EP1071670B1 - Novel diphenyl-substituted 5-ring-heterocycles, method for producing them and their use as medicaments - Google Patents

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EP1071670B1
EP1071670B1 EP99920661A EP99920661A EP1071670B1 EP 1071670 B1 EP1071670 B1 EP 1071670B1 EP 99920661 A EP99920661 A EP 99920661A EP 99920661 A EP99920661 A EP 99920661A EP 1071670 B1 EP1071670 B1 EP 1071670B1
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ethyl
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Rainer Palluk
Marion Wienrich
Thomas Weiser
Enzo Cereda
Maura Bignotti
Carlomaria Pellegrini
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Boehringer Ingelheim Italia SpA
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Italia SpA
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Definitions

  • the invention relates to new diphenyl-substituted 5-ring heterocycles, processes for their manufacture and their use as pharmaceuticals.
  • alkylene bridges are branched and unbranched alkyl groups with 1 to 10 carbon atoms, preferably 1-4 Designated carbon atoms, for example the following are mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec.butyl, tert.-butyl, pentyl, iso-pentyl, hexyl, Heptyl and octyl.
  • the abbreviations Me, Et, Bu or tBu are also used.
  • alkenyl groups (also insofar as they are part of other radicals) branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 3 carbon atoms, insofar as they contain at least one Have double bond, for example also the above-mentioned alkyl groups insofar as they have at least one double bond, such as Vinyl (as long as no volatile enamines or enol ethers are formed), Propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Have double bond for example also the above-mentioned alkyl groups insofar as they have at least one double bond, such as Vinyl (as long as no volatile enamines or enol ethers are formed), Propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • alkynyl groups (also insofar as they are part of other radicals) Alkynyl groups with 2 to 10 carbon atoms, insofar as they are at least have a triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, Hexynyl.
  • Cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms are, for example, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which are also branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, and / or halogen or may be substituted as previously defined.
  • Halogen is generally fluorine, Called chlorine, bromine or iodine.
  • aryl stands for an aromatic ring system with 6 to 10 carbon atoms which, unless otherwise stated, can carry, for example, one or more of the substituents mentioned below: C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, halogen, Hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CF 3 , cyano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl.
  • the preferred aryl radical is phenyl.
  • N-linked cyclic radicals of the general formula NR 6 R 7 are: pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 3-methylpyrrolidine, piperidine, piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N- (n-propyl ) -piperazine, N-benzylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, preferably morpholine, N-benzylpiperazine, piperazine, and piperidine, the heterocycles mentioned being alkyl with 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl can be substituted.
  • the present invention describes compounds that surprisingly have a has high affinity for the following receptor type: "Na + Kanal site 2" binding site. In addition, these compounds show antagonistic activity at the AMPA receptor. Based on these findings, the compounds of the invention in neurodegenerative diseases and brain ischemia of various origins be used.
  • the compounds according to the invention can be prepared based on known analogy processes.
  • compounds of the general formula (II) wherein A, X and the radicals R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above under basic conditions with electrophiles of the general formula LR 1 , where L is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl or p-toluenesulfonyl and R 1 has the meaning given above, are reacted with alkylation to give the compounds of the general formula (I).
  • Example 3 1- ⁇ 2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl ⁇ -3-phenyl-1,2,4-triazole
  • aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted twice with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (methanol). Yield: 500 mg (41%), light oil; Mp (fumarate): 184-186 ° C;
  • aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (methanol). After purification, the title compound is transferred to the hydrochloride. Yield: 2.5 g (72%), mp (hydrochloride): 187-198 ° C;
  • step b 3.4 g of the imidohydrazide prepared according to Example 5 (step b) are taken up in 12 ml of triethyl orthoacetate in 50 ml of anhydrous ethanol and heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in diethyl ether. The organic phase thus obtained is washed three times with water, dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (toluene: ethyl acetate 80:20). Yield: 2 g (53%), slightly brownish oil;
  • Example 7 3- ⁇ 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl ⁇ -5-phenyl-1,2,4-triazole
  • Example 8 4- ⁇ 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl ⁇ -2-phenyl-1,3-oxazol
  • step (d) 0.7 g of 4- (2-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole according to step (d), 30 ml of tetrahydrofuran are hydrogenated in the presence of 0.1 g of Pd / C catalyst at 20-60 ° C ( 5 bar). After the catalyst has been separated off, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is chromatographed on silica gel (dioxane: hexane 1: 5). Yield: 0.5 g (99%);
  • Example 9 4- ⁇ 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl ⁇ -2-phenyl-imidazole
  • step (a) 2 g of 1- (2-benzyloxy-phenyl) -2-bromo-ethanone (Example 9, step (a)) are in 15 ml anhydrous chloroform and added with a solution of 1.8 g urotropin in 40 ml of anhydrous chloroform are added. After stirring for 6 hours The precipitate which has precipitated is separated off at room temperature and the remaining solution concentrated. After distilling off the solvent in vacuo the remaining residue dissolved in ethanol, with cooling with 5 ml of conc. Hydrochloric acid are added and the mixture is left to stand at room temperature for 12 hours. The Solvent is distilled off in vacuo and the crude product obtained without further Cleaning used in the next stage. Yield: 2.4 g (crude product).
  • Example 3 The presentation was based on 3- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-1H-pyrrole (Example 3) in analogy to Example 12 (stage a). M.p .: 144-146 ° C;
  • Example 15 The presentation was based on 1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-pyrrole (Example 15) in analogy to Example 12 (stage a). colorless oil;
  • Example 18 4- ⁇ 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl ⁇ -1-phenyl-pyrazole
  • Example 17 The presentation was based on 4- (2-methoxyphenyl) -1-phenyl-pyrazole (Example 17) in analogy to Example 12 (stage a). Mp: 205-208 ° C (diethyl ether);
  • Example 20 1- ⁇ 2- [2- (N, N-dimethylamino,) ethyl] oxy-phenyl ⁇ -4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-one
  • Example 22 4- ⁇ 2- [2- (N, N-dimethylamino,) ethyl] oxy-phenyl ⁇ -1-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-one
  • step (c) 0.55 g of 5- (2-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole according to step (c) are in 30 ml Tetrahydrofuran in the presence of 0.1 g Pd / C catalyst (10%) at approx. 60 ° C hydrogenated (5.7 bar). After removing the catalyst, the solvent is removed in vacuo distilled off and the remaining residue chromatographed on silica gel (Dioxane: Hexane 3: 5). Yield: 0.38 g (95%);
  • the compounds according to the invention show affinity for or activity on different types of receptors and one have a neuroprotective effect.
  • Brain lesions that can be induced with such substances are comparable to those that occur in connection with epilepsy and other neurodegenerative diseases - such as Huntington's disease and Alzheimer's disease.
  • Substances and ions that inhibit the activity of the glutamate receptors and the ion channel connected to this receptor - such as competitive and non-competitive antagonists of excitatory amino acids - protect brain cells from hypoxic or ischemic damage.
  • the detection of the effect on the AMPA receptor was carried out by means of electrophysiology on neuronal cells (patch-clamp method) (ML Mayer, L. Vyticiany and GL Westbrook, J. Physiol. 415 (1989) 329-350). The test was carried out at a test concentration of 100 ⁇ M. Inhibition of the kainate-induced signal at the AMPA receptor example AMPA Inh. [%] 1 56 2 96 3 74 5 76 7 39 8th 77 10 98 17 53
  • the detection of the affinity for the "Na + Kanal site 2" binding site was carried out as described by GB Brown (J. Neurosci. 6 (1986) 2064). The testing was typically carried out at a test concentration of 10 ⁇ M.
  • the results described above show that the compounds of the general Formula (I) for neurodegenerative diseases and brain ischemia different genesis can be used.
  • the compounds of general formula (I) can be used alone or in combination with other active substances according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active ingredients.
  • suitable Application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.c., i.v., i.m.) and infusion - juices, Emulsions or dispersible powder.
  • the share of pharmaceutical active compound (s) in each case in the range from 0.1 to 90% by weight, preferably 0.5 up to 50% by weight of the total composition, i.e. in quantities the are sufficient to reach the dosage range given below.
  • Appropriate tablets can, for example, by mixing the or the Active substances with known auxiliary substances, for example inert diluents, such as Calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as Magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate obtained become.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be coated analogously to the tablets manufactured cores with agents commonly used in dragee coatings, for example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or Sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the coated tablet case can also be used to achieve a deposit effect there are several layers, the ones mentioned above for the tablets Excipients can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can also have a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or Sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or Sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • Injection and infusion solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of Isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally under Use of emulsifiers and / or dispersants, for example if water is used as a diluent, organic if necessary Solvents can be used as solubilizers or auxiliary solvents, manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • Isotonants e.g. with the addition of Isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally under Use of emulsifiers and / or dispersants, for example if water is used as a diluent, organic if necessary Solvents can be used as so
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (for example petroleum fractions), oils of vegetable origin (for example peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (for example ethanol or glycerol), carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic rock flour (e.g.
  • silica and silicates highly disperse silica and silicates
  • sugar e.g. cane, milk and dextrose
  • emulsifiers e.g. lignin, sufite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate
  • the application is carried out in the usual way, preferably parenterally - in particular by infusion - intravenously.
  • the tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • B) tablets per tablet active substance 80 mg lactose 55 mg corn starch 190 mg
  • the active ingredient is at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water dissolved and mixed with sodium chloride as an isotonan.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions in ampoules filled, which are then sterilized and melted.
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.

Abstract

The invention relates to new diphenyl-substituted 5-ring heterocycles of general formula (I)wherein A, X and the groups R1, R2, R3, R4 and R5 are defined as in the claims, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions.

Description

Die Erfindung betrifft neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.The invention relates to new diphenyl-substituted 5-ring heterocycles, processes for their manufacture and their use as pharmaceuticals.

Die neuen Verbindungen besitzen die Struktur der allgemeinen Formel (I)

Figure 00010001
worin

A
ein Furan, Tetrahydrofuran, Dioxolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Triazolin, Triazolidin, Oxazol, Oxazolin, Oxadiazol aber nicht 1,2,4-Oxadiazol, Isoxazol oder Isoxazolin, die jeweils ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkoxy, OH, =O oder C1-C4-Alkyl substituiert ist, wobei der C1-C4-Alkyl-Rest seinerseits substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, OH oder -NR6R7;
X
Sauerstoff;
R1
ein C1-C4-Alkyl-Rest, der durch -CONHSO2R8, -CONR6R7, -CH=NOR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -NHCOOR8, -OCONR6R7, -SO2NR6R7 oder durch ein N-Oxid der Formel -NOR6R7 substituiert ist;
R2 und R3
die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff, -NR6R7, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyloxy;
R4 und R5
die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff, -NR6R7, Fluor, Chlor, Nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyloxy;
R6
Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Phenyl, Benzyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können,
R6
Phenyl, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, -OR8, C1-C4-Alkyl, bevorzugt -CH3, -SO3H, oder -COOR8 substituiert sein kann;
R7
Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Phenyl, Benzyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können,
R7
Phenyl, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, -OR8, C1-C4-Alkyl, bevorzugt -CH3, -SO3H, oder -COOR8 substituiert sein kann;
oder
R6 und R7
bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R8
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, ein Benzyl- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, Chlor, Brom oder OCH3 substituiert ist, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
The new compounds have the structure of the general formula (I)
Figure 00010001
wherein
A
a furan, tetrahydrofuran, dioxolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, triazoline, triazolidine, oxazole, oxazoline, oxadiazole but not 1,2,4-oxadiazole or isoxolinol or isoxolin which is substituted one or more times by C 1 -C 4 alkoxy, OH, = O or C 1 -C 4 alkyl, where the C 1 -C 4 alkyl radical in turn can be substituted by fluorine, chlorine, Bromine, OH or -NR 6 R 7 ;
X
Oxygen;
R 1
a C 1 -C 4 -alkyl radical which is represented by -CONHSO 2 R 8 , -CONR 6 R 7 , -CH = NOR 8 , -NR 6 R 7 , -NHCOR 8 , -NHCONR 6 R 7 , -NHCOOR 8 , -OCONR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 or is substituted by an N-oxide of the formula -NOR 6 R 7 ;
R 2 and R 3
which may be the same or different, hydrogen, -NR 6 R 7 , fluorine, chlorine, bromine, nitro, CF 3 , CN, -OR 8 , C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
R 4 and R 5
which may be the same or different, hydrogen, -NR 6 R 7 , fluorine, chlorine, nitro, CF 3 , CN, -OR 8 , C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
R 6
Hydrogen, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkyl, each of which can be substituted one or more times by hydroxy, phenyl, benzyl or C 1 -C 4 alkoxy,
R 6
Phenyl, which may optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine, -OR 8 , C 1 -C 4 -alkyl, preferably -CH 3 , -SO 3 H, or -COOR 8 ;
R 7
Hydrogen, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkyl, each of which can be substituted one or more times by hydroxy, phenyl, benzyl or C 1 -C 4 alkoxy,
R 7
Phenyl, which may optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine, -OR 8 , C 1 -C 4 -alkyl, preferably -CH 3 , -SO 3 H, or -COOR 8 ;
or
R 6 and R 7
together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which may contain nitrogen or oxygen as further heteroatoms, where the heterocycle may be substituted by C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or benzyl;
R 8
Is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, a benzyl or phenyl radical which is optionally substituted one or more times by OH, chlorine, bromine or OCH 3 ,
optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

