DD156808A5 - METHOD OF PREPARING 1,1-DIPHENYL 1-2- (1.2.4.-ARIAZOL-1-YL) -ETHANE-1-UP - Google Patents
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Abstract
Description
_ 4- _ 4
1,1 -Diphenyl-2 - (1.2.4 -triazol-1-yl) -äthan-1 -1,1-diphenyl-2 - (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-1 -
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft l,l-Diphenyl-2-(1.2.4-triazol-l-yl)- -äthan-1-öle und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, The invention relates to 1,1-diphenyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-1-oils and their pharmacologically acceptable acid addition salts,
· · * die als Chemotherapeutika, insbesondere als Antimykotika, zur innerlichen oder äußerlichen Anwendung verwendet werden können.· · * Which can be used as chemotherapeutic agents, in particular as antimycotics, for internal or external use.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es sind zahlreiche antimykotische Mittel, z.B. Miconazol oder Clotrimazol, bekannt. Ihre Wirkungen befriedigen nicht immer. Characteristic of the known technical solutions Numerous antifungal agents, eg miconazole or clotrimazole, are known. Their effects do not always satisfy.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue und wirksamere Antimykotika zur Verfügung zu stellen.The present invention has for its object to provide new and more effective antimycotics available.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I 25It has now been found that compounds of the general formula I 25
ι Γι—V--' a ι Γι -V-- ' a
(I)(I)
TOTO
in der einer der Reste R bis r ein Chloratom bedeutet und die anderen, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom oder Chloratom bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.in which one of the radicals R to R is a chlorine atom and the others, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or chlorine atom, and their pharmacologically acceptable acid addition salts have valuable pharmacological properties.
- 2 - O.Z. OO5O/O34358- 2 - OZ OO5O / O34358
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen der Substituent R in para-Stellung zur Äthylkette steht, und die der allgemeinen Formel II entsprechenOf the compounds of the formula I according to the invention are those compounds in which the substituent R is in the para position to the ethyl chain, and corresponding to the general formula II
(id(id
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionsprodukte besonders bevorzugt.and their pharmacologically acceptable acid addition products are particularly preferred.
Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglieher Salze kommen insbesondere Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Nicotinsäure in Frage oder können beispielsweise Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seite 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen-werden.As customary acids for the formation of pharmacologically tolerated salts, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid and nicotinic acid are particularly suitable or can be used, for example, advances in drug research, volume 10, pages 224 to 225, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, be removed.
Bevorzugt werden die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salpetersäure oder Salzsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut kristallisierende Salze bilden.Preference is given to the inorganic acids mentioned, in particular nitric acid or hydrochloric acid, which form particularly well crystallizing salts with the compounds according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Reste R bis RJ voneinander verschieden sind oder bei denen die Phenylreste einen gleichen Substituenten in unterschiedlicher Stellung tragen, weisen mit dem C-Atom, daß die Hydroxylgruppe trägt, ein Asymmetriezentrum auf. Die Trennung, Isolierung oder Herstellung eines bestimmten optischen Isomeren kann in an sich üblicher Weise erfolgen.The compounds according to the invention in which the radicals R to R J are different from one another or in which the phenyl radicals carry an identical substituent in different positions, have an asymmetric center with the carbon atom bearing the hydroxyl group. The separation, isolation or preparation of a specific optical isomer can be carried out in a conventional manner.
- 3 - °·2· OO5O/O34358- 3 - ° · 2 · OO5O / O34358
Die optischen Isomeren und ihre Herstellung sollen von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt werden.The optical isomers and their preparation are intended to be encompassed by the present invention.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIThe compounds of general formula I and their acid addition salts are prepared by reacting a compound of general formula III
< ) (III)< ) (III)
ZJ^^2 Z J ^^ 2
in der R bis R die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom steht, mit 1.2.4-Triazol IVin which R to R have the meanings given for formula I and X is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, with 1.2.4-triazole IV
• . N•. N
'-H · (IV)-H · (IV)
in an sich üblicher Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch' verträgliches Säureadditionssalz überführt.in a conventional manner and, if appropriate, converting the compound obtained into a pharmacologically acceptable acid addition salt.
Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise mit stöchiometrischen Mengen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels "oder mit überschüssigem 1.2.4-Triazol, sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch geführt.This reaction is conveniently carried out with stoichiometric amounts in the presence of an acid-binding agent "or with excess 1,2,4-triazole, both in the presence and in the absence of a solvent or diluent.
Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend organische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Hexamethylphosphor triamid, Acetonitril oder Benzol verwendet.The diluents used are predominantly organic solvents, for example dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile or benzene.
