EP0205511A1 - Neue piperazinderivate - Google Patents

Neue piperazinderivate

Info

Publication number
EP0205511A1
EP0205511A1 EP19860900129 EP86900129A EP0205511A1 EP 0205511 A1 EP0205511 A1 EP 0205511A1 EP 19860900129 EP19860900129 EP 19860900129 EP 86900129 A EP86900129 A EP 86900129A EP 0205511 A1 EP0205511 A1 EP 0205511A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ethyl
ester
formula
methyl
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19860900129
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolf-Rüdiger Ulrich
Herman Amschler
Klaus Eistetter
Manfrid Eltze
Dieter Flockerzi
Kurt Klemm
Norbert Kolassa
Karl Sanders
Christian Schudt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0205511A1 publication Critical patent/EP0205511A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to new piperazine derivatives, processes for their preparation, their use and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
  • the invention relates to new piperazine derivatives of the formula I.
  • R1, R2 and R3 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 6 - are alkyl, C 3 -C 7 -alkoxyalkyl, aryl, aryl-C 1 -C 6 -alkyl or aryloxy-C 1 -C 6 -alkyl, R4 is C 1 -C 4 -alkoxy wholly or predominantly substituted by fluorine, R5 Aryl, heteroaryl, aryl-C 1 -C 4 alkyl, heteroaryl-C 1 -C 4 alkyl,
  • Di-heteroaryl-C 1 -C 4 alkyl means and A means straight-chain or branched C 2 -C 5 alkylene, which by
  • C 1 -C 4 alkoxy or aryl may be substituted and their salts.
  • C 1 -C 6 -alkyl is straight-chain or branched and means, for example, hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular Ethyl or methyl radical.
  • C 3 -C 7 alkoxyalkyl is, for example, an ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-1-methylethyl, 2-ethoxy-1-methylethyl or especially methoxyethyl radical.
  • Aryl generally stands for phenyl or substituted phenyl with one or two identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 2 -C 5 -acyl, amino and mono- or di-C 1 -C 4 -alkylamino.
  • Aryl-C 1 -C 6 -alkyl is C 1 -C 6 -alkyl which is substituted by aryl.
  • Aryl-C 1 -C 6 -alkyl is, for example, phenethyl, 3- (4-chlorophenyl) propyl or in particular benzyl.
  • Aryloxy-C 1 -C 6 -alkyl is C 1 -C 6 -alkyl which is substituted by aryloxy.
  • Aryloxy-C 1 -C 6 alkyl is, for example, phenoxyethyl.
  • Halogen means bromine, fluorine and especially chlorine.
  • C 1 -C 4 alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
  • C 1 -C 4 alkoxy contains, in addition to the oxygen atom, one of the above-mentioned C 4 alkyl radicals. The methoxy and ethoxy radicals are preferred.
  • C 1 -C 4 alkoxycarbonyl contains one of the C 1 -C 4 alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical are preferred.
  • C 2 -C 5 acyl contains one of the C 1 -C 4 alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical is preferred.
  • mono- or di-C 1 -C 4 -alkylamino contains one or two of the above-mentioned C 1 -C 4 -alkyl radicals.
  • Di-C 1 -C 4 -alkylamino is preferred, and here in particular oimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
  • C 1 -C 4 alkoxy which is wholly or predominantly substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or in particular difluoromethoxy.
  • Heteroaryl for the purposes of the present invention represents the radicals pyridyl-, in particular 2-pyridyl-, and pyrimidyl-, in particular 2-pyrimidyl-, which are substituted by one or two identical or different substituents from the group halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl and
  • C 1 -C 4 alkoxy may be substituted.
  • ArylC 1 -C 4 alkyl is C 1 -C 4 alkyl which is substituted by aryl.
  • ArylC 1 -C 4 alkyl is, for example, 2-phenylethyl, 2- (2,4-dimethoxyphenyl) ethyl, benzyl or 4-chlorobenzyl.
  • Heteroaryl C 1 -C 4 alkyl is C 1 -C 4 alkyl which is substituted by heteroaryl.
  • Heteroaryl C 1 -C 4 alkyl is, for example, 2- (2-pyridyl) ethyl.
  • Diaryl-C 1 -C 4 -alkyl is C 1 -C 4 -alkyl which is substituted by two aryl radicals.
  • Diaryl-C 1 -C 4 -alkyl is especially oiphenylmethyl (benzhydryl), or substituted benzhydryl, such as 4,4'-difluorobenz hydryl, 4, 4 '-dimethylbenzhydryl, 4, 4' -dimethoxybenzhydryl or 4,4'-dichlorobenzhydryl.
  • Heteroaryl-aryl-C 1 -C 4 -alkyl is C 1 -C 4 -alkyl which is substituted by heteroaryl and aryl.
  • Heteroaryl-aryl-C 1 -C 4 -alkyl is, for example, 2-pyridyl-phenylmethyl.
  • Di-heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl is C 1 -C 4 -alkyl which is substituted by two heteroaryl radicals.
  • Di-heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl is, for example, di-pyrid-2-yl-methyl.
  • Straight-chain or branched C 2 -C 5 -alkylene is, for example, tetramethylene, 1,2-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, isopropylidene, 1-methylethylene, 2-ethylpropylene and in particular ethylene or propylene.
  • C 2 -C 5 alkylene substituted by C 1 -C 4 alkoxy is, for example, 1-methoxypropylene, 2-ethoxypropylene or 1, 2-dimethoxyethylene.
  • Aryl-substituted C 2 -C 5 -alkylene is, for example, 1-phenylethylene or 2- (4-chlorophenyl) propylene.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate Oxalate, tartrate, amsonate, embonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate, but also salts with bumetanide, furosemide, azosemide, galosemide, besunide, piretanide, etacrylic acid Tienilic acid or 4-chloro-sulfamoyl-benzoic acid.
  • R1, R2 and R3 are the same or different and are C 1 - C 6 - alkyl or C 3 -C 7 - mean alkoxyalkyl,
  • R4 is completely or predominantly C 1 -C 4 -alkoxy substituted by fluorine
  • R5 is phenyl, 2-pyridyl or 2-pyrimidyl which is substituted by one or two identical or different substituents from the group hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy and
  • A means straight-chain or branched C 2 -C 5 alkylene, and their salts.
  • R3 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • R4 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or difluoromethoxy
  • A means ethylene or propylene, and their salts.
  • R3 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • R4 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or difluoromethoxy
  • A means ethylene or propylene, and their salts.
  • R3 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • A means ethylene or propylene, and their salts.
  • a further embodiment (embodiment b) of the invention are compounds of the formula I in which
  • R1, R2 and R3 are the same or different and are C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 alkoxyalkyl,
  • R4 is completely or predominantly C 1 -C 4 -alkoxy substituted by fluorine
  • A means straight-chain or branched C 2 -C 5 alkylene, and their salts.
  • R3 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • R4 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or difluoromethoxy, R5 benzhydryl, 4,4'-difluorobenzhydryl, 4,4'-dimethylbenzhydryl,
  • 4,4'-dimethoxybenzhydryl or 4,4'-dichlorobenzhydryl and A is ethylene or propylene, and their salts.
  • R3 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • R4 is 1, 1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or difluoromethoxy
  • R5 is benzhydryl and A is ethylene or propylene, and their salts.
  • R3 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • A means ethylene or propylene, and their salts.
  • the compounds of the formula I have chirality centers at the 4-position in 1,4-dihydropyridine and optionally in part A.
  • the invention therefore includes both the enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds according to the invention and their salts.
  • the process is characterized in that
  • Embodiments of the process are those in which in the formulas II to X the substituents or symbols R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meanings given in the subclaims and dependent claims and Z together with the carbonyl group to which it is bound is a carboxyl group or a reactive carboxylic acid derivative.
  • the method according to variants a to f is preferred as inert organic solvents.
  • examples include alcohols, such as ethanol, methanol, isopropanol or, in particular, t-butanol, ethers, such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether, glycol dimethyl ether or other, for example polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide, or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride Chloroform or tetrachlorethylene.
  • alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol or, in particular, t-butanol
  • ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether, glycol dimethyl ether or other, for example polar solvents such
  • reaction temperatures can vary within a wide range. In general, the reaction is carried out at temperatures between 20 ° C. and 150 ° C., preferably between 20 ° C. and 100 ° C., in particular at the boiling point of the solvent used.
  • the process can be carried out at atmospheric pressure or at elevated pressure, working at atmospheric pressure being the rule and elevated pressure being used in particular in the case of reactions with ammonia.
  • the substances involved in the reaction are generally used in molar amounts, but - depending on the reaction condition - an excess (if desired, for example in ammonia in variants b and d) is also used can be.
  • variants a to f When carrying out the process according to variant g, similar reaction conditions are used as for variants a to f, but - depending on the nature of the substituent Z - additional measures may be necessary.
  • Z represents a hydroxyl group
  • the reaction should preferably be carried out in the presence of a water-releasing or water-binding condensing agent (such as dicyclohexylcarbodiimide).
  • Z represents a halogen atom (e.g. a chlorine atom)
  • the reaction can, if desired, be carried out in the presence of a base (e.g. a tertiary organic amine such as triethylamine or an inorganic carbonate such as sodium carbonate).
  • a base e.g. a tertiary organic amine such as triethylamine or an inorganic carbonate such as sodium carbonate.
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, for. B. such that the solvent in Vacuum was distilled off and the residue obtained was recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable support material.
  • Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) which contains the desired acid or to which the desired acid is subsequently added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a low molecular weight aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
  • Salts obtained can be obtained by alkalization, e.g. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts. In this way, pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically unacceptable acid addition salts.
  • the starting compounds are known from the literature or can be prepared analogously to methods known from the literature.
  • the cinnamic acid derivatives II and the benzylidenecarboxylic acid derivatives VI can be prepared, for example, in analogy to G. Jones ["The Knoevenagel Condensation” in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)].
  • the enamine derivatives III and the enamines V are, for example, analogous to A.C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
  • ⁇ -ketocarboxylic acid derivatives IV and keto compounds VII can, according to D.
  • Mp. Means melting point
  • decomp. means decomposition
  • Example 2 Analogously to Example 1, 5.6 g of the free base are made from 5 g of 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propan-1-ol, 2 ml of a 50% strength diketene solution in acetone, 3.2 g Obtain 3-aminocrotonic acid (2-methoxyethyl) ester and 3.44 g of 2-difluoromethoxybenzaldehyde as a solid foam, which is converted into the crystalline fumarate with 1.03 g of fumaric acid. Yield: 5.8 g of mp 149-151 ° C (dec.). 3.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their salts have valuable properties which make them commercially usable. They are particularly effective vasodilators with coronary therapeutic properties.
  • the pharmacological activity of the compounds according to the invention which is paired with a low toxicity, is particularly evident in a slowly occurring, strong and long-lasting drop in blood pressure.
  • the compounds according to the invention have peripheral, coronary, cerebral and renal vasodilator and salidiuretic properties.
  • the compounds according to the invention differ surprisingly and advantageously from the compounds of the prior art in their excellent activity, which is paired with low toxicity and the absence of significant side effects.
  • advantageous properties are: the extent of the reduction in blood pressure, the prolonged persistence of the reduction in blood pressure, the good controllability of the reduction in blood pressure, the surprisingly small and disappearing heart rate increase after repeated administration, the excellent bioavailability, the great therapeutic breadth, the lack of central side effects, that Lack of kinetic interactions with other substances, the lack of tolerance development, the balanced physical properties and the great stability.
  • the excellent activity of the compounds of formula I and their salts according to the invention permits their use in human medicine, with primary (essential) and secondary hypertensions of all degrees of severity, coronary heart diseases (coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.), peripheral and cere as indications bral circulation disorders (stroke, temporary cerebral circulatory disorders, renal artery narrowing etc.), cardiac insufficiency and diseases that are based on increased water and sodium retention.
  • coronary heart diseases coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.
  • peripheral and cere as indications bral circulation disorders (stroke, temporary cerebral circulatory disorders, renal artery narrowing etc.)
  • cardiac insufficiency and diseases that are based on increased water and sodium retention.
  • Another object of the invention is therefore a method for the treatment of mammals, especially humans, who are suffering from one of the above-mentioned diseases.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I for use in the treatment of the diseases mentioned.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I in the production of medicaments which are used to combat the diseases mentioned.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (for example Cyclodex trine) can be used.
