WO1988007531A1 - New optically active compounds - Google Patents

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WO1988007531A1
WO1988007531A1 PCT/EP1988/000240 EP8800240W WO8807531A1 WO 1988007531 A1 WO1988007531 A1 WO 1988007531A1 EP 8800240 W EP8800240 W EP 8800240W WO 8807531 A1 WO8807531 A1 WO 8807531A1
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WO
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methyl
dimethyl
dihydro
pyridine
denotes
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PCT/EP1988/000240
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German (de)
French (fr)
Inventor
Wolf-Rüdiger Ulrich
Dieter Flockerzi
Karl Sanders
Norbert Kolassa
Kurt Klemm
Hermann Amschler
Manfrid Eltze
Christian Schudt
Klaus Eistetter
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the invention relates to new optically active compounds, processes for their preparation, their use and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
  • 1,4-dihydropyridine derivatives substituted in the 4-position have pharmacologically useful properties. It is also known that these 1,4-dihydropyridine derivatives - provided they are substituted differently (asymmetrically) in positions 2 and 6 and / or in positions 3 and 5 - have a chiral center in position 4. It is also known that the pharmacological properties of 1,4-dihydropyridines can be influenced by the absolute configuration in the 4-position. Due to these different pharmacological properties, various attempts have been made to produce enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines [see e.g. DE-OS 2935451, DE-OS 3320616, EP-A2 0166296, Shibaruma et al. Chem. Pharm. Bull. 28: 2809 (1980)].
  • the invention relates to optically active dihydropyridines of the formula I.
  • R1 and R2 are the same or different and are hydrogen, 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl,
  • R3 denotes 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl
  • R4 and R5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen,
  • A denotes -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - or -CH 2 -NR8-CH 2 -,
  • R6 is hydrogen (H) or aryl
  • R7 denotes aryl or arylcarbonyl
  • R8 aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl-2-4C-alkenyl, aryl-2-4C-alkynyl, diaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl-aryl-1 -4C-alkyl, diheteroaryl-1-4C-alkyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl, aryl-1-4C-alkylcarbonyl or aryl-2-4C-alkenyl carbonyl, where Aryl for a ring of the formula
  • R9 and R10 are the same or different and are hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy or trifluoromethyl, and
  • Heteroaryl is a 5- or 6-membered heterocycle with one or two identical or different heteroatoms from the group consisting of oxygen (O), sulfur (S) or nitrogen (N), which is unsaturated or partially or completely saturated and one or two Can carry substituents from the group 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, trifluoromethyl or cyan, and the salts of these compounds.
  • 1-6C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular Ethyl or methyl rest.
  • 3-7C-Alkoxyalkyl is, for example, an ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-l-methyl ethyl, 2-ethoxy-1-methyl ethyl or in particular methoxyethyl radical.
  • Halogen in the sense of the invention means bromine, fluorine and especially chlorine.
  • 1-4C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
  • 1-4C-alkoxy contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals are preferred.
  • 1-4C-Alkoxy which is wholly or partly substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or in particular difluoromethoxy.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl radicals are preferred.
  • 2-5C-acyl contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical is preferred.
  • mono- or di-1-4C-alkylamino contains one or two of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • Di-1-4C-alkylamino is preferred, and here in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
  • Aryl represents phenyl substituted by R9 and R10.
  • the following may be mentioned as exemplary preferred aryl radicals: phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl , 2-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,6-dichlorophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2 -Trifluoromethylphenyl and 3-trifluoromethylphenyl.
  • Aryl-1-4C-alkyl stands for 1-4C-alkyl which is substituted by aryl.
  • aryl The following are mentioned as exemplary preferred aryl-1-4C-alkyl radicals: 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 1-phenethyl, 2-phenylethyl, 3-chlorobenzyl, 2,5-dimethylbenzyl, 4-fluorobenzyl, 3 -Methylbenzyl and especially benzyl.
  • Aryl-2-4C-alkenyl and aryl-2-4C-alkynyl are alkenyl and alkynyl radicals having 2 to 4 carbon atoms which are substituted by aryl. Examples include the 3-phenyl-2-propenyl radical and the 3-phenyl-2-propynyl radical.
  • Arylcarbonyl stands for a carbonyl group which is substituted by aryl.
