DE19520659A1

DE19520659A1 - Pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder Prophylaxe von durch Viren bedingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut

Info

Publication number: DE19520659A1
Application number: DE1995120659
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Roeding
Original assignee: MIKA PHARMA GES fur DIE ENTWI
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 1995-06-09
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1996-12-12

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zube reitung zur Therapie und/oder Prophylaxe von durch Viren be dingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1.

Zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe von durch Viren beding ten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut, wie insbe sondere Herpes simplex, Herpes labialis, Herpes genitalis, Herpes analis, Herpes gestationis, Herpes facialis, Herpes fe brilis, Herpes menstrualis oder Herpes zoster, werden heute in der Regel solchen pharmazeutischen Zubereitungen auf die je weils erkrankten Bereiche äußerlich aufgetragen, die als Wirk stoff Aciclovir enthalten. Hierbei stellen diese bekannten pharmazeutischen Zubereitungen Dispersionen des in Wasser na hezu unlöslichen Aciclovirs dar, wobei zur Erleichterung des Auftragens und der Anwendung derartiger bekannter pharmazeuti scher Zubereitungen diese dann mit einem Gelbildner und/oder einem pharmazeutisch üblichen Verdickungsmittel auf der Basis eines synthetischen oder natürlichen Polymeren versetzt sind, so daß diese bekannten Zubereitungen eine cremeartige Viskosi tät besitzen.

Desweiteren ist es bekannt, zusätzlich zu den zuvor genannten Inhaltsstoffen noch die bekannten Zubereitungen mit einem ge eigneten, biologisch verträglichen Tensid zu versetzen, um so den quasi in Wasser unlöslichen Wirkstoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon, in der Zu bereitung besser und gleichmäßiger zu emulgieren. Als Beispiel hierfür nennt die EP 0 394 928 ein nichtionogenes Tensid, das in der bekannten Zubereitung in der Größenordnung zwischen 5 Gew.-% und etwa 10 Gew.-% enthalten ist.

Eine pharmazeutische Zubereitung mit den Merkmalen des Oberbe griffs des Patentanspruchs 1 ist aus der WO 94/15614 bekannt, wobei die bekannte Zubereitung neben dem zuvor genannten Wirk stoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon desweiteren mindestens einen Alkohol aufweist.

Zur Beschleunigung der Durchdringung der Haut des in Wasser äußerst schlecht löslichen, zuvor genannten Wirkstoffes bein haltet die bekannte Zubereitung neben dem zuvor genannten Gelbildner noch ein wasserlösliches C₁₆-C₁₈-Carbonsäuresalz.

Die zuvor beschriebenen bekannten pharmazeutischen Zubereitun gen weisen den Nachteil auf, daß sie eine relativ geringe pharmazeutische Wirksamkeit besitzen, die sich darin aus drückt, daß beispielsweise die im Handel befindlichen Zuberei tungen alle vier Stunden über einen Behandlungszeitraum von etwa fünf bis zehn Tagen angewendet werden müssen. Eine derar tige häufige und regelmäßige Anwendung der bekannten Zuberei tungen kann jedoch dazu führen, daß die Patienten den regelmä ßig vorzunehmenden Auftrag der bekannten Zubereitungen nicht mit der erforderlichen Sorgfalt vornehmen, so daß letzten En des das Behandlungsergebnis bei Anwendung der bekannten Zube reitungen nicht sichergestellt ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder Prophylaxe von durch Viren bedingten Krankheiten der eingangs genannten Art zur Verfügung zu stellen, das eine besonders hohe pharma zeutische Wirksamkeit besitzt und somit über einen vorgegebe nen Zeitraum vom Patienten wesentlich seltener angewandt wer den muß.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zubereitung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentan spruchs 1 gelöst.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder Prophylaxe von durch Viren bedingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut, insbesondere zur Therapie und/oder Prophylaxe von Herpes, weist mindestens einen Wirk stoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon auf, wobei der mindestens eine Wirkstoff in ei ner Konzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-%, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, vorliegt. Desweiteren bein haltet die erfindungsgemäße Zubereitung neben dem mindestens einen Wirkstoff
5 Gew.-%-35 Gew.-% eines Phospholipids oder Phospho lipidgemisches;
15 Gew.-%-50 Gew.-% eines Alkohols oder eines Alkoholge misches; und
79 Gew.-%-0 Gew.-% Wasser,
jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, wobei die 15 Gew.-%-50 Gew.-% des Alkohols bzw. des Alkoholgemisches zu 0 Gew.-%-41 Gew.-% aus Ethanol, Propanol-1 und/oder Propa nol-2 und zu 100 Gew.-%-59 Gew.-% aus einem zweiwertigen und/oder dreiwertigen C₂-C₅-Alkohol, bestehen. Mit anderen Worten weist somit die erfindungsgemäße Zubereitung als alko holischen Bestandteil entweder mindestens einen zweiwertigen und/oder dreiwertigen C₂-C₅-Alkohol oder eine Mischung aus mindestens einem zweiwertigen und/oder dreiwertigen C₂-C₅-Al kohol mit Ethanol, Propanol-1 und/oder Propanol-2 auf, wobei dieser alkoholischer Bestandteil dann noch in der erfindungs gemäßen Zubereitung durch Wasser ergänzt werden kann.

