EP0914159A1 - Topische phospholipidhaltige aciclovirzubereitung - Google Patents

Topische phospholipidhaltige aciclovirzubereitung

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Publication number
EP0914159A1
EP0914159A1 EP96923837A EP96923837A EP0914159A1 EP 0914159 A1 EP0914159 A1 EP 0914159A1 EP 96923837 A EP96923837 A EP 96923837A EP 96923837 A EP96923837 A EP 96923837A EP 0914159 A1 EP0914159 A1 EP 0914159A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
weight
preparation
phospholipid
preparation according
pharmaceutical preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96923837A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Röding
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Mika Pharma Gesell fur Entwicklung und Vermarktung Pharm Prod mbH
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mika Pharma Gesell fur Entwicklung und Vermarktung Pharm Prod mbH, Ratiopharm GmbH filed Critical Mika Pharma Gesell fur Entwicklung und Vermarktung Pharm Prod mbH
Publication of EP0914159A1 publication Critical patent/EP0914159A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation for the therapy and / or prophylaxis of diseases of the skin and / or mucous membrane caused by viruses with the features of the preamble of the patent claim
  • viruses such as in particular herpes simplex, herpes labialis, genital herpes, herpes analis, herpes gestationis, herpes facial, herpes febrilis, herpes menstrualis or herpes zo - ster, are usually such pharmaceutical today
  • Preparations applied externally to the affected areas which contain aciclovir as the active ingredient.
  • These known pharmaceutical preparations represent dispersions of the virtually insoluble aciclovir in water, with a gel former and / or a pharmaceutically customary thickener based on a synthetic or natural polymer then being added to facilitate the application and use of such known pharmaceutical preparations so that these known preparations have a cream-like viscosity.
  • EP 0 394 928 gives an example of this mchtionogenes surfactant, which in the known preparation m of the order of 5 wt. % and about 10 Ge. % is included.
  • the preamble of claim 1 is known from WO 94/15614, the known preparation, in addition to the aforementioned active ingredient based on acyclovir, a salt and / or a derivative thereof, also containing at least one alcohol.
  • the known preparation contains, in addition to the aforementioned gel former, a water-soluble C j g - C - ⁇ -carboxylic acid salt.
  • the known pharmaceutical preparations described above have the disadvantage that they have a relatively low pharmaceutical activity, which is expressed in that, for example, the commercially available preparations have to be used every four hours over a treatment period of about five to ten days.
  • Such frequent and regular use of the known preparations can, however, result in the patient not carrying out the regular application of the known preparations with the necessary care, so that the treatment result when using the known preparations is ultimately not ensured.
  • the present invention is based on the object of making available a pharmaceutical preparation for the therapy and / or prophylaxis of diseases caused by viruses of the type mentioned at the outset, which has a particularly high pharmaceutical activity and is therefore used much less frequently by the patient over a predetermined period of time got to.
  • this object is achieved by a pharmaceutical see preparation with the characterizing features of claim 1 solved.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention for the therapy and / or prophylaxis of diseases of the skin and / or mucous membrane caused by viruses, in particular for the therapy and / or prophylaxis of herpes has at least one active ingredient based on acyclovir, a salt and / or a derivative thereof, the at least one active ingredient m having a concentration between 1% by weight and 20
  • the preparation according to the invention contains at least one active ingredient
  • the preparation according to the invention thus has, as the alcoholic constituent, either at least one dihydric and / or trihydric C2-C5 alcohol or a mixture of at least one dihydric and / or trihydric C2-C5 alcohol with ethanol, propanol-1 and / or propanol -2, whereby this alcoholic constituent can then be supplemented by water in the preparation according to the invention
  • aqueous systems which can usually be contained in pharmaceutical preparations, in particular distilled or deionized water, Some physiological salt solutions, preferably saline solutions, aqueous buffers and / or buffer mixtures, preferably conventional physiological phosphate buffers.
  • the preparation according to the invention reproduced above has a particularly high pharmaceutical activity, so that the times between the use of the preparation according to the invention can be extended considerably.
  • the preparation according to the invention can generally be used only a maximum of twice a day for a few days, preferably three to five days, in order to effectively cure the aforementioned diseases.
  • subjects who suffered from herpes simplex or the aforementioned other herpes diseases reported that the prophylactic use of the preparation according to the invention, for example once or twice a week, did not occur at all at the outset.
  • the supply of moisture causes the walls of the herpes blisters to remain elastic and not tear, so that predominantly no fluids contaminated with viruses emerge from the herpes blisters and even if a herpes blister tears open as a result of mechanical destruction and thus liquid contaminated with viruses escapes, and the skin areas adjacent to it do not absorb the skin areas of this liquid contaminated with viruses due to the lack of cracking described above, so that here too no new herpes vesicles can be formed.
  • This effect is further increased by the phospholipid or phospholipid mixture contained in the preparation according to the invention, since this results in a high elasticity of the walls of the herpes vesicles in that the phospholipid or the phospholipid mixture m the wall the herpes vesicle penetrates and makes them more elastic.
  • This also applies to neighboring, non-diseased areas of the skin, so that these areas of the skin are changed in such a way that they become both more elastic and therefore not cracked and / or that they become so hydrophobic and through a layer of the phospholipid or phospholipid mixture are protected so that penetration of virus-contaminated liquid cannot occur with mechanical damage to the herpes blisters.
  • the phospholipid or phospholipid mixture contained in the preparation according to the invention obviously causes one
  • the principle of water-insoluble active ingredient aciclovir is better, more uniform and / or much finer, so that this active ingredient can also be transported more easily, in larger amounts and faster through the wall of the herpes vesicles, with the membrane structure of the walls additionally Herpes vesicles are changed by the phospholipid or the phospholipid mixture in such a way that the throughput of the active ingredient is increased.
  • the preparation according to the invention has relatively few constituents compared to the known preparations, so that an undesirable side effect as a result of additive effects Individual components are to be feared, especially since a main component of the preparation according to the invention, namely the phospholipid or the phospholipid mixture, is an essential component of the human body.
  • a main component of the preparation according to the invention namely the phospholipid or the phospholipid mixture
  • the preparation according to the invention has a semi-solid consistency, particularly the consistency of a hydrogel, which is ideal for topical use, simply because of the presence of the phospholipid, the presence of the usual gelling agents and / or thickeners are completely dispensed with in the preparation according to the invention.
