overdosing can lead to bleeding. Heparin, which due to its polysaccharide structure can only be used parenterally, acts as a catalyst in the body's own inactivation mechanisms. Due to its polyvalent affinity, its action can be neutralized or attenuated by reaction with other blood components (lipoproteins, platelet factor IV, etc.). Its effect depends on a normal functioning antithrombin level of the blood.

Kleinmolekulare Enzyminhibitoren haben gegenüber Heparin den Vorteil, daß sie direkt wirken und auoh oral applizierbar sind» Ihre Wirkung erfolgt erst nach Aktivierung des normalerweise unwirksamer] Zymogens Prothrombin zum aktiven Enzym Thrombin. Für die Wirkung derartiger Inhibitoren sind keine anderen Blutbestandteile erforderlich, wie z.B. das Antithrombin für die Heparinwirkung« Gegenüber den Antikoagulantien vom Cumarlntyp ha.ben sie den besonderen Vorteil, sofort nach Applikation ihre Wirkung entfalten zu können. Die bisher bekannten, vom Benzamidin abgeleiteten Enzyminhibitoren, wie ZcBe p-Amidinopheny!brenztraubensäure (Riehter,P«_ ™LJ2£B£LiJhjL ^{wp c} 07c/87029 (DDR, 1972); Pharmazie 28, 514, 585 (1973)) zeigen eine polyvalente inhibitorische Wirkung gegenüber Serlnproteinasen (Märlavardt , ' F., Walsmann ,P^ und Klp^oJci^g^J^P,^ WP A 61k/92302 (DDR, 1972)). Sie hemmen neben Thrombin u. a. auch Trypsin, Plasmin, Faktor Xa und Serumkallikrein mit beträchtlicher Wirkungsstärke (Geratz, J.D._t Arch.Biochem.Biophys. 118,90 (1967); Crgratz^j«^, Experientia-,25, 483 (1969); Geratz, J. D., Arner. J. Physiol. 21$ 1812 (1969); Mar kwar djbjF^, La.n.dmann _?Η_Λ und Walsmann, P., European J, ' Biochem. _6, 502 (1968); Markwardt ^ F. und Y/alsmann,p. ₉ Experientia 24, 25 (1968); Ma^tovarJt^j^F^, Walsmann,P₀ und Drawerty J«, Aota biol_e raed. germ_o ^24, 401 (1970); Stürzebeeher,Small-molecule enzyme inhibitors have the advantage over heparin that they act directly and can be administered orally. Their effect takes place only after activation of the normally inactive zymogen prothrombin to the active enzyme thrombin. For the effect of such inhibitors, no other blood components are required, such as the antithrombin for the heparin effect. "They have the particular advantage over the anticoagulants of Cumarlntyp to be able to develop their effect immediately after application. The benzamidine-derived enzyme inhibitors known hitherto, such as ZcBe p-amidinophenyl pyruvic acid ( Riehter , P "_ ™ LJ2 £ B £ LiJhjL ^{wp c} 07c / 87029 (DDR, 1972); Pharmacia 28, 514, 585 (1973)) a polyvalent inhibitory action against proteinases of Serlnproteinase (Märlavardt, 'F., Walsmann, P ^ and Klp ^ oJci ^ g ^ J ^ P, ^ WP A 61k / 92302 (DDR, 1972)). In addition to thrombin, they also inhibit, inter alia, trypsin, plasmin, factor Xa and serum kallikrein with considerable potency (Geratz, JD _t Arch.Biochem. Biophys., 118, 90 (1967); Crgratz, J. Experientia, 25, 483 (1969) ; Geratz, JD, Arner J. Physiol 21 $ 1,812 _(1969);..? Mar Kwar djbjF ^, La.n.dmann _Η Λ and Walsmann, P., European J, 'Biochem _6, 502 (1968). Markwardt ^ F. and Y / asmann, p. ₉ Experientia 24, 25 (1968); Ma ^ tovarJt ^ j ^ F ^, Walsmann, P ₀ and Drawerty J, Aota biol _e raed. Germ _o ^ 24, 401 ( 1970);

Walsmann, P«, _s Thrombos. Res« 2 Walsmann, P _'s thrombus. Res « 2

(1976))«(1976)) "

Bei anderen bekannten, vom Benzamidin abgeleiteten Enzyminhibitoren, wie z«B_e Bis-(amidinobenzyliden)-cycloalkanonen und Bis-(amidinobenzyl)-oycloalkanonen .(Wagner, G.,-Oycloalkanonen In other known, derived from benzamidine enzyme inhibitors, such as "B _e bis (amidinobenzylidene) -cycloalkanonen and bis (amidino-benzyl). (Wagner, G.,

^ulld ii2ÜLi„Ss.i Pharmazie 3_2, 141 (1977)) 1st die Toxizität so groß, daß sie für eine Anwendung in vivo ungeeignet sind. (WaIsmann, P., Horn^^H^, Markwardt, F«, Richter, P_?i, Stürze- _£^, yieweg,. H₈ und Wagner, G., Acta biol. med· germ„ ^ulld (1977) ^Pharmacology 3: 2, 141 (1977)), the toxicity is so great that they are unsuitable for in vivo use. (WAISMANN, P. Horn ^^ H ^, Markwardt, F ", judges, _{P? I,} Stürze- _ £ ^, yieweg ,. H ₈ and Wagner, G., Acta biol. Med · germ"

35,· K 1 (1976); I^£tjnan£₁__J_i>, ,H^ffman^^J^ und Markwardt, F. _t Acta biol. med_e germ. 35,? 635 (1976)).35, K 1 (1976); I ^ £ £ ₁ tjnan __J _i>,, H ^ ffman ^^ J ^ and Markw ardt, F. _t Acta biol. med _e germ. 35 ,? 635 (1976)).

Weitgehend thromblnspezifische Inhibitoren wurden von 0kamot£ und Mitarb, mit den I^-Arylsulfonylarginlnestern und -amiden, insbesondere entsprechenden Dansy!derivaten gefunden ( S^ u. a. OS (BRD) 2 438 851 (1975), Jap. Pat. 76 125 259 (1976), 76 125 262 (1976)* 76 131 864 (1976);Extensive thrombin-specific inhibitors have been found from 0kamot and mitarb, with the 1-arylsulfonylarginine esters and amides, in particular corresponding Dansy derivatives (see, inter alia, OS (FRG) 2 438 851 (1975), Japanese Patent 76 125 259 (1976 ), 76 125 262 (1976) * 76 131 864 (1976);

A., Kiη Jo _ιΛ K^,A., Kiηn Jo _ΛΛ K ^,

^und Taraao', Y., Kobe J. Med. Sei. _21_, 43 (1973); S«, Mori^ Jg._i? Kin jo? K«, Klkunipto-, R. , Tonomura, S, ^and Taraao ', Y., Kobe J. Med. _21_, 43 (1973); S «, Mori ^ Jg. _I? Kin jo? K «, Klkunipto, R. , Tonomura, S,

Tamao, Y. und Hara, H.₉ Thromb. Res., Suppl* II, 8, 83 (1976); ^S^, Hljikata, A« ₈ Ikezav;a_? K₆₅ Kinjo, K., Kikumoto ^R₁ Tamao, Y. and Hara, H. ₉ Thromb. Res., Suppl * II, 8, 83 (1976); ^ S ^, Hljikata, A « ₈ Ikezav; a _? K ₆₅ Kinjo, K., Kikumoto ^ R ₁

Tonotnura, S. und Tamao_T Y,, Thromb« Res., Suppl. II, _8, 77 (1976)). Nachteilig bei der Darstellung dieser Verbindungen, ist, daß in der Regel die Guanidingruppierung des Arginins mit einer sciiv/er entfernbaren Schutzgruppe blockiert v/erden muß, ehe weitere Umsetzungen am Arginin durchgeführt werden können. Bei den Dansylderivaten bereitet außerdem die Isolierung reiner Umsetzungsprodukte größere Schwierigkeiten· Tonotnura, S. and Tamao _T Y, Thromb "Res., Suppl. II, _8, 77 (1976)). A disadvantage of the preparation of these compounds is that in general the guanidine moiety of arginine must be blocked with a sciiv / er removable protective group before further reactions can be carried out on arginine. In the case of the dansyl derivatives, isolation of pure reaction products also causes greater difficulties.