Der Begriff Wasser umfaßt im Rahmen der vorliegenden Beschrei bung alle wäßrigen Systeme, die üblicherweise in pharmazeuti schen Zubereitungen enthalten sein können, so insbesondere de stilliertes oder entionisiertes Wasser, wäßrige physiologische Salzlösungen, vorzugsweise Kochsalzlösungen, wäßrige Puffer und/oder Puffergemische, vorzugsweise übliche physiologische Phosphatpuffer.

Überraschend konnte festgestellt werden, daß die zuvor wieder gegebene erfindungsgemäße Zubereitung eine besonders hohe pharmazeutische Wirksamkeit besitzt, so daß die Zeiten zwi schen der Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung erheb lich verlängert werden können. Insbesondere konnte festge stellt werden, daß die erfindungsgemäße Zubereitung in der Re gel nur maximal zweimal täglich über wenige Tage, vorzugsweise drei bis fünf Tage, anzuwenden ist, um die zuvor genannten Er krankungen wirksam zu heilen. Desweiteren berichteten Proban den, die an Herpes simplex oder die zuvor genannten anderen Herpes-Erkrankungen litten, daß bei prophylaktischer Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung, beispielsweise ein- oder zweimal in der Woche, die eingangs genannten Herpes-Erkrankun gen überhaupt nicht mehr auftraten.

Diese zuvor beschriebene und überraschend festgestellte hohe pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung wird zunächst darauf zurückgeführt, daß der in der erfindungs gemäßen Zubereitung enthaltene zweiwertige und/oder dreiwer tige Alkohol als Feuchtigkeitsspender bei einer topischen und lokalen Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung dient, so daß insbesondere im Bereich der Erkrankung die Ausbildung von rissiger Haut vorgebeugt wird. Desweiteren wird durch die Zu fuhr von Feuchtigkeit bewirkt, daß die Wandungen der Herpes- Bläschen elastisch bleiben und nicht reißen, so daß überwie gend keine mit Viren kontaminierten Flüssigkeiten aus den Her pes-Bläschen austreten und selbst dann, wenn ein Herpes-Bläs chen infolge einer mechanischen Zerstörung aufreißt und somit mit Viren kontaminierte Flüssigkeit austritt, die hierzu be nachbarten Hautbereiche aufgrund der zuvor beschriebenen feh lenden Rißbildung die Hautbereiche dieser mit Viren kontami nierte Flüssigkeit nicht aufnimmt, so daß dementsprechend auch hier keine neuen Herpes-Bläschen ausgebildet werden können. Dieser Effekt wird durch das in der erfindungsgemäßen Zuberei tung enthaltene Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch noch ge steigert, da hierdurch eine hohe Elastizität der Wandungen der Herpes-Bläschen dadurch herbeigeführt wird, daß das Phospholi pid bzw. das Phospholipidgemisch in die Wandung der Herpes- Bläschen eindringt und diese elastischer macht. Dies trifft auch auf benachbarte, nicht erkrankte Hautbereiche zu, so daß diese Hautbereiche derart verändert werden, daß sie sowohl elastischer und somit nicht rissig werden und/oder daß sie derart hydrophobiert und durch eine Schicht des Phospholipids bzw. Phospholipidgemisches so geschützt werden, daß ein Ein dringen von mit Viren kontaminierter Flüssigkeit bei einer mechanischen Beschädigung der Herpes-Bläschen nicht auftreten kann. Desweiteren bewirkt offensichtlich das in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch, daß einerseits der im Prinzip wasserun lösliche Wirkstoff Aciclovir besser, gleichmäßiger und/oder in wesentlich feinerer Verteilung vorliegt, so daß dieser Wirk stoff auch leichter, in größeren Mengen und schneller durch die Wandung der Herpes-Bläschen transportiert werden kann, wo bei zusätzlich noch die Membranstruktur der Wandungen der Her pes-Bläschen durch das Phospholipid bzw. das Phospholipidge misch so verändert wird, daß der zeitliche Durchsatz des Wirk stoffes erhöht ist. Außerdem weist die erfindungsgemäße Zube reitung im Vergleich zu den bekannten Zubereitungen relativ wenige Bestandteile auf, so daß hierbei eine unerwünschte Ne benwirkung infolge von additiven Effekten der Einzelbestand teile zu befürchten sind, zumal ein Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen Zubereitung, nämlich das Phospholipid bzw. das Phospholipidgemisch, ein wesentlicher Bestandteil des men schlichen Körpers ist. Bedingt dadurch, daß die erfindungsge mäße Zubereitung ohne zusätzliche Verdickungsmittel oder Gelbildner allein schon durch die Anwesenheit des Phospholi pids eine halbfeste, für eine topische Anwendung ideale Kon sistenz, insbesondere die Konsistenz eines Hydrogels, auf weist, kann auf die Anwesenheit der üblichen Gelbildner und/oder Verdickungsmittel in der erfindungsgemäßen Zuberei tung völlig verzichtet werden. Vielmehr bildet die erfindungs gemäße Zubereitung ein Gel und insbesondere ein Hydrogel mit feinstverteiltem Wirkstoff aus, wobei die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung im Vergleich zu den bekannten Zubereitungen weit überlegen ist.