  • arylcarbonyl groups are 4-chlorophenylcarbonyl, 2-hydroxyphenylcarbonyl (salicyloyl), 4-hydroxyphenyl carbonyl and in particular 4-fluorophenylcarbonyl and benzoyl groups.
  • Examples of preferred (substituted) heteroaryl radicals are the radicals: furyl, in particular 2-furyl, thienyl, in particular 2-thienyl, pyrimidyl, in particular 2-pyrimidyl, 3-cyano-2-pyridyl, thiazolyl, in particular 2-thiazolyl and pyridyl, especially 3-pyridyl and preferably 2-pyridyl.
  • Heteroaryl carbonyl stands for a carbonyl group which is substituted by heteroaryl.
  • the nicotinoyl and 2-furoyl radicals may be mentioned as exemplary preferred heteroarylcarbonyl radicals.
  • Heteroaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by heteroaryl.
  • Heteroaryl-1-4C-alkyl is, for example, 2- (2-pyridyl) ethyl.
  • Diaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by two aryl radicals. Diaryl-1-4C-alkyl is especially diphenylmethyl (benzhydryl), or substituted benzhydryl, e.g. 4,4'-difluorobenzhydryl, 4,4'-dimethylbenzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl or 4,4'Dichlorbenzhydryl.
  • Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by heteroaryl and aryl.
  • Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl is, for example, 2-pyridylphenylmethyl.
  • Di-heteroaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by two heteroaryl radicals.
  • Di-heteroaryl-1-4C-alkyl is, for example, di-pyrid-2-yl-methyl.
  • Arylsulfonyl stands for a sulfonyl group which is substituted by aryl.
  • the phenylsulfonyl, the 4-chlorophenylsulfonyl and the 4-methoxyphenylsulfonyl radical may be mentioned as exemplary preferred arylsulfonyl radicals.
  • the aryl-1-4C-alkylcarbonyl radical may be mentioned, for example, the 2-phenylpropionyl radical.
  • the cinnamoyl radical may be mentioned as an aryl-2-4C-alkenylcarbonyl radical.
  • All salts with acids can be considered as salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids customarily used in the pharmaceutical industry.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially arise as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate ,. Citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2- naphthoate or mesilate, but also salts with bumetanide, furosemide, azosemide, galosemide, besunid, piretanide, etacrynic acid, tienilic acid or 4-chloro-sulfamoyl-benzoic acid.
  • Preferred objects of the invention are optically active compounds of formula I, wherein
  • R1 and R2 are identical or different and mean 1-4C-alkyl, R3 means 1-4C-alkyl, E means vinylene or ethynylene, m means the number 1, n means the number 1,
  • A means -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - or -CH 2 -NR8-CH 2 -, R6 means phenyl, R7 means phenyl, R8 means aryl or benzhydryl, where aryl represents a ring of the formula
  • R9 and R10 are the same or different and are hydrogen (H), 1-4C-alkoxy or halogen, and the salts of these compounds.
  • One embodiment (embodiment a) of the invention are optically active compounds of the formula I, in which Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m and n have the meanings mentioned above, A -CH 2 -C (R6) R7 -CH 2 - means R6 means hydrogen (H) and
  • R7 means aryl or aryl carbonyl, where aryl has the meaning given above, and the salts of these compounds.
  • R1 means methyl
  • R2 means methyl
  • R3 means methyl
  • E denotes vinylene or ethynylene
  • m denotes the number 1
  • n denotes the number 1
  • R6 means hydrogen
  • R7 means phenyl, and their salts. The following may be mentioned as exemplary, particularly noteworthy connections of embodiment a:
  • a further embodiment (embodiment b) of the invention are optically active compounds of the formula I, in which Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m and n have the meanings mentioned above,
  • a -CH 2 -NR8-CH 2 - means
  • R8 aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl-2-4C-alkenyl, aryl-2-4C-alkynyl, diaryl-1-4Calkyl, heteroaryl, heteroaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl-aryl-1-4C -alkyl, di heteroaryl-1-4C-alkyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl, aryl-1-4C-alkylcarbonyl or aryl-2-4C-alkenylcarbonyl, where aryl and heteroaryl have the meanings given above, and the salts of these compounds .
  • R1 means methyl
  • R2 means methyl
  • R3 denotes methyl or ethyl
  • E denotes vinylene or ethynylene and m denotes the number 1, n denotes the number 1,
  • R8 phenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-ethoxy-4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, benzhydryl or 2-pyridyl, and their salts.
  • Cy 3-nitrophenyl means, R1 means methyl, R2 means methyl, R3 means methyl or ethyl, E means vinylene or ethynylene, m means the number 1, n means the number 1 and
  • R8 represents phenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-ethoxy-4-fluorophenyl or benzhydryl, and their salts.
  • a further embodiment (embodiment c) of the invention are optically active compounds of the formula I, in which Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m and n have the meanings mentioned above, A -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - means, R6 means aryl and
  • R7 means aryl, where aryl has the meaning given at the outset, and the salts of these compounds.
  • Cy denotes 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or benzoxdiazolyl,
  • R1 means methyl
  • R2 means methyl
  • R3 denotes methyl or ethyl
  • E denotes vinylene or ethynylene
  • m denotes the number 1
  • n denotes the number 1
  • R6 represents phenyl or 4-methoxyphenyl
  • R7 means phenyl or 4-methoxyphenyl, and their salts.
  • R1 means methyl
  • R2 means methyl
  • R3 denotes methyl or ethyl
  • E denotes vinylene or ethynylene
  • m denotes the number 1
  • n denotes the number 1
  • R6 is phenyl and R7 is phenyl, and their salts.
  • the invention relates both to the enantiomerically pure compounds of the formula I and to their mixtures and racemates.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention and their salts.
  • the process is characterized in that optically active N-protected dihydropyridinecarboxylic acids of the formula II
  • R1, R2, R3 and Cy have the meanings given above and SG represents a protective group, with an omega-dihaloalkene or -alkyne Hal- (CH 2 ) m -E- (CH 2 ) n -Hal, in which shark means halogen and E, m and n have the meanings given at the outset and, after the protective group SG has been split off, the halogen ester III obtained
  • Preferred omega-dihaloalkenes or alkynes are 1,4-dihalo-2-butenes and 1,4-dihalo-2-butynes, in particular 1,4-dichloro-2-butene and 1,4-dichloro-2-butyne .
  • phase ethers such as dibenzo [18] crown-6, dicyclohexyl- [18] crown-6 and in particular [18] crown-6 may be mentioned as phase transfer catalysts.
  • Suitable bases which are used at least in a molar ratio, preferably in excess, are inorganic bases, such as alkali metal hydroxides (for example sodium or potassium hydroxide), or in particular alkali metal carbonates (for example sodium or preferably potassium carbonate).
  • alkali metal hydroxides for example sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates for example sodium or preferably potassium carbonate
  • the reaction takes place (depending on the type of phase transfer catalyst and the base used) in water-containing or anhydrous organic solvents, or in a mixture of water and an organic solvent which is immiscible or hardly miscible with water.
  • water / solvent mixtures are the mixtures of water with chloroform, dichloromethane or benzene.
  • water-containing or water-free solvents are dichloromethane, acetonitrile or acetone.
  • reaction temperature in the reaction of II with dihaloalkenes or alkynes depends on the other reaction conditions, temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used being generally preferred.
  • Protective groups SG are, in particular, those groups which can be introduced easily and in high yields into the precursor on which compound II is based, which do not undergo any side reactions when reacting II with dihaloalkenes or -alkynes and which in the end split off smoothly again can be.
  • Preferred protective groups SG are, for example, alkoxymethyl groups or benzyloxymethyl groups, in particular the ethoxymethyl group.
  • the protective group is split off in an acidic medium, for example in 1N hydrochloric acid or preferably in anhydrous formic acid, under reaction conditions as are known to the person skilled in the art.
  • the halogen esters III are reacted with amines IV in a manner familiar to the person skilled in the art for the reaction of alkyl halides with secondary amines.
  • the reaction is carried out in suitable, preferably inert, organic solvents in the presence of water or without water.
  • suitable, preferably inert, organic solvents include ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether or glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone or ethyl methyl ketone; aromatic hydrocarbons such as xylene or toluene; or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tetrachlorethylene or dichloroethane; or polar aprotic solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • reaction temperatures can vary within a wide range. In general, the reaction is carried out at temperatures between 20 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent used.
  • the process can be carried out at normal pressure or at elevated pressure, with working at normal pressure being the rule.
  • the reaction is carried out in the presence of a base (e.g. an inorganic carbonate such as potassium carbonate or an organic amine such as diisopropylethylamine) or using an excess of amine IV.
  • a base e.g. an inorganic carbonate such as potