Verfahren zur Herstellung von (Z)-17α- Halogenvinyl-steroiden Process for the preparation of (Z) -17α- halovinyl steroids
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Segenstand.The invention relates to the subject matter characterized in the claims.
Aus den Europäischen Patentanmeldunge 137 434 und 169 515 sind (Z)-17α-Halogenvinylsteroide der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 vorbekannt, die pharmakologisch wirksame Substanzen sind und die darüberhinaus wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese radioaktiv markierter Diagnostika sind. Die zuyor unbekannten (Z) -17α-Chlorvinylsteroide der allgemeinen Formel Ia gemäß Patentanspruch 4 und die neuen ( Z)-17α-Halogenvinylsteroide der allgemeinen Formel Ib gemäß Patentanspruch 5 sind ebenfalls pharmakologisch wirksam - sie haben im Wesentlichen die gleiche Wirkungsrichtung, wie die entsprechenden halogenfreien Substanzen - und können darüberhinaus in gleicher Weise wie die vorbekannten (Z)-17α-Halogenvinylsteroide in radioaktiv markierte Diagnostika überführt werden.From European patent applications 137 434 and 169 515 (Z) -17α-halovinyl steroids of the general formula I according to claim 1 are already known, which are pharmacologically active substances and which are also valuable intermediates for the synthesis of radioactive labeled diagnostics. The unknown (Z) -17α-chlorovinyl steroids of the general formula Ia according to claim 4 and the new (Z) -17α-halovinyl steroids of the general formula Ib according to claim 5 are also pharmacologically active - they have essentially the same direction of action as the corresponding ones halogen-free substances - and can also be converted into radioactive labeled diagnostics in the same way as the previously known (Z) -17α-halovinyl steroids.
Die (Z)-17α-Halogenvinylsteroide der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 können als Alkylendioxygruppe Y beispielsweise eine Ethylendioxygruppe, eine 1,3-Propylendioxygruppe oder eine 2,2-Dimethylpropylendioxygruppe oder als Alkoxygruppe R3 und/oder R6 eine Mtthoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propyloxygruppe, eine tert.-Butyloxygruppe oder als Alkanoyloxygruppe R3 eine Acetoxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe oder eine Trimethylacetoxygruppe und/oder als Alkylgruppe R4 und/oder R6 eine Methylgruppe, eineThe (Z) -17α-halovinyl steroids of the general formula I according to claim 2 can, for example, be an ethylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a 1,3-propylenedioxy group or a 2,2-dimethylpropylenedioxy group, or an alkoxy group R 3 and / or R 6 is a mtthoxy group, one as the alkylenedioxy group Y. Ethoxy group, a propyloxy group, a tert-butyloxy group or as alkanoyloxy group R 3 an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group or a trimethylacetoxy group and / or as alkyl group R 4 and / or R 6 a methyl group, a
Ethylgruppe, eine tert.-Butylgruppe oder als Alkanoylgruppe R4 eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Trimethylacetylgruppe tragen.
Die (Z)-17α-Halogenvinylsteroide der allgemeinen Formel I können nach dem im Patentanspruch 1 gekennzeichneten Verfahren in überraschend hohen Ausbeuten und in ausgezeichneter Reinheit hergestellt werden. Dieses Verfahren wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise bei der Hydrierung von Verbindungen mit Diimid anwendet (Angew. Chem., 77, 1965, 368ff, J. Org. Chem, 49, 1984, 948ff und 40, 1975 1088; J.Amer. Chem. Soc., 94, 1972. 9256ff).Ethyl group, a tert-butyl group or as an alkanoyl group R 4, an acetyl group, a propionyl group or a trimethylacetyl group. The (Z) -17α-halovinyl steroids of the general formula I can be prepared in surprisingly high yields and in excellent purity by the process characterized in claim 1. This process is carried out under the conditions which are usually used in the hydrogenation of compounds with diimide (Angew. Chem., 77, 1965, 368ff, J. Org. Chem, 49, 1984, 948ff and 40, 1975 1088; J. Amer. Chem. Soc., 94, 1972. 9256ff).