  • the active substances can be administered orally or parenterally (in particular perlingually, intravenously or percutaneously).
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously
  • the dose is slowly switched to a higher dose. After the desired therapeutic success has been reached, the dose is reduced again.
  • the pharmaceutical preparations can also include one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as other vasodilators, antihypertensives, ⁇ -receptor blockers, B-receptor blockers, ACE inhibitors , Nitro compounds, cardiotonics, diuretics, saluretics, alkaloids, etc., such as nifedipine, dihydralazine, prazosin, propranolol, labetalol, captopril, isosorbide dinitrate, digoxin, mefruside, clopamide, spironolactone, chlorthalidone, furosididridiniazine, furosididrochloride, furosididrochloride, furosidide hydrochloride, polyhydric chloride, furosidol chloride, furosidol chloride, furosidol chloride, furosidol chloride, furos
  • the antihypertensive activity of the compounds according to the invention can be demonstrated on the model of the spontaneously hypertensive rat.
  • the compounds listed below are given in the doses given on four consecutive days on 6 rats (strain SHR / N / Ibm / Bm ⁇ , 250-350 g) with genetically determined high pressure (systolic blood pressure> 180 mmHg) administered once a day by gavage. Blood pressure is measured 6 and, if necessary, 2 or 24 hours after substance administration.
  • the blood pressure measurement is carried out in a heat chamber at 36 ° C in order to achieve better circulation in the tail artery.
  • the animals are placed in perforated perforated metal cages and measured 20-40 minutes after warming up.
  • an annular cuff with an inflatable rubber membrane to prevent blood flow and an annular piezo crystal sensor to record the pulse waves are pushed onto the tail.
  • the cuff pressure is continuously reduced.
  • the return of the pulse waves during pressure relief is automatically recognized and printed out as systolic blood pressure (Bühler, R. et al .: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat.
  • the animals are trained for 14 days before the substance test.
  • blood pressure pre-values are collected.
  • Groups of animals receiving substance are tested against a control group.
  • the examined connections are identified by consecutive numbers, which are assigned as follows:
  • Table I shows for the representatives of the compounds according to the invention the percentage reduction in blood pressure (BP) after oral administration in the rat.

Description

Neue Piperazinderivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Insbesondere seien die europäischen Patentanmeldungen 0094159 und 0097821 und die französische Patentanmeldung 2414501 genannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind neue Piperazinderivate der Formel I
worin
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6- alkyl, C3-C7-alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryloxy- C1-C6-alkyl bedeuten, R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeutet, R5 Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl-C1-C4-alkyl,
Oiaryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl-aryl-C1-C4-alkyl oder
Di-heteroaryl-C1-C4-alkyl bedeutet und A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, das durch
C1-C4-alkoxy oder Aryl substituiert sein kann und ihre Salze.
C1-C6-alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.
C3-C7-alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxy- ethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-methylethyl-, 2-Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.
Aryl steht allgemein für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-alkyl, C1-C4- alkoxy, C1-C4-alkoxycarbonyl, C2-C5-acyl, Amino und Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino.
Aryl-C1-C6-alkyl ist C1-C6-alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Aryl-C1-C6-alkyl ist beispielsweise Phenethyl, 3- (4-Chlorphenyl)-propyl oder insbesondere Benzyl.
Aryloxy-C1-C6-alkyl ist C1-C6-alkyl, das durch Aryloxy substituiert ist. Aryloxy-C1-C6-alkyl ist beispielsweise Phenoxyethyl.
Halogen bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.
C1-C4-alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest. Cι-C4-alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten C.-C4-alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxy- rest.
C1-C4-alkoxycarbonyl enthalt neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten C1-C4-alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.
C2-C5-acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten C1-C4-alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.
Mono- oder Di- C1-C4-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten C1-C4-alkylreste. Bevorzugt ist Di- C1-C4-alkylamino, und hier insbesondere Oimethyl-, Oiethyl- oder Diisopropylamino.
Ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbesondere Difluormethoxy.
Heteroaryl im Sinne der vorliegenden Erfindung steht für die Reste Pyridyl-, insbesondere 2-Pyridyl-, und Pyrimidyl-, insbesondere 2-Pyrimidyl-, die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-alkyl und
C1-C4-alkoxy substituiert sein können.