  • the preparation according to the invention forms a gel and in particular a hydrogel with a finely divided active ingredient, the pharmaceutical effectiveness of the preparation according to the invention being far superior to that of the known preparations.
  • the at least one acyclovir contained as active ingredient in the preparation according to the invention has a chemical formula as shown below.
  • a first embodiment variant of the preparation according to the invention has a total concentration of water, alcohol and / or alcohol mixture which is between 90% by weight. and 40 wt.%, preferably between 85 wt.% and 65 wt.%,] varies depending on the ready-to-use preparation. It was found here that such an embodiment variant of the preparation according to the invention can be applied without pain by the patient without difficulty even if the diseased areas of the skin or mucous membrane are particularly sensitive to pressure.
  • the mass ratio of water to the alcohol or the mass ratio of water to the alcohol mixture is preferably between 1: 0.2 to 1: 1.2, in particular between 1: 0, 4 to 1: 0.7, varies.
  • the phospholipid or the phospholipid mixture contained in the preparation according to the invention there are several possibilities, it being particularly preferred that the preparation according to the invention has a phospholipid mixture isolated from plants, in particular from soybeans or sunflowers.
  • the preparation according to the invention contains a phospholipid or a phospholipid mixture which contains at least 60% by weight phosphatidylcholm, preferably at least 76% by weight phosphatidylcholm and in particular at least 90% by weight phosphatidylcholm.
  • a further development of the preparation according to the invention provides that the concentration of lysophosphatidylcholm to a maximum value of 6% by weight, in particular to a maximum value of 4% by weight %, based on the amount of the phospholipid mixture, is limited.
  • Phosphatidylcholm in the sense of the present description represents, chemically, 1, 2-d ⁇ acylglycero-3-phosphochol (3 -sn-phosphatidylcholine), this 1,2 -diacylglycero-3-phosphocholm corresponding acyl residues both in 1- and m 2 Position can have.
  • a preferred development of the pharmaceutical preparation according to the invention has a phosphatidylcholm, the acyl residues in the 1- and 2-position to 10-15% by weight consist of the palmitic acid, 1.5 - 4% by weight of the stearic acid residue, 3 - 10% by weight of the oleic acid residue, 61 - 71% by weight of the lmoleic acid residue and 3 - 7% by weight of the lmoleic acid residue.
  • the fluctuations in the percentages given above for "each acyl residue are related to the fact that the phosphatidylchol preferably used in the preparation according to the invention is such a phosphatidylcholm which is isolated from natural sources, in particular from sun and / or from sunflowers, and is purified accordingly has been
  • the preparation according to the invention has a different consistency within a certain limit concentration of phospholipid mixture
  • a hydrogenated phospholipid or hydrogenated phospholipid mixture is preferably used, in which the concentration of the hydrogenated phosphatidylcholm varies within the above-mentioned limits.
  • a hydrogenated phosphatidylcholm preferably has 85% by weight + _ 3% by weight of the stearic acid residue and 15% by weight _ + 2% by weight of the palmitic acid residue in the 1- and m-2 positions as acyl residues, where the percentages by weight given above do not relate to the ready-to-use preparation but to the concentration of the phospholipid mixture in the preparation.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention has a phospholipid mixture which, as the main constituent, contains phosphatidylcholm with the concentration data mentioned above.
  • a maximum of 6% by weight of lysophosphatidylcholm, 0-12% by weight of phosphatidylethanolamm, 0-8% by weight of phosphatidylmositol and / or 0-8% by weight of phosphatidic acid are then preferably present in the phospholipid mixture, the fluctuations in the concentration data given above being included
  • the other constituents can be explained by the fact that the phospholipid mixture used in the pharmaceutical preparation is preferably isolated from a natural source. Furthermore, small proportions of oils and / or sterms can also be contained in this phospholipid mixture, the concentration information given above referring to the phospholipid mixture itself and not to the ready-to-use pharmaceutical preparation according to the invention.
  • the preparation according to the invention contains between 23% by weight and 35% by weight of the phospholipid or of the phospholipid mixture, based on the ready-to-use preparation, such embodiments have a form of administration which is particularly convenient to use.
  • concentration of active substance contained in the preparation according to the invention it should be noted that this concentration preferably depends on the body location and how often the body according to the invention
  • the concentration of the at least one active ingredient m of the preparation according to the invention varies between 1% by weight and 20% by weight, preferably between 1% by weight and 7% by weight, the concentration information of the at least one active ingredient given above being based on the obtain ready-to-use preparations
  • an alkali metal salt preferably a sodium or potassium salt, of the aciclovir and / or e Ester, preferably the ester of a C ⁇ - ⁇ -Carßon ⁇ aure, may contain.
  • compositions according to the invention have a semi-solid consistency desired for the application, so that the preparation according to the invention is preferably free of thickeners and / or gelling agents
  • the preparation according to the invention preferably has propanediol, in particular propanediol-1.2, as the dihydric alcohol.
  • the concentration of the aforementioned propanediol in the preparation varies depending on the concentration tion of the at least one active substance, the concentration of the phospholipid or phospholipid mixture and the chemical structure of the phospholipid or phospholipid mixture between 15% by weight and 50% by weight, so that in this embodiment of the preparation according to the invention it does not contain an alcohol mixture, but instead the alcoholic component is formed solely by propanediol, preferably propanediol-1.2.
  • the preparation according to the invention contains glycerol as the trihydric alcohol, this glycerol then either being contained exclusively in the preparation as an alcoholic component or optionally with ethanol, propanol-1 and / or propanol-2 and / or with and / / or several divalent C2-C5-alcohols can be added.
  • a particularly suitable embodiment of the preparation according to the invention has 5% by weight of the at least one active ingredient reproduced above, 24% by weight of the previously described phospholipids or phospholipid mixtures, 16% by weight of propanediol -1.2 and 55% by weight of water, where refer all of this concentration information to the ready-to-use preparation.
  • a further embodiment of the preparation according to the invention comprises 5% by weight of the at least one active ingredient, 15% by weight of the previously described phospholipids, 55% by weight of water, 16% by weight of propanediol and 9
  • % By weight contains glycerin, these percentages referring to the ready-to-use preparation.
  • a further embodiment of the preparation according to the invention likewise has 5% by weight of the at least one active ingredient, 5% by weight of a hydrogenated phospholipid mixture, 15% by weight of 1,2-propanediol and 75% by weight of water, the preparation also specifically as that previously described preparations have a semi-solid consistency.