Das für die Reaktion benötigte Diimid läßt sich beispielsweise in einfacher Weise durch Zersetzung des Dikaliumsalzes der Azodicarbonsiure mit schwachen Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, oder Oxalsäure) herstellen. Das Dikaliumsalz seinerseits wird durch Hydrolyse von Azodicarbonsäurediamid, Azodicarbonsäuredimethylester oder Azodicarbonsäurediethylester mit wässriger Kalilauge hergestellt.The diimide required for the reaction can be prepared, for example, in a simple manner by decomposing the dipotassium salt of azodicarboxylic acid with weak acids (such as formic acid, acetic acid or oxalic acid). The dipotassium salt, in turn, is produced by hydrolysis of azodicarboxylic acid diamide, azodicarboxylic acid dimethyl ester or azodicarboxylic acid diethyl ester with aqueous potassium hydroxide solution.
Zur Reaktion kann man das Dikaliumsalz beispielsweise in einem niederen Alkohpl (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem polaren Ether (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykolmonomethylether oder Glykoldimethylether) suspendieren, der Suspension die umzusetzende Verbindung zusetzen und dann die Reaktionsmischung bei einer Reaktionstemperatur von 0° C bis 80° C ansäuern.For the reaction, the dipotassium salt can be suspended, for example, in a lower alcohol (preferably methanol, ethanol or isopropanol) or a polar ether (such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol monomethyl ether or glycol dimethyl ether), the compound to be reacted added to the suspension and then the reaction mixture at a reaction temperature of 0 Acidify to 80 ° C.
Die für die Reaktion benötigten Ausgangsverbindungen sind bekannt, oder könne in gleicher Weise wie die bekannten Verbindungen synthetisiert werden.The starting compounds required for the reaction are known or can be synthesized in the same way as the known compounds.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgemäßen Verfahrens.
B eis piel 1The following exemplary embodiments serve to explain the method according to the invention in more detail. Example 1
1,0 g 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-5-estren-17β-ol in 20 ml Aceton werden bei Raumtemperatur mit 700 mg N- lodsuccinimid und 50 mg Silbernitrat versetzt. Nach 30 Minuten verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan/Essig- ester-Gradienten erhält man 790 mg 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl5-estren-17ß-ol. Schmelzpunkt 123° C (Zersetzung).1.0 g of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-5-estren-17β-ol in 20 ml of acetone are mixed with 700 mg of N-iodosuccinimide and 50 mg of silver nitrate at room temperature. After 30 minutes, dilute with ethyl acetate, wash with water and dry. After chromatography on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 790 mg of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodoethynyl5-estren-17ß-ol are obtained. Melting point 123 ° C (decomposition).
b) 2,0 g Azodicarbonsäurediamid werden bei 0° C unter kräftigem Rühren zub) 2.0 g of azodicarboxylic acid diamide are added at 0 ° C. with vigorous stirring
2,4 g Kaliumhydroxid in 6 ml Wasser gegeben. Nach 20 Minuten saugt man den Niederschlag ab. wäscht mit 6 ml kaltem Methanol und suspendiert das Salz in 10 ml Methanol. Zu dieser Suspension gibt man bei Raumtemperatur 200 mg 3 ,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-5-estren-17β-ol und tropft anschließend eine Mischung aus 2 ml Eisessig und 6 ml Methanol zu. Nach 15 Minuten verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Es werden nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 110 mg (Z)-3,3-Ethylendioκy-17α-(2-iodvinyl)-5-estren-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt 100° C (Zersetzung).2.4 g of potassium hydroxide added to 6 ml of water. After 20 minutes, the precipitate is suctioned off. washes with 6 ml of cold methanol and suspends the salt in 10 ml of methanol. 200 mg of 3, 3-ethylenedioxy-17α-iodoethynyl-5-estren-17β-ol are added to this suspension at room temperature, and a mixture of 2 ml of glacial acetic acid and 6 ml of methanol is then added dropwise. After 15 minutes, dilute with ethyl acetate, wash with water and dry. After recrystallization from acetone / hexane, 110 mg (Z) -3,3-ethylenedioky-17α- (2-iodovinyl) -5-estren-17β-ol are obtained. Melting point 100 ° C (decomposition).
2,0 g (Z)-3,3-Ethylendioxy-17α-(2-iodvinyl)-5-estren-17ß-ol werden in 4 ml Methanol und 4 ml Wasser mit 2,0 g Oxalsäure unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten in Wasser gegeben. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,5 g (Z)-17β-Hydroxy-17α-(2-iodvinyl)-4-estren-3-on. Schmelzpunkt 125° C (Zersetzung).
