EP1169318A1 - Prodrugs of thrombin inhibitors - Google Patents

Prodrugs of thrombin inhibitors

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Publication number
EP1169318A1
EP1169318A1 EP00915197A EP00915197A EP1169318A1 EP 1169318 A1 EP1169318 A1 EP 1169318A1 EP 00915197 A EP00915197 A EP 00915197A EP 00915197 A EP00915197 A EP 00915197A EP 1169318 A1 EP1169318 A1 EP 1169318A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pico
pyr
cycloalkyl
cha
Prior art date
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Ceased
Application number
EP00915197A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dorit Baucke
Helmut Mack
Werner Seitz
Wilfried Hornberger
Gisela Backfisch
Jürgen Delzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26004346&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1169318(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1169318A1 publication Critical patent/EP1169318A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to prodrugs of pharmacologically active, heterocyclic amidines, from which compounds are formed in vivo, which are competitive inhibitors of trypsin-like serine proteases, especially thrombin, their preparation and their use as medicaments.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the prodrugs of the active compounds as components, and the use of the compounds as thrombin inhibitors, anticoagulants and as anti-inflammatory agents.
  • Thrombin belongs to the group of serine proteases and plays a central role as a terminal enzyme in the blood coagulation cascade. Both the intrinsic and the extrinsic coagulation cascade lead to the formation of thrombin from prothrombin over several amplification stages. The thrombin-catalyzed cleavage of fibrinogen to fibrin then initiates blood coagulation and platelet aggregation, which in turn increases the formation of thrombin by binding platelet factor 3 and coagulation factor XIII and a whole series of highly active mediators.
  • thromboin formation and action are central events in the development of both white, arterial and red, venous thrombi and therefore potentially effective targets for pharmaceuticals.
  • thrombin inhibitors are able, independently of cofactors, to completely inhibit the effects of free thrombin as well as that bound to platelets. They can prevent thromboembolic events after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and lysis in the acute phase and serve as anticoagulants in the extracorporeal circulation (cardiopulmonary machine, hemodialysis). They can also be used in general for thrombosis prophylaxis, for example after surgery.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • lysis in the acute phase and serve as anticoagulants in the extracorporeal circulation (cardiopulmonary machine, hemodialysis). They can also be used in general for thrombosis prophylaxis, for example after surgery.
  • WO 94/29336 EP 0601459, WO 95/23609, EP 0672658, WO 97/23499, WO 98/06740 and WO 95/35309 represent a further development, the agmatine being replaced by an arylamidine residue.
  • Active substance is understood to mean the pharmacologically active substance (drug) in comparison to the substance (prodrug), which must first be metabolically converted into the active substance.
  • prodrugs over the drugs is that there are no high local concentrations of the drugs outside the destination.
  • side effects are minimized with less selective drugs, e.g. no further serine proteases are inhibited in the gastrointestinal tract if the drug arises essentially only after or during the gastrointestinal passage due to metabolism of the prodrug.
  • the aim of this invention is to improve the pharmacokinetic properties of the thrombin inhibitors mentioned in particular in WO 95/35309 and WO 96/25426 by means of suitable prodrugs.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R l 00C-CH 2 - R l 00C-CH 2 -CH 2 -, R ⁇ -OOC-CH (CH 3) -, R i OOC-C (CH 3) 2 -,
  • R 2 and R 3 are independently H, Ci-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C ⁇ -C 3 alkyl, or benzyl, or R 2 and R 3 together are one Form a C 4 -C 6 alkylene chain,
  • R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl-, which can be substituted in the 5-position by C 1 -C 6 -alkyl or aryl,
  • Rl R4-C (0) 0-C (R 5 ) 2 -, R 4 -C (0) NR-C (R 5 ) 2 -, where R 4 C ⁇ -C 4 -alkyl-, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-C 3 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 C 4 alkyl oxy, C 3 -C 8 cycloalkyl C 3 -C 3 alkyloxy, C 3 -C 8 -Cycloalkyloxy-,
  • R 8 H-, R 10 OOC- with R 10 C ⁇ _ ⁇ 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl C ⁇ -C 4 alkyl, R 1: L C (0) - 0-CH 2 -, R 1: L C (0) -0-CH (CH 3 ) -, where R 11 -C-C 4 alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Cyclohexyl-CH 2 - can be
  • R 9 is C 3 - 8 cycloalkyl, which can carry up to four identical or different C 4 alkyl radicals
  • G -H, -OH, -OR 12 , wherein R 12 : -C ⁇ _s-alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -C ⁇ -C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or - Ci-C ⁇ -alkylphenyl, which can optionally carry up to three -CC 4 alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, or -CC 4 alkoxy radicals, K: H, or G and K together form one Form a -C (0) 0 group,
  • -Ci-C ß -alkylphenyl which can optionally carry up to three -CC 4 alkyl, CF 3 -, F-, Cl- or -C ⁇ C 4 -alkoxy radicals,
  • a and B have the following meanings:
  • R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl-, which can be substituted in the 5-position by C-Ci ß- alkyl or aryl,
  • R 1 R 4 -C (0) 0-C (R5) 2 -, RC (0) NR 2 -C (R5) 2 -, where R 4 is C x -C 4 alkyl-, C 3 -C 8 -Cycloalkyl-C 3 -C 3 -alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, -C-C -alky- loxy-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C ⁇ -C 3 -alkyloxy-, C 3 -C 8 -Cycloalkyloxy-, aryl- or phenyl-Ci-C ß -alkyl-, the two radicals R 5 are independently H, CH 3 or C 2 Hs, and R 2 has the meaning given above,
  • R ⁇ H-, R 10 OOC- with R 10 C ⁇ - 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl-C 1 -C alkyl, R 1; C (0) -0-CH 2 -, R 1; L C (0) -0-CH (CH 3 ) -, where R 11 -C-C 4 alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl- or cyclohexyl-CH - can be
  • R9 C 3 _ 8 -cycloalkyl- which can carry up to four identical or different C ⁇ - 4 alkyl radicals
  • R 1 R 4 -C (0) 0-C (R 5 ) 2 -, where R 4 is Cr ⁇ alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,
  • Ci-G ä alkyloxy-, C 3 -C 8 cycloalkyl-C ⁇ -C3-alkyloxy-, C3-C8-cyclo- alkyloxy, or aryl may be, the two radicals R 5 inde- are H, CH 3 or C 2 H 5 ,
  • R 8 H, R 10 OOC with R 10 C 8 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl C 4 alkyl,
  • R 9 C 3 _ 8 -cycloalkyl-, which can carry up to four identical or different C ⁇ _ 4 -alkyl radicals,
  • G -H, -OH, -0-C ⁇ -C 8 alkyl
  • K H represents or G and K together form a -C (O) O group.
  • R 2a R 3a N (0) C-CH 2 -, where R 2a and R 3a are independently H, Ci-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or benzyl, or R 2a and R 3a together are a C Form a 4 -C 6 alkylene chain, wherein
  • R 1 H, -CC 4 alkyl or phenyl -CC 4 -alkyl, with the exception of H all the radicals mentioned optionally up to four identical or different radicals selected from -C 4 -alkyl, CF. 3 -, F-, Cl-, N0 2 -, HO- or -CC 4 alkoxy radicals can be,
  • Preferred under ii) are compounds of the formula I in which A, B, D, G and K have the following meaning:
  • R 1 H-, C ⁇ -C 4 -alkyl or phenyl -CC-C 4 ⁇ alkyl-, with the exception of H all the radicals mentioned optionally up to four identical or different radicals selected from CH 3 -, CF 3 -, F, Cl, HO or methoxy radicals, can be
  • R 8 H-, R 10 OOC- with R 10 C ⁇ _ ⁇ 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, benzyl,
  • G -OR 12 means where R 12 : -C 5 -C 8 alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -C ⁇ -C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or -Ci-C ß -alkylphenyl, which are optional can carry up to three CH 3 , CF 3 , F, Cl or methoxy radicals, K: H, or G and K together form a -C (O) O group.
  • R 1 C 5 -C ⁇ 0 alkyl, CC 7 -Cycloaikyl-, C 4 C 7 cycloalkyl-CH 2 -, wherein all said radicals may optionally up to four identical or different radicals selected from CH 3 - or may carry methoxy is is
  • R 9 C 4 _ cycloalkyl which can carry up to four identical or different methyl or ethyl radicals
  • the first group includes prodrugs of thrombin inhibitors (eg G equal to -OH, -OR 12 ) which as a substance have only a negligible antithrombotic effect, but which are converted into the corresponding active substance in the organism (G equal to H).
  • thrombin inhibitors eg G equal to -OH, -OR 12
  • G a negligible antithrombotic effect
  • the second group includes prodrugs of thrombin inhibitors, which as prodrug already have a thrombin-inhibitory effect (for example A is R i OOC-CH ⁇ , R 1 OOC-CH-CH 2 -, R ⁇ -OOC-CH (CH 3 ) - etc. in combination with G equals -H).
  • the active substance formed in the organism (drug; A equals HOOC-CH2-, HOOC-CH 2 -CH 2 -, HOOC-CH (CH 3 ) - etc., G equals -H)) also shows thrombin-inhibitory activity.
  • These are partly compounds from claims 1 (i), 2 and 5.
  • the advantage of these prodrugs is also their improved pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior in the organism.
  • the third group includes thrombin inhibitors, which per se exert their antithrombotic effect (e.g. A equals
  • Aze Azetidine carboxylic acid
  • Chg cyclohexylglycine
  • Gly Glycine urine: Hydroxyamidino HOSucc: Hydroxysuccinimide
  • PPA propylphosphonic anhydride
  • TFAA trifluoroacetic anhydride thiaz: thiazole thioph: thiophene
  • MeO tetraethoxy tetraethylene glycol yl monomethyl ether
  • Ada-CH-0 1-adamanthyl ethyloxy
  • 4-pyranyl-O 4-pyranyloxy nPrO: n-propyloxy nBu-0: n-butyloxy iBu-0: t-butyloxy
  • cycloalkyl by itself or as part of another substituent contains saturated, cyclic hydrocarbon groups which contain the stated number of carbon atoms and in which up to two CH 2 groups can be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl refers to saturated alicyclic rings with 3 to 8 C atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclohexylmethylene, cycloheptyl or cyclooctyl, pyrrolidine, piperidine, morpholine . Pure carbocylene are preferred.
  • alkyl by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length given in each case, which may be saturated or unsaturated and in which up to five CH 2 groups are replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms could be.
  • the heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms.
  • C 4 alkyl means methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 1-but-2-enyl, 2-butyl , C ⁇ _ 6 alkyl, for example C ⁇ _ alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3, 3- Dimethyl butyl.
  • C ⁇ _ 8 alkyl means in addition to the radicals specified for Ci- 4 alkyl, for example Ci- ß- alkyl, heptyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl or octyl.
  • the saturated alkyl chains without heteroatoms are preferred.
  • alkoxy by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length given in each case, which may be saturated or unsaturated and is bonded to the parent compound in question via an oxygen atom.
  • C ⁇ _ 4 -alkoxy means, for example, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, 2-methyl-1-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy.
  • aryl by itself or as part of another substituent includes mono- or tricyclic aromatic hydrocarbons, such as phenyl. Naphthyl, tetralinyl, indenyl, fluorenyl, indanyl, anthracenyl, phenanthrenyl.
  • the compounds of the formula I can be present as such or in the form of their salts with physiologically tolerated acids.
  • acids are: hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, hydroxy succinic acid, sulfuric acid, glutaric acid, aspartic acid, pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid, ascorbic acid and acetylglycine.
  • platelet derived growth factor platelet derived growth factor
  • P-selectin P-selectin
  • ICAM-I tissue factor
  • inhibition e.g. NO synthesis in smooth muscle cells
  • epithelial cells e.g. vascular endothelial cells
  • thrombin-dependent, thromboembolic events such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction, atrial fibrillation, bypass occlusion,
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC, plasminogen activators from the
  • the new compounds for the therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events such as deep venous thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina can continue to be used for the therapy of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to shorten the reperfusion time and extend the reocclusion time.
  • Further preferred fields of application are the prevention of thrombin-dependent early reocclusion and late restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasia, the prevention of thrombin-induced proliferation of smooth muscle cells, the prevention of active thrombin accumulation in the CNS (e.g. in M. Alzheimer's disease), the fight against tumors and the prevention of mechanisms lead to adhesion and metastasis of tumor cells.
  • the new compounds can also be used in diseases whose pathomechanism is based directly or indirectly on the proteolytic action of kininogenases, in particular kallikrein, e.g. for inflammatory diseases such as asthma, pancreatitis, rhinitis, arthritis, urticaria and other internal inflammatory diseases.
  • diseases whose pathomechanism is based directly or indirectly on the proteolytic action of kininogenases, in particular kallikrein, e.g. for inflammatory diseases such as asthma, pancreatitis, rhinitis, arthritis, urticaria and other internal inflammatory diseases.
  • the compounds of the invention can be administered orally in a conventional manner. It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient per person is between about 10 and 2000 mg when administered orally. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day as a slow-release form.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragées, solutions or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be combined with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents. mittein, retardants, antioxidants and / or propellants are processed (see H. Sucker et al.: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 99% by weight.
  • GIT gastrointestinal tract
  • the cells for 17- Cultivated on Transwell polycarbonate membranes for 24 days.
  • the test chamber is arranged so that the membrane separates the apical from the basolateral compartment.
  • the transport of the test substances from the apical side through the cell layer to the basolateral side can be measured depending on the pH gradient, e.g. apical (pH 6.0) basolateral (pH 8.0)
  • test substance After the cells have been incubated with the test substance, samples are taken from the apical and basolateral sides after a defined time interval (for example 24 hours). The content of the test substance used and any metabolites in each of the two compartments is determined by HPLC (comparison of retention times) and HPLC-MS (elucidation of metabolites) analysis. The transport rate is calculated. Based on the values that these test s result, it is possible to divide the test substances into the following categories:
  • test substances are dissolved in isotonic saline immediately before administration to awake Sprague Dawley rats.
  • the application volumes are 1 ml / kg for intravenous bolus injection into the tail vein and 10 ml / kg for oral administration, which is carried out by gavage.
  • blood samples are taken 1 h after oral administration of 21.5 mg-kg -1 or intravenous administration of 1.0 mg-kg -1 of the test substance or the corresponding vehicle (control).
  • the animals are anesthetized by ip application of 25% urethane solution (dose 1 g-kg -1 ip) in physiological saline.
  • the carotid artery is prepared and catheterized.
  • Plasma samples (2 ml) are taken in citrate tubes (1.5 parts of citrate plus 8.5 parts of blood). Immediately after sampling, the ecarin clotting time (ECT) in whole blood is determined. After the plasma has been prepared by centrifugation, the plasma thrombin time and the activated partial thromboplastin time (APTT - activated partial thromboplastin time) are determined using a coagulometer. Coagulation parameters:
  • PTT activated thromboplastin time
  • Thrombin time 100 ⁇ l of citrate-treated plasma is incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Kunststoff, FRG). After the addition of 100 ⁇ l of prewarmed (37 ° C.) thrombin reagent (Boehringer Mannheim), the time until a fibrin clot was formed was determined.
  • test substances are dissolved in isotonic saline immediately before administration to watchful mongrel dogs.
  • the application volumes are 0.1 ml / kg for intravenous bolus injection and 1 ml / kg for oral administration, which is carried out by gavage.
  • 10 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 and 360 min if necessary after 420, 480 min and 24 h
  • intravenous administration 1.0 mg / kg or before and 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 min and 24 h
  • samples of venous blood (2 ml) are taken in citrate tubes.
  • the ecarin clotting time (ECT) in whole blood is determined.
  • the plasma thrombin time and the activated partial thromboplastin time are determined using a coagulometer.
  • the anti-F Ila activity (ATU / ml) and the concentration of the substance are determined by their anti-F Ha activity in the plasma by means of a chromogenic (S-2238) thrombin assay, calibration curves using r-hirudin and the test substance were used.
  • the plasma concentration of the test substance is the basis for
  • T max time of maximum plasma concentration
  • AUC Area under the curve
  • F absorbed part of the test substance
  • PTT activated thromboplastin time
  • Thrombin time 100 ⁇ l of citrate-treated plasma is incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Kunststoff, FRG). After the addition of 100 ⁇ l of prewarmed (37 ° C.) thrombin reagent (Boehringer Mannheim), the time until a fibrin clot was formed was determined.
  • the determination of the coagulation parameters directly determines the proportion of active substance (drug) formed.
  • the kinetics therefore include the absorption of the prodrug, its metabolism and excretion and the conversion into the active substance and its metabolism and excretion.
  • the building blocks A, B and D are preferably constructed separately and used in a suitably protected form (see schemes I-III, use of orthogonal protective groups (P or P *) which are compatible with the synthetic method used).
  • PDL L equals CONH 2 , CSNH 2 , CN
  • Scheme II describes the linear structure of molecule I by coupling, alkylation, reductive amination or Michael addition
  • the corresponding amidoximes are added with the addition of bases (e.g. NaOH, pyridine, tertiary amines) with carbonic acid derivatives such as e.g. Phosgene, di- and triphosgene, carbonyldiimidazole or chloroformate (R.E. Bolton et al., Tetrahedron Lett. 1995,
  • bases e.g. NaOH, pyridine, tertiary amines
  • carbonic acid derivatives such as e.g. Phosgene, di- and triphosgene, carbonyldiimidazole or chloroformate
  • Scheme III describes a very efficient way of preparing compounds I by convergent synthesis.
  • the correspondingly protected building blocks (P *) - AB-OH and HEDL * are coupled together and the resulting intermediates (P *) - ABEDL * analogous to Scheme I and Scheme II to the end product
  • Boc, Cbz or Fmoc are used as N-terminal protective groups
  • C-terminal protective groups are methyl, tert-butyl and benzyl ester.
  • Amidine protecting groups are preferably BOC and Cbz. 25 If the intermediate products contain olefinic double bonds, protective groups which are split off by hydrogenolysis are unsuitable.
  • Boc protective groups are removed by means of dioxane / HCl, diethyl ether / HCl, dichloromethane / HCl or TFA / DCM, Cbz protective groups hydrogenolytically or with HF, Fmoc protective groups with piperidine.
  • the saponification of ester functions takes place with LiOH in an alcoholic solvent or in dioxane / water.
  • esters are cleaved with TFA or dioxane / HCl.
  • Reversed phase HPLC separations were carried out with acetonitrile / water and HOAc buffer.
  • the output connections can be made using the following methods:
  • building blocks A for the alkylation e.g. ⁇ -bromoacetic acid tert-butyl ester, ⁇ -bromoacetic acid adamantyl ester, b-bromopropionic acid tert-butyl ester, ⁇ -bromopropionic acid tert. -butyl ester, c- ⁇ bromobutyric acid tert. -butyl ester, bromoacetic acid-2, 3-dimethyl-2-butyl ester, THP-protected bromoethanol, tert-butylamide ⁇ -bromoacetic acid and diethylamide ⁇ -bromoacetic acid.
  • reaction mixture was allowed to come to 0 ° C., stirred at this temperature for 90 min and 150-200 ml of 38% strength aqueous hydrochloric acid were carefully added. For complete hydrolysis, the mixture was stirred vigorously at room temperature for 15 hours. The organic phase was separated off and washed with 200 ml of water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. It was dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated on a rotary evaporator to remove the
  • amino acids mentioned were converted into the Boc-protected form in each case using di-tert-butyl dicarbonate in water / dioxane and then recrystallized from ethyl acetate / hexane mixtures or column chromatographically on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / petroleum ether - Mixtures) cleaned.
  • N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylglycine-cyclohexylam onium salt was prepared in an analogous manner from cyclohexylglycine as a starting material.
  • N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23.45 mmol) was dissolved in MeOH (50 ml) and HC1 in dioxane (4N, 30 ml) was added. The mixture was then heated under reflux for 12 h. The solvent was spun off and H-Pyr-OMe hydrochloride was obtained as the product. Yield: 3.84 g (100%).
  • This compound was prepared in an analogous manner from N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylglycine and 3,4-dehydroproline methyl ester.
  • the (L) 3, 4-dehydroproline used as the D building block is commercially available; the (D, L) -4, 5-dehydropipecolic acid can be obtained according to A. Burgstahler, CE Aiman J. Org. Chem. 25 (1960) , 489 or C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm 326 (1993), 297 and then convert with (Boc) 2 0 into Boc- (D, L) -Dep-OH.
  • the synthesis of 3- (6-cyano) -picolylamine has been described in WO 96/25426 and WO 96/24609.
  • This compound was prepared analogously to Example 7 by esterification of H ⁇ 2C-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico with n-propanol.
  • O-methylhydroxylamine hydrochloride (0.9 g, 8.1 mmol was dissolved in 30 ml of methanol and converted into the corresponding acetic acid salt via an ion exchanger (Fluka: acetate on a polymeric carrier, 3.0 mmol acetate per g). See this for methanol Solution became t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3-
  • Example 24 Analogously to Example 24, the title compound was started from H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 and the bromoacetic acid [2- (cyclohexylammo) -2-oxoethyl] shown in b) - received ester.
  • Example 40 N- (c-Hexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
  • O-allylhydroxylamine hydrochloride (0.93 g, 7.0 mmol) was dissolved in 20 ml of methanol and converted into the corresponding acetic acid salt via an ion exchanger (Fluka: acetate on a polymer carrier, 3.0 mmol of acetate per g).
  • ion exchanger Feluka: acetate on a polymer carrier, 3.0 mmol of acetate per g.
  • To this methanolic solution was added t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH- 3- (6-C NH (SCH 3 )) -pico x HI (4.5 g , 5.8 mmol; see b) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the processing was carried out analogously to Example 41.
  • the processing was carried out analogously to Example 41.

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Abstract

The present invention relates to prodrugs of general formula (I). The meaning of said formula is given in the description. Disclosed are the prodrugs of pharmaceutically active, heterocyclic amidines. In vivo compounds which are competitive inhibitors of trypsin-like serine proteases, especially thrombin, are produced from the amidines. The invention also relates to the production and use of the prodrugs as medicaments.

Description

Prodrugs von Thrombininhibitoren Prodrugs of thrombin inhibitors
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft Prodrugs von pharmakologisch wirksamen, heterocyclischen Amidinen, aus denen in vivo Verbindungen entstehen, welche kompetitive Inhibitoren von Trypsin- ähnlichen Serinproteasen, besonders Thrombin sind, ihre Her- Stellung und ihre Verwendung als Medikamente. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Prodrugs der aktiven Verbindungen als Bestandteile enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als Thrombininhibitoren, Antikoagulantien und als antiinflam atorische Agenzien.The present invention relates to prodrugs of pharmacologically active, heterocyclic amidines, from which compounds are formed in vivo, which are competitive inhibitors of trypsin-like serine proteases, especially thrombin, their preparation and their use as medicaments. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the prodrugs of the active compounds as components, and the use of the compounds as thrombin inhibitors, anticoagulants and as anti-inflammatory agents.
Thrombin gehört zur Gruppe der Serinproteasen und spielt als ter- minales Enzym in der Blutgerinnungskaskade eine zentrale Rolle. Sowohl die intrinsische als auch die extrinsische Gerinnungskaskade führen über mehrere Verstärkungsstufen zur Entstehung von Thrombin aus Prothrombin. Die thrombinkatalysierte Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin leitet dann die Blutgerinnung und die Aggregation der Thrombozyten ein, die ihrerseits durch die Bindung von Plättchenfaktor 3 und Gerinnungsfaktor XIII sowie eine ganze Reihe von hochaktiven Mediatoren die Thrombinbildung verstärken.Thrombin belongs to the group of serine proteases and plays a central role as a terminal enzyme in the blood coagulation cascade. Both the intrinsic and the extrinsic coagulation cascade lead to the formation of thrombin from prothrombin over several amplification stages. The thrombin-catalyzed cleavage of fibrinogen to fibrin then initiates blood coagulation and platelet aggregation, which in turn increases the formation of thrombin by binding platelet factor 3 and coagulation factor XIII and a whole series of highly active mediators.
Thrombinbildung und -Wirkung sind zentrale Ereignisse bei der Entstehung sowohl von weißen, arteriellen als auch von roten, venösen Thromben und daher potentiell wirksame Angriffspunkte für Pharmaka. Thrombininhibitoren sind im Gegensatz zu Heparin in der Lage, unabhängig von Kofaktoren gleichzeitig die Wirkungen von freiem Thrombin als auch an Thrombozyten gebundenes vollständig zu hemmen. Sie können in der Akutphase thromboembolische Ereignisse nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA) und Lyse verhindern und als Antikoagulantien in der extrakorporalen Zirkulation (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse) dienen. Sie können auch allgemein zur Thromboseprophylaxe, beispielsweise nach chirurgischen Eingriffen dienen.Thrombin formation and action are central events in the development of both white, arterial and red, venous thrombi and therefore potentially effective targets for pharmaceuticals. In contrast to heparin, thrombin inhibitors are able, independently of cofactors, to completely inhibit the effects of free thrombin as well as that bound to platelets. They can prevent thromboembolic events after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and lysis in the acute phase and serve as anticoagulants in the extracorporeal circulation (cardiopulmonary machine, hemodialysis). They can also be used in general for thrombosis prophylaxis, for example after surgery.
Es ist bekannt, daß synthetische Argininderivate die Enzym- aktivität des Thrombins beeinflussen, indem sie mit dem aktiven Serinrest der Protease Thrombin in Wechselwirkung treten. Peptide auf der Basis Phe-Pro-Arg, in denen die N-terminale Aminosäure in der D-Form vorliegt, haben sich als besonders günstig erwiesen. D-Phe-Pro-Arg-isopropylester ist als kompetitiv wirkender Thro bininhibitor beschrieben (C. Mattson u.a., Folia Haematol, 109, 43 bis 51, 1983). WO 94/29336, EP 0601459, WO 95/23609, EP 0672658, WO 97/23499, WO 98/06740 und WO 95/35309 stellen eine Weiterentwicklung dar, wobei der Agmatin- durch einen Arylamidinrest ersetzt ist.It is known that synthetic arginine derivatives influence the enzyme activity of thrombin by interacting with the active serine residue of the protease thrombin. Peptides based on Phe-Pro-Arg, in which the N-terminal amino acid is in the D form, have proven to be particularly favorable. D-Phe-Pro-Arg-isopropyl ester has been described as a competitive thrombin inhibitor (C. Mattson et al., Folia Haematol, 109, 43 to 51, 1983). WO 94/29336, EP 0601459, WO 95/23609, EP 0672658, WO 97/23499, WO 98/06740 and WO 95/35309 represent a further development, the agmatine being replaced by an arylamidine residue.
