EP0938489A1 - Neue phosphonate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Neue phosphonate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Publication number
EP0938489A1
EP0938489A1 EP97950191A EP97950191A EP0938489A1 EP 0938489 A1 EP0938489 A1 EP 0938489A1 EP 97950191 A EP97950191 A EP 97950191A EP 97950191 A EP97950191 A EP 97950191A EP 0938489 A1 EP0938489 A1 EP 0938489A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
compounds
yloxy
methyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97950191A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Kucznierz
Herbert Leinert
Wolfgang Von Der Saal
Richard Neidlein
Christiane Kehr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Priority to EP97950191A priority Critical patent/EP0938489A1/de
Publication of EP0938489A1 publication Critical patent/EP0938489A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Definitions

  • the invention relates to new phosphonates of the general formula I.
  • R.1, R ⁇ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkynyl group, an alkynyl group or an aralkyl group or
  • R * and R ⁇ together represent an alkylene radical which forms a saturated 5- to 8-membered ring with the bonded oxygen atoms and the phosphorus atom carrying the oxygen atoms;
  • R ⁇ represents an optionally substituted amino group, an alkyl group, a cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl radical;
  • n is an integer between 1 and 4,
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of these compounds.
  • the invention also relates to processes for the preparation of the above compounds, medicaments containing such compounds and the use of these compounds in the production of medicaments
  • the phosphonates of the general formula I, their solvates and their salts interfere with the process of blood coagulation by reversibly inhibiting factor Xa and thus prevent the formation of coagulation thrombi. They can therefore be used to combat and prevent diseases such as thrombosis, apoplexy, heart attack, Inflammation and arteriosclerosis can be used
  • Factor Xa is a serine protease of the coagulation system that catalyzes the proteolytic conversion of prothrombin into thrombin.
  • Thrombin as the last enzyme in the coagulation cascade, cleaves fibrinogen to fibrin, which, after cross-linking with factor Xffla, becomes an insoluble gel and forms the matrix for a thrombus.
  • factor Xffla factor Xffla
  • it activates platelet aggregation by proteolysis of its receptor on the blood platelets and in this way also contributes to the formation of thrombus.
  • thrombin concentrations When a blood vessel is injured, these processes are necessary to stop bleeding. Under normal circumstances, there are no measurable thrombin concentrations in the blood plasma.
  • An increase in thrombin concentration can lead to the formation of thrombi and thus to thromboembolic diseases, which are particularly severe in the industrialized countries frequent occurrence Thrombin Xa can be prevented by inhibiting
  • amidinoarylpropanoic acid derivatives such as (+) - (2S) -2- [4- [[(3S) -l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2- naphthyl] propane acid hydrochloride pentahydrate (DX-9065a, formula Ha) inhibit factor Xa (J. Med. Chem.
  • factor Xa inhibitors are 1,2-bis- (5-amidino-2-benzofuranyl) ethane (DABE, formula IIb, Thrombosis Research 1980, 19, 339-349) or also phenylamino methyl naphthamidines of the general formula IIc (WO96 / 16940)
  • novel phosphonates of the general formula I and hydrates, solvates and physiologically acceptable salts thereof according to the invention are potent and selective factor Xa inhibitors
  • R ⁇ , R ⁇ in the general formula I is an alkyl group, this can be straight-chain or branched and contain 1 to 6 carbon atoms.
  • the methyl, ethyl, "-propyl, / -propyl,” -butyl, / -butyl, t-butyl, pentyl and the hexyl group are preferred.
  • R ⁇ , R ⁇ in the general formula I is a cycloalkyl group, this can be substituted or unsubstituted and contain 3 to 8 carbon atoms.
  • the cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclooctyl groups are preferred.
  • R ⁇ , R ⁇ in the general formula I is a hydroxyalkyl group, this can be straight-chain or branched and contain 1 to 6 carbon atoms.
  • the hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl and the hydroxyhexyl group are preferred.
  • R *, R ⁇ in the general formula I is an alkenyl group, this can be straight-chain or branched and contain 2 to 6 carbon atoms.
  • the vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl and the 1-hexenyl groups are preferred.
  • Rl, R ⁇ in the general formula I is an alkynyl group, this can be straight-chain or branched and contain 2 to 6 carbon atoms.
  • the ethynyl and propargyl groups are preferred.
  • Rl, R ⁇ in the general formula I is an aralkyl group, this contains a phenyl group linked to a straight-chain or branched Ci-C6-alkyl chain, a naphthyl group linked to a straight-chain or branched Ci-Cg-alkyl chain or one with a straight-chain chain or branched C j -Cö-alkyl chain linked biphenyl group.
  • the benzyl group, the p-phenylbenzyl group and the naphthylmethyl group are preferred.
  • R and R ⁇ together in the general formula I are an alkylene group, this can be straight-chain or branched and contain 2 to 6 carbon atoms.
  • the ethylene, propylene and 2,3-dimethyl-2,3-butanediyl groups are preferred.
  • R ⁇ in the general formula I is an amino group, this can be unsubstituted or substituted, with one or two C 1 -C 6 -alkyl groups, preferably methyl or ethyl, with one or two C 3 -C 6 -cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, Cyclopentyl, cyclohexyl or cyclooctyl, with one or two Ci-Cg-hydroxyalkyl groups, preferably hydroxyethyl or hydroxypropyl, with one or two C3-Cg-alkenyl groups, preferably allyl, with one or two C3-C6-alkynyl groups, preferably propargyl or with one or two aralkyl groups, preferably benzyl.
  • the specification (Ci-Cg) here stands for a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms, (C3-C8) denotes a branched or unbranched
  • R- in the general formula I is an alkyl group, this can be straight-chain or branched and contain 1 to 6 carbon atoms.
  • R ⁇ in the general formula I is a cycloalkyl group, this can be branched or unbranched and contain 3 to 8 carbon atoms.
  • the cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclooctyl groups are preferred
  • R- in the general formula I is an aryl radical, this means the phenyl, a biphenyl or a naphthyl group.
  • the aryl radical can be unsubstituted or optionally one or more Ci-Cg-alkyl-, preferably methyl, Ci-Cg-alkyloxy -, preferably methoxy, or carry halogen substituents
  • the specification (C ] -Cg) here stands for a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms.