Aryl- C1-C4-alkyl ist C1-C4-alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Aryl- C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-Phenylethyl, 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl, Benzyl oder 4-Chlorbenzyl.
Heteroaryl- C1-C4-alkyl ist C1-C4-alkyl, das durch Heteroaryl substituiert ist. Heteroaryl- C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-(2-Pyridyl)-ethyl.
Diaryl- C1-C4-alkyl ist C1-C4-alkyl, das durch zwei Arylreste substituiert ist. Diaryl- C1-C4-alkyl ist insbesondere Oiphenylmethyl (Benzhydryl), oder substituiertes Benzhydryl, wie z.B. 4,4'-Difluorbenz hydryl, 4 , 4 ' -Dimethylbenzhydryl, 4, 4' -Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'-Di- chlorbenzhydryl .
Heteroaryl-aryl-C1-C4-alkyl ist C1-C4-alkyl, das durch Heteroaryl und Aryl substituiert ist. Heteroaryl-aryl-C1-C4-alkyl ist beispielsweise 2-Pyridyl-phenylmethyl.
Di-heteroaryl-C1-C4-alkyl ist C1-C4-alkyl, das durch zwei Heteroarylreste substituiert ist. Di-heteroaryl-C1-C4-alkyl ist beispielsweise Di-pyrid-2-yl-methyl.
Geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen ist beispielsweise Tetramethylen, 1,2-Dimethylethylen, 2,2-Dimethylethylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen, 2-Ethylpropylen und insbesondere Ethylen oder Propylen.
Durch C1-C4-alkoxy substituiertes C2-C5-alkylen ist beispielsweise 1-Methoxy-propylen, 2-Ethoxy-propylen oder 1 , 2-Dimethoxyethylen.
Durch Aryl substituiertes C2-C5-alkylen ist beispielsweise 1-Phenylethylen oder 2-(4-Chlorphenyl)-propylen.
Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure. Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I , worin
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C 1 - C6 - alkyl oder C3-C7- alkoxyalkyl bedeuten,
R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeutet,
R5 durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-alkyl und C1-C4-alkoxy substituiertes Phenyl, 2-Pyridyl oder 2-Pyrimidyl bedeutet und
A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, und ihre Salze.
Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, in denen
R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy,
R5 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl oder 2-Pyridyl und
A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, in denen
R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy,
R5 Phenyl oder 2-Methoxyphenyl und
A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, in denen
R1 Methyl,
R2 Methyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 Difluormethoxy,
R5 Phenyl oder 2-Methoxyphenyl und
A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C1-C6-alkyl oder C3-C7- alkoxyalkyl bedeuten,
R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeutet,
R5 Diphenylmethyl (Benzhydryl) bedeutet, wobei die beiden Phenylreste jeweils durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4- alkyl und C1-C4-alkoxy substituiert sind und
A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, und ihre Salze.
Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche, in denen
R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy, R5 Benzhydryl, 4,4'-Difluorbenzhydryl, 4,4'-Dimethylbenzhydryl,
4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'-Dichlorbenzhydryl bedeutet und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche, in denen
R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1 ,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy, R5 Benzhydryl und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche, in denen
R1 Methyl,
R2 Methyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 Difluormethoxy,
R5 Benzhydryl und
A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt:
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-{3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
4- ( 2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
4-( 2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl}-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-C4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-C4-(3-chlor-4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(3,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-{2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5- {2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Diflυormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5- {2-[4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-{3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5- 2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(3-chlor-4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(3,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}- ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-methylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-pipera¬zinyl]-ethyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-methylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1piperazinyl]-ethyl}-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethyles er-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl]-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4,4'-difluorbenzhydryl)-1-pipera¬zinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4,4'-dichlorbenzhydryl)1-pipera¬zinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4,4'-dimethylbenzhydryl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)-1-pipera¬zinyl]-propyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4,4'-difluorbenzhydryl)1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4,4'-dichlorbenzhydryl)1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4,4'-dimethylbenzhydryl)1-piperazinyl]-ethyl}-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl]-ester, 2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-methylester-5-{3-[4-(4,4'-difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl]-ester, 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(4,4'-dichlorbenzhydryl)-1-pipera¬zinyl]-propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[3-(4-benzhydry1-1-piperazinyl)-propyl]-ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-ethylester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester, 2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-methylester-5-{2-[4-(4,4'-difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester,
2,6-Diethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-methylester-5-{2-[4-(4,4'-dichlorbenzhydryl)-1-pipera¬zinyl]-ethyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[[-(4,4'-difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-di carbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4,4'-dimethylbenz¬hydryl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-di¬carbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester, und ihre Salze.