Obwohl diese Verbindungen signifikante antithrombotische Wirkung aufweisen, ist es von Vorteil, ihre pharmakokinetisehen Eigenschaften nach oraler oder parenteraler Applikation zu verbessern.Although these compounds have significant antithrombotic activity, it is advantageous to improve their pharmacokinetic properties after oral or parenteral administration.
Wünschenswert ist unter anderem die Beeinflussung folgender pharmakokinetischer Eigenschaf en:Among other things, it is desirable to influence the following pharmacokinetic properties:
I. Die Verbesserung der Resorpt-ion aus dem Gastro-Intestinal- Trakt mit dem Ziel einer hohen Bioverfügbarkeit.I. The improvement of the absorption from the gastrointestinal tract with the aim of high bioavailability.
II. Die Minimierung der inter- und intraindividuellen Variabilität der Bioverfügbarkeit durch eine konstante ResorptionII. The minimization of the inter- and intra-individual variability of bioavailability through constant absorption
III. Das Erreichen möglichst konstanter, therapeutisch relevanter Wirkspiegel über den Zeitverlauf. Im Hinblick auf die therapeutische Breite sind möglichst konstante Plasmakonzentrationen über den Zeitverlauf unabdingbar, da zu große Schwankungen zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können. Bei zu hoher Plasmakonzentration des Wirkstoffs ist mit Blutungen zu rechnen, bei zu geringer Konzentration steigt das Risiko der Thrombusbildung.III. Achieving as constant a therapeutically relevant active level as possible over time. With regard to the therapeutic range, plasma concentrations that are as constant as possible over the course of time are essential, since excessive fluctuations can lead to undesirable side effects. If the plasma concentration of the active ingredient is too high, bleeding is to be expected; if the concentration is too low, the risk of thrombus formation increases.
IV. Die Verlängerung der Wirkdauer des Wirkstoffes:IV. The extension of the duration of action of the active ingredient:
Unter Wirkstoff wird der pharmakologisch wirksame Stoff verstanden (drug) im Vergleich zu dem Stoff (prodrug) , der metabolisch erst in den Wirkstoff umgewandelt werden muß.Active substance is understood to mean the pharmacologically active substance (drug) in comparison to the substance (prodrug), which must first be metabolically converted into the active substance.
V. Verringerung der Trypsinheinmung: Da die Prodrugs das Verdauungsenzym Trypsin deutlich weniger beeinflussen, sind mit den Prodrugs weniger Nebeneffekte zu erwarten.V. Reduction of trypsin intake: Since the prodrugs influence the digestive enzyme trypsin significantly less, fewer side effects are to be expected with the prodrugs.
Ein weiterer Vorteil der Prodrugs gegenüber den Drugs liegt darin, daß es zu keinen hohen lokalen Konzentrationen der Drugs außerhalb des Zielortes kommt. Außerdem werden bei weniger selektiven Drugs Nebenwirkungen minimiert, da z.B. im Gastro- intestinal-Trakt keine weiteren Serinproteasen inhibiert werden, wenn das Drug im wesentlichen erst nach oder bei der gastro- intestinal-Passage durch Metabolismus des Prodrugs entsteht.Another advantage of the prodrugs over the drugs is that there are no high local concentrations of the drugs outside the destination. In addition, side effects are minimized with less selective drugs, e.g. no further serine proteases are inhibited in the gastrointestinal tract if the drug arises essentially only after or during the gastrointestinal passage due to metabolism of the prodrug.
Ziel dieser Erfindung ist die Verbesserung der pharmako- kinetischen Eigenschaften der insbesondere in WO 95/35309 und WO 96/25426 genannten Thrombininhibitoren durch geeignete Prodrugs. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel IThe aim of this invention is to improve the pharmacokinetic properties of the thrombin inhibitors mentioned in particular in WO 95/35309 and WO 96/25426 by means of suitable prodrugs. The invention relates to compounds of the formula I.
worin A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzen: where A, B, D, G and K have the following meanings:
A: Rl00C-CH2-, Rl00C-CH2-CH2-, R^-OOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2-,A: R l 00C-CH 2 -, R l 00C-CH 2 -CH 2 -, R ^ -OOC-CH (CH 3) -, R i OOC-C (CH 3) 2 -,
HO-CH2-CH2-, R2R3N(0)C-CH2- R2R3N-0-CO-CH2- , R2N(OH) -CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl, oder Benzyl sind, oder R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,HO-CH 2 -CH 2 -, R 2 R 3 N (0) C-CH 2 - R 2 R 3 N-0-CO-CH 2 -, R 2 N (OH) -CO-CH 2 -, whereby R 2 and R 3 are independently H, Ci-Cβ-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Cι-C 3 alkyl, or benzyl, or R 2 and R 3 together are one Form a C 4 -C 6 alkylene chain,
worinwherein
R1: H-, Cι-C16-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), Cι0-Tricyclθ- alkyl-, Cιo-Tricycloalkyl-CH2-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cyclo- alkyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei an den Cycloalkylring ein Phenylring ankondensiert sein kann, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste aus- gewählt aus Cι-C4-Alkyl- , CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C-Alkoxyreste tragen können, ist, oderR 1 : H, -CC 16 alkyl, H 3 C- [0-CH 2 -CH 2 ] q (q = 1-4), -C 0 -tricyclθ-alkyl, Cιo-tricycloalkyl-CH 2 -, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-Cι-C 3 alkyl-, where a phenyl ring may be fused to the cycloalkyl ring, pyranyl, piperidinyl, aryl or phenyl -C-C 3 alkyl-, with the exception of H, all of the radicals mentioned optionally having up to four identical or different radicals selected from C 1 -C 4 -alkyl-, CF 3 -, F-, Cl-, N0 2 -, HO - Or Cι-C-alkoxy radicals is, or
R1 2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-Ci6-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl-, which can be substituted in the 5-position by C 1 -C 6 -alkyl or aryl,
oderor
Rl; R4-C(0)0-C(R5)2-, R4-C(0)NR-C (R5) 2-, wobei R4 Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyl- oxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyloxy-,Rl; R4-C (0) 0-C (R 5 ) 2 -, R 4 -C (0) NR-C (R 5 ) 2 -, where R 4 Cι-C 4 -alkyl-, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-C 3 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 C 4 alkyl oxy, C 3 -C 8 cycloalkyl C 3 -C 3 alkyloxy, C 3 -C 8 -Cycloalkyloxy-,
Aryl- oder Phenyl-Ci-Cg-Alkyl- sein kann, die beiden Reste R5 unabhängig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, RδθOC-Cι-C6-Alkyl, R6R7N(0)C-Cι-C6-Alkyl-, R6RN-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander H oderAryl- or phenyl-Ci-Cg-alkyl-, the two radicals R 5 are independently H, CH 3 or C 2 H 5 , and R 2 has the meaning given above, RδθOC-Cι-C 6 alkyl, R6R 7 N (0) C -C -C 6 alkyl-, R 6 RN-C 2 -C 6 alkyl-, and wherein R 6 and R 7 are independently H or
Ci-Cß-Alkyl sind oder, wenn R1 R6R7N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R6 und R7 zusammen eine C4-C6~Alkylenkette bilden, oder A:Ci-C ß- alkyl or, if R 1 R 6 R 7 N (0) C -C -CC 6 alkyl-, R 6 and R 7 together form a C 4 -C 6 ~ alkylene chain, or A:
Cι-C4-Alkyl-S02- ( CH2 ) 2_6- , H03S- ( CH2 ) 4_6- , 5-Tetrazolyl- ( CH2 ) ι_6- Cι-C4-Alkyl-0-(CH2)2_6-, R R3N- (CH2) 2_6-, R2S- (CH2 ) 2_6-,-C-C 4 alkyl-S0 2 - (CH 2 ) 2 _ 6 -, H0 3 S- (CH 2 ) 4 _ 6 -, 5-tetrazolyl- (CH 2 ) ι_ 6 - Cι-C 4 alkyl- 0- (CH 2 ) 2 _ 6 -, RR 3 N- (CH 2 ) 2 _ 6 -, R 2 S- (CH 2 ) 2 _ 6 -,
R R3NS02-(CH2)2-6-, HO-(CH2)2_6-RR 3 NS0 2 - (CH 2 ) 2 -6-, HO- (CH 2 ) 2 _ 6 -
BB
p 0,1,2p 0.1.2
R8 H-, R10OOC- mit R10= Cι_ι6-Alkyl-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, R1:LC(0) -0-CH2-, R1:LC(0)-0-CH(CH3)-, wobei R11 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann,R 8 H-, R 10 OOC- with R 10 = Cι_ι 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl Cι-C 4 alkyl, R 1: L C (0) - 0-CH 2 -, R 1: L C (0) -0-CH (CH 3 ) -, where R 11 -C-C 4 alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Cyclohexyl-CH 2 - can be
R9 C3-8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι-4-Alkylreste tragen kannR 9 is C 3 - 8 cycloalkyl, which can carry up to four identical or different C 4 alkyl radicals
DD
G : -H, -OH, -OR12, worin R12: -Cι_s-Alkyl , -C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder -Ci-Cε-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können darstellen, K : H, oder G und K zusammen eine -C(0)0-Gruppe bilden,G: -H, -OH, -OR 12 , wherein R 12 : -Cι_s-alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -Cι-C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or - Ci-Cε-alkylphenyl, which can optionally carry up to three -CC 4 alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, or -CC 4 alkoxy radicals, K: H, or G and K together form one Form a -C (0) 0 group,
deren Konfigurationsisomere, Tautomere sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, wobei folgendes gilt:their configuration isomers, tautomers and their salts with physiologically compatible acids, the following applies:
(i) wenn G = -H, -OH, -OR12 bedeutet, worin(i) when G = -H, -OH, -OR 12 , wherein
R12. -Ci-Cs-Alkyl , -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder R 12. -Ci-Cs-alkyl, -Cι-C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or
-Ci-Cß-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, oder Cι~C4-Alkoxyreste tragen können darstellen,-Ci-C ß -alkylphenyl, which can optionally carry up to three -CC 4 alkyl, CF 3 -, F-, Cl- or -C ~ C 4 -alkoxy radicals,
K : H, oder G und K zusammen eine -C (O)O-Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:K: H, or G and K together form a -C (O) O group, then A and B have the following meanings:
A: RlOOC-CH2-, RlθOC-CH2-CH2-, RlOOC-CH (CH3) -, RlOOC-C (CH3)2-, HO-CH2-CH2-, R2aR3aN(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH) -CO-CH-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl sind, oder R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden, R2a gleich H und R3a C5-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl ist;A: RlOOC-CH 2 -, RlθOC-CH 2 -CH 2 -, R l OOC-CH (CH 3) -, RlOOC-C (CH 3) 2 -, HO-CH 2 -CH 2 -, R 2a R 3a N (0) C-CH 2 -, R 2 R 3 N-0-CO-CH 2 -, R 2 N (OH) -CO-CH-, where R 2 and R 3 independently of one another H, Cι-C 6- alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or benzyl, or R 2 and R 3 together form a C 4 -C 6 alkylene chain, R 2a is H and R 3a is C 5 -C 8 alkyl, C 3 - C 8 is cycloalkyl or benzyl;
worinwherein
R1: C5-C16-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2]q (q = 1-4), Cι0-Tricycloalkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-CH2-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- Cι-C3-Alkyl-, wobei an den Cycloalkylring ein Phenylring ankondensiert sein kann, Pyranyl-, Piperidinyl-, oder Aryl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oderR 1 : C 5 -C 16 alkyl-, H 3 C- [0-CH 2 -CH 2 ] q (q = 1-4), Cι 0 -tricycloalkyl-, Cι 0 -tricycloalkyl-CH 2 -, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl- -C-C 3 alkyl-, where a phenyl ring may be fused to the cycloalkyl ring, pyranyl, piperidinyl, or aryl, with the exception of H all mentioned Residues can optionally carry up to four identical or different radicals selected from C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, NO 2 -, HO- or C 1 -C 4 -alkoxy radicals, or
R12-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Posi- tion durch C-Ciß-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl-, which can be substituted in the 5-position by C-Ci ß- alkyl or aryl,
oderor
R1: R4-C(0)0-C(R5)2-, R-C (0)NR2-C(R5) 2-, wobei R4 Cx-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C-Alky- loxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyloxy-, Aryl- oder Phenyl-Ci-Cß-Alkyl- sein kann, die beiden Reste R5 unabhängig voneinander H, CH3 oder C2Hs sind, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,R 1 : R 4 -C (0) 0-C (R5) 2 -, RC (0) NR 2 -C (R5) 2 -, where R 4 is C x -C 4 alkyl-, C 3 -C 8 -Cycloalkyl-C 3 -C 3 -alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, -C-C -alky- loxy-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-Cι-C 3 -alkyloxy-, C 3 -C 8 -Cycloalkyloxy-, aryl- or phenyl-Ci-C ß -alkyl-, the two radicals R 5 are independently H, CH 3 or C 2 Hs, and R 2 has the meaning given above,
R6OOC-Cι-C6-Alkyl-, RδR7N(0)C-Cι-C6-Alkyl-, R6R7N-C-C6-Alkyl- darstellt, und worin R5 und R7 unabhängig voneinander H oder Ci-Ce-Alkyl sind oder, wenn R1 R6R7N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R6 und R7 zusammen eine Cj-Cß-Alkylenkette bilden, oder A:R 6 OOC -CC 6 alkyl, R δ R 7 N (0) C -C 6 alkyl, R 6 R 7 NCC 6 alkyl, and wherein R 5 and R 7 independently of one another Are H or Ci-Ce-alkyl or, if R 1 R 6 R 7 N (0) C 1 -C 6 -alkyl-, R 6 and R 7 together form a Cj-C ß -alkylene chain, or A:
Cι-C4-Alkyl-S02- ( CH2 ) 2_6- , H03S- ( CH2 ) 4_6- , 5-Tetrazolyl- (CH2 ) ι_6- , Cι-C4-Alkyl-0-(CH2)2_6-, R R3N- (CH2 ) 2_6-, R S- (CH2) 2_6-, R R3NS0 -(CH2)2_6-, HO-(CH2)2_6-, B-C-C 4 alkyl-S0 2 - (CH 2 ) 2 _ 6 -, H0 3 S- (CH 2 ) 4 _ 6 -, 5-tetrazolyl- (CH 2 ) ι_ 6 -, -C-C 4 alkyl -0- (CH 2 ) 2 _ 6 -, RR 3 N- (CH 2 ) 2 _ 6 -, R S- (CH 2 ) 2 _ 6 -, RR 3 NS0 - (CH 2 ) 2 _ 6 -, HO- (CH 2 ) 2 _ 6 -, B
p 0,1,2p 0.1.2
Rδ H-, R10OOC- mit R10= Cι-ι6-Alkyl-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-Cι-C -Alkyl-, R1;C (0) -0-CH2-, R1;LC(0)-0-CH(CH3) -, wobei R11 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH - sein kann,Rδ H-, R 10 OOC- with R 10 = Cι- 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl-C 1 -C alkyl, R 1; C (0) -0-CH 2 -, R 1; L C (0) -0-CH (CH 3 ) -, where R 11 -C-C 4 alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl- or cyclohexyl-CH - can be
R9 C3_8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι-4-Alkylreste tragen kannR9 C 3 _ 8 -cycloalkyl-, which can carry up to four identical or different Cι- 4 alkyl radicals
ia)ia)
Bevorzugt sind unter i) Verbindungen der Formel I, in denen A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzen:Preferred among i) are compounds of the formula I in which A, B, D, G and K have the following meanings:
A: R100C-CH2-, R^OC-C^-CH;,-, RiOOC-CH (CH3) -,A: R 1 00C-CH 2 -, R ^ OC-C ^ -CH;, -, R i OOC-CH (CH 3 ) -,
worinwherein
R1: C5-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] g (q = 1-4), C10-Tricycloalkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-CH2-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- Cι-C3-Alkyl-, wobei an den Cycloalkylring ein Phenylring ankondensiert sein kann, Pyranyl-, Piperidinyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R12-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Posi- tion durch Cι~C3-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,R 1 : C 5 -C 6 -alkyl-, H 3 C- [0-CH 2 -CH 2 ] g (q = 1-4), C 10 -tricycloalkyl-, Cι 0 -tricycloalkyl-CH 2 -, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-Cι-C 3 alkyl-, where a phenyl ring may be fused to the cycloalkyl ring, pyranyl, piperidinyl, wherein apart from H all of the radicals mentioned optionally up to can carry four identical or different radicals selected from CH 3 -, CF 3 -, F, Cl, HO or methoxy radicals, or R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- which can be substituted in the 5-position by C 1 -C 3 -alkyl or aryl,
oderor
R1: R4-C(0)0-C(R5)2-, wobei R4 Cr^-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-,R 1 : R 4 -C (0) 0-C (R 5 ) 2 -, where R 4 is Cr ^ alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,
Ci-Gä-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cyclo- alkyloxy-, oder Aryl-sein kann, die beiden Reste R5 unabhän- gig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind,Ci-G ä alkyloxy-, C 3 -C 8 cycloalkyl-Cι-C3-alkyloxy-, C3-C8-cyclo- alkyloxy, or aryl may be, the two radicals R 5 inde- are H, CH 3 or C 2 H 5 ,
R600C-Cτ-C6-Alkyl-, R6R7N(0) C-Cι-C6-Alkyl-, R6R7N-C2-C6-Alkyl- darsteilt, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander H oder Ci-Cε-Alkyl sind oder, wenn R1 R5R7N(0) C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R6 und R7 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,R 6 00C-Cτ-C 6 -alkyl-, R 6 R 7 N (0) C-Cι-C 6 -alkyl-, R 6 R 7 NC 2 -C 6 -alkyl-, and wherein R 6 and R 7 independently of one another are H or Ci-Cε-alkyl or, if R 1 R 5 R 7 N (0) C -C-C 6 alkyl-, R 6 and R 7 together form a C 4 -C 6 alkylene chain ,
0,10.1
R8 H-, R10OOC- mit R10= Cι_8-Alkyl-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-Cι-C4-Alkyl- ,R 8 H, R 10 OOC with R 10 = C 8 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl C 4 alkyl,
R9 C3_8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι_4-Alkylreste tragen kann,R 9 C 3 _ 8 -cycloalkyl-, which can carry up to four identical or different Cι_ 4 -alkyl radicals,
D = (II)D = (II)
und G = -H, -OH, -0-Cι-C8-Alkyl bedeutet,and G = -H, -OH, -0-Cι-C 8 alkyl,
K : H darstellt oder G und K zusammen eine -C(O) O-Gruppe bilden.K: H represents or G and K together form a -C (O) O group.
(ii)(ii)
wenn G = -OR12 bedeutet, worinif G = -OR 12 , where
Rl2. -c5-C8-Alkyl , -C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder -Ci-Cg-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, oder Cι-C-Alkoxyreste tragen können, darstellen, K : H, oder G und K zusammen eine -C (0) O-Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen: A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-- R^OC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2~. R2aR3aN(0)C-CH2-, wobei R2a und R3a unabhängig voneinander H, Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl sind, oder R2a und R3a zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden, worin R l2. -c 5 -C 8 alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -Cι-C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or -Ci-Cg-alkylphenyl, which optionally up to three Cι -C 4 -Alkyl-, CF 3 -, F-, Cl-, or -C-C-alkoxy radicals can represent, represent: K: H, or G and K together form a -C (0) O group, then have A and B have the following meanings: A: R 1 OOC-CH 2 -, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 - R ^ OC-CH (CH 3 ) -, R i OOC-C (CH 3 ) 2 ~. R 2a R 3a N (0) C-CH 2 -, where R 2a and R 3a are independently H, Ci-Cβ-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or benzyl, or R 2a and R 3a together are a C Form a 4 -C 6 alkylene chain, wherein
R1: H-, Cι-C4-Alkyl- oder Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist,R 1 : H, -CC 4 alkyl or phenyl -CC 4 -alkyl, with the exception of H all the radicals mentioned optionally up to four identical or different radicals selected from -C 4 -alkyl, CF. 3 -, F-, Cl-, N0 2 -, HO- or -CC 4 alkoxy radicals can be,
B, p sowie R8, R9, R10 und R11 die unter i) angegebene Bedeutung besitzenB, p and R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the meaning given under i)
iia)iia)
Bevorzugt sind unter ii) Verbindungen der Formel I, in denen A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzen:Preferred under ii) are compounds of the formula I in which A, B, D, G and K have the following meaning:
A: R^OC-C^-, Rl00C-CH2-CH2-, R^OC-CH (CH3) -, R2aR3N(0) C-CH2-, wobei R2a und R3a unabhängig voneinander H, Ci-Cε-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl sind, oder R2a und R3a zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,A: R ^ OC-C ^ -, R l 00C-CH 2 -CH 2 -, R ^ OC-CH (CH 3 ) -, R 2a R 3 N (0) C-CH 2 -, where R 2a and R 3a are independently H, Ci-Cε-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or benzyl, or R 2a and R 3a together form a C 4 -Cg alkylene chain,
worinwherein
R1: H-, Cχ-C4-Alkyl- oder Phenyl-Cι-C4~Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder ver- schiedene Reste, ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyresten, tragen können, ist,R 1 : H-, Cχ-C 4 -alkyl or phenyl -CC-C 4 ~ alkyl-, with the exception of H all the radicals mentioned optionally up to four identical or different radicals selected from CH 3 -, CF 3 -, F, Cl, HO or methoxy radicals, can be
P 0,1P 0.1
BB
p 0,1p 0.1
R8 H-, R10OOC- mit R10= Cι_ι6-Alkyl-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Benzyl-,R 8 H-, R 10 OOC- with R 10 = Cι_ι 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, benzyl,
sowie R9 die unter i) angegebene Bedeutung besitzt D = (II)and R 9 has the meaning given under i) D = (II)
G = -OR12 bedeutet, worin R12: -C5-C8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl , -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl , -Aryl oder -Ci-Cß-Alkylphenyl, welche optional bis zu drei CH3-, CF3-, F-, Cl-, oder Methoxyreste tragen können darstellen, K : H, oder G und K zusammen eine -C(O) O-Gruppe bilden.G = -OR 12 means where R 12 : -C 5 -C 8 alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -Cι-C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or -Ci-C ß -alkylphenyl, which are optional can carry up to three CH 3 , CF 3 , F, Cl or methoxy radicals, K: H, or G and K together form a -C (O) O group.
Besonders bevorzugt sind Prodrugs der Formel I, wobei A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzt:Prodrugs of the formula I are particularly preferred, where A, B, D, G and K have the following meanings:
A: Rl00C-CH2-. R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH (CH3) -,A: R l 00C-CH 2 -. R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R 1 OOC-CH (CH 3 ) -,
worinwherein
R1: C5-Cι0-Alkyl-, C-C7-Cycloaikyl-, C4C7Cycloalkyl-CH2-, wobei alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3- oder Methoxy- tragen können, ist,R 1: C 5 -Cι 0 alkyl, CC 7 -Cycloaikyl-, C 4 C 7 cycloalkyl-CH 2 -, wherein all said radicals may optionally up to four identical or different radicals selected from CH 3 - or may carry methoxy is is
BB
p 0,1,p 0.1,
R8 H-,R 8 H-,
R9 C4_-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Methyl- oder Ethylreste tragen kannR 9 C 4 _ cycloalkyl, which can carry up to four identical or different methyl or ethyl radicals
D :D:
G : -OH, K : H, Bei den vorher genannten Verbindungen handelt es sich um drei Gruppen von Substanzen:G: -OH, K: H, The aforementioned compounds are three groups of substances:
Die erste Gruppe umfaßt Prodrugs von Thrombininhibitoren (z.B. G gleich -OH,-OR12) die als Substanz nur eine vernachlässigbare antithrombotische Wirkung aufweisen, welche aber im Organismus in die entsprechende Wirksubstanz überführt werden (G gleich H) . Diese Verbindungen sind in allen Ansprüchen enthalten. Der Vorteil der Prodrugs liegt in deren verbessertem pharmakokinetischen und pharmakodynamisehenThe first group includes prodrugs of thrombin inhibitors (eg G equal to -OH, -OR 12 ) which as a substance have only a negligible antithrombotic effect, but which are converted into the corresponding active substance in the organism (G equal to H). These compounds are included in all claims. The advantage of the prodrugs lies in their improved pharmacokinetic and pharmacodynamic
Verhalten im Organismus. Bei Verbindungen mit G gleich -OH, -OR12, und gleichzeitig A gleich RiOOC-CH^, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) - etc. handelt es sich um Doppelprodrugs, die im Organismus durch Umwandlung beider Prodrug-Gruppen in das entsprechende Drug (G gleich -H, A gleich HOOC-CH2- etc.) überführt werden.Behavior in the organism. Compounds with G equal -OH, -OR 12 , and at the same time A equal to R i OOC-CH ^, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, RiOOC-CH (CH 3 ) - etc. are double prodrugs, which are converted in the organism by converting both prodrug groups into the corresponding drug (G equals -H, A equals HOOC-CH 2 - etc.).
Die zweite Gruppe umfaßt Prodrugs von Thrombininhibitoren, welche als Prodrug bereits eine thrombininhibitorische Wirkung aufweisen (z.B. A gleich RiOOC-CH^, R1OOC-CH-CH2-, R^-OOC-CH (CH3 ) - etc. in Kombination mit G gleich -H) . Die im Organismus gebildete Wirksubstanz (Drug; A gleich HOOC-CH2-, HOOC-CH2-CH2-, HOOC-CH (CH3) - etc., G gleich -H) ) zeigt ebenfalls thrombininhibi orische Wirkung. Dies sind teilweise Verbindungen aus Anspruch l(i), 2 und 5. Der Vorteil dieser Prodrugs liegt ebenfalls in deren verbessertem pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhalten im Organismus .The second group includes prodrugs of thrombin inhibitors, which as prodrug already have a thrombin-inhibitory effect (for example A is R i OOC-CH ^, R 1 OOC-CH-CH 2 -, R ^ -OOC-CH (CH 3 ) - etc. in combination with G equals -H). The active substance formed in the organism (drug; A equals HOOC-CH2-, HOOC-CH 2 -CH 2 -, HOOC-CH (CH 3 ) - etc., G equals -H)) also shows thrombin-inhibitory activity. These are partly compounds from claims 1 (i), 2 and 5. The advantage of these prodrugs is also their improved pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior in the organism.