Beispiel 22.0 g of (Z) -3,3-ethylenedioxy-17α- (2-iodovinyl) -5-estren-17ß-ol are stirred in 4 ml of methanol and 4 ml of water with 2.0 g of oxalic acid under reflux. The reaction mixture is poured into water after 30 minutes. The precipitated product is suctioned off, dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried. After recrystallization from acetone / hexane, 1.5 g of (Z) -17β-hydroxy-17α- (2-iodovinyl) -4-estren-3-one is obtained. Melting point 125 ° C (decomposition). Example 2
a) 2,0 g 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5 und 5(10)-estren-17β-ol werden analog Beispiel 1 mit N-Iodsuccinimid und Silbernitrat umgesetzt. Nach Chroamtographieren des Rohprodukts mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 1,8 g 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-18-methyl-5 und 5(10)-estren-17β-ol als Schaum.a) 2.0 g of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are reacted analogously to Example 1 with N-iodosuccinimide and silver nitrate. After chroamtographing the crude product with a hexane / ethyl acetate gradient, 1.8 g of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodo-vinyl-18-methyl-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are obtained as a foam.
b) 800 mg 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-18-methyl-5 und 5 (10)-estren-17ß-ol werden, wie im Beispiel 1b beschrieben, mit Diimid umgesetzt. Das erhaltene, rohe (Z)-3,3-Ethylendioxy-17α-(2-iodvinyl)-18-methyl-5 und 5(10)-estren-17β-ol wird mit 1,0 g Oxalsäure in 20 ml Methanol und 2 ml Wasser 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser gegeben. Man filtriert das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 580 mg (Z)-17β-Hydroxy-17α-(2- iodvinyl)-18-methyl-4-estren-3-on als Schaum.b) 800 mg of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodoethynyl-18-methyl-5 and 5 (10) -estren-17ß-ol are reacted with diimide as described in Example 1b. The crude (Z) -3,3-ethylenedioxy-17α- (2-iodovinyl) -18-methyl-5 and 5 (10) -estren-17β-ol obtained is mixed with 1.0 g of oxalic acid in 20 ml of methanol and 2 ml of water were stirred under reflux for 30 minutes. The reaction mixture is poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient and recrystallization from acetone / hexane, 580 mg (Z) -17β-hydroxy-17α- (2-iodovinyl) -18-methyl-4-estren-3-one are obtained as foam.
Beispiel 3Example 3
3,4 g 17α-Iodethinyl-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-17ß-ol (Angew. Chem. 1984, 720) werden analog Beispiel 1b mit Diimid umgesetzt. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten und Umkristallisieren aus Ether/Hexan 1,1 g (Z)-17α-(2-Iodvinyl-3-methoxy-1,3, 5(10)-estratrien-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt 75° C (Zersetzung).
Beispiel 43.4 g of 17α-iodoethynyl-3-methoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17ß-ol (Angew. Chem. 1984, 720) are reacted with diimide analogously to Example 1b. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient and recrystallization from ether / hexane, 1.1 g of (Z) -17α- (2-iodovinyl-3-methoxy-1,3, 5 (10) -estratriene -17β-ol obtained, melting point 75 ° C. (decomposition). Example 4
450 mg 3-Benzoyloxy-17α-iodethinyl-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol (Angew. Chem. 1984. 720) werden analog Beispiel 1b mit Diimid umgesetzt. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/EssigesterGradienten 310 mg ( Z) -3-Benzoyloxy-17α-(2-iodvinyl)-1,3,5(10)-estratrien-17ß-ol als Öl erhalten. Dieses wird in 10 ml Methanol und 1,2 ml Wasser gelöst und mit 120 mg Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 60 Minuten verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man 133 mg (Z)-17α(2-Iodvinyl)-1,3,5(10)-estratrien3,17β-diol. Schmelzpunkt 95° C (Zersetzung).450 mg of 3-benzoyloxy-17α-iodo-vinyl-1,3,5 (10) -estratrien-17β-ol (Angew. Chem. 1984. 720) are reacted with diimide analogously to Example 1b. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 310 mg (Z) -3-benzoyloxy-17α- (2-iodovinyl) -1,3,5 (10) -estratrien-17ß-ol are obtained as an oil. This is dissolved in 10 ml of methanol and 1.2 ml of water and stirred with 120 mg of potassium carbonate at room temperature. After 60 minutes, dilute with ethyl acetate, wash with water and dry. After recrystallization from chloroform / hexane, 133 mg of (Z) -17α (2-iodovinyl) -1,3,5 (10) -estratriene3,17β-diol are obtained. Melting point 95 ° C (decomposition).