  • the hydrogenated phospholipid mixture has at least 60% by weight of phosphatidylcholm, the acyl radicals in the 1- and 2-positions being 85% by weight + . 3% by weight of the stearic acid residue and 15% by weight ⁇ 2% by weight of the palmitic acid residue, and this hydrogenated phospholipid mixture further contains the above-mentioned further phospholipids.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention preferably has a semi-solid consistency, so that this simplifies the use of the preparation according to the invention.
  • a semi-solid consistency is always given when the preparation according to the invention has a viscosity between 50 x 10 3 Pas and 3 x 103 mPas, preferably between 40 x 10 3 mPas and 10 x 103 mPas, this viscosimetric data with a Rotation viscometers can be measured at a rotational speed of 20 revolutions / min and a temperature of 20 + 1 ° C, as described in detail in the exemplary embodiments.
  • the active ingredient, the phospholipid and the alcohol component were combined and stirred vigorously at 40 ° C. for five minutes using a suitable stirrer at a speed of approximately 1,300 revolutions / min. After the stirring time of five minutes had elapsed, water was added to the mixture and stirring was continued for a further five minutes. Even after adding water, the temperature was still 40 ° C. After the water was mixed in, the mixture was further stirred for 15 minutes, the speed during which further stirring was 2,300 revolutions / mm. During this further stirring, the mixture cooled from 40 ° C to room temperature, ie about 20 to 22 ° C. This was followed by the addition of sodium hydroxide solution in order to adjust the pH of the finished mixture to 6.5 to 6.8.
  • Preparations 1 to 7 had the ingredients shown in Table 1, these details relating to% by weight, based on the ready-to-use preparation.
  • the phospholipid mixture used in preparations 1 to 7 consisted of
  • the phosphatidylcholine had the following acyl residues in the 1- and 2-positions:
  • Preparations 8 to 10 were produced by the same method as that described above for preparations 1 to 7. Deviating from this, however, the mixing was not carried out at a temperature of 40 ° C. but at 60 ° C.
  • Preparations 8 to 10 had the ingredients shown in Table 2 below.
  • the phospholipid used for the preparation of preparations 8 to 10 was a hydrogenated phospholipid and consisted of the following ingredients:
  • the preparation 6 had a viscosity of 40.20 x 10 mPas, the preparation 7 a viscosity of 16.20 x 10 ⁇ mPas and the preparation 8 a viscosity of 10.6 x 10 mPas

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Abstract

Es wird eine pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder Prophylaxe von durch Viren bedingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut, vorzugsweise zur Therapie und/oder Prophylaxe von Herpes, mit mindestens einem Wirkstoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon beschrieben, wobei der mindestens eine Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-%, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, vorliegt. Desweiteren weist die erfindungsgemäße Zubereitung 5 Gew.-% - 35 Gew.-% eines Phospholipids oder Phospholipidgemisches, 15 Gew.-% - 50 Gew.-% eines Alkohols oder eines Alkoholgemisches und 79 Gew.-% - 0 Gew.-% Wasser, jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, auf, wobei die 15 Gew.-% - 50 Gew.-% des Alkohols bzw. des Alkoholgemisches zu 0 - 41 Gew.-% aus Ethanol, Propanol-1 und/oder Propanol-2 und zu 100 - 59 Gew.-% aus mindestens einem zweiwertigen und/oder dreiwertigen C2-C5-Alkohol bestehen.

Description

TOPISCHE PHOSPHOLIPIDHALΉGE ACICLOVIRZUBEREΓΓU G
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder Prophylaxe von durch Viren bedingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs
1.
Zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe von durch Viren bedingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut, wie insbesondere Herpes simplex, Herpes labialis, Herpes genitalis, Herpes analis, Herpes gestationis, Herpes facia- lis, Herpes febrilis, Herpes menstrualis oder Herpes zo- ster, werden heute in der Regel solchen pharmazeutischen
Zubereitungen auf die jeweils erkrankten Bereiche äußerlich aufgetragen, die als Wirkstoff Aciclovir enthalten. Hierbei stellen diese bekannten pharmazeutischen Zubereitungen Dispersionen des in Wasser nahezu unlöslichen Aciclovirs dar, wobei zur Erleichterung des Auftragens und der Anwendung derartiger bekannter pharmazeutischer Zubereitungen diese dann mit einem Gelbildner und/oder einem pharmazeutisch üblichen Verdickungs ittel auf der Basis eines synthetischen oder natürlichen Polymeren versetzt sind, so daß diese be- kannten Zubereitungen eine cremeartige Viskosität besitzen.
Desweiteren ist es bekannt, zusätzlich zu den zuvor genannten Inhaltsstoffen noch die bekannten Zubereitungen mit einem geeigneten, biologisch verträglichen Tensid zu verset- zen, um so den quasi in Wasser unlöslichen Wirkstoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon, in der Zubereitung besser und gleichmäßiger zu e ul- gieren. Als Beispiel hierfür nennt die EP 0 394 928 ein mchtionogenes Tensid, das in der bekannten Zubereitung m der Größenordnung zwischen 5 Gew . % und etwa 10 Ge . % enthalten ist.
Eine pharmazeutische Zubereitung mit den Merkmalen des
Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 ist aus der WO 94/15614 bekannt, wobei die bekannte Zubereitung neben dem zuvor genannten Wirkstoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon desweiteren mindestens einen Alkohol auf eist. Zur Beschleunigung der Durchdringung der Haut des in Wasser äußerst schlecht löslichen, zuvor genannten Wirkstoffes beinhaltet die bekannte Zubereitung neben dem zuvor genannten Gelbildner noch ein wasserlösliches Cjg - C- ß-Carbonsäuresalz .
Die zuvor beschriebenen bekannten pharmazeutischen Zubereitungen weisen den Nachteil auf, daß sie eine relativ geringe pharmazeutische Wirksamkeit besitzen, die sich darin ausdrückt, daß beispielsweise die im Handel befindli- chen Zubereitungen alle vier Stunden über einen Behandlungszeitraum von etwa fünf bis zehn Tagen angewendet werden müssen. Eine derartige häufige und regelmäßige Anwendung der bekannten Zubereitungen kann -jedoch dazu führen, daß die Patienten den regelmäßig vorzunehmenden Auftrag der bekannten Zubereitungen nicht mit der erforderlichen Sorgfalt vornehmen, so daß letzten Endes das Behandlungsergebnis bei Anwendung der bekannten Zubereitungen nicht sichergestellt ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder Prophylaxe von durch Viren bedingten Krankheiten der eingangs genannten Art zur Verfügung zu stellen, das eine besonders hohe pharmazeutische Wirksamkeit besitzt und somit über einen vorgegebenen Zeitraum vom Patienten wesentlich seltener angewandt werden muß.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeuti- sehe Zubereitung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelost .
Die erfindungsgemaße pharmazeutische Zubereitung zur Thera- pie und/oder Prophylaxe von durch Viren bedingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut, insbesondere zur Therapie und/oder Prophylaxe von Herpes, weist mindestens einen Wirkstoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon auf, wobei der mindestens eine Wirkstoff m einer Konzentration zwischen 1 Gew % und 20
Gew %, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, vorliegt Desweiteren beinhaltet die erfindungsgemaße Zubereitung neben dem mindestens einen Wirkstoff
5 Gew % - 35 Gew.% eines Phospholipids oder Phospho- lipidgemisches , 15 Gew.% - 50 Gew.% eines Alkohols oder eines
Alkoholgemisches , und 79 Gew.% - 0 Gew.% Wasser,
jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, wobei die 15 Gew.% - 50 Gew.% des Alkohols bzw des Alkoholgemisches zu 0 Gew % - 41 Gew.% aus Ethanol, Propanol-l und/oder Propanol-2 und zu 100 Gew.% - 59 Gew % aus einem zweiwertigen und/oder dreiwertigen C2 -C5-Alkohol , bestehen. Mit anderen Worten weist somit die erfindungsgemaße Zubereitung als alkoholischen Bestandteil entweder mindestens einen zweiwertigen und/oder dreiwertigen C2-C5-Alkohol oder eine Mischung aus mindestens einem zweiwertigen und/oder dreiwertigen C2-C5 -Alkohol mit Ethanol, Propanol-l und/oder Propanol-2 auf, wobei dieser alkoholischer Bestandteil dann noch in der erfmdungsgemaßen Zubereitung durch Wasser ergänzt werden kann
Der Begriff Wasser umfaßt im Rahmen der vorliegenden
Beschreibung alle wäßrigen Systeme, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein können, so insbesondere destilliertes oder entionisiertes Wasser, waß- rige physiologische Salzlösungen, vorzugsweise Kochsalzlösungen, wäßrige Puffer und/oder Puffergemische, vorzugsweise übliche physiologische Phosphatpuffer.
Überraschend konnte festgestellt werden, daß die zuvor wiedergegebene erfindungsgemaße Zubereitung eine besonders hohe pharmazeutische Wirksamkeit besitzt, so daß die Zeiten zwischen der Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung erheblich verlängert werden können. Insbesondere konnte festgestellt werden, daß die erfindungsgemäße Zubereitung in der Regel nur maximal zweimal täglich über wenige Tage, vorzugsweise drei bis fünf Tage, anzuwenden ist, um die zuvor genannten Erkrankungen wirksam zu heilen. Desweiteren berichteten Probanden, die an Herpes simplex oder die zuvor genannten anderen Herpes -Erkrankungen litten, daß bei prophylaktischer Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung, beispielsweise ein- oder zweimal in der Woche, die eingangs genannten Herpes-Erkrankungen überhaupt nicht mehr auftraten .
Diese zuvor beschriebene und überraschend festgestellte hohe pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung wird zunächst darauf zurückgeführt, daß der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene zweiwertige und/oder dreiwertige Alkohol als Feuchtigkeitsspender bei einer topischen und lokalen Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung dient, so daß insbesondere im Bereich der Erkrankung die Ausbildung von rissiger Haut vorgebeugt wird. Desweiteren wird durch die Zufuhr von Feuchtigkeit bewirkt, daß die Wandungen der Herpes-Bläschen elastisch bleiben und nicht reißen, so daß überwiegend keine mit Viren kontaminierten Flüssigkeiten aus den Herpes-Bläschen austreten und selbst dann, wenn ein Herpes-Bläschen infolge einer mechanischen Zerstörung aufreißt und somit mit Viren kontami- nierte Flüssigkeit austritt, die hierzu benachbarten Hautbereiche aufgrund der zuvor beschriebenen fehlenden Rißbildung die Hautbereiche dieser mit Viren kontaminierte Flüssigkeit nicht aufnimmt, so daß dementsprechend auch hier keine neuen Herpes-Bläschen ausgebildet werden können Dieser Effekt wird durch das in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene Phospholipid bzw Phospholipidgemisch noch gesteigert, da hierdurch eine hohe Elastizität der Wandun- gen der Herpes-Bläschen dadurch herbeigeführt wird, daß das Phospholipid bzw das Phospholipidgemisch m die Wandung der Herpes-Bläschen eindringt und diese elastischer macht Dies trifft auch auf benachbarte, nicht erkrankte Hautbereiche zu, so daß diese Hautbereiche derart verändert wer- den, daß sie sowohl elastischer und somit nicht rissig werden und/oder daß sie derart hydrophobiert und durch eine Schicht des Phospholipids bzw Phospholipidgemisches so geschützt werden, daß ein Eindringen von mit Viren kontaminierter Flüssigkeit bei einer mechanischen Beschädigung der Herpes-Bläschen nicht auftreten kann Desweiteren bewirkt offensichtlich das m der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene Phospholipid bzw Phospholipidgemisch, daß einerseits der im Prinzip wasserunlösliche Wirkstoff Aciclovir besser, gleichmäßiger und/oder m wesentlich feinerer Verteilung vorliegt, so daß dieser Wirkstoff auch leichter, m größeren Mengen und schneller durch die Wandung der Herpes-Bläschen transportiert werden kann, wobei zusätzlich noch die Membranstruktur der Wandungen der Herpes-Bläschen durch das Phospholipid bzw das Phospholipidgemisch so ver- ändert wird, daß der zeitliche Durchsatz des Wirkstoffes erhöht ist Außerdem weist die erfindungsgemaße Zubereitung im Vergleich zu den bekannten Zubereitungen relativ wenige Bestandteile auf, so daß hierbei eine unerwünschte Nebenwirkung infolge von additiven Effekten der Einzelbestandteile zu befurchten sind, zumal ein Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen Zubereitung, nämlich das Phospholipid bzw das Phospholipidgemisch, ein wesentlicher Bestandteil des menschlichen Korpers ist. Bedingt dadurch, daß die erfindungsgemaße Zubereitung ohne zusätzliche Ver- dickungsmittel oder Gelbildner allein schon durch die Anwesenheit des Phospholipids eine halbfeste, für eine topische Anwendung ideale Konsistenz, insbesondere die Konsistenz eines Hydrogels, aufweist, kann auf die Anwesenheit der üb- liehen Gelbildner und/oder Verdickungsmittel m der erfindungsgemäßen Zubereitung völlig verzichtet werden. Vielmehr bildet die erfindungsgemäße Zubereitung ein Gel und insbesondere ein Hydrogel mit feinstverteiltem Wirkstoff aus, wobei die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung im Vergleich zu den bekannten Zubereitungen weit überlegen ist.
Das in der erfindungsgemäßen Zubereitung als Wirkstoff enthaltene mindestens eine Aciclovir besitzt eine chemische Formel, wie sie nachfolgend wiedergegeben ist.
Um eine für die topische und/oder lokale Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung geeignete, vorzugsweise halbfeste, Konsistenz zur Verfügung zu stellen, weist eine erste Ausführungsvariante der erfindungsgemäßen Zubereitung eine Gesamtkonzentration an Wasser, Alkohol und/oder Alkoholgemisch auf, die zwischen 90 Gew.% und 40 Gew.%, vorzugsweise zwischen 85 Gew.% und 65 Gew.%, ]e- weils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, variiert. Hier konnte festgestellt werden, daß eine derartige Ausführungsvariante der erf ndungsgemäßen Zubereitung von den Patienten ohne Schwierigkeiten selbst dann schmerzfrei aufgetragen werden kann, wenn die erkrankten Haut- bzw. Schleimhautbereiche besonders druckempfindlich sind.
Bezüglich der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen flüssigen Inhaltsstoffe ist festzuhalten, daß hierbei vorzugsweise das Massenverhältms vom Wasser zu dem Alkohol bzw. das Massenverhältnis vom Wasser zu dem Alkoholgemisch zwischen 1:0,2 bis 1:1,2, insbesondere zwischen 1:0,4 bis 1:0,7, variiert. Bezüglich des in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Phospholipids bzw. des Phospholipidgemisches bestehen mehrere Möglichkeiten, wobei insbesondere bevorzugt wird, daß die erfindungsgemäßen Zubereitung ein aus Pflanzen, insbesondere aus Sojabohnen oder Sonnenblumen, isoliertes Phospholipidgemisch aufweist.
Dabei beinhaltet die erfindungsgemaße Zubereitung ein Phospholipid bzw. ein Phospholipidgemisch, das mindestens 60 Gew.% Phosphatidylcholm, vorzugsweise mindestens 76 Gew.% Phosphatidylcholm und insbesondere mindestens 90 Gew.% Phosphatidylcholm enthält.
Insbesondere dann, wenn bei einer weiteren Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung die Zubereitung ein
Phospholipid bzw. ein Phospholipidgemisch enthalt, das zu- m destens aus 95 Gew.% Phosphatidylcholm besteht, werden die eingangs beschriebenen positiven Eigenschaften der er- findungsgemäßen Zubereitung noch weiter verbessert Um bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung, die die zuvor genannte hohe Konzentration an Phosphatidylcholm aufweist, die eingangs beschriebene Femstverteilung des Wirkstoffes bzw. des Wirkstoffgemisches reproduzierbar sicherzustellen, sieht eine Weiterbildung der erfmdungsge- mäßen Zubereitung vor, daß hierbei die Konzentration an Ly- sophosphatidylcholm auf einen maximalen Wert von 6 Gew.%, insbesondere auf einen maximalen Wert von 4 Gew %, bezogen auf die Menge des Phospholipidgemisches, begrenzt ist.
Phosphatidylcholm im Sinne der vorliegenden Beschreibung stellt chemisch gesehen 1 , 2-Dιacylglycero-3 -Phosphochol (3 -sn-Phosphatidylcholin) dar, wobei dieses 1 , 2 -Diacylgly- cero-3 -Phosphocholm entsprechende Acylreste sowohl in 1- als auch m 2 -Stellung aufweisen kann.
Eine bevorzugte Weiterbildung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung weist eine Phosphatidylcholm auf, dessen Acylreste m 1- und 2-Stellung zu 10 - 15 Gew.% aus dem Palmitmsäureres , zu 1,5 - 4 Gew.% aus dem Stearmsaurerest , zu 3 - 10 Gew % aus dem Olsaurerest, zu 61 - 71 Gew.% aus dem Lmolsaurerest und zu 3 - 7 Gew % aus dem Lmolensaurerest bestehen. Hierbei hangen die zuvor wiedergegebenen Schwankungen der Prozentangaben bei "jedem Acylrest damit zusammen, daß das m der erfindungsgemäßen Zubereitung vorzugsweise eingesetztes Phosphatidylchol ein solches Phosphatidylcholm ist, das aus natürlichen Quellen, insbesondere aus So abohnen und/oder aus Sonnen- blumen, isoliert und entsprechend gereinigt wurde
Eine andere Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung weist als Phospholipid bzw Phospholipidgemisch ein hydriertes Phospholipid bzw hydriertes Phospholipidgemisch auf
Abhangig von dem jeweils eingesetzten Phospholipid, d.h abhängig davon, ob dieses Phospholipid bzw dieses Phospholipidgemisch ein nicht hydriertes oder hydriertes Phospholipidgemisch ist, weist die erfindungsgemaße Zubereitung innerhalb einer bestimmten Grenzkonzentration an Phospholipidgemisch eine andere Konsistenz auf So empfiehlt es sich zur Erzielung einer erwünschten halbfesten Konsistenz bei Anwendung eines nicht hydrierten Phospholi- pidgemisches, die Gesamtkonzentration m der anwendungsfertigen erfindungsgemäßen Zubereitung nicht unter 10 Gew.% festzulegen, so daß vorzugsweise diese nicht hydrierten Phospholipidkonzentrationen in der erfindungsgemäßen Zubereitung zwischen 10 Gew.% und 35 Gew.%, insbesondere zwi- sehen 23 Gew.% und 35 Gew.%, variieren Wählt man jedoch als Phospholipidgemisch der erfindungsgemäßen Zubereitung ein solches aus, das hydriert ist, so kann der entsprechende untere Grenzwert hierbei auf 5 Gew.% des hydrierten Phospholipidgemisches, bezogen auf die anwendungs- fertige Zubereitung, abgesenkt werden, ohne daß dabei dann die erfindungsgemaße Zubereitung ihre bevorzugte, halbfeste Konsistenz verliert. Vorzugsweise wird bei einer weiteren Ausführungsfor der erfindungsgemäßen Zubereitung ein hydriertes Phospholipid bzw. hydriertes Phospholipidgemisch eingesetzt, bei dem die Konzentration des hydrierten Phosphatidylcholm m den vor- stehend genannten Grenzen variiert . Hierbei weist dann em derartig hydriertes Phosphatidylcholm vorzugsweise m der 1- und m der 2-Stellung als Acylreste zu 85 Gew.% +_ 3 Gew.% den Stearinsäurerest und zu 15 Gew.% _+ 2 Gew.% den Palmitmsaurerest auf, wobei sich die zuvor wiedergegebenen prozentualen Gewichtsangaben sich nicht auf die anwendungs- fertige Zubereitung sondern auf die Konzentration des Phospholipidgemisches m der Zubereitung beziehen.