Als säurebindendes Mittel eignet sich vorzugsweise ein. Überschuß an 1.2.4-Triazol oder eines der üblichen SäureuAs an acid-binding agent is preferably a. Excess of 1,2,4-triazole or one of the usual acids
: - 4 - 0.2. OO5O/O34358: - 4 - 0.2. OO5O / O34358
Pbindungsmittel, wie z.B. Hydroxide, Carbonate und Alkoholate von Alkali- und Erdalkalimetallen, insbesondere des Natriums, Kaliums, Magnesiums oder Calciums, sowie organische Basen, wie beispielsweise Pyridin oder tertiäre Amine, 5. wie Triäthylamin. P binders, such as hydroxides, carbonates and alkoxides of alkali and alkaline earth metals, in particular of sodium, potassium, magnesium or calcium, and organic bases, such as pyridine or tertiary amines, such as triethylamine 5.
Die Reaktionstemperaturen könne in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempera-The reaction temperatures can be varied within a relatively wide range. In general, one works with tempera
türen von 0 bis 1500C, vorzugsweise von 30 bis 1200C.doors from 0 to 150 0 C, preferably from 30 to 120 0 C.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III kann in an sich bekannter Weise nach Methoden zur Darstellung tertiärer Alkohole aus Ketonen oder Carbonsäurederivaten und Grignard-Verbindungen durchgeführt werden, wie es beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 13/2a, 46-527 (1973) beschrieben wird.The preparation of the starting compounds of the formula III can be carried out in a manner known per se by methods for preparing tertiary alcohols from ketones or carboxylic acid derivatives and Grignard compounds, as described, for example, in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume 13 / 2a , 46 527 (1973).
Verwendet man beispielsweise l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(4- -chlorphenyl)-2-chlor-äthan-l-ol, dargestellt aus 2,2',4'-Trichloracetophenon und 4-Chlorphenyl-magnesniumbromid und 1.2.4-Triazol als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:For example, using 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (4-chlorophenyl) -2-chloroethane-1-ol represented by 2,2 ', 4'-trichloroacetophenone and 4-chlorophenyl magnesium bromide and 1.2.4-triazole as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following formula scheme:
. Cl Cl, Cl Cl
P=N OH [^ P^N OHP = N OH [^ P ^ N OH
Cl-CH0-C-/ \-Cl -HCl N^^N-CH^-C-Cl-CH 0 -C- / \ -Cl- HCl N ^^ N-CH ^ -C-
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen ausgezeichnete, chemotherapeutische, insbesondere ant.imykotische Eigenschaften.The compounds of the formula I and their salts have excellent, chemotherapeutic, in particular antifungal properties.
- 5 - °·2- OO5O/O34358- 5 ° - 2 - OO5O / O34358
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein antimykotische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.The present invention therefore also an antifungal agent, characterized by a content of a compound of general formula I or their pharmacologically acceptable acid addition salt as the active ingredient in addition to conventional carriers and diluents.
Die überraschende antimikrobielle Wirksamkeit in vitro wurde in folgendem Test gegen Candida albicans aufgezeigt:The surprising antimicrobial activity in vitro was demonstrated in the following test against Candida albicans:
Pseudomyzel- und Myzelphasentest mit Candida albicans:Pseudomycelium and mycelial phase test with Candida albicans:
Dieser Test berücksichtigt, daß C. albicans in vivo nicht nur Sproßzellen, sondern auch Pseudomyzel und echtes Myzel ausbilden kann (Dimorphie). In vitro wird die Ausbildung aller Wachstumsphasen dieses Keimes und der Einfluß von anti myzetisch wirksamen Substanzen in folgender Weise geprüft: Candida albicans (Robin) Berkhout No 20/M (Stamm der Mykothek, Nordmark-Werke GmbH) wird mit der 'Impföse einerseits auf die Oberfläche A des Nährmediums (Brain Heart Infusion, Difco) und andererseits bei B als Stichkultur angeimpft (Figur). · 'This test takes into account that C. albicans can form not only shoot cells in vivo, but also pseudomyzel and true mycelium (dimorphia). In vitro, the development of all stages of growth of this germ and the influence of anti mycetically active substances in the following manner is tested: Candida albicans (Robin) Berkhout No 20 / M (strain of the Mykothek, Nordmark-Werke GmbH) with the 'Impföse on the one hand to the Surface A of the nutrient medium (Brain Heart Infusion, Difco) and on the other hand inoculated at B as a puncture culture (Figure). · '
Im Bereich der Stichkultur wird zusätzlich ein Deckglas C aufgelegt (mikroaerophile Bedingungen). Die Petrischale D enthält im Nährmedium eine geometrisch abgestufte Verdünnungsreihe der jeweiligen Prüfsubstanz. Nach Inkubation dieser Testplatten (2 Tage, 37°C) sind in präparatefreien Kontrollplatten im aeroben Berzirk A ausschließlich Sproßzellen (Hefephase), im mikroaerophilen Bezirk B ausschließlieh Pseudohyphen und echte Hyphen gewachsen. : In the area of engraving culture, a cover glass C is additionally applied (microaerophilic conditions). The Petri dish D contains in the nutrient medium a geometrically graduated dilution series of the respective test substance. After incubation of these test plates (2 days, 37 ° C) are in seed-free control plates in the aerobic district A only growth cells (yeast phase), in the microaerophilic district B exclusively pseudohyphae and true hyphae grown. :
Als minimale Hemmkonzentrationen wurden diejenigen Konzentrationsstufen des Prüfpräparates bezeichnet, bei denen eine 100 #ige Hemmung des jeweiligen Pilzwachstums zu beobachten war. The minimum inhibitory concentrations were those concentration levels of the investigational medicinal product in which a 100% inhibition of the respective fungal growth was observed.
O. Z.O. Z.
OO5O/O34358OO5O / O34358
Uiese Testanordnung ermöglicht es, zwischen der minimalen Hemmkonzentration der Hefephase (MHK fenhase^ und der MHK der Pseudomyzelphase bzw. Myzelphase (MHK für Candida albicans zu unterscheiden.This test arrangement makes it possible to differentiate between the minimal inhibitory concentration of the yeast phase (MHK fenhase) and the pseudomycel phase or MIC (MHC) for Candida albicans.
MyzelphaseMyzelphase
Während die MHK-Werte für die Hefephase bei über 128,ug/ml liegen, ergeben sich für die Mycelphase äußerst niedrige MHK-Werte, wie aus der Tabelle 1 hervorgeht.While the MIC values for the yeast phase are above 128 μg / ml, the mycelial phase has extremely low MIC values, as shown in Table 1.
Beispiel Nr.Example no.
RJ RJ
R-R-
SaIzSAIZ
MHKMyzelph. LD 50 (Maus) (/ug/ml) p.o. (mg/kg) MHK Mycelph. LD 5 0 (mouse) (/ ug / ml) po (mg / kg)
- 7 - °·ζ- ΟΟ5Ο/Ο34358- 7 - ° · ζ - ΟΟ5Ο / Ο34358
Die antlmikrobielle Wirksamkeit in vitro gegen Dermato-, phyten wurde Im Agar-Dilutionstest (Lit.: P. Klein "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis") ermittelt. Das Ergebnis dieser Untersuchungen am Beispiel der Verbindung Nr. 3 zeigt Tabelle 2.The antimicrobial efficacy in vitro against dermato- phytes was determined in the agar dilution test (Lit .: P. Klein "Bacteriological Foundations of Chemotherapeutic Laboratory Practice"). The result of these investigations using the example of compound no. 3 is shown in Table 2.
E. floccosum No. 157 16E. floccosum no. 157 16
--
Experimentelle Candidose der Maus durch Candida albicansExperimental candidiasis of the mouse by Candida albicans
Zur Feststellung der oralen Wirksamkeit wurden Gruppen von jeweils 10 ca. 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit je 50 mg/kg Hydrocortison i.m. vorbehandelt, um ein gutes Angehen der Infektion zu erzielen. Die Mäuse wurden dann mit je 500.000 Candida albicans-Keimen i.v. infiz-iert und danachTo determine the oral efficacy, groups of 10 mice weighing approximately 20 g each were treated for 2 days with 50 mg / kg hydrocortisone i.m. pretreated to get a good approach to the infection. The mice were then i.v. each with 500,000 Candida albicans germs. infected and after
0.2. OO5O/O343580.2. OO5O / O34358
r 4 Tage lang zweimal täglich mit je 100 mg/kg der zur prüfenden Substanz oral behandelt. For 4 days twice daily with 100 mg / kg of the substance to be tested orally.
Neben der infizierten Gruppe und der nicht behandelten S Kontrollgruppe wurde zum Vergleich je eine Gruppe mit den Referenzsubstanzen Miconazol und Clotrimazol behandelt.In addition to the infected group and the untreated S control group, one group each was treated with the reference substances miconazole and clotrimazole for comparison.
Aus der Tabelle 3 geht hervor, daß am 10. Tag post infectionem noch bis zu 100 % der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tiere leben, während in der Kontrollgruppe und bei den mit den Referenzsubstanzen behandelten Tiere nur noch bis zu 30 % überleben.Table 3 shows that up to 100 % of the animals treated with the compounds according to the invention live on the 10th day after infection, while only up to 30 % survive in the control group and in the animals treated with the reference substances.