  • Halogens as substituents of the aryl radical can be fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, but preferably chlorine - or be bromine atoms
  • n means an integer between 1 and 4
  • Rl, R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an allyl group, a Propargyl group or a benzyl group, or R * and R 2 together represent an ethylene group or a propylene group,
  • R ⁇ represents an amino group, an N-methylamino group, an N-benzylamino group, an N-allyl-amino group, an N, N-dimethylamino group, a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group or a 4-methoxyphenyl radical and
  • n 1 or 2
  • Rl and R 2 are the same and represent an ethyl group
  • R ⁇ represents a methyl group
  • n the number 2
  • physiologically acceptable salts of the general formula I are, for example, formates, acetates, caproates, oleates, lactates or salts of carboxylic acids with up to 18 carbon atoms or salts of dicarboxylic acids and tricarboxylic acids such as citrates, malonates and tartrates or alkanesulfonates with up to 10 Carbon atoms or p-toluenesulfonates or salicylates or trifluoroacetates or salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid.
  • the compounds of formula I with one or two free acid groups on the phosphonate fragment can also form salts with physiologically compatible bases.
  • salts are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkylammomium salts, such as the sodium, potassium, calcium or tetramethylammonium salt
  • the compounds of the formula I can be solvated, in particular hydrated. The hydration can take place in the course of the preparation or can occur gradually as a result of hygroscopic properties of an initially anhydrous compound of the formula I.
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of compounds of the general formula I.
  • the substances of the general formula I are mixed with suitable pharmaceutical carriers, substances, aromas, flavors and colors and shaped, for example, as tablets or dragées or suspended or dissolved in water or oil, for example in olive oil, with the addition of appropriate auxiliaries
  • the substances of the general formula I and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • the injection medium used is preferably water which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers or buffers.
  • additives are, for example, tartrate and citrate buffers , Complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts) and high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Solid carriers are, for example, strong.
  • preparations suitable for oral administration can contain flavoring and sweetening agents
  • the compounds are usually applied in amounts of 10-1500 mg per day based on a body weight of 75 kg. It is preferred to administer 1-2 tablets with an active ingredient content of 5-500 mg 2-3 times a day. The tablets can also be retarded. whereby only 1-2 tablets with 20-700 mg of active ingredient have to be given once a day. The active ingredient can also be injected 1-8 times a day or given by continuous infusion, 50-2000 mg per day is usually sufficient
  • the compounds of general formula I are prepared by, for example, a compound of general formula III
  • R 1, R 2 and n have the meanings given above, with a guanylating reagent such as, for example, 1H-pyrazole-1-carboxamidine or S-methylisothiourea in an inert solvent, such as, for example, dimethylformamide, dioxane, dimethyl sulfoxide or toluene at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at 0 to 30 ° C in the presence of an auxiliary base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or ethyldiisopropylamine
  • a guanylating reagent such as, for example, 1H-pyrazole-1-carboxamidine or S-methylisothiourea
  • an inert solvent such as, for example, dimethylformamide, dioxane, dimethyl sulfoxide or toluene at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at 0 to
  • Compounds of the general formula I can also by reacting compounds of the general formula III, in which R 1, R 2 and n have the meanings given above, with appropriately substituted guanylation reagents in an inert solvent, such as, for example, dimethylformamide, dioxane, dimethyl sulfoxide or toluene at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at 0 to 30 ° C in the presence of an auxiliary base such as.
  • an inert solvent such as, for example, dimethylformamide, dioxane, dimethyl sulfoxide or toluene
  • R 1 and R 2 have the meanings given above and PG denotes a protective group such as, for example, the benzyloxycarbonyl group, the t-butyloxycarbonyl group or the allyloxycarbonyl group, with a reagent which cleaves the protective group, and the deprotection takes place according to generally customary methods (see, for example, BTW Green, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed, John Wiley and Sons Ine 1991) by acidic reagents such as, for example, hydrogen bromide in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid or ethereal HCl solution or hydrogenolytically or by palladium- or rhodium-catalyzed cleavage
  • the compounds of general formula IV are prepared by using a compound of general formula V
  • R *, R 2 , n and PG ⁇ have the meanings given above, with ammonia or ammonium salts such as, for example, ammonium acetate, ammonium chloride or ammonium oxalate in an inert solvent such as methanol, ethanol or isopropanol at temperatures between 0 ° C. and Boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 65 ° C, implemented
  • R *, R 2 , n and PG * have the meanings given above, with methylating reagents such as methyl iodide or dimethyl sulfate in an inert solvent such as methanol, ethanol, acetone or dioxane at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 55 ° C
  • methylating reagents such as methyl iodide or dimethyl sulfate in an inert solvent such as methanol, ethanol, acetone or dioxane
  • R ⁇ , R 2 , n and PG ⁇ have the meanings given above, with hydrogen sulfide in an inert solvent such as pyridine, methanolic ammonia solution, ethanol, chloroform or dimethylformamide at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 0 ° C and room temperature, optionally in the presence of an auxiliary base such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine
  • the compounds of the general formula VII are prepared by 7-hydroxynaphthalene-2-carbonitrile with a compound of the general formula VIII
  • R *, R 2 , n and PG ⁇ have the meanings given above in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene in the presence of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, trimethyl or triethyl phosphite at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature, condensed.
  • an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene in the presence of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, trimethyl or triethyl phosphite at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature, condensed.
  • R ⁇ and R 2 have the meanings given above, in the presence of an auxiliary base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, sodium methylate or sodium ethylate at temperatures between 0 ° C. and 80 ° C., preferably at 60 ° C.
  • an auxiliary base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, sodium methylate or sodium ethylate at temperatures between 0 ° C. and 80 ° C., preferably at 60 ° C.
  • n and PG ⁇ have the meanings given above, in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene in the presence of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, trimethyl or triethyl phosphite at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature, with 4 -Hydroxybenzaldehyde condensed
  • n and PG ⁇ have the meanings given above and Rl and R 2 are identical or different and are an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or an aralkyl group.
  • R ⁇ is an alkyl group or a cycloalkyl group and R 2 is the benzyl group.