Ziel der Erfindung Aim of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, die Nachteile der bisher bekannten Antikoagulantien von der Art des Heparins, des Curaa- " rins, der Indandione und aller ihrer Derivate, bisher bekannter vom Benzamidin abgeleiteter kleinmolekularer Enzyminhibitoren sowie der I^-Arylsulfonylargininester und -amide zu überwinden. Es sollen entscheidende Fortschritte in der Herstellung und Handhabbarkeit von Thrombininhibitoren erzielt werden.The invention has the aim of overcoming the disadvantages of the previously known anticoagulants of the type of heparin, curura, indandiones and all their derivatives, hitherto known derived from benzamidine small molecule enzyme inhibitors and the I ^ -Arylsulfonylargininester and amides. Significant progress is being made in the production and manageability of thrombin inhibitors.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Erfindung hat die Aufgabe, möglichst spezifisch wirksame Thrombininhibitoren aufzufinden. Des v/eiteren sollen Syntheseverfahren aufgefunden werden, die die Herstellung dieser Inhibitoren in technisch vergleichsweise, einfacher Art ermöglichen.The invention has the object to find as specific as possible effective thrombin inhibitors. Des v / eiteren synthesis methods are to be found that allow the production of these inhibitors in a technically relatively simple manner.

Der Erfindung liegt die wissenschaftliche Erkenntnis zugrunde, daß Verbindungen der StrukturThe invention is based on the scientific knowledge that compounds of the structure

HN ^ /, V-(P-SjI^f CM "~C& -MHN ^ /, V- (P-SjI ^ f CM "~ C & -M

und ihre Salze Thrombininhibitoren hoher Spezifität darstellen. In der Formel kann die Amidinogruppe ia p- bzw. m-Stellung stehen, η = O, 1, 2, 3, R = Alkyl- bzw. Arylsulfonyl,and their salts are thrombin inhibitors of high specificity. In the formula, the amidino group can in general be p or m, η = O, 1, 2, 3, R = alkyl or arylsulfonyl,

R² = H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl und R⁵ = Alkyl, Aryl bzw,R ^{2 is} H, alkyl, aryl or aralkyl and R ^{5 is} alkyl, aryl or

2 3 Aralkyl sein. R und R können mit dem N-Atom, an das sie ge2 3 be aralkyl. R and R can with the N atom to which they ge

a 9 0 a 9 0

bunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann.are attached, form a heteroaliphatic ring containing other heteroatoms and may be substituted.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch, gelöst, daß Verbindungen der Stoffklasse der 1^,-alkyl- bzw. 1%^-arylsulfony·- lierteni^~Amidinophenyl^S~aminoalky!carbonsäureamide synthetisiert werden, wozu verschiedene,"im. folgenden beschriebene Verfahrensvarianten dienen_c The object is achieved in that compounds of the class of 1 ^, - alkyl or 1% ^ - arylsulfony - - lierteni ^ ~ Amidinophenyl ^ S ~ aminoalky! Carboxamides are synthesized, including various, "described in the following process variants serve _c

Die erste erfinduagsgemäße Verfahrensweise besteht darin, daß ein Halogenphenylalkylhalogenid mit einem Acy!aminomalonsäurediester zu einetn^fii-(E[alogenphenyl)-alkylacy!aminomalonsäurediester der allgemeinen FormelThe first procedure according to the invention consists of reacting a halophenylalkyl halide with an acylamino-maleomic acid diester to give a di (o-a-alkenylphenyl) -alkylacylomino-maleic acid diester of the general formula

umgesetzt wird, worin η = 1, 2, 3, R = Alkyl, R⁵ = Alkyl und X = Halogen bedeuten.in which η = 1, 2, 3, R = alkyl, R ⁵ = alkyl and X = halogen.

Die so erhaltene Verbindung wird mit einer Mischung aus gleichen Teilen 6 N HCl und Eisessig unter Rüokflußbedingungen zu einemS^-(Halogenphenyl)-^-a,minoalkylcarbonsäurehydrochlorid umgesetzt, das durch Acylierung mit einem Sulfonsäurechlorid in Gegenv/art einer Base in eine I^-Alkylsulfonyl- bzw. l·^- Arylsulfonylverbindung übergeführt wird. Die so erhaltene Verbindung wird zum Säurechlorid umgesetzt. Aus diesem wird das Säureamid der nachfolgenden Struktur erhalten,The compound so obtained is reacted with a mixture of equal parts of 6N HCl and glacial acetic acid under reflux conditions to give a S - (halophenyl) -α-aminoalkylcarboxylic acid hydrochloride obtained by acylation with a sulphonyl chloride in the presence of a base in a solution of Alkylsulfonyl or l · ^ - arylsulfonyl compound is converted. The compound thus obtained is converted to the acid chloride. From this the acid amide of the following structure is obtained,

worin η = 1, 2, 3, X = Halogen, R = Alkylsulfonyl bzw. Aryl-in which η = 1, 2, 3, X = halogen, R = alkylsulfonyl or aryl

sulfonyl, R² « Hj Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl und R⁵ - Alkyl,sulfonyl, R ² "Hj alkyl, aryl or aralkyl, and R ⁵ - alkyl,

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Aryl bzw,» Aralkyl bedeuten oder R und R mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einenAryl or, mean aralkyl or R and R with the N atom to which they are attached, one

heteroaliphatischeo Ring bilden können:, der weit exe Heteroatome enthalten und substituiert sein kann'· Im folgenden Syntheseschritt wird das kernständige Halogenatom durch Umsetzung rait Kupfer(l)~cyanld in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin gege.n eine Cyaaogruppe ausgetauscht«In the following synthesis step, the coreactive halogen atom is replaced by the reaction of copper (I) cyanide in dimethylformamide in the presence of pyridine with a cyano group. "

Die dergestalt erhaltene Cyanoverbindung wird mit einem wasserfreien niederen Alkohol sowie Wasserfreiem Halogenwasserstoff in ein Iraidsäureestersalz der StrukturThe cyano compound thus obtained is converted with an anhydrous lower alcohol and anhydrous hydrogen halide into an acidic ester salt of the structure

^ /TV (CH₂VCH -CO -H Ja^ / TV (CH ₂ VCH -CO -H Yes

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übergeführt, wobei R , R und R die oben genannten Bedeutungen besitzen, η = 1, 2, 3, R = Alkyl und I = Halogen sind. Dabei ist die Säurekonzentration niedrig zu halten, um die Alkoholyse der Säureamidbindung weitgehend zurückzudrängen.converted, wherein R, R and R have the abovementioned meanings, η = 1, 2, 3, R = alkyl and I = halogen. The acid concentration must be kept low in order to largely suppress the alcoholysis of acid amide binding.

Im folgenden Syntheseschritt wird durch Einwirkung von Ammoniak in alkoholischer Lösung auf das Imidsäureestersalz das Endprodukt erhalten, das ein Amidiosalz der nachfolgenden Struktur ist,In the following synthesis step, the end product, which is an amido salt of the following structure, is obtained by the action of ammonia in alcoholic solution on the imidic acid ester salt.

W/· HNi^ £ V(CHj_n-CW-CO-NW / · HNi ^ V (CHj _n -CW-CO-N

worin die Amidinogruppe in p- bzv/· m~Stellung stehen kann₅ η - 1, 2, 3, Y = Halogen, R = Alkylsulfonyl oder Ary!sulfonyl, R² = H, -Alkyl, Aryl oder ÄraIky1 und R³ = Alkyl, Arylin which the amidino group can be in the p-bzv / · m ~ position ₅ η - 1, 2, 3, Y = halogen, R = alkylsulfonyl or arylsulfonyl, R ² = H, -alkyl, aryl or ÄraIky1 and R ³ = Alkyl, aryl

2 3 oder Aralkyl sind. R und R können mit dem N-Atοm, .an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann.2 3 or aralkyl. R and R can form with the N-atom to which they are attached a heteroaliphatic ring which may contain other heteroatoms and may be substituted.