Die dritte Gruppe umfaßt Thrombininhibitoren, welche per se ihre antithrombotische Wirkung entfalten (z.B. A gleichThe third group includes thrombin inhibitors, which per se exert their antithrombotic effect (e.g. A equals
Cι-4-Alkyl-S02-(CH2)2-6-, H03S- (CH2) 2_6-, 5-Tetrazolyl- (CH2) ι_6-, C1_4-Alkyl-0-(CH2)2_6-, R2R3N- (CH2) 2_6-, R2S- (CH2) 2-6-, R2R3NS0- (0-2)2-6- in Kombination mit G gleich -H) . Solche Substanzen sind in Anspruch l(i) enthalten. Cι- 4 -Alkyl-S0 2 - (CH 2 ) 2 -6-, H0 3 S- (CH 2 ) 2 _ 6 -, 5-tetrazolyl- (CH 2 ) ι_ 6 -, C 1 _ 4 -alkyl- 0- (CH 2 ) 2 _ 6 -, R 2 R 3 N- (CH 2 ) 2 _ 6 -, R 2 S- (CH 2 ) 2 - 6 -, R 2 R 3 NS0- (0- 2 ) 2 - 6 - in combination with G equals -H). Such substances are contained in claim l (i).
Weiterhin sind folgende Verbindungen, deren Konfigurationsisomere, Tautomere, sowie Salze mit physiologisch verträglichen Säuren Gegenstand dieser Erfindung:Furthermore, the following compounds, their configuration isomers, tautomers, and salts with physiologically compatible acids are the subject of this invention:
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico H3CO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3- [6-am-(OH) ]-pico EtO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico nPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3- [δ-am-(OH) ]-pico iPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3- [6-am-(OH) ]-pico nBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico iBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3- [6-am-(OH) ]-pico tBuO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico BnO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico HOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico H3CO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico EtO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-MH-3- [6-am- (OH) ] -pico nPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico iPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ]-pico nBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico iBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico tBuO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ]-pico H3CO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico EtO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico nPrO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico iPrO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico nBuO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico iBuO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico tBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3- [6-am-(H) ] -pico H3CO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico EtO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H) ]-pico nPrO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico nBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico iBuO-OC-CH-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H) ]-pico tBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(0-Allyl) ]-pico H3C0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OCH3) ] -pico iPrO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OCH3) ] -pico Folgende Substanzen sind besonders bevorzugt:HOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH)] -pico EtO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico nPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [δ-am- (OH)] -pico iPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico nBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico iBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico BnO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico HOOC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico EtO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-MH-3- [ 6-am- (OH)] -pico nPrO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico iPrO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico nBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico iBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico EtO-OC-CH 2 - ( D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico nPrO-OC-CH 2 - (D) - Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico iPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico nBuO -OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico iBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6 -am- (H)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D ) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico EtO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] - pico nPrO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico nBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (H)] -pico iBuO-OC-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) - Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico HOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (0-allyl)] -pico H 3 C0-0C-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OCH 3 )] -pico iPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3 - [6-am- (OCH 3 )] pico The following substances are particularly preferred:
43. tBu-cHexyl-0-OC-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH ) ] -pico 43. tBu-cHexyl-0-OC-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
44. Ada-CH2-0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico44. Ada-CH 2 -0-0C-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
45. 4-tBu-cHexyl-CH2-0-0C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ]-pico45. 4- t Bu-cHexyl-CH 2 -0-0C-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
46. cHept-0-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[ 6-am- (OH)] -pico46. cHept-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
3,3,5, 5-TetraMe-cHex-0-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-3,3,5,5-TetraMe-cHex-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am-
47 (OH) ]-pico47 (OH)] pico
48. 4-Pyranyl-0-OC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico48. 4-Pyranyl-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
2, 4-DiMe-3-Pentyl-0-OC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -2,4-DiMe-3-pentyl-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -
4 pico4 pico
50 l-Me-cPentyl-0-OC-CH2- (D) -Cng-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico50 l-Me-centyl-0-OC-CH 2 - (D) -Cng-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
51. a,a-Di-cHex-CH2-0-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico51. a, a-Di-cHex-CH 2 -0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
52 tBu-N-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico52 tBu-N-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
53 nHex-N-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico53 n Hex-N-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
54 HO-NH-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico54 HO-NH-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
55. cPent-CH2-0-0C-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico55. cPent-CH 2 -0-0C-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
56. cHex-CH2-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico56. cHex-CH 2 -0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
57. cHex-N(OH) -OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico57. cHex-N (OH) -OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
58. iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico58. iPr-N (OH) -OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
59. CH3-N(OH)-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico59. CH 3 -N (OH) -OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
60. H2N-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico60. H 2 N-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
61. c (CH2 ) 5N-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico61. c (CH 2 ) 5 N-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
62. N-Me-4-Pip-0-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico62. N-Me-4-Pip-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
63 (CH3 ) 3C-C02-CH2-0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico63 (CH 3 ) 3 C-CO 2 -CH 2 -0-0C-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
64 (CH3 ) 3C-C02-CH2-0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico64 (CH 3 ) 3 C-CO 2 -CH 2 -0-0C-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
65 (CH3 ) 3C-C02-CH2-0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico65 (CH 3 ) 3 C-CO 2 -CH 2 -0-0C-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
66. (CH3 ) 3C-C02-CH-0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico66. (CH 3 ) 3 C-CO 2 -CH-0-0C-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
67 nOctO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico67 nOctO-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
68. cHex-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico68. cHex-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
69. neoPentO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ]-pico69. neoPentO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
70. CH3-0 (CH2 ) 20-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico70. CH 3 -0 (CH 2 ) 2 0-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
71. CH3- [O (CH2 ) 2] 20-OC-CH2- (D) -Cng-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico71. CH 3 - [O (CH 2 ) 2 ] 2 0-OC-CH 2 - (D) -Cng-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
72 cHex-CH2-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico72 cHex-CH 2 -0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
73 cOctO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico73 cOctO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
74 4-Me-cHexyl-0-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ]-pico74 4-Me-cHexyl-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
75. nHexO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico75. nHexO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
76. cPentO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico76. cPentO-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
77 4-MeO-cHexyl-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico77 4-MeO-cHexyl-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
78. 2 , 3-DiMe-2-Bu-0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico78. 2,3-DiMe-2-Bu-0-0C-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
2-Me-l, 3-Dioxan-5-0-OC-CH- (D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -2-Me-1,3-dioxane-5-0-OC-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -
79. pico79. pico
80 2 , 4-DiMe-3-Pent-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico80 2,4-DiMe-3-pent-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
81. 2-Indan-0-OC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico81. 2-Indan-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
82 2, 6-DiMe-4-Hept-0-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico82 2,6-DiMe-4-hept-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
83 Pyrr-N-CO- (CH2) 3-0-OC-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico83 Pyrr-N-CO- (CH 2 ) 3 -0-OC-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
84. cHex-N-CO-CH2-Q-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico84. cHex-N-CO-CH 2 -Q-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
85. CH3- (CH2) ι50-OC-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico85. CH 3 - (CH 2 ) ι 5 0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
86 CH3- (CH2) 10O-OC-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico86 CH 3 - (CH 2 ) 10 O-OC-CH 2 - (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
87, Piperidin-l-yl-O-OC-σ-2- (D)-Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico87, piperidin-l-yl-O-OC-σ- 2 - (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
88. Piperidin-4-yl-0-OC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-3-[6-am-(OH) ] -pico88. Piperidin-4-yl-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
89. Decalinyl-0-OC-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico89. Decalinyl-0-OC-CH 2 - (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
90. tBu-cHexyl-Q-OC-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico90. tBu-cHexyl-Q-OC-CH 2 - (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
91. Ada-CH2-0-0C-CH- (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico 140 . (CH3 ) 3C-Cθ2-CH2-0-OC-CH2- (D) -C-ιa-Dep-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico91. Ada-CH 2 -0-0C-CH- (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico 140. (CH 3 ) 3 C-CO 2 -CH 2 -0-OC-CH 2 - (D) -C-ιa-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
141 . (CH3 ) 3C-CO2-CH2-O-OC-CH2- (D) -Cha-Dep-l.H-3- [ 6-am- (OH) ] -pico141. (CH 3 ) 3 C-CO 2 -CH 2 -O-OC-CH 2 - (D) -Cha-Dep-1H-3- [6-am- (OH)] -pico
142 (CH3 ) 3C-CO2-CH2-O-OC-CH2- (D) -Cha-Dep-I.H-3- [ 6-am- (OH) ] -pico142 (CH 3 ) 3C-CO 2 -CH 2 -O-OC-CH 2 - (D) -Cha-Dep-IH-3- [6-am- (OH)] -pico
143 cHNC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico143 cHNC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
144. cHNC-CH2-(D)-Chg-Pyr-Ism-3-[6-am-(OH) j-pico144. cHNC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-Ism-3- [6-am- (OH) j-pico
145. NH2-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico145. NH 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
146. NH2-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico146. NH 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
147. NH2-CH2-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico147. NH 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Chg-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
148. (CH3 ) 2N-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico148. (CH 3 ) 2N-CH 2 -CH 2 - (D) -Cha-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
149. (CH3) 2N-CH2-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico149. (CH 3 ) 2N-CH 2 -CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
150. (CH3 ) 2N-CH2-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico150. (CH 3 ) 2N-CH 2 -CH 2 - (D) -Cha-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
151. CH3-NH-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico151. CH 3 -NH-S0 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
152. CH3-NH-S02-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico152. CH 3 -NH-S0 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
153 CH3-NH-SQ2-CH-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico153 CH 3 -NH-SQ 2 -CH-CH 2 - (D) -Cha-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
154. H2N-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico154. H 2 N-S0 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
155. H2N-Sθ2-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico155. H 2 N-SO 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
156. H2N-Sθ2-CH2-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico156. H 2 N-SO 2 -CH 2 -CH 2 - (D) -Cha-Dep-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
157. HO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (-COO-) ] -pico157. HO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (-COO-)] pico
158. MeO-OC-CH-(D)-Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (-COO-) ] -pico158. MeO-OC-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (-COO-)] pico
159. HO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [ 6-am- (-COO-) ] -pico159. HO-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (-COO-)] pico
160. MeO-OC-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (-COO-) ] -pico160. MeO-OC-CH- (D) -Chg-pyr-NH-3- [6-am- (-COO-)] pico
161. EtO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(-COO-) ] -pico161. EtO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am - (- COO-)] pico
162, cHexO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (-COO-) ] -pico162, cHexO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (-COO-)] pico
Abkürzungsliste:List of abbreviations:
Adaala: AdamantylalaninAdaala: Adamantylalanine
Adagly: AdamantylglycinAdagly: Adamantylglycine
AIBN: AzobisisobutyronitrilAIBN: Azobisisobutyronitrile
Ac: Acetyl Ala: AIanin am: AmidinoAc: Acetyl Ala: Alanine on: Amidino
Asp: AsparaginsäureAsp: aspartic acid
Aze: AzetidincarbonsäureAze: Azetidine carboxylic acid
Bn: Benzyl Boc: tert .ButyloxycarbonylBn: benzyl Boc: tert-butyloxycarbonyl
Bu: ButylBu: butyl
Cbz: Benzyloxycarbony1Cbz: Benzyloxycarbony1
Cha: CyclohexylalaninCha: cyclohexylalanine
Chea: Cycloheptylalanin Cheg: CycloheptylglycinChea: cycloheptylalanine Cheg: cycloheptylglycine
Chg: CyclohexylglycinChg: cyclohexylglycine
Cog: CyclooctylglycinCog: cyclooctylglycine
Cpa: CyclopentylalaninCpa: cyclopentylalanine
Cpg: Cyclopentylglycin DC: DünnschichtchromatographieCpg: cyclopentylglycine TLC: thin layer chromatography
DCC: DicyclohexylcarbodiimidDCC: dicyclohexylcarbodiimide
Dch: Dicyclohexylalanin Dcha: DicyclohexylaminDch: dicyclohexylalanine Dcha: dicyclohexylamine
DCM: Dich1orme hanDCM: Dich1orme han
Dep: 4, 5-DehydropipecolinsäureDep: 4,5-dehydropipecolic acid
DMF: Dimethylformamid DIPEA: Diisopropy1ethy1aminDMF: Dimethylformamide DIPEA: Diisopropy1ethy1amin
Et: EthylEt: ethyl
Eq: ÄquivalenteEq: equivalents
Gly: Glycin harn: Hydroxyamidino HOSucc: HydroxysuccinimidGly: Glycine urine: Hydroxyamidino HOSucc: Hydroxysuccinimide
HPLC: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie iPr: iso-PropylHPLC: high performance liquid chromatography iPr: iso-propyl
Lsg: LösungSolution: Solution
Me: Methyl bb-Me2Cha: 2-Amino-3-cyclohexyl-3-methyl-butter- säure oder bb-Dime hylcyclohexylalaninMe: methyl bb-Me 2 Cha: 2-amino-3-cyclohexyl-3-methyl-butteric acid or bb-dimethylcyclohexylalanine
4-MeCha: (4-Methylcyclohex-l-yl) alanin g-MeCha: ( 1-Methylcyclohex-l-yl ) alanin 3,3-Me2Cha: (3, 3-Dimethylcyclohex-l-yl) alanin4-MeCha: (4-methylcyclohex-l-yl) alanine g-MeCha: (1-methylcyclohex-l-yl) alanine 3,3-Me 2 Cha: (3, 3-dimethylcyclohex-l-yl) alanine
4-MeChg: (4-Methylcyhex-l-yl) glycin4-MeChg: (4-methylcyhex-l-yl) glycine
3,3-Me2Chg: (3 , 3-Dimethylcyclohex-l-yl) -glycin3,3-Me 2 Chg: (3, 3-dimethylcyclohex-1-yl) glycine
MPLC: MitteldruckflüssigkeitschromatographieMPLC: medium pressure liquid chromatography
MTBE: Methyl-tert. -butyl-ether NBS: N-BromsuccinimidMTBE: methyl tert. -butyl ether NBS: N-bromosuccinimide
Nog: NorbornylglycinNog: norbornylglycine
Oxaz: OxazolOxaz: oxazole
Ph: PhenylPh: phenyl
Phe: Phenylalanin Pic: Pipecolinsäure pico: picolylPhe: phenylalanine Pic: pipecolic acid pico: picolyl
PPA: PropylphosphonsäureanhydridPPA: propylphosphonic anhydride
Pro: ProlinPro: proline
Py: Pyridin Pyr: 3 , 4-Dehydroprolin pyraz: Pyrazol pyrr: PyrrolPy: pyridine Pyr: 3, 4-dehydroproline pyraz: pyrazole pyrr: pyrrole
RT: RaumtemperaturRT: room temperature
RP-18 Reversed Phase C-18 t: tertiär tBu: tertiär-Butyl tert: tertiärRP-18 Reversed Phase C-18 t: tertiary tBu: tertiary butyl tert: tertiary
TBAB: TetrabutylammoniumbromidTBAB: tetrabutylammonium bromide
TEA: Triethylamin TFA: TrifluoressigsäureTEA: triethylamine TFA: trifluoroacetic acid
TFAA: Trifluoressigsäureanhydrid thiaz: Thiazol thioph: ThiophenTFAA: trifluoroacetic anhydride thiaz: thiazole thioph: thiophene
TOTU: O- (Cyan-ethoxycarbonylmethylen) -amino-] N,N,N' ,N'-tetramethyluroniumtetrafluoro- boratTOTU: O- (cyano-ethoxycarbonylmethylene) amino-] N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
Z: Benzyloxycarbonyl nPent: n-Pentyl neoPent: neo-Pentyl (2, 2-Dimethyl-l-propyl) nHex: n-Hexyl cHex: Cyclohexyl c-Pent Cyclopentyl cHN4C- Tetrazolyl- (3-Tetrazolyl- bzw. 5-Tetrazolyl)Z: benzyloxycarbonyl nPent: n-pentyl neoPent: neo-pentyl (2, 2-dimethyl-1-propyl) nHex: n-hexyl cHex: cyclohexyl c-pent Cyclopentyl cHN 4 C-tetrazolyl- (3-tetrazolyl- or 5 -Tetrazolyl)
C(CH2)5N- N-Piperidinyl nOct: n-OctylC (CH 2 ) 5 N -N-piperidinyl nOct: n-octyl
O-p-Me-Bn: p-Methy1-benzy1oxy-O-p-Me-Bn: p-Methy1-benzy1oxy-
N-Me-4-Pip-OH N-Methyl-4-PiperidinylalkoholN-Me-4-Pip-OH N-methyl-4-piperidinyl alcohol
MeO-tetraethoxy: Tetraethylenglycol-yl monomethyletherMeO tetraethoxy: tetraethylene glycol yl monomethyl ether
CH3-(CH2)ι50: HexadecyloxyCH 3 - (CH 2 ) ι 5 0: hexadecyloxy
CH3-(CH2)ι0O: UndecyloxyCH 3 - (CH 2 ) ι 0 O: undecyloxy
4-Pip-O: 4-Piperidinyloxy4-Pip-O: 4-piperidinyloxy
1-Pip-O: 1-Piperidinyloxy tBu-cHexyl-O: 4-tert-butyl-cyclohexyloxy1-Pip-O: 1-piperidinyloxy tBu-cHexyl-O: 4-tert-butyl-cyclohexyloxy
Ada-CH-0: 1-Adamanthyl ethy1oxyAda-CH-0: 1-adamanthyl ethyloxy
4-tBu-cHexyl-CH2-0: 4-tert-butyl-cyclohexylmethyloxy cHept-O: Cycloheptyloxy4- t Bu-cHexyl-CH 2 -0: 4-tert-butyl-cyclohexylmethyloxy cHept-O: cycloheptyloxy
3,3,5, 5-TetraMe-cHex-O: 3,3,5, 5-tetramethylcyclohexanyloxy3,3,5,5-TetraMe-cHex-O: 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanyloxy
4-Pyranyl-O: 4-Pyranyloxy nPrO: n-Propyloxy nBu-0: n-Butyloxy iBu-0: t-Butyloxy4-pyranyl-O: 4-pyranyloxy nPrO: n-propyloxy nBu-0: n-butyloxy iBu-0: t-butyloxy
2, 4-DiMe-3-Pentyl-0: l-Isopropyl-2-methyl-propyloxy2,4-DiMe-3-pentyl-0: l-isopropyl-2-methyl-propyloxy
1-Me-cPentyl-O: 1-Methy1-cyc1openty1oxy a,a-Di- cHex-CH2-0: Dicyc1ohexylmethoxy tBu-N: tert-Butylamino nHex-N: n-Hexylamino1-Me-centyl-O: 1-Methyl-cyc1openty1oxy a, a-Di-cHex-CH 2 -0: Dicyc1ohexylmethoxy tBu-N: tert-butylamino nHex-N: n-hexylamino
H2N-3- [6-am- (-COO-) ] -pico :3- [5-(Aminomethyl)-2-pyridinyl]-l,2,4- oxadiazol-5-onH 2 N-3- [6-am- (-COO-)] pico: 3- [5- (aminomethyl) -2-pyridinyl] -l, 2,4-oxadiazol-5-one
H2N-3-[6-am- (OH)] -pico: 5- (Aminomethyl ) -N'-hydroxy-2-pyridin- carboximidamid In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:H2N-3- [6-am- (OH)] -pico: 5- (aminomethyl) -N'-hydroxy-2-pyridinecarboximidamide The following definitions apply to the individual substituents in the description and the claims:
Der Term "Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasser- stoffgruppen, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten und worin bis zu zwei CH2~Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können. C3_8-Cyclo- alkyl bezieht sich auf gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 8 C-Atomen wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin. Bevorzugt sind reinen Carbocylen.The term "cycloalkyl" by itself or as part of another substituent contains saturated, cyclic hydrocarbon groups which contain the stated number of carbon atoms and in which up to two CH 2 groups can be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms. C 3 _ 8 cycloalkyl refers to saturated alicyclic rings with 3 to 8 C atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclohexylmethylene, cycloheptyl or cyclooctyl, pyrrolidine, piperidine, morpholine . Pure carbocylene are preferred.
Der Term "Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und worin bis zu fünf CH2-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können. Dabei sind die Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt. So bedeutet C_4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl, l-But-2-enyl, 2-Butyl, Cι_6-Alkyl z.B. Cι_-Alkyl, Pen- tyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-l-pentyl oder 3 , 3-Dimethyl-butyl. Cι_8-Alkyl bedeutet zusätzlich zu den für Ci-4-Alkyl angegebenen Resten z.B. Ci-ß-Alkyl, Heptyl, 2- (2-Methoxyethoxy)-ethyl oder Octyl . Bevorzugt sind die gesättigten Alkylketten ohne Heteroatome.The term "alkyl" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length given in each case, which may be saturated or unsaturated and in which up to five CH 2 groups are replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms could be. The heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms. For example, C 4 alkyl means methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 1-but-2-enyl, 2-butyl , Cι_ 6 alkyl, for example Cι_ alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3, 3- Dimethyl butyl. Cι_ 8 alkyl means in addition to the radicals specified for Ci- 4 alkyl, for example Ci- ß- alkyl, heptyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl or octyl. The saturated alkyl chains without heteroatoms are preferred.
Der Term "Alkoxy" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und über ein Sauerstoffatom an die jeweilige Stammverbindung gebunden ist. So bedeutet Cι_4-Alkoxy z.B. Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy, 2-Methyl-2-propoxy, 2-Methyl-l- propoxy, 1-Butoxy, 2-Butoxy.The term "alkoxy" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length given in each case, which may be saturated or unsaturated and is bonded to the parent compound in question via an oxygen atom. So Cι_ 4 -alkoxy means, for example, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, 2-methyl-1-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy.
Der Term "Aryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet mono- bi- oder tricylische aromatische Kohlenwas- serstoffe, wie Phenyl. Naphthyl, Tetralinyl, Indenyl, Fluorenyl, Indanyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl .The term "aryl" by itself or as part of another substituent includes mono- or tricyclic aromatic hydrocarbons, such as phenyl. Naphthyl, tetralinyl, indenyl, fluorenyl, indanyl, anthracenyl, phenanthrenyl.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxy- bernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin.The compounds of the formula I can be present as such or in the form of their salts with physiologically tolerated acids. Examples of such acids are: hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, hydroxy succinic acid, sulfuric acid, glutaric acid, aspartic acid, pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid, ascorbic acid and acetylglycine.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich bei folgenden Indikationen einsetzen:The new compounds of formula I can be used in the following indications:
Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,Diseases whose pathomechanism is based directly or indirectly on the proteolytic action of thrombin,
Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombin- abhängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltrans- duktionen beruht,Diseases whose pathomechanism is based on thrombin-dependent activation of receptors and signal transduction
- Krankheiten, die mit Stimulation [z.B. durch PAI-1, PDGF- diseases associated with stimulation [e.g. by PAI-1, PDGF
(platelet derived growth factor) , P-Selectin, ICAM-I, Tissue Factor] oder Inhibition (z.B. NO-Synthese in Glattmuskelzellen) von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,(platelet derived growth factor), P-selectin, ICAM-I, tissue factor] or inhibition (e.g. NO synthesis in smooth muscle cells) of gene expression in body cells,
- Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,- diseases based on the mitogenic effects of thrombin,
Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktili- täts- und PermeabilitätsVeränderung von Epithelzellen (z.B. Gefäßendothelzellen) beruhen,Diseases based on a thrombin-dependent change in contractility and permeability of epithelial cells (e.g. vascular endothelial cells)
thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myocard- oder Cerebralinfarkt, Vorhofflimmern, Bypassverschluß,thrombin-dependent, thromboembolic events such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction, atrial fibrillation, bypass occlusion,
disseminierte intravasale Koagulation (DIC) ,disseminated intravascular coagulation (DIC),
Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusionszeit bei Komedikation mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC, Plasminogenaktivatoren aus denReocclusion and to shorten the reperfusion time when comedicated with thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC, plasminogen activators from the
Speicheldrüsen von Tieren sowie die rekombinanten und mutierten Formen all dieser Substanzen,Animal salivary glands and the recombinant and mutant forms of all these substances,
das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosie- rung nach PTCA,the occurrence of early reocclusion and later restenosis after PTCA,
die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,the thrombin-dependent proliferation of smooth muscle cells,
die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alz- heimer), das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.the accumulation of active thrombin in the CNS (eg with M. Alzheimer), tumor growth as well as against the adhesion and metastasis of tumor cells.
Insbesondere lassen sich die neuen Verbindungen zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolischen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cere- bralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogenaktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und Verlängerung der Reokklusionszeit .In particular, the new compounds for the therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events such as deep venous thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina can continue to be used for the therapy of disseminated intravascular coagulation (DIC). They are also suitable for combination therapy with thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to shorten the reperfusion time and extend the reocclusion time.
Weitere bevorzugte Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thrombinabhängiger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhinderung thrombininduzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alzheimer) , die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen.Further preferred fields of application are the prevention of thrombin-dependent early reocclusion and late restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasia, the prevention of thrombin-induced proliferation of smooth muscle cells, the prevention of active thrombin accumulation in the CNS (e.g. in M. Alzheimer's disease), the fight against tumors and the prevention of mechanisms lead to adhesion and metastasis of tumor cells.
Die neuen Verbindungen lassen sich weiter bei Krankheiten einsetzen, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteo- lytischen Wirkung von Kininogenasen, insbesondere Kallikrein beruht z.B. bei Entzündungskrankheiten wie Asthma, Pankreatitis, Rhinitis, Arthritis, Urticaria und anderen inneren Entzündungskrankheiten.The new compounds can also be used in diseases whose pathomechanism is based directly or indirectly on the proteolytic action of kininogenases, in particular kallikrein, e.g. for inflammatory diseases such as asthma, pancreatitis, rhinitis, arthritis, urticaria and other internal inflammatory diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds of the invention can be administered orally in a conventional manner. It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active ingredient per person is between about 10 and 2000 mg when administered orally. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day as a slow-release form.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungs- mittein, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.The new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragées, solutions or sprays. These are manufactured in the usual way. The active ingredients can be combined with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents. mittein, retardants, antioxidants and / or propellants are processed (see H. Sucker et al.: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 99% by weight.
Experimenteller TeilExperimental part
Pharmakologische TestsPharmacological tests
Die Resorptionsrate von oral verabreichten Medikamenten aus dem Gastro-Intestinal-Trakt (GIT) ist ein wesentlicher Faktor im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit des Medikamentes. Voraussetzung für eine hohe Bioverfügbarkeit ist eine gute Resorptionsrate.The absorption rate of orally administered drugs from the gastrointestinal tract (GIT) is an important factor with regard to the bioavailability of the drug. A good absorption rate is a prerequisite for high bioavailability.