A
ein Furan, Tetrahydrofuran, Dioxolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Triazolin, Triazolidin, Oxazol, Oxazolin, Oxadiazol aber nicht 1,2,4-Oxadiazol, Isoxazol oder Isoxazolin, die jeweils ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkoxy, OH, =O oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können, wobei der C1-C4-Alkyl-Rest seinerseits substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, OH oder -NR6R7;
X
Sauerstoff;
R1
C1-C4-Alkyl, das durch -NR6R7 oder durch ein N-Oxid der Formel -NOR6R7 substituiert ist;
R2 und R3
die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff, -NR6R7, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyloxy;
R4 und R5
die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff, -NR6R7, Fluor, Chlor, Nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyloxy;
R6
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Phenyl, Benzyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann,
R7
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Phenyl, Benzyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 und R7
bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, wobei die genannten Heterocyclen gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl substituiert sein können;
R8
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Preferred compounds of the general formula (I) are those in which
A
a furan, tetrahydrofuran, dioxolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, triazoline, triazolidine, oxazole, oxazoline, oxadiazole but not 1,2,4-oxadiazole, isoxolinol or isoxazole or isoxazole or isoxazole which can each be substituted one or more times by C 1 -C 4 alkoxy, OH, = O or C 1 -C 4 alkyl, the C 1 -C 4 alkyl radical in turn being substituted by fluorine, chlorine , Bromine, OH or -NR 6 R 7 ;
X
Oxygen;
R 1
C 1 -C 4 alkyl which is substituted by -NR 6 R 7 or by an N-oxide of the formula -NOR 6 R 7 ;
R 2 and R 3
which may be the same or different, hydrogen, -NR 6 R 7 , fluorine, chlorine, bromine, nitro, CF 3 , CN, -OR 8 , C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
R 4 and R 5
which may be the same or different, hydrogen, -NR 6 R 7 , fluorine, chlorine, nitro, CF 3 , CN, -OR 8 , C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
R 6
Hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, which can be substituted one or more times by hydroxyl, phenyl, benzyl or C 1 -C 4 alkoxy,
R 7
Hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, which can be substituted one or more times by hydroxy, phenyl, benzyl or C 1 -C 4 alkoxy, or
R 6 and R 7
together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated heterocycle selected from the group pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, the heterocycles mentioned optionally being methyl, ethyl, Propyl or benzyl may be substituted;
R 8
Are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or phenyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

A
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Oxazol, Oxazolin, Isoxazol, 1,3,4-Oxadiazol oder Oxadiazolin, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, =O, C1-C4-Alkyloxy oder durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, wobei der C1-C4-Alkyl-Rest seinerseits substituiert sein kann durch Chlor, Brom, OH oder -NR6R7;
X
Sauerstoff;
R1
C1-C4-Alkyl, das durch -NR6R7 substituiert ist;
R2 und R3
Wasserstoff;
R4 und R5
Wasserstoff;
R6
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl;
R7
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; oder
R6 und R7
bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe Piperidin, Piperazin oder Morpholin, die gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Benzyl substituiert sein können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Compounds of the general formula (I) in which
A
a radical selected from the group pyrrole, pyrazole, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, oxazole, oxazoline, isoxazole, 1,3,4-oxadiazole or oxadiazoline, which is optionally one or more times by OH, = O, C 1 -C 4 alkyloxy or can be substituted by C 1 -C 4 alkyl, where the C 1 -C 4 alkyl radical in turn can be substituted by chlorine, bromine, OH or -NR 6 R 7 ;
X
Oxygen;
R 1
C 1 -C 4 alkyl substituted by -NR 6 R 7 ;
R 2 and R 3
Hydrogen;
R 4 and R 5
Hydrogen;
R 6
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
R 7
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl; or
R 6 and R 7
together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated heterocycle selected from the group consisting of piperidine, piperazine or morpholine, which may optionally be substituted by methyl, ethyl or benzyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures , and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

A
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Oxazol, Oxazolin, Isoxazol, 1,3,4-Oxadiazol oder Oxadiazolin, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, =O, C1-C4-Alkyloxy oder durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, wobei der C1-C4-Alkyl-Rest seinerseits substituiert sein kann durch Chlor, Brom, OH oder -NR6R7;
X
Sauerstoff;
R1
ein Ethyl- oder Propyl-Rest, der durch -NR6R7 substituiert ist;
R2 und R3
Wasserstoff;
R4 und R5
Wasserstoff;
R6
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl;
R7
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
According to the invention, preference is further given to compounds of the general formula (I) in which
A
a radical selected from the group pyrrole, pyrazole, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, oxazole, oxazoline, isoxazole, 1,3,4-oxadiazole or oxadiazoline, which is optionally one or more times by OH, = O, C 1 -C 4 alkyloxy or can be substituted by C 1 -C 4 alkyl, where the C 1 -C 4 alkyl radical in turn can be substituted by chlorine, bromine, OH or -NR 6 R 7 ;
X
Oxygen;
R 1
an ethyl or propyl radical which is substituted by -NR 6 R 7 ;
R 2 and R 3
Hydrogen;
R 4 and R 5
Hydrogen;
R 6
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
R 7
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe

Figure 00050001
für einen der folgenden Reste stehen kann
Figure 00060001

X
Sauerstoff;
R1
ein Ethyl- oder Propyl-Rest, der durch -NR6R7 substituiert ist;
R2 und R3
Wasserstoff;
R4 und R5
Wasserstoff;
R6
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl;
R7
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
According to the invention, particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which the group
Figure 00050001
can represent one of the following residues
Figure 00060001
X
Oxygen;
R 1
an ethyl or propyl radical which is substituted by -NR 6 R 7 ;
R 2 and R 3
Hydrogen;
R 4 and R 5
Hydrogen;
R 6
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
R 7
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, if appropriate in the form of their tautomers, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Ferner sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe

Figure 00070001
für einen der folgenden Reste stehen kann:
Figure 00070002

X
Sauerstoff;
R1
ein Ethyl- oder Propyl-Rest, der durch -NR6R7 substituiert ist;
R2 und R3
Wasserstoff;
R4 und R5
Wasserstoff;
R6
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl;
R7
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Furthermore, compounds of the general formula (I) in which the group
Figure 00070001
can represent one of the following residues:
Figure 00070002
X
Oxygen;
R 1
an ethyl or propyl radical which is substituted by -NR 6 R 7 ;
R 2 and R 3
Hydrogen;
R 4 and R 5
Hydrogen;
R 6
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
R 7
Hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, if appropriate in the form of their tautomers, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Ferner sind von besonderer Bedeutung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe

Figure 00080001
für einen der folgenden Reste stehen kann:
Figure 00080002

X
Sauerstoff;
R1
-CH2-CH2-NR6R7 ;
R2 und R3
Wasserstoff;
R4 und R5
Wasserstoff;
R6
Methyl;
R7
Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Furthermore, compounds of the general formula (I) in which the group
Figure 00080001
can represent one of the following residues:
Figure 00080002
X
Oxygen;
R 1
-CH 2 -CH 2 -NR 6 R 7 ;
R 2 and R 3
Hydrogen;
R 4 and R 5
Hydrogen;
R 6
Methyl;
R 7
Means methyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, optionally in the form of their tautomers, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Als besonders bevorzugt seien ferner die folgenden Verbindungen hervorgehoben:

  • -3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-1-phenyl-1,2,4-triazol;
  • -1-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-1,2,4-triazol;
  • -4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-1,3-oxazol;
  • -5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-1,3-oxazol;
    • The following compounds are also particularly preferred:
  • -3- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -1-phenyl-1,2,4-triazole;
  • -1- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -3-phenyl-1,2,4-triazole;
  • -4- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -2-phenyl-1,3-oxazole;
  • -5- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -2-phenyl-1,3-oxazole;

    • Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind, beispielsweise Alkylenbrücken) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 - 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Butyl oder auch tert.-Butyl werden auch die Abkürzungen Me, Et, Bu oder tBu verwendet.As alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals, for example Unless otherwise stated, alkylene bridges are branched and unbranched alkyl groups with 1 to 10 carbon atoms, preferably 1-4 Designated carbon atoms, for example the following are mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec.butyl, tert.-butyl, pentyl, iso-pentyl, hexyl, Heptyl and octyl. To denote the groups methyl, ethyl, butyl or tert-butyl the abbreviations Me, Et, Bu or tBu are also used.

    Substituierte Alkylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl.Unless otherwise described (also insofar as they are part of other radicals), substituted alkyl groups can, for example, carry one or more of the substituents mentioned below: halogen, hydroxy, mercapto, C 1 -C 6 -alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, Nitro, = O, -CHO, -COOH, -COO-C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl.

    Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 3 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.As alkenyl groups (also insofar as they are part of other radicals) branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 3 carbon atoms, insofar as they contain at least one Have double bond, for example also the above-mentioned alkyl groups insofar as they have at least one double bond, such as Vinyl (as long as no volatile enamines or enol ethers are formed), Propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.

    Substituierte Alkenylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl.Unless otherwise described (also insofar as they are part of other radicals), substituted alkenyl groups can carry, for example, one or more of the substituents mentioned below: halogen, hydroxy, mercapto, C 1 -C 6 -alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, Nitro, = O, -CHO, -COOH, -COO-C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl.

    Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.As alkynyl groups (also insofar as they are part of other radicals) Alkynyl groups with 2 to 10 carbon atoms, insofar as they are at least have a triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, Hexynyl.

    Substituierte Alkinylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl.Unless otherwise described (also insofar as they are part of other radicals), substituted alkynyl groups may, for example, carry one or more of the substituents mentioned below: halogen, hydroxy, mercapto, C 1 -C 6 -alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, Nitro, = O, -CHO, -COOH, -COO-C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl.

    Als Cycloalkylreste mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die auch durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen oder wie zuvor definiert substituiert sein können. Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.Cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms are, for example, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which are also branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, and / or halogen or may be substituted as previously defined. Halogen is generally fluorine, Called chlorine, bromine or iodine.

    Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, CF3, Cyano, Nitro, -CHO, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.The term aryl stands for an aromatic ring system with 6 to 10 carbon atoms which, unless otherwise stated, can carry, for example, one or more of the substituents mentioned below: C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, halogen, Hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CF 3 , cyano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl. The preferred aryl radical is phenyl.

    Als Beispiele für N-verknüpfte cyclische Reste der allgemeinen Formel NR6R7 seien genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(n-Propyl)-piperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, bevorzugt Morpholin, N-Benzylpiperazin, Piperazin, und Piperidin, wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl substituiert sein können.Examples of N-linked cyclic radicals of the general formula NR 6 R 7 are: pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 3-methylpyrrolidine, piperidine, piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N- (n-propyl ) -piperazine, N-benzylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, preferably morpholine, N-benzylpiperazine, piperazine, and piperidine, the heterocycles mentioned being alkyl with 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl can be substituted.

    "=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom. "= O" means an oxygen atom linked via a double bond.

    Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen, die überraschenderweise eine hohe Affinität zu folgendem Rezeptortyp aufweist: "Na+ Kanal site 2" Bindungsstelle. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen antagonistische Aktivität am AMPA-Rezeptor. Aufgrund dieser Befunde können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei neurodegenerativen Erkrankungen sowie Gehirnischämie verschiedener Genese eingesetzt werden.The present invention describes compounds that surprisingly have a has high affinity for the following receptor type: "Na + Kanal site 2" binding site. In addition, these compounds show antagonistic activity at the AMPA receptor. Based on these findings, the compounds of the invention in neurodegenerative diseases and brain ischemia of various origins be used.

    Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Anlehnung an bekannte Analogieverfahren dargestellt werden. So können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

    Figure 00110001
    worin A, X und die Reste R2, R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung aufweisen, unter basischen Bedingungen mit Elektrophilen der allgemeinen Formel L-R1, wobei L eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl darstellt und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, unter Alkylierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.The compounds according to the invention can be prepared based on known analogy processes. For example, compounds of the general formula (II)
    Figure 00110001
    wherein A, X and the radicals R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above, under basic conditions with electrophiles of the general formula LR 1 , where L is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl or p-toluenesulfonyl and R 1 has the meaning given above, are reacted with alkylation to give the compounds of the general formula (I).

    Die folgenden Synthesevorschriften dienen der näheren Erläuterung der zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbaren Analogieverfahren, ohne die Erfindung jedoch auf deren Gegenstand zu beschränken.The following synthesis instructions are used to explain the Representation of the analogy methods applicable to the compounds according to the invention, without, however, restricting the invention to the subject matter thereof.

    Beispiel 1:Example 1: 1,3-Diphenyl-1,2,4-triazol1,3-diphenyl-1,2,4-triazole

    Figure 00110002
    Figure 00110002

    a) Benzoylimidoethylester-hydrochlorid:a) Benzoylimidoethyl ester hydrochloride:

    Bei ca. 0°C wird in eine Lösung von 100 g Benzonitril und 60 ml Ethanol über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden HCl-Gas eingeleitet (Gewichtszunahme: ca. 65 g). Die erhaltene Mischung wird anschließend 6 Tage bei -25°C stehen gelassen. Nach Erwärmen auf 0°C wird mit Ether verrührt und der so erhaltene kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Imidoetherhydrochlorid (139,5 g = 78% der Th.) wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.At about 0 ° C in a solution of 100 g of benzonitrile and 60 ml of ethanol over a Period of about 3 hours HCl gas initiated (weight gain: about 65 g). The The mixture obtained is then left to stand at -25 ° C. for 6 days. To Warming to 0 ° C is stirred with ether and the crystalline so obtained The precipitate is filtered off, washed with ether and dried. That so Imidoether hydrochloride obtained (139.5 g = 78% of th.) Is without further Purification used in the next reaction stage.

    b) Imidohydrazid:b) Imidohydrazide:

    In 50 ml wasserfreiem Ethanol werden 3,7 g Benzoylimidoethylester-hydrochlorid und 2,2 g Phenylhydrazin über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit Diethylether wird die wässrige Phase mit wässriger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und erneut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 2,3 g (54%) des Imidohydrazids in Form leicht roter Kristalle. Eine weitergehende Reinigung erfolgt nicht.In 50 ml of anhydrous ethanol, 3.7 g of benzoylimidoethyl ester hydrochloride and 2.2 g of phenylhydrazine are heated to reflux over a period of 1.5 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in water. After extraction with diethyl ether, the aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted again with diethyl ether. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . After distilling off the solvent in vacuo, 2.3 g (54%) of the imidohydrazide remain in the form of slightly red crystals. No further cleaning takes place.