Andere Amidinsalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren werden erhalten, indem die imidoesterhydrohalogenide nach Gewinnung der Iraidoesterbasen in andere Imidoestersalze übergeführt v/erden, die in obenOther amidine salts with physiologically tolerated inorganic or organic acids are obtained by converting the imidoester hydrohalides into other imidoester salts after obtaining the horoidoester bases, which in above

beschriebener V/eise mit alkoholischer Ammoniaklösung zu den entsprechenden Araidinsalzen umgesetzt werden.Be described Vise with alcoholic ammonia solution to the corresponding Araidinsalzen be implemented.

V/eiterhin können Amidinsalze erhalten werden, indem die Imidoesterbasen mit dem Ammoniumsalz physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Säuren au entsprechenden Amidinsalze α umgesetzt werden.In addition, amidine salts can be obtained by reacting the imidoester bases with the ammonium salt of physiologically compatible inorganic or organic acids to give corresponding amidine salts α.

Eine dritte Möglichkeit besteht darin, aus Amidinsalzen nach Freisetzung der Amidinbase und Umsetzung mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren andere Araidinsalze zu erhalten.A third possibility is to obtain other araidine salts from amidine salts after liberation of the amidine base and reaction with physiologically tolerated inorganic or organic acids.

In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung wird Cyanophenylalkylhalogenid zu*»i-(Cyaaophenyl)-alkylaoy!aminomalonsäurediester umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung wird unter Erwärmen in einem Gemisch aus gleichen Teilen Eisessig. und 6 N HCl gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Die als Hydrochlorid erhaltene4d-(Carboxamidophenyl)-«&-aminoaHey!carbonsäure der StrukturformelIn a second embodiment of the invention, cyanophenylalkyl halide is reacted to give di (cyaa-phenyl) -alkyl-amino-aminomalonic acid diester. The compound thus obtained is glacial acetic acid with heating in a mixture of equal parts. and 6N HCl dissolved and heated to reflux. The 4d- (carboxamidophenyl) - & - aminoahexylcarboxylic acid of the structural formula obtained as the hydrochloride

HCIHCI

ia der. η = 1, 2, 3 ist, wird durch Acylierung mit einem SuI-fonsäurechlorid in Gegenwart einer Base in eine 1^-Alkylsulfonyl- bzw. N^g-Arylsulfony!verbindung übergeführt. Die so erhaltene Verbindung wird mit einem geringen Überschuß an Thionylchlorid umgesetzt, wobei.ein Gemisch von Cyanoverbindung (X = CN) und Säureamid (X = CONH₂) der folgenden Strukturia the. η = 1, 2, 3, is converted by acylation with a SuI-fonsäurechlorid in the presence of a base in a 1 ^ -Alkylsulfonyl- or N ^ g-Arylsulfony! compound. The compound thus obtained is reacted with a slight excess of thionyl chloride, whereby a mixture of cyano compound (X = CN) and acid amide (X = CONH ₂ ) of the following structure

entsteht, worin R = Alkyl- bzw. Ary!sulfonyl ist. Daraus wird durch Reaktion mit einem Arain in abs. Benzol ein Gemisch der Verbindungen mit X = CN und X = CONHp der allgemeinen Strukturis formed, wherein R = alkyl or Ary! sulfonyl. This is by reaction with an Arain in abs. Benzene is a mixture of compounds with X = CN and X = CONHp of the general structure

VÖ1©© VOE1

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erhalten, worin α, R , R und R die oben genannten Bedeutungen besitzen»in which α, R, R and R have the meanings given above »

Aus diesem Gemisch, wird mit Phospitoroxidchlorid in Dimethylformamid die reine Cyanoverbindung erhalten ("E 1-Ke r dav/y, M« und El-Agamey, M.N. T. A. ₉ Acta Pharm· Jugoslav» 2_6_? 141 (1976)). ^From this mixture, is with Phospitoroxidchlorid in dimethylformamide pure cyano compound obtained ( "E-1 Ke r d av / y, M" and El-Agamey, MNTA ₉ Acta Pharm · Jugoslav _{"2_6?} 141 (1976)). ^

Bei dieser zweiten Ausführungsform der Erfindung erv/eist es sich deshalb als besonders zweckmäßig, die CarboxamidoverbindungIn this second embodiment of the invention, it is therefore particularly expedient to use the carboxamido compound

mit η a 1, 2, 3 und R = Alkyl- bzw. Arylsulfonyl mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid im Überschuß zu behandeln (Th^rj5£nj)_JL_J_:i>i_C_ae_j, Chem. and Ind„ 1964-, 752), so daß neben der Säurechloridbildung quantitative Dehydrati sierung der primären Säureamidgruppierung unter Bildung der folgenden Cyanoverbindung erfolgt* to treat excess with η a is 1, 2, 3 and R = alkyl or arylsulfonyl with an inorganic acid chloride such as thionyl chloride (Th ^ RJ5 £ nj) _{JL _J. i> i} _C _a e _j, Chem and Ind "1964 -, 752), so that in addition to the acid chloride formation quantitative dehydration tion of the primary acid amide grouping to form the following cyano compound is carried out *

μ A ^₄ ^°μ A ^ ₄ ^ °

Dieses Säurechlorid wird ohne .Isolierung direkt in das entsprechende Säureamid übergeführt· Das Säureamid v/ird in der in der ersten Ausführungsform beschriebenen erfinderischen Weise über das Iraidsäureestersalz zum Amidinsalz der folgenden Formel umgesetzt _} This acid chloride is converted without .Isolierung directly into the corresponding acid amide The acid amide · v / ill be as described in the first embodiment inventive manner over the Iraidsäureestersalz the amidine salt of the formula _reacted}

v/orin die Amidinοgruppe in ρ- bzw. m-Stellung steheο kann, D s 1, 2, 3, Υ·« Halogen, R = Alkyl- oder Ary!sulfonyl, R - H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R = Alkyl, Aryl oderv / orin the Amidinοgruppe in ρ or m position steheo can, D s 1, 2, 3, Υ · «halogen, R = alkyl or Ary! sulfonyl, R - H, alkyl, aryl or aralkyl and R = Alkyl, aryl or

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Aralkyl sind» R und R können mit dem N~Atom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, der v/eitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann. In einer dritten Ausführungsform der Erfindung werden zunächst aus am aromatischen Kern halogen- oder oyanosubstituierten Phenylalky!halogeniden in der in der ersten und zweiten Ausführungsform beschriebenen Weise die es-(Cyano-Aralkyls are "R and R can form a heteroaliphatic ring with the N ~ atom to which they are attached, which can contain heteroatoms and be substituted. In a third embodiment of the invention, initially from the aromatic nucleus halogen- or oxy-substituted Phenylalky! Halides in the manner described in the first and second embodiments, the es- (cyano)

säureamide hergestellt« An diese Verbindung der Strukturacid amides produced «to this compound of the structure

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mit n=1, 2, 3 und R , R , R in der oben genannten Bedeutung, wird in Triäthylamin/Pyx-idin Schwefelwasserstoff addiert, 'Wobei die Thiocarboxaraidoverbindung entsteht. Diese v/ird mit einem Alkylhalogenid umgesetzt. Das erhaltene Thioimidsäureestersalswith n = 1, 2, 3 and R, R, R in the abovementioned meaning, hydrogen sulfide is added in triethylamine / pyx-idin, 'wherein the thiocarboxaraidoverbindung arises. This is reacted with an alkyl halide. The obtained thioimidic acid ester as

VTVT

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rait η = 1>.2, 3 und R , R , R in der oben genannten Bedeutung, X = C(SR⁶)=NH . HT, R⁶ = Alkyl und Ϋ = Halogen, wird mit Ammoniumacetat zum Atnidiosalz umgesetzt (Baker,_ι B« R» ^und Eri_cksoη _?j E.__H._, J» med. Chem. ;[θ', 1123 (1967)). Entsprechend einer vierten Ausführungsform der Erfindung wird Halogenphenylglycin durch. l^Alkyisulfonylierung bzw· N₀^-ArJ 1 su lfony lie rung in eine Verbindung der Strukturrait η = 1> .2, 3 and R, R, R have the abovementioned meaning, X = C (SR ⁶ ) = NH. HT, R ⁶ = alkyl and Ϋ = halogen, is reacted with ammonium acetate to give the atnidio salt (Baker, _ι B "R" ^and Eri_cksoη _j E __ H. , J. med. Chem.;,, 1123 (1967) ). According to a fourth embodiment of the invention halophenylglycine is by. l ^ Alkyisulfonylierung or · N ₀ ^ -ArJ 1 su lfony be tion into a compound of the structure

CH-Q30BCH-Q30B

mit R = Alliylsulfonyl oder Arjlsulfonyl übergeführte Die so erhaltene Verbindung wird mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt und dieses zum Säureamid umgesetzt. Anschließend v/ird diese Verbindung mit Kupfer(I)-cyanid in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid io Anwesenheit einer organischen Base wie Pyridin unter Rückfluß erhitzt» Wach einer Reaktionsdauer von ca„ 30 Stunden werden Produkte der StrukturformelThe compound thus obtained is converted into the acid chloride with an inorganic acid chloride, such as thionyl chloride, and this is converted to the acid amide. Subsequently, this compound is refluxed with copper (I) cyanide in an organic solvent such as dimethylformamide in the presence of an organic base such as pyridine. "A reaction time of about 30 hours" become products of the structural formula

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rait R , R , R in den oben genannten Bedeutungen erhalten. Die in der vorstehend beschriebenen· Weise erhaltenen Cyanοverbindungen'."werden z.B. gemäß dem in der dritten Ausführungsform angegebenen Reaktionsweg über die Thiocarboxamidoverbindungen und nachfolgend über die Thioimidsäureestersalze zu I^-Alkyl- bzw. Nc^rArylsulfonyl-ÄÄ-amidinophenyl-eir-aminoalkyloarbonsäureamiden umgesetzt, v/obel im Falle der Notwendigkeit die Weiterreaktion zu einem anderen Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure entsprechend dem in der ersten Ausführungsform der Erfindung beschriebenen Weise erfolgen kann*rait R, R, R obtained in the abovementioned meanings. The cyano compounds "." Obtained in the above-described manner are, for example, reacted via the thiocarboxamido compounds in accordance with the reaction route indicated in the third embodiment and subsequently via the thioimidic acid ester salts to give 1-alkyl or N, 2-arylsulfonyl-.alpha.-amidinophenyl-eir-aminoalkylocarboxamides if it is necessary to continue the reaction to another salt with a physiologically acceptable inorganic or organic acid in the manner described in the first embodiment of the invention *

Es ist zweckmäßig, im vorstehend beschriebenen Syntheseverfahrea das Kupfer(l)-c;yanid in mehreren Portionen nach jeweils 8 Stunden Urasetzungsdauer zuzugeben· Es ist ferner vorteilhaft, unter Inertgasatmosphäre zu arbeiten· Zweckmäßigerweise werden die nach einer der vier erfindungsgeraäßen Ausführungsformen hergestellten !^substituierten ce-Amidinophenyl-e^-aminoalkylcarbonsäureatnide als solche oder als Salze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure unter Verwendung geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe in geeignete Applikationsformen wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositoren, Lösungen usf. übergeführt.It is expedient, in the above-described synthesis method, to add the copper (I) cyanide in several portions after every 8 hours initial exposure time. It is also advantageous to operate under an inert gas atmosphere. Conveniently, the substituents prepared according to one of the four embodiments of the invention are substituted ce-amidinophenyl-e ^ -aminoalkylcarbonsäureatnide as such or as salts with a physiologically acceptable inorganic or organic acid using suitable pharmaceutical excipients in suitable administration forms such as Tablets, dragees, capsules, suppositories, solutions, etc. transferred.

Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden *The invention will be explained in more detail below with reference to three exemplary embodiments.

6.5 g 4~Brombenzylbromid werden in 25 ml abs. Dioxan mit6.5 g of 4-bromobenzyl bromide are added in 25 ml of abs. Dioxane with

5,7 g Acetaminomalonsäurediäthylester, 0,3 g Kaliumiodid und einer aus 0,65 g Natrium und 15 ml abs. Äthanol hergestellten Äthylatlösung umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird die Suspension mit reichlich Wasser versetzt und das Produkt nach Kristallisation abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 131-133⁰C, Subl. ab 115⁰C). 7jO g 4-Brombenzylacetamlnomalonsäurediäthylester werden unter Erwärmen in 35 ml Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 35 ml 6 N Salzsäure 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus· Es wird abgesaugt und getrocknet. Erforderlichenfalls kann aus Methanol/Äther umgefällt werden (Schmp. ab 216⁰C).5.7 g of diethyl acetaminomalonate, 0.3 g of potassium iodide and one of 0.65 g of sodium and 15 ml of abs. Ethanol produced ethylate solution implemented. For working up, the suspension is treated with water and filtered off with suction, the product after crystallization, washed with water and recrystallized from methanol (mp. 131-133 ⁰ C, Subl. From 115 ⁰ C). 7jO g of 4-Brombenzylacetamlnomalonsäurediäthylester are dissolved with heating in 35 ml of glacial acetic acid and the solution after the addition of 35 ml of 6 N hydrochloric acid 6 hrs. Heated under reflux. After cooling, the reaction product crystallizes out. It is filtered off with suction and dried. If necessary, can be reprecipitated from methanol / ether (mp. From 216 ⁰ C).

5.6 g 4-BromphenylalaninhydrοChlorid werden in 60 ml N Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 4,0 g Tosylohlorid in 20 ml Äther 6 bis 8 Std. bei Raumtemperatur gesohüttolt. Nach Abtrennung der ätherischen Phase wird die wäßrige Lösung nach Ansäuern mit 6 N Salzsäure mit Chloroform ausgeschüttelte Beim Waschen der Chloroformlösung mit Wasser fällt bereits ein Teil des Produktes aus, der durch Absaugen abgetrennt wird« Der nach dem Einengen der getrockneten5.6 g of 4-bromophenylalanine hydrochloride are dissolved in 60 ml of sodium hydroxide solution and boiled with a solution of 4.0 g of tosyl chloride in 20 ml of ether for 6 to 8 hours at room temperature. After separation of the ethereal phase, the aqueous solution after acidification with 6 N hydrochloric acid with chloroform is shaken off When washing the chloroform solution with water already precipitates a part of the product, which is separated by suction The «after concentration of the dried

-11- £ U I O 7 O-11- £ U I O 7 O

Chloroforralösung erhaltene Teil wird mit ersterem vereinigt und aus Methanol umkristallisiert (Sohmp.. 185-188⁰C, Tröpfchen ab 179°C)_e Chloroforralösung obtained part is combined with the former and recrystallized from methanol (Sohmp .. 185-188 ⁰ C, droplets from 179 ° C) _e

6*3 g ]%£-Tosyl-4~bromphenylalanin werden mit 20 ml Thionylchlorid übergössen. Das Gemisch wird 45 Min« auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird danach abdestilliert und der verbliebene Rückstand zweimal mit etwa 25 ml abs. Benzol kodestilliert· Das Säurechlorid verbleibt als fester, gelblicher Rückstand. Dieser wird in abs. Benzol gelöst und unter Rühren zu einer auf 0 bis 5⁰C abgekühlten Lösung von 3,0 g Piperidin in 20 ml abs. Benzol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur noch 1 Std. nachgerührt. Anschließend wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt j wobei N^-To sy 1-4-broraphenylalaüi.apiperidid in der Benzolphase bereits auszukristallisieren beginnt* Es wird abgesaugt, getrocknet und zur Urakristallisation mit der aus der Benzollösung nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Fraktion vereinigt (Schrnp_o 181-183⁰C)* 3j5 g i^-Tosyl-4~bromphenylalaninpiperidid werden in 27 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 8 Tropfen abs. iyridin ge- löst. Nach Zugabe von 0,81 g Kupfer(l)-oyanid wird die Lösung 16 Stde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird in eine Mischung von ca. 30 g Eis und 30 ml 25-proz. Ammoniak gegossen und 15 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird die Suspension 30 Min. mit 50 ml Chloroform gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser und verdünnter Salz säure gewaschen und nach dem Neutralwaschen über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert (Sohmp. 221⁰C).6 * 3 g]% l -osyl-4-bromophenylalanine are poured over with 20 ml thionyl chloride. The mixture is heated for 45 minutes on the boiling water bath. The excess thionyl chloride is then distilled off and the remaining residue twice with about 25 ml abs. Benzene codistilled · The acid chloride remains as a solid, yellowish residue. This one is in abs. Dissolved benzene and stirring to a cooled to 0 to 5 ⁰ C solution of 3.0 g of piperidine in 20 ml abs. Benzene added dropwise. After completion of the addition, stirring is continued at room temperature for 1 hr. The mixture is then shaken twice with water and N-ty sy 1-4-broraphenylaluminum piperidide in the benzene phase already begins to crystallize out. It is filtered off with suction, dried and combined, for urea crystallization, with the fraction obtained from the benzene solution after distilling off the solvent (Schrnp _o 181-183 ⁰ C) * 3j5 gi ^ -tosyl-4-bromophenylalanine piperidide are dissolved in 27 ml of dimethylformamide with the addition of 8 drops of abs. iyridine dissolved. After adding 0.81 g of copper (I) -oyanide, the solution is refluxed for 16 hours. After cooling, in a mixture of about 30 g of ice and 30 ml of 25 percent. Poured ammonia and allowed to stand for 15 hours at room temperature. Subsequently, the suspension is stirred for 30 min. With 50 ml of chloroform. The chloroform phase is separated off, washed with water and dilute hydrochloric acid and dried after washing neutral over sodium sulfate. The residue remaining after distilling off the solvent is recrystallized from ethanol (Sohmp 221 ⁰ C).

0,41 g der Cyanoverbindung werden in 8 ml abs. Dioxan unter Erwärmen gelöst. Nach Zusatz von 0,3 g abs. Methanol werden in die auf 0 bis 5 C abgekühlte Lösung 0,5 g getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet« Der Ansatz bleibt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen«. Anschließend wird das Imidsäureester~ salz durch Zusatz von reichlich Äther gefällt, nach Kristall!-0.41 g of the cyano compound are dissolved in 8 ml of abs. Dioxane dissolved under heating. After addition of 0.3 g of abs. Methanol is introduced into the solution, which has been cooled to 0 to 5 C, of 0.5 g of dried hydrogen chloride gas. "The batch remains at room temperature for 3 days." Then the imidic acid ester salt is precipitated by the addition of plenty of ether, according to the crystal!

^5 S% A ^ 5 S% A

sation abgesaugt und in Methanol aufgenommen. Nach Versetzen der Lösung mit methanolisoher Ammoniaklösung v/ird 3 Std· auf 70 bis 80⁰C erwärmt. Zur Aufarbeitung v/ird die Lösung i. Vak» zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in wenig Methanol aufgenommen. Die nach kurzer Zeit beginnende Kristallisation wird durch 15-stündiges Aufbewahren bei 0 bis 5⁰C vervollständigt· Die Mutterlauge wird mit Äther bis zur starken Trübung versetzt und das Produkt nach Kristallisation abgesaugt. Zur Reinigung wird die Verbindung erneut in Methanol gelöst«» Nebenprodukt durch Zusatz von wenig Äther als erste · Fraktion abgeschieden und N^-Tosyl~4~amidinophenylalaninpiperididhydrochlorid nach Filtration mit Äther gefällt. Danach wird nochmals aus Methanol/Äther.umgefällt. (Schmp. 151-152⁰C). Beispiel 2:Suction filtered and taken up in methanol. After the solution has been treated with methanolic ammonia solution, it is heated to 70 to 80 ^° C. for 3 hours. For workup, the solution is i. Concentrated to dryness and the remaining residue taken up in a little methanol. The crystallization, which starts after a short time, is completed by keeping at 0 ° to 5 ^° C. for 15 hours. The mother liquor is mixed with ether until it is very cloudy and the product is filtered off with suction after crystallization. For purification, the compound is redissolved in methanol. By-product is precipitated by the addition of a little ether as the first fraction and N-tosyl-4-amidinophenylalanine piperidide hydrochloride is precipitated after filtration with ether. Thereafter, it is again reprecipitated from methanol / ether. (Mp 151-152 ⁰ C). Example 2:

9,8 g 4-Cyanobenzylbromid werden in 50 ml abs* Dioxan mit 10,9 g Acetaminomalonsäurediäthy!ester, 0,5 g Kaliumiodid und einer aus 1,2 g Natrium und 20 ml abs. Äthanol hergestellten Äthylat lösung umgesetzt. Zur Aufarbeitung v/ird die Suspension mit reichlich Wasser versetzt und das Produkt nach Kristallisation abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 168-17O⁰C).9.8 g of 4-Cyanobenzylbromid are in 50 ml of abs * dioxane with 10.9 g Acetaminomalonsäurediäthy! Ester, 0.5 g of potassium iodide and one of 1.2 g of sodium and 20 ml of abs. Ethanol produced ethylate solution implemented. For working up, the suspension is mixed with plenty of water and the product is filtered off with suction after crystallization and recrystallized from methanol (mp 168-17O ⁰ C).

7j6 g 4-Cyanobenzylacetaminomalonsäurediäthylester werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 15 ml Eisessig und 15 ml 6 N Salzsäure gelöst und die Lösung 3 Std. am Rückfluß erhitzt. Der nach dem Erkalten auskristallisierte Teil des Reaktionsproduktes wird abgesaugt und das Filtrat i. Vak. zur Trockne eingeengt, wobei zuletzt mit einem siedenden Wasserbad erhitzt wird. Der verbleibende Rückstand v/ird in Methanol aufgenommen und die filtrierte Lösung mit Äther bis zur starken Trübung versetzt. Die auskristallisierte Verbindung wird abgesaugt, getrocknet und mit der ersten Fraktion vereinigt (Schmp. ab ca. 200⁰C (Zers.)).7j6 g 4-Cyanobenzylacetaminomalonsäurediäthylester be dissolved with warming in a mixture of 15 ml of glacial acetic acid and 15 ml of 6 N hydrochloric acid and the solution heated for 3 hrs. At reflux. The crystallized after cooling part of the reaction product is filtered off with suction and the filtrate i. Vak. evaporated to dryness, the last being heated with a boiling water bath. The remaining residue is taken up in methanol and the filtered solution is treated with ether until it is very turbid. The crystallized compound is filtered off, dried and combined with the first fraction (mp. From about 200 ⁰ C (dec.)).

4,5 g 4-Aminocarbonylphenylalaninhydrochlorid v/erden in ^ ml N Kalilauge gelöst und mit einer Lösung von 3,6 g Tosylchlorid in 40 ml Äther 7 Std. bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird ausgeschiedenes Kaliumsalz abgesaugt und die ätherische Phase des Filtrats abgetrennt. Die wäßrige Lösung4.5 g of 4-aminocarbonylphenylalanine hydrochloride are dissolved in 1 ml of potassium hydroxide solution and shaken with a solution of 3.6 g of tosyl chloride in 40 ml of ether for 7 hours at room temperature. Thereafter, precipitated potassium salt is filtered off with suction and the ethereal phase of the filtrate is separated off. The aqueous solution

wird zweimal mit wenig Äther ausgeschüttelt und angesäuert. Der Niederschlag wird zusammen mit der aus dem Kaliumsalz durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure freigesetzten Fraktion abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz mit Äthanol versetzt und die Suspension zum Sieden erhitzt, wobei sich der größte Teil der Verbindung löst. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten Anteile abgesaugt und das Filtrat allmählich mit Petroläther versetzt. Beim Anreiben beginnt die Kristallisation. Durch weiteren Petrolätherzusatz wird die Abscheidung von N₂^-Tosy1-4-aminocarbony!phenylalanin vervollständigt, (Schmp«. ab 230⁰C (Zers„), ab 200⁰C Sublimation))·is shaken twice with a little ether and acidified. The precipitate is filtered off with suction, together with the fraction released from the potassium salt by treatment with dilute hydrochloric acid, washed with water and dried. For cleaning, the substance is treated with ethanol and the suspension is heated to boiling, wherein most of the compound dissolves. After cooling, the undissolved portions are filtered off with suction and the filtrate is gradually mixed with petroleum ether. When rubbing begins the crystallization. By further petroleum ether additive deposition of N ₂ ^ -Tosy1-4-aminocarbony is! Phenylalanine completed (mp ". From 230 ⁰ C (dec"), from 200 ⁰ C sublimation)) ·

3,0 g davon werden mit 15 ml Thionylchlorid übergössen und das Gemisch 60 Min. auf dem siedenden Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird i„ Vak. abdestilliert und der verbleibende Rückstand zweimal mit abs. Benzol kodestilliert.3.0 g of this are poured over with 15 ml of thionyl chloride and the mixture is refluxed for 60 min. On the boiling water bath. Excess thionyl chloride is added to vac. distilled off and the remaining residue twice with abs. Benzene codistilled.

2,5 g des Säurechlorids werden in abs. Benzol gelöst und unter Rühren zu einer auf 0 bis 5⁰C abgekühlten Lösung von 1,2 g Piperidin in 10 ml abs. Benzol zugetropft» Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur noch 1 Std. gerührt«, Die erhaltene Suspension wird mit 30 ml 3N Salzsäure geschüttelt, der verbliebene Kristallbrei abgesaugt, mit reichlich V/asser gewaschen und getrocknet« Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Äthanol (Schmp. 221⁰C)* 0,8g NsirTosyl-4-cyanophenylalaninpiperidid werden in Pyridin gelöst, das einige Tropfen Triäthylamin enthält. Anschließend wird 4,5 Std. ein schwacher Schwefelwasserstoffstrom durch die Lösung geleitet. Nach 24-stündigein Stehen bei Raumtemperatur wird in eine Eis-Salzsäuremischung gerührt, wobei das Thioamid in fester Form anfällt· Es wird abgesaugt,.mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet. Für die weitere Umsetzung ist eine Umkristallisation nicht erforderlich (Schrap. 224-227⁰C, Tröpfchen ab 220⁰C).2.5 g of the acid chloride are dissolved in abs. Dissolved benzene and stirring to a cooled to 0 to 5 ⁰ C solution of 1.2 g of piperidine in 10 ml of abs. Benzene added dropwise. »After completion of the addition, stirring is continued for 1 h at room temperature. The resulting suspension is shaken with 30 ml of 3N hydrochloric acid, the remaining crystal slurry is suctioned off, washed with copious amounts of water and dried. The product is purified by recrystallization from ethanol (mp 221 ⁰ C) * 0.8 g NsirTosyl-4-cyanophenylalanine piperidide are dissolved in pyridine containing a few drops of triethylamine. Subsequently, a slight stream of hydrogen sulphide is passed through the solution for 4.5 hours. After standing at room temperature for 24 hours, the mixture is stirred in an ice-hydrochloric acid mixture, the thioamide being obtained in solid form. It is filtered off with suction, washed with plenty of water and dried. For further implementation is not required recrystallization (Schrap. 224-227 ⁰ C, droplets from 220 ⁰ C).

0,4 g des Thioamids werden unter Erwärmen in Aceton gelöst und mit 1,2 g Methyljodid unter Lichtschutz 18 Std«, bei Raum-0.4 g of the thioamide are dissolved with warming in acetone and treated with 1.2 g of methyl iodide under light protection for 18 hours.

temperatur geschüttelt. Das Thioimidsäureestersalz wird mit Petroläther gefällt und abgesaugt.temperature shaken. The Thioimidsäureestersalz is precipitated with petroleum ether and filtered with suction.

0,4 g des, Thioimidsäureesterhydrojodids werden in abs. Äthanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,06 g Ammoniutnacetat 2,5 Std« auf 70 bis SO⁰C erwärmt. Danach wird'filtriert und i„ Vak. weitgehend eingeengt. Der'Rückstand v/ird in wenig abs· Äthanol aufgenommen und Na£-Tos;yl-4-amidinophen,ylalaninpiperidid~ hydrojodid mit Petroläther gefällt. Zur Reinigung v/ird aus Methanol/Äther uragefällt (Schtnp. 220-224°C)· Beispiel 3} 0.4 g of the thioimidic acid ester hydroiodide are dissolved in abs. Ethanol dissolved and the solution after addition of 0.06 g Ammoniutnacetat 2.5 hrs "heated to 70 to SO ⁰ C. Thereafter, it is filtered and i "Vak. largely restricted. The residue is taken up in a little bit of absolute ethanol and precipitated with petroleum ether, Na-tosyl-4-amidinophene, ylalanine piperidide, hydroiodide. For purification, it is necessary to precipitate from methanol / ether (melting point 220-224 ° C.). Example 3

11,0 g-4-Brombenzaldehyd, 6,0 g Natriumcyanid und 24,0 g Ammoniumcarbonat werden in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 100 ml Wasser 1 Std. bei 6O⁰C gerührt. Anschließend v/ird 5 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure angesäuert und nochmals 5 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen v/ird 5T(4-Bromphenyl)-hydantoin abgesaugt und neutral gewaschen (Schtnp. 222-224⁰C). 10,0 g davon werden in 100 ml 60-proz. Schwefelsäure suspendiert und unter Rückfluß erhitzt bis sich die Substanz löst. Die heiße Lösung wird filtriert. Es kristallisiert 4-Bromphenylglycinhydrogensulfat aus (Schmp. 102-105⁰C). 12,0 g Aminosäure werden in 100 ml 2 N Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 8,0 g Tosylohlorid in 75 ml Äther 4-5 Std. geschüttelt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 60 ml 3 N Salzsäure durchgearbeitet. Ne^iTosyl-4-brotnphenylgLyoin v/ird abgesaugt, neutral gev/aschen und aus wässerigem Methanol umkristallisiert (Schmp. 195-198⁰C)» 11.0 g of 4-bromobenzaldehyde, 6.0 g of sodium cyanide and 24.0 g of ammonium carbonate are stirred in a mixture of 100 ml of ethanol and 100 ml of water for 1 hr. At 6O ⁰ C. It is then heated under reflux for 5 min. After cooling, acidified with hydrochloric acid and heated under reflux for a further 5 min. After cooling, v / ith 5T (4-bromophenyl) hydantoin suctioned off and washed neutral (Schtnp. 222-224 ⁰ C). 10.0 g of it are in 100 ml of 60 percent. Suspended sulfuric acid and heated to reflux until the substance dissolves. The hot solution is filtered. It crystallizes 4-Bromophenylglycinhydrogensulfat from (mp 102-105 ⁰ C). 12.0 g of amino acid are dissolved in 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and shaken with a solution of 8.0 g Tosylochloride in 75 ml of ether 4-5 hours. The precipitate is filtered off with suction and worked up in 60 ml of 3N hydrochloric acid. Ne ^ iTosyl-4-brotnphenylgLyoin v / ill be sucked, neutral GeV / waste and from aqueous methanol recrystallized (mp. 195-198 ⁰ C) "

4,0 g davon werden in 20-30 ml abs. Benzol mit 8 ml Thionylchlorid 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf dem \Yasserbad Benzol und überschüssiges Thionylchlorid i. Yak. abdestilliert* Der Rückstand wird zweimal mit 30 ml abs. Benzol kodestilliert, in 30 ml abs. Benzol gelöst und die benzolische Lösung.unter Eiskühlung und Rühren zu einer Mischung von 2,0 g Piperidin und 30 ml abs. Benzol zugetropft· Nach einstündigem Rühren unter Eiskühlung wird N₃^-To sy 1-4-bromphenyl-glycinpiperidid abgesaugt und aus wässerigem Methanol4.0 g of it are in 20-30 ml abs. Benzene with 8 ml of thionyl chloride for 1 hr. Heated under reflux. Then benzene and excess thionyl chloride i. Yak. distilled off * The residue is washed twice with 30 ml abs. Benzene codistilled, in 30 ml abs. Dissolved benzene and the benzene solution.unter under ice cooling and stirring to a mixture of 2.0 g of piperidine and 30 ml of abs. Benzene added dropwise · After stirring for 1 hour under ice cooling N ₃ ^ -To sy 1-4-bromophenyl-glycinpiperidid is filtered off with suction and from aqueous methanol

urakristallisiert (Schrnp. 162-164⁰G) <, 3,5 g davon und 3,5 g Kupfer(I)-cyanid In 30-40 ml Dimethylformamid und 1 ml Pjridin werden unter Stickstoffbegasuag am Rückflußkühle χ erhitzt. Nach jeweils 8 St d. Umsetzungsdauer y/erden 3,5 g Kupfer(I)-cyanid zugesetzt und das Erhitzen fortgesetzt. Die heiße Lösung wird .in Sis/konz. Ammoniak eingerührt und die Suspension mit 200 ml Chloroform 1 Std* gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und die wässerige Phase mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Ghloroforraphas.en v/erden nacheinander mit 3 N Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt und getrocknet (Na₂SO^). Das Lösungsmittel wird i. Yak. abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 157-159⁰C).uracilcrystallized (bp 162-164 ⁰ G) <, 3.5 g thereof and 3.5 g of copper (I) cyanide In 30-40 ml of dimethylformamide and 1 ml of Pjridin are heated under nitrogen at reflux χ. After every 8 hours d. Reaction time y / added to 3.5 g of copper (I) cyanide and heating continued. The hot solution is dissolved in sis / conc. Stirred in ammonia and the suspension with 200 ml of chloroform for 1 hr * stirred. The chloroform phase is separated off and the aqueous phase is shaken out several times with chloroform. The combined Ghloroforraphas are sequentially shaken out with 3 N hydrochloric acid and water and dried (Na ₂ SO ₄ ). The solvent is i. Yak. distilled off and the residue recrystallized from methanol (mp 157-159 ⁰ C).

2,5 g Cyanoverbindung werden in 15 ml Pyridin und einigen Tropfen Triäthylamin gelöst. In die Lösung wird 3 Std. ein Schwefelwasserstoffstroraieingeleitet. Nach 12-stünd. Aufbewahren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf Eis/Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Methanol uraki-istallisiert (Schmp. 99-101⁰C). 1,0g Thioamid werden in Aceton gelöst und mit 3,0 g Methyljodld versetzt. Nach 2-tägigem Aufbewahren unter Lichtschutz bei Raumtemperatur wird das Thioimidsäureestersalz mit Äther oder Petroläther gefällt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Methanol/Äther umgefällt (Schrap, 134-136⁰C). 0,8 g Thioimidsäureestersalz und 0,12 g Ammoniumacetat wer-. den in 20 ml abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird 3 Std« bei 60⁰C gehalten und anschließend i. Vak. auf die Hälfte des Volumens eingeengt. l^-Tosyl-4-ämidinophenyl-glycinpiperidhydrojodid wird mit Äther gefällt und aus Methanol/Äther umgefällt (Schmp. 162-165⁰C).2.5 g of cyano compound are dissolved in 15 ml of pyridine and a few drops of triethylamine. The solution is introduced with a hydrogen sulfide stream for 3 hours. After 12 hours. Store at room temperature, pour the solution onto ice / hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed neutral with water and uraki-metallized from methanol (mp 99-101 ⁰ C). 1.0 g of thioamide are dissolved in acetone and admixed with 3.0 g of methyl iodide. After 2 days of storage under light protection at room temperature, the thioimide acid ester salt is precipitated with ether or petroleum ether, filtered off, washed with ether and reprecipitated from methanol / ether (Schrap, 134-136 ⁰ C). 0.8 g of thioimidic acid ester salt and 0.12 g of ammonium acetate. in 20 ml abs. Dissolved methanol. The solution is kept at 60 ^° C. for 3 hours and then i. Vak. concentrated to half the volume. l ^ -tosyl-4-ämidinophenyl-glycinpiperidhydrojodid is precipitated with ether and reprecipitated from methanol / ether (mp 162-165 ⁰ C).

Es wurden entsprechend den Beispielen 2 und 3 die folgenden Verbindungen erhalten:The following compounds were obtained according to Examples 2 and 3:

CC DD R¹ R ¹ NH-RNH-R R³ R ³ OO Stellung der Ami dino gruppe *Position of the Ami dino group * 00 Tosyltosyl R² R ² αα 44 00 Tosyltosyl OO 44 OO losyllosyl 44 00 Naphthyl-2- sulfonylNaphthyl-2-sulfonyl 44 OO Naphthyl-2- sulfonylNaphthyl-2-sulfonyl 44 00 Naphthyl-2- sulfonylNaphthyl-2-sulfonyl 44 11 Tosyltosyl 33 11 Tosyltosyl 33

Schmp [⁰C]Schmp [ ⁰ C]

162-165162-165

218-222218-222

158-162158-162

103-107103-107

161-165161-165

159-165159-165

245-250245-250

251-253251-253

Fortsetzung der Tabelle:Continuation of the table:

Stellung π der Amidi η ο gruppePosition π of the amide η ο group

R¹ R ¹

1 Tosyl1 tosyl

SohrapSohrap

261-265261-265

1 Tosyl H (CH₂)₃-GH₃ 169-1711 tosyl H (CH ₂ ) ₃ -GH ₃ 169-171

1 Naphthyl-2-sulfonyl1 naphthyl-2-sulfonyl

157-159157-159

1 Naphthyl-2-sulfonyl1 naphthyl-2-sulfonyl

256-262256-262

1 Naphthyl-2-sulfonyl1 naphthyl-2-sulfonyl

220-228220-228

1 Naphthyl-2-sulfonyl1 naphthyl-2-sulfonyl

111-121111-121

1 Tosyl1 tosyl

220-224220-224

1 Tosyl1 tosyl

ab 89 (Zers·)from 89 (Zers ·)

1 Tosyl V-/1 Tosyl V- /

ab 95 (Zers.)from 95 (Zers.)

1 Tosyl1 tosyl

- CH-2- CH-2

ab 85 (Zers.)from 85 (Zers.)

1 Tosyl1 tosyl

1 Tosyl1 tosyl

133-143133-143

ab 108 (Zers,)from 108 (Zers,)

Fortsetzungcontinuation derthe Tabelle:Table: fsfs Stellung der Ami- aiDogruppePosition of the AmiadiDo group □□ R¹ R ¹ R² R ² 44 11 Naphthyl-1- sulfonylNaphthyl-1-sulfonyl 11 Naphthyl-1- sulfonylNaphthyl-1-sulfonyl 44 11 Naphthyl-1- sulfonylNaphthyl-1-sulfonyl

R Sohrap,R Sohrap,

O ab 142.5O from 142.5

(Zers.;(Dec .;

Dab 192 (Zers.)Dab 192 (Zers.)

V ab 84V from 84

\J]* (Zers.) \ J] * (Zers.)

1 Naphthyl-1- H (CH₉)^-CH, ab 85,5 sulfonyl . . (Zers.)1 naphthyl-1-H (CH ₉ ) ^ - CH, from 85.5 sulfonyl. , (Dec.)

4 1 Naphthyl-1- H -\ J 148-1554 1 naphthyl-1H - \ J 148-155

sulfonylsulfonyl

1 Naphthyl-2- /~\ ab 2361 naphthyl-2- / ~ from 236

sulfonyl V—r "(sulfonyl V-r "(

. 1 Naphthyl-2-suifonyl, 1 naphthyl-2-sulphonyl

D ab 152vD from 152v

(,Zers.)(Dec.)

Claims (4)

Erfindupgsanspruoh. Erfindu pgsanspruoh. 1. Verfahren zur Herstellung von l^alkyl- bzw. fonylierteno-Araidinophenyl-^Crarninoalkv'lcarbonsäurearniden. der allgem. Formel I dadurch gek., daß1. A process for the preparation of l ^ alkyl- or fonylierteno-araidinophenyl- ^ Crarninoalkv'lcarbonsäurearniden. the general Formula I gekk., That a) naoh einer ersten Ausführungsform der Erfindung ein Halogenphenylalkylhalogenid zumca-(Halogenphenyl)-alkylaoy!aminomalonsäurediester umgesetzt wird, aus diesem dasCa-(HaIogen™ piieny^-c^-aminoalkylcarbonsäurehjdrochlorid erhalten wird, das in die i^Alkyl- bzw« N^-Arylsulfoaylverbindung übergeführt wird, woraus über das Säurechlorid das —amid erhalten wird, das nach Austausch des kernständigen Halogenatoras gegen eine Cyanogruppe mit einem niederen Alkohol und Halogenwasserstoff unter Wasserausschluß in ein Imidsäureestersalz übergeführt wird, woraus durch AmmoniakeinY/irkung in alkoholischer Lösung ein !^^-substituiertes ca-Amidinophenyl-^c- · aminoalkylcarbonsäureamidsalz entsteht, das die allgemeine Formela) in a first embodiment of the invention, a halophenylalkyl halide is converted to the ca- (halophenyl) -alkyl-amino-aminomalonic acid diester, from which the Ca (halo) -pienyl-C 1-6 -aminoalkylcarboxylic acid hydrochloride is obtained, which is converted into the C 1-6 -alkyl or N-alkyl Arylsulfoaylverbindung is obtained, from which on the acid chloride the amide is obtained, which is converted after replacement of the nuclear Halogenatoras against a cyano group with a lower alcohol and hydrogen halide with exclusion of water in a Imidsäureestersalz, from which by AmmoniakeinY / irkung in alcoholic solution ein! substituted ca-amidinophenyl- ^ c- · aminoalkylcarbonsäureamidsalz arises, which is the general formula HY« HhK /TV(OHj_n-CH-CO -Nf- -Σ!/ HY «HhK / TV (OHj _n -CH-CO -Nf- -Σ! / hat, in der die Arnidinogruppe in p- bzw. m~Stellung stehen kann_? Y ·- Halogen, η = 1, 2, 3, R = Alkyl- bzw. Ary!sulfonyl,in which the arnidino group can be in the p- or m-position _? Y · halogen, η = 1, 2, 3, R = alkyl or aryl sulfonyl, R² = H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R⁵ = Alkyl, Aryl oderR ² = H, alkyl, aryl or aralkyl and R ⁵ = alkyl, aryl or 2 32 3 Aralkyl sind, bzw. R und R mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden können, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann;Aralkyl and R and R can be formed with the N-atom to which they are attached form a heteroaliphatic ring containing further heteroatoms and may be substituted; -.20- 4 -20- 4 b) nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung· ein Cyanophenylalkylhalogenid zu einem Cyanobenzylacylarninomalonsäurediester umgesetzt wird, dieser nach Reaktion in einem Geraisch aus Eisessig und HGl in der Wärme daso-(Carboxa(nidophenyl)-<^aminoalkylcarbonsäurehyd'rochlorid ergibt, das durch Acylierung mit einem Sulfonsäureohlorid in eine Ne«rAlkylsulfonyl- bzw. N^Arylsulfony!verbindung übergeführt wird, die nach Umsetzung mit einem Überschuß eines organischen Säure-Chlorids durch Dehydratisierung und Säureohlornfildung in einem Schritt eine Cyanopheny!verbindung mit Säureohloridstruktur . ergibt, die in das Säurearaid und weiter durch Umsetzung mit einem niederen Alkohol und Halogenwasserstoff unter Wasserausschluß in ein Imidsäureestersalz übergeführt wird, woraus durch Ammoniakeinwirkung in alkoholischer Lösung ein K₀^-SUbstituiertesco-Amidinophenyl-ofc-aminoalkylcarbonsäureamidsals entsteht;b) according to a second embodiment of the invention, a cyanophenylalkyl halide is converted to a Cyanobenzylacylarninomalonsäurediester, this after reaction in a diet of glacial acetic acid and HGl in the heat daso- (carboxy (nidophenyl) - <^ aminoalkylcarbonsäurehyd'rochlorid results by acylation with a Sulfonic acid chloride is converted into a N-alkylsulfonyl or N-arylsulfinyl compound which, after reaction with an excess of an organic acid chloride by dehydration and formation of acid broth in one step, yields a cyanophenyl compound having an acidoaroid structure which is transformed into the acid raid and further converted into an imidic acid ester salt by reaction with a lower alcohol and hydrogen halide, with the exclusion of water, resulting in ammonia in alcoholic solution to give a K ₀ ^ -substituted co-amidinophenyl ofc-aminoalkylcarboxamide; c) nach einer dritten Ausführungsform der Erfindung ein zunächst nach der ersten oder zweiten Ausführungsform der Erfindung hergestelltes «-(Cyanophenyl)-^3£-alkylsulfonyl- bzWe-i^- arylsulfonylaminoalkylcarbonsäureamid in Triäthylamin/I^yridin gelöst und mit HpS zur Thiocarboxaraidoverbindung umgesetzt wird, die nach Reaktion mit einem Alkylhalogenid ein Thioimidsäureestersalz liefert, woraus durch Erwärmen mit Ammoniumacetat in Äthanol und nach Abziehen des Lösungsmittels das i^- substituierte«~Amidinophenyl-<^raminoalkyloarbonsäurearnidsalz erhalten wird;c) according to a third embodiment of the invention, a first prepared according to the first or second embodiment of the invention «- (Cyanophenyl) - ^ 3-alkylsulfonyl bzWe-i ^ - arylsulfonylaminoalkylcarbonsäureamid dissolved in triethylamine / I ^ yridin and reacted with HpS to Thiocarboxaraidoverbindung which, upon reaction with an alkyl halide, provides a thioimidic acid ester salt from which is obtained by heating with ammonium acetate in ethanol and, after stripping off the solvent, the i, -substituted-amidinophenyl-aminoalkylocarboxylic acid salt; d) nach einer vierten Ausführungsform der Erfindung ein Halogenpheny!glycin durch I^-Alkyl- bzw. i^-Arylsulfonyüerung in ein Halogenphenyl-^^alkyl- bzw.-Mo^-arylsulfonylglycin umgewandelt wird, das nach Säurechloridbildung in das Säurearaid übergeführt wird, woraus sich durch Umsetzen mi<t CuCN in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer organischen Base das Cyanophenyl-I^-alkyl bzw.-f^-arylsulfooylglycinärnid bildet, das in Triäthylarain/Pyridin gelöst und mit H2S zur Thiooarboxamidoverbindung umgesetzt wird, die nach Reaktion mit einem Alky !halogenid ein Thioitnidsäure ester salzd) according to a fourth embodiment of the invention, a halophenyl glycine is converted by I ^ -alkyl- or i ^ -Arylsulfonyüerung into a halophenyl - ^ ^ alkyl- or Mo ^ -arylsulfonylglycine, which is converted after acid chloride formation in the acid raid from which by reaction with CuCN in an organic solvent in the presence of an organic base, the cyanophenyl-I ^ -alkyl or -f ^ -arylsulfooylglycinärnid forms, which is dissolved in triethylamine / pyridine and reacted with H2S to Thiooarboxamidoverbindung after Reaction with an alkyl halide a thioitic acid ester salt Λ ηΛ η liefert, woraus durch Erwärmen mit Ammoniumacetat· in Äthanol Noc-substituiertes ω-Amidinophenyiglycinamid erhalten wird.from which is obtained by heating with ammonium acetate · in ethanol Noc-substituted ω-Amidinophenyiglycinamid. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das !^-substituierte ω-Amidinophenyl-oc-aminoftlky !carbonsäureamidsalz in ein anderes Salz einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure wie HCl o.dgl. übergeführt wird» '2. The method according to item 1, characterized in that the! ^ - substituted ω-amidinophenyl-oc-aminofluvic! Carboxylic acid amide salt in another salt of a physiologically acceptable inorganic or organic acid such as HCl or the like. is transferred »' 3. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Cyanobenzylacylaminomalonsäurediester in einer Mischung gleicher Teile Eisessig und 6 N Salzsäure unter Rückflußbedingungen zumoü -(CarboxamidophenyD-oG-aminoalkylcarbonsäurehydrochlorid umgesetzt wird«, _t 3. The method according to item 1, characterized in that Cyanobenzylacylaminomalonsäurediester in a mixture of equal parts of glacial acetic acid and 6 N hydrochloric acid under reflux zumoü - (carboxamidophenyl-OG-aminoalkylcarbonsäurehydrochlorid is implemented, ' _t 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Austausch des kernständigen Halogenatoms gegen eine Cyanogruppe unter Verwendung von CuCN erfolgt, v/obei das CuCN in mehreren Portionen nach jeweils 6-8 Stunden Reaktionsdauer zugefügt wird. 4. The method according to item 1, characterized in that the exchange of the nuclear halogen atom is carried out against a cyano group using CuCN, v / obei the CuCN is added in several portions after every 6-8 hours of reaction time.