Zum Studium der intestinalen Absorption stehen mehrere in vitro- Modelle zur Verfügung. So werden die humanen Colon-Adenokarzinom- Zellinien HT-29, Caco-2 und T84 routinemäßig eingesetzt, um verschiedene intestinale Transportprozesse zu untersuchen (Madara et al., Am. J. Physiol . 1988, 254: G416-G423; K. L. Audus et al, Pharm. Res. 1990, 7, 435-451) . Auch die IEC-18- Zellinie zeigte sich als geeignetes Modell zur Untersuchung der Permeabilität hydrophiler Substanzen durch die intestinale Membran (Ma et al., J. Lab. Clin . Med. 1992; Duizer et al . , J. Contr. Rel . 1997).Several in vitro models are available for studying intestinal absorption. For example, the human colon adenocarcinoma cell lines HT-29, Caco-2 and T84 are routinely used to investigate various intestinal transport processes (Madara et al., Am. J. Physiol. 1988, 254: G416-G423; KL Audus et al, Pharm. Res. 1990, 7, 435-451). The IEC-18 cell line also proved to be a suitable model for examining the permeability of hydrophilic substances through the intestinal membrane (Ma et al., J. Lab. Clin. Med. 1992; Duizer et al., J. Contr. Rel. 1997 ).
Für die Transportexperimente (Materialien, Methoden: s. R.T. Borchardt, P.L. Smith, G. Wilson, Models for Aεsessing Drug Absorption and Metabolis , 1 . Auflage, Plenum Press New York und London, 1996, Kapitel 2) werden die Zellen für 17-24 Tage auf Transwell Polycarbonat-Membranen kultiviert. Die Versuchskammer ist so angeordnet, daß die Membran das apikale vom basolateralen Kompartiment trennt. Der Transport der Testsubstanzen von der apikalen Seite durch die Zellschicht hindurch auf die basolate- rale Seite kann in Abhängigkeit vom pH-Gradienten gemessen wer- den, z.B. apikal (pH 6,0) basolateral (pH 8,0)For the transport experiments (materials, methods: see RT Borchardt, PL Smith, G. Wilson, Models for Aessessing Drug Absorption and Metabolis, 1st edition, Plenum Press New York and London, 1996, Chapter 2), the cells for 17- Cultivated on Transwell polycarbonate membranes for 24 days. The test chamber is arranged so that the membrane separates the apical from the basolateral compartment. The transport of the test substances from the apical side through the cell layer to the basolateral side can be measured depending on the pH gradient, e.g. apical (pH 6.0) basolateral (pH 8.0)
Nach Inkubation der Zellen mit der Testsubstanz werden nach einem definierten Zeitintervall (z.B. 24 h) Proben von apikaler und basolateraler Seite entnommen. Der Gehalt an eingesetzter Testsubstanz und eventueller Metabolite in jedem der beiden Kompartimente wird durch HPLC (Vergleich von Retentionszei- ten) -sowie HPLC-MS (Aufklärung von Metaboliten)- Analytik bestimmt. Die Transportrate wird errechnet. Anhand der Werte, die diese Test-s ergeben, ist es möglich, die Testsubstanzen in folgende Kategorien einzuteilen:After the cells have been incubated with the test substance, samples are taken from the apical and basolateral sides after a defined time interval (for example 24 hours). The content of the test substance used and any metabolites in each of the two compartments is determined by HPLC (comparison of retention times) and HPLC-MS (elucidation of metabolites) analysis. The transport rate is calculated. Based on the values that these test s result, it is possible to divide the test substances into the following categories:
+++ sehr guter Transport ++ guter Transport + mäßiger Transport o schlechter Transport+++ very good transport ++ good transport + moderate transport o poor transport
In der nachstehenden Tabelle ist für ausgewählte Beispiele die Einteilung in die genannten Kategorien vorgenommen worden:In the table below, the selected categories have been divided into the following categories:
Bsp . -Nr. TransportE.g . -No. transport
01 ++01 ++
03 ++03 ++
05 +++05 +++
07 +07 +
14 +++14 +++
15 +++15 +++
31 o31 o
32 +32 +
Pharmakokinetik und Gerinnungsparameter in RattenPharmacokinetics and coagulation parameters in rats
Die Testsubstanzen werden unmittelbar vor der Verabreichung an wache Sprague Dawley Ratten in isotonischer Salzlösung gelöst. Die Applikationsvolumina betragen 1 ml/kg für die intravenöse Bolus-Injektion in die Schwanzvene und 10 ml/kg für die orale Verabreichung, die per Schlundsonde erfolgt. Blutabnahmen erfolgen wenn nicht anders erwähnt 1 h nach oraler Applikation von 21.5 mg-kg-1 oder intravenöser Applikation von 1.0 mg-kg-1 der Testsubstanz oder des entsprechenden Vehikels (Kontrolle) . Fünf Minuten vor Blutabnahme werden die Tiere durch i.p. Applikation von 25 %iger urethanlösung (Dosis 1 g-kg-1 i.p.) in physiologischer Kochsalzlösung narkotisiert. Die A. carotis wird präpariert und katheterisiert Blutproben (2 ml) in Citrat-Röhr- chen (1,5 Teile Citrat plus 8,5 Teile Blut) genommen. Direkt nach der Probennahme wird die Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time) im Vollblut bestimmt. Nach der Präparation des Plasmas durch Zentrifugation werden die Plasma-Thrombinzeit und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT - activated partial thrombo- plastin time) mit Hilfe eines Koagulometers bestimmt. Gerinnungs-Parameter:The test substances are dissolved in isotonic saline immediately before administration to awake Sprague Dawley rats. The application volumes are 1 ml / kg for intravenous bolus injection into the tail vein and 10 ml / kg for oral administration, which is carried out by gavage. Unless otherwise stated, blood samples are taken 1 h after oral administration of 21.5 mg-kg -1 or intravenous administration of 1.0 mg-kg -1 of the test substance or the corresponding vehicle (control). Five minutes before taking the blood, the animals are anesthetized by ip application of 25% urethane solution (dose 1 g-kg -1 ip) in physiological saline. The carotid artery is prepared and catheterized. Blood samples (2 ml) are taken in citrate tubes (1.5 parts of citrate plus 8.5 parts of blood). Immediately after sampling, the ecarin clotting time (ECT) in whole blood is determined. After the plasma has been prepared by centrifugation, the plasma thrombin time and the activated partial thromboplastin time (APTT - activated partial thromboplastin time) are determined using a coagulometer. Coagulation parameters:
Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time) : 100 μl Citratblut werden für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel- Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Ecarin-Reagenz (Pentapharm) wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.Ecarin time (ECT = ecarin clotting time): 100 μl citrate blood are incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Munich, FRG). After the addition of 100 μl of prewarmed (37 ° C.) ecarin reagent (Pentapharm), the time until a fibrin clot is formed is determined.
Aktivierte Thromboplastinzeit (APTT = activated thromboplastin time) : 50 μl Citratplasma und 50 μl des PTT-Reagenzes (Pathrombin, Behring) werden gemischt und für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 50 μl vorgewärmtem (37°C) Calciu chlorid wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.Activated thromboplastin time (APTT = activated thromboplastin time): 50 μl citrate plasma and 50 μl of the PTT reagent (pathrombin, Behring) are mixed and incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein , Munich, FRG). After adding 50 μl of preheated (37 ° C) calcium chloride, the time until a fibrin clot is formed is determined.
Thrombinzeit (TT) : 100 μl citratbehandeltes Plasma wird für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Thrombin-Reagenz (Boehringer Mannheim) wurde die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.Thrombin time (TT): 100 μl of citrate-treated plasma is incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Munich, FRG). After the addition of 100 μl of prewarmed (37 ° C.) thrombin reagent (Boehringer Mannheim), the time until a fibrin clot was formed was determined.
Pharmakokinetik und Gerinnungsparameter in HundenPharmacokinetics and coagulation parameters in dogs
Die Testsubstanzen werden unmittelbar vor der Verabreichung an wache Mischlingshunde in isotonischer Salzlösung gelöst. Die Applikationsvolumina betragen 0.1 ml/kg für die intravenöse Bolus-Injektion und 1 ml/kg für die orale Verabreichung, die per Schlundsonde erfolgt. Vor sowie 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 und 360 min (bei Bedarf nach 420, 480 min und 24 h) nach intravenöser Applikation von 1.0 mg/kg bzw. vor sowie 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 min und 24 h nach oraler Gabe von 4.64 mg/kg werden Proben venösen Blutes (2 ml) in Citrat-Röhrchen genommen. Direkt nach der Probennahme wird die Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time) im Ganzblut bestimmt. Nach der Präparation des Plasmas durch Zentrifugation werden die Plasma-Thrombinzeit und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT = activated thromboplastin time) mit Hilfe eines Koagulometer bestimmt. Zusätzlich werden die anti-F Ila-Aktivität (ATU/ml) und die Konzentration der Substanz durch ihre anti-F Ha- Aktivität im Plasma mittels chromogenem (S-2238) Thrombin-Assay bestimmt, wobei Eichkurven mit r-Hirudin und der Testsubstanz eingesetzt wurden.The test substances are dissolved in isotonic saline immediately before administration to watchful mongrel dogs. The application volumes are 0.1 ml / kg for intravenous bolus injection and 1 ml / kg for oral administration, which is carried out by gavage. Before and 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 and 360 min (if necessary after 420, 480 min and 24 h) after intravenous administration of 1.0 mg / kg or before and 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 min and 24 h after oral administration of 4.64 mg / kg, samples of venous blood (2 ml) are taken in citrate tubes. Immediately after sampling, the ecarin clotting time (ECT) in whole blood is determined. After the plasma has been prepared by centrifugation, the plasma thrombin time and the activated partial thromboplastin time (APTT = activated thromboplastin time) are determined using a coagulometer. In addition, the anti-F Ila activity (ATU / ml) and the concentration of the substance are determined by their anti-F Ha activity in the plasma by means of a chromogenic (S-2238) thrombin assay, calibration curves using r-hirudin and the test substance were used.
Die Plasmakonzentration der Testsubstanz ist Grundlage zurThe plasma concentration of the test substance is the basis for
Berechnung der pharmakokinetischen Parameter: Zeit der maximalen Plasmakonzentration (T max) , maximale Plasmakonzentration; Plasma-Halbwertzeit, to.5; Fläche unter der Kurve (AUC) ; resorbierter Teil der Testsubstanz (F) .Calculation of the pharmacokinetic parameters: time of maximum plasma concentration (T max), maximum plasma concentration; Plasma half-life, to. 5 ; Area under the curve (AUC); absorbed part of the test substance (F).
Gerinnungs-Parameter : Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time) : 100 μl citratbehandeltes Blut werden für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Ecarin-Reagenz (Pentapharm) wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.Coagulation parameters: Ecarin time (ECT = ecarin clotting time): 100 μl of citrate-treated blood are incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Munich, FRG). After the addition of 100 μl of prewarmed (37 ° C.) ecarin reagent (Pentapharm), the time until a fibrin clot is formed is determined.
Aktivierte Thromboplastinzeit (APTT = activated thromboplastin time) : 50 μl citratbehandeltes Plasma und 50 μl des PTT-Reagenzes (Pathrombin, Behring) werden gemischt und für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 50 μl vorgewärmtem (37°C) Calciumchlorid wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.Activated thromboplastin time (APTT = activated thromboplastin time): 50 μl citrate-treated plasma and 50 μl of the PTT reagent (pathrombin, Behring) are mixed and incubated for 2 min at 37 ° C in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Munich, FRG). After adding 50 μl of preheated (37 ° C) calcium chloride, the time until a fibrin clot is formed is determined.
Thrombinzeit (TT) : 100 μl citratbehandeltes Plasma wird für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Thrombin-Reagenz (Boehringer Mannheim) wurde die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.Thrombin time (TT): 100 μl of citrate-treated plasma is incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Munich, FRG). After the addition of 100 μl of prewarmed (37 ° C.) thrombin reagent (Boehringer Mannheim), the time until a fibrin clot was formed was determined.
Da die Prodrugs z.T. sehr schlechte Thrombininhibitoren sind, wird durch die Bestimmung der Gerinnungsparameter direkt der Anteil an gebildetem Wirkstoff (Drug) ermittelt. Die Kinetik umfaßt daher die Resorption des Prodrugs, dessen Metabolisierung und Ausscheidung sowie die Umwandlung in den Wirkstoff und dessen Metabolisierung und Ausscheidung.Since some of the prodrugs are very poor thrombin inhibitors, the determination of the coagulation parameters directly determines the proportion of active substance (drug) formed. The kinetics therefore include the absorption of the prodrug, its metabolism and excretion and the conversion into the active substance and its metabolism and excretion.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich entsprechend Schemata I-III darstellen.The compounds of the formula I can be prepared in accordance with schemes I-III.
Die Bausteine A, B und D werden vorzugsweise separat aufgebaut und in geeignet geschützter Form eingesetzt (siehe Schemata I-III, Verwendung jeweils orthogonaler, mit der angewandten Synthesemethode kompatibler Schutzgruppen (P oder P*). Schema IThe building blocks A, B and D are preferably constructed separately and used in a suitably protected form (see schemes I-III, use of orthogonal protective groups (P or P *) which are compatible with the synthetic method used). Scheme I
BB
(P = Schutzgruppe, (P) = Schutzgruppe oder H)(P = protecting group, (P) = protecting group or H)
Schema I beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch Schutzgruppenabspaltung von P-D-L (L gleich CONH2, CSNH2, CN) , Kupplung des Amins H-D-L mit der N-geschützten Aminosäure P-E-OH zu P-E-D-L, Abspaltung der N-terminalen Schutzgruppe zu H- E-D-L, Kupplung mit der N-geschützten Aminosäure P-B-OH zu P-B-E- D-L, Abspaltung der Schutzgruppe P zu H-B-E-D-L, anschließende Kupplung oder Alkylierung mit dem gegebenenfalls geschützten (P)-A-U Baustein (U = Abgangsgruppe) oder reduktive Alkylierung mit (P)-A'-U (U = Aldehyd, Keton) oder Michael-Addition mit einem geeignetem (P)-A"-C=C-Derivat zu (P)-A-B-E-D-L. Ist L eine Amid- funktion, so kann diese auf den jeweils geschützten Stufen durch Dehydratisierung mit Trifluoressigsäureanhydrid in die entsprechende Nitrilfunktion überführt werden. Amidinsynthesen für Verbindungen des Strukturtyps I ausgehend von den entsprechenden Carbonsäureamiden, Nitrilen, Carbonsäurethioamiden und Hydroxy- amidinen sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben (s. z.B. WO 95/35309, WO 96/17860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/09950) . Anschließend werden eventuell noch vorhandene Schutzgruppen abgespalten. Schema IIScheme I describes the linear structure of molecule I by deprotection of PDL (L equals CONH 2 , CSNH 2 , CN), coupling of the amine HDL with the N-protected amino acid PE-OH to PEDL, cleavage of the N-terminal protecting group to H- EDL, coupling with the N-protected amino acid PB-OH to PBE-DL, removal of the protective group P to HBEDL, subsequent coupling or alkylation with the optionally protected (P) -AU component (U = leaving group) or reductive alkylation with (P) -A'-U (U = aldehyde, ketone) or Michael addition with a suitable (P) -A "-C = C derivative to (P) -ABEDL. If L is an amide function, this can be attributed to the protected stages are converted into the corresponding nitrile function by dehydration with trifluoroacetic anhydride, amidine syntheses for compounds of structure type I starting from the corresponding carboxamides, nitriles, carboxylic acid thioamides and hydroxyamidines are described in a number of patent applications wrote (see for example WO 95/35309, WO 96/17860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/09950). Protective groups that may still be present are then split off. Scheme II
BB
Schema II beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch Kupplung, Alkylierung, reduktive Aminierung oder Michael-AdditionScheme II describes the linear structure of molecule I by coupling, alkylation, reductive amination or Michael addition
25 von H-B-P an entsprechend geeignete gegebenenfalls geschützte (P*)-A Bausteine [(P*)-A-U (U = Abgangsgruppe) bzw. (P*)-A'-U (U = Aldehyd, Keton) bzw. (P*) -A"-C=C-Derivat] zu (P*)-A-B-P. Nach Abspaltung der C-terminalen Schutzgruppe zu (P*)-A-B-OH, Kupplung mit H-E-P zu (P*)-A-B-E-P, erneute Abspaltung der C-ter- 25 from HBP to suitable (P *) - A building blocks [(P *) - AU (U = leaving group) or (P *) - A'-U (U = aldehyde, ketone) or (P * ) -A "-C = C derivative] to (P *) - ABP. After splitting off the C-terminal protective group to (P *) - AB-OH, coupling with HEP to (P *) - ABEP, renewed splitting off of the C-ter
30 minalen Schutzgruppe zu (P* ) -A-B-E-OH und Kupplung mit H-D-L* (L* gleich CONH2, CSNH2, CN, C(=NH)NH-R*; R* gleich Wasserstoff- atom oder Schutzgruppe) zu (P*)-A-B-E-D-L*. Die Umsetzung dieses Zwischenprodukts zum Endprodukt erfolgt analog Schema I. Die Synthese der Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxyamidine (G = OH, OR) 30 min protective group to (P *) -ABE-OH and coupling with HDL * (L * equals CONH 2 , CSNH 2 , CN, C (= NH) NH-R * ; R * equals hydrogen atom or protective group) to ( P *) - ABEDL *. The conversion of this intermediate to the end product is carried out analogously to Scheme I. The synthesis of the hydroxy-, alkoxy- or aryloxyamidines (G = OH, OR)
35 erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Nitrile bzw. Imino- thioestersalze mit Hydroxylaminhydrochlorid bzw. O-substituierten Hydroxylaminderivaten. (P**) wird anschließend durch Umesterung oder ausgehend von der freien Säure eingeführt. Zur Synthese der Oxadiazolone (G und K bilden zusammen eine COO-Gruppe),35 is carried out by reacting the corresponding nitriles or iminothioester salts with hydroxylamine hydrochloride or O-substituted hydroxylamine derivatives. (P **) is then introduced by transesterification or starting from the free acid. To synthesize the oxadiazolones (G and K together form a COO group),
40 insbesondere der 3-substituierten 1, 2, 4-Oxadiazol-5-one, setzt man die entsprechenden Amidoxime unter Zusatz von Basen (z.B. NaOH, Pyridin, tertiäre Amine) mit Kohlensäurederivaten wie z.B. Phosgen, Di- und Triphosgen, Carbonyldiimidazol oder Chlorameisensäureester um (R.E. Bolton et al., Tetrahedron Lett. 1995,40 especially the 3-substituted 1, 2, 4-oxadiazol-5-ones, the corresponding amidoximes are added with the addition of bases (e.g. NaOH, pyridine, tertiary amines) with carbonic acid derivatives such as e.g. Phosgene, di- and triphosgene, carbonyldiimidazole or chloroformate (R.E. Bolton et al., Tetrahedron Lett. 1995,
45 36, 4471; K. Rehse, F. Brehme, Arch. Pharm. Med. Chem.1998, 331, 375) . Schema III45, 36, 4471; K. Rehse, F. Brehme, Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 375). Scheme III
BB
15 Schema III beschreibt einen sehr effizienten Weg zur Darstellung der Verbindungen I durch eine konvergente Synthese. Die entsprechend geschützten Bausteine (P*)-A-B-OH und H-E-D-L* werden miteinander gekuppelt und die entstandenen Zwischenprodukte (P*)-A-B-E-D-L* analog Schema I und Schema II zum Endprodukt 15 Scheme III describes a very efficient way of preparing compounds I by convergent synthesis. The correspondingly protected building blocks (P *) - AB-OH and HEDL * are coupled together and the resulting intermediates (P *) - ABEDL * analogous to Scheme I and Scheme II to the end product
20 umgesetzt. 20 implemented.
Als N-terminale Schutzgruppen werden Boc, Cbz oder Fmoc eingesetzt, C-terminale Schutzgruppen sind Methyl, tert.-Butyl und Benzylester. Amidinschutzgruppen sind vorzugsweise BOC und Cbz. 25 Enthalten die Zwischenprodukte olefinische Doppelbindungen so sind Schutzgruppen, die hydrogenolytisch abgespalten werden, ungeeignet .Boc, Cbz or Fmoc are used as N-terminal protective groups, C-terminal protective groups are methyl, tert-butyl and benzyl ester. Amidine protecting groups are preferably BOC and Cbz. 25 If the intermediate products contain olefinic double bonds, protective groups which are split off by hydrogenolysis are unsuitable.
Die erforderlichen Kupplungsreaktionen sowie die üblichen 30 Reaktionen der Schutzgruppeneinführung und -abspaltung werden nach Standardbedingungen der Peptidchemie durchgeführt (siehe M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis" , 2. Auflage, Springer Verlag Heidelberg, 1994).The necessary coupling reactions and the usual 30 reactions of the introduction and deprotection of protective groups are carried out according to standard conditions of peptide chemistry (see M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd edition, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
35 Boc-Schutzgruppen werden mittels Dioxan/HCl, Diethylether/HCl, Dichlormethan/HCl oder TFA/DCM, Cbz-Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF, Fmoc- Schutzgruppen mit Piperidin abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel oder in Dioxan/Wasser. t-Butyl- 35 Boc protective groups are removed by means of dioxane / HCl, diethyl ether / HCl, dichloromethane / HCl or TFA / DCM, Cbz protective groups hydrogenolytically or with HF, Fmoc protective groups with piperidine. The saponification of ester functions takes place with LiOH in an alcoholic solvent or in dioxane / water. t-butyl
* ester werden mit TFA oder Dioxan/HCl gespalten.* esters are cleaved with TFA or dioxane / HCl.
45 Die Reaktionen wurden mittels DC kontrolliert, wobei üblicherweise folgende Laufmittel benutzt wurden:45 The reactions were monitored by TLC, the following solvents usually being used:
A. DCM/MeOH 95:5A. DCM / MeOH 95: 5
B. DCM/MeOH 9:1B. DCM / MeOH 9: 1
C. DCM/MeOH 8:2C. DCM / MeOH 8: 2
D. DCM/MeOH/50%ig HOAc 40:10:5D. DCM / MeOH / 50% HOAc 40: 10: 5
E. DCM/MeOH/50%ig HOAc 35:15:5E. DCM / MeOH / 50% HOAc 35: 15: 5
F. Cyclohexan/EE 1:1F. Cyclohexane / EE 1: 1
Sofern säulenchromatographische Trennungen erwähnt werden, waren dies Trennungen über Kieselgel, für die die oben genannten Lauf- mittel verwendet wurden.If column chromatographic separations are mentioned, these were separations over silica gel, for which the above-mentioned solvents were used.
Reversed phase HPLC Trennungen wurden mit Acetonitril /Wasser und HOAc Puffer durchgeführt.Reversed phase HPLC separations were carried out with acetonitrile / water and HOAc buffer.
Die AusgangsVerbindungen lassen sich nach folgenden Methoden herstellen:The output connections can be made using the following methods:
Als Bausteine A werden für die Alkylierung z.B. α-Bromessigsäure- tert .-butylester, α-Bromessigsäureadamantylester, b-Brompropion- säure-tert.-butylester, α-Brompropionsäure-tert. -butylester, c-±Brombuttersäure-tert . -butylester, -Bromessigsäure-2 , 3-di- methyl-2-butylester, THP-geschütztes Bromethanol, α-Bromessig- säure-tert .-butylamid und α-Bromessigsäure-diethylamid eingesetzt. Die genannten tert .-Butylester werden, soweit sie nicht käuflich zu erwerben sind, analog G. Uray, W. Lindner, Tetrahedron 1988, 44, 4357-4362 hergestellt. Die Bromessigsäureester wurden, soweit sie nicht kommerziell erhältlich sind, durchAs building blocks A for the alkylation e.g. α-bromoacetic acid tert-butyl ester, α-bromoacetic acid adamantyl ester, b-bromopropionic acid tert-butyl ester, α-bromopropionic acid tert. -butyl ester, c- ± bromobutyric acid tert. -butyl ester, bromoacetic acid-2, 3-dimethyl-2-butyl ester, THP-protected bromoethanol, tert-butylamide α-bromoacetic acid and diethylamide α-bromoacetic acid. Unless they are commercially available, the tert-butyl esters mentioned are prepared analogously to G. Uray, W. Lindner, Tetrahedron 1988, 44, 4357-4362. The bromoacetic acid esters, as far as they are not commercially available, by
Umsetzung von Bromacetylbromid mit den entsprechenden Alkoholen unter Zusatz von Pyridin als Base hergestellt.Reaction of bromoacetyl bromide with the corresponding alcohols with the addition of pyridine as the base.
B-Bausteine:B building blocks:
Für die allgemeine und spezielle Synthese von Aminosäuren stehen in der Literatur vielfältige Möglichkeiten zur Verfügung. Eine Übersicht hierzu bietet u.a. Band El6d/Teil 1 - Houben-Weyl, S. 406 ff.There are many possibilities available in the literature for the general and special synthesis of amino acids. An overview of this includes Volume El6d / Part 1 - Houben-Weyl, p. 406 ff.
Häufig eingesetzte Edukte waren Benzophenoniminessigsäureethyl- ester, Acetamidomalonsäurediethylester und Isonitrilessigsäure- ethylester. Die Darstellung verschiedener Glycin-und Alaninderivate erfolgte z.B. ausgehend von Isonitrilessigsäureethylester und einem entsprechenden Keton bzw. Aldehyd (siehe H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula Chem. Ber. 1975, 10 , 3079).Commonly used starting materials were ethyl benzophenone imine acetate, diethyl acetamidomalonate and ethyl isonitrile acetate. Various glycine and alanine derivatives were prepared, for example, starting from ethyl isonitrile acetate and a corresponding ketone or aldehyde (see H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula Chem. Ber. 1975, 10, 3079).
Die Synthesen von Cyclooctylglycin, 4-Isopropylcyclohex-l-yl-ala- nin, 4-Methylcyclohex-l-yl-alanin und 4-Methylcyclohex-l-ylglycin wurden über die entsprechenden 2-Formylc-mino-acrylsäureethylester (U. Schöllkopf und R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174) aus- gehend von Isocyanessigsäureethylester mit den jeweiligen Carbo- nylverbindungen Cyclooctanon, 2-Norbornanon, 1-Formyladamantan, 1-Formyl-l-methyl-cyclohexan, l-Formyl-4-isopropyl-cyclohexan, l-Formyl-4-methyl-cyclohexan und 4-Methylcyclohexanon nach folgenden allgemeinen Vorschriften durchgeführt:The syntheses of cyclooctylglycine, 4-isopropylcyclohex-l-yl-alanine, 4-methylcyclohex-l-yl-alanine and 4-methylcyclohex-l-ylglycine were obtained via the corresponding ethyl 2-formylc-mino-acrylic acid (U. Schöllkopf and R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174) starting from ethyl isocyanate with the respective carbonyl compounds cyclooctanone, 2-norbornanone, 1-formyladamantane, 1-formyl-1-methyl-cyclohexane, l-formyl-4- Isopropyl-cyclohexane, l-formyl-4-methyl-cyclohexane and 4-methylcyclohexanone were carried out according to the following general rules:
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der 2-Formylaminoacryl- säureethylesterGeneral working procedure for the synthesis of the 2-formylaminoacrylic acid ethyl ester
Zu 100 mMol Kalium-tert.-butylat in 150 ml THF tropfte man bei 0 bis -10°C die Lösung von 100 mMol Isocyanessigsäureethylester in 50 ml THF. Nach 15 min fügte man bei gleicher Temperatur 100 mMol der entsprechenden Carbonylverbindung in 50 ml THF zu, ließ die Reaktionsmischung langsam auf RT ansteigen und zog das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 100 ml DCM vermischt und das Produkt mit DCM extrahiert. Die DCM-Phase wurde über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Die fast rein anfallenden Produkte konnten im Bedarfsfall säulen- chromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Gemische aus Ether/ Petrolether) weiter gereinigt werden.To 100 mmol potassium tert-butoxide in 150 ml THF was added dropwise at 0 to -10 ° C, the solution of 100 mmol ethyl isocyanate in 50 ml THF. After 15 min, 100 mmol of the corresponding carbonyl compound in 50 ml of THF were added at the same temperature, the reaction mixture was allowed to slowly rise to RT and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was mixed with 50 ml water, 100 ml acetic acid and 100 ml DCM and the product extracted with DCM. The DCM phase was dried over Na 2 S0 4 and the solvent was removed on a rotary evaporator. If necessary, the almost pure products could be further purified by column chromatography over silica gel (eluent: mixtures of ether / petroleum ether).