Beispiel 5Example 5
a) 2,7 g 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-5α-androstan-17β-ol werden analog Beispiel 1a mit N-Iodsuccinimid versetzt. Man erhält nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Essigester 2,8 g 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-5α- androstan-17ß-ol. Schmelzpunkt 200° C (Zersetzung).a) 2.7 g of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-5α-androstan-17β-ol are mixed with N-iodosuccinimide analogously to Example 1a. After recrystallization of the crude product from ethyl acetate, 2.8 g of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodo-vinyl-5α-androstan-17ß-ol are obtained. Melting point 200 ° C (decomposition).
b) 2,6 g 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-5d-androstan-17β-ol werden analog Beispiel 2 b zu 1,1 g (Z)-17ß-Hydroxy-17α-(2-iodvinyl)-5α-androstan-3-on umgesetzt. Schmelzpunkt 96° C (Zersetzung).
b) 2.6 g of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodoethynyl-5d-androstan-17β-ol become analogous to Example 2 b to 1.1 g of (Z) -17β-hydroxy-17α- (2-iodovinyl) -5α -androstan-3-one implemented. Melting point 96 ° C (decomposition).
Beispiel 6Example 6
a) 2,0 g 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-5-androsten-17ß-ol werden analog Beispiel 1a mit N-Iodsuccinimid umgesetzt. Es werden 1,9 g 3,3-Ethylendioxy- -17α-iodethinyl-5-androsten-17β-ol als Schaum isoliert.a) 2.0 g of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-5-androsten-17ß-ol are reacted with N-iodosuccinimide analogously to Example 1a. 1.9 g of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodoethynyl-5-androsten-17β-ol are isolated as a foam.
b) 300 mg 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-5-androsten-17β-ol werden analog Beispiel 2b zu 180 mg (Z)-17β-Hydroxy-17α-(2-iodvinyl)-4-androsten-3-on umgesetzt. Schmelzpunkt 107° C (Zersetzung).b) 300 mg of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodoethynyl-5-androstene-17β-ol are converted into 180 mg of (Z) -17β-hydroxy-17α- (2-iodine vinyl) -4-androstene-3- as in Example 2b on implemented. Melting point 107 ° C (decomposition).
Beispiel 7Example 7
29,5 g Azodicarbonsäurediamid werden bei 0° C unter kräftigem Rühren zu 35,4 g Kaliumhydroxid in 87 ml Wasser gegeben. Nach 20 Minuten saugt man den Niederschlag ab, wäscht diesen mit kaltem Methanol, suspendiert das Salz in 148 ml Methanol, gibt 2.9 g 17α-Bromethinyl-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol (Angew. Chem. 1984. 720) zu und versetzt tropfenweise mit 29 ml Eisessig in 87 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/ Wasser gegeben. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit einem Hexan/Aceton-Gradienten an Kieselgel erhält man 2,0 g (Z)-17α-(2-Bromvinyl)-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-17ß-ol, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden, Ausbeute 1,7 g; Schmelzpunkt 86° C (Zersetzung).
29.5 g of azodicarboxylic acid diamide are added to 35.4 g of potassium hydroxide in 87 ml of water at 0 ° C. with vigorous stirring. After 20 minutes, the precipitate is filtered off, washed with cold methanol, the salt is suspended in 148 ml of methanol, 2.9 g of 17α-bromoethynyl-3-methoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17β-ol (Angew Chem. 1984. 720) and 29 ml of glacial acetic acid in 87 ml of methanol are added dropwise. The reaction mixture is poured into ice / water. The precipitated product is suctioned off, dissolved in methylene chloride, washed with water and dried. After chromatography of the crude product with a hexane / acetone gradient on silica gel, 2.0 g of (Z) -17α- (2-bromovinyl) -3-methoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17ß-ol are obtained, which are recrystallized from acetone / hexane, yield 1.7 g; Melting point 86 ° C (decomposition).