  • inert solvents such as, for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a catalyst, preferably palladium on carbon
  • the benzyl group is replaced by a Hydrogen atom replaced
  • the benzyl group can also be removed by reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid in the presence of mesitylene, anisole or thioanisole at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature, or by treatment with Lewis acids such as BF3 etherate in an inert solvent such as toluene, acetonitrile, diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent,
  • Lewis acids such as BF3 etherate in an inert solvent such as toluene, ace
  • Rl is an alkyl group or a cycloalkyl group and R 2 is the allyl group.
  • a rhodium catalyst such as tris-triphenylphosphine-rhodium chloride or one Palladium catalyst such as tetrakis triphenylphosphine palladium in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of a nucleophile such as diethyl malonate, tributyltin hydride, 5,5-dimethylcyclohexane-1, 3-dione or piperidine at temperatures between 0 ° C.
  • a nucleophile such as diethyl malonate, tributyltin hydride, 5,5-dimethylcyclohexane-1, 3-dione or piperidine at temperatures between 0 ° C.
  • n and PG ⁇ have the meanings given above and Rl and R 2 are identical or different and an alkyl group, one Cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkenylg group, an alkynyl group or an aralkyl group.
  • phosphonic acid esters of the general formula I is also possible by acid hydrolysis in an aqueous medium, for example in dilute or semi-concentrated hydrochloric acid at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction medium, preferably at the reflux temperature
  • Pure enantiomers of the compounds of the formula I are obtained either by resolving racemates (via salt formation with optically active acids or bases), or by using optically active starting materials in the synthesis or by enzymatically hydrolyzing
  • APTT Activated partial thromboplastin time
  • 100 ⁇ l citrate plasma and 100 ⁇ l APTT reagent (Diagnostica Stago / Boehringer Mannheim GmbH, contains lyophilisate cephalin with microcrystalline diatomaceous earth activator) are mixed with 10 ⁇ l dimethyl sulfoxide (DMSO) or 10 ⁇ l of a solution of the active substance in DMSO in a spherical coagulometer (KC10 from Fa ) Incubated for 3 minutes at 37 ° C With the addition of 100 ⁇ l 0 025 M calcium chloride solution a stopwatch is started and the point in time until coagulation occurs is determined. The APTT in the control measurements is approx. 28-35 seconds and is extended by active substances. If no coagulation occurred after 5 minutes, the test was stopped (> 300)
  • Table 1 shows the measured APTT times in seconds as a difference to the control.
  • concentrations of the active substances in the final volume were 100 ⁇ M (APTT 100), 10 ⁇ M (APTT 10), 1 ⁇ M (APTT 1), 0 1 ⁇ M (APTT 0 1)
  • Table 1 shows the measured thrombin times in seconds as a difference to the control.
  • concentrations of the active substances in the final volume were 500 ⁇ M (TT 500)
  • the kinetic measurements were carried out in 0 1 M phosphate buffer (preparation see below) containing 0 2 M sodium chloride and 0 5% polyethylene glycol 6000 at pH 7 5 and 25 ° C. in polystyrene semi-microcuvettes in a total volume of 1 ml.
  • the reactions were carried out by adding Enzyme to pre-incubated solutions containing either dimethyl sulfoxide (control) or solutions of the test substance in DMSO (inhibitor stock solutions 10 mM in DMSO) started.
  • the increase in absorbance at 405 nm as a result of the release of 4-nitroaniline from the substrate was monitored photometrically over a period of 12 minutes.
  • Vviax is the maximum rate in the absence of an inhibitor
  • K M is the Micha constant
  • [S] is the substrate concentration
  • Table 1 shows the measured K, values in [ ⁇ M]
  • Chromozym X Boehringer Mannheim GmbH, used substrate concentrations 800, 600, 400 and 200 ⁇ M, K M 400 ⁇ M] and 25 ⁇ l inhibitor solution or 25 ⁇ l DMSO (control) thermostatted in a photometer (25 ° C) by adding 25 ⁇ l stock solution the reaction is started

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), in der R<1>, R<2> gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten oder R<1> und R<2> zusammem einen Alkylenrest bedeuten, der mit den gebundenen Sauerstoffatomen und dem die Sauerstoffatome tragenden Phosphoratom einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring bildet; R<3> eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Alkylgruppe, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet, sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon, deren optisch aktiven Formen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel mit Faktor Xa-inhibierenden Eigenschaften, die diese Verbindungen enthalten.

Description

Neue Phosphonate. Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Phosphonate der allgemeinen Formel I
in der
R.1, R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alke- nylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten oder
R* und R^ zusammen einen Alkylenrest bedeuten, der mit den gebun- denenen Sauerstoffatomen und dem die Sauerstoffatome tragenden Phosphoratom einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring bildet;
R^ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Alkylgruppe, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet;
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomeren- gemische dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln
Die Phosphonate der allgemeinen Formel I, ihre Solvate und ihre Salze greifen durch reversible Inhibierung von Faktor Xa in den Prozeß der Blutgerinnung ein und verhindern somit die Entstehung von Gerinnungsthromben Sie können deshalb bei der Bekämpfung und Verhütung von Krankheiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arteriosklerose, verwendet werden
Faktor Xa ist eine Serinprotease des Gerinnungssystems, die die proteolytische Umwandlung von Prothrombin in Thrombin katalysiert Thrombin, als letztes Enzym der Gerinnungskaskade, spaltet einerseits Fibrinogen zu Fibrin, das nach Quervernetzung mittels Faktor Xffla zu einem unlöslichen Gel wird und die Matrix für einen Thrombus bildet, andererseits aktiviert es durch Proteolyse seines Rezeptors auf den Blutplattchen die Plattchenaggregation und tragt auf diesem Weg ebenfalls zur Thrombusbildung bei. Bei der Verletzung eines Blutgefäßes sind diese Prozesse notwendig, um eine Blutung zu stoppen Unter normalen Umstanden sind keine meßbaren Thrombin-Konzentrationen im Blutplasma vorhanden Ein Ansteigen der Thrombinkonzentration kann zur Ausbildung von Thromben und damit zu thromboembolischen Krankheiten fuhren, die vor allem in den Industriestaaten sehr häufig auftreten Durch Hemmung von Faktor Xa kann die Entstehung von Thrombin verhindert werden
Kurzlich wurde berichtet, daß Amidinoarylpropansaure-Derivate wie (+)-(2S)-2-[4- [[(3S)-l-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl]propansaure- hydrochlorid-pentahydrat (DX-9065a, Formel Ha) Faktor Xa inhibieren (J. Med. Chem. 1994, 37, 1200-1207, Thrombosis and Haemostasts 1994, 71, 314-319, EP-0-540-051- A-l) Weitere bekannte Faktor-Xa-Inhibitoren sind l,2-Bis-(5-amidino-2-benzofuranyl)- ethan (DABE, Formel Ilb, Thrombosis Research 1980, 19, 339-349) oder auch Phenyl- amino-methyl-naphthamidine der allgemeinen Formel IIc (WO96/16940)
Die erfindungsgemaßen, neuen Phosphonate der allgemeinen Formel I sowie Hydrate, Solvate und physiologisch vertragliche Salze davon sind potente und selektive Faktor Xa-Inhibitoren
In der allgemeinen Formel I können die Substituenten R und R^ gleich oder verschiedenartig sein.
Bedeutet R^, R^ in der allgemeinen Formel I eine Alkylgruppe, so kann diese gerad- kettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, «-Propyl-, /-Propyl-, »-Butyl-, /-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- und die Hexyl- gruppe.
Bedeutet R^, R^ in der allgemeinen Formel I eine Cycloalkylgruppe, so kann diese substituiert oder unsubstituiert sein und 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und die Cyclooctylgruppe. Bedeutet R^, R^ in der allgemeinen Formel I eine Hydroxyalkylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Hydroxypentyl- und die Hydroxyhexylgruppe.
Bedeutet R*, R^ in der allgemeinen Formel I eine Alkenylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 1-Butenyl-, 1-Pentenyl- und die 1 -Hexenylgruppe.
Bedeutet Rl, R^ in der allgemeinen Formel I eine Alkinylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Ethinyl- und die Propargylgruppe.
Bedeutet Rl, R^ in der allgemeinen Formel I eine Aralkylgruppe, so enthält diese eine mit einer geradkettigen oder verzweigten Ci -Cö-Alkylkette verknüpfte Phenylgruppe, eine mit einer geradkettigen oder verzweigten Ci -Cg-Alkylkette verknüpfte Naphthyl- gruppe oder eine mit einer geradkettigen oder verzweigten C j -Cö-AJkylkette verknüpfte Biphenylgruppe. Bevorzugt sind dabei die Benzylgruppe, die p-Phenylbenzylgruppe und die Naphthylmethylgruppe.
Bedeuten R und R^ zusammnen in der allgemeinen Formel I eine Alkylengruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten Bevorzugt sind die Ethylen-, Propylen- und die 2,3-Dimethyl-2,3-butandiylgruppe.
Bedeutet R^ in der allgemeinen Formel I eine Aminogruppe, so kann diese unsubstituiert oder auch substituiert sein und zwar mit einer oder zwei C \ -Cg- Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, mit einer oder zwei C3-Cg-Cycloalkylgruppen, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl, mit einer oder zwei Ci -Cg- Hydroxyalkylgruppen, vorzugsweise Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl, mit einer oder zwei C3-Cg-Alkenylgruppen, vorzugsweise Allyl, mit einer oder zwei C3-C6-Alkinyl- gruppen, vorzugsweise Propargyl oder mit einer oder zwei Aralkylgruppen, vorzugsweise Benzyl Die Spezifizierung (Ci -Cg) steht hier jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (C3-C8) bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und (C3- C ) kennzeichnet wahlweise eine verzweigte oder unverzweigte Alkenyl- oder Alkinyl- gruppierung mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
Bedeutet R- in der allgemeinen Formel I eine Alkylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, »-Propyl-, /-Propyl-, »-Butyl-, t-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe
Bedeutet R^ in der allgemeinen Formel I eine Cycloalkylgruppe, so kann diese verzweigt oder unverzweigt sein und 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten Bevorzugt sind die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und die Cyclooctylgruppe
Bedeutet R- in der allgemeinen Formel I einen Arylrest, so versteht man darunter die Phenyl-, eine Biphenyl- oder eine Naphthylgruppe Der Arylrest kann unsubstituiert sein oder gegebenenfalls einen oder mehrere Ci -Cg- Alkyl-, vorzugsweise Methyl, Ci -Cg- Alkyloxy-, vorzugsweise Methoxy, oder Halogensubstituenten tragen Die Spezifizierung (C]-Cg) steht hier jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Halogene als Substituenten des Arylrestes können Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, bevorzugt jedoch Chlor- oder Bromatome sein
Die Zahl n bedeutet eine ganze Zahl zwischen 1 und 4
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
Rl, R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methyl- gruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, oder R* und R2 zusammen eine Ethylengruppe oder eine Propylengruppe bedeuten,
R^ eine Aminogruppe, eine N-Methyl-aminogruppe, eine N-Benzyl-amino- gruppe, eine N-Allyl-aminogruppe, eine N,N-Dimethylaminogruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Cyclopropylgruppe oder einen 4-Methoxyphenylrest bedeutet und
n 1 oder 2 sein kann
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
Rl und R2 gleich sind und eine Ethylgruppe bedeuten;
R^ eine Methylgruppe bedeutet und
n die Zahl 2 bedeutet
Unter den physiologisch vertraglichen Salzen der allgemeinen Formel I versteht man beispielsweise Formiate, Acetate, Caproate, Oleate, Lactate oder Salze von Carbonsauren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Salze von Dicarbonsauren und Tricarbon- sauren wie Citrate, Malonate und Tartrate oder Alkansulfonate mit bis zu 10 Kohlen- stoffatomen oder p-Toluolsulfonate oder Salicylate oder Trifluoracetate oder Salze von physiologisch vertraglichen Mineralsauren wie Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Iodwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure. Die Verbindungen der Formel I mit einer oder zwei freien Sauregruppen am Phosphonatfragment können auch Salze mit physiologisch vertraglichen Basen bilden Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammomumsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetramethylammoniumsalz Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein Die Hydratisierung kann im Zuge der Herstellung erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomerengemische von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Trager Substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Ol, z B in Olivenöl, suspendiert oder gelost
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flussiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Losungsvermittler oder Puffer enthalt Derartige Zusätze sind z B Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flussiges Polyethylenoxid zur Viskositatsregulierung Feste Tragerstoffe sind z B Starke. Lactose, Mannit, Methyl- cellulose, Talcum, hochdisperse Kieselsauren, hochmolekulare Fettsauren (wie Stearin- saure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Poly- ethylenglykole) Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Korpergewicht appliziert Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch einmal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag oder durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei 50-2000 mg pro Tag normalerweise ausreichen
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Guanylie- rungsreagenz wie beispielsweise lH-Pyrazol-1-carboxamidin oder S-Methylisothio- harnstoff in einem inerten Losungsmittel wie z B Dimethylformamid, Dioxan, Dimethyl- sulfoxid oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C in Gegenwart einer Hilfsbase wie z B Triethylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin zur Reaktion bringt
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung von Verbindun- gen der allgemeinen Formel III, in der Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit entsprechend substituierten Guanylierungsreagenzien in einem inerten Losungsmittel wie z B Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R^, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit aliphatischen oder aromatischen Imidsaureester-Hydrochloriden in einem inerten Losungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethanol, Dimethylformamid oder Dioxan in Gegenwart einer Hilfsbase wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin hergestellt werden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der in der Rl R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und PG eine Schutzgruppe wie z B die Benzyloxycarbonylgruppe, die t-Butyloxycarbonylgruppe oder die Allyloxycarbonylgruppe bedeutet, mit einem die Schutzgruppe abspaltenden Reagenz zur Reaktion bringt Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt nach allgemein üblichen Methoden (siehe z B T W Green, P G M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed , John Wiley and Sons Ine 1991) durch saure Reagentien wie z B Bromwasserstoff in Eisessig oder Trifluoressigsaure oder etherische HCl-Losung oder hydrogenolytisch oder durch palladium- oder rhodiumkatalysierte Spaltung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden hergestellt, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in der R*, R2, n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen wie z B Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder Ammo- mumoxalat in einem inerten Losungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 65°C, umsetzt
Verbindungen der allgemeinen Formel V stellt man her durch Umsetzung einer Verbin- düng der allgemeinen Formel VI
in der R*, R2, n und PG* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Methylie- rungsreagentien wie Methyliodid oder Dimethylsulfat in einem inerten Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 55°C
Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhalt man durch Behandlung einer Verbin- düng der allgemeinen Formel VII
in der R^, R2, n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Schwefelwasserstoff in einem inerten Losungsmittel wie Pyridin, methanolischer Ammoniak- losung, Ethanol, Chloroform oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase wie Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII stellt man her, indem man 7-Hydroxy- naphthalin-2-carbonitril mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der R*, R2, n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen haben in einem inerten Losungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol in Gegenwart von Diethylazo- dicarboxylat und Triphenylphosphin, Trimethyl- oder Triethylphosphit bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, kondensiert.
7-Hydroxy-naphthalin-2-carbonitril ist literaturbekannt (siehe z. B. L M Tolbert, J E Haubrich, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10593-10600) und kann nach den dort oder an anderer Stelle beschriebenen Verfahren (z. B.. S. A Jacobs, R. G. Harvey, J. Org. Chem. 1983, 48, 5134-5135, V N Kopranenkov, E A Makarova, E A Luk'yanets, Zh. Org. Khim. 1981, 358-361, B Basu, D Mukherjee, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 105-106, B Basu, D Mukherjee, Tetrahedron Lett. 1984, 4445-4446, S K Maity, D Mukherjee, Tetrahedron Lett. 1983, 5919-5920) hergestellt werden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der n und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
in der R^ und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Hilfsbase wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Natriummethylat oder Natriumethylat bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise bei 60°C, umsetzt
Verbindungen der allgemeinen Formel X, in der R^ und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sind entweder kauflich oder literaturbekannt oder können aus kauflichen oder literaturbekannten Vorstufen nach Standardmethoden hergestellt werden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX stellt man her, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI,
in der n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Losungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofüran oder Toluol in Gegenwart von Diethylazodicarboxy- lat und Triphenylphosphin, Trimethyl- oder Triethylphosphit bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit 4-Hydroxybenzaldehyd kondensiert
Verbindungen der allgemeinen Formel XI, in der n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind entweder kauflich oder literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z B K L Bhat, D M Flanagan, M M Jouille, Synth. Commun. 1985, 75, 587-598, P G Houghton, G R Humphrey, D J Kennedy, D C Roberts, S H Wright, J. Chem. Soc. Perktn Trans.1 1993, 13, 1421-1424, T W Green, P G M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley and Sons Ine 1991)
Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nachtraglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln
Dies betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rl und R2 gleich oder verschieden sind und eine Alkyl- gruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten Durch partielle Hydrolyse, z B mit wäßriger Kalilauge, mit wäßrigem Pyridin oder durch Behandlung mit Natriumiodid in Aceton bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise bei Ruckflußtemperatur, können diese Verbindungen in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer freien Phosphonsauregruppe umgewandelt werden
Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, R^ eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe und R2 die Benzylgruppe bedeutet Durch katalytische Hydrierung in inerten Losungsmitteln wie z B Methanol, Ethanol, Tetrahydrofüran oder Dioxan in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Palladium auf Kohle, wird die Benzylgruppe dabei durch ein Wasserstoffatom ersetzt Die Entfernung der Benzylgruppe gelingt auch durch Umsetzung mit einer starken Saure wie Trifluoressigsaure in Gegenwart von Mesitylen, Anisol oder Thioanisol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder durch Behandlung mit Lewissauren wie BF3-Etherat in einem inerten Losungsmittel wie Toluol, Acetonitril, Diethylether oder Tetrahydrofüran bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Losungsmittels.
Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n und PG* die oben angegebenen Bedeutungen haben, Rl eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe und R2 die Allylgruppe bedeutet Durch ubergangsmetallkatalysierte Spaltung, beispielsweise in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators wie Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid oder eines Palladiumkatalysators wie Tetrakis-triphenylphosphin-palladium in einem inerten Losungsmittel wie Tetrahydrofüran oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Nucleophils wie z B Malonsaurediethylester, Tributylzinnhydrid, 5,5-Dimethyl- cyclohexan-l,3-dion oder Piperidin bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, wird die Allylgruppe dabei durch ein Wasserstoffatom ersetzt Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der n und PG^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rl und R2 gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten Durch Behandlung mit Trimethyl- silyliodid oder Trimethylsilylbromid bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 50°C, in inerten Losungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofüran, Dimethylformamid, Dichlormethan oder Chloroform können diese Verbindungen in freie Phosphonsauren der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Die vollständige Verseifüng von Phosphonsaureestern der allgemeinen Formel I gelingt auch durch saure Hydrolyse in wäßrigem Medium, beispielsweise in verdünnter oder halbkonzentrierter Salzsaure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsmediums, vorzugsweise bei Ruckflußtemperatur Zu reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man entweder durch Racematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Sauren oder Basen), oder indem man in die Synthese optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt oder indem man enzymatisch hydrolysiert
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden
1 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{4-[l-(l-imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl}-methyl)-phosphonsaurediallylester
2 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-piperidin-4-yloxy)- phenylj-methyl }-phosphonsaurediethylester
3 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{4-[l-(l-imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsaurediethylester
4 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-pyrrolidin-3-yloxy)- phenyl]-methyl}-phosphonsaurediethylester
5 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{4-[l-(l-imino-ethyl)-piperidin-4-yloxyj- phenyl } -methyl)-phosphonsauremonoethylester
6 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-methyl}-phosphonsäuremonoethylester
7 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy]- phenyl }-methyl)-phosphonsauremonoethylester 8 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-pyrrolidin-3 -yloxy)- phenyl]-methyl}-phosphonsauremonoethylester
9 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{ 4-[ 1 -( 1 -imino-propyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauremonoethylester
10 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsaure
1 1 {(7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-(l-carbamimidoyl-piperidin-4-yloxy)- phenylj-methyl }-phosphonsaure
12 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsaure
13 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-pyrrolidin-3 -yloxy)- phenylj-methyl }-phosphonsaure
14 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{ 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauredimethylester
15 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-methyl}-phosphonsauredimethylester
16 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{ 4-[ 1 -(1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauredimethylester
17 {(7-Carbaminιidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-(l-carbarmmidoyl-pyrrolidin-3-yloxy)- phenylj-methyl } -phosphonsauredimethylester
18 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauremonomethylester 19 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-methyl }-phosphonsauremonomethylester
20 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauremonomethylester
21 {(7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-(l-carbamimidoyl-pyrrolidin-3-yloxy)- phenylj-methyl } -phosphonsauremonomethylester
22 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{4-[l-(l-imino-propyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauremonomethylester
23 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl }-methyl)-phosphonsauredipropylester
24 {(7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-(l-carbamimidoyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-methyl }-phosphonsauredipropylester
25 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauredipropylester 26 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-pyrrolidin-3 -yloxy)- phenylj-methyl } -phosphonsauredipropylester
27 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsauredibenzylester
28 { (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-( 1 -carbamimidoyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-methyl}-phosphonsauredibenzylester 29 ((7-Carbarmmidoyl-naphthalin-2-yloxy)- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy]- phenyl}-methyl)-phosphonsauredibenzylester
30 {(7-Carbamimιdoyl-naphthalin-2-yloxy)-[4-(l-carbamimidoyl-pyrrolidin-3-yloxy)- phenylj-methyl } -phosphonsauredibenzylester
Beispiel 1:
((7-Carbamιmιdoyl-naphthalιn-2-yloxy)-{4-[l-(l-ιmιno-ethyl)-pιpertdιn-4-yloxy - phenyll-methyl)-phosphonsauredιethylester-dιhvdrochlortd
1 4-(4-Formyl-phenoxy)-piperidin- 1 -carbonsaure-tert-butylester
Eine Losung von 4 9 g (0 040 mol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 10 0 g (0 050 mol) 4-
Hydroxy-piperidin- 1 -carbonsaure-tert-butylester (analog K L Bhat, D M Flanagan, M M Jouille, Synth. Commun. 1985, 75, 587-598) und 13 1 g (0 050 mol) Triphenylphosphin in 200 ml Tetrahydrofüran wird bei 5°C mit 7 9 ml (0 050 mol) Azodicarbonsaurediethylester versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Einengen wird der Ruckstand zur Reinigung an einer Kieselgelsaule chroma- tographiert (Laufmittel Isohexan/Ethylacetat 8 2, 7 3) Nach Einengen der entsprechenden Saulenfraktionen erhalt man 18 4 g (85%) der Titelverbindung als gelblichen Feststoff Schmp 63-64°C, EI-MS 305 (M+)
2 4-{4- (Diethoxy-phosphoryl)-hydroxy-methyll-phenoxy}-piperidin-l-carbonsaure- tert-butylester
Eine Mischung von 0 99 g (0 0032 mol) 4-(4-Formyl-phenoxy)-piperidin-l- carbonsaure-tert-butylester, 0 46 ml (0 0036 mol) Diethylphosphit und 0 50 ml Triethylamin (0 0036 mol) wird 4 h auf 60°C erhitzt Nach Einengen wird der Ruckstand zur Reinigung an einer Kieselgelsaule Chromatographien (Laufmittel
Ethylacetat/Methanol 19 1) Nach Einengen der entsprechenden Saulenfraktionen erhalt man 1 40 g (97%) der Titelverbindung als viskoses, farbloses 01 31P-NMR δ = 23 3 ppm, EI-MS (silyliert) 515 (M+- H + (CH3) Si)
4-{4-[(7-Cvano-naphthalin-2-yloxy)-(diethoxy-phosphoryl)-methyl1-phenoxy}- piperidin- 1 -carbonsaure-tert-butylester
Eine Losung von 1 50 g (0 0088 mol) 7-Hydroxy-naphthalin-2-carbonitril, 3 93 g (0 0088 mol) 4-{4-[(Diethoxy-phosphoryl)-hydroxy-methyl]-phenoxy}-piperidin- 1 -carbonsaure-tert-butylester und 3 73 g (0 0142 mol) Triphenylphosphin in 150 ml Tetrahydrofüran wird bei 5°C mit 2.23 ml (0 0142 mol) Azodicarbonsaure- diethylester versetzt und 96 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Einengen wird der Ruckstand zur Reinigung an einer Kieselgelsaule chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/M ethanol 19 1) Nach Einengen der entsprechenden Saulenfraktionen erhalt man 2 47 g (47%) der Titelverbindung als viskoses, gelbes Ol 31P-NMR δ = 19 0 ppm
7-{ r4-(l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-phenyll-(diethoxy-phosphoryl)}- methyl-oxy-naphthalin-2-carbothioamid
Eine Losung von 1 61 g (0 0027 mmol) 4-{4-[(7-Cyano-naphthalin-2-yloxy)-
(diethoxy-phosphoryl)-methyl]-phenoxy}-piperidin-l -carbonsaure-tert-butylester und 0 75 ml (0 0054 mmol) Triethylamin in 15 ml Pyridin wird mit Schwefelwasserstoff gesattigt Man rührt 2 d bei Raumtemperatur, entfernt alle fluchtigen Komponenten im Vakuum und erhalt 1 67 g (98%) der Titelverbindung als orange- farbenen Feststoff "P-NMR δ = 19 5 ppm, (-)-FAB-MS 627 (M-H+)
7-{ |"4-(l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-(diethoxy-phosphoryl)}- methyl-oxy-naphthalin-2-carbimidothionsauremethylester-hvdroiodid
Eine Losung von 1 56 g (0.0025 mol) 7-{[4-(l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4- yloxy)-phenyl]-(diethoxy-phosphoryl)}-methyl-oxy-naphthalin-2-carbothioamid in 15 ml Aceton wird mit 0 77 ml (0 012 mol) Methyliodid versetzt und unter Licht- ausschluß 24 h bei Raumtemperatur gerührt Man entfernt alle fluchtigen Komponenten im Vakuum und erhalt 2 38 g der Titelverbindung als gelben Feststoff (j lP- NMR δ = 19 2 ppm) Das Rohprodukt wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt
7- ( |~4-(Piperidin-4-yloxy)-phenyll-(diethoxy-phosphoryl) } -methyloxy-naphthalin-2- carbamidin-dihydrochlorid
Eine Mischung von 2 27 g (0 003 mmol) 7-{[4-(l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin- 4-yloxy)-phenyl]-(diethoxy-phosphoryl)}-methyl-oxy-naphthalin-2-carbimidothion- sauremethylester-hydroiodid und 0 68 g (0 0089) Ammoniumacetat in 20 ml Methanol wird 24 h unter Ruckfluß erhitzt Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden unter Eiskuhlung innerhalb von 4 h 20 ml einer mit Chlorwasserstoff gesattigten Diethylether-Losung zugetropft Nach Entfernen des Losungsmittels im Vakuum wird der Ruckstand wird in 25 ml Wasser gelost, mit 2 N HC1 auf pH 3 eingestellt und mittels praparativer HPLC (RP-18-Saule, 15-25μm) Chromatographien (Laufmittel H2O/CH3OH 55 45, pH 3) Nach Einengen der entsprechenden Saulenfraktionen und Trocknen i Vak (10"2 Torr) wird der Ruckstand in 5 ml Wasser / tert -Butanol Gemisch (1 1) gelost und lyophilisiert Man erhalt man 0 66 g (0 001 1 mol) der Titelverbindung als schwach rosafarbenen Feststoff mit Schmp
278°C 31P-NMR δ = 19 0 ppm, (+)-FAB-MS 512 (M+H+)
7 ((7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-{4-[l-(l-imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl } -methyl)-phosphonsaurediethylester-dihydrochlorid
Zu 42 mg Acetimidsaureethylester-hydrochlorid (0 34 mmol) und 100 mg 7-{ [4-(Pipeπdιn-4-yloxy)-phenyl]-(diethoxy-phosphoryl)}-methyloxy-naphthalin-2- carbamidin-dihydrochlorid (0 17 mmol) in 10 ml Ethanol werden unter Stickstoff bei 5 °C 0 24 ml (1 71 mol) Triethylamin getropft Man rührt 2 Tage bei Raumtemperatur, dampft ein, lost den Rückstand in 10 ml Wasser, stellt mit 2 N HC1 auf pH 3 ein und filtriert Das Filtrat wird mittels praparativer HPLC (RP-18-Saule, 15-25μm) Chromatographien (Laufmittel H O, pH 3, H2O/CH3CN 65 35, pH 3)
Nach Einengen der entsprechenden Saulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (10~2 Torr) erhalt man 70 mg (0 1 1 mmol, 65 %) der Titelverbindung als helles, erstarrtes Ol (+)-FAB-MS 553 (MH+)
Beispiel 2:
Pharmakolost che Versuchsbeschreibung
Plasmagewinnung
Neun Teile frisches Blut gesunder Spender werden mit einem Teil Natriumcitratlosung (0 1 1 Mol/1) gemischt und bei ca 3000 U/min 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifügiert Das Plasma wird abpipettiert und kann bei Raumtemperatur ca 8 h aufbewahrt werden
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)
100 μl Citratplasma und 100 μl APTT-Reagenz (Diagnostica Stago / Boehringer Mannheim GmbH, enthalt Lyophilisat Cephalin mit mikrokristallinem Kieselguraktivator) werden zusammen mit 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) oder 10 μl einer Losung der Wirksubstanz in DMSO in einem Kugelkoagulometer (KC10 der Fa Amelung) 3 Minuten bei 37°C inkubiert Mit Zugabe von 100 μl 0 025 M Calciumchlorid-Losung wird eine Stoppuhr gestartet und der Zeitpunkt bis zum Eintritt der Gerinnung bestimmt Die APTT betragt bei den Kontrollmessungen ca 28 -35 Sekunden und wird durch Wirksubstanzen verlängert Sofern bei den Messungen nach 5 Minuten keine Gerinnung eintrat, wurde der Versuch gestoppt (>300)
In Tabelle 1 sind die gemessenen APTT-Zeiten in Sekunden als Differenz zur Kontrolle angegeben Die Konzentrationen der Wirksubstanzen betrugen im Endvolumen 100 μM (APTT 100), 10 μM (APTT 10), 1 μM (APTT 1), 0 1 μM (APTT 0 1)
Thrombinzeit
200 μl Citratplasma werden in einem Kugelkoagulometer (KC10 der Fa Amelung) 2 Minuten bei 37°C inkubiert Zu 190 μl vortemperiertem Thrombin-Reagenz (Boehringer Mannheim GmbH, enthalt ca 3 U/ml Pferdethrombin und 0 0125 M Ca++ gibt man 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) oder eine Losung der Wirksubstanz in DMSO Mit Zugabe dieser 200 μl Losung zum Plasma wird eine Stoppuhr gestartet und der Zeitpunkt bis zum Eintritt der Gerinnung bestimmt Die Thrombinzeit betragt bei den Kontrollmessungen ca 24 Sekunden und wird durch Wirksubstanzen verlängert Sofern bei den Messungen nach 5 Minuten keine Gerinnung eintrat, wurde der Versuch gestoppt (>300)
In Tabelle 1 sind die gemessenen Thrombinzeiten in Sekunden als Differenz zur Kontrolle angegeben Die Konzentrationen der Wirksubstanzen betrugen im Endvolumen 500 μM (TT 500)
Inhibitionskonstanten
Die kinetischen Messungen wurden in 0 2 M Kochsalz und 0 5 % Polyethylenglycol 6000 enthaltendem 0 1 M Phosphatpuffer (Herstellung siehe unten) bei pH 7 5 und 25°C in Polystyrol-Halbmikrokuvetten in einem Gesamtvolumen von 1 ml durchgeführt Die Reaktionen wurden durch Zugabe von Enzym zu vorinkubierten Losungen, die entweder Dimethylsulfoxid (Kontrolle) oder Losungen der Testsubstanz in DMSO (Inhibitor- Stocklosungen 10 mM in DMSO) enthielten, gestartet. Die Zunahme der Extinktion bei 405 nm als Folge der Freisetzung von 4-Nitroanilin aus dem Substrat wurde photometrisch über einen Zeitraum von 12 Minuten verfolgt Im Abstand von 20 Sekunden wurden Meßwerte (Extinktion vs Zeit) ermittelt und diese Daten per Computer gespeichert Zur Bestimmung der Inhibitionskonstanten K, wurde wie folgt vorgegangen Die Geschwindigkeiten Vu (Extinktionsanderung pro Sekunde, Messungen ohne Inhibitor) und V, (Extinktionsanderung pro Sekunde; Messungen mit Inhibitor) wurden durch lineare Regression bestimmt, wobei nur die Meßpunkte berücksichtigt wurden, bei der sich die Substratkonzentration um weniger als 15% verringerte Aus einer Meßreihe (konstante Inhibitorkonzentration, variable Substratkonzentrationen) bestimmte man KM und VMAX durch nichtlinearen Fit auf die Gleichung
v max * r Lsi J
V =
[S] + K M
Aus den geseamten Meßreihen mit 16 Datensätzen (Messungen bei 4 verschiedene Substratkonzentrationen und jeweils 4 verschiedenenen Inhibitorkonzentrationen) erhalt man den K,-Wert durch nichtlineare Regression aus der Gleichung
v, = K * (1 + [I] / Kj ) + [S]
wobei Vviax die maximale Geschwindigkeit in Abwesenheit eines Inhibitors, KM die Micha skonstante und [S] die Substratkonzentration bedeuten
In Tabelle 1 sind die gemessenen K,-Werte in [μM] angegeben
FXa
Stocklosung 990 μl Phophatpuffer-Losung (Herstellung siehe unten) wurden mit 10 μl humanem Faktor Xa (Boehringer Mannheim GmbH, 10 U, Suspension) versetzt und auf Eis maximal 4 Stunden gelagert Zur Messung werden 850 μl Phosphatpuffer mit 100 μl Substrat [N-Methoxycarbonyl-(D)-norleucyl-glycyl-(L)-arginin-4-nitroanilin-Acetat,
Chromozym X, Boehringer Mannheim GmbH, verwendete Substratkonzentrationen 800, 600, 400 und 200 μM, KM 400 μM] und 25 μl Inhibitor-Losung oder 25 μl DMSO (Kontrolle) im Photometer thermostatiert (25°C) Durch Zugabe von 25 μl Stocklosung wird die Reaktion gestartet
Herstellung der 0 IM Phosphatpuffer-Losung (pH 7 5, 0 2 M NaCD 8 90 g Na2HPO4 • 2 H2O, 5 84 g NaCl und 2 50 g Polyethylenglykol 6000 werden in 400 ml destilliertem Wasser gelost und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt (Losung I) 1 36 g KH2PO4, 1 17 g NaCl und 0 50 g Polyethylenglykol 6000 werden in 80 ml destilliertem Wasser gelost und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ml aufgefüllt (Losung II) Dann gibt man soviel Losung II (ca 85 ml) zu Losung I bis der pH-Wert 7 5 betragt Die Pufferlosung wird stets frisch hergestellt (bei Lagerung im Kühlschrank bei 4°C maximal 10 Tage haltbar)
Tabelle 1 Pharmakologische Daten von Beispielverbindung 1

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
in der
Rl, R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten oder R^ und R2 zusammen einen Alkylenrest bedeuten, der mit den gebundenenen Sauerstoffatomen und dem die Sauer Stoffatome tragenden Phosphoratom einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring bildet;
R-* eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Alkylgruppe, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet;
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon, und deren optisch aktiven Formen. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
Rl, R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Allylgruppe, eine Propargyl- gruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, oder R^ und R2 zusammen eine Ethylengruppe oder eine Propylengruppe bedeuten;
R^ eine Aminogruppe, eine N-Methyl-aminogruppe, eine N-Benzyl-amino- gruppe, eine N-Allyl-aminogruppe, eine N,N-Dimethylaminogruppe, eine
Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Cyclopropylgruppe oder einen 4- Methoxyphenylrest bedeutet und
n 1 oder 2 sein kann.
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Her- Stellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombosen,
Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Artereosklerose
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Faktor Xa-inhibierenden Eigenschaften.
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