    c) 1,3-Diphenyl-1,2,4-triazolc) 1,3-diphenyl-1,2,4-triazole

    2 g Imidohydrazid werden in 5 ml Ameisensäure (98%-ig) aufgenommen und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz vorsichtig mit 10%iger Na2CO3-Lösung auf pH=8 gestellt und die erhaltene Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 95:5) gereinigt und anschließend ins Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 0,7 g (30%), Schmp.: 80°C;2 g of imidohydrazide are taken up in 5 ml of formic acid (98%) and heated to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture is carefully adjusted to pH = 8 with 10% Na 2 CO 3 solution and the mixture obtained is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol 95: 5) and then converted into the hydrochloride. Yield: 0.7 g (30%), mp: 80 ° C;

    Beispiel 2:Example 2: 1-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazol1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-1,2,4-triazole

    Figure 00120001
    Figure 00120001

    a) Imidohydrazidbildung:a) Imidohydrazide formation:

    In 80 ml wasserfreiem Ethanol werden 4,6 g Benzoylimidoethylester-hydrochlorid (siehe Beispiel 1, Stufe a) und 3,5 g 2-Methoxy-phenylhydrazin über einen Zeitraum von 4-5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in verdünnter wässriger HCl-Lösung aufgenommen. Nach Extraktion mit Diethylether wird die wässrige Phase mit wässriger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und erneut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 2,5 g (41%) des Imidohydrazids in Form eines braunen Öls. Eine weitergehende Reinigung erfolgt nicht.In 80 ml of anhydrous ethanol, 4.6 g of benzoylimidoethyl ester hydrochloride (see Example 1, step a) and 3.5 g of 2-methoxyphenylhydrazine are heated to reflux over a period of 4-5 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in dilute aqueous HCl solution. After extraction with diethyl ether, the aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted again with diethyl ether. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . After distilling off the solvent in vacuo, 2.5 g (41%) of the imidohydrazide remain in the form of a brown oil. No further cleaning takes place.

    b) 1-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1 2,4-triazolb) 1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-1 2,4-triazole

    2,4 g imidohydrazid werden in 10 ml Ameisensäure (98%-ig) aufgenommen und 8-9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eis gegeben und die erhaltene Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des verbleibenden Rückstands erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Toluol: Ethylacetat 90:10). Ausbeute: 1,2 g (48%), Schmp.: 83-84°C;2.4 g of imidohydrazide are taken up in 10 ml of 98% formic acid and heated to reflux for 8-9 hours. After cooling to room temperature, the mixture is poured onto ice and the mixture obtained is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (toluene: ethyl acetate 90:10). Yield: 1.2 g (48%), mp: 83-84 ° C;

    Beispiel 3:Example 3: 1-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-1,2,4-triazol1- {2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -3-phenyl-1,2,4-triazole

    Figure 00130001
    Figure 00130001

    a) 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazola) 1- (2-Hydroxyphenyl) -3-phenyl-1,2,4-triazole

    1,1 g 1-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazol (siehe Beispiel 2) werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1 ml BBr3 in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach 3-4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die verbleibende wässrige Phase wird nochmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der gesammelten Dichlormethanphasen über Na2SO4 wird das Lösemittel abdestilliert. Es verbleiben 1 g (96%) der Titelverbindung (Schmp.: 148-154°C).1.1 g of 1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-1,2,4-triazole (see Example 2) are dissolved in 40 ml of dichloromethane and a solution of 1 ml of BBr 3 in 10 ml of dichloromethane is added dropwise. After stirring for 3-4 hours at room temperature, the mixture is poured onto ice water and the organic phase is separated off. The remaining aqueous phase is extracted again with dichloromethane. After drying the collected dichloromethane phases over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off. There remain 1 g (96%) of the title compound (mp: 148-154 ° C).

    b) 1-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-1,2,4-triazolb) 1- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -3-phenyl-1,2,4-triazole

    0,94 g 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-1,2,4-triazol werden in 25 ml DMF gelöst und mit 0,18 g Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt. Man rührt anschließend noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann eine zuvor 5 Minuten gerührte Mischung aus 1,15 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid und 0,36 g Natriumhydrid (60% in Öl) in 25 ml DMF zu. Diese Mischung wird für 4 Stunden auf 100°C erhitzt, und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in 2 N Salzsäure aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Methanol).
    Ausbeute: 500 mg (41%), helles Öl; Schmp. (Fumarat): 184-186°C;    0.94 g of 1- (2-hydroxyphenyl) -3-phenyl-1,2,4-triazole are dissolved in 25 ml of DMF and 0.18 g of sodium hydride (60% in oil) is added. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature and then a mixture of 1.15 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride and 0.36 g of sodium hydride (60% in oil) in 25 ml of DMF which has been stirred for 5 minutes is added. This mixture is heated to 100 ° C. for 4 hours and then freed from the solvent in vacuo. The residue is taken up in 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted twice with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (methanol).
    Yield: 500 mg (41%), light oil; Mp (fumarate): 184-186 ° C;

    Beispiel 4:Example 4: 1-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazol1- {2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazole

    Figure 00140001
    Figure 00140001

    a) Imidohydrazidbildung:a) Imidohydrazide formation:

    In 40 ml wasserfreiem Ethanol werden 2,5 g des gemäß Beispiel 1 (Stufe a) erhaltenen Benzoylimidoethylester-hydrochlorids und 2,9 g 2-Benzyloxyphenylhydrazin über einen Zeitraum von 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in verdünnter wässriger HCl-Lösung aufgenommen. Nach Extraktion mit Diethylether wird die wässrige Phase mit wässriger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und erneut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 1,6 g (37%) des Imidohydrazids in Form leicht brauner Kristalle. Eine weitergehende Reinigung erfolgt nicht.In 40 ml of anhydrous ethanol, 2.5 g of the benzoylimidoethyl ester hydrochloride obtained according to Example 1 (step a) and 2.9 g of 2-benzyloxyphenylhydrazine are heated to reflux over a period of 2 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in dilute aqueous HCl solution. After extraction with diethyl ether, the aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted again with diethyl ether. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . After distilling off the solvent in vacuo, 1.6 g (37%) of the imidohydrazide remain in the form of slightly brown crystals. No further cleaning takes place.

    b) 1-(2-Benzyloxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazolb) 1- (2-Benzyloxyphenyl) -5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazole

    1,55 g Imidohydrazid werden mit 4,1 g Orthoessigsäuretriethylester in 30 ml wasserfreiem Ethanol aufgenommen und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Diethylether aufgenommen. Die so erhaltene organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des verbleibenden Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Toluol: Ethylacetat 80:20).
    Ausbeute: 1,1 g (64%), leicht bräunliches Öl;    1.55 g of imidohydrazide are taken up with 4.1 g of triethyl orthoacetate in 30 ml of anhydrous ethanol and heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in diethyl ether. The organic phase thus obtained is washed three times with water, dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (toluene: ethyl acetate 80:20).
    Yield: 1.1 g (64%), slightly brownish oil;

    c) 1-(2-Hydroxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazolc) 1- (2-hydroxyphenyl) -5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazole

    1 g 1-(2-Benzyloxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazol werden in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 0,5 ml BBr3 in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit weiteren 100 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 wird das Lösemittel abdestilliert. Die Reinigung des verbleibenden Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 80:20).
    Ausbeute: 0,6 g (82%); Schmp.: 198-199°C, farblose Kristalle;    1 g of 1- (2-benzyloxyphenyl) -5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazole is dissolved in 20 ml of anhydrous dichloromethane and a solution of 0.5 ml of BBr 3 in 10 ml of dichloromethane is added dropwise. After 3 hours of stirring at room temperature, the mixture is diluted with a further 100 ml of dichloromethane and washed twice with water. After drying the organic phase over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (toluene: ethyl acetate 80:20).
    Yield: 0.6 g (82%); Mp: 198-199 ° C, colorless crystals;

    d) 1-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazold) 1- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazole

    0,69 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid x HCl werden in 10 ml 1,4-Dioxan und 2 ml Wasser vorgelegt, mit 0,69 g Kaliumcarbonat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend erfolgt die langsame Zugabe einer Lösung von 0,6 g 1-(2-Hydroxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazol in 5 ml 1,4-Dioxan sowie einer Suspension von 0,27 g Kalium-tert.-butylat in 5 ml 1,4-Dioxan. Die so erhaltene Mischung wird 3 Stunden bei ca. 100°C gerührt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die so erhaltene organische Phase erst mit Wasser, dann mit 2N-HCl-Lösung (aq.) extrahiert. Die wässrigen Phasen werden mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des verbleibenden Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan;Methanol 80:20). Die so erhaltene Titelverbindung wird in das Dihydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 0,4 g (42%); Schmp.: 170°C (Zersetzung), farblose Kristalle;    0.69 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride x HCl are placed in 10 ml of 1,4-dioxane and 2 ml of water, mixed with 0.69 g of potassium carbonate and stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 0.6 g of 1- (2-hydroxyphenyl) -5-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazole in 5 ml of 1,4-dioxane and a suspension of 0.27 are then slowly added g of potassium tert-butoxide in 5 ml of 1,4-dioxane. The mixture thus obtained is stirred for 3 hours at approx. 100 ° C. The solvent is then distilled off in vacuo, the remaining residue is taken up in ethyl acetate and the organic phase thus obtained is extracted first with water and then with 2N HCl solution (aq.). The aqueous phases are made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate. After drying the combined organic phases over MgSO 4 , the solvent is distilled off in vacuo. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane; methanol 80:20). The title compound thus obtained is converted into the dihydrochloride.
    Yield: 0.4 g (42%); Mp: 170 ° C (decomposition), colorless crystals;

    Beispiel 5:Example 5: 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-1-phenyl-1,2,4-triazol3- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -1-phenyl-1,2,4-triazole

    Figure 00150001
    Figure 00150001

    a) 2-Hydroxy-benzoylimidoethylester-hydrochlorid:a) 2-Hydroxy-benzoylimidoethyl ester hydrochloride:

    Bei ca. 0°C wird in eine Lösung von 60 g 2-Cyanophenol und 60 ml Ethanol in 500 ml wasserfreiem Diethylether über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden HCl-Gas eingeleitet. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden bei gleichbleibender Temperatur nachgerührt und anschließend mehrere Tage stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Imidoetherhydrochlorid (49,1 g = 48%; Schmp.: 130-131°C) wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt. At about 0 ° C in a solution of 60 g of 2-cyanophenol and 60 ml of ethanol in 500 ml anhydrous diethyl ether over a period of about 3 hours of HCl gas initiated. The mixture obtained is 2 hours at a constant temperature stirred and then left to stand for several days. The crystalline The precipitate is filtered off, washed with ether and dried. That so Imidoether hydrochloride obtained (49.1 g = 48%; mp: 130-131 ° C) is without further purification used in the next reaction stage.

    b) Imidohydrazidbildung:b) Imidohydrazide formation:

    In 50 ml wasserfreiem Ethanol werden 4 g des zuvor hergestellten 2-Hydroxybenzoylimidoethylester-hydrochlorids und 2,2 g Phenylhydrazin über einen Zeitraum von 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in verdünnter wässriger HCl-Lösung aufgenommen. Nach Extraktion mit Diethylether wird die wässrige Phase mit wässriger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und erneut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 3,4 g (75%) des Imidohydrazids in Form leicht roter Kristalle (Schmp.: 154°C u. Zersetzung). Eine weitergehende Reinigung erfolgt nicht.In 50 ml of anhydrous ethanol, 4 g of the previously prepared 2-hydroxybenzoylimidoethyl ester hydrochloride and 2.2 g of phenylhydrazine are heated to reflux over a period of 2 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in dilute aqueous HCl solution. After extraction with diethyl ether, the aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted again with diethyl ether. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . After distilling off the solvent in vacuo, 3.4 g (75%) of the imidohydrazide remain in the form of slightly red crystals (mp: 154 ° C. and decomposition). No further cleaning takes place.

    c) 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-phenyl-1,2,4-triazolc) 3- (2-Hydroxyphenyl) -1-phenyl-1,2,4-triazole

    3 g Imidohydrazid werden in 7,5 ml Ameisensäure (98%-ig) aufgenommen und 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eis gegeben und vorsichtig mit 10%-iger Na2CO3-Lösung (aq.) neutralisiert. Die erhaltene Mischung wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des verbleibenden Rückstands erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 80:20).
    Ausbeute: 2,6 g (84%), Schmp.: 105°C;    3 g of imidohydrazide are taken up in 7.5 ml of 98% formic acid and heated to reflux for 10 hours. After cooling to room temperature, the mixture is poured onto ice and carefully neutralized with 10% Na 2 CO 3 solution (aq.). The mixture obtained is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (toluene: ethyl acetate 80:20).
    Yield: 2.6 g (84%), mp: 105 ° C;

    d) 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-1-phenyl-1,2,4-triazold) 3- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -1-phenyl-1,2,4-triazole

    2,37 g 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-phenyl-1,2,4-triazol werden in 50 ml DMF gelöst und mit 0,44 g Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt. Man rührt anschließend noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und gibt dann eine zuvor 5 Minuten gerührte Mischung aus 2,88 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid und 0,88 g Natriumhydrid (60% in Öl) in 50 ml DMF zu. Diese Mischung wird für 4 Stunden auf 100°C erhitzt, und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in 2 N HCl-Lösung (aq.) aufgenommen und mit Essigsäureesthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Methanol). Nach der Reinigung wird die Titelverbindung in das Hydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 2,5 g (72%), Schmp. (Hydrochlorid): 187-198°C;     2.37 g of 3- (2-hydroxyphenyl) -1-phenyl-1,2,4-triazole are dissolved in 50 ml of DMF, and 0.44 g of sodium hydride (60% in oil) are added. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature and a mixture of 2.88 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride and 0.88 g of sodium hydride (60% in oil) in 50 ml of DMF which has been stirred for 5 minutes is then added. This mixture is heated to 100 ° C. for 4 hours and then freed from the solvent in vacuo. The residue is taken up in 2 N HCl solution (aq.) And extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (methanol). After purification, the title compound is transferred to the hydrochloride.
    Yield: 2.5 g (72%), mp (hydrochloride): 187-198 ° C;