(Dosierung: 2 χ tgl. 100 mg/kg)(Dosage: 2 χ daily 100 mg / kg)
ΟΟ5Ο/Ο34358ΟΟ5Ο / Ο34358
Zur Prüfung der Wirkungsintensität in vivo wurden Gruppen von jeweils 10 Mäusen, wie oben beschrieben, mit Candida albicans-Keimen infiziert und anschließend 4 Tage lang zweimal täglich mit 46,4 mg/kg (Tabelle 4) bzw. 21,5 mg/kg ('-Tabelle 5) einer Auswahl von Prüf substanzen behandelt.Groups of 10 mice each, as described above, were infected with Candida albicans germs to test the intensity of action in vivo, followed by 46.4 mg / kg (Table 4) or 21.5 mg / kg (4) twice a day for 4 days. 'Table 5) treated a selection of test substances.
(Dosierung: 2 χ tgl. 46,4 mg/kg)(Dosage: 2 χ daily 46.4 mg / kg)
Beispiel Anzahl der überlebenden Tiere am .... Tag Nr. post infectionemExample Number of surviving animals on the ... Day Nr. Post infectionem
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7- 8. 9-1. 2. 3. 4. 5. 6. 7- 8. 9-
3 43 4
ilil
Clotrimazol KontrolleClotrimazole control
10 10 10 10 10 10 10 10 910 10 10 10 10 10 10 10 9
10 10 10 10 10 10 10 10 1010 10 10 10 10 10 10 10 10
10 10 10 10 10 10 10 10 910 10 10 10 10 10 10 10 9
10 10 10 10 10 10 10 910 10 10 10 10 10 10 9
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 9 8 8 7 6 6 10 10 8 7 4 3 110 10 10 10 10 10 10 10 10 10 9 8 8 7 6 6 10 10 8 7 4 3 1
(Dosierung: 2 χ tgl. 21,5 mg/kg)(Dosage: 2 χ daily 21.5 mg / kg)
- ίο - o.z. 0050/034358- ίο - o.z. 0050/034358
'*" Erläuterungen zu den Tabellen 3, 4 und 5- *" .: '*' Explanatory notes to Tables 3, 4 and 5- * '. :
1 = l,l-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-S -äthan-1-ol1 = 1, 1-bis (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -S-ethane-1-ol
2 = l,l-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-2 = 1, 1-bis (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -
-äthan-l-ol-hydrochloridethane-l-ol hydrochloride
3 = l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-3 = 1- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1.2.4-
-triazol-1-yl)-äthan-1-oltriazol-1-yl) -ethane-1-ol
4 = l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4- -triazol-1-yl)-äthan-l-ol-hydrochlorid4 = 1- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-1-ol hydrochloride
5 = l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-5 = 1- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1.2.4-
-triazol-l-yl)-äthan-l-ol-nitrattriazol-l-yl) -ethane-l-ol-nitrate
6 = l-Phenyl-l-(2-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)- -äthan-l-ol-hydrochlorid6 = 1-phenyl-1- (2-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -äthan-1-ol hydrochloride
7 = l-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-7 = 1-phenyl-1- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -
-äthan-1-ol-hydrochloridethane-1-ol hydrochloride
8 · = l-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-8 x = 1-phenyl-1- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -
-äthan-1-ol-nitratethane-1-ol-nitrate
9 l-Phenyl-l-(2J4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-9 l-phenyl-l- (2 J 4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-
-yl)-äthan-1-olyl) ethane-1-ol
10 .·= l-Phenyl-l-(2}4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-10 · · 1-phenyl-1- (2 ) 4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazole-1-one)
-yl)-äthan-l-ol-hydrochlorid-yl) ethane-l-ol hydrochloride
11 = l-Phenyl-l-(2J4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l- -yl)-äthan-l-ol-nitrat11 = l-phenyl-l- (2 J 4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane-l-ol-nitrate
15 = l-(3-Chlorphenyl)-l-(254-dichlorphenyl)-2-(1.2.4- -triazol-1-yl)-äthan-1-ol15 = 1- (3-chlorophenyl) -1- (2 5 4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-1-ol
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindüngen der allgemeinen Formel I in vivo den in der medizinischen Praxis eingeführten Antimykotika Miconazol (l-[234-Dichlor-ß-(234-dichlorbenzyloxy)phenäthyl]-imidazolnitrat) und Clotrimazol [!-(o-Chlor-^^-diphenyl-ben- zyl)-imidazol], beispielsweise an der mit Candida albicans infizierten Maus, deutlich überlegen sind.The results show that the compounds of general formula I according to the invention in vivo introduced into the medical practice antimycotics miconazole (l- [2 3 4-dichloro-ß- (2 3 4-dichlorobenzyloxy) phenethyl] -imidazolnitrat) and clotrimazole [! - (o-chloro - ^^ - diphenylbenzyl) -imidazole] , for example on the mouse infected with Candida albicans, are clearly superior.
u Ju J
228228
- li - °·2· 0050/034358- li - ° · 2 · 0050/034358
Da die bislang verfügbaren Heilmittel zur Behandlung von Systemmykosen nicht befriedigen und mit einer weiteren Zunahme dieser Erkrankungen gerechnet wird (Lit.: InfectionSince the currently available remedies for the treatment of systemic mycoses are not satisfactory and is expected to further increase these diseases (Lit .: Infection
1, .95 (1974); Chemotherapy _22_, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 11_8, 1269 (1978)), stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine echte Bereicherung des Arzneimittel- 1, 1995 (1974); Chemotherapy _22_, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 11_8, 1269 (1978)), the compounds according to the invention represent a true enrichment of the pharmaceutical
: Schatzes dar. .: Treasure dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet zur oralen und äußerlichen Behandlung von Pilzinfektionen an Mensch und Tier.The compounds according to the invention are particularly suitable for the oral and external treatment of fungal infections on humans and animals.
Als Indikationsgebiete an Mensch und Tier sind beispielsweise: Dermatomykosen, Dermatophytosen und Systemmykosen, insbesondere verursacht durch Dermatophyten, wie Species der Gattungen Epidermophyten, Microsporum oder Trichophyton, Hefen, wie Species der Gattung Candida, und Schimmelpilze, wie Species der Gattungen Aspergillus, Mucor oder Absidia zu nennen.Examples of indications for humans and animals are: dermatomycoses, dermatophytoses and systemic mycoses, in particular caused by dermatophytes, such as species of the genera Epidermophyten, Microsporum or Trichophyton, yeasts such as species of the genus Candida, and molds such as species of the genera Aspergillus, Mucor or Absidia to call.
Die Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen bekannten Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika, verwendet werden.The compounds can be used alone or in conjunction with other known drugs, especially antibiotics.
Die Herstellung der chemotherapeutischen Mittel oder Zubereitungen, die mit üblichen festen, halbfesten^oder flüssiä gen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur innerlichen oder äußerlichen Anwendung geeigneten Dosierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Vermischen (vgl. L.G. Godman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics).The preparation of the chemotherapeutic agents or preparations with conventional solid, semi-solid or flüssi- like carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage for internal or external application in the usual way, in particular by Mixing (see LG Godman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics).
- 12 - O.Z. OO5O/O34358- 12 - O.Z. OO5O / O34358
Als innerliche und äußerliche Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotions, Puder, Gele, Sprays etc. in Betracht.As internal and external forms of administration are, for example, tablets, dragees, capsules, pills, aqueous solutions, suspensions and emulsions, optionally sterile injectable solutions, non-aqueous emulsions, suspensions and solutions, ointments, creams, pastes, lotions, powders, gels, sprays, etc. in consideration.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein,, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.In general, it has proved to be advantageous in both human and veterinary medicine, the active ingredient or in amounts of about 10 to about 250 mg / kg body weight per 24 hours, preferably in the form of several individual doses to achieve the desired results administer. However, it may be necessary to deviate from the stated dosages, depending on the nature and severity of the disease, the method of preparation and the application of the drug, as well as the period or interval within which the administration takes place. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases, the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. The determination of the respectively required optimal dosage and mode of administration of the active ingredients can be done easily by any specialist due to his expertise.
Bei äußerlicher, lokaler Anwendung enthalten die Zubereitung 0,5 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Gew.% Wirkstoff. Bei oraler Gabe kommen als Einzeldosierungen Mengen von 50 bis 250 mg in Betracht. In der Regel wird der Wirkstoff täglieh 1 bis 4 mal verabreicht.For external, topical application, the preparation contains 0.5 to 5, preferably 1 to 2 wt. % Active ingredient. When given orally, amounts of 50 to 250 mg are considered as single doses. In general, the drug is administered daily 1 to 4 times.
Die üblichen galenischen Applikationsformen, wie Tabletten, können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Pölyvinyl-The usual galenic application forms, such as tablets, can be prepared, for example, by mixing the active compound with known excipients, for example inert diluents, such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylidene
.. ' u '.. 'u'
- 13 - 0.Z. OO5Ö/O34358- 13 - 0.Z. OO5Ö / O34358
pyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie: Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.pyrrolidone, calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or depot effecting agents such as : carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. In this case, the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
Lösungen oder Suspension mit den erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem .man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker .oder"Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.Solutions or suspensions containing the active compounds to be used according to the invention may additionally contain taste-improving agents, such as saccharin, cyclamate or sugar and, for example, Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids, such as sodium carboxymethylcellulose, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates. Active-ingredient-containing capsules can be prepared, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier, such as lactose or sorbitol, and encapsulating it in gelatine capsules.
Salben, Pasten, Cremes und Gele für die äußerliche Anwendung können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B; tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels for external use may contain the usual excipients in addition to the active substance (s), e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures of these substances.
t_ -ιt_ -ι
- 14 - 0.2. OO5O/O34358- 14 - 0.2. OO5O / O34358
r Puder und Sprays können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe enthalten,. z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten. · In addition to the active ingredient, powders and sprays may contain the usual excipients. for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain the usual propellants, for example hydrochlorofluorocarbons. ·
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungs-Vermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butyleriglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions may contain, in addition to the active substance (s), the usual excipients, such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyleriglycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, glycerol formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
58,6 g 1-Brom-4-chlorbenzol werden in 2 50 ml Diäthyläther mit 8 g' Magnesiumspänen bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht und anschließend bei 0 bis 1O0C tropfenweisen mit 12,4 g Chloressigsäureäthylester versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eis und wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige Reaktionsprodukt wird nunmehr mit 20,8 g 1.2.4-Triazol und 8,4 g Natriumhydrogencarbonat 2 Stunden lang in der Schmelze bei 130°C Badtemperatur gerührt und anschließend nach Abkühlung mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Nach Umkristallisation aus 1,2-Dichloräthan erhält man 17,3 g kristallines 1,1-Bis-(A-chlor58.6 g of 1-bromo-4-chlorobenzene are brought in 2 50 ml of diethyl ether with 8 g 'magnesium turnings at boiling temperature and then treated dropwise at 0 to 1O 0 C with 12.4 g of ethyl chloroacetate. After stirring for one hour at room temperature, the reaction mixture is treated with ice and aqueous ammonium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oily reaction product is then stirred with 20.8 g of 1.2.4-triazole and 8.4 g of sodium bicarbonate for 2 hours in the melt at 130 ° C bath temperature and then shaken after cooling with water and chloroform. The organic phase is dried with sodium sulfate, concentrated and the residue triturated with diethyl ether. After recrystallization from 1,2-dichloroethane 17.3 g of crystalline 1,1-bis (A-chloro
- 15 - 0.Z- 0050/034358- 15 - 0.Z- 0050/034358
phenyl)-2-( 1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-1-ol rait dem Fp. C16H13Cl2N3O (334,22)phenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -äthan-1-ol Rp. C 16 H 13 Cl 2 N 3 O (334.22)
Durch Behandlung= der Base aus Beispiel 1 mit Chlorwasserstoff, gelöst in Diisopropyläther, erhält man l,l-Bis-(4- -chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan-1-ol-hydrochlorid mit dem Pp. 117°C.Treatment of the base of Example 1 with hydrogen chloride, dissolved in diisopropyl ether, gives l, l-bis (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -äthan-1-ol hydrochloride with the pp. 117 ° C.