Beispiel 8Example 8
a) 3,0 g 17α-Ethinyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol werden in 60 ml Aceton mit 1,8 g N-Bromsuccinimid und 150 mg Silbernitrat bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 30 Minuten verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Essigester erhält man 2,6 g 17α-Bromethinyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,3,5(10(-estratrien-17β-ol als Schaum.a) 3.0 g of 17α-ethynyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,3,5 (10) -estratrien-17β-ol in 60 ml of acetone with 1.8 g of N-bromosuccinimide and 150 mg Silver nitrate implemented at room temperature. After 30 minutes, dilute with ethyl acetate, wash with water and dry. After chromatography of the crude product on silica gel with hexane / ethyl acetate, 2.6 g of 17α-bromoethynyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1.3.5 (10 (-estratrien-17β-ol as a foam.
b) 2,4 g 17α-Bromethinyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,3,5(10)-estratrien-17β- ol werden analog Beispiel 7 mit Diimid umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 1,8 g (Z)-17α-(2-Bromvinyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,3,5,(10)- estratrien-17β-ol als Schaum.b) 2.4 g of 17α-bromoethynyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,3,5 (10) -estratrien-17β-ol are reacted with diimide analogously to Example 7. After chromatography of the crude product on silica gel using a hexane / ethyl acetate gradient, 1.8 g of (Z) -17α- (2-bromovinyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,3,5, (10) - estratrien-17β-ol as a foam.
Beispiel 9Example 9
a) 1,0 g 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5 und 5(10)-estren-17β-ol werden in 20 ml Aceton mit 600 mg N-Bromsuccinimid und 50 mg Silbernitrat analog Beispiel 1a zu 17α-Bromethinyl-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5 und 5(10)-estren-17β-ol umgesetzt. Ausbeute 920 mg als Schaum.a) 1.0 g of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are dissolved in 20 ml of acetone with 600 mg of N-bromosuccinimide and 50 mg of silver nitrate analogously to Example 1a converted to 17α-bromoethynyl-3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5 and 5 (10) -estren-17β-ol. Yield 920 mg as a foam.
b) 500 mg 17α-Bromethinyl-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5 und 5 (10 )-estren-17β-ol werden analog Beispiel 7 mit Diimid umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser mit 500 mg Oxalsäure unter Rückfluβ gerührt.
Nach 30 Minuten gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 210 mg (Z)-(2-8romvinyl)-17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-on als Schaum.b) 500 mg of 17α-bromoethynyl-3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are reacted with diimide analogously to Example 7. The crude product obtained is stirred in 10 ml of methanol and 1 ml of water with 500 mg of oxalic acid under reflux. After 30 minutes, the reaction mixture is poured into ice / water, the precipitated product is suctioned off, dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 210 mg of (Z) - (2-8romvinyl) -17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-one are obtained as a foam.
Beispiel 10Example 10
a) 7,4 g 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-on [DAS 1 618 872 (1947)] werden bei Raumtemperatur in 74 ml Methylenchlorid mit 74 ml Ethylenglykol, 22 ml Trimethylorthoformiat und 120 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Nach 3,5 Stunden gibt man 4 ml Pyridin zu, engt die Lösung im Vakuum ein und gibt den Rückstand in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Aceton-Gradienten erhält man 4,9 g 17α-Chlorethinyl-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol. Schmelzpunkt 182° C.a) 7.4 g of 17α-chloroethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-one [DAS 1 618 872 (1947)] are at room temperature in 74 ml of methylene chloride with 74 ml of ethylene glycol, 22 ml of trimethyl orthoformate and 120 mg of p-toluenesulfonic acid stirred. After 3.5 hours, 4 ml of pyridine are added, the solution is concentrated in vacuo and the residue is poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, dissolved in methylene chloride, washed with water and dried. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / acetone gradient, 4.9 g of 17α-chloroethynyl-3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol are obtained. Melting point 182 ° C.
b) 4,5 g 17α-Chlorethinyl-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol werden analog Beispiel 7 mit Diimid umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten werden 2,0 g (Z)-17α-(2-Chlorvinyl)-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt 102° C.
b) 4.5 g of 17α-chloroethynyl-3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol are reacted with diimide analogously to Example 7. After chromatography of the crude product on silica gel using a hexane / ethyl acetate gradient, 2.0 g of (Z) -17α- (2-chlorovinyl) -3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol are obtained. Melting point 102 ° C.
c) 2,0 g (Z)-17α-(2-Chlorvinyl)-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol werden analog Beispiel 1c umgesetzt. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten 1,0 g (Z)- 17α-(2-Chlorvinyl)-17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-on als Schaum isoliert.c) 2.0 g of (Z) -17α- (2-chlorovinyl) -3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5-estren-17β-ol are reacted analogously to Example 1c. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 1.0 g (Z) - 17α- (2-chlorovinyl) -17β-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-one is isolated as a foam.