    Beispiel 6:Example 6: 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazol3- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazole

    Figure 00170001
    Figure 00170001

    a) 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazola) 3- (2-Hydroxyphenyl) -5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazole

    3,4 g des gemäß Beispiel 5 (Stufe b) hergestellten Imidohydrazids werden mit 12,1 g Orthoessigsäuretriethylester in 50 ml wasserfreiem Ethanol aufgenommen und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Diethylether aufgenommen. Die so erhaltene organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des verbleibenden Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 80:20).
    Ausbeute: 2 g (53%), leicht bräunliches Öl;    3.4 g of the imidohydrazide prepared according to Example 5 (step b) are taken up in 12 ml of triethyl orthoacetate in 50 ml of anhydrous ethanol and heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in diethyl ether. The organic phase thus obtained is washed three times with water, dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (toluene: ethyl acetate 80:20).
    Yield: 2 g (53%), slightly brownish oil;

    b) 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazolb) 3- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazole

    2,3 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid x HCl werden in 10 ml 1,4-Dioxan und 2 ml Wasser vorgelegt, mit 2,8 g Kaliumcarbonat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend erfolgt die langsame Zugabe einer Lösung von 2,0 g 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazol in 10 ml 1,4-Dioxan sowie einer Suspension von 0,9 g Kalium-tert.-butylat in 5 ml 1,4-Dioxan. Die so erhaltene Mischung wird 3 Stunden bei ca. 100°C gerührt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die so erhaltene organische Phase erst mit Wasser, dann mit 2N-HCl-Lösung (aq.) extrahiert. Die wässrigen Phasen werden mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des verbleibenden Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 80:20). Die so erhaltene Titelverbindung wird in das Dihydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 1,2 g (38%); Schmp.: 85°C (Zersetzung), farblose Kristalle;     2.3 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride x HCl are placed in 10 ml of 1,4-dioxane and 2 ml of water, mixed with 2.8 g of potassium carbonate and stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 2.0 g of 3- (2-hydroxyphenyl) -5-methyl-1-phenyl-1,2,4-triazole in 10 ml of 1,4-dioxane and a suspension of 0.9 are then slowly added g of potassium tert-butoxide in 5 ml of 1,4-dioxane. The mixture thus obtained is stirred for 3 hours at approx. 100 ° C. The solvent is then distilled off in vacuo, the remaining residue is taken up in ethyl acetate and the organic phase thus obtained is extracted first with water and then with 2N HCl solution (aq.). The aqueous phases are made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate. After drying the combined organic phases over MgSO 4 , the solvent is distilled off in vacuo. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol 80:20). The title compound thus obtained is converted into the dihydrochloride.
    Yield: 1.2 g (38%); Mp: 85 ° C (decomposition), colorless crystals;

    Beispiel 7:Example 7: 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-phenyl-1,2,4-triazol3- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -5-phenyl-1,2,4-triazole

    Figure 00180001
    Figure 00180001

    a) 2-Phenyl-benzo[e][1,3]oxazin-4-on:a) 2-phenyl-benzo [e] [1,3] oxazin-4-one:

    Die Herstellung erfolgte nach einem literaturbekannten Verfahren (J. Chem. Soc. 1910,208).The preparation was carried out according to a method known from the literature (J. Chem. Soc. 1910.208).

    b) 3-(2-Hydroxyoxyphenyl)-5-phenyl-1,2,4-triazol:b) 3- (2-Hydroxyoxyphenyl) -5-phenyl-1,2,4-triazole:

    1,9 g 2-Phenyl-benzo[e][1,3]oxazin-4-on werden in 75 ml Ethanol mit 1,0 g Hydrazinhydrat zum Rückfluß erhitzt. Nach ca. 1 Stunde wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Wasser verrührt. Der entstehende Feststoff (3-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenyl-1,2,4-triazol) wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 0,5 g (25%);1.9 g of 2-phenyl-benzo [e] [1,3] oxazin-4-one are dissolved in 75 ml of ethanol with 1.0 g of hydrazine hydrate heated to reflux. After about 1 hour the solvent is in a vacuum distilled off and the remaining residue stirred in water. The emerging Solid (3- (2-hydroxyphenyl) -5-phenyl-1,2,4-triazole) is in without further purification the next stage. Yield: 0.5 g (25%);

    c) 3-{2-(2N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-phenyl-1,2,4-triazolc) 3- {2- (2N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -5-phenyl-1,2,4-triazole

    0,85 g 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenyl-1,2,4-triazol werden mit 4 mmol Natriummethylat bei Raumtemperatur für 15 Minuten in wasserfreiem Methanol (20 ml) gerührt. Nach Abdestillieren des Lösemitels im Vakuum werden 20 ml DMF zu gegeben und die so erhaltene Lösung zu einer zuvor 30 Minuten gerührten Mischung aus 0,87 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid und 0,24 g Natriumhydrid (60% in Öl) in 20 ml DMF gegeben. Diese Mischung wird für 2 Stunden auf 100°C erhitzt, und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat:Isopropanol 70:30). Nach der Reinigung wird die Titelverbindung in das Hydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 0,14 g (11%), Schmp. (Hydrochlorid): 207-208°C;     0.85 g of 3- (2-hydroxyphenyl) -5-phenyl-1,2,4-triazole are stirred with 4 mmol of sodium methylate in anhydrous methanol (20 ml) at room temperature for 15 minutes. After the solvent has been distilled off in vacuo, 20 ml of DMF are added and the solution thus obtained is added to a mixture of 0.87 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride and 0.24 g of sodium hydride (60% in oil) in 20 hours, which has been stirred for 30 minutes given ml of DMF. This mixture is heated to 100 ° C. for 2 hours and then freed from the solvent in vacuo. The residue is taken up in water and extracted twice with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (ethyl acetate: isopropanol 70:30). After purification, the title compound is transferred to the hydrochloride.
    Yield: 0.14 g (11%), mp (hydrochloride): 207-208 ° C;

    Beispiel 8:Example 8: 4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-1,3-oxazol4- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -2-phenyl-1,3-oxazol

    Figure 00190001
    Figure 00190001

    a) 2-Benzyloxyacetophenon:a) 2-benzyloxyacetophenone:

    2,3 g Natrium werden in 150 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 13,6 g 2-Hydroxyacetophenon versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 17,1 g Benzylbromid und 10 ml DMF zugesetzt. Es wird ca. 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 19 g (84%) 2-Benzyloxyacetophenon, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden können.2.3 g of sodium are dissolved in 150 ml of anhydrous methanol and 13.6 g of 2-hydroxyacetophenone are added. After stirring for 10 minutes at room temperature, 17.1 g of benzyl bromide and 10 ml of DMF are added. The mixture is heated to reflux for about 4 hours. For working up, the solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. The aqueous phase is extracted again with ethyl acetate. After drying the combined organic phases over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off in vacuo. There remain 19 g (84%) of 2-benzyloxyacetophenone, which can be used in the next step without further purification.

    b) 1-(2-Benzyloxy-phenyl)-2-hydroxy-ethanon:b) 1- (2-benzyloxyphenyl) -2-hydroxyethanone:

    2,26 g des 2-Benzyloxyacetophenons aus Stufe (a) werden mit 3,54 g Diacetoxyphenyl-λ3-iodan in 22 ml Methanol aufgenommen und bei ca. 10°C unter Rühren langsam mit einer Lösung von 1,2 g NaOH in 22 ml Methanol versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz unter Kühlung mit 2N HCl-Lösung (aq.) angsäuert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Toluol:Ethylacetat 80:20). Ausbeute: 1,3 g (54%);2.26 g of the 2-benzyloxyacetophenone from stage (a) are taken up with 3.54 g of diacetoxyphenyl-λ 3 -iodane in 22 ml of methanol and slowly at about 10 ° C. with stirring with a solution of 1.2 g of NaOH in 22 ml of methanol are added. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is acidified with cooling with 2N HCl solution (aq.) And extracted twice with dichloromethane. After drying the combined organic phases over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is chromatographed on silica gel (Toluene: ethyl acetate 80:20). Yield: 1.3 g (54%);

    c) 2-Benzyloxy-1-(2-benzyloxy-phenyl)-ethanon:c) 2-Benzyloxy-1- (2-benzyloxyphenyl) ethanone:

    Eine Lösung von 0,73 g Benzoesäure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1,23 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 1,3 g 1-(2-Benzyloxy-phenyl)-2-hydroxy-ethanon gemäß Stufe (b) versetzt. Nach abschließender Zugabe von 100 mg N,N-Dimethylaminopyridin wird ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene Niederschlag abgetrennt. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Toluol-Ethylacetat 80:20). Ausbeute: 0,95 g (51%); A solution of 0.73 g of benzoic acid in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 1.23 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide and then dropwise with a solution 1.3 g of 1- (2-benzyloxyphenyl) -2-hydroxyethanone were added in step (b). To final addition of 100 mg of N, N-dimethylaminopyridine is about 12 hours stirred at room temperature and the precipitate which separated out was separated off. The Solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue on silica gel chromatographed (toluene-ethyl acetate 80:20). Yield: 0.95 g (51%);

    d) 4-(2-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-1,3-oxazold) 4- (2-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole

    3.46 g 2-Benzyloxy-1-(2-benzyloxy-phenyl)-ethanon gemäß Stufe (c) werden mit 2,95 g Acetamid und 0,9 ml Bortrifluorid-etherat in 100 ml wasserfreiem Xylol über 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Waschen der erhaltenen Lösung mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Toluol). Neben reisoliertem Edukt werden 1 g (31 %) der Zielverbindung isoliert.3.46 g of 2-benzyloxy-1- (2-benzyloxy-phenyl) -ethanone according to step (c) with 2.95 g acetamide and 0.9 ml boron trifluoride etherate in 100 ml anhydrous xylene over 20 Heated to reflux for hours. After cooling and washing the solution obtained with water is dried over sodium sulfate, the solvent in vacuo distilled off and the remaining residue chromatographed on silica gel (toluene). In addition to re-isolated starting material, 1 g (31%) of the target compound is isolated.

    e) 4-(2-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-1,3-oxazole) 4- (2-hydroxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole

    0,7 g 4-(2-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-1,3-oxazol gemäß Stufe (d) werden 30 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 0,1 g Pd/C-Katalysator bei 20-60°C hydriert (5 bar). Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dioxan:Hexan 1:5).
    Ausbeute: 0,5 g (99%);    0.7 g of 4- (2-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole according to step (d), 30 ml of tetrahydrofuran are hydrogenated in the presence of 0.1 g of Pd / C catalyst at 20-60 ° C ( 5 bar). After the catalyst has been separated off, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is chromatographed on silica gel (dioxane: hexane 1: 5).
    Yield: 0.5 g (99%);

    f) 4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-1,3-oxazolf) 4- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -2-phenyl-1,3-oxazole

    0,48 g 4-(2-Hydroxyphenyl}-2-phenyl-1,3-oxazol werden in 6 ml DMF gelöst und bei 0°C langsam mit 2 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Hexan versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine zuvor 30 Minuten gerührte Mischung aus 0,86 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid und 6 mmol Lithiumhexamethyldisilazan in 8 ml DMF zugegeben. Diese Mischung wird für 8 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat:isopropanol 70:30). Nach der Reinigung wird die Titelverbindung in das Hydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 0,2 g (29%), Schmp. (Hydrochlorid): 245-246°C;     0.48 g of 4- (2-hydroxyphenyl} -2-phenyl-1,3-oxazole are dissolved in 6 ml of DMF and 2 ml of a 1 molar solution of lithium hexamethyldisilazide in hexane are slowly added at 0 ° C. After stirring for 15 minutes A mixture of 0.86 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 6 mmol of lithium hexamethyldisilazane in 8 ml of DMF is added dropwise at room temperature and stirred for 8 hours until reflux and then in vacuo from the solvent The residue is taken up in water and extracted twice with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (ethyl acetate: isopropanol 70:30). After the purification, the title compound is converted into the hydrochloride.
    Yield: 0.2 g (29%), mp (hydrochloride): 245-246 ° C;

    Beispiel 9:Example 9: 4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-imidazol4- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -2-phenyl-imidazole

    Figure 00210001
    Figure 00210001

    a) 1-(2-Benzyloxy-phenyl)-2-brom-ethanon:a) 1- (2-Benzyloxyphenyl) -2-bromoethanone:

    2,9 g 2-Benzyloxyacetophenon (Beispiel 8, Stufe (a)) werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform aufgenommen und bei ca. 2°C unter Rühren langsam mit einer Lösung von 2.1 g Brom in 10 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Nach vollständigem Umsatz wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Toluol).
    Ausbeute: 2,3 g (59%);    2.9 g of 2-benzyloxyacetophenone (Example 8, step (a)) are taken up in 50 ml of anhydrous chloroform and a solution of 2.1 g of bromine in 10 ml of anhydrous chloroform is slowly added at about 2 ° C. with stirring. After conversion is complete, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is chromatographed on silica gel (toluene).
    Yield: 2.3 g (59%);

    b) 4-(2-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-1,3-imidazolb) 4- (2-Benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-imidazole

    1,5 g 1-(2-Benzyloxy-phenyl)-2-brom-ethanon gemäß Stufe (a) werden mit 2,4 g Benzamidin-hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Chloroform über 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennt organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol 98:2). Ausbeute: 1,2 g (82%);1.5 g of 1- (2-benzyloxyphenyl) -2-bromoethanone according to step (a) are mixed with 2.4 g Benzamidine hydrochloride in 30 ml of anhydrous chloroform for 3 hours Heated to reflux. After cooling and distilling off the solvent in vacuo the residue was taken up in dichloromethane and washed with water. The separated organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent in Vacuum distilled off and the remaining residue chromatographed on silica gel (Dichloromethane: methanol 98: 2). Yield: 1.2 g (82%);

    c) 4-(2-Benzyloxyphenyl)-1-tert.butoxycarbonyl-2-phenyl-1,3-imidazolc) 4- (2-Benzyloxyphenyl) -1-tert.butoxycarbonyl-2-phenyl-1,3-imidazole