Die Verbindungen der Formel I besitzen an der 4-Position im 1,4- Dihydropyridin und gegebenenfalls im Teil A Chiralitatszentren. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch deren Gemische und Racemate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Zimtsäurederivate der Formel II
mit Enaminderivaten der Formel III
oder
b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und ß-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV
oder
c) Enamine der Formel V
mit Benzylidencarbonsaurederivaten der Formel VI
oder
d) Ketoverbindungen der Formel VII
mit Ammoniak und Benzylidencarbonsaurederivaten der Formel VI, oder
e) Aldehyde der Formel VIII
mit Enaminen der Formel V und ß-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oder
g) 1 ,4-Dihydropyridine der Formel IX
mit Piperazinderivaten der Formel X als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat (z. B. ein Carbonsäurehalogenid) darstellt.
Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen in den Formeln II bis X die Substituenten bzw. Symbole R1, R2, R3, R4, R5 und A die in den Unter- und Nebenansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat darstellt.
Das Verfahren gemäß den Varianten a bis f wird in geeigneten, Vorzugs weise inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Alkohole, wie Ethanol, Methanol, Isopropanol oder insbesondere t-Butanol, Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether, Glykoldimethylether oder sonstige, beispielsweise polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorethylen.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist und erhöhter Druck insbesondere bei Umsetzungen mit Ammoniak zur Anwendung kommen kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Varianten a bis f werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe in der Regel jeweils in molaren Mengen eingesetzt, wobei jedoch - je nach Reaktionsbedingung - gewunschtenfalls auch ein Oberschuß (beispielsweise an Ammoniak bei den Varianten b und d) eingesetzt werden kann.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante g kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei den Varianten a bis f zur Anwendung, jedoch sind - je nach Art des Substituenten Z - gegebenenfalls zusätzliche Maßnahmen erforderlich. Stellt Z beispielsweise eine Hydroxylgruppe dar, so ist die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines wasserabspaltenden oder wasserbindenden Kondensationsmittels (wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) durchzuführen. Stellt Z ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) dar, so ist die Reaktion gewunschtenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. eines tertiären organischen Amins, wie Triethylamin, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat) durchzuführen.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.
Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die Zimtsäurederivate II und die Benzylidencarbonsaurederivate VI können beispielsweise in Analogie zu G. Jones ["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)] hergestellt werden. Die Enaminderivate III bzw. die Enamine V sind beispielsweise analog A.C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)] erhältlich. ß-Ketocarbonsäurederivate IV und Ketoverbindungen VII können gemäß D. Borrmann ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230ff (1968)] oder Y. Oikawa et al. [J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)] hergestellt werden. Die Verbindungen IX sind aus entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Verfahrensvariante a bis f zugänglich. Verbindungen X sind durch Umsetzung entsprechender Piperazine mit ω-Halogenalkanolen erhältlich.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist nicht auf diese Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modifikation dieser Verfahren in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.
Beispiele
1. 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihvdro-2,6-dimethylpyridin-3,5- dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester-fumarat
5 g 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propan-1-ol in 25 ml Toluol werden mit 2 ml einer 50%igen Diketenlösung in Aceton versetzt und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zusammen mit 2,6 g 3-Aminocrotonsäureethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd in 70 ml tert.Butanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird ca. 20 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester als Laufmittel chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,62 g erstarrten Schaum, der in 30 ml Methanol gelöst und dann mit 0,895 g Fumarsäure versetzt wird. Nach Filtrieren wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuraπ/Diethylether angerieben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Oiethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,5 g der Titelverbindung vom Schmp. 123-126°C (Zers.).