Wie bereits vorstehend dargelegt ist, weist die erfindungsgemäßen pharmazeutische Zubereitung e Phospholipidgemisch auf, das als Hauptbestandteil Phosphatidylcholm m den vorstehend genannten Konzentrationsangaben beinhaltet. Neben diesem Phosphatidylcholm sind dann vorzugsweise maximal 6 Gew.% Lysophosphatidylcholm, 0 - 12 Gew.% Phosphatidylethanolamm, 0 - 8 Gew.% Phosphatidylmositol und/oder 0 - 8 Gew.% Phosphatidsaure m dem Phospholipidgemisch enthalten, wobei die zuvor wiedergegebenen Schwankungen der Konzentrationsangaben der weiteren Bestandteile dadurch erklärlich werden, daß das bei der pharmazeutischen Zubereitung eingesetzte Phospholipidgemisch vorzugsweise aus einer natürlichen Quelle isoliert wird. Desweiteren können noch geringe Anteile an όle und/oder Sterme m diesem Phospholipidgemisch enthalten sein, wobei sich die zuvor wiedergegebenen Konzentrationsangaben auf das Phospho- lipidgemisch selbst und nicht auf die anwendungsfertige pharmazeutische erfindungsgemäße Zubereitung beziehen.
Insbesondere dann, wenn die erf dungsgemaß Zubereitung zwischen 23 Gew.% und 35 Gew.% des Phospholipids bzw. des Phospholipidgemisches, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, enthält, weisen derartige Ausführungsformen eine als besonders angenehm zu applizierende Darre chungs- form auf . Bezüglich der Konzentration an Wirkstoff, die m der erfin- dungsgemaßen Zubereitung enthalten ist, ist festzuhalten, daß sich diese Konzentration vorzugsweise danach richtet, an welcher Korperstelle und wie oft die erfindungsgemaße
Zubereitung vom Patienten angewendet werden soll Hier variiert die Konzentration des mindestens einen Wirkstoffes m der erfindungsgemäßen Zubereitung zwischen 1 Gew % und 20 Gew.%, vorzugsweise zwischen 1 Gew % und 7 Gew %, wobei sich die zuvor wiedergegebenen Konzentrationsangaben des mindestens einen Wirkstoffes auf die anwendungsfertigen Zubereitungen beziehen
Bezüglich der der erfindungsgemäßen Zubereitung enthal- tenen Derivate und/oder Salze des Wirkstoffes Aciclovir ist festzuhalten, daß die erfindungsgemaße Zubereitung neben dem eigentlichen Wirkstoff Aciclovir oder anstelle des eigentlichen Wirkstoffes Aciclovir em Alkalisalz, vorzugsweise em Natrium- oder Kaliumsalz, des Aciclovirs und/oder e Ester, vorzugsweise der Ester einer C^ - ^ -Carßonεaure, enthalten kann.
Wie bereits eingangs festgehalten ist, erlaubt die Anwesenheit des Phospholipid bzw des Phospholipidgemisches in der erfindungsgemäßen Zubereitung in den zuvor genannten
Konzentrationen, daß die erfindungsgemaße Zubereitung eine für die Applikation erwünschte halbfeste Konsistenz aufweist, so daß die erfindungsgemaße Zubereitung vorzugsweise frei von Verdickungsmitteln und/oder Gelbildnern ist
Bezüglich der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen zweiwertigen C2-C5-Alkoholen ist festzuhalten, daß vorzugsweise die erfindungsgemaße Zubereitung als zweiwertigen Alkohol Propandiol, insbesondere Propandιol-1.2 , auf weist .
Hierbei variiert die Konzentration des zuvor genannten Propandiols in der Zubereitung abhangig von der Konzentra- tion des mindestens einen Wirkstoffes, der Konzentration des Phospholipid bzw. Phospholipidgemisches und dem chemischen Aufbau des Phospholipid bzw. Phospholipidgemisches zwischen 15 Gew.% und 50 Gew.%, so daß bei dieser Ausfüh- rungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung kein Alkoholgemisch in derselben enthalten ist sondern der alkoholische Bestandteil allein durch Propandiol, vorzugsweise Propan- diol-1.2, ausgebildet wird.
Ebenso sind Ausführungsformen der erfindungsgemäßen
Zubereitung denkbar, bei denen die erfindungsgemäße Zubereitung als dreiwertigen Alkohol Glycerin enthält, wobei dieses Glycerin dann entweder ausschließlich als alkoholischer Bestandteil in der Zubereitung enthalten ist oder wahlweise noch mit Ethanol, Propanol-l und/oder Propanol-2 und/oder mit einem und/oder mehreren zweiwertigen C2-C5-AI- koholen versetzt sein kann.
Eine besonders geeignete Ausführungsform der erfindungsge- mäßen Zubereitung weist 5 Gew.% des zuvor wiedergegebenen mindestens einen Wirkstoffes, 24 Gew.% der zuvor beschriebenen Phospholipide bzw. Phospholipidgemische , 16 Gew.% Propandiol -1.2 und 55 Gew.% Wasser auf, wobei sich alle diese Konzentrationsangaben auf die anwendungsfertige Zube- reitung beziehen.
Ebenso ist es geeignet, wenn eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung 5 Gew.% des mindestens einen Wirkstoffes, 15 Gew.% der zuvor beschriebenen Phospholipide, 55 Gew.% Wasser, 16 Gew.% Propandiol und 9
Gew.% Glycerin enthält, wobei sich diese Prozentangaben auf die anwendungsfertige Zubereitung beziehen.
Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zuberei- tung weist ebenfalls 5 Gew.% des mindestens einen Wirkstoffes, 5 Gew.% eines hydrierten Phospholipidgemisches, 15 Gew.% Propandiol-1.2 und 75 Gew.% Wasser auf, wobei die Zubereitung ebenfalls wie die zuvor konkret beschriebenen Zu- bereitungen eine halbfeste Konsistenz besitzen. Das hydrierte Phospholipidgemisch weist mindestens 60 Gew.% Phosphatidylcholm auf, wobei die Acylreste in 1- und 2-Stel- lung zu 85 Gew.% +. 3 Gew.% aus dem Stearinsäurerest und zu 15 Gew.% ± 2 Gew.% aus dem Palmitinsäurerest bestehen, und dieses hydrierte Phospholipidgemisch ferner die vorstehend genannten weiteren Phospholipide beinhaltet.
Wie bereits vorstehend mehrfach herausgestellt ist, weist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung vorzugsweise eine halbfeste Konsistenz auf, so daß hierdurch die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung vereinfacht wird. Eine derartige halbfeste Konsistenz ist immer dann gegeben, wenn die erfindungsgemäße Zubereitung eine Visko- sität zwischen 50 x 10 3 Pas und 3 x 103 mPas, vorzugsweise zwischen 40 x 10 3 mPas und 10 x 103 mPas , besitzt, wobei diese viskosimetrischen Daten mit einem Rotationsviskosime- ter bei einer Drehgeschwindigkeit von 20 Umdrehungen/min und einer Temperatur von 20 + 1 °C gemessen werden, wie dies im Detail bei den Ausführungsbeispielen beschrieben ist .
Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Zubereitung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die erfindungsgemäße Zubereitung wird nachfolgend anhand von verschiedenen Ausführungsbeispielen näher erläutert .
Die nachfolgend wiedergegebenen Zubereitungen 1 bis 7 wur- den alle nach derselben Herstellvorschrift hergestellt.
Hierbei wurden jeweils der Wirkstoff, das Phospholipid und die Alkoholkomponente zusammengegeben und bei 40 °C während fünf Minuten kräftig mit einem geeigneten Rührer mit einer Drehzahl von etwa 1.300 Umdrehungen/min verrührt. Nach Ab- lauf der Rührzeit von fünf Minuten wurde die Mischung mit Wasser versetzt und für weitere fünf Minuten gerühr . Die Temperatur betrug auch nach Zugabe von Wasser noch 40 °C. Nachdem das Wasser eingemischt war, wurde die Mischung 15 Minuten weiter gerührt, wobei die Drehzahl während dieses weiteren Rührens 2.300 Umdrehungen/mm betrug. Während dieses weiteren Rührens kühlte die Mischung von 40 °C auf Raumtemperatur, d.h. etwa 20 bis 22 °C, ab. Hiernach erfolgte em Zusatz von Natronlauge, um so den pH-Wert der fertigen Mischung auf 6,5 b s 6,8, einzustellen.
Die Zubereitungen 1 bis 7 wiesen die in der Tabelle 1 wiedergegebenen Inhaltsstoffe auf, wobei sich diese Angaben auf Gew.%, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, beziehen .
Tabelle 1
Quantitative Zusammenset zunq der Zube:reitunqen 1 - 7
Zuberei tung Aciclovir Phosphollpid- Alkohol Wasser
Nr. qemisch
PG = Propandiol -1.2 EtOH = Ethanol GL = Glycerin
Das bei den Zubereitungen 1 bis 7 eingesetzte Phospholipidgemisch bestand zu
76 ± 3 Gew.% Phosphatidylcholm,
3 ± 3 Gew.% Lysophosphatidylcholm,
15 - 27 Gew.% sonstiger Phospholipide, insbesondere
Phosphatidylethanolamin, Phospha idylinositol ,
Phosphatidsäure , Öle, Sterine . Das Phosphatidylcholin wies in 1- und 2 -Stellung folgende Acylreste auf:
10 - 15 Gew.% Palmitmsaurerest , 1,5 - 4 Gew.% Stearinsäurerest, 6 - 13 Gew.% Ölsäurerest, 61 - 71 Gew.% Linolsäurerest , und 4 - 7 Gew.% Linolensäurerest .
Die Herstellung der Zubereitungen 8 bis 10 erfolgte nach dem gleichen Verfahren, wie dieses vorstehend für die Zubereitung 1 bis 7 beschrieben ist. Abweichend hierfür wurde jedoch das Mischen nicht bei einer Temperatur von 40 °C sondern bei 60 °C durchgeführt.
Die Zubereitungen 8 bis 10 wiesen die nachfolgend in der Tabelle 2 wiedergegebenen Inhaltsstoffe auf .
Tabelle 2
Quantitative Zusammensetzung der Zubereitungen 8 bis 10
Zubereitung Aciclovir Phospholipid- Alkohol Wasser
PG = Propandiol -1.2 EtOH = Ethanol
Das für die Herstellung der Zubereitungen 8 bis 10 eingesetzte Phospholipid war ein hydriertes Phospholipid und bestand aus den folgenden Inhaltsstoffen :
76 +. 3 Gew.% Phosphatidylcholin,
27 - 21 Gew.% sonstiger Phospholipide der vorstehend genannten Art, Öle, Stearine. Das Phosphatidylcholin wies in 1- und 2-Stellung als Acylreste zu 85 Gew.% ± 3 Gew.% den Stearinsäurerest und zu 15 Gew.% +_ 2 Gew.% den Palmitinsäurerest auf.
Von den zuvor in der Tabelle 1 wiedergegebenen Zubereitungen 6 und 7 sowie von der in der Tabelle 2 wiedergegebenen Zubereitung 10 wurden in einem Brookfield DV-II Rotations- viskosimeter mit dem Spindeltyp: T-C bei einer Drehge- schwindigkeit von 20 U/min und einer Temperatur von 20 + 1
°C die Viskositäten gemessen. Hierbei wies die Zubereitung 6 eine Viskosität von 40,20 x 10 mPas, die Zubereitung 7 eine Viskosität von 16,20 x 10^ mPas und die Zubereitung 8 eine Viskosität von 10,6 x 10 mPas auf
In einer ersten Pilotstudie wurden 10 erwachsene Probanden untersucht, wobei alle Probanden an Herpes simplex, der insbesondere im Bereich der Lippen auftrat, seit langem litten. Während der langjährigen Erkrankung war dieser Her- pes simplex mit einem konventionellen Mittel behandelt worden, mit dem Ergebnis, daß im akuten Stadium der Erkrankung nach einer sieben- bis zehntägigen Behandlung eine vorübergehende Heilung eintrat, wobei laut Angabe der Probanden das herkömmliche Mittel in einem Zeitrhythmus von etwa 4 Stunden äußerlich aufgetragen wurde.