Beispiel 11Example 11
a) 4,0 g 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on [US-Patent 3,290,293a) 4.0 g of 17α-chloroethynyl-17β-hydroxy-4-estren-3-one [US Patent 3,290,293
(1966)] werden analog Beispiel 10a umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 3,1 g 17α-Chlorethinyl-3,3-ethylendioxy-5 und 5(10)-estren-17β-ol als Schaum.(1966)] are implemented analogously to Example 10a. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 3.1 g of 17α-chloroethynyl-3,3-ethylenedioxy-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are obtained as a foam.
b) 2,5 g 17α-Chlorethinyl-3,3-ethylendioxy-5 und 5(10)-estren-17β-ol werden analog Beispiel 7 mit Diimid umgesetzt. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 1,8 g (Z)-17α-(2-Chlorvinyl)-3,3-ethylendioxy-5 und 5 (10)-estren-17β-ol als Schaum.b) 2.5 g of 17α-chloroethynyl-3,3-ethylenedioxy-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are reacted with diimide analogously to Example 7. After chromatography on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 1.8 g of (Z) -17α- (2-chlorovinyl) -3,3-ethylenedioxy-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are obtained as a foam.
c) 1,8 g (Z)-17α-(2-Chlorvinyl)-3,3-ethylendioxy-5 und 5(10)-estren-17β-ol werden analog Beispiel 1c umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 950 mg (Z)-17α-(2-Chlσrvinyl)-17β-hydroxy-4-estren-3-on. Schmelzpunkt 97° C.
Beispiel 12c) 1.8 g of (Z) -17α- (2-chlorovinyl) -3,3-ethylenedioxy-5 and 5 (10) -estren-17β-ol are reacted analogously to Example 1c. After chromatography of the crude product with a hexane / ethyl acetate gradient, 950 mg (Z) -17α- (2-chlorosvinyl) -17β-hydroxy-4-estren-3-one is obtained. Melting point 97 ° C. Example 12
a) 3.5 g 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on [DASa) 3.5 g of 17α-chloroethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one [DAS
2636405 (1976),] werden analog Beispiel 10a umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten werden 2,8 g 17α-Chlorethinyl-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5 und 5(10), 15- estradien-17β-ol als Öl isoliert.2636405 (1976),] are implemented analogously to Example 10a. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 2.8 g of 17α-chloroethynyl-3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5 and 5 (10), 15-estradien-17β-ol are isolated as an oil.
b) 2,3 g 17α-Chlorethinyl-18-methyl-3,3-ethylendioxy-5 und 5(10),15-estradien-17β-ol werden analog Beispiel 7 mit Diimid umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 1,6 g (Z)-17α-(2-Chlorvinyl)-3,3-ethylendioxy-18-methy 5 und 5(10),15-estradien-17β-ol als Schaum.b) 2.3 g of 17α-chloroethynyl-18-methyl-3,3-ethylenedioxy-5 and 5 (10), 15-estradien-17β-ol are reacted with diimide analogously to Example 7. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 1.6 g of (Z) -17α- (2-chlorovinyl) -3,3-ethylenedioxy-18-methyl 5 and 5 (10), 15-estradiene are obtained -17β-ol as foam.
c! 1,3 g (Z)-17α-(2-Chlorvinyl)-3,3-ethylendioxy-18-methyl-5 undc! 1.3 g (Z) -17α- (2-chlorovinyl) -3,3-ethylenedioxy-18-methyl-5 and
5(10),15-estradien-17β-ol werden analog Beispiel 1c umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten erhält man 460 mg (Z)-17α-(2-Chlorvinyl)-17β-hydoxy-18- methyl-4,15-estradien-3-on als Schaum.
5 (10), 15-estradien-17β-ol are reacted analogously to Example 1c. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 460 mg of (Z) -17α- (2-chlorovinyl) -17β-hydoxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one are obtained as a foam.
Beispiel 13Example 13
a) 1,9 g 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-5α-estran-17β-ol werden analog Beispiel la mit N-Iodsuccinimid und Silbernitrat versetzt. Man erhält 2,0 g 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-5α-estran-17β-ol als Schaum,a) 1.9 g of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-5α-estran-17β-ol are mixed with N-iodosuccinimide and silver nitrate analogously to Example la. 2.0 g of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodo-vinyl-5α-estran-17β-ol are obtained as a foam,
-18,6° C.