2. 4-(2-Difluormethoχyphenyl)-1,4-dihvdro-2,6-dimethylpyridin-3,5- dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)- 1-Piperazinyl]-propyl}-ester-fumarat
Analog Beispiel 1 werden 5,6 g der freien Base aus 5 g 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propan-1-ol, 2 ml einer 50%igen Diketenlösung in Aceton, 3,2 g 3-Aminocrotonsäure-(2-methoxyethyl)-ester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd als fester Schaum erhalten, der mit 1,03 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt wird. Ausbeute: 5,8 g vom Schmp. 149-151°C (Zers.). 3. 4-(2-Difluormethoxyphenvl)-1,4-dihvdro-2,6-dimethvlPvridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoχyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]}-ester-fumarat
Analog Beispiel 1 werden aus 5 g 3 - [ 4 - ( 2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propan-1-ol, 2 ml einer 50%igen Diketenlösung in Aceton, 2,3 g 3-Aminocrotonsäuremethylester und 3,44 g 2- Difluormethoxybenzaldehyd 4,5 g der freien Base als fester Schaum erhalten, der mit 0,89 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt wird. Ausbeute: 4,37 g vom Schmp. 127-129°C (Zers.).
4. 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihvdro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester-fumarat
Analog Beispiel 1 werden aus 4,7 g 2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethanol, 2 ml einer 50%igen Diketenlösung in Aceton, 2,6 g 3-Aminocrotonsäureethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd 3,8 g der freien Base erhalten, die mit 0,75 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt werden. Ausbeute 3,73 g vom Schmp. 108-111°C (Zers.).
5. 4-(2-Difluormethoχyphenyl)-1,4-dihvdro-2,6-dimethylpyridin-3,5- dicarbonsäure-3-ethylester-5-[2-(4-ohenyl-1-piperazinyl)-ethyllester-fumarat
Analog Beispiel 1 werden aus 4,1 g 2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-ethanol, 2 ml 50%iger Diketenlösung in Aceton, 2,6 g 3-Aminocrotonsäureethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd 3,6 g freie Base erhalten und mit 0,74 g Fumarsäure in das kristalline Fumarat übergeführt. Ausbeute: 3,8 g vom Schmp. 126-128°C (Zers.).
6. Bis-4-(2-difluormethoχyphenyl)-1,4-dihvdro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4-benzhydryl-1- piperazinyl)-ethyl]-ester-tris-fumarat
4,14 g 2-(2-Difluormethoxybenzyliden)-acetessigsäure-2-methoxyethylester und 5 g 3-Aminocrotonsäure-2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethylester werden in 30 ml tert. Butanol 16 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 6,46 g erstarrten Schaum, der in 50 ml Methanol gelöst und dann mit 1,1 g Fumarsäure versetzt wird. Nach Filtrieren wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ether zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4,6 g der Titelverbindung mit Schmp. 119-123°C (Zers.).
7. 4-(2-Difluormethoχyphenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethylpyridin-3.5- dicarbonsäure-3-methylester-5-[2-(4-benzhvdryl-1-piperazinyl)- ethyl]-ester-fumarat
Analog Beispiel 6 werden aus 3,35 g 2-(2-Difluormethoxybenzyliden)-acetessigsäuremethylester und 4,7 g 3-Aminocrotoπsäure-2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethylester 5,57 g der freien Base erhalten, die mit 1 g Fumarsäure aus Acetonitril 3,9 g der Titelverbindung mit Schmp. 122-125°C liefern.