Allgemeine Vorschrift der Aminosäurehydrochloride ausgehend von den 2-Formylamino-acrylsäureethylesternGeneral instructions for the amino acid hydrochlorides based on the 2-formylamino-acrylic acid ethyl esters
100 mMol der 2-Formylamino-acrylsäureethylester wurden mit Pd/C (10 %) -Wasserstoff in 200 ml Eisessig bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, die Essigsäure so weit wie möglich am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure 5 h zum Rückfluß erhitzt. Man zog die Salzsäure am Rotationsverdampfer ab, trocknete das Produkt bei 50°C im Vakuum und wusch mehrmals mit Ether nach. Die Hydrochloride fielen als schwach gefärbte Kristalle an.100 mmol of the 2-formylamino-acrylic acid ethyl ester were hydrogenated with Pd / C (10%) hydrogen in 200 ml of glacial acetic acid until the reaction was complete. The catalyst was then filtered off, the acetic acid was drawn off as far as possible on a rotary evaporator and the residue was heated to reflux in 200 ml of semi-concentrated hydrochloric acid for 5 hours. The hydrochloric acid was removed on a rotary evaporator, the product was dried at 50 ° C. in vacuo and washed several times with ether. The hydrochlorides were obtained as weakly colored crystals.
Ausgehend von 18,9 g (150 mMol) Cyclooctanon erhielt man 25,0 g Cyclooctylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 16,5 g (150 mMol) 2-Norbornanon erhielt man 26,6 g 2-Norbonylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 19,7 g (120 mMol) 1-Formyladamantan erhielt man 26,0 g Adamantylalanin-hydrochlorid. Ausgehend von 12 , 6 g (100 mMol) 1-Formyl-l-methyl-cyclohexan erhielt man 16,6 g g-Methylcyclohexylalanin-hydrochlorid. Ausgehend von 16,8 g (150 mMol) 4-Methylcyclohexanon erhielt man 25,9 g 4-Methylcyclo- hexylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 15 g trans-l-Formyl-4- methylcyclohexan erhielt man 18 g trans-4-Methylcyclohex-l-yl- alanin-hydrochlorid. Ausgehend von 9 g 3 , 3-Dimethyl-l-formyl- cyclohexan erhielt man 10 g 3, 3-Dimethylcyclohex-l-yl-alanin- hydrochlorid.Starting from 18.9 g (150 mmol) of cyclooctanone, 25.0 g of cyclooctylglycine hydrochloride were obtained. Starting from 16.5 g (150 mmol) of 2-norbornanone, 26.6 g of 2-norbonylglycine hydrochloride were obtained. Starting from 19.7 g (120 mmol) of 1-formyladamantane, 26.0 g of adamantylalanine hydrochloride were obtained. Starting from 12.6 g (100 mmol) of 1-formyl-1-methyl-cyclohexane, 16.6 g of g-methylcyclohexylalanine hydrochloride were obtained. Starting from 16.8 g (150 mmol) of 4-methylcyclohexanone, 25.9 g of 4-methylcyclohexylglycine hydrochloride were obtained. Starting from 15 g of trans-l-formyl-4-methylcyclohexane, 18 g of trans-4-methylcyclohex-l-yl-alanine hydrochloride were obtained. Starting from 9 g of 3,3-dimethyl-l-formylcyclohexane, 10 g of 3,3-dimethylcyclohex-l-yl-alanine hydrochloride were obtained.
Der für die Synthese benötigte Aldehyd, l-Formyl-3 , 3-dimethyl- cyclohexan, wurde in Anlehnung an Moskal und Lensen (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1987, 10Ü., 137-141) dargestellt:The aldehyde, l-formyl-3, 3-dimethyl-cyclohexane required for the synthesis, was shown based on Moskal and Lensen (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1987, 10Ü., 137-141):
Eine Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (72 ml, 115 mmol) wurde innerhalb von 10 min bei -60°C zu einer gerührten Lösung von Diethylisocyanomethylphosphonat (17 ml, 105 mmol) in 280 ml wasserfreiem Diethylether getropft. Die entstandene Suspension wurde 15 min bei -60°C nachgerührt und innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 3 , 3-Dimethylcyclohexanon (13 g, 105 mmol) in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt, wobei die Temperatur unter -45°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen, rührte 90 min bei dieser Temperatur und gab vorsichtig 150-200 ml 38 %ige wäßrige Salzsäure hinzu. Zur vollständigen Hydrolyse wurde 15 h lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Man trennte die organische Phase ab, wusch sie mit je 200 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Man trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte ab und engte am Rotationsverdampfer ein, um dieA solution of n-butyllithium in n-hexane (72 ml, 115 mmol) was added dropwise within 10 min at -60 ° C. to a stirred solution of diethyl isocyanomethyl phosphonate (17 ml, 105 mmol) in 280 ml of anhydrous diethyl ether. The resulting suspension was stirred at -60 ° C for 15 min and a solution of 3,3-dimethylcyclohexanone (13 g, 105 mmol) in 100 ml of anhydrous diethyl ether was added within 10 min, the temperature being kept below -45 ° C . The reaction mixture was allowed to come to 0 ° C., stirred at this temperature for 90 min and 150-200 ml of 38% strength aqueous hydrochloric acid were carefully added. For complete hydrolysis, the mixture was stirred vigorously at room temperature for 15 hours. The organic phase was separated off and washed with 200 ml of water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. It was dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated on a rotary evaporator to remove the
Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die Synthese der Aminosäure eingesetzt.Remove solvent. The residue obtained was used without further purification as the starting material for the synthesis of the amino acid.
Darstellung von Cycloheptylglycin, Cyclopentylglycin, 4-Iso- propylcyclohexylglycin und 3, 3-DimethylcyclohexylglycinPreparation of cycloheptylglycine, cyclopentylglycine, 4-isopropylcyclohexylglycine and 3, 3-dimethylcyclohexylglycine
Die Darstellung dieser Aminosäuren erfolgte durch Umsetzung von Cycloheptanon, Cyclopentanon, 4-Isopropylcyclohexanon bzw. 3, 3-Dimethylcyclohexanon mit Isonitrilessigsäureethylester entsprechend einer Vorschrift von H.-J. Prätorius (H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985, 108, 3079). Darstellung von H-D, L-Chea-OHThese amino acids were prepared by reacting cycloheptanone, cyclopentanone, 4-isopropylcyclohexanone or 3, 3-dimethylcyclohexanone with ethyl isonitrile acetic acid in accordance with a specification by H.-J. Praetorius (H.-J. Praetorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985, 108, 3079). Representation of HD, L-Chea-OH
4,0 g Cycloheptylmethylmethansulfonat (19,39 mMol), hergestellt aus Cycloheptylmethanol und Methansulfonsäurechlorid, wurden zu- sammen mit 4,9 g Benzophenoniminglycinethylester (18,47 mMol), 8, 9 g trockenem fein gepulvertem Kaiiumcarbonat (64,65 mMol) und 1 g Tetrabutylammoniumbromid (3 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril 10 h in Inertgasatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Kaiiumcarbonat abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, und das Rohprodukt direkt mit 20 ml 2N Salzsäure in 40 ml Ethanol 1,5 h unter Rühren bei RT hydrolysiert . Nach Verdünnen der Reaktionslösung wurde mit Essigester im sauren Bereich Benzophenon extrahiert, anschließend im alkalischen Bereich (pH = 9) H-D,L-Chea-OEt mit DCM extrahiert, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute 3,7 g ≤ 95 % der Theorie.4.0 g of cycloheptylmethyl methanesulfonate (19.39 mmol), prepared from cycloheptyl methanol and methanesulfonic acid chloride, were combined with 4.9 g of benzophenone imine methyl ester (18.47 mmol), 8.8 g of dry, finely powdered potassium carbonate (64.65 mmol) and 1 g of tetrabutylammonium bromide (3 mmol) in 50 ml of dry acetonitrile was heated to reflux in an inert gas atmosphere for 10 h. The potassium carbonate was then filtered off, the filtrate was evaporated to dryness, and the crude product was hydrolyzed directly with 20 ml of 2N hydrochloric acid in 40 ml of ethanol for 1.5 h with stirring at RT. After the reaction solution had been diluted, benzophenone was extracted with ethyl acetate in the acidic range, then H-D, L-chea-OEt was extracted in the alkaline range (pH = 9) with DCM, and the solution was dried over magnesium sulfate and evaporated. Yield 3.7 g ≤ 95% of theory.
Die genannten Aminosäuren wurden nach allgemein bekannten Verfahren mit Di-tert .-butyl-dicarbonat in Wasser/Dioxan in die jeweils Boc-geschützte Form überführt und anschließend aus Essigester/Hexan-Gemischen umkristallisiert oder säulenchromato- graphisch über Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Petrolether- Gemische) gereinigt.The amino acids mentioned were converted into the Boc-protected form in each case using di-tert-butyl dicarbonate in water / dioxane and then recrystallized from ethyl acetate / hexane mixtures or column chromatographically on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / petroleum ether - Mixtures) cleaned.
Die Boc-geschützten Aminosäuren wurden als B-Bausteine entsprechend Schema I eingesetzt.The Boc-protected amino acids were used as B building blocks in accordance with Scheme I.
Die genannten Aminosäuren wurden als B-Bausteine teilweise auch in die entsprechenden Benzylester überführt und mit den ent- sprechend geschützten A-Bausteinen verknüpft. Bei Verbindungen mit noch freier N-H-Funktion wurde diese inschließend mit einer Boc-Gruppe geschützt, die Benzylestergruppe abhydriert und der Baustein A-B-OH durch Kristallisation, Salzfällung bzw. Säulen- chromatographie gereinigt. Dieser Weg ist exemplarisch für tBuOOC-O-2- (Boc) (D)Cha-OH nachfolgend beschrieben.Some of the amino acids mentioned were converted as B building blocks into the corresponding benzyl esters and linked to the correspondingly protected A building blocks. In the case of compounds with still free NH function, this was then protected with a Boc group, the benzyl ester group was hydrogenated, and the AB-OH building block was purified by crystallization, salt precipitation or column chromatography. This route is described below as an example for tBuOOC-O- 2 - (Boc) (D) Cha-OH.
Synthese von D-CyclohexylalaninbenzylesterSynthesis of D-cyclohexylalanine benzyl ester
Eine Suspension von 100 g (481 mmol) D-Cyclohexylalanin-hydroch- lorid, 104 g (962 mmol) Benzylalkohol und 109,7 g (577 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2200 ml Toluol wurde am Wasserabscheider langsam zum Rückfluß erhitzt. In einem Temperaturbereich von 80-90°C beobachtete man Chlorwasserstoffentwicklung sowie das Auflösen der Suspension zu einer klaren Lösung. Als sich kein Wasser mehr abschied (ca. 4 h) , destillierte man 500 ml Toluol ab, ließ die Reaktionsmischung über Nacht abkühlen, filtrierte den entstandenen Rückstand ab und wusch zweimal mit je 1000 ml Hexan nach. Der erhaltene Rückstand (195 g) wurde sodann in 2000 ml Dichlormethan aufgeschlämmt, mit 1000 ml Wasser versetzt und unter Rühren durch sukzessive Zugabe von 50%iger Natronlauge auf pH 9-9,5 eingestellt. Man trennte die organische Phase ab, wusch sie zweimal mit je 500 ml Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab und engte das Filtrat ein, wodurch man 115 g (94 %) des Titelproduktes als helles Öl erhielt.A suspension of 100 g (481 mmol) of D-cyclohexylalanine hydrochloride, 104 g (962 mmol) of benzyl alcohol and 109.7 g (577 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 2200 ml of toluene was slowly heated to reflux on a water separator. In a temperature range of 80-90 ° C, evolution of hydrogen chloride and the dissolution of the suspension to a clear solution were observed. When no more water separated (about 4 h), 500 ml of toluene were distilled off, the reaction mixture was allowed to cool overnight, the residue formed was filtered off and washed twice with each after 1000 ml of hexane. The residue obtained (195 g) was then slurried in 2000 ml of dichloromethane, mixed with 1000 ml of water and adjusted to pH 9-9.5 with stirring by successive addition of 50% sodium hydroxide solution. The organic phase was separated, washed twice with 500 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered off from the drying agent and the filtrate was concentrated, giving 115 g (94%) of the title product as a light oil.
N- (tert . -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylalanihbenzylesterN- (tert-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylalanihbenzyl ester
115 g (440 mmol) D-Cyclohexylalaninbenzylester wurden in 2000 ml Acetonitril gelöst, bei Raumtemperatur mit 607,5 g (4,40 mol) Kaiiumcarbonat und 94,3 g (484 mmol) Bromessigsäure-tert .-butyl- ester versetzt und 3 Tage bei dieser Temperatur gerührt. Man filtrierte vom Carbonat ab, wusch mit Acetonitril nach, engte die Mutterlauge ein (30°C, 20 mbar) , nahm den Rückstand in 1000 ml Methyl-tert.-butylether auf und extrahierte die organische Phase mit 5%iger Zitronensäure und gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab, engte ein und setzte das erhaltene Öl (168 g) direkt in die folgende Reaktion ein.115 g (440 mmol) of D-cyclohexylalanine benzyl ester were dissolved in 2000 ml of acetonitrile, 607.5 g (4.40 mol) of potassium carbonate and 94.3 g (484 mmol) of tert-butyl bromoacetate were added at room temperature and 3 Stirred at this temperature for days. The carbonate was filtered off, washed with acetonitrile, the mother liquor was concentrated (30 ° C., 20 mbar), the residue was taken up in 1000 ml of methyl tert-butyl ether and the organic phase was extracted with 5% citric acid and saturated sodium hydrogen - carbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, the drying agent was filtered off, the mixture was concentrated and the oil obtained (168 g) was used directly in the following reaction.
N-Boc-N- (tert. -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylalanin- benzylesterN-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylalanine benzyl ester
Das in voriger Synthese erhaltene Öl (168 g, 447 mmol) wurde in 1400 ml Acetonitril gelöst, mit 618 g (4,47 mol) Kaliumcarbonat- Pulver und 107,3 g (492 mmol) Di-tert . -butyldicarbonat versetzt und 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man saugte das Kalium- carbonat ab, wusch mit ca. 1000 ml Acetonitril nach und engte das Filtrat ein. Man erhielt 230 g des gewünschten Produkts.The oil obtained in the previous synthesis (168 g, 447 mmol) was dissolved in 1400 ml acetonitrile, with 618 g (4.47 mol) potassium carbonate powder and 107.3 g (492 mmol) di-tert. Butyl dicarbonate were added and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. The potassium carbonate was filtered off, washed with about 1000 ml of acetonitrile and the filtrate was concentrated. 230 g of the desired product were obtained.
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylalanin-cy- clohexylammoniumsalzN-Boc-N- (tert.-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylalanine-cyclohexylammonium salt
115 g N-Boc-N- (tert.-butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylalaninbenzylester wurden in 1000 ml reinem Ethanol gelöst und bei 25-30°C in Gegenwart von 9 g 10 %igem Pd auf Aktivkohle 2 h bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhielt man 100 g (260 mmol) eines gelben Öls, das man in 1600 ml Aceton aufnahm und zum Rückfluß erhitzte. Man entfernte das Heizbad und gab über einen Tropftrichter zügig eine Lösung von 27 g (273 mmol) Cyclohexylamin in Aceton hinzu. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kristallisierte das gewünschte Salz aus. Man filtrierte den Feststoff ab, wusch mit 200 ml Aceton nach und kristallisierte zur endgültigen Reinigung noch einmal aus Aceton um. Nach Trocknung des Rückstandes im Vakuumtrocken- schrank bei 30°C erhielt man 70,2 g des gewünschten Salzes als weißes Pulver.115 g of N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylalanine benzyl ester were dissolved in 1000 ml of pure ethanol and hydrogenated at 25-30 ° C. in the presence of 9 g of 10% Pd on activated carbon with hydrogen for 2 h at atmospheric pressure . After filtration and removal of the solvent on a rotary evaporator, 100 g (260 mmol) of a yellow oil were obtained, which was taken up in 1600 ml of acetone and heated to reflux. The heating bath was removed and a solution of 27 g (273 mmol) of cyclohexylamine in acetone was added rapidly via a dropping funnel. When the reaction mixture cooled to room temperature, the desired salt crystallized out. The solid was filtered off and washed with 200 ml of acetone and recrystallized again from acetone for final purification. After drying the residue in a vacuum drying cabinet at 30 ° C., 70.2 g of the desired salt were obtained as a white powder.
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylglycin- cyclohexylam oniumsalz wurde in analoger Weise aus Cyclohexyl- glycin als Edukt hergestellt.N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylglycine-cyclohexylam onium salt was prepared in an analogous manner from cyclohexylglycine as a starting material.
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalanin-cyclo- hexylammoniumsalzN-Boc-N- (tert -butyloxycarbonylethylene) -D-cyclohexylalanine-cyclohexylammonium salt
a) 3-Brom-propionsäure-tert-buty1estera) 3-Bromopropionic acid tert-butyl ester
16,64 g (109 mmol) Brompropionsäure, 150 ml kondensiertes16.64 g (109 mmol) bromopropionic acid, 150 ml condensed
2-Methylpropen und 2ml konzentrierte Schwefelsäure wurden bei -30°C im Stickstoffgegenstrom in ein für einen Autoklaven geeignetes Glasgefäß gegeben, fest verschlossen und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktions- gefäß erneut auf -30°C abgekühlt und die Reaktionslösung vorsichtig in 200ml einer eiskalten, gesättigten Natriumhydro- gencarbonatlösung gegossen. Unter Rühren ließ man überschüssiges 2-Methylpropen abdampfen, extrahierte den Rückstand dreimal mit je 50 ml Dichlormethan, trocknete die ver- einigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab und engte im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel n-Hexan, später n-Hexan/Diethylether 9:1). Man erhielt 18,86g der TitelVerbindung.2-methylpropene and 2 ml of concentrated sulfuric acid were placed in a glass vessel suitable for an autoclave at -30 ° C. in a countercurrent of nitrogen, tightly closed and stirred at room temperature for 72 h. For working up, the reaction vessel was cooled again to -30 ° C. and the reaction solution was carefully poured into 200 ml of an ice-cold, saturated sodium hydrogen carbonate solution. Excess 2-methylpropene was allowed to evaporate with stirring, the residue was extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off and the mixture was concentrated under a water pump vacuum. The oily residue was purified by column chromatography (mobile phase n-hexane, later n-hexane / diethyl ether 9: 1). 18.86 g of the title compound were obtained.
b) N- (tert. -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalaninbenzyl- esterb) N- (tert-butyloxycarbonylethylene) -D-cyclohexylalanine benzyl ester
49,4 g (189 mmol) D-Cyclohexylalaninbenzylester wurden in 250 ml Acetonitril gelöst, bei Raumtemperatur mit 31,6 g (151 mmol) Brompropionsäure-tert. -butylester versetzt und 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Man filtrierte vom entstandenen Niederschlag ab, wusch mehrmals mit Acetonitril nach, engte das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, nahm den Rückstand in 350 ml Dichlormethan auf und extrahierte die organische Phase mit 5%iger Zitronensäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab und engte ein. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan, später Dichlormethan/ Methanol 95:5). Man erhielt ein leicht verunreinigtes Öl, das direkt in die folgende Reaktion eingesetzt wurde. c) N-Boc-N- (tert. -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalanin- benzylester49.4 g (189 mmol) of D-cyclohexylalanine benzyl ester were dissolved in 250 ml of acetonitrile, at room temperature with 31.6 g (151 mmol) of bromopropionic acid tert. -butyl ester and boiled under reflux for 5 days. The precipitate formed was filtered off, washed several times with acetonitrile, the filtrate was concentrated in a water jet vacuum, the residue was taken up in 350 ml of dichloromethane and the organic phase was extracted with 5% citric acid and saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, the drying agent was filtered off and the mixture was concentrated. The oily residue was purified by column chromatography (mobile phase dichloromethane, later dichloromethane / methanol 95: 5). A slightly contaminated oil was obtained which was used directly in the following reaction. c) N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylethylene) -D-cyclohexylalanine benzyl ester
Das in voriger Synthese erhaltene Öl (30 g, max. 70 mmol) wurde in 150 ml Acetonitril gelöst, mit 28 ml (160 mmol)The oil obtained in the previous synthesis (30 g, max. 70 mmol) was dissolved in 150 ml of acetonitrile, with 28 ml (160 mmol)
Di-isopropylethyla in und 19,2 g (88 mmol) Di-tert.-butyldi- carbonat versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man engte das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum ein, nahm den Rückstand in n-Hexan auf und wusch fünfmal mit je 3 ml einer 5%igen Zitronensäurelösung, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte das Tockenmittel ab, engte ein und unterwarf den Rückstand einer säulenchromatographischen Trennung (Laufmittel Hexan/ Essigsäureethylester 95:5). Man erhielt 32,66 g (64 mmol) des gewünschten Produkts.Di-isopropylethyl in and 19.2 g (88 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate were added and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator in a water jet vacuum, the residue was taken up in n-hexane and washed five times with 3 ml portions of a 5% citric acid solution, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, the topping agent was filtered off, concentrated and the residue was subjected to a column chromatography separation (eluent hexane / ethyl acetate 95: 5). 32.66 g (64 mmol) of the desired product were obtained.
d) N-Boc-N- (ter . -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalanin- cyclohexylammoniumsalzd) N-Boc-N- (ter. -butyloxycarbonylethylene) -D-cyclohexylalanine cyclohexylammonium salt
32,66 g (64 mmol) N-Boc-N- (tert .-butyloxycarbonylethylen) -D- cyclohexylalaninbenzylester wurden in 325 ml reinem Ethanol gelöst und bei 25 bis 30°C in Gegenwart von 3 g 10 %igem Pd auf Aktivkohle 14 h bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration der Lösung über Celite®, Nachwaschen mit Ethanol und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhielt man 26,7 g eines gelben Öls, das man in Aceton aufnahm und zum Rückfluß erhitzte. Man entfernte das Heizbad und gab über einen Tropftrichter zügig eine Lösung von 7 g (70 mmol) Cyclohexylamin in Aceton hinzu. Beim Abküh- len der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kristallisierte das gewünschte Salz aus. Man filtrierte den Feststoff ab, wusch mit 25 ml Aceton nach und kristallisierte zur endgültigen Reinigung noch einmal aus Aceton um. Nach Trocknung des Rückstandes im Vakuumtrockenschrank bei 30°C erhielt man 26,6 g (54 mmol) des gewünschten Salzes als weißes Pulver.32.66 g (64 mmol) of N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylethylene) -D-cyclohexylalanine benzyl ester were dissolved in 325 ml of pure ethanol and at 25 to 30 ° C. in the presence of 3 g of 10% Pd on activated carbon 14 h hydrogenated at normal pressure with hydrogen. After filtration of the solution through Celite ®, washing with ethanol and removal of the solvent on a rotary evaporator to give 26.7 g of a yellow oil which was taken up in acetone and heated to reflux. The heating bath was removed and a solution of 7 g (70 mmol) of cyclohexylamine in acetone was added rapidly via a dropping funnel. When the reaction mixture cooled to room temperature, the desired salt crystallized out. The solid was filtered off, washed with 25 ml of acetone and recrystallized again from acetone for final purification. After drying the residue in a vacuum drying cabinet at 30 ° C., 26.6 g (54 mmol) of the desired salt were obtained as a white powder.
N-Boc-N- (tert. butyloxycarbonylmethylen) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolin:N-Boc-N- (tert.butyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroproline:
a) N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23,45 mmol) wurde in MeOH (50 ml) gelöst und mit HC1 in Dioxan (4N, 30 ml) versetzt. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und H-Pyr-OMe Hydrochlorid als Produkt erhalten. Ausbeute: 3,84 g (100 %). b) N-(t-Bu0C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-0H (8 g, 20,75 mmol) wurde in Dichlormethan (75 ml) gelöst und bei -10°C mit Ethyldiiso- propyla in (15,5 ml, 89,24 mmol) versetzt. Nach 5 min Rühren bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von H-Pyr-OMe Hydro- Chlorid (3,4 g, 20,75 mmol) in Dichlormethan (25 ml) zugetropft. Anschließend wurde eine Lösung von Propanphosphon- säureanhydrid in Essigsäureethylester (50%ig, 20 ml, 26,96 mmol) zugetropft und 2 h bei -10 bis 0°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 80 ml) , 5%iger Zitronensäurelösung (2 x 15 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 x 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol ?? 95/5). Ausbeute: 6,2 g (60 %) .a) N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23.45 mmol) was dissolved in MeOH (50 ml) and HC1 in dioxane (4N, 30 ml) was added. The mixture was then heated under reflux for 12 h. The solvent was spun off and H-Pyr-OMe hydrochloride was obtained as the product. Yield: 3.84 g (100%). b) N- (t-BuOC-CH 2 ) -N-Boc- (D) -Cha-0H (8 g, 20.75 mmol) was dissolved in dichloromethane (75 ml) and at -10 ° C with ethyldiiso- propyla in (15.5 ml, 89.24 mmol). After stirring at this temperature for 5 min, a solution of H-Pyr-OMe hydrochloride (3.4 g, 20.75 mmol) in dichloromethane (25 ml) was added dropwise. A solution of propanephosphonic anhydride in ethyl acetate (50%, 20 ml, 26.96 mmol) was then added dropwise and the mixture was stirred at -10 to 0 ° C. for 2 h. The mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 x 80 ml), 5% citric acid solution (2 x 15 ml) and saturated sodium chloride solution (1 x 20 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was spun off. The crude product was purified by means of flash chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol ?? 95/5). Yield: 6.2 g (60%).
c) N-(t-Bu0C-CH )-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-0Me (5,5 g, 11,12 mmol) wurde in Dioxan (40 ml) gelöst, mit Natronlauge (IN, 22,2 ml, 22,24 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde abrotiert, die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen und mit Kaliumhydrogensulfatlösung (20%ig) auf pH 1 bis 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 5 g (94 %), farbloser Schaum. Umkristallisation aus mit Wasser gesättigtem n-Hexan ergab farblose Kristalle (m.p. = 158 bis 160°C) .c) N- (t-Bu0C-CH) -N-Boc- (D) -Cha-Pyr-0Me (5.5 g, 11.12 mmol) was dissolved in dioxane (40 ml), with sodium hydroxide solution (IN, 22.2 ml, 22.24 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The dioxane was spun off, the aqueous phase washed with ethyl acetate and acidified to pH 1 to 2 with potassium hydrogen sulfate solution (20%). The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. Yield: 5 g (94%), colorless foam. Recrystallization from water-saturated n-hexane gave colorless crystals (m.p. = 158 to 160 ° C).
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylmethylen) - (D) -cyclohexylglycyl- 3 , 4-dehydroprolinN-Boc-N- (tert -butyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylglycyl-3, 4-dehydroproline
Diese Verbindung wurde in analoger Weise aus N-Boc-N- ( tert . - butyloxycarbonylmethylen) - (D) -cyclohexylglycin und 3 , 4-Dehydro- prolinmethylester dargestellt.This compound was prepared in an analogous manner from N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylglycine and 3,4-dehydroproline methyl ester.
Das als D-Baustein eingesetzte (L) 3, 4-Dehydroprolin ist käuflich zu erwerben, die (D, L) -4, 5-Dehydropipecolinsäure läßt sich nach A. Burgstahler, C.E. Aiman J. Org. Chem. 25 (1960), 489 oder C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm 326 (1993), 297 herstellen und anschließend mit (Boc)20 in Boc- (D, L) -Dep-OH überführen. Die Synthese von 3- (6-Cyano) -picolylamin wurde in WO 96/25426 bzw. WO 96/24609 beschrieben.The (L) 3, 4-dehydroproline used as the D building block is commercially available; the (D, L) -4, 5-dehydropipecolic acid can be obtained according to A. Burgstahler, CE Aiman J. Org. Chem. 25 (1960) , 489 or C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm 326 (1993), 297 and then convert with (Boc) 2 0 into Boc- (D, L) -Dep-OH. The synthesis of 3- (6-cyano) -picolylamine has been described in WO 96/25426 and WO 96/24609.
3- (6-Cyano) -picolylamin Die Darstellung dieses Bausteins wurde wie in WO 96/25426 bzw. WO 96/24609 beschrieben, durchgeführt.3- (6-cyano) -picolylamine The preparation of this building block was carried out as described in WO 96/25426 or WO 96/24609.
Beispiel 1:Example 1:
N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3, 4- dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Eine Suspension von 1.22 g (17.6 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Ethanol wurde mit 1.3 g konz. Ammoniak versetzt, 30 min nachgerührt und der ausgefallene Niederschlag (Ammoniumchlorid) abgesaugt. Anschließend gab man zur alkoholischen Hydroxylamin- lösung 4.3 g (8.9 mmol) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (D) - cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- (6-cyano-3-picolyl)amid (WO 96/25426, Beispiel 93, Stufe a) und ließ eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Laut DC (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol = 9:1 bzw. Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak = 45:5:0.3) war kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Nach dem Abdestiliieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser und wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen verblieben 4.1 g (87%) eines amorphen Rückstandes, FAB-MS (M+H+) : 529A suspension of 1.22 g (17.6 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 50 ml of ethanol was concentrated with 1.3 g. Ammonia added, stirred for 30 min and the precipitate (ammonium chloride) suction filtered. Then 4.3 g (8.9 mmol) of N- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (D) - cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-cyano-3-picolyl) amide (WO 96 / 25426, Example 93, stage a) and left for one hour at room temperature. According to TLC (eluent: dichloromethane / ethanol = 9: 1 or dichloromethane / methanol / concentrated ammonia = 45: 5: 0.3), no starting material was detectable. After the solvent had been distilled off in vacuo, the residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane, washed with water and aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate. After concentration, 4.1 g (87%) of an amorphous residue remained, FAB-MS (M + H + ): 529
Beispiel 2 :Example 2:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amid-hydrochloridN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride
3.5 g (6.6 mmol) N-( tert.Butoxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexy- lalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amid (s. Bsp. 1) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst, mit 25 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum (gegen Ende unter Zusatz von Toluol) wurde der amorphe Rückstand mehrmals mit Diethylether digeriert. Nach dem Trocknen verblieben 3.1 g (90% d. Th.) eines weißen amorphen Pulvers, FAB-MS (M+H+) : 473 Beispiel 3 :3.5 g (6.6 mmol) of N- (tert-butoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide (see Example 1) were obtained in 15 ml of dichloromethane dissolved, mixed with 25 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane and left overnight at room temperature. After the solvent had been distilled off in vacuo (towards the end with the addition of toluene), the amorphous residue was digested several times with diethyl ether. After drying, 3.1 g (90% of theory) of a white amorphous powder remained, FAB-MS (M + H + ): 473 Example 3:
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amidN- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
2.5 g (5.3 mmol) N- (Hydroxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexyl- alanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl )amid- hydrochlorid (s. Bsp.2) wurden in 50 ml trockenem Ethanol gelöst, mit 3 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, vier Stunden unter Rückfluß gekocht und zwei Tage bei Raum- temperatur stehengelassen.2.5 g (5.3 mmol) of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) were added in 50 ml of dry ethanol dissolved, mixed with 3 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane, boiled under reflux for four hours and left at room temperature for two days.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 35°C wurde der Rückstand mehrmals mit Diethylether digeriert, anschließend in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluent Dichlormethan/Ethanol = 9:1, gegen Ende 4:1). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 1.85 g (70% d. Th.) eines weißen amorphen Pulvers, FAB-MS (M+H+) : 501After the solvent had been distilled off in vacuo at a bath temperature of 35 ° C., the residue was digested several times with diethyl ether, then taken up in ethyl acetate and extracted with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified by column chromatography (eluent dichloromethane / ethanol = 9: 1, towards the end 4: 1). After the solvent had been distilled off, 1.85 g (70% of theory) of a white amorphous powder remained, FAB-MS (M + H + ): 501
Beispiel 4:Example 4:
N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (methoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 3 , wobei der mit Ether digerierte Rückstand zunächst in Methanol gelöst und mittels Ionentauscher ins Essigsäuresalz überführt wurde, bevor man ihn säulenchromatographisch reinigte (Eluent Dichlormethan/Methanol = 9:1). FAB-MS (M+H+) : 487This compound was prepared analogously to Example 3, the ether-digested residue first being dissolved in methanol and transferred into the acetic acid salt using an ion exchanger before being purified by column chromatography (eluent dichloromethane / methanol = 9: 1). FAB-MS (M + H + ): 487
Beispiel 5:Example 5:
N- (iso-Propyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amidN- (iso-propyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 3, wobei man das Ausgangsmaterial N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3- picolyl)amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) in Isopropanol löste und Chlorwasserstoff einleitete. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgte analog Beispiel 4. FAB-MS (M+H+) : 515 Beispiel 6 :This compound was prepared analogously to Example 3, the starting material being N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see example). 2) Dissolved in isopropanol and introduced hydrogen chloride. Working up and cleaning was carried out analogously to Example 4. FAB-MS (M + H + ): 515 Example 6:
N- (Benzyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (Benzyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und Benzylalkohol . FAB-MS (M+H+) : 563This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and benzyl alcohol. FAB-MS (M + H + ): 563
Beispiel 7 :Example 7:
N- (Ethyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [ ( 6-amidino) -3-picolylamid] hydrochloridN- (Ethyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [(6-amidino) -3-picolylamide] hydrochloride
H02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico (4,93 g, 10 mmol; Herstellung: WO 96/25426, Beispiel 93) wurde in 60 ml Ethanol gelöst, mit HC1 in Ether (4,5N, 15 ml) versetzt und 6 h bei 60°C gerührt. Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure (50%ig in Wasser): 35/15/7) der Umsatz noch nicht vollständig war, wurden nochmals 25 ml 4,5N Chlorwasserstoff in Ether und 50 ml Ethanol nachgegeben und erneut 5 h bei 60?C gerührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde mehrfach mit Ethanol und Ether kodestilliert, um anhaftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde anschließend in wenig Aceton/ Methylenchlorid ausgerührt, der Rückstand abgesaugt und imH0 2 C-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico (4.93 g, 10 mmol; preparation: WO 96/25426, Example 93) was in 60 ml of ethanol dissolved, mixed with HC1 in ether (4.5N, 15 ml) and stirred at 60 ° C for 6 h. Since according to TLC (methylene chloride / methanol / acetic acid (50% in water): 35/15/7) the conversion was not yet complete, another 25 ml of 4.5N hydrogen chloride in ether and 50 ml of ethanol were added and again for 5 hours 60? C stirred. After the reaction mixture had been spun in in vacuo, it was codistilled several times with ethanol and ether in order to remove adhering hydrochloric acid. The product was then stirred in a little acetone / methylene chloride, the residue was suction filtered and
Vakuum getrocknet. Es wurden 5,4 g der Titelverbindung als weiße, hygroskopische Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 485Vacuum dried. 5.4 g of the title compound were obtained as a white, hygroscopic solid. FAB-MS (M + H + ): 485
Beispiel 8:Example 8:
N- (Methyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-[ (6-amidino)-3-picolylamid] hydrochloridN- (Methyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [(6-amidino) -3-picolylamide] hydrochloride
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 7 durch Veresterung von Hθ2C-CH2-(D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico mit Methanol . FAB-MS (M+H+): 471This compound was prepared analogously to Example 7 by esterification of H 2 C-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico with methanol. FAB-MS (M + H +): 471
Beispiel 9: N- (nPropyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [ ( 6-amidino) -3-picolylamid] hydrochloridExample 9: N- (nPropyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [(6-amidino) -3-picolylamide] hydrochloride
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 7 durch Veresterung von Hθ2C-CH-(D)-Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico mit n-Propanol.This compound was prepared analogously to Example 7 by esterification of Hθ2C-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am) -pico with n-propanol.
FAB-MS (M+H+): 499 Beispiel 10 :FAB-MS (M + H +): 499 Example 10:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl)amidN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
a) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen)- (BOC) -(D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- (6-aminothiocarbonyl-3-picolyl)amida) N- (tert. Butoxycarbonylmethylene) - (BOC) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-aminothiocarbonyl-3-picolyl) amide
t-Bu02C-CH2- (Boc) -(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN) -pico (WO 96/25426, Bsp.93, Stufe b) wurde entsprechend WO 96/25426, Bsp.93, Stufe c, mit Schwefelwasserstoff in Pyridin/Triethylamin zum entsprechenden Thioamid t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CSNH2)-pico umgesetzt.t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico (WO 96/25426, Ex. 93, step b) was according to WO 96 / 25426, Example 93, step c, with hydrogen sulfide in pyridine / triethylamine to give the corresponding thioamide t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CSNH 2 ) - pico implemented.
b) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen)- (Boc)- (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- (6-S-methyliminothiocarbonyl-3-picolyl)amid hydroiodidb) N- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-S-methyliminothiocarbonyl-3-picolyl) amide hydroiodide
Das aus a) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2-(Boc) - (D) -Cha- Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico wurde analog WO 96/25426, Bsp.93, Stufe d, mit Methyliodid zu t-Buθ2C-CH2- (Boc)- (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) ) -pico x HI umgesetzt.The product t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CSNH 2 ) -pico obtained from a) was analogous to WO 96/25426, Ex. 93, Step d, with methyl iodide to t-BuO2C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI implemented.
c) N- (tert .Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-methoxyamidino-3-picolyl ) midc) N- (tert. butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) mid
O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,9 g, 8,1 mmol wurden in 30 ml Methanol gelöst und über einen Ionenaustauscher (Fluka: Acetat auf polymerem Träger, 3,0 mmol Acetat pro g) in das entsprechende Essigsäuresalz überführt. Zu dieser methanoli- sehen Lösung wurde t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-O-methylhydroxylamine hydrochloride (0.9 g, 8.1 mmol was dissolved in 30 ml of methanol and converted into the corresponding acetic acid salt via an ion exchanger (Fluka: acetate on a polymeric carrier, 3.0 mmol acetate per g). See this for methanol Solution became t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3-
(6-C=NH(SCH3) )-pico x HI (4,8 g, 6,2 mmol; s. b) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen, dreimal mit je 30 ml Wasser, zweimal mit je 20 ml 20%iger Natriumhydrogensulfatlösung und einmal mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt, wobei 0,9 g des gewünschten Produktes isoliert werden konnten.(6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI (4.8 g, 6.2 mmol; see b) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration in vacuo, the residue was taken up in 200 ml of ethyl acetate, washed three times with 30 ml of water, twice with 20 ml of 20% sodium hydrogen sulfate solution and once with 30 ml of saturated sodium chloride solution and then purified by column chromatography on silica gel, 0.9 g of the desired product could be isolated.
d) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- ( 6-methoxyamidino-3-picolyl ) amidd) N- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
Das gemäß c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2-(Boc)- (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(NHOCH3) )-pico (0,9 g, 0,7 mmol) wurde inThe product t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (NHOCH 3 )) -pico (0.9 g, 0.7 mmol) was in
10 ml absolutem Dioxan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 5 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Es wurde 6 h bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, anschließend in Wasser gelöst, über einen Acetat- austauscher umgesalzen und die wäßrige Phase gefriergetrocknet. Es wurden 0,38 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.10 ml of absolute dioxane dissolved, cooled to 0 ° C and mixed with 5 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 6 hours at room temperature with the exclusion of moisture, then dissolved in water, salted over an acetate exchanger and the aqueous phase freeze-dried. 0.38 g of the title compound was obtained as a white powder.
FAB-MS (M+H+) : 487FAB-MS (M + H +): 487
Beispiel 11:Example 11:
N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-methoxyamidino-3-picolyl ) amidN- (methoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
Eine Lösung von 1.5 g (2.9 mmol) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3- picolyD mid- (s. Bsp.lOd) in Methanol wurde mit einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und zwei Tage lang beiA solution of 1.5 g (2.9 mmol) of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyD mid- (see example 10)) in methanol was mixed with a 4n solution of hydrogen chloride in dioxane and added for two days
Raumtemperatur gerührt. Man engte ein, kodestillierte zweimal mitRoom temperature stirred. One constricted, co-distilled twice
Diethylether, um überschüssige Säure zu entfernen und reinigte das Rohprodukt säulenchromatographisch.Diethyl ether to remove excess acid and purified the crude product by column chromatography.
FAB-MS (M+H+) : 501FAB-MS (M + H + ): 501
Beispiel 12 :Example 12:
N- (iso-Propyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amidN- (iso-propyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 11 durch Veresterung von N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl ) amid-This compound was prepared analogously to Example 11 by esterification of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide-
(s. Bsp.lOd) mit iso-Propanol.(see Ex. lOd) with isopropanol.
FAB-MS (M+H+): 529FAB-MS (M + H + ): 529
Beispiel 13 :Example 13:
N- (n-Octyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (n-Octyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-hydroxyamidino-3-picolyl )amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und n-Octanol. FAB-MS (M+H+) : 585 Beispiel 14 :This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and n-octanol. FAB-MS (M + H + ): 585 Example 14:
N- (c-Hexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amidN- (c-Hexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 3 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl )amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und c-Hexanol . FAB-MS (M+H+): 555This compound was prepared analogously to Example 3 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and c-hexanol. FAB-MS (M + H + ): 555
Beispiel 15:Example 15:
N- (neo-Pentyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amidN- (neo-pentyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 3 ausThis connection was prepared analogously to Example 3
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-hydroxyamidino-3-picolyl) amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und Neopentylalkohol .N- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and neopentyl alcohol.
FAB-MS (M+H+) : 543FAB-MS (M + H + ): 543
Beispiel 16:Example 16:
N- (Methoxyethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amidN- (methoxyethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl )amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und Ethylenglycolmonomethylether. FAB-MS (M+H+): 531This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and ethylene glycol monomethyl ether. FAB-MS (M + H + ): 531
Beispiel 17:Example 17:
N- (O-Methyl-diethoxy-oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-N- (O-methyl-diethoxy-oxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-
3 , 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amid3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl)amid-hydrochlorid (s . Bsp .2 ) und Diethylenglycolmonomethylether. FAB-MS (M+H+) : 575 Beispiel 18 :This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and diethylene glycol monomethyl ether. FAB-MS (M + H + ): 575 Example 18:
N- (Cyclohexylmethyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-N- (cyclohexylmethyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-
3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amid3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-hydroxyamidino-3-picolyl )amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und Cyclohexylmethanol, wobei der mit Ether digerierte Rückstand abfiltriert und über reversed phase -HPLC gereinigt wurde. FAB-MS (M+H+) : 569This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and cyclohexylmethanol, the residue digested with ether being filtered off and purified by reversed phase HPLC. FAB-MS (M + H + ): 569
Beispiel 19:Example 19:
N- (Cyclooctyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amidN- (Cyclooctyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-hydroxyamidino-3-picolyl )amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und Cyclooctanol . Da die säulenchromatographische Reinigung mit dem Eluenten Dichlormethan/Methanol = 9:1 scheiterte, wurde eine zweite Reinigung über die MPLC (Kieselgel) durchgeführt (Eluent Essigsäureethylester) . Man erhielt die Titelverbindung als weißes Pulver. FAB-MS (M+H+) : 583This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and cyclooctanol. Since the column chromatographic purification with the eluent dichloromethane / methanol = 9: 1 failed, a second purification was carried out via the MPLC (silica gel) (eluent ethyl acetate). The title compound was obtained as a white powder. FAB-MS (M + H + ): 583
Beispiel 20:Example 20:
N- (trans-4-Methylcyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexyl- alanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (trans-4-methylcyclohexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexyl-alanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-hydroxya-τιidino-3-picolyl ) amid-hydrochlorid (s . Bsp .2 ) und trans-4-Methylcyclohexanol. Da die säulenchromatographische Reinigung mit dem Eluenten Dichlormethan/Methanol = 9:1 bzw. 95:5 scheiterte, wurde eine dritte Reinigung über die MPLC (Kieselgel) durchgeführt (Eluent Essigsäureethylester) . Man erhielt die Titelverbindung als weißes Pulver. FAB-MS (M+H+): 569This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxya-τιidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and trans-4-methylcyclohexanol. Since the column chromatographic purification with the eluent dichloromethane / methanol = 9: 1 or 95: 5 failed, a third purification was carried out using MPLC (silica gel) (eluent ethyl acetate). The title compound was obtained as a white powder. FAB-MS (M + H + ): 569
Beispiel 21:Example 21:
N- (n-Hexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-hydroxyamidino-3-picolyl) amidN- (n-Hexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-hydroxyamidino-3-picolyl) amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und n-Hexanol, wobei die säulenchromatographische Reinigung über Kieselgel (MPLC; Eluent Essigsäureethylester/n-Hexan = 7:3) erfolgte.This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and n-hexanol, the column chromatographic purification using silica gel (MPLC; eluent ethyl acetate / n-hexane = 7: 3).
FAB-MS (M+H+): 557FAB-MS (M + H + ): 557
Beispiel 22:Example 22:
N- (c-Pentyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (c-Pentyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl) amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und c-Pentanol, wobei die säulenchromatographische Reinigung über Kieselgel (MPLC; Eluent Essigsäureethylester/n-Hexan = 1:1) erfolgte.This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and c-pentanol, the column chromatographic purification using silica gel (MPLC; eluent ethyl acetate / n-hexane = 1: 1).
FAB-MS (M+H+): 541FAB-MS (M + H + ): 541
Beispiel 23:Example 23:
N- (4-Methoxycyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amidN- (4-Methoxycyclohexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-hydroxyamidino-3-picolyl)amid-hydrochlorid (s. Bsp.2) und 4-Methoxycyclohexanol, wobei die säulenchromatographische Reinigung über Kieselgel (MPLC; Eluent Essigsäureethylester/ Methanol = 99:1, mit einer Steigerung des Methanolanteils von 0,1 % pro Minute) erfolgte. Man erhielt die Titelverbindung als cis/trans-Gemisch (laut HPLC betrug das Verhältnis der beiden Isomeren 29:71) . FAB-MS (M+H+): 585This compound was prepared analogously to Example 4 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide hydrochloride (see Example 2) and 4-methoxycyclohexanol, the column chromatographic purification using silica gel (MPLC; eluent ethyl acetate / methanol = 99: 1, with an increase in the methanol content of 0.1% per minute). The title compound was obtained as a cis / trans mixture (according to HPLC, the ratio of the two isomers was 29:71). FAB-MS (M + H + ): 585
Beispiel 24:Example 24:
N- (1 , 1 , 2-Trimethylpropyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexyl- alanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (1, 1, 2-Trimethylpropyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
a) Bromessigsäure-1, 1, 2-trimethylpropylestera) 1, 1, 2-trimethylpropyl ester of bromoacetate
Zu einer Lösung von 4.0 g (39 mmol) 2, 3-Dimethyl-2-butanol in 20 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 3.5 ml3.5 ml were added to a solution of 4.0 g (39 mmol) of 2,3-dimethyl-2-butanol in 20 ml of dichloromethane at room temperature
(1.1 Äquivalente) Pyridin und bei -5°C 7.9 g (39 mmol) Brom- acetylbromid gegeben. Bei der Zugabe des Bromids, die stark exotherm verlief, bildete sich ein heller Niederschlag. Die Temperatur stieg dabei auf 20°C. Man rührte eine Stunde bei Raumtemperatur nach, verdünnte mit Essigsäureethylester und extrahierte dreimal mit je 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Man trocknete die Essigsäureethylester-Phase über Magnesiumsulfat, engte ein und setzte den erhaltenen Rückstand ohne weitere Reinigung in die nächste Umsetzung ein.(1.1 equivalents) pyridine and at -5 ° C 7.9 g (39 mmol) bromoacetyl bromide. When the bromide, which was highly exothermic, was added, a light precipitate formed. The temperature rose to 20 ° C. The mixture was stirred for one hour at room temperature, diluted with ethyl acetate and extracted three times with 5 ml of saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate phase was dried over Magnesium sulfate, concentrated and used the residue obtained in the next reaction without further purification.
b) N- ( 1, 1 , 2-Trimethylpropyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexyl- alanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-cyano-3-picolyl ) amidb) N- (1, 1, 2-Trimethylpropyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexyl-alanyl-3, 4-dehydroprolyl- (6-cyano-3-picolyl) amide
Zu einer Lösung von 14.1 g (29.3 mmol) BOC- (D)-Cha-Pyr-NH-3- (6-CN)-pico (WO 96/25426, Bsp.32, Stufe d) in 30 ml Dioxan wurden bei -5°C 30 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben. Man rührte drei Stunden bei Raumtemperatur und engte ein. Man nahm den Rückstand insgesamt dreimal in Dichlormethan auf und engte erneut ein, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Nachdem man den Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen hatte und mit 200 ml Diethylether versetzt hatte, fiel das Produkt aus. Es wurde abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Man erhielt nach dem Trocknen 12.0 g (98%) der Verbindung H-(D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-CN)-pico als Hydrochlorid.A solution of 14.1 g (29.3 mmol) of BOC- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico (WO 96/25426, Example 32, step d) in 30 ml of dioxane was added to -5 ° C 30 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. The mixture was stirred at room temperature for three hours and concentrated. The residue was taken up three times in dichloromethane and concentrated again to remove the excess hydrogen chloride. After the residue had been taken up in 50 ml of ethyl acetate and 200 ml of diethyl ether had been added, the product precipitated out. It was filtered off and washed with diethyl ether. After drying, 12.0 g (98%) of the compound H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico were obtained as the hydrochloride.