Das in der erfindungsgemäßen Zubereitung als Wirkstoff enthal tene mindestens eine Aciclovir besitzt eine chemische Formel, wie sie nachfolgend wiedergegeben ist:

Um eine für die topische und/oder lokale Anwendung der erfin dungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung geeignete, vorzugs weise halbfeste, Konsistenz zur Verfügung zu stellen, weist eine erste Ausführungsvariante der erfindungsgemäßen Zuberei tung eine Gesamtkonzentration an Wasser, Alkohol und/oder Al koholgemisch auf, die zwischen 90 Gew.-% und 40 Gew.-%, vorzugs weise zwischen 85 Gew.-% und 65 Gew.-%, jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, variiert. Hier konnte festge stellt werden, daß eine derartige Ausführungsvariante der er findungsgemäßen Zubereitung von den Patienten ohne Schwierig keiten selbst dann schmerzfrei aufgetragen werden kann, wenn die erkrankten Haut- bzw. Schleimhautbereiche besonders druck empfindlich sind.

Bezüglich der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen flüssigen Inhaltsstoffe ist festzuhalten, daß hierbei vorzugs weise das Massenverhältnis vom Wasser zu dem Alkohol bzw. das Massenverhältnis vom Wasser zu dem Alkoholgemisch zwischen 1 : 0,2 bis 1 : 1,2, insbesondere zwischen 1 : 0,4 bis 1 : 0,7, vari iert.

Bezüglich des in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Phospholipids bzw. des Phospholipidgemisches bestehen mehrere Möglichkeiten, wobei insbesondere bevorzugt wird, daß die er findungsgemäßen Zubereitung ein aus Pflanzen, insbesondere aus Sojabohnen oder Sonnenblumen, isoliertes Phospholipidgemisch aufweist.

Dabei beinhaltet die erfindungsgemäße Zubereitung ein Phospho lipid bzw. ein Phospholipidgemisch, das mindestens 60 Gew .% Phosphatidylcholin, vorzugsweise mindestens 76 Gew.-% Phospha tidylcholin und insbesondere mindestens 90 Gew.-% Phosphatidyl cholin enthält.

Insbesondere dann, wenn bei einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung die Zubereitung ein Phospholipid bzw. ein Phospholipidgemisch enthält, das zumindestens aus 95 Gew.-% Phosphatidylcholin besteht, werden die eingangs be schriebenen positiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zu bereitung noch weiter verbessert. Um bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung, die die zuvor genannte hohe Kon zentration an Phosphatidylcholin aufweist, die eingangs be schriebene Feinstverteilung des Wirkstoffes bzw. des Wirk stoffgemisches reproduzierbar sicherzustellen, sieht eine Wei terbildung der erfindungsgemäßen Zubereitung vor, daß hierbei die Konzentration an Lysophosphatidylcholin auf einen maxima len Wert von 6 Gew.-%, insbesondere auf einen maximalen Wert von 4 Gew.-%, bezogen auf die Menge des Phospholipidgemisches, begrenzt ist.