8. 4-(2-Difluormethoχyphenyl)-1,4-dihvdro-2,6-dimethylpyridin-3,5- dicarbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhvdryl-1-piperazinyl)-propyl]-ester-fumarat
Analog Beispiel 1 werden aus 7,89 g Acetessigsäure-3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propylester, 2,58 g 3-Aminocrotonsäureethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd nach Chromatografie über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol 9:1 als Laufmittel 6,9 g der freien Base erhalten, die zusammen mit 1,2 g Fumarsäure in 50 ml Methanol gelöst werden. Es wird zur Trockne eingeengt und dann der Rückstand mit Ether angerieben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,7 g der Titelverbindung vom Schmp. 131-135°C (Zers.). 9. 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihvdro-2,6-diemthylpyridin-3,5- dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[3-(4-benzhvdryl-1-piperazinyl)-propyl]-ester-fumarat
Analog Beispiel 8 werden aus 7,89 g Acetessigsäure-3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propylester, 3,18 g 3-Aminocrotonsäure-2-methoxyethylester und 3,44 g 2-Difluormethoxybenzaldehyd 5,2 g der freien Base erhalten, die mit 0,875 g Fumarsäure 4,7 g der Titelverbindung mit Schmp. 127-130°C (Zers.) liefert.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutischen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer langsam eintretenden, starken und langanhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie salidiuretische Eigenschaften.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik. Als vorteilhafte Eigenschaften sind beispielsweise zu nennen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das lange Anhalten der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe und bei wiederholter Gabe verschwindende Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cere brale Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, renale Arterienverengung etc.), Herzinsuffiziens und Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen, in Betracht kommen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, TablettenHilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodex trine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral oder parenteral (insbesondere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewunschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, α-Rezeptorenblocker, B-Rezeptorenblocker, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardiotonika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin, Propranolol, Labetalol, Captopril, Isosorbiddinitrat, Digoxin, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide etc. enthalten. Pharmakologie
Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Modell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.
Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6 Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm ♂, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (systolischer Blutdruck > 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe.
Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36°C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung des systolischen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al.: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswertung graphisch aufgezeichnet.
Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft. In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende Nummern gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet sind:
1fd. Nr. Name der Verbindung
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester-fumarat
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2- methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester-fumarat 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-propyl]}-ester-fumarat
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-ethyl}-ester-fumarat
Bis-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[2-(4- benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester-tris-fumarat 4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester-fumarrt
Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.
Tabelle I
X-Änderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p.o. -Applikation an vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis).

Claims

Patentansorüche 1. Piperazinderivate der Formel I
worin
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6- alkyl, C3-C7-alkoxyalkyl, Aryl, Aryl- C1-C6-alkyl oder Aryloxy- C1-C6-alkyl bedeuten, R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeutet, R5 Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl-C1-C4-alkyl,
Diaryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl-aryl- C1-C4-alkyl oder
Di-heteroaryl-C1-C4-alkyl bedeutet und A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, das durch
C1-C4-alkoxy oder Aryl substituiert sein kann und ihre Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C1-C6-alkyl oder C3-C7- alkoxyalkyl bedeuten,
R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeutet,
R5 durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-alkyl und C1-C4-alkoxy substituiertes Phenyl, 2-Pyridyl oder 2-Pyrimidyl bedeutet und
A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy,
R5 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl oder 2-Pyridyl und
A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy, R5 Phenyl oder 2-Methoxyphenyl und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Methyl,
R2 Methyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 Difluormethoxy,
R5 Phenyl oder 2-Methoxyphenyl und
A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C1-C6-alkyl oder C3-C7- alkoxyalkyl bedeuten,
R4 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeutet,
R5 Diphenylmethyl (Benzhydryl) bedeutet, wobei die beiden Phenylreste jeweils durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4- alkyl und C1-C4-alkoxy substituiert sind und
A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, und ihre Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy, R5 Benzhydryl, 4,4'-Difluorbenzhydryl, 4,4'-Dimethylbenzhydryl,
4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'-Dichlorbenzhydryl bedeutet und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Methyl oder Ethyl,
R2 Methyl oder Ethyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy,
R5 Benzhydryl und
A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Methyl,
R2 Methyl,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl,
R4 Difluormethoxy,
R5 Benzhydryl und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.
10. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,
4-{2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-propyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl}-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]- ester,
Bis-4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)ester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)- ethyl]-ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl]ester,
4-(2-Difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6-diemthylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-ester-5-[3-(4-benzhydry1-1-piperazinyl)-propyl]-ester und ihren Salzen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anpruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Zimtsäurederivate der Formel II
mit Enaminderivaten der Formel III
oder
b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und 8-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV
oder c) Enamine der Formel V mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI
oder
d) Ketoverbindungen der Formel VII
mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oder
e) Aldehyde der Formel VIII
mit Enaminen der Formel V und ß-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder
f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oder
g) 1 ,4-Dihydropyridine der Formel IX
mit Piperazinderivaten der Formel X als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewunschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat darstellt.
12. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention beruhen.
14. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention berohen.
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