Die Probanden erhielten die Zubereitung 6 mit der Auflage, diese Zubereitung während der akuten Herpes-Erkrankung morgens und abends jeweils dünn auf die erkrankten Bereiche und die hieran angrenzenden Bereiche aufzutragen.
Bereits nach einer Anwendung von 2 Tagen konnte festgestellt werden, daß bei 3 Patienten eine Heilung eingetreten war .
Bei weiteren 4 Patienten trat diese Heilung nach 3 Tagen auf, während 2 der noch verbleibende 3 Patienten eine Heilung am Abend des 4. Anwendungstages feststellten, und der letzte Patient nach 6 Tagen beschwerdefrei war
Alle Probanden berichteten übereinstimmend, daß bereits bei einem einmaligen Auftragen der Zubereitung 6 der Juckreiz bzw. die Hautspannung deutlich nachließ, wobei alle Patienten desweiteren übereinstimmend aussagten, daß die Zubereitung 6 in ihrer Anwendung wesentlich angenehmer war als die bisher verwendeten konventionellen Zubereitungen.

Claims

Patentansprüche
1 Pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder
Prophylaxe von durch Viren bedingten ErKrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut, vorzugsweise zur Therapie und/oder Prophylaxe von Herpes, mit mindestens einem Wirkstoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder ei- nein Derivat davon, wobei der mindestens eine Wirkstoff einer Konzentration zwischen 1 Gew % und 20 Gew %, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, vorliegt, und mindestens einem Alkohol, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung neben dem mindestens einen Wirkstoff desweiteren 5 Gew.% - 35 Gew % eines Phospholipids oder Phospholipidgemisches , 15 Gew.% - 50 Gew % eines Alkohols oder eines Alko- holgemisches , und 79 Gew.% - 0 Gew.% Wasser, jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, aufweist, wobei die 15 Gew.% - 50 Gew.% des Alkohols bzw des Alkoholgemisches zu 0 - 41 Gew % aus Ethanol, Propanol-l und/oder Propanol-2 und zu 100 - 59 Gew % aus mindestens einem zweiwertigen und/oder dreiwertigen C2 -C5~Alkohol be- stehen.
2 Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Gesamtkonzentration an Wasser, Alkohol und/oder Alkoholgemisch aufweist, die zwischen 90 Gew % und 40 Gew.%, vorzugsweise zwischen 85
Gew % und 65 Gew %, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, variiert.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, da- durch gekennzeichnet, daß die Zubereitung e Massenverhaltnis von Wasser zu dem Alkohol oder dem Alkoholgemisch von 1:0,2 bis 1.1,2, vorzugsweise ein Massenverhaltnis von 1 0,4 bis 1:0,7, aufweist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung em aus Pflanzen, insbesondere aus Sojabohnen oder Sonnenblumen, isoliertes Phospholipidgemisch aufweist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung em Phospholipid bzw. em Phospholipidgemisch aufweist, das mindestens 60 Gew.% Phosphatidylcholm, vorzugsweise mmde- stens 76 Gew.% Phosphatidylchol und insbesondere mindestens 90 Gew.% Phosphatidylcholin, enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung em Phospholipid bzw. em Phospholipidgemisch aufweist, das mindestens 95 Gew.% Phosphatidylcholm enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipidgemisch maximal 6 Gew.% Lysophosphatidylcholm, vorzugsweise maximal 4 Gew.% Lysophosphatidylcholm, aufweist .
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Phosphatidylcholin aufweist, dessen Acylreste m l- und 2- Stellung zu 10 - 15 Gew.% aus dem Palmitmsaurerest, zu 1,5 - 4 Gew.% aus dem Stearinsäurerest, zu 3 - 10 Gew % aus dem Ölsäurerest, zu 61 - 71 Gew.% aus dem Lmolsaurerest und zu 3 - 7 Gew.% aus dem L olensäurerest bestehen.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Phospholipid bzw. als Phospholipidgemisch em hydriertes Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch aufweist.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das in dem hydrierten Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch enthaltene Phosphatidylcholin der 1- und m der 2-Stellung als Acylreste zu 85 Gew % ± 3 Gew.% den Stearinsäurerest und zu 15 Gew.% +_ 2 Gew.% den Palmitinsäurerest enthält.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipidgemisch neben Phosphatidylcholin als Hauptbestandteil und den maximal 6 Gew.% Lysophosphatidylcholm desweiteren 0 - 12 Gew.% Phosphatidylethanola m, 0 - 8 Gew.% Phosphatidylmositol und/oder 0 - 8 Gew.% Phosphatidsaure aufweist .
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung zwischen 23 und 35 Gew.% des Phospholipids bzw. des
Phospholipidgemisches, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, enthält.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehen- den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung zwischen 1 Gew.% und 7 Gew.% des mindestens einen Wirkstoffes enthält.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehen- den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung e Alkalisalz, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, des Aciclovir und/oder ein Ester, vorzugsweise der Ester einer C-^ -C4 -Carbonsaure , enthält.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung frei von Verdickungsmitteln und/oder Gelbildner ist .
16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehen- den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als zweiwertigen Alkohol Propandiol aufweist.
17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Propandiol in der Zubereitung zwischen 15 Gew.% und 50 Gew.%, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, variiert .
18. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als dreiwertigen Alkohol Glycerin aufweist .
19. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 5 Gew.% des mindestens einen Wirkstoffes, 24 Gew.% des Phospholipidgemisches, 16 Gew.% Propandiol -1.2 und 55 Gew.% Wasser, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, aufweist .
20. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 5 Gew.% des mindestens einen Wirkstoffes, 15 Gew.% des
Phospholipidgemisches, 16 Gew.% Propandiol - 1.2 , 9 Gew.% Glycerin und 55 Gew.% Wasser, jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, aufweist.
21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 5 Gew.% des mindestens einen Wirkstoffes, 5 Gew.% eines hydrierten Phospholipids, 15 Gew.% Propandiol- 1.2 und 75 Gew.% Wasser, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, enthält.
22. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Viskosität zwischen 50 x 103 mPas und 3 x 103 mPas, vorzugsweise zwischen 40 x 10 3 mPas und 10 x 10J" mPas, ge- messen in einem Rotationsviskosimeter bei 20 ± 1 °C, aufweist .
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