-18.6 ° C.
b) 2,4 g 3,3-Ethylendioxy-17α-iodethinyl-5α-estran-17β-ol werden analog Beispiel 2 b zu 1,2 g (Z)-17β-hydroxy-17α-(2-iodvinyl)-5α-estran-3-on umgesetzt. Schmelzpunkt 100° C (Zers.)b) 2.4 g of 3,3-ethylenedioxy-17α-iodoethynyl-5α-estran-17β-ol become analogously to Example 2 b to 1.2 g of (Z) -17β-hydroxy-17α- (2-iodovinyl) -5α -estran-3-one implemented. Melting point 100 ° C (dec.)
Beispiel 14Example 14
a) 2,0 g 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-5α-estran-17β-ol werden in Aceton mit N-Bromsuccinimid und Silbernitrat analog Beispiel 8a umgesetzt. Man erhält 2,1 g 17α-Bromethinyl-3,3-ethylendioxy-5o-estren-17β-ol als Schaum.a) 2.0 g of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-5α-estran-17β-ol are reacted in acetone with N-bromosuccinimide and silver nitrate analogously to Example 8a. 2.1 g of 17α-bromoethynyl-3,3-ethylenedioxy-5o-estren-17β-ol are obtained as a foam.
b) 800 mg 17α-Bromethinyl-3,3-ethylendioxy-5α-estran-17ß-ol werden analog Beispiel 9b mit Diimid umgesetzt und anschließend mit Oxalsäure in einem Methanol-Wasser-Gemisch behandelt. Man erhält 380 mg (Z)-17α-(2-Bromvinyl)-17β-hydroxy-5α-estran-3-on als Schaum.b) 800 mg of 17α-bromoethynyl-3,3-ethylenedioxy-5α-estran-17ß-ol are reacted with diimide analogously to Example 9b and then treated with oxalic acid in a methanol-water mixture. 380 mg of (Z) -17α- (2-bromovinyl) -17β-hydroxy-5α-estran-3-one are obtained as a foam.
Beispiel 15Example 15
a) 600 mg 17α-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-5α-androstan-17β-ol werden analog Beispiel 8a mit N-Bromsuccinimid und Silbernitrat in Aceton umgesetzt. Man erhält 580 mg 17α-Bromethinyl-3,3-ethylendioxy-5α-androstan-17ß-ol als Schaum.a) 600 mg of 17α-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-5α-androstan-17β-ol are reacted analogously to Example 8a with N-bromosuccinimide and silver nitrate in acetone. 580 mg of 17α-bromoethynyl-3,3-ethylenedioxy-5α-androstan-17ß-ol are obtained as a foam.
b) 500 mg 17α-Bromethinyl-3,3-ethylendioxy-5o-estran-17β-ol werden analog Beispiel 9b mit Diimid umgesetzt und danach mit Oxalsäure in Methanol-Wasser behandelt. Es werden 260 mg (Z)-17α-(2-Bromvinyl)-17β-hydroxy-5α-androstan-3-on als Schaum erhalten.
b) 500 mg of 17α-bromoethynyl-3,3-ethylenedioxy-5o-estran-17β-ol are reacted with diimide analogously to Example 9b and then treated with oxalic acid in methanol-water. 260 mg of (Z) -17α- (2-bromovinyl) -17β-hydroxy-5α-androstan-3-one are obtained as a foam.
INTERNATIONALE ANMELDUNG VERÖFFENTLICHT NACH DEM VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES PATENTWESENS (PCT)INTERNATIONAL APPLICATION PUBLISHED AFTER THE INTERNATIONAL COOPERATION AGREEMENT IN THE PATENT AREA (PCT)
(51) Internationale Patentklassifikation 4 : (11) Internationale Veröffentlichungsnummer: WO 88/ 01 C07J 75/00, 1/00 A3 (43) Internationales(51) International Patent Classification 4 : (11) International publication number: WO 88/01 C07J 75/00, 1/00 A3 (43) Internationales
Veröffentlichungsdatum : 25. Februar 1988 (25.0Release DATE: February 25, 1988 (25.0
(21) Internationales Aktenzeichen: PCT/DE87/00349 (81) Bestimmungsstaaten: AT (europäisches Patent), BE ropäisches Patent), CH (europäisches Patent),(21) International file number: PCT / DE87 / 00349 (81) Destination countries: AT (European patent), BE European patent), CH (European patent),
(22) Internationales Anmeldedatum: (europäisches Patent), DK, FI, FR (europäisches 6. August 1987 (06.08.87) tent), GB (europäisches Patent), IT (europäisches tent), JP, LU (europäisches Patent), NL (europäis Patent), SE (europäisches Patent).(22) International filing date: (European patent), DK, FI, FR (European 6 August 1987 (06.08.87) tent), GB (European patent), IT (European tent), JP, LU (European patent), NL (European patent), SE (European patent).