Phosphatidylcholin im Sinne der vorliegenden Beschreibung stellt chemisch gesehen 1,2-Diacylglycero-3-Phosphocholin (3- sn-Phosphatidylcholin) dar, wobei dieses 1,2-Diacylglycero-3- Phosphocholin entsprechende Acylreste sowohl in 1- als auch in 2-Stellung aufweisen kann.

Eine bevorzugte Weiterbildung der erfindungsgemäßen pharmazeu tischen Zubereitung weist eine Phosphatidylcholin auf, dessen Acylreste in 1- und 2-Stellung zu 10-15 Gew.-% aus dem Palmi tinsäurerest, zu 1,5-4 Gew.-% aus dem Stearinsäurerest, zu 3- 10 Gew.-% aus dem Ölsäurerest, zu 61-71 Gew.-% aus dem Li nolsäurerest und zu 3-7 Gew.-% aus dem Linolensäurerest be stehen. Hierbei hängen die zuvor wiedergegebenen Schwankungen der Prozentangaben bei jedem Acylrest damit zusammen, daß das in der erfindungsgemäßen Zubereitung vorzugsweise eingesetztes Phosphatidylcholin ein solches Phosphatidylcholin ist, das aus natürlichen Quellen, insbesondere aus Sojabohnen und/oder aus Sonnenblumen, isoliert und entsprechend gereinigt wurde.

Eine andere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung weist als Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch ein hydriertes Phospholipid bzw. hydriertes Phospholipidgemisch auf.

Abhängig von dem jeweils eingesetzten Phospholipid, d. h. ab hängig davon, ob dieses Phospholipid bzw. dieses Phospholipid gemisch ein nicht hydriertes oder hydriertes Phospholipidge misch ist, weist die erfindungsgemäße Zubereitung innerhalb einer bestimmten Grenzkonzentration an Phospholipidgemisch eine andere Konsistenz auf. So empfiehlt es sich zur Erzielung einer erwünschten halbfesten Konsistenz bei Anwendung eines nicht hydrierten Phospholipidgemisches, die Gesamtkonzentra tion in der anwendungsfertigen erfindungsgemäßen Zubereitung nicht unter 10 Gew.-% festzulegen, so daß vorzugsweise diese nicht hydrierten Phospholipidkonzentrationen in der erfin dungsgemäßen Zubereitung zwischen 10 Gew.-% und 35 Gew.-%, ins besondere zwischen 23 Gew.-% und 35 Gew.-%, variieren. Wählt man jedoch als Phospholipidgemisch in der erfindungsgemäßen Zube reitung ein solches aus, das hydriert ist, so kann der ent sprechende untere Grenzwert hierbei auf 5 Gew.-% des hydrierten Phospholipidgemisches, bezogen auf die anwendungsfertige Zube reitung, abgesenkt werden, ohne daß dabei dann die erfindungs gemäße Zubereitung ihre bevorzugte, halbfeste Konsistenz ver liert.

Vorzugsweise wird bei einer weiteren Ausführungsform der er findungsgemäßen Zubereitung ein hydriertes Phospholipid bzw. hydriertes Phospholipidgemisch eingesetzt, bei dem die Konzen tration des hydrierten Phosphatidylcholin in den vorstehend genannten Grenzen variiert. Hierbei weist dann ein derartig hydriertes Phosphatidylcholin vorzugsweise in der 1- und in der 2-Stellung als Acylreste zu 85 Gew.-% ± 3 Gew.-% den Stearinsäurerest und zu 15 Gew.-% ± 2 Gew.-% den Palmitinsäure rest auf, wobei sich die zuvor wiedergegebenen prozentualen Gewichtsangaben sich nicht auf die anwendungsfertige Zuberei tung sondern auf die Konzentration des Phospholipidgemisches in der Zubereitung beziehen.