    1,7 g 4-(2-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-1,3-imidazol gemäß Stufe (b) werden mit 0,3 g N,N-Dimethylaminopyridin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Rühren bei ca. 10°C tropfenweise mit einer Lösung von 2,18 g Di-tert.butyldicarbonat (BOC2O) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit KHSLO4-Lösung, NaHCO3-Lösung ung NaCI-Läösung gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 2,2 g (99%); 1.7 g of 4- (2-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-imidazole according to step (b) are initially charged with 0.3 g of N, N-dimethylaminopyridine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and with stirring at about 10 ° C dropwise with a solution of 2.18 g of di-tert-butyl dicarbonate (BOC 2 O) in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After stirring for 3 hours at room temperature and distilling off the solvent in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate and washed in succession with KHSLO 4 solution, NaHCO 3 solution and NaCl solution. The separated organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. Yield: 2.2 g (99%);

    d) 1-tert.Butoxycarbonyl-4-(2-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1,3-imidazold) 1-tert-butoxycarbonyl-4- (2-hydroxyphenyl) -2-phenyl-1,3-imidazole

    2,2 g 4-(2-Benzyloxyphenyl)-1-tert.butoxycarbonyl-2-phenyl-1,3-imidazol gemäß Stufe (c) werden in 35 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 0,2 g Pd/C-Katalysator bei Raumtemperatur hydriert (5 bar). Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Toluol). Ausbeute:0,75 g (43%);2.2 g of 4- (2-benzyloxyphenyl) -1-tert.butoxycarbonyl-2-phenyl-1,3-imidazole according to Step (c) are in 35 ml of tetrahydrofuran in the presence of 0.2 g of Pd / C catalyst hydrogenated at room temperature (5 bar). After removing the catalyst, the Solvent distilled off in vacuo and the remaining residue on silica gel chromatographed (toluene). Yield: 0.75 g (43%);

    e) 1-tert.Butoxycarbonyl-4-{2-[2(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-imidazole) 1-tert-Butoxycarbonyl-4- {2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -2-phenylimidazole

    1,15 g 1-tert.Butoxycarbonyl-4-(2-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1,3-imidazol werden in 15 ml DMF gelöst und mit 0,136 g Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt. Man rührt anschließend noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und gibt dann eine zuvor 30 Minuten gerührte Mischung aus 0,72 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 0,2 g Natriumhydrid (60% in Öl) in 20 ml DMF zu. Diese Mischung wird für 2 Stunden auf 100°C erhitzt, und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Dioxan:Hexan 1:5). Ausbeute: 0,75 g (54%);1.15 g of 1-tert-butoxycarbonyl-4- (2-hydroxyphenyl) -2-phenyl-1,3-imidazole are in 15 ml of DMF dissolved and 0.136 g of sodium hydride (60% in oil) was added. You stir then another 30 minutes at room temperature and then gives one before Mixture of 0.72 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, stirred for 30 minutes and 0.2 g sodium hydride (60% in oil) in 20 ml DMF. This mix is heated to 100 ° C for 2 hours, and then in vacuo from the solvent freed. The residue is taken up in water and twice with dichloromethane extracted. The combined organic phases are over sodium sulfate dried, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (Dioxane: Hexane 1: 5). Yield: 0.75 g (54%);

    f) 4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-imidazolf) 4- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -2-phenylimidazole

    0,75 g 1-tert.Butoxycarbonyl-4-{2-[2(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenylimidazol in 5 ml Ethanol werden mit 20 ml einer 2 M Lösung von HCl in Ethylacetat versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat:Isopropanol 70:30). Nach der Reinigung wird die Titelverbindung in das Dihydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 0,27 g (39%), Schmp. (Hydrochlorid): 155-158°C;     0.75 g of 1-tert-butoxycarbonyl-4- {2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -2-phenylimidazole in 5 ml of ethanol are mixed with 20 ml of a 2 M solution of HCl in ethyl acetate added, stirred for 4 hours at room temperature and then freed from the solvent in vacuo. The residue is taken up in water, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted twice with diethyl ether. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (ethyl acetate: isopropanol 70:30). After purification, the title compound is converted into the dihydrochloride.
    Yield: 0.27 g (39%), mp (hydrochloride): 155-158 ° C;

    Beispiel 10:Example 10: 5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-1,3-oxazol5- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -2-phenyl-1,3-oxazol

    Figure 00230001
    Figure 00230001

    a) 2-Amino-1-(2-benzyloxy-phenyl)-ethanon:a) 2-Amino-1- (2-benzyloxyphenyl) ethanone:

    2 g 1-(2-Benzyloxy-phenyl)-2-brom-ethanon (Beispiel 9, Stufe (a)) werden in 15 ml wasserfreiem Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von 1,8 g Urotropin in 40 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgetrennt und die verbleibende Lösung eingeengt. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der verbleibende Rückstand in Ethanol gelöst, unter Kühlung mit 5 ml konz. Salzsäure versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 2,4 g (Rohprodukt).2 g of 1- (2-benzyloxy-phenyl) -2-bromo-ethanone (Example 9, step (a)) are in 15 ml anhydrous chloroform and added with a solution of 1.8 g urotropin in 40 ml of anhydrous chloroform are added. After stirring for 6 hours The precipitate which has precipitated is separated off at room temperature and the remaining solution concentrated. After distilling off the solvent in vacuo the remaining residue dissolved in ethanol, with cooling with 5 ml of conc. Hydrochloric acid are added and the mixture is left to stand at room temperature for 12 hours. The Solvent is distilled off in vacuo and the crude product obtained without further Cleaning used in the next stage. Yield: 2.4 g (crude product).

    b) 2-Benzoylamino-1-(2-benzyloxy-phenyl)-ethanon:b) 2-Benzoylamino-1- (2-benzyloxy-phenyl) -ethanone:

    1,66 g des Rohprodukts aus Stufe (a) werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und nacheinander mit 10 ml Pyridin, 5 ml Dimethylformamid, 5 ml Triethylamin und 2 ml Benzoesäurechlorid versetzt und bei erhöhter Temperatur (ca. 45°C) gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird das Lösemittel abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Toluol:Ethylacetat 90:10). Ausbeute: 0,6 g (30%);1.66 g of the crude product from stage (a) are taken up in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 10 ml of pyridine, 5 ml of dimethylformamide, 5 ml of triethylamine and 2 ml of benzoic acid chloride are added in succession and the mixture is stirred at elevated temperature (approx. 45 ° C.). After conversion is complete, the solvent is distilled off, the residue is taken up in dichloromethane and the organic phase is washed with water. After drying the organic phase over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is chromatographed on silica gel (toluene: ethyl acetate 90:10). Yield: 0.6 g (30%);

    c) 5-(2-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-1,3-oxazolc) 5- (2-Benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole

    0,6 g 2-Benzoylamino-1-(2-benzyloxy-phenyl)-ethanon gemäß Stufe (b) werden mit 10 ml Phosphoroxychlorid unter Rühren 2 Stunden auf 110-115°C erwärmt. Nach Abkühlen wird auf Eis gegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dioxan:Hexan 1:5). Ausbeute: 0,55 g (96%.); 0.6 g of 2-benzoylamino-1- (2-benzyloxy-phenyl) -ethanone according to step (b) are with 10 ml of phosphorus oxychloride heated to 110-115 ° C with stirring for 2 hours. To Cooling is poured onto ice, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue chromatographed on silica gel (dioxane: hexane 1: 5). Yield: 0.55 g (96%.);

    Beispiel 11:Example 11: 5-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-on5- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-one

    Figure 00240001
    Figure 00240001

    Zu einer Lösung von 6,3 g N'-Methoxybenzoyl-N-phenyl-hydrazin- carbonsäureethylester in wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,2 ml Trichloromethylchlorformiat (Diphosgen) gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g (96%), Schmp.: 112-115°C;To a solution of 6.3 g of N'-methoxybenzoyl-N-phenyl-hydrazine-carboxylic acid ethyl ester in anhydrous tetrahydrofuran at room temperature Stir 3.2 ml of trichloromethyl chloroformate (diphosgene). After one hour Stirring at room temperature, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue recrystallized from ethanol. Yield: 6.5 g (96%), mp: 112-115 ° C;

    Beispielexample 12: 5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-on12: 5- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-one

    Figure 00240002
    Figure 00240002

    a) 5-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-on:a) 5- (2-Hydroxyphenyl) -3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-one:

    6,4 g 5-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-on (Beispiel 11 ) werden in 60 ml Dichlormethan gelöst und unter Kühlung (0-5°C) tropfenweise mit 17,9 g BBr3 versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz vorsichtig auf 50 ml gekühltes Methanol gegeben und mit verdünnter, wässriger HCl-Lösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit wässriger Na2CO3-Lösung (17%-ig) und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der gesammelten organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösemittel abdestilliert. Das verbleibende Rohprodukt wird durch Kristallisation aus n-Hexan gereinigt. Ausbeute: 5,2 g (86%), Schmp.: 148°C;6.4 g of 5- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-one (Example 11) are dissolved in 60 ml of dichloromethane and added dropwise with 17 under cooling (0-5 ° C) , 9 g of BBr 3 are added. After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture is carefully added to 50 ml of cooled methanol and dilute, aqueous HCl solution is added. The organic phase is separated off and washed successively with aqueous Na 2 CO 3 solution (17%) and water. After drying the collected organic phases over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off. The remaining crude product is purified by crystallization from n-hexane. Yield: 5.2 g (86%), mp: 148 ° C;

    b) 5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-onb) 5- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-one

    1 g 5-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-on werden in 10 ml DMF gelöst und mit 0,24 g Natriumhydrid (80% in Öl) versetzt. Man rührt anschließend noch 20 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 0,57 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid zu. Diese Mischung wird für 3 Stunden auf 100°C erhitzt und nach Abkühlen auf Wasser gegeben. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol 95:5). Die so erhaltene freie Base wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von ethanolischer HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 0,34 g, Schmp.: 170°C (Hydrochlorid);1 g of 5- (2-hydroxyphenyl) -3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-one is dissolved in 10 ml of DMF and mixed with 0.24 g of sodium hydride (80% in oil). Then stir 20 more Minutes at room temperature and then gives 0.57 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride to. This mixture is heated to 100 ° C for 3 hours and after Cooling given on water. After extraction with ethyl acetate and Drying the combined organic phases over sodium sulfate becomes the solvent distilled off in vacuo and the remaining residue on silica gel chromatographed (dichloromethane: methanol 95: 5). The free base thus obtained is dissolved in acetone and by adding ethanolic HCl solution in the Hydrochloride transferred. Yield: 0.34 g, mp: 170 ° C (hydrochloride);

    Beispiel 13:Example 13: 3-(2-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-pyrrol3- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-1H-pyrrole

    Figure 00250001
    Figure 00250001

    a) 3-(2-Methoxyphenyl)-1-phenyl-2-propen-1-on:a) 3- (2-methoxyphenyl) -1-phenyl-2-propen-1-one:

    Zu einer Lösung von 6,4 g NaOH in 90 ml Wasser und 40 ml Ethanol werden bei 10°C 15 g Acetophenon und 17 g 2-Methoxybenzaldehyd gegeben. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Es verbleiben 32 g 3-(2-Methoxyphenyl)-1 -phenyl-2-propen-1-on als farbloses Öl, das ohne weitergehende Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.15 g of acetophenone and 17 g of 2-methoxybenzaldehyde are added to a solution of 6.4 g of NaOH in 90 ml of water and 40 ml of ethanol at 10 ° C. After 5 hours of stirring at room temperature, the mixture is diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over MgSO 4 and concentrated. 32 g of 3- (2-methoxyphenyl) -1-phenyl-2-propen-1-one remain as a colorless oil which is used in the next step without further purification.

    b) 3-(2-Methoxyphenyl)-4-nitro-1-phenyl-butan-1-on:b) 3- (2-methoxyphenyl) -4-nitro-1-phenylbutan-1-one:

    Zu einer Lösung von 32 g 3-(2-Methoxyphenyl)-1-phenyl-2-propen-1-on und 6,6 ml Nitromethan in Methanol werden 3,3 g Natriummethylat in Methanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren 2 Stunden auf 50°C erhitzt und nach Abkühlen durch Zugabe von Essigsäure langsam auf pH 5 eingestellt. Diese Lösung wird mit Wasser verdünnt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der gesammelten organischen Phasen wird das Lösemittel abdestilliert. Es verbleiben 34 g 3-(2-Methoxyphenyl)-4-nitro-1-phenyl-butan-1-on als farbloses Öl, das ohne weitergehende Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.To a solution of 32 g of 3- (2-methoxyphenyl) -1-phenyl-2-propen-1-one and 6.6 ml Nitromethane in methanol is added 3.3 g of sodium methylate in methanol. The The mixture obtained is heated to 50 ° C. with stirring for 2 hours and then Cooling down slowly to pH 5 by adding acetic acid. This solution is diluted with water and then extracted with dichloromethane. To Drying the collected organic phases, the solvent is distilled off. It 34 g of 3- (2-methoxyphenyl) -4-nitro-1-phenyl-butan-1-one remain as a colorless oil, which is used in the next stage without further cleaning.

    c) 3-(2-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrol:c) 3- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrole:

    34 g 3-(2-Methoxyphenyl)-4-nitro-1-phenyl-butan-1-on werden mit Raney-Nickel in Ethylacetat für 2 Tage unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 24 g 3-(2-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrol als farbloses Öl, das ohne weitergehende Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. 34 g of 3- (2-methoxyphenyl) -4-nitro-1-phenyl-butan-1-one are mixed in with Raney nickel Stirred ethyl acetate for 2 days under a hydrogen atmosphere. After filtering of the catalyst and distilling off the solvent in vacuo, 24 g of 3- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrole remain as a colorless oil without further cleaning is used in the next stage.

    d) 3-(2-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-pyrrol:d) 3- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-1H-pyrrole:

    Eine Mischung von verbleiben 24 g 3-(2-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1Hpyrrol und 2 g Pd/C (30%-ig) in 200 ml p-Cymol wird für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleit ein öliger Rückstand, der durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Ethylacetat 9:1) gereinigt wird.
    Ausbeute: 6 g (25%), Schmp.: 90-93 °C (n-Hexan);    A mixture of 24 g of 3- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1Hpyrrole and 2 g of Pd / C (30%) in 200 ml of p-cymene is refluxed for 2 hours , After filtering off the catalyst and distilling off the solvent in vacuo, an oily residue leads, which is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 9: 1).
    Yield: 6 g (25%), mp: 90-93 ° C (n-hexane);

    Beispiel 14:Example 14: 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-phenyl-1H-pyrrol3- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -5-phenyl-1H-pyrrole

    Figure 00260001
    Figure 00260001

    a) 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenyl-1H-pyrrol:a) 3- (2-Hydroxyphenyl) -5-phenyl-1H-pyrrole:

    Die Darstellung erfolgte ausgehend von 3-(2-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-pyrrol (Beispiel 3) in Analogie zu Beispiel 12 (Stufe a). Schmp.: 144-146°C;The presentation was based on 3- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-1H-pyrrole (Example 3) in analogy to Example 12 (stage a). M.p .: 144-146 ° C;

    b) 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-phenyl-1H-pyrrol:b) 3- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -5-phenyl-1H-pyrrole:

    Die Darstellung erfolgte ausgehend von 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenyl -1H-pyrroi in Analogie zu Beispiel 12 (Stufe b). Schmp.: 105-108°C;The presentation was based on 3- (2-hydroxyphenyl) -5-phenyl -1H-pyrroi in Analogy to example 12 (stage b). Mp: 105-108 ° C;

    Beispiel 15:Example 15: 1-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-pyrrol1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-pyrrole

    Figure 00260002
    Figure 00260002

    a) 2-(2-Methoxyphenyl)amino-1-phenyl-ethan-1-on:a) 2- (2-methoxyphenyl) amino-1-phenylethan-1-one:

    Eine Mischung von 10 g 2-Bromacetophenon, 5,62 ml 2-Methoxyanilin und 5,85 g Na2CO3 in Ethanol wird 18 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird weitere 30 Minuten gerührt und die Mischung filtriert. Nach Waschen des abgetrennten Feststoffs mit Wasser und Hexan verbleiben 9,7 g 2-(2-Methoxyphenyl)amino-1-phenyl-ethan-1-on als grün-gelber Feststoff. Eine weitergehende Reinigung erfolgt nicht.A mixture of 10 g of 2-bromoacetophenone, 5.62 ml of 2-methoxyaniline and 5.85 g of Na 2 CO 3 in ethanol is stirred for 18 hours. After dilution with water, the mixture is stirred for a further 30 minutes and the mixture is filtered. After washing the separated solid with water and hexane, 9.7 g of 2- (2-methoxyphenyl) amino-1-phenyl-ethan-1-one remain as a green-yellow solid. No further cleaning takes place.

    b) 2,3-Di(methoxycarbonyl)-1-(2-methoxyphenyl)-4-phenyl-pyrrol:b) 2,3-di (methoxycarbonyl) -1- (2-methoxyphenyl) -4-phenyl-pyrrole:

    Eine Lösung von 7,4 g 2-(2-Methoxyphenyl)amino-1-phenyl-ethan-1-on und 11,3 ml Acetylendicarbonsäuredimethylester in 150 ml Toluol wird 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (n-Hexane:Ethylacetat 80:20). Man erhält 9,4 g 2,3-Di(methoxycarbonyl)-1-(2-methoxyphenyl)-4-phenylpyrrol als farbloses Öl.A solution of 7.4 g of 2- (2-methoxyphenyl) amino-1-phenylethan-1-one and 11.3 ml Acetylendicarbonsäuredimethylester in 150 ml of toluene is refluxed for 12 hours heated and then freed from solvent in vacuo. The remaining one The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. To Drying the organic phase, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue was chromatographed on silica gel (n-hexanes: ethyl acetate 80:20). 9.4 g of 2,3-di (methoxycarbonyl) -1- (2-methoxyphenyl) -4-phenylpyrrole are obtained as a colorless oil.

    c) 2,3-Dicarboxy-1-(2-methoxyphenyl)-4-phenyl-pyrrol:c) 2,3-dicarboxy-1- (2-methoxyphenyl) -4-phenyl-pyrrole:

    Eine Lösung von 8,4 g 2,3-Di(methoxycarbonyl)-1-(2-methoxyphenyl)-4-phenyl-pyrrol und 2,6 g KOH in Diethylenglycolmonomethylether wird für 3 Stunden um Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird auf Wasser gegeben, angesäuert und 3 mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Diethylether kristallisiert. Es werden 4,8 g 2,3-Dicarboxy-1-(2-methoxyphenyl)-4-phenyl-pyrrol erhalten.A solution of 8.4 g of 2,3-di (methoxycarbonyl) -1- (2-methoxyphenyl) -4-phenyl-pyrrole and 2.6 g KOH in diethylene glycol monomethyl ether is refluxed for 3 hours heated. After cooling, pour on water, acidify and 3 times with Extracted diethyl ether. The combined organic phases are with water washed, dried and concentrated. The crude product is made from diethyl ether crystallized. There are 4.8 g of 2,3-dicarboxy-1- (2-methoxyphenyl) -4-phenyl-pyrrole receive.

    d) 1-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-pyrrol:d) 1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-pyrrole:

    In 50 ml Chinolin werden 4,8 g 2,3-Dicarboxy-1-(2-methoxyphenyl)-4-phenyl-pyrrol und 2 g Cu-Pulver für 2 Stunden auf ca. 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Cu-Pulver abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, mit verdünnter wässriger HCl-Lösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit nacheinander mit verdünnter, wässriger HCl-Lösung, NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan:Ethylacetat 95:5). Es werden 1,6 g 1-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-pyrrol in Form eines farblosen Öls erhalten. In 50 ml of quinoline, 4.8 g of 2,3-dicarboxy-1- (2-methoxyphenyl) -4-phenyl-pyrrole and 2 g of Cu powder are heated to about 200 ° C. for 2 hours. After cooling, the Cu powder is filtered off. The filtrate is diluted with water, acidified with dilute aqueous HCl solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with dilute, aqueous HCl solution, NaHCO 3 solution and water and then dried. After the solvent has been distilled off in vacuo, it is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 95: 5). 1.6 g of 1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-pyrrole are obtained in the form of a colorless oil.

    Beispiel 16:Example 16: 1-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-pyrrol1- {2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -3-phenyl-pyrrole

    Figure 00280001
    Figure 00280001

    a) 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-pyrrol:a) 1- (2-hydroxyphenyl) -3-phenyl-pyrrole:

    Die Darstellung erfolgte ausgehend von 1-(2-Methoxyphenyl)-3-phenyl-pyrrol (Beispiel 15) in Analogie zu Beispiel 12 (Stufe a). farbloses Öl;The presentation was based on 1- (2-methoxyphenyl) -3-phenyl-pyrrole (Example 15) in analogy to Example 12 (stage a). colorless oil;

    b) 1-{2[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-pyrrol:b) 1- {2 [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -3-phenyl-pyrrole:

    Die Darstellung erfolgte ausgehend von 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-pyrrol in Analogie zu Beispiel 12 (Stufe b). Schmp.: 116-121°C (Hydrochlorid);The representation was based on 1- (2-hydroxyphenyl) -3-phenyl-pyrrole in Analogy to example 12 (stage b). Mp: 116-121 ° C (hydrochloride);

    Beispiel 17:Example 17: 4-(2-Methoxyphenyl)-1-phenyl-pyrazol4- (2-Methoxyphenyl) -1-phenyl-pyrazole

    Figure 00280002
    Figure 00280002

    a) 1-Methoxy-2-(2-methylsulfanyl-vinyl)-benzol:a) 1-methoxy-2- (2-methylsulfanyl-vinyl) -benzene:

    Zu einer Lösung von 1,5 g Methylmercaptomethyl-triphenyl-phosphoniumchlorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 0°C langsam 2,6 ml einer 1,6 M Buthyllithium-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Stunde werden 5,7 g 2-Methoxybenzaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und es wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbeleibende Rückstand in Diethylether aufgenommen. Nach Extrahieren mit verdünnter, wässriger HCl-Lösung, wässriger Na2CO3-Lösung (17%) und Waschen mit Wasser werden die gesammelten organischen Phasen getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Ethylacetat 90:10) liefert 5,5 g 1-Methoxy-2-(2-methylsulfanyl-vinyl)-benzol.2.6 ml of a 1.6 M butyllithium solution in tetrahydrofuran are slowly added dropwise to a solution of 1.5 g of methyl mercaptomethyl triphenylphosphonium chloride in anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. After 1 hour, 5.7 g of 2-methoxybenzaldehyde in 50 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature. The solvent is distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in diethyl ether. After extraction with dilute, aqueous HCl solution, aqueous Na 2 CO 3 solution (17%) and washing with water, the collected organic phases are dried and the solvent is distilled off in vacuo. Chromatography on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 90:10) gives 5.5 g of 1-methoxy-2- (2-methylsulfanyl-vinyl) -benzene.

    b) 2-(2-Methoxyphenyl)-3-methylsulfanyl-propenal:b) 2- (2-methoxyphenyl) -3-methylsulfanyl-propenal:

    Eine Lösung von 5,5 g 1-Methoxy-2-(2-methylsulfanyl-vinyl)-benzol in 15 ml Dimethylformamid wird mit 4,7 g POCl3 unter Rühren für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird vorsichtig Diethylether und Wasser zugesetzt und die erhaltene Mischung mit wässriger NaOH-Lösung (10%) auf pH 9 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und nach Trocknen im Vakuum vom Lösemittel befreit. Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Ethylacetat 70:30) liefert 2,5 g 2-(2-Methoxyphenyl)-3-methylsulfanyl-propenal.A solution of 5.5 g of 1-methoxy-2- (2-methylsulfanyl-vinyl) -benzene in 15 ml of dimethylformamide is heated to 80 ° C. with 4.7 g of POCl 3 with stirring for 2 hours. After cooling, diethyl ether and water are carefully added and the mixture obtained is adjusted to pH 9 with aqueous NaOH solution (10%). The organic phase is separated off and, after drying in vacuo, freed from the solvent. Chromatography on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 70:30) gives 2.5 g of 2- (2-methoxyphenyl) -3-methylsulfanyl-propenal.

    c) 4-(2-Methoxyphenyl)-1-phenyl-pyrazol:c) 4- (2-methoxyphenyl) -1-phenyl-pyrazole:

    Eine Lösung von 2,4 g 2-(2-Methoxyphenyl)-3-methylsulfanyl-propenal in wasserfreiem Dioxan wird mit 1,3 g Phenylhydrazin über 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Diethylether und verdünnter, wässriger HCl-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der ölige Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan:Ethylacetat 95:5) gereinigt.
    Ausbeute: 0,85 g, Schmp.: 60-68°C (n-Hexan);    A solution of 2.4 g of 2- (2-methoxyphenyl) -3-methylsulfanyl-propenal in anhydrous dioxane is refluxed with 1.3 g of phenylhydrazine over 24 hours. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is taken up in diethyl ether and dilute, aqueous HCl solution. The organic phase is dried and concentrated, the oily residue is purified on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 95: 5).
    Yield: 0.85 g, mp: 60-68 ° C (n-hexane);

    Beispiel 18:Example 18: 4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-1-phenyl-pyrazol4- {2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -1-phenyl-pyrazole

    Figure 00290001
    Figure 00290001

    a) 4-(2-Hydroxyphenyl)-1-phenyl-pyrazol:a) 4- (2-Hydroxyphenyl) -1-phenyl-pyrazole:

    Die Darstellung erfolgte ausgehend von 4-(2-Methoxyphenyl)-1-phenyl-pyrazol (Beispiel 17) in Analogie zu Beispiel 12 (Stufe a). Schmp.: 205-208°C (Diethylether);The presentation was based on 4- (2-methoxyphenyl) -1-phenyl-pyrazole (Example 17) in analogy to Example 12 (stage a). Mp: 205-208 ° C (diethyl ether);

    b) 4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-1-phenyl-pyrazol:b) 4- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -1-phenylpyrazole:

    Die Darstellung erfolgte ausgehend von 4-(2-Hydroxyphenyl)-1-phenyl-pyrazol in Analogie zu Beispiel 12 (Stufe b). Schmp.: 150°C (Hydrochlorid); The presentation was based on 4- (2-hydroxyphenyl) -1-phenyl-pyrazole in Analogy to example 12 (stage b). Mp: 150 ° C (hydrochloride);

    Beispiel 19: 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-phenyl-imidazolidin-2,4-dion Example 19: 3- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -5- phenylimidazolidine -2,4- dione

    Figure 00300001
    Figure 00300001

    a) 1-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-2-nitro-benzol:a) 1- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxy-2-nitro-benzene:

    Zu 24 g Nitrophenol und 72 g K2CO3 in wasserfreiem Aceton werden unter Rühren 23 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid gegeben. Diese Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird abgekühlt und langsam mit verdünnter, wässriger HCl-Lösung versetzt. Nach Extraktion mit Diethylether wird die wässrige Phase auf pH 9 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der Ethylacetatphase und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum liefern 11 g 1-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-2-nitro-benzol als gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Phase eingesetzt wird.23 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are added to 24 g of nitrophenol and 72 g of K 2 CO 3 in anhydrous acetone with stirring. This mixture is heated under reflux for 7 hours. For working up, the mixture is cooled and dilute, aqueous HCl solution is slowly added. After extraction with diethyl ether, the aqueous phase is adjusted to pH 9 and extracted with ethyl acetate. Drying the ethyl acetate phase and distilling off the solvent in vacuo yield 11 g of 1- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-2-nitro-benzene as a yellow oil, which is used in the next phase without further purification.