(31) Prioritätsaktenzeichen: P 36 27 154.3 P 37 09 378.9(31) Priority record number: P 36 27 154.3 P 37 09 378.9
VeröffentlichtReleased
(32) Prioritätsdaten: 11. August 1986 (11.08.86) Mit internationalem Recherchenbericht. 20. März 1987 (20.03.87) Vor Ablauf der für Änderungen der Ansprüche zugelas(32) Priority dates: August 11, 1986 (August 11, 1986) With international search report. March 20, 1987 (03/20/87) Before expiry of the rights to amend the claims
Frist. Veröffentlichung wird wiederholt falls ÄnderunDeadline. Publication will be repeated if change
(33) Prioritätsland: DE eintreffen.(33) Priority country: DE arrive.
(88) Veröffentlichungsdatum des internationalen Recherchen(88) Publication date of international searches
(71) Anmelder: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT(71) Applicant: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT
[DE/DE]; Müllerstr. 170-178, Postfach 65 03 11, D- richts: * 7. April 1988 (07.0 1000 Berlin 65 (DE).[DE / DE]; Müllerstr. 170-178, P.O.Box 65 03 11, Dichts: * April 7, 1988 (07.0 1000 Berlin 65 (DE).
(72) Erfinder: HOFMEISTER, Helmut ; Weislingenstr. 4,(72) Inventor: HOFMEISTER, Helmut; Weislingenstrasse 4,
D-1000 Berlin 28 (DE). LAURENT, Henry ; Glam- becker Weg 21, D-1000 Berlin 28 (DE). WIECHERT, Rudolf ; Petzower Str. 8a, D-1000 Berlin 39 (DE).D-1000 Berlin 28 (DE). LAURENT, Henry; Glambeck Weg 21, D-1000 Berlin 28 (DE). WIECHERT, Rudolf; Petzower Str.8a, D-1000 Berlin 39 (DE).
(54) Title: PROCESS FOR PRODUCING (Z)-17α-HALOGENVINYLSTEROIDS(54) Title: PROCESS FOR PRODUCING (Z) -17α-HALOGENVINYLSTEROIDS
(54) Bezeichnung: VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (Z)-17α-HALOGENVINYLSTEROIDEN(54) Name: PROCESS FOR PRODUCING (Z) -17α-HALOGENVINYLSTEROIDEN
(57) Abstract(57) Abstract
A process for producing (Z)-17α-halogenvinylsteroids having general formula (I), in which .^ represents a sim or a double bond, V represents a carbon-carbon bond or a methyl group, Rj is a hydrogen atom or a methyl group, X is atom of chlorine, bromine or iodine and A represents the rest of the steroid molecule. The process consists of hydrat with diimide a 17α-halogenethinylsteroid having formula (II), in which Zilll> V, Rb X and A have the above meaning.A process for producing (Z) -17α-halogen vinyl steroids having general formula (I), in which. ^ represents a sim or a double bond, V represents a carbon-carbon bond or a methyl group, R j is a hydrogen atom or a methyl group, X is atom of chlorine, bromine or iodine and A represents the rest of the steroid molecule . The process consists of hydrat with diimide a 17α-halogenethinylsteroid having formula (II), in which Zilll> V, R b X and A have the above meaning.
(57) Zusammenfassung(57) Summary
Verfahren zur Herstellung von (Z)-17 -Halogenvinylsteroiden der allgemeinen Formel (I), worin „^ eine Einfa bindung oder eine Doppelbindung darstellt, V eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Methylengruppe symb siert, R[ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bed tet und A den Rest des Steroid-Molekuls symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17α-Halogenethinylster der Formel (II), worin .^ , V, Rls X und A die oben genannte Bedeutung besitzen mit Diimid hydriert.
A process for the preparation of (Z) -17 -halo vinyl steroids of the general formula (I), in which “^ represents a simple bond or a double bond, V symbolizes a carbon-carbon bond or a methylene group, R [represents a hydrogen atom or a methyl group, X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom and A symbolizes the rest of the steroid molecule, characterized in that a 17α-haloethyl ester of the formula (II), in which. ^ , V, R ls X and A have the meaning given above hydrogenated with diimide.
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