2.3 g (5.5 mmol) H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN)-pico x HC1 wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, bei Raumtemperatur mit 7.6 g (54.7 mmol) Kaiiumcarbonat und bei -5°C tropfenweise mit 1.22 g (5.5 mmol) Bromessigsäure-1, 1, 2-trimethylpropylester versetzt. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und drei Tage rühren. Man engte die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer im Vakuum ein, nahm in Essigsäureethylester auf, wusch dreimal mit wenig Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über die MPLC (Kieselgel) gereinigt (Eluent Dichlormethan/2.3 g (5.5 mmol) of H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 were dissolved in 20 ml of dichloromethane, at room temperature with 7.6 g (54.7 mmol) of potassium carbonate and at -5 ° C was added dropwise with 1.22 g (5.5 mmol) of 1,2-bromoacetic acid 1, 2-trimethylpropyl ester. The mixture was allowed to come to room temperature and stirred for three days. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator in vacuo, taken up in ethyl acetate, washed three times with a little water and once with saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on MPLC (silica gel) (eluent dichloromethane /
Methanol = 9:1. Man erhielt 1.82 g (64%) der Titelverbindung als weißes Pulver. FAB-MS (M+H+) : 524Methanol = 9: 1. 1.82 g (64%) of the title compound were obtained as a white powder. FAB-MS (M + H + ): 524
c) N-(l, 1,2-Trimethylpropyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexyl- alanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidc) N- (l, 1,2-trimethylpropyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexyl-alanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Zu einer Lösung von 460 mg (0.88 mmol) der in b) erhaltenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 0.17 g (1.32 mmol) Diisopropylethylamin und 73 mg (1.05 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Man rührte vier Stunden bei Raumtemperatur, verdünnte mit Dichlormethan und extrahierte zweimal mit je 5ml 5%iger Zitronensäurelösung. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über reverse phase-HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als weißes Pulver. FAB-MS (M+H+) : 557 Beispiel 25 :0.17 g (1.32 mmol) of diisopropylethylamine and 73 mg (1.05 mmol) of hydroxylamine hydrochloride were added to a solution of 460 mg (0.88 mmol) of the compound obtained in b) in 10 ml of dichloromethane at room temperature. The mixture was stirred for four hours at room temperature, diluted with dichloromethane and extracted twice with 5 ml of 5% citric acid solution. The organic phase was dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography using reverse phase HPLC. The title compound was obtained as a white powder. FAB-MS (M + H +): 557 Example 25:
N- (2-Methyl-l, 3-dioxan-5-yloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexy1- alanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- (2-Methyl-1,3-dioxan-5-yloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexy1-alanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
5 Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 24 ausgehend von H- (D)-Cha-Pyr-NH-3- (6-CN)-pico x HC1 und 2-Methyl- 1, 3-dioxan-5-ol, wobei die Hydroxylamin-Addition in Acetonitril durchgeführt wurde und die säulenchromatographische Reinigung über Kieselgel (MPLC; Eluent Essigsäureethylester/Methanol = 10 99:1, mit einer Steigerung des Kethanolanteils von 0,1% pro Minute) erfolgte. Man erhielt die TitelVerbindung als weißes Pulver . FAB-MS (M+H+) : 5735 The preparation of this compound was carried out analogously to Example 24, starting from H- (D) -Cha-pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 and 2-methyl-1, 3-dioxan-5-ol, whereby the hydroxylamine addition was carried out in acetonitrile and the column chromatography was purified on silica gel (MPLC; eluent ethyl acetate / methanol = 10 99: 1, with an increase in the percentage of ethanol of 0.1% per minute). The title compound was obtained as a white powder. FAB-MS (M + H + ): 573
15 Beispiel 26:15 Example 26:
N- (l-lsopropyl-2-methylpropyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexy- lalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amidN- (l-isopropyl-2-methylpropyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 24 0 ausgehend von H- (D)-Cha-Pyr-NH-3- (6-CN)-pico x HC1 und 2,4-Di- methyl-3-pentanol, wobei die Hydroxylamin-Addition in Acetonitril durchgeführt wurde und die säulenchromatographische Reinigung über Kieselgel (MPLC; Eluent Essigsäureethylester/Methanol = 99:1, mit einer Steigerung des Methanolanteils von 0,1% pro 5 Minute) erfolgte. Man erhielt die TitelVerbindung als weißes Pulver. FAB-MS (M+H+) : 571This compound was prepared analogously to Example 24 0, starting from H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 and 2,4-dimethyl-3-pentanol, the hydroxylamine -Addition was carried out in acetonitrile and the column chromatographic purification on silica gel (MPLC; eluent ethyl acetate / methanol = 99: 1, with an increase in the methanol content of 0.1% per 5 minutes) was carried out. The title compound was obtained as a white powder. FAB-MS (M + H + ): 571
Beispiel 27: 0 N-(2-Indanyloxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3, 4- dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amidExample 27: 0 N- (2-indanyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 25 ausgehend von H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HC1 und 2-Indanol. 5 FAB-MS (M+H+) : 589This compound was prepared analogously to Example 25, starting from H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 and 2-indanol. 5 FAB-MS (M + H + ): 589
Beispiel 28:Example 28:
N- (l-Isobutyl-3-methyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-N- (l-isobutyl-3-methyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-
3 , 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amid 03,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide 0
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 25 ausgehend von H- (D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HC1 und 2,6-Di- methyl-heptan-4-ol . FAB-MS (M+H+) : 599 5 Beispiel 29 :This compound was prepared analogously to Example 25, starting from H- (D) -Cha-pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 and 2,6-dimethyl-heptan-4-ol. FAB-MS (M + H + ): 599 5 Example 29:
N- [4-0x0-4- (l-pyrrolidinyl)butyloxycarbonyl-methylen]-(D)-cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amidN- [4-0x0-4- (l-pyrrolidinyl) butyloxycarbonylmethylene] - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
a) 4-OXO-4- (l-pyrrolidinyl)-l-butanola) 4-OXO-4- (l-pyrrolidinyl) -l-butanol
Eine Mischung aus 7.1 g (82 mmol) γ-Butyrolacton und 11.7 g (164.5 mmol) Pyrrolidin wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destillierte das Pyrrolidin im Vakuum am Rotati- onsverdampfer weitestgehend ab, löste noch mehrmals in Toluol und engte erneut ein, um Reste der Base zu entfernen. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die folgende Umsetzung eingesetzt.A mixture of 7.1 g (82 mmol) γ-butyrolactone and 11.7 g (164.5 mmol) pyrrolidine was stirred for three hours at room temperature. The pyrrolidine was largely distilled off in vacuo on a rotary evaporator, dissolved several times in toluene and concentrated again to remove residues of the base. The product obtained was used in the following reaction without further purification.
b) Bromessigsäure- [4-oxo-4- (l-pyrrolidinyl)butyl] esterb) [4-oxo-4- (l-pyrrolidinyl) butyl] esters of bromoacetic acid
Das in a) erhaltene Produkt wurde analog Beispiel 24a) mit Bromacetylbromid umgesetzt, wobei man anstelle von Pyridin 4-Dimethylaminopyridin als Base einsetzte. Analog Beispiel 24 wurde die Titelverbindung ausgehend von H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HC1 und dem in b) dargestellten Bromessigsäure- [4-oxo-4- (l-pyrrolidinyl)butyl] - ester erhalten. FAB-MS (M+H+) : 612The product obtained in a) was reacted with bromoacetyl bromide analogously to Example 24a), 4-dimethylaminopyridine being used as the base instead of pyridine. Analogously to Example 24, the title compound was prepared from H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 and the bromoacetic acid- [4-oxo-4- (l-pyrrolidinyl shown in b) ) butyl] ester obtained. FAB-MS (M + H +): 612
Beispiel 30:Example 30:
N- [2- (Cyclohexylammo) -2-oxoethyloxycarbonyl-methylen] - (D) -cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amidN- [2- (Cyclohexylammo) -2-oxoethyloxycarbonylmethylene] - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
a) N-Cyclohexyl-2-hydroxyacetamida) N-Cyclohexyl-2-hydroxyacetamide
Eine Mischung aus 1.2 g (10 mmol) 1, 4-Dioxan-2, 5-dion und 4.0 g (40 mmol) Cyclohexylamin wurde drei Stunden bei einer Temperatur von 100°C gerührt. Man destillierte das Cyclo- hexylamin im Vakuum am Rotationsverdampfer weitestgehend ab, löste noch mehrmals in Toluol und engte erneut ein, um Reste der Base zu entfernen. Das erhaltene Produkt wurde in Diethylether gelöst und in Petrolether eingetropft, wobei ein Niederschlag ausfiel. Man filtrierte den Niederschlag ab und setzte ihn ohne weitere Reinigung in die folgende Umsetzung ein. b) Bromessigsäure- [2- (cyclohexylammo) -2-oxoethyl] esterA mixture of 1.2 g (10 mmol) 1, 4-dioxan-2, 5-dione and 4.0 g (40 mmol) cyclohexylamine was stirred for three hours at a temperature of 100 ° C. The cyclohexylamine was largely distilled off in vacuo on a rotary evaporator, dissolved several times in toluene and concentrated again to remove residues of the base. The product obtained was dissolved in diethyl ether and added dropwise to petroleum ether, with a precipitate being formed. The precipitate was filtered off and used in the following reaction without further purification. b) [2- (cyclohexylammo) -2-oxoethyl] bromoacetic acid ester
Das in a) erhaltene Produkt wurde analog Beispiel 24a) mit Bromacetylbromid umgesetzt, wobei man anstelle von Pyridin 4-Dimethylaminopyridin als Base einsetzte.The product obtained in a) was reacted with bromoacetyl bromide analogously to Example 24a), 4-dimethylaminopyridine being used as the base instead of pyridine.
Analog Beispiel 24 wurde die Titelverbindung ausgehend von H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x HC1 und dem in b) dargestellten Bromessigsäure- [2- (cyclohexylammo)-2-oxoethyl] - ester erhalten.Analogously to Example 24, the title compound was started from H- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico x HC1 and the bromoacetic acid [2- (cyclohexylammo) -2-oxoethyl] shown in b) - received ester.
FAB-MS (M+H+) : 612FAB-MS (M + H + ): 612
Beispiel 31:Example 31:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-{ 5- [2- ( 1 , 2 , 4-oxadiazol-3yl-5-on) ] -pyridyl }methylamid- hydrochloridN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- {5- [2- (1,2,4,4-oxadiazol-3yl-5-one)] pyridyl} methylamide hydrochloride
a) N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen) - (BOC) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl ) amida) N- (tert-Butoxycarbonylmethylene) - (BOC) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-hydroxyamidino-3-picolyl) amide
11.9 g (20 mmol) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen)- (BOC)-(D)- cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- ( 6-cyano-3-picolyl) amid (WO 96/25426, Beispiel 93, Stufe b) , 2.78 g (40 mmol) Hydroxyla in-hydrochlorid und 4.65 g (36 mmol) Diisopropyl- ethylamin wurden in 100 ml Ethanol gelöst und fünf Stunden lang auf 55-60°C erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 11.3 g (90% d. Th. ) leicht gelblicher, amorpher Rückstand.11.9 g (20 mmol) of N- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (BOC) - (D) - cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-cyano-3-picolyl) amide (WO 96/25426, Example 93 , Step b), 2.78 g (40 mmol) hydroxyla in hydrochloride and 4.65 g (36 mmol) diisopropylethylamine were dissolved in 100 ml ethanol and warmed to 55-60 ° C. for five hours. The solution was concentrated in vacuo, the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate and washed twice with saturated sodium chloride solution. After drying and distilling off the solvent, 11.3 g (90% of theory) of slightly yellowish, amorphous residue remained.
b) N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen)- (BOC) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl-{ 5- [2- (1 , 2 , 4-oxadiazol-3yl-5-on) ] -pyridyl } - methy1amidb) N- (tert-butoxycarbonylmethylene) - (BOC) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- {5- [2- (1,2,4,4-oxadiazol-3yl-5-one)] -pyridyl} - methy1amide
10.2 g (16.2 mmol) des vorstehenden Amidoxims wurden in 60 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 2.9 g (17.9 mmol) Carbonyldiimidazol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in10.2 g (16.2 mmol) of the above amidoxime were dissolved in 60 ml of pyridine and, after adding 2.9 g (17.9 mmol) of carbonyldiimidazole, heated under reflux for three hours. The pyridine was distilled off in vacuo, the residue in
Methyl-tert-butylether aufgenommen, mit 5%iger Zitronensäurelösung und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 10 g (94% d. Th.) amorpher Rückstand. c) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- { 5- [2- ( 1 , 2 , 4-oxadiazol-3yl-5-on) ] -pyridyl} - methyl-amid-hydrochloridMethyl tert-butyl ether added, washed with 5% citric acid solution and finally with saturated saline. After drying and distilling off the solvent, 10 g (94% of theory) of amorphous residue remained. c) N- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- {5- [2- (1,2,4,4-oxadiazol-3yl-5-one)] pyridyl} methyl amide hydrochloride
10 g (15.3 mmol) der in b) erhaltenen Verbindung wurden in 80 ml Eisessig gelöst, mit 80 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum (gegen Ende unter Zusatz von Toluol) wurde der amorphe Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Ethanol/25%iger Ammoniak = 50:2.5). Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Dioxan (Verhältnis 3:7) gelöst, mit einem Äquivalent 32%iger Salzsäure versetzt und zur Trockne ein- geengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril digeriert und anschließend abgesaugt. Man isolierte 3.9 g (48% d. Th. ) eines weißen Pulvers; FAB-MS (M+H+) : 49910 g (15.3 mmol) of the compound obtained in b) were dissolved in 80 ml of glacial acetic acid, mixed with 80 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane and left to stand overnight at room temperature. After the solvent had been distilled off in vacuo (towards the end with the addition of toluene), the amorphous residue was purified by column chromatography (eluent: ethanol / 25% ammonia = 50: 2.5). The residue was dissolved in a mixture of water and dioxane (ratio 3: 7), an equivalent of 32% hydrochloric acid was added and the mixture was concentrated to dryness. The residue was digested with acetonitrile and then suction filtered. 3.9 g (48% of theory) of a white powder were isolated; FAB-MS (M + H + ): 499
Beispiel 32:Example 32:
N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-{5- [2- (1, 2, 4-oxadiazol-3yl-5-on) ] -pyridyl Jmethylamid- hydrochloridN- (Methoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- {5- [2- (1,2,4,4-oxadiazol-3yl-5-one)] pyridyl methylamide hydrochloride
1.9 g (3.6 mmol )N- (Hydroxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexyl- alanyl-3,4-dehydroprolyl-{5- [2-(l, 2, 4-oxadiazol-3yl-5-on) ]- pyridyl}methylamid-hydrochlorid (s. Beispiel 31) wurden in 100 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 10 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan acht Stunden lang unter Rückfluß er- hitzt.1.9 g (3.6 mmol) of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexyl-alanyl-3,4-dehydroprolyl- {5- [2- (1,2,4,4-oxadiazol-3yl-5-one)] pyridyl} methylamide hydrochloride (see Example 31) were dissolved in 100 ml of methanol and heated under reflux with the addition of 10 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane for eight hours.
Der Rückstand wurde mit Acetonitril digeriert und anschließend abgesaugt. Man isolierte 1.65 g (85% d. Th. ) eines weißenThe residue was digested with acetonitrile and then suction filtered. 1.65 g (85% of theory) of a white were isolated
Pulvers;Powder;
FAB-MS (M+H+): 513FAB-MS (M + H + ): 513
Beispiel 33:Example 33:
N- (neo-Pentyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-amidino-3-picolyl)amidN- (neo-pentyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 7 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-amidino-3-picolyl ) amid-hydrochlorid (Herstellung: WO 9625426, Beispiel 93) und Neopentylalkohol . FAB-MS (M+H+): 527 Beispiel 34 :This compound was prepared analogously to Example 7 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide hydrochloride (preparation: WO 9625426, example 93) and neopentyl alcohol. FAB-MS (M + H + ): 527 Example 34:
N- (n-Hexyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-amidino-3-picolyl) amidN- (n-Hexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 7 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-amidino-3-picolyl) amid-hydrochlorid (Herstellung: WO 9625426, Beispiel 93) und n-Hexanol . FAB-MS (M+H+) : 541This compound was prepared analogously to Example 7 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide hydrochloride (preparation: WO 9625426, example 93) and n-hexanol. FAB-MS (M + H + ): 541
Beispiel 35:Example 35:
N- (c-Hexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-amidino-3-picolyl) amidN- (c-Hexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 7 ausThis connection was prepared analogously to Example 7
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amid-hydrochlorid (Herstellung:N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydro-prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide hydrochloride (preparation:
WO 9625426, Beispiel 93) und c-Hexanol .WO 9625426, Example 93) and c-hexanol.
FAB-MS (M+H+) : 539FAB-MS (M + H + ): 539
Beispiel 36:Example 36:
N- (Methoxyethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-amidino-3-picolyl)amidN- (methoxyethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 7 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-amidino-3-picolyl) amid-hydrochlorid (Herstellung: WO 9625426, Beispiel 93) und Ethylenglycolmonomethylether. FAB-MS (M+H+) : 515This compound was prepared analogously to Example 7 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide hydrochloride (preparation: WO 9625426, example 93) and ethylene glycol monomethyl ether. FAB-MS (M + H + ): 515
Beispiel 37:Example 37:
N- (O-Methyl-diethoxy-oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-N- (O-methyl-diethoxy-oxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-
3, 4-dehydroprolyl-(6-amidino-3-picolyl) amid3,4-dehydroprolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 7 aus N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-(6-amidino-3-picolyl) amid-hydrochlorid (Herstellung: WO 9625426, Beispiel 93) und Diethylenglycolmonomethylether. FAB-MS (M+H+): 559This compound was prepared analogously to Example 7 from N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-amidino-3-picolyl) amide hydrochloride (preparation: WO 9625426, example 93) and diethylene glycol monomethyl ether. FAB-MS (M + H + ): 559
Beispiel 38:Example 38:
N- ( Methoxyethoxycarbonyl -methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl)amidN- (methoxyethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte ausgehend vonThe representation of this connection was based on
N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3,4-dehydroprolyl-(6-methoxyamidino-3-picolyl)amid (s. Bsp. 10c). Die Schutzgruppenabspaltung und die Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in t-Bu0C-CH- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C=NH(NHOCH3) ) -pico wurde erreicht, indem man mit einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und einem großen Überschuß von Ethylenglycolmonomethylether versetzte. Die Aufarbeitung und Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgte analog Bsp. 11. FAB-MS (M+H+): 545N- (tert-Butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide (see Example 10c). The deprotection and transesterification / esterification of the carboxyl function in t-Bu0C-CH- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (NHOCH 3 )) -pico was achieved by with a 4n solution of hydrogen chloride in dioxane and a large excess of ethylene glycol monomethyl ether. The compound obtained was worked up and purified analogously to Example 11. FAB-MS (M + H + ): 545
Beispiel 39: N- (n-Octyloxycarbonyl -methylen) - (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amidExample 39: N- (n-octyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte ausgehend vonThe representation of this connection was based on
N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amid (s. Bsp. 10c). Die Schutzgruppenabspaltung und die Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in t-Bu0C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C=NH(NHOCH3) )-pico wurde erreicht, indem man mit einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und einem großen Überschuß von n-Octanol versetzte. Die Aufarbeitung und Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgte analog Bsp. 11. FAB-MS (M+H+): 599N- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide (see Example 10c). The deprotection and transesterification / esterification of the carboxyl function in t-Bu0C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (NHOCH 3 )) -pico was achieved by a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane and a large excess of n-octanol were added. The compound obtained was worked up and purified analogously to Example 11. FAB-MS (M + H + ): 599
Beispiel 40: N-(c-Hexyloxycarbonyl -methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amidExample 40: N- (c-Hexyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte ausgehend vonThe representation of this connection was based on
N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl)amid (s. Bsp. 10c). Die Schutzgruppenabspaltung und die Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C=NH(NHOCH3) ) -pico wurde erreicht, indem man mit einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und einem großen Überschuß von Cyclohexanol versetzte. Die Aufarbeitung und Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgte analog Bsp. 11. FAB-MS (M+H+): 569N- (tert-butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-methoxyamidino-3-picolyl) amide (see Example 10c). The deprotection and transesterification / esterification of the carboxyl function in t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (NHOCH 3 )) -pico was achieved by adding a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane and a large excess of cyclohexanol. The compound obtained was worked up and purified analogously to Example 11. FAB-MS (M + H +): 569
Beispiel 41: N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-allyloxyamidino-3-picolyl ) amidExample 41: N- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-allyloxyamidino-3-picolyl) amide
a) N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen) - (BOC) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- (6-aminothiocarbonyl-3-picolyl) amid t-Bu02C-CH2- (Boc) -(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN) -pico (WO 96/25426, Bsp.93, Stufe b) wurde entsprechend WO 96/25426, Bsp.93, Stufe c, mit Schwefelwasserstoff in Pyridin/Triethylamin zum entsprechenden Thioamid t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CSNH2) -pico umgesetzt.a) N- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (BOC) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- (6-aminothiocarbonyl-3-picolyl) amide t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CN) -pico (WO 96/25426, Ex.93, stage b) was in accordance with WO 96/25426, Ex.93, stage c, with hydrogen sulfide in Pyridine / triethylamine for corresponding thioamide t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CSNH 2 ) -pico implemented.
b) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- (6-S-methyliminothiocarbonyl-3-picolyl)amid hydroiodidb) N- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-S-methyliminothiocarbonyl-3-picolyl) amide hydroiodide
Das aus a) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico wurde analog WO 96/25426, Bsp.93, Stufe d, mit Methyliodid zu t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) ) -pico x HI umgesetzt.The product t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-CSNH 2 ) -pico obtained from a) was analogous to WO 96/25426, Ex. 93, stage d, with methyl iodide to t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI.
c) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- (6-allyloxyamidino-3-picolyl)amidc) N- (tert.butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-allyloxyamidino-3-picolyl) amide
O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (0,93 g, 7,0 mmol) wurden in 20 ml Methanol gelöst und über einen Ionenaustauscher (Fluka: Acetat auf polymerem Träger, 3,0 mmol Acetat pro g) in das entsprechende Essigsäuresalz überführt. Zu dieser methanolischen Lösung wurde t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D)-Cha-Pyr-NH- 3-(6-C=NH(SCH3) )-pico x HI (4,5 g, 5,8 mmol; s. b) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, dreimal mit je 30 ml Wasser, zweimal mit je 20 ml 20%iger Natriumhydrogensulfatlösung und einmal mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt, wobei 2,1 g des gewünschten Produktes isoliert werden konnten.O-allylhydroxylamine hydrochloride (0.93 g, 7.0 mmol) was dissolved in 20 ml of methanol and converted into the corresponding acetic acid salt via an ion exchanger (Fluka: acetate on a polymer carrier, 3.0 mmol of acetate per g). To this methanolic solution was added t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH- 3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI (4.5 g , 5.8 mmol; see b) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate, washed three times with 30 ml of water, twice with 20 ml of 20% sodium hydrogen sulfate solution and once with 30 ml of saturated sodium chloride solution and then purified by column chromatography on silica gel, 2.1 g of the desired product could be isolated.
d) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- ( 6-allyloxyamidino-3-picolyl ) amidd) N- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- (6-allyloxyamidino-3-picolyl) amide
Das gemäß c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(NHO-Allyl) )-pico (2,1 g, 3,1 mmol) wurde in 5 ml absolutem Dioxan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 5 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Es wurde 6 h bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, eingeengt, anschließend in Wasser gelöst, über einen Acetataustauscher umgesalzen und die wäßrige Phase gefriergetrocknet. Es wurden 0,69 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. FAB-MS (M+H+) : 513 Beispiel 42 :The product obtained according to c) t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (NHO-Allyl)) -pico (2.1 g , 3.1 mmol) was dissolved in 5 ml of absolute dioxane, cooled to 0 ° C. and mixed with 5 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. The mixture was stirred at room temperature for 6 h with exclusion of moisture, concentrated, then dissolved in water, salted over an acetate exchanger and the aqueous phase freeze-dried. 0.69 g of the title compound was obtained as a white powder. FAB-MS (M + H +): 513 Example 42:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- ( 6-benzyloxyamidino-3-picolyl ) amidN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- (6-benzyloxyamidino-3-picolyl) amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 41, wobei das in 41 c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) )-pico x HI bei 35° C innerhalb von 30 min mit O-BenzyIhydroxy1amin (entsprechend Bsp. 40 aus dem Hydrochlorid in das Acetat umgesalzen) umgesetzt wurde. Die Auf- arbeitung erfolgte analog Bsp.41. Da die säulenchromatographische Reinigung über die MPLC (Kieselgel) mit dem Eluenten Essigsäureethylester/Cyclohexan = 1:1 scheiterte, wurde eine zweite Reinigung über die MPLC durchgeführt (Eluent Essigsäureethylester/ Cyclohexan = 3:7). Man erhielt 1.5 g der Titelverbindung als weißes Pulver. Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe sowie dieThis compound was prepared analogously to Example 41, the product t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI at 35 ° C within 30 min with O-BenzyIhydroxy1amin (corresponding to Example 40 salted from the hydrochloride in the acetate). The processing was carried out analogously to Example 41. Since column chromatography purification via MPLC (silica gel) with the eluent ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1 failed, a second purification via MPLC was carried out (eluent ethyl acetate / cyclohexane = 3: 7). 1.5 g of the title compound were obtained as a white powder. The splitting off of the BOC protecting group as well as the
Hydrolyse des tert-Butylesters wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether durchgeführt. FAB-MS (M+H+): 563Hydrolysis of the tert-butyl ester was carried out with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. FAB-MS (M + H +): 563
Beispiel 43:Example 43:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [6- (m-methoxy-benzyloxy) amidino-3-picolyl] amidN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6- (m-methoxy-benzyloxy) amidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 41, wobei das in 41 c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH-(Boc)-(D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) )-pico x HI bei 35° C innerhalb von 30 min mit O- (m-Methoxybenzyl )hydroxylamin (entsprechend Bsp. 40 aus dem Hydrochlorid in das Acetat umgesalzen) umgesetzt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte analog Bsp.41. Da die säulenchromatographische Reinigung über die MPLC (Kieselgel) mit dem Eluenten Essigsäureethylester/Cyclohexan = 1:1 scheiterte, wurde eine zweite Reinigung über die MPLC durchgeführt (Eluent Essigsäureethylester/ Cyclohexan = 3:7). Man erhielt 1.5 g der Titelverbindung als weißes Pulver. Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe sowie die Hydrolyse des tert-Butylesters wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether durchgeführt. FAB-MS (M+H+): 563This compound was prepared analogously to Example 41, the product t-Bu0 2 C-CH- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI at 35 ° C within 30 min with O- (m-methoxybenzyl) hydroxylamine (corresponding to Example 40 salted from the hydrochloride in the acetate). The processing was carried out analogously to Example 41. Since column chromatography purification via MPLC (silica gel) with the eluent ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1 failed, a second purification via MPLC was carried out (eluent ethyl acetate / cyclohexane = 3: 7). 1.5 g of the title compound were obtained as a white powder. The BOC protecting group was split off and the tert-butyl ester was hydrolysed using a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. FAB-MS (M + H +): 563
Beispiel 44: N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [6- (4-chlorophenyl)hexyloxy)amidino-3-picolyl] amidExample 44: N- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6- (4-chlorophenyl) hexyloxy) amidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 41, wobei das in 41 c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (Boc)-(D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) )-pico x HI bei 20° C innerhalb von 10 Stunden mit O- [6-(4-Chlorophenyl)hexyl]hydroxylamin umgesetzt wurde. Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe sowie die Hydrolyse des tert- Butylesters wurde mit einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan durchgeführt. FAB-MS (M+H+): 667This compound was prepared analogously to Example 41, the product t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI was reacted at 20 ° C within 10 hours with O- [6- (4-chlorophenyl) hexyl] hydroxylamine. The BOC protecting group was split off and the tert-butyl ester was hydrolysed using a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. FAB-MS (M + H +): 667
Beispiel 45:Example 45:
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-[6- (4-chlorophenyl)hexyloxy)amidino-3-picolyl] amidN- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6- (4-chlorophenyl) hexyloxy) amidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 11 durch Veresterung von N- (Hydroxycarbonyl-methylen)- (D) -cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [6- (4-chlorophenyl)hexyloxy) - amidino-3-picolyl]amid (Bsp. 44) mit Ethanol in einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan. FAB-MS (M+H+): 695This compound was prepared analogously to Example 11 by esterification of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- [6- (4-chlorophenyl) hexyloxy) - amidino-3-picolyl] amide (Ex. 44) with ethanol in a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. FAB-MS (M + H + ): 695
Beispiel 46:Example 46:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-[6- (p-methyl-benzyloxy) amidino-3-picolyl] amidN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6- (p-methyl-benzyloxy) amidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 43, wobei das in 41 c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) ) -pico x HI mit O- (p-Methylbenzyl)hydroxyl- amin umgesetzt wurde. Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe sowie die Hydrolyse des tert-Butylesters wurde mit einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan durchgeführt. FAB-MS (M+H+): 577This compound was prepared analogously to Example 43, the product t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI with O- (p-methylbenzyl) hydroxylamine was implemented. The BOC protecting group was split off and the tert-butyl ester was hydrolysed using a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. FAB-MS (M + H +): 577
Beispiel 47: N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [6- (p-methyl-benzyloxy) amidino-3-picolyl] midExample 47: N- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6- (p-methyl-benzyloxy) amidino-3-picolyl] mid
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 11 durch Veresterung von N- (Hydroxycarbonyl-methylen) -(D)-cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [6- (p-methyl-benzyloxy) amidino-3- picolylja id (Bsp. 46) mit Ethanol in einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan. FAB-MS (M+H+) : 605This compound was prepared analogously to Example 11 by esterification of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- [6- (p-methyl-benzyloxy) amidino-3-picolylja id ( Ex. 46) with ethanol in a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. FAB-MS (M + H + ): 605
Beispiel 48:Example 48:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [6-phenyloxyamidino-3-picolyl ] amidN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6-phenyloxyamidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 43, wobei das in 41 c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (Boc)-(D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) )-pico x HI mit O-Phenylhydroxylaminhydro- chlorid in Gegenwart von zwei Äquivalenten Diisopropylethylamin umgesetzt wurde. Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe sowie die Hydrolyse des tert-Butylesters wurde mit einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan durchgeführt. FAB-MS (M+H+): 549This compound was prepared analogously to Example 43, the product t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI with O-phenylhydroxylamine hydrochloride in the presence of two equivalents of diisopropylethylamine was implemented. The BOC protecting group was split off and the tert-butyl ester was hydrolysed using a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. FAB-MS (M + H +): 549
Beispiel 49:Example 49:
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [6-phenyloxyamidino-3-picolyl] amidN- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6-phenyloxyamidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 11 durch Veresterung von N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D)-cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [6-phenyloxyamidino-3-picolyl] amid (Bsp. 48) mit Ethanol in einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan. FAB-MS (M+H+) : 577This compound was prepared analogously to Example 11 by esterification of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- [6-phenyloxyamidino-3-picolyl] amide (Example 48) with ethanol in a 4n solution of hydrogen chloride in dioxane. FAB-MS (M + H + ): 577
Beispiel 50:Example 50:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [6-isopentyloxyamidino-3-picolyl] amidN- (Hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6-isopentyloxyamidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 43, wobei das in 41 c) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D)-Cha- Pyr-NH-3-(6-C=NH(SCH3) )-pico x HI mit O-Isopentylhydroxylamin- hydrochlorid in Gegenwart von sechs Äquivalenten Diisopropyl- ethylamin umgesetzt wurde. Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe sowie die Hydrolyse des tert-Butylesters wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether durchgeführt. FAB-MS (M+H+): 543This compound was prepared analogously to Example 43, the product t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-C = NH (SCH 3 )) -pico x HI was implemented with O-isopentylhydroxylamine hydrochloride in the presence of six equivalents of diisopropylethylamine. The BOC protecting group was split off and the tert-butyl ester was hydrolysed using a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. FAB-MS (M + H +): 543
Beispiel 51:Example 51:
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [6-isopentyloxyamidino-3-picolyl] amidN- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl- [6-isopentyloxyamidino-3-picolyl] amide
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 11 durch Veresterung von N- (Hydroxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [6-isopentyloxyamidino-3-picolyl] - amid (Bsp. 50) mit Ethanol in einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan. FAB-MS (M+H+) : 571 This compound was prepared analogously to Example 11 by esterification of N- (hydroxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- [6-isopentyloxyamidino-3-picolyl] amide (Example 50) with Ethanol in a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. FAB-MS (M + H + ): 571

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindung der Formel I1. Compound of formula I.