29,3 g 1-Brom-4-chlorbenzol werden in 250 ml Diäthyläther mit 4 g Magnesiumspänen bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht und anschließend tropfenweise mit 22,4 g 2,2',4'-Trichloracetophenon versetzt. Nach einer Stunde wird mit wäßriger Ammoniumchlοridlösung zersetzt, die organische Phase . neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige Reaktionsprodukt wird mit 20,8 g 1.2.4-Triazol und 3,4 g Natriumhydrogencarbonat in der Schmelze 2 Stunden bei 1300C Badtemperatur gerührt und nach Abkühlen mit Eiswasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Diäthyläther verrieben. Es werden 22,8 g kristallines l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-29.3 g of 1-bromo-4-chlorobenzene are reacted in 250 ml of diethyl ether with 4 g of magnesium turnings at the boiling point and then treated dropwise with 22.4 g of 2,2 ', 4'-trichloroacetophenone. After one hour, decomposed with aqueous ammonium chloride solution, the organic phase. washed neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oily reaction product is stirred with 20.8 g of 1.2.4-triazole and 3.4 g of sodium bicarbonate in the melt for 2 hours at 130 0 C bath temperature and shaken after cooling with ice water and chloroform. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and triturated with diethyl ether. There are 22.8 g of crystalline 1- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2-
-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan-l-ol mit dem Fp. 187°C erhalten. l6 12 3 3 (3oö,67)- (1.2.4-triazol-1-yl) -äthan-l-ol with the mp. 187 ° C. l6 12 3 3 (3o, 67)
Ber. %: C 52,13 H 3,28 Cl 28,85 N 11,40 Gef. %: 52,06 3,45 29,4 11,27Ber. %: C 52.13 H 3.28 Cl 28.85 N 11.40 Gef. %: 52.06 3.45 29.4 11.27
- 16 - O. Z. OO5O/O34358- 16 - O. Z. OO5O / O34358
*" Beispiel 4 ' Λ * " Example 4 ' Λ
Durch Behandlung der Base aus Beispiel 3 mit Chlorwasserstoff, gelöst in Diisopropyläther, erhält man l-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-d ichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan- -1-ol-hydrochlorid mit dem Pp. 13O0C. ;Treatment of the base from Example 3 with hydrogen chloride, dissolved in diisopropyl ether, gives 1- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane - 1-ol hydrochloride with the Pp. 13O 0 C.;
Durch Behandlung der Base aus Beispiel 3 mit 100 %iger Salpetersäure, gelöst in Diisopropyläther, erhält man l-(4- -Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)~2-(1.2.4-triazol-l-yl)- -äthan-1-ol-nitrat mit dem Pp. 176°C.Treatment of the base from Example 3 with 100% nitric acid dissolved in diisopropyl ether gives 1- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl ) - -äthan-1-ol-nitrate with the Pp. 176 ° C.
Beispiele 6 bis 16Examples 6 to 16
Analog zu den Beispielen 3 bis 5 wurden folgende "Verbindungen synthetisiert:Analogously to Examples 3 to 5, the following compounds were synthesized:
6. l-Phenyl-l-(2-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan- -1-ol-hydrochlorid Pp. 1340C6. l-phenyl-l- (2-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -1--äthan- ol hydrochloride Pp. 134 0 C
7. l-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan- -1-ol-hydrochlorid Pp. 2O8°C7. 1-Phenyl-1- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-1-ol hydrochloride Pp. 2O8 ° C
- -
8.' l-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan-8th.' l-phenyl-l- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -äthan-
-1-ol-nitrat Pp. 201°C *1-ol nitrate Pp. 201 ° C *
9· l-Phenyl-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)- -äthan-1-ol Fp. 2O3°C.9.0-phenyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -äthan-1-ol. M.p. 2O3 ° C.
10. l-Phenyl-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)- -äthan-1-ol-hydrochlorid Pp. l83°C.10. 1-Phenyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -äthan-1-ol hydrochloride M.p. 183 ° C.
.^. ^
U JU J
- 17 - °·2- OO5O/O34358- 17 - ° · 2 - OO5O / O34358
' 11. l-Phenyl-l-(2J4-dlchlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)- -äthan-1-ol-nitrat Pp. 2140C.'11. l-phenyl-l- (2 J 4-dlchlorphenyl) -2- (1.2.4-triazol-l-yl) - ethane-1-ol-nitrate Pp 214 0 C..
12. l-(2-Chlorphenyl)-l-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-'-l-yl)-äthan-l-ol-hydrochloric* Pp. 2280C. 12. 1- (2-Chlorophenyl) -1- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol -'-1-yl) -ethane-1-ol hydrochloric * Pp 228 0 C.
13. l-(2-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan-l-ol Pp. l6l°C13. 1- (2-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-1-ol, mp 166 ° C
14. l-(2-Chlorphenyl)-l-(2J4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan-l-ol-hydrochlorid Pp. 195°C.14. l- (2-chlorophenyl) -l- -2- (1.2.4-triazol-l-yl) -ethane-l-ol hydrochloride Pp (J 4-dichlorophenyl 2). 195 ° C.
15. l-(3-Chlorphenyl)-l-(2}4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-tria-1515. 1- (3-Chlorophenyl) -1- (2 ) 4-dichlorophenyl) -2- (1.2.4-tria-15
zol-1-yl)-äthan-l-ol Pp. 149°C.zol-1-yl) -ethane-1-ol, m.p. 149 ° C.
16. l-(3-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan-l-ol-hydrochlorid Pp. 135°C.16. 1- (3-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-1-ol hydrochloride M.p. 135 ° C.