Wie bereits vorstehend dargelegt ist, weist die erfindungsge mäßen pharmazeutische Zubereitung ein Phospholipidgemisch auf, das als Hauptbestandteil Phosphatidylcholin in den vorstehend genannten Konzentrationsangaben beinhaltet. Neben diesem Phos phatidylcholin sind dann vorzugsweise maximal 6 Gew.-% Lyso- Phosphatidylcholin, 0-12 Gew.-% Phosphatidylethanolamin, 0- 8 Gew.-% Phosphatidylinositol und/oder 0-8 Gew.-% Phosphatid säure in dem Phospholipidgemisch enthalten, wobei die zuvor wiedergegebenen Schwankungen der Konzentrationsangaben der weiteren Bestandteile dadurch erklärlich werden, daß das bei der pharmazeutischen Zubereitung eingesetzte Phospholipidge misch vorzugsweise aus einer natürlichen Quelle isoliert wird. Desweiteren können noch geringe Anteile an Öle und/oder Ste rine in diesem Phospholipidgemisch enthalten sein, wobei sich die zuvor wiedergegebenen Konzentrationsangaben auf das Phospholipidgemisch selbst und nicht auf die anwendungsfertige pharmazeutische erfindungsgemäße Zubereitung beziehen.

Insbesondere dann, wenn die erfindungsgemäß Zubereitung zwi schen 23 Gew.-% und 35 Gew.-% des Phospholipids bzw. des Phospholipidgemisches, bezogen auf die anwendungsfertige Zube reitung, enthält, weisen derartige Ausführungsformen eine als besonders angenehm zu applizierende Darreichungsform auf.

Bezüglich der Konzentration an Wirkstoff, die in der erfin dungsgemäßen Zubereitung enthalten ist, ist festzuhalten, daß sich diese Konzentration vorzugsweise danach richtet, an wel cher Körperstelle und wie oft die erfindungsgemäße Zubereitung vom Patienten angewendet werden soll. Hier variiert die Kon zentration des mindestens einen Wirkstoffes in der erfindungs gemäßen Zubereitung zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-%, vorzugs weise zwischen 1 Gew.-% und 7 Gew.-%, wobei sich die zuvor wie dergegebenen Konzentrationsangaben des mindestens einen Wirk stoffes auf die anwendungsfertigen Zubereitungen beziehen.

Bezüglich der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Derivate und/oder Salze des Wirkstoffes Aciclovir ist fest zu halten, daß die erfindungsgemäße Zubereitung neben dem eigent lichen Wirkstoff Aciclovir oder anstelle des eigentlichen Wirkstoffes Aciclovir ein Alkalisalz, vorzugsweise ein Na trium- oder Kaliumsalz, des Aciclovirs und/oder ein Ester, vorzugsweise der Ester einer C₁-C₄-Carbonsäure, enthalten kann.

Wie bereits eingangs festgehalten ist, erlaubt die Anwesenheit des Phospholipid bzw. des Phospholipidgemisches in der erfin dungsgemäßen Zubereitung in den zuvor genannten Konzentratio nen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung eine für die Appli kation erwünschte halbfeste Konsistenz aufweist, so daß die erfindungsgemäße Zubereitung vorzugsweise frei von Ver dickungsmitteln und/oder Gelbildnern ist.

Bezüglich der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen zweiwertigen C₂-C₅-Alkoholen ist festzuhalten, daß vorzugs weise die erfindungsgemäße Zubereitung als zweiwertigen Alko hol Propandiol, insbesondere Propandiol-1.2, aufweist.

Hierbei variiert die Konzentration des zuvor genannten Propan diols in der Zubereitung abhängig von der Konzentration des mindestens einen Wirkstoffes, der Konzentration des Phospholi pid bzw. Phospholipidgemisches und dem chemischen Aufbau des Phospholipid bzw. Phospholipidgemisches zwischen 15 Gew.-% und 50 Gew.-%, so daß bei dieser Ausführungsform der erfindungsge mäßen Zubereitung kein Alkoholgemisch in derselben enthalten ist sondern der alkoholische Bestandteil allein durch Propan diol, vorzugsweise Propandiol-1.2, ausgebildet wird.

Ebenso sind Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zuberei tung denkbar, bei denen die erfindungsgemäße Zubereitung als dreiwertigen Alkohol Glycerin enthält, wobei dieses Glycerin dann entweder ausschließlich als alkoholischer Bestandteil in der Zubereitung enthalten ist oder wahlweise noch mit Ethanol, Propanol-1 und/oder Propanol-2 und/oder mit einem und/oder mehreren zweiwertigen C₂-C₅-Alkoholen versetzt sein kann.

Eine besonders geeignete Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung weist 5 Gew.-% des zuvor wiedergegebenen mindestens einen Wirkstoffes, 24 Gew.-% der zuvor beschriebenen Phospholi pide bzw. Phospholipidgemische, 16 Gew.-% Propandiol-1.2 und 55 Gew.-% Wasser auf, wobei sich alle diese Konzentrationsangaben auf die anwendungsfertige Zubereitung beziehen.

Ebenso ist es geeignet, wenn eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung 5 Gew.-% des mindestens einen Wirkstoffes, 15 Gew.-% der zuvor beschriebenen Phospholipide, 55 Gew.-% Wasser, 16 Gew.-% Propandiol und 9 Gew.-% Glycerin ent hält, wobei sich diese Prozentangaben auf die anwendungsfer tige Zubereitung beziehen.

Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung weist ebenfalls 5 Gew.-% des mindestens einen Wirkstoffes, 5 Gew.-% eines hydrierten Phospholipidgemisches, 15 Gew.-% Propan diol-1.2 und 75 Gew.-% Wasser auf, wobei die Zubereitung eben falls wie die zuvor konkret beschriebenen Zubereitungen eine halbfeste Konsistenz besitzen. Das hydrierte Phospholipidge misch weist mindestens 60 Gew.-% Phosphatidylcholin auf, wobei die Acylreste in 1- und 2-Stellung zu 85 Gew.-% ± 3 Gew.-% aus dem Stearinsäurerest und zu 15 Gew.-% ± 2 Gew.-% aus dem Palmi tinsäurerest bestehen, und dieses hydrierte Phospholipidge misch ferner die vorstehend genannten weiteren Phospholipide beinhaltet.

Wie bereits vorstehend mehrfach herausgestellt ist, weist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung vorzugsweise eine halbfeste Konsistenz auf, so daß hierdurch die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung vereinfacht wird. Eine derartige halbfeste Konsistenz ist immer dann gegeben, wenn die erfin dungsgemäße Zubereitung eine Viskosität zwischen 50 × 10³ mPas und 3 × 10³ mPas, vorzugsweise zwischen 40 × 10³ mPas und 10 × 10³ mPas, besitzt, wobei diese viskosimetrischen Daten mit ei nem Rotationsviskosimeter bei einer Drehgeschwindigkeit von 20 Umdrehungen/min und einer Temperatur von 20 ± 1°C gemessen werden, wie dies im Detail bei den Ausführungsbeispielen be schrieben ist.

Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Zubereitung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die erfindungsgemäße Zubereitung wird nachfolgend anhand von verschiedenen Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Die nachfolgend wiedergegebenen Zubereitungen 1 bis 7 wurden alle nach derselben Herstellvorschrift hergestellt. Hierbei wurden jeweils der Wirkstoff, das Phospholipid und die Alko holkomponente zusammengegeben und bei 40 °C während fünf Minu ten kräftig mit einem geeigneten Rührer mit einer Drehzahl von etwa 1.300 Umdrehungen/min verrührt. Nach Ablauf der Rührzeit von fünf Minuten wurde die Mischung mit Wasser versetzt und für weitere fünf Minuten gerührt. Die Temperatur betrug auch nach Zugabe von Wasser noch 40°C.

Nachdem das Wasser eingemischt war, wurde die Mischung 15 Mi nuten weiter gerührt, wobei die Drehzahl während dieses weite ren Rührens 2.300 Umdrehungen/min betrug. Während dieses wei teren Rührens kühlte die Mischung von 40°C auf Raumtempera tur, d. h. etwa 20 bis 22°C, ab. Hiernach erfolgte ein Zusatz von Natronlauge, um so den pH-Wert der fertigen Mischung auf 6,5 bis 6,8, einzustellen.

Die Zubereitungen 1 bis 7 wiesen die in der Tabelle 1 wieder gegebenen Inhaltsstoffe auf, wobei sich diese Angaben auf Gew.-%, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, bezie hen.

Tabelle 1

Quantitative Zusammensetzung der Zubereitungen 1-7

Das bei den Zubereitungen 1 bis 7 eingesetzte Phospholipidge misch bestand zu
76 ± 3 Gew.-% Phosphatidylcholin,
3 ± 3 Gew.-% Lysophosphatidylcholin,
15 - 27 Gew.-% sonstiger Phospholipide, insbesondere PhosphatidyIethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidsäure, Öle, Sterine.

Das Phosphatidylcholin wies in 1- und 2-Stellung folgende Acylreste auf:
10-15 Gew.-% Palmitinsäurerest,
1,5-4 Gew.-% Stearinsäurerest,
6-13 Gew.-% Ölsäurerest,
61-71 Gew.-% Linolsäurerest, und
4-7 Gew.-% Linolensäurerest.