worin A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzen:where A, B, D, G and K have the following meanings:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3 ) 2-, HO-CH2-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH-, R2N(OH) -CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cg-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl, oder Benzyl sind, oder R2 und R3 zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,A: R 1 OOC-CH 2 -, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R i OOC-CH (CH 3 ) -, R i OOC-C (CH 3 ) 2 -, HO-CH 2 -CH 2 -, R 2 R 3 N (0) C-CH 2 -, R 2 R 3 N-0-CO-CH-, R 2 N (OH) -CO-CH 2 -, where R 2 and R 3 are independent are H, Ci-Cg-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl -CC-C 3 alkyl, or benzyl, or R 2 and R 3 together form a C 4 -Cg alkylene chain form,
worinwherein
R1: H-, Ci-Cie-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH ] g (q = 1-4), Cι0-Tricycloal- kyl-, Cιo-Tricycloalkyl-CH2-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei an den Cycloalkylring ein Phenylring ankondensiert sein kann, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cr-C-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C-Alkoxy- reste tragen können, ist, oderR 1 : H-, Ci-Cie-alkyl-, H 3 C- [0-CH 2 -CH] g (q = 1-4), Cι 0 -tricycloal- kyl-, Cιo-tricycloalkyl-CH 2 -, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, where a phenyl ring may be fused to the cycloalkyl ring, pyranyl, piperidinyl, aryl or phenyl-Cι- C 3 alkyl, with the exception of H all the radicals mentioned optionally up to four identical or different radicals selected from Cr-C-alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, N0 2 -, HO- or -C-C -Alkoxy- residues can carry, or
R1 2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Posi- tion durch Cι-Cι6-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl-, which can be substituted in the 5-position by C 1 -C 6 -alkyl or aryl,
oderor
R1: R4-C(0)0-C(R5)2-, R4-C(0)NR2-C(R5)2-, wobei R4 C1-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alky- loxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyloxy-, Aryl- oder Phenyl-Ci-Cδ-Alkyl- sein kann, die beiden Reste R5 unabhängig voneinander H, CH3 oder CH5 sind, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,R 1 : R4-C (0) 0-C (R5) 2 -, R 4 -C (0) NR 2 -C (R 5 ) 2 -, where R 4 is C 1 -C 4 -alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-Cι-C 3 alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, -C-C 4 -alkyl loxy-, C 3 -C 8 cycloalkyl-Cι-C 3 alkyloxy-, C Can be 3 -C 8 cycloalkyloxy, aryl or phenyl-Ci-C δ- alkyl-, the two radicals R 5 are independently of one another H, CH 3 or CH 5 , and R 2 has the meaning given above,
R6OOC-Cι-C6-Alkyl, R6R7N(0) C-Cι-C6-Alkyl-, R6R7N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander H oder Cι-C6-Alkyl sind oder, wenn R1 R6R7N(0) C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R6 und R7 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,R 6 OOC-Cι-C 6 -alkyl, R 6 R 7 N (0) C-Cι-C 6 alkyl, R 6 R 7 NC 2 -C 6 alkyl, and wherein R 6 and R 7 are independently of one another H or -CC 6 alkyl, or when R 1 R 6 R 7 N (0) C-Cι-C 6 represents alkyl, R 6 and R 7 together form a C 4 -C 6 alkylene chain,
oder A:or A:
Cι-C -Alkyl-S02-(CH2 )2-6- . H03S- (CH2) -6~, 5-Tetrazolyl- (CH2 ) ι-6-, Cι-C4-Alkyl-0-(CH2)2-6-, R2R3N- (Cri2) 2_6-, R2S- (CH2) 2_6-, R R3NS02-(CH2)2_6-, HO-(CH2)2-6-,-C -Alkyl-S0 2 - (CH 2 ) 2-6-. H0 3 S- ( CH 2 ) -6 ~, 5-tetrazolyl- (CH 2 ) ι- 6 -, -C-C 4 alkyl-0- (CH 2 ) 2 -6-, R 2 R 3 N- ( Cri 2 ) 2 _ 6 -, R 2 S- (CH 2 ) 2 _ 6 -, RR 3 NS0 2 - (CH 2 ) 2 _ 6 -, HO- (CH 2 ) 2 - 6 -,
BB
p 0,1,2p 0.1.2
R8 H-, R10OOC- mit R10= Cι_ι6-Alkyl-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-Cι-C4-Alkyl- , RιLC(0)-0-CH2-, Rι;LC(0)-0-CH(CH3)-, wobei R11 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH2- sein kann,R 8 H-, R 10 OOC- with R 10 = Cι_ι 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl-Cι-C 4 alkyl-, R ιL C (0) -0- CH 2 -, R ι; L C (0) -0-CH (CH 3 ) -, where R 11 is Cι-C 4 alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or cy clohexyl-CH 2 - can be
R9 C3-8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι_4-Alkylreste tragen kannR 9 is C 3 - 8 cycloalkyl, which can carry up to four identical or different C 4 alkyl radicals
D :D:
G : -H, -OH, -OR12, worinG: -H, -OH, -OR 12 , wherein
R2: -Cι_8-Alkyl, -C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl,R 2 : -Cι_ 8 alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -Cι-C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl,
-Aryl oder -Ci-Cs-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei-Aryl or -Ci-Cs-alkylphenyl, which are optionally up to three
C1-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können darstellen, K : H, oder G und K zusammen eine -C(O) O-Gruppe bilden,C 1 -C 4 alkyl, CF 3 -, F-, Cl- or -C-C 4 alkoxy radicals can represent, K: H, or G and K together form a -C (O) O group,
deren Konfigurationsisomere, Tautomere sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, wobei folgendes gilt:their configuration isomers, tautomers and their salts with physiologically compatible acids, the following applies:
(i) wenn G = -H, -OH, -OR12 bedeutet, worin R12. -d-Cs-Alkyl , -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder -(i) when G = -H, -OH, -OR 12 , where R 12. -d-Cs-alkyl, -Cι-C 3 -alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, -aryl or -
Cι-C6-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei Cι-C4~Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, oder Cι~C4-Alkoxyreste tragen können darstellen, K : H, oder G und K zusammen eine -C(O) O-Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:C 1 -C 6 -alkylphenyl, which can optionally carry up to three C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, or -C-C 4 -alkoxy radicals, K: H, or G and K together form a -C (O) O group, then A and B have the following meanings:
A: ROOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R^OC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2-, HO-CH2-CH2-, R2aR3aN(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, RN(OH)-CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cß-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl sind, oder R2 und R3 zusammen eine C-C6-Alkylenkette bilden, R2a gleich H und R3a C5-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl ist;A: ROOC-CH 2 -, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R ^ OC-CH (CH 3 ) -, R i OOC-C (CH 3 ) 2 -, HO-CH 2 -CH 2 - , R 2a R 3a N (0) C-CH 2 -, R 2 R 3 N-0-CO-CH 2 -, RN (OH) -CO-CH 2 -, where R 2 and R 3 are independently H, Ci-C ß alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or benzyl, or R 2 and R 3 together form a CC 6 alkylene chain, R 2a is H and R 3a is C 5 -C 8 alkyl, C 3 - C 8 is cycloalkyl or benzyl;
worinwherein
R1: C5-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2]q (q = 1-4), Cι0-Tricycloalkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-CH2-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei an den Cycloalkylring ein Phenylring ankondensiert sein kann, Pyranyl-, Piperidinyl-, oder Aryl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, NO2-, HO- oder Cχ-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oderR 1 : C 5 -C 6 -alkyl-, H 3 C- [0-CH 2 -CH 2 ] q (q = 1-4), C 0 -tricycloalkyl-, C 0 -tricycloalkyl-CH 2 -, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C 3 -C 3 alkyl, where a phenyl ring may be fused to the cycloalkyl ring, pyranyl, piperidinyl, or aryl, except for H all the radicals mentioned can optionally carry up to four identical or different radicals selected from C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, NO 2 -, HO- or Cχ-C 4 -alkoxy radicals, or
R1 2-Oxo-l , 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt , das in 5-Posi- tion durch Ci-Ciε-Al yl oder Aryl substituiert sein kann,R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl-, which can be substituted in the 5-position by Ci-Ciε-al yl or aryl,
oderor
R1: R4-C(0)0-C(R5)2-, R4-C (0)NR2-C (R5) 2~, wobei R4 Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alky- loxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyloxy-, Aryl- oder Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- sein kann, die beiden Reste R5 unabhängig voneinander H, CH3 oder C2Hs sind, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,R 1 : R 4 -C (0) 0-C (R 5 ) 2 -, R 4 -C (0) NR 2 -C (R 5 ) 2 ~, where R 4 Cι-C 4 alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 3 -C 3 -alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, -C-C 4 -alkyloxy-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 3 -C 3 -alkyloxy-, Can be C 3 -C 8 cycloalkyloxy, aryl or phenyl-Ci-Ce-alkyl-, the two radicals R 5 are independently of one another H, CH 3 or C 2 Hs, and R 2 has the meaning given above,
RßOOC-Cr-Cδ-Alkyl-, R6R7N(0)C-C1-C6-Alkyl-, R6R7N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander H oder Cι-C6-Alkyl sind oder, wenn R1 R6R7N(0)C-Cι-Cg-Alkyl- darstellt, R6 und R7 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden, oder A:RßOOC-Cr-C δ -alkyl-, R 6 R 7 N (0) CC 1 -C 6 -alkyl-, R 6 R 7 NC 2 -C 6 -alkyl-, and wherein R 6 and R 7 are independent of one another Are H or -CC 6 -alkyl or, if R 1 R 6 R 7 N (0) C -CC-Cg-alkyl-, R 6 and R 7 together form a C 4 -C 6 alkylene chain, or A:
Cι-C4-Alkyl-S02-(CH2)2_6- , H03S- (CH2) -6", 5-Tetrazolyl- (CH2) ι-6-, Cι-C4-Alkyl-0-(CH2)2-6-, R2R3N- (CH2) 2_6-, R2S- (CH2) 2-6~, R2R3NS02-(CH2 ) 2-6-, HO-(CH2 ) -6-,-C-C 4 alkyl-S0 2 - (CH 2 ) 2 _ 6 -, H0 3 S- (CH 2 ) -6 ", 5-tetrazolyl- (CH 2 ) ι- 6 -, -C-C 4 alkyl -0- (CH 2 ) 2 -6-, R 2 R 3 N- (CH 2 ) 2 _ 6 -, R 2 S- (CH 2 ) 2 -6 ~, R 2 R 3 NS0 2 - (CH 2 ) 2 -6-, HO- (CH 2 ) -6-,
BB
p 0,1,2p 0.1.2
R8 H-, R10OOC- mit R10= Cι_ι5-Alkyl-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, R1:1-C(0)-0-CH2-, Rι:LC(0)-0-CH(CH3)-, wobei R11 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH2- sein kann,R 8 H-, R 10 OOC- with R 10 = Cι_ι 5 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl Cι-C 4 alkyl, R 1: 1 -C (0) -0-CH 2 -, R ι: L C (0) -0-CH (CH 3 ) -, where R 11 Cι-C 4 alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 cycloalkyl- or cyclohexyl-CH 2 -,
R9 C3_8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι_4-Alkylreste tragen kannR 9 C 3 _ 8 cycloalkyl, which can carry up to four identical or different Cι_ 4 alkyl radicals
oderor
(ii)(ii)
wenn G = -OR12 bedeutet, worinif G = -OR 12 , where
R12: -C5-C8-Alkyl , -C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder -Ci-Cß-Alkylphenyl, welche optional bis zu drei Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, oder Cι-C4~Alkoxyreste tragen können, darstellen, K : H, oder G und K zusammen eine -C(O) O-Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:R 12 : -C 5 -C 8 alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -Cι-C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or -Ci-C ß -alkylphenyl, which are optional can carry up to three C 1 -C 4 alkyl, CF 3 -, F, Cl or C 1 -C 4 alkoxy radicals, K: H, or G and K together form a -C (O) O- Form a group, then A and B have the following meanings:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, Rl-OOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3)2-, R2aR3aN(0)C-CH2-, wobei R2a und R3a unabhängig voneinander H,A: R 1 OOC-CH 2 -, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R 1 -OOC-CH (CH 3 ) -, R i OOC-C (CH 3 ) 2 -, R 2a R 3a N (0) C-CH 2 -, where R 2a and R 3a are independently H,
Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl sind, oder R2a und R3a zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden, worinCi-Cβ-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or benzyl, or R 2a and R 3a together form a C 4 -Cg alkylene chain, wherein
R1: H-, Cι-C4-Alkyl- oder Phenyl-Cι-C-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder ver- schiedene Reste ausgewählt aus Cι~C4-Alkyl-, CF3-, F-,R 1 : H, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, with the exception of H all of the radicals mentioned optionally having up to four identical or different radicals selected from C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 -, F-,
Cl-, NO2-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, B, p sowie R8, R9, R10 und R11 die unter i) angegebene Bedeutung besitzenCl-, NO 2 -, HO- or -CC 4 alkoxy radicals can be, B, p and R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the meaning given under i)
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 unter i) , in denen A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzen:2. Compound of formula I according to claim 1 under i), in which A, B, D, G and K have the following meaning:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -,A: R 1 OOC-CH 2 -, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R i OOC-CH (CH 3 ) -,
worinwherein
R1: C5-Cι6-Alkyl- , H3C- [0-CH2-CH2] g (q = 1-4), Cι0-Tricycloalkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-CH2-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei an den Cycloalkylring ein Phenylring ankondensiert sein kann, Pyranyl-, Piperidinyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R12-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Posi- tion durch Cι~C3-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann, oder R : R4-C(0)0-C(R5)2-, wobei R4 Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-,R 1 : C 5 -C 6 alkyl-, H 3 C- [0-CH 2 -CH 2 ] g (q = 1-4), Cι 0 -tricycloalkyl-, Cι 0 -tricycloalkyl-CH 2 -, C 3 -C 8 -cycloalkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl-, where a phenyl ring may be fused to the cycloalkyl ring, pyranyl, piperidinyl-, with the exception of H all of the radicals mentioned being optional can carry up to four identical or different radicals selected from CH 3 -, CF-, F-, Cl-, HO- or methoxy, or R 1 is 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- represents which can be substituted in the 5-position by C 1 -C 3 -alkyl or aryl, or R: R 4 -C (0) 0-C (R 5 ) 2 -, where R 4 C 1 -C 4 - Alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,
C1-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cyclo- alkyloxy-, oder Aryl-sein kann, die beiden Reste R5 unabhän- gig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind,C 1 -C 4 alkyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl-C 3 -C 3 alkyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyloxy, or aryl, the two radicals R 5 are independent are H, CH 3 or C2H5 from one another,
R6θOC-Cχ-C6-Alkyl-, R6R7N(0)C-Cι-C6-Alkyl-, R6R7N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander H oder Ci-Cδ-Alkyl sind oder, wenn R1 R6R7N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R6 und R7 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,R6θOC-Cχ-C 6 -alkyl-, R 6 R 7 N (0) C -CC-C 6 -alkyl-, R 6 R 7 NC 2 -C 6 -alkyl-, and in which R 6 and R 7 are independent are H or Ci-C δ- alkyl or if R 1 R6R 7 N (0) C-Cι-C 6 alkyl-, R 6 and R 7 together form a C 4 -C 6 alkylene chain,
BB
p 0, 1 p 0.1
8 H- , R10OOC- mit R10= Cι-8-Alkyl- , Phenyl- , C3-C8-Cycloalkyl- Phenyl-C!-C4-Alkyl- , R9 C3-8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι-4-Alkylreste tragen kann,8 H-, R 10 OOC- with R 10 = Cι- 8 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl phenyl-C ! -C 4 alkyl, R 9 is C 3 - 8 cycloalkyl, which can carry up to four identical or different C 4 alkyl radicals,
D = (II)D = (II)
und G = -H, -OH, -O-Ci-Cg-Alkyl bedeutet,and G = -H, -OH, -O-Ci-Cg-alkyl,
K : H darstellt oder G und K zusammen eine -C(O) O-Gruppe bilden.K: H represents or G and K together form a -C (O) O group.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 unter ii), in denen A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzen:3. Compound of formula I according to claim 1 under ii), in which A, B, D, G and K have the following meaning:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -, R2R3aN(0) C-CH2-, wobei R2a und R3a unabhängig voneinander H, Ci-Cß-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl sind, oder R2a und R3a zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,A: R 1 OOC-CH 2 -, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R i OOC-CH (CH 3 ) -, R 2 R 3a N (0) C-CH 2 -, where R 2a and R 3a are independently H, Ci-C ß- alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or benzyl, or R 2a and R 3a together form a C 4 -Cg alkylene chain,
worinwherein
R1: H-, Cι-C4-Alkyl- oder Phenyl-Cι-C-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyresten, tragen können, ist, P 0,1R 1 : H, -CC 4 -alkyl or phenyl -CC-C-alkyl, with the exception of H, all of the radicals mentioned optionally up to four identical or different radicals selected from CH 3 -, CF 3 -, F -, Cl, HO or methoxy residues, can be, P 0.1
BB
p 0,1 p 0.1
R8 H-, R10OOC- mit R10= Cι_ι6-Alkyl-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Benzyl-,R 8 H-, R 10 OOC- with R 10 = Cι_ι 6 alkyl, phenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, benzyl,
sowie R9 die unter ii) angegebene Bedeutung besitzt D = (II) G = -OR12 bedeutet, worinand R 9 has the meaning given under ii) D = (II) G = -OR 12 , in which
R12. -c5-C8-Alkyl , -C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder -Ci-Cδ-Alkylpheny1, welche optional bis zu drei CH3-, CF3-, F-, Cl-, oder Methoxyreste tragen können darstellen, K : H , R 12. -c 5 -C 8 alkyl, -C 3 -C 8 cycloalkyl, -Cι-C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -aryl or -Ci-C δ -alkylpheny1, which are optional can represent up to three CH 3 , CF 3 , F, Cl or methoxy radicals, K: H,
oder G und K zusammen eine -C(O) O-Gruppe bilden.or G and K together form a -C (O) O group.
4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen A, B, D, G und K folgende Bedeutung besitzen:4. A compound of formula I according to claim 1, in which A, B, D, G and K have the following meaning:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -,A: R 1 OOC-CH 2 -, R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R i OOC-CH (CH 3 ) -,
worinwherein
R1: C5-Cι0-Alkyl-, C-C7-Cycloalkyl-, CC7Cycloalkyl-CH2-, wobei alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3- oder Methoxy- tragen kön- nen, ist,R 1 : C 5 -C 1 -alkyl-, CC 7 -cycloalkyl-, CC 7 cycloalkyl-CH 2 -, where all the radicals mentioned can optionally carry up to four identical or different radicals selected from CH 3 - or methoxy- is is
BB
p 0,1,p 0.1,
R8 H-,R8 H-,
R9 C4_-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschie- dene Methyl- oder Ethylreste tragen kannR 9 C 4 _-Cycloalkyl-, which can carry up to four identical or different methyl or ethyl radicals
D :D:
G -OH, K H. Verbindung, deren Konf igurationsisomere, Tautomere sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, ausgewählt aus der Gruppe :G -OH, K H. Compound, its configuration isomers, tautomers and their salts with physiologically acceptable acids, selected from the group:
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ] -picoHOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico
H3CO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [ 6-am- (OH) ] -pico EtO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico nPrO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico iPrO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico nBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico iBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico tBuO-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico BnO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico HOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico H3CO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(OH) ]-pico EtO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico nPrO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ]-pico iPr0-0C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(0H) ]-pico nBu0-0C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico iBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ]-pico tBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH) ] -pico H3CO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico EtO-OC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico nPrO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico iPrO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico nBuO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico iBuO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico tBuO-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico H3CO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico EtO-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-[6-am-(H) ]-pico nPrO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico nBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico iBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico tBuO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H) ] -pico HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-[6-am-(0-Allyl) ] -pico H3CO-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OCH3 ) ] -pico iPrO-OC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OCH3) ] -picoH 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico EtO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3 - [6-am- (OH)] -pico nPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico iPrO-OC-CH 2 - ( D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico nBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico iBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3 - [6-am- (OH)] -pico BnO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico HOOC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico EtO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico nPrO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3 - [6-am- (OH)] -pico iPr0-0C-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (0H)] -pico nBu0-0C-CH 2 - ( D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico iBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (OH)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH -3- [6-am- (H)] -pico EtO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico nPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico iPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico nBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H )] -pico iBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH -3- [6-am- (H)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico EtO-OC- CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico nPrO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico nBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico iBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr -NH-3- [6-am- (H)] -pico tBuO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6-am- (H)] -pico HOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (0-allyl)] -pico H 3 CO-OC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-3- [6- am- (OCH 3 )] -pico iPrO-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- [6-am- (OCH 3 )] -pico
6. Arzneimittel, enthaltend neben üblichen Träger- und Hilfs- Stoffen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5.6. Medicaments containing, in addition to conventional carriers and auxiliary substances, compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 5.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboem- bolischen Ereignissen. 7. Use of compounds of general formula I according to one of claims 1 to 5 for the manufacture of medicaments for the therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe von8. Use of compounds of general formula I according to one of claims 1 to 5 for the manufacture of medicaments for the therapy and prophylaxis of
- Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,- diseases whose pathomechanism is based directly or indirectly on the proteolytic action of thrombin,
Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombin- abhängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltrans- duktionen beruht,Diseases whose pathomechanism is based on thrombin-dependent activation of receptors and signal transduction
Krankheiten, die mit Stimulation oder Inhibition von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,Diseases associated with stimulation or inhibition of gene expression in body cells
- Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,- diseases based on the mitogenic effects of thrombin,
Krankheiten, die auf einer t rombinabhängigen Kontraktili- täts- und PermeabilitatsVeränderung von Epithelzellen beru- hen,Diseases based on a trombin-dependent change in contractility and permeability of epithelial cells
thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse,thrombin-dependent, thromboembolic events,
disseminierte intravasale Koagulation (DIC) ,disseminated intravascular coagulation (DIC),
Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusionszeit bei Ko e- dikation mit Thrombolytika,Reocclusion and to shorten the reperfusion time when co-medicated with thrombolytics,
das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosie- rung nach PTCA,the occurrence of early reocclusion and later restenosis after PTCA,
die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,the thrombin-dependent proliferation of smooth muscle cells,
die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS,the accumulation of active thrombin in the CNS,
das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.tumor growth as well as against the adhesion and metastasis of tumor cells.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach ei- nem der Ansprüche 1 bis 5 als Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels für orale oder parenterale Gabe. 9. Use of the compounds of general formula I according to one of claims 1 to 5 as prodrugs for the manufacture of a medicament for oral or parenteral administration.
0. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln mit einer Verbesserung der Resorption im Gastro-Intestinal- trakt oder einer Abflachung der Amplitude des Plasmakon- zentrationszeitprofils über dem Dosisintervall oder einer Verlängerung der Wirkdauer des Wirkstoffes, wobei jeweils mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff verglichen wird. 0. Use of compounds of general formula I according to one of claims 1 to 5 for the manufacture of medicaments with an improvement in absorption in the gastrointestinal tract or a flattening of the amplitude of the plasma concentration time profile over the dose interval or an extension of the duration of action of the active ingredient , each being compared with the pharmacologically active ingredient.
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