    b) 2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-anilin:b) 2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxy-aniline:

    in 200 ml Ethanol werden 11 g 1-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-2-nitro-benzol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 6 Stunden in Gegenwart von 0,5 g Pd/C (10%) unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 8,5 g eines farblosen Öls, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.11 g of 1- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-2-nitro-benzene are added to 200 ml of ethanol Room temperature over a period of 6 hours in the presence of 0.5 g Pd / C (10%) stirred under a hydrogen atmosphere. After filtration and distillation of the solvent in vacuo 8.5 g of a colorless oil, which without further cleaning is used in the next stage.

    c) 1-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-2-isocyanat-benzol:c) 1- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxy-2-isocyanate-benzene:

    Zu 8 g 2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-anilin in 80 ml Dioxan werden 5,5 ml Trichlormethyl-chlorformiat (Diphosgen) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 60°C wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 9 g Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.5.5 ml of 8 g of 2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-aniline in 80 ml of dioxane are added Trichloromethyl chloroformate (diphosgene) given. After stirring for 2 hours at 60 ° C the solvent is distilled off in vacuo. There remain 9 g of crude product, which is used in the next stage without further cleaning.

    d) 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-phenyl-imidazolidin-2,4-diond) 3- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -5-phenylimidazolidine-2,4-dione

    Zu einer Lösung von 6,6 g Phenylglycin und 2,9 g Kaliumhydroxid in Wasser (ca. 20 ml) werden 10 g des gemäß Stufe (c) generierten Isocyanats langsam zugesetzt. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit verdünnter, wässriger HCl-Lösung angesäuert (ca. pH 2). Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und in einer Mischung von 8%-iger wässriger HCl-Lösung in Ethanol (150 ml) zum Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden wird langsam abgekühlt und mit wässriger Na2CO3-Lösung (17%-ig) alkalisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Es werden 2,4 g der Titelverbindung erhalten.10 g of the isocyanate generated according to step (c) are slowly added to a solution of 6.6 g of phenylglycine and 2.9 g of potassium hydroxide in water (approx. 20 ml). The mixture is stirred at room temperature for 12 hours, filtered and acidified with dilute, aqueous HCl solution (approx. PH 2). The precipitate formed is separated off and heated to reflux in a mixture of 8% aqueous HCl solution in ethanol (150 ml). After 6 hours, the mixture is slowly cooled and made alkaline with aqueous Na 2 CO 3 solution (17%). The precipitate obtained is recrystallized from ethyl acetate. 2.4 g of the title compound are obtained.

    Beispiel 20:Example 20: 1-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on1- {2- [2- (N, N-dimethylamino,) ethyl] oxy-phenyl} -4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-one

    Figure 00310001
    Figure 00310001

    Zu einer Lösung von 2,4 g 3-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-5-phenylimidazolidin-2,4-dion (siehe Beispiel 9) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden langsam 14,1 ml RED-AI zugegeben. Diese Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und mit wässriger HCl-Lösung (10%-ig) versetzt. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der gesammelten organischen Phasen und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan:Methanol 90:10). Das so erhaltene Öl wird mittels etherischer HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 0,4 g; Schmp.: 220-223°C (Hydrochlorid).    Slowly to a solution of 2.4 g of 3- {2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -5-phenylimidazolidine-2,4-dione (see Example 9) in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran 14.1 ml of RED-AI added. This mixture is stirred for 12 hours at room temperature, cooled and mixed with aqueous HCl solution (10%). After extraction with dichloromethane, drying of the collected organic phases and distilling off the solvent in vacuo, the mixture is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol 90:10). The oil thus obtained is converted into the hydrochloride using ethereal HCl solution.
    Yield: 0.4 g; Mp: 220-223 ° C (hydrochloride).

    Beispiel 21:Example 21: 5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-imidazolidin-2,4-dion5- {2- [2- (N N-dimethylamino,) ethyl] oxy-phenyl} -3-phenyl-imidazolidine-2,4-dione

    Figure 00310002
    Figure 00310002

    a) 2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-benzaldehyd:a) 2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxybenzaldehyde:

    Zu 26 ml 2-Hydroxybenzaldehyd und 90 g K2CO3 in wasserfreiem Aceton werden unter Rühren 58 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid gegeben. Diese Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird abgekühlt und langsam mit verdünnter, wässriger HCl-Lösung (5%-ig) versetzt. Nach Extraktion mit Diethylether wird die wässrige Phase auf pH 9 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der Ethylacetatphase und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum liefern 11 g 2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-benzaldehyd als gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Phase eingesetzt wird. 58 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are added to 26 ml of 2-hydroxybenzaldehyde and 90 g of K 2 CO 3 in anhydrous acetone with stirring. This mixture is heated under reflux for 7 hours. For working up, the mixture is cooled and dilute, aqueous HCl solution (5%) is slowly added. After extraction with diethyl ether, the aqueous phase is adjusted to pH 9 and extracted with ethyl acetate. Drying the ethyl acetate phase and distilling off the solvent in vacuo yield 11 g of 2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxybenzaldehyde as a yellow oil, which is used in the next phase without further purification.

    b) 2-Amino-2-{[2(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-essigsäure:b) 2-Amino-2 - {[2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} acetic acid:

    In 500 ml Ethanol (50%-ig) werden 29 g 2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxybenzaldehyd-hydrochlorid und 73 g Ammoniumcarbonat aufgenommen. Diese Mischung wird mit 16,4 g Kaliumcyanid versetzt. Diese Mischung wird auf 60°C erwärmt und bei konstanter Temperatur 8 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird mit wässriger HCl auf pH 2 angesäuert. Das Ethanol wird vorsichtig im Vakuum abdestilliert und die wässrige Phase wird mit wässriger NaOH-Lösung (10%-ig) alkalisch gestellt (pH 10). Nach Extraktion mit Dichlormathan und Abdestillieren des organischen Lösemittels verbleiben 10 g eines weißen Niederschlags, der in wässriger HBr-Lösung (48%-ig) 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Das Produkt (5 g) wird in Form eines weißen Feststoffs (Schmp.: 195-196°C) nach Einengen und Kristallisation aus Methanol:Essigsäure 50:1 erhalten.In 500 ml of ethanol (50%), 29 g of 2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxybenzaldehyde hydrochloride and 73 g of ammonium carbonate added. This 16.4 g of potassium cyanide are added to the mixture. This mixture is at 60 ° C warmed and stirred at constant temperature for 8 hours. After cooling with aqueous HCl acidified to pH 2. The ethanol is carefully vacuumed distilled off and the aqueous phase is washed with aqueous NaOH solution (10%) made alkaline (pH 10). After extraction with dichloromathan and distillation of the organic solvent remain 10 g of a white precipitate, which in aqueous HBr solution (48%) is heated to reflux for 14 hours. The product (5 g) is in the form of a white solid (mp: 195-196 ° C) after concentration and Crystallization from methanol: acetic acid 50: 1 obtained.

    c) 5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenyl-imidazolidin-2,4-dionc) 5- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -3-phenylimidazolidine-2,4-dione

    Zu einer Lösung von 4 g 2-Amino-2-{[2(N,N-dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}essigsäure und 1,65 g Kaliumhydroxid in Wasser (ca. 20 ml) werden langsam 1,4 ml Phenylisocyanat zugesetzt. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit wässriger HCl-Lösung (10%-ig) angesäuert (ca. pH 2) und zum Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden wird langsam abgekühlt und mit wässriger Na2CO3-Lösung (10%-ig) alkalisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Es werden 3 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (Schmp.: 120-124°C) erhalten.1.4 ml of phenyl isocyanate slowly become a solution of 4 g of 2-amino-2 - {[2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} acetic acid and 1.65 g of potassium hydroxide in water (approx. 20 ml) added. The mixture is stirred at room temperature for 12 hours, filtered, acidified with aqueous HCl solution (10%) (approx. PH 2) and heated to reflux. After 6 hours, the mixture is slowly cooled and made alkaline with aqueous Na 2 CO 3 solution (10%). The precipitate obtained is recrystallized from ethyl acetate. 3 g of the title compound are obtained in the form of a white solid (mp: 120-124 ° C.).

    Beispiel 22:Example 22: 4-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-1-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-on4- {2- [2- (N, N-dimethylamino,) ethyl] oxy-phenyl} -1-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-one

    Figure 00320001
    Figure 00320001

    Zu einer Lösung von 1,5 g 5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-3-phenylimidazolidin-2,4-dion (siehe Beispiel 11 ) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden langsam 8,8 ml RED-Al zugegeben. Diese Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und mit wässriger HCl-Lösung (10%-ig) versetzt. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der gesammelten organischen Phasen und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan:Methanol 90:10). Das so erhaltene Öl wird mittels etherischer HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 0,15 g; Schmp.: 215-218°C (Hydrochlorid).    Slowly to a solution of 1.5 g of 5- {2- [2 (N, N-dimethylamino) ethyl] oxy-phenyl} -3-phenylimidazolidine-2,4-dione (see Example 11) in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran 8.8 ml RED-Al added. This mixture is stirred for 12 hours at room temperature, cooled and mixed with aqueous HCl solution (10%). After extraction with dichloromethane, drying of the collected organic phases and distilling off the solvent in vacuo, the mixture is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol 90:10). The oil thus obtained is converted into the hydrochloride using ethereal HCl solution.
    Yield: 0.15 g; Mp: 215-218 ° C (hydrochloride).

    d) 5-(2-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-1,3-oxazold) 5- (2-hydroxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole

    0,55 g 5-(2-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-1,3-oxazol gemäß Stufe (c) werden in 30 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 0,1 g Pd/C-Katalysator (10%) bei ca. 60°C hydriert (5,7 bar). Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dioxan:Hexan 3:5). Ausbeute: 0,38 g (95%);0.55 g of 5- (2-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole according to step (c) are in 30 ml Tetrahydrofuran in the presence of 0.1 g Pd / C catalyst (10%) at approx. 60 ° C hydrogenated (5.7 bar). After removing the catalyst, the solvent is removed in vacuo distilled off and the remaining residue chromatographed on silica gel (Dioxane: Hexane 3: 5). Yield: 0.38 g (95%);

    e) 5-{2-[2(N,N-Dimethylamino)ethyl]oxy-phenyl}-2-phenyl-1,3-oxazole) 5- {2- [2 (N, N-Dimethylamino) ethyl] oxyphenyl} -2-phenyl-1,3-oxazole

    0,38 g 5-(2-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-1,3-oxazol werden in 6 ml DMF gelöst und bei 0°C langsam mit 1,6 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Hexan versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine zuvor 30 Minuten gerührte Mischung aus 0,69 g 2-N,N-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid und 4,8 mmol Lithiumhexamethyldisilazan in 8 ml DMF zugegeben. Diese Mischung wird für 6 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat:Isopropanol 70:30). Nach der Reinigung wird die Titelverbindung in das Hydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 0,18 g (33%), Schmp. (Hydrochlorid): 246-247°C;

    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    0.38 g of 5- (2-hydroxyphenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole are dissolved in 6 ml of DMF and 1.6 ml of a 1 molar solution of lithium hexamethyldisilazide in hexane are slowly added at 0 ° C. After stirring for 15 minutes at room temperature, a mixture of 0.69 g of 2-N, N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 4.8 mmol of lithium hexamethyldisilazane in 8 ml of DMF, which had been stirred for 30 minutes, was added dropwise. This mixture is heated to reflux for 6 hours and then freed from the solvent in vacuo. The residue is taken up in water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (ethyl acetate: isopropanol 70:30). After purification, the title compound is transferred to the hydrochloride.
    Yield: 0.18 g (33%), mp (hydrochloride): 246-247 ° C;
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001

    Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Affinität zu oder Aktivität an verschiedenen Rezeptortypen zeigen und eine neuroprotektive Wirkung aufweisen.Surprisingly, it has been found that the compounds according to the invention show affinity for or activity on different types of receptors and one have a neuroprotective effect.

    In vitro und in vivo Versuche haben gezeigt, daß die im Gehirn infolge von Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, globale und fokale Ischämie, Schädel-Hirn-Trauma, Hirn-Ödem und Hirn-Druck auftretenden Zellschäden und Funktionsausfälle z. T. auf einer erhöhten synaptischen Aktivität und somit vermehrter Transmitterfreisetzung beruhen. Neben Glutamat sind Histamin und Serotonin als Neurotransmitter von besonderer Bedeutung. Darüberhinaus werden die Konzentrationen von insbesondere Calcium und Natrium lonen verändert. In vitro and in vivo experiments have shown that the cell damage and dysfunction occurring in the brain as a result of hypoglycemia, hypoxia, anoxia, global and focal ischemia, traumatic brain injury, cerebral edema and cerebral pressure. T. based on increased synaptic activity and thus increased transmitter release. In addition to glutamate, histamine and serotonin are of particular importance as neurotransmitters. In addition, the concentrations of calcium and sodium ions in particular are changed.

    Es ist bekannt, daß nach systemischer Applikation von Glutamat Neuronen im Gehirn von Mäusen zerstört werden (S.M. Rothman und T.W. Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987) 299). Dieser Befund läßt unter anderem den Schluß zu, daß Glutamat eine Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt (R.Schwarcz und B. Meldrum, The Lancet 11 (1985) 140). Weiterhin sind Substanzen wie z.B. Quisqualinsäure, Kaininsäure, Ibotensäure, Glutaminsäure, N-Methyl-Dasparaginsäure (NMDA) und α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazol-propionsäure (AMPA) als exogene bzw. endogene Neurotoxine bekannt. Gehirnläsionen, die mit solchen Substanzen induziert werden können, sind vergleichbar mit jenen, welche mit Zusammenhang mit Epilepsie und anderen neurodegenerativen Erkrankungen - wie z.B. Morbus Huntington und Morbus Alzheimer - auftreten. Substanzen und lonen, welche die Aktivität der Glutamat-Rezeptoren und des mit diesem Rezeptor verbundenen lonenkanals hemmen - wie z.B. kompetitive und nicht-kompetitive Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren - schützen Gehirnzellen vor hypoxischen bzw. ischämischen Schäden. Diese Befunde zeigen, daß die Glutamat-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Vermittlung des ischämischen Schadens spielen.It is known that after systemic application of glutamate, neurons in the brain of mice are destroyed (SM Rothman and TW Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987) 299). This finding suggests, among other things, that glutamate plays a role in neurodegenerative diseases (R. Schwazcz and B. Meldrum, The Lancet 11 (1985) 140). Furthermore, substances such as quisqualic acid, kainic acid, ibotenic acid, glutamic acid, N-methyl-aspartic acid (NMDA) and α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazole-propionic acid (AMPA) are known as exogenous or endogenous neurotoxins. Brain lesions that can be induced with such substances are comparable to those that occur in connection with epilepsy and other neurodegenerative diseases - such as Huntington's disease and Alzheimer's disease. Substances and ions that inhibit the activity of the glutamate receptors and the ion channel connected to this receptor - such as competitive and non-competitive antagonists of excitatory amino acids - protect brain cells from hypoxic or ischemic damage. These findings show that the glutamate receptors play an important role in mediating ischemic damage.

    Der Nachweis der Wirkung am AMPA Rezeptor wurde mittels Elektrophysiologie an neuronalen Zellen (Patch-Clamp-Methode) geführt (M. L. Mayer, L. Vyklicky and G. L. Westbrook, J. Physiol. 415 (1989) 329-350).
    Die Testung erfolgte bei einer Testkonzentration von 100 µM. Hemmung des Kainat-induzierten Signals am AMPA-Rezeptor Beispiel AMPA
    Inh. [%]         1 56 2 96 3 74 5 76 7 39 8 77 10 98 17 53     The detection of the effect on the AMPA receptor was carried out by means of electrophysiology on neuronal cells (patch-clamp method) (ML Mayer, L. Vyklicky and GL Westbrook, J. Physiol. 415 (1989) 329-350).
    The test was carried out at a test concentration of 100 µM. Inhibition of the kainate-induced signal at the AMPA receptor example AMPA
    Inh. [%]     1 56 2 96 3 74 5 76 7 39 8th 77 10 98 17 53

    Der Nachweis der Affinität zur "Na+ Kanal site 2"-Bindungsstelle wurde wie von G.B. Brown (J. Neurosci. 6 (1986) 2064) beschrieben geführt. Die Testung erfolgte typischerweise bei einer Testkonzentration von 10µM.

    Figure 00400001
    The detection of the affinity for the "Na + Kanal site 2" binding site was carried out as described by GB Brown (J. Neurosci. 6 (1986) 2064). The testing was typically carried out at a test concentration of 10µM.
    Figure 00400001

    Die oben beschriebenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei neurodegenerativen Erkrankungen sowie Gehirnischämie verschiedener Genese eingesetzt werden können. Hierunter fallen beispielsweise: Status epileptikus, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, amyotrope laterale Sklerose, Huntington's Disease, Morbus Alzheimer, Hypotonie, Herzinfarkt, Hirndruck (erhöhter intrakranialer Druck), ischämischer und hämorrhagischer Stroke, globale cerebrale Ischämie bei Herzstillstand, Diabetische Polyneuropathie, Tinitus, perinatale Asphyxie, Psychose, Schizophrenie, Depression und Morbus Parkinson.The results described above show that the compounds of the general Formula (I) for neurodegenerative diseases and brain ischemia different genesis can be used. This includes, for example: Status epilepticus, hypoglycemia, hypoxia, anoxia, brain trauma, brain edema, amyotropic lateral sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, hypotension, Heart attack, intracranial pressure (increased intracranial pressure), ischemic and hemorrhagic stroke, global cerebral ischemia in cardiac arrest, diabetic Polyneuropathy, tinitus, perinatal asphyxia, psychosis, schizophrenia, depression and Parkinson's disease.

    Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c., i.v., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.The compounds of general formula (I) can be used alone or in combination with other active substances according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active ingredients. suitable Application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.c., i.v., i.m.) and infusion - juices, Emulsions or dispersible powder. The share of pharmaceutical active compound (s) in each case in the range from 0.1 to 90% by weight, preferably 0.5 up to 50% by weight of the total composition, i.e. in quantities the are sufficient to reach the dosage range given below. Appropriate tablets can, for example, by mixing the or the Active substances with known auxiliary substances, for example inert diluents, such as Calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as Magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate obtained become. The tablets can also consist of several layers.

    Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Correspondingly, coated tablets can be coated analogously to the tablets manufactured cores with agents commonly used in dragee coatings, for example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or Sugar. To achieve a deposit effect or to avoid it of incompatibilities, the core can also consist of several layers. Likewise, the coated tablet case can also be used to achieve a deposit effect there are several layers, the ones mentioned above for the tablets Excipients can be used.

    Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can also have a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or Sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. You can also use suspension aids or Thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example Condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.

    Injektions- und infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.Injection and infusion solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of Isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally under Use of emulsifiers and / or dispersants, for example if water is used as a diluent, organic if necessary Solvents can be used as solubilizers or auxiliary solvents, manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.

    Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
    Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
    Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.    The capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
    Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
    Examples of auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (for example petroleum fractions), oils of vegetable origin (for example peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (for example ethanol or glycerol), carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic rock flour (e.g. highly disperse silica and silicates), sugar (e.g. cane, milk and dextrose) emulsifiers (e.g. lignin, sufite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate) mentioned.

    Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise parenteral - insbesondere auf dem Wege der Infusion - intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
    Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
    Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.    The application is carried out in the usual way, preferably parenterally - in particular by infusion - intravenously. In the case of oral use, the tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned. Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, in addition to the auxiliaries mentioned above, the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
    In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
    The dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.

    Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on the body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses a day to distribute.

    Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. deren Säureadditionssalze auch mit andersartigen Wirkstoffen kombiniert werden.Furthermore, the compounds of general formula 1 or their Acid addition salts can also be combined with other active ingredients.

    Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:The following examples illustrate the present invention without, however, in to limit their scope:

    Pharmazeutische FormulierungsbeispielePharmaceutical formulation examples

    A)A) Tablettentablets pro Tabletteper tablet Wirkstoffactive substance 100 mg100 mg Milchzuckerlactose 140 mg140 mg Maisstärkecorn starch 240 mg240 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 15 mg15 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 5 mg5 mg 500 mg500 mg

    Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet , knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 400 mg The finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together. The mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried. The granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size. B) tablets per tablet active substance 80 mg lactose 55 mg corn starch 190 mg Microcrystalline cellulose 35 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg Sodium carboxymethyl starch 23 mg magnesium stearate 2 mg 400 mg

    Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C) Ampullenlösung Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml The finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved. The sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size. C) ampoule solution active substance 50 mg sodium chloride 50 mg Aqua per inj. 5 ml

    Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.The active ingredient is at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water dissolved and mixed with sodium chloride as an isotonan. the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions in ampoules filled, which are then sterilized and melted. The ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.

    Claims (10)

    1. Compounds of general formula (I)
      Figure 00550001
      wherein
      A
      denotes a furan, tetrahydrofuran, dioxolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, triazoline, triazolidine, oxazole, oxazoline, oxadiazole but not 1,2,4-oxadiazole, isoxazole or isoxazoline, each of which may be mono- or polysubstituted by C1-C4-alkoxy, OH, =O or C1-C4-alkyl, whilst the C1-C4-alkyl group may in turn be substituted by fluorine, chlorine, bromine, OH or -NR6R7;
      X
      denotes oxygen;
      R1
      denotes a C1-C4-alkyl group which is substituted by -CONHSO2R8, -CONR6R7, -CH=NOR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -NHCOOR8, -OCONR6R7, -SO2NR6R7 or by an N-oxide of the formula -NOR6R7;
      R2 and R3
      which may be identical or different denote hydrogen, -NR6R7, fluorine, chlorine, bromine, nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
      R4 and R5
      which may be identical or different denote hydrogen, -NR6R7, fluorine, chlorine, nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
      R6
      denotes hydrogen, C3-C6-cycloalkyl or C1-C4-alkyl, each of which may be mono- or polysubstituted by hydroxy, phenyl, benzyl or C1-C4-alkoxy,
      R6
      denotes phenyl, which may optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine, -OR8, C1-C4-alkyl, preferably -CH3, -SO3H or -COOR8;
      R7
      denotes hydrogen, C3-C6-cycloalkyl or C1-C4-alkyl, each of which may be mono- or polysubstituted by hydroxy, phenyl, benzyl or C1-C4-alkoxy,
      R7
      denotes phenyl, which may optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine, -OR8, C1-C4-alkyl, preferably -CH3, -SO3H, or -COOR8;
      or
      R6 and R7
      together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which may contain nitrogen or oxygen as further heteroatoms, whilst the heterocycle may be substituted by C1-C4-alkyl, phenyl or benzyl;
      R8
      denotes hydrogen, C1-C4-alkyl, a benzyl or phenyl group which may optionally be mono- or polysubstituted by OH, chlorine, bromine or OCH3, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
    2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein
      A
      denotes a furan, tetrahydrofuran, dioxolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, triazoline, triazolidine, oxazole, oxazoline, oxadiazole but not 1,2,4-oxadiazole, isoxazole or isoxazoline, each of which may be mono- or polysubstituted by C1-C4-alkoxy, OH, =O or C1-C4-alkyl, whilst the C1-C4-alkyl group may in turn be substituted by fluorine, chlorine, bromine, OH or -NR6R7;
      X
      denotes oxygen;
      R1
      denotes C1-C4-alkyl which is substituted by -NR6R7 or by an N-oxide of the formula -NOR6R7;
      R2 and R3
      which may be identical or different denote hydrogen, -NR6R7, fluorine, chlorine, bromine, nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
      R4 and R5
      which may be identical or different denote hydrogen, -NR6R7, fluorine, chlorine, nitro, CF3, CN, -OR8, C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl or phenyloxy;
      R6
      denotes hydrogen or C1-C4-alkyl which may be mono- or polysubstituted by hydroxy, phenyl, benzyl or C1-C4-alkoxy,
      R7
      denotes hydrogen or C1-C4-alkyl which may be mono- or polysubstituted by hydroxy, phenyl, benzyl or C1-C4-alkoxy, or
      R6 and R7
      together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated heterocycle selected from the group comprising pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, whilst the abovementioned heterocycles may optionally be substituted by methyl, ethyl, propyl or benzyl;
      R8
      denotes hydrogen, C1-C4-alkyl, benzyl or phenyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
    3. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 or 2, wherein
      A
      denotes a group selected from among pyrrole, pyrazole, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, oxazole, oxazoline, isoxazole, 1,3,4-oxadiazole or oxadiazoline which may optionally be mono- or polysubstituted by OH, =O, C1-C4-alkyloxy or by C1-C4-alkyl, whilst the C1-C4-alkyl group may in turn be substituted by chlorine, bromine, OH or
      -NR6R7;
      X
      denotes oxygen;
      R1
      denotes C1-C4-alkyl which is substituted by -NR6R7;
      R2 and R3
      denote hydrogen;
      R4 and R5
      denote hydrogen;
      R6
      denotes hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
      R7
      denotes hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
      or
      R6 and R7
      together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated heterocycle selected from the group comprising piperidine, piperazine or morpholine which may optionally be substituted by methyl, ethyl or benzyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
    4. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 3, wherein
      A
      denotes a group selected from among pyrrole, pyrazole, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, oxazole, oxazoline, isoxazole, 1,3,4-oxadiazole or oxadiazoline which may optionally be mono- or polysubstituted by OH, =O, C1-C4-alkyloxy or by C1-C4-alkyl, whilst the C1-C4-alkyl group may in turn be substituted by chlorine, bromine, OH or -NR6R7;
      X
      denotes oxygen;
      R1
      denotes an ethyl or propyl group which is substituted by - NR6R7;
      R2 and R3
      denote hydrogen;
      R4 and R5
      denote hydrogen;
      R6
      denotes hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
      R7
      denotes hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
    5. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 4, wherein the group
      Figure 00590001
      may denote one of the following groups
      Figure 00600001
      X
      denotes oxygen;
      R1
      denotes an ethyl or propyl group which is substituted by -NR6R7;
      R2 and R3
      denote hydrogen;
      R4 and R5
      denote hydrogen;
      R6
      denotes hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
      R7
      denotes hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl,
      optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and the mixtures thereof, optionally in the form of their tautomers, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
    6. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 5, wherein the group
      Figure 00610001
      may represent one of the following groups:
      Figure 00610002
      X
      denotes oxygen;
      R1
      denotes an ethyl or propyl group with is substituted by -NR5R7;
      R2 and R3
      denote hydrogen;
      R4 and R5
      denote hydrogen;
      R5
      denote hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;
      R7
      denotes hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl,
      optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and the mixtures thereof, optionally in the form of their tautomers, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
    7. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 6, wherein the group
      Figure 00620001
      may denote one of the following groups
      Figure 00620002
      X
      denotes oxygen;
      R1
      denotes -CH2-CH2-NR6R7;
      R2 and R3
      denote hydrogen;
      R4 and R5
      denote hydrogen;
      R6
      denotes methyl;
      R7
      denotes methyl,
      optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and the mixtures thereof, optionally in the form of their tautomers, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
    8. Use of a compound of general formula (I) according to claims 1 to 7 as a pharmaceutical composition for the treatment of neurodegenerative disorders and cerebral ischaemia of various origins.
    9. Pharmaceutical preparations containing, as active substance, one or more compounds of general formula (I) according to claims 1 to 7 or the physiologically acceptable acid addition salts thereof combined with conventional excipients and/or carriers.
    10. Process for preparing compounds of general formula (I)
      Figure 00640001
      wherein A, X and the groups R1, R2, R3, R4 and R5 are defined as in claims 1 to 7, characterised in that a compound of general formula (II)
      Figure 00640002
      wherein A, X and the groups R2, R3, R4 and R5 are defined as in claims 1 to 7, is reacted under basic conditions with electrophiles of general formula L-R1, where L is a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, methanesulphonyl, trifluoromethanesulphonyl or p-toluenesulphonyl and R1 is defined as in claims 1 to 7
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