Die Herstellung der Zubereitungen 8 bis 10 erfolgte nach dem gleichen Verfahren, wie dieses vorstehend für die Zubereitung 1 bis 7 beschrieben ist. Abweichend hierfür wurde jedoch das Mischen nicht bei einer Temperatur von 40°C sondern bei 60°C durchgeführt.

Die Zubereitungen 8 bis 10 wiesen die nachfolgend in der Ta belle 2 wiedergegebenen Inhaltsstoffe auf.

Tabelle 2

Quantitative Zusammensetzung der Zubereitungen 8 bis 10

Das für die Herstellung der Zubereitungen 8 bis 10 eingesetzte Phospholipid war ein hydriertes Phospholipid und bestand aus den folgenden Inhaltsstoffen:
76 ± 3 Gew.-% Phosphatidylcholin,
27-21 Gew.-% sonstiger Phospholipide der vorstehend genannten Art, Öle, Stearine.

Das Phosphatidylcholin wies in 1- und 2-Stellung als Acylreste zu 85 Gew.-% + 3 Gew.-% den Stearinsäurerest und zu 15 Gew.-% ± 2 Gew.-% den Palmitinsäurerest auf.

Von den zuvor in der Tabelle 1 wiedergegebenen Zubereitungen 6 und 7 sowie von der in der Tabelle 2 wiedergegebenen Zuberei tung 10 wurden in einem Brookfield DV-II Rotationsviskosimeter mit dem Spindeltyp: T-C bei einer Drehgeschwindigkeit von 20 U/min und einer Temperatur von 20 ± 1°C die Viskositäten ge messen. Hierbei wies die Zubereitung 6 eine Viskosität von 40,20 × 10³ mPas, die Zubereitung 7 eine Viskosität von 16,20 × 10³ mPas und die Zubereitung 8 eine Viskosität von 10,6 × 10³ mPas auf.

In einer ersten Pilotstudie wurden 10 erwachsene Probanden un tersucht, wobei alle Probanden an Herpes simplex, der insbe sondere im Bereich der Lippen auftrat, seit langem litten. Während der langjährigen Erkrankung war dieser Herpes simplex mit einem konventionellen Mittel behandelt worden, mit dem Er gebnis, daß im akuten Stadium der Erkrankung nach einer sie ben- bis zehntägigen Behandlung eine vorübergehende Heilung eintrat, wobei laut Angabe der Probanden das herkömmliche Mit tel in einem Zeitrhythmus von etwa 4 Stunden äußerlich aufge tragen wurde.

Die Probanden erhielten die Zubereitung 6 mit der Auflage, diese Zubereitung während der akuten Herpes-Erkrankung morgens und abends jeweils dünn auf die erkrankten Bereiche und die hieran angrenzenden Bereiche aufzutragen.

Bereits nach einer Anwendung von 2 Tagen konnte festgestellt werden, daß bei 3 Patienten eine Heilung eingetreten war.

Bei weiteren 4 Patienten trat diese Heilung nach 3 Tagen auf, während 2 der noch verbleibende 3 Patienten eine Heilung am Abend des 4. Anwendungstages feststellten, und der letzte Pa tient nach 6 Tagen beschwerdefrei war.