Beispiele für die Verwendung 20 Examples of use 20
Tablette mit 250 mg WirkstoffTablet with 250 mg active ingredient
Wirkstoff des Beispiels Nr. 3Active ingredient of Example No. 3
U-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-U- (4-chlorophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -
-2-(l.'2.4-triazol-l-yl)-äthan-l-ol] 250 g-2- (1,1'-2,4-triazol-1-yl) -ethane-1-ol] 250g
Kartoffelstärke 100 gPotato starch 100 g
Milchzucker 50 glactose 50 g
Gelatinelösung 4 % ca. 45 gGelatin solution 4 % about 45 g
Talkum 10 gTalc 10 g
1000 Tabl. = ca. 410 g '1000 tabl. = Approx. 410 g '
Herstellung:production:
Der fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milch uThe finely powdered active ingredient, potato starch and milk u
- 18 - O.Z. OO5O/O34358- 18 - O. Z. OO5O / O34358
zucker werden gemischt. Die Mischung wird mit ca. 45 g 4 Gelatinelösung durchfeuchtet, feinkörnig' granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 10 g Talkum vermischt und auf einer Rundläufer-Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden in dicht schließende Behälter aus Polypropylen gefüllt.sugar are mixed. The mixture is moistened with about 45 g of 4 gelatine solution, granulated in fine-grained form and dried. The dry granules are sieved, mixed with 10 g of talc and compressed on a rotary tableting machine into tablets. The tablets are filled into tight-fitting polypropylene containers.
Beispiel 18 Creme mit 2 % Wirkstoff Example 18 cream with 2 % active ingredient
Wirkstoff des Beispiels Nr. 3Active ingredient of Example No. 3
[l-^-ChlorphenyD-l-^^-dichlorphenyl)-[L - ^ - ChlorphenyD-l - ^^ - dichlorophenyl) -
2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-l-ol] 2,0 g2- (l, 2,4-triazol-1-yl) -ethane-1-ol] 2.0 g
Glycerinmonstearat 10,0 gGlycerol monstearate 10.0 g
Cetylalkohol 4,0 gCetyl alcohol 4.0 g
. Polyäthylenglykol-400-stearat 10,0 g, Polyethylene glycol 400 stearate 10.0 g
Polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat ' 10,0 gPolyethylene glycol sorbitan monostearate '10.0 g
Propylenglykol. 6,0gPropylene glycol. 6.0g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 gmethyl p-hydroxybenzoate 0.2 g
Demineralisiertes Wasser ad ' 100,0 gDemineralized water ad '100.0 g
Herstellung:production:
Der feinst gepulverte Wirkstoff wird mit Propylenglykol suspendiert und die Suspension in die auf 65°C erwärmte Schmelze aus Glycerinmpnostearat, Cetylalkohol, PoIyäthylenglykol-400-stearat und Polyäthylenglykolsorbitanm'onostearat gerührt. In diese Mischung wird die 70°C heiße Lösung des p-Hydroxybenzosesäuremethylesters in Wasser emulgiert. Nach dem Erkalten wird die Creme über eine Kolloidmühle homogenisiert und in Tuben abgefüllt.The finely powdered active ingredient is suspended with propylene glycol and the suspension is stirred into the heated to 65 ° C melt of Glycerinmpnostearat, cetyl alcohol, polyethylene glycol 400 stearate and Polyäthylenglykolsorbitanm'onostearat. In this mixture, the 70 ° C hot solution of p-hydroxybenzoic acid methyl ester is emulsified in water. After cooling, the cream is homogenized on a colloid mill and filled into tubes.
- 19 - °·2· OO5O/O34358- 19 - ° · 2 · OO5O / O34358
*" Beispiel 19* "Example 19
Puder mit 2 % WirkstoffPowder with 2 % active ingredient
Wirkstoff des Beispiels Nr. 3Active ingredient of Example No. 3
[l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-[L- (4-chlorophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -
-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan-l-ol] 2,0 g-2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-1-ol] 2.0 g
Zinkoxid 10,0 gZinc oxide 10.0 g
Magnesiumoxid 10,0 gMagnesium oxide 10.0 g
Hochdisperses Siliciumdioxid 2,5 g Magnesiumstearat · . . 1,0 gHighly dispersed silica 2.5 g of magnesium stearate. , 1.0 g
Talkum 74,5 gTalc 74.5 g
Herstellung:production:
Der Wirkstoff wird auf einer Luftstrahlmühle mikronisiert und mit den anderen Bestandteilen homogen vermischt. Die Mischung wird durch Sieb Nr. 7 geschlagen und in Polyäthylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt.'The active ingredient is micronised on an air jet mill and homogeneously mixed with the other ingredients. The mixture is beaten through sieve No. 7 and filled into polyethylene containers with litter.
Zeichn. 'Sign. '
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