Alle Probanden berichteten übereinstimmend, daß bereits bei einem einmaligen Auftragen der Zubereitung 6 der Juckreiz bzw. die Hautspannung deutlich nachließ, wobei alle Patienten des weiteren übereinstimmend aussagten, daß die Zubereitung 6 in ihrer Anwendung wesentlich angenehmer war als die bisher ver wendeten konventionellen Zubereitungen.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Therapie und/oder Prophy laxe von durch Viren bedingten Erkrankungen der Haut und/oder der Schleimhaut, vorzugsweise zur Therapie und/oder Prophylaxe von Herpes, mit mindestens einem Wirkstoff auf der Basis von Aciclovir, einem Salz und/oder einem Derivat davon, wobei der mindestens eine Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-%, bezogen auf die anwendungsfertige Zuberei tung, vorliegt, und mindestens einem Alkohol, dadurch gekenn zeichnet, daß die Zubereitung neben dem mindestens einen Wirk stoff desweiteren
5 Gew.-%-35 Gew.-% eines Phospholipids oder Phospho lipidgemisches;
15 Gew.-% -50 Gew.-% eines Alkohols oder eines Alkoholge misches; und
79 Gew.-%-0 Gew.-% Wasser,
jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, auf weist, wobei die 15 Gew.-%-50 Gew.-% des Alkohols bzw. des Al koholgemisches zu 0-41 Gew.-% aus Ethanol, Propanol-1 und/oder Propanol-2 und zu 100-59 Gew.-% aus mindestens einem zweiwertigen und/oder dreiwertigen C₂-C₅-Alkohol bestehen.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß die Zubereitung eine Gesamtkonzentration an Wasser, Alkohol und/oder Alkoholgemisch aufweist, die zwischen 90 Gew.-% und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 85 Gew.-% und 65 Gew.-%, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, vari iert.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Massenverhältnis von Wasser zu dem Alkohol oder dem Alkoholgemisch von 1 : 0,2 bis 1 : 1,2, vorzugsweise ein Massenverhältnis von 1 : 0,4 bis 1 : 0,7, aufweist.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein aus Pflanzen, insbesondere aus Sojabohnen oder Sonnenblumen, iso liertes Phospholipidgemisch aufweist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Phospholipid bzw. ein Phospholipidgemisch aufweist, das minde stens 60 Gew.-% Phosphatidylcholin, vorzugsweise mindestens 76 Gew.-% Phosphatidylcholin und insbesondere mindestens 90 Gew.-% Phosphatidylcholin, enthält.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, daß die Zubereitung ein Phospholipid bzw. ein Phospholipidgemisch aufweist, das mindestens 95 Gew.-% Phospha tidylcholin enthält.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipidgemisch maximal 6 Gew.-% Lysophosphatidylcholin, vorzugsweise maximal 4 Gew.-% Lysophos phatidylcholin, aufweist.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnete daß die Zubereitung ein Phosphati dylcholin aufweist, dessen Acylreste in 1- und 2-Stellung zu 10-15 Gew.-% aus dem Palmitinsäurerest, zu 1,5-4 Gew.-% aus dem Stearinsäurerest, zu 3-10 Gew.-% aus dem Ölsäurerest, zu 61-71 Gew.-% aus dem Linolsäurerest und zu 3-7 Gew.-% aus dem Linolensäurerest bestehen.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Phospholi pid bzw. als Phospholipidgemisch ein hydriertes Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch aufweist.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch ge kennzeichnet, daß das in dem hydrierten Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch enthaltene Phosphatidylcholin in der 1- und in der 2-Stellung als Acylreste zu 85 Gew.-% ± 3 Gew.-% den Stearinsäurerest und zu 15 Gew.-% ± 2 Gew.-% den Palmitinsäure rest enthält.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipidgemisch neben Phosphatidylcholin als Hauptbestandteil und den maximal 6 Gew.-% Lysophosphatidylcholin desweiteren 0-12 Gew.-% Phos phatidylethanolamin, 0-8 Gew.-% Phosphatidylinositol und/oder 0-8 Gew.-% Phosphatidsäure aufweist.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung zwi schen 23 und 35 Gew.-% des Phospholipids bzw. des Phospholipid gemisches, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, ent hält.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung zwi schen 1 Gew.-% und 7 Gew.-% des mindestens einen Wirkstoffes enthält.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Al kalisalz, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, des Aciclovir und/oder ein Ester, vorzugsweise der Ester einer C₁- C₄-Carbonsäure, enthält.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung frei von Verdickungsmitteln und/oder Gelbildner ist.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als zweiwertigen Alkohol Propandiol aufweist.

17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Propandiol in der Zubereitung zwischen 15 Gew.-% und 50 Gew.-%, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, variiert.

18. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnete daß die Zubereitung als dreiwertigen Alkohol Glycerin aufweist.

19. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnete daß die Zubereitung 5 Gew.-% des mindestens einen Wirkstoffes, 24 Gew.-% des Phospholipidgemi sches, 16 Gew.-% Propandiol-1.2 und 55 Gew.-% Wasser, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, aufweist.

20. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 5 Gew.-% des mindestens einen Wirkstoffes, 15 Gew.-% des Phospholipidgemi sches, 16 Gew.-% Propandiol-1.2, 9 Gew.-% Glycerin und 55 Gew.-% Wasser, jeweils bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, aufweist.

21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 5 Gew.-% des mindestens einen Wirkstoffes, 5 Gew.-% eines hydrierten Phospholipids, 15 Gew.-% Propandiol-1.2 und 75 Gew.-% Wasser, bezogen auf die anwendungsfertige Zubereitung, enthält.

22. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Viskosität zwischen 50 × 10³ mPas und 3 × 10³ mPas, vorzugs weise zwischen 40 × 10³ mPas und 10 × 10³ mPas, gemessen in einem Rotationsviskosimeter bei 20 ± 1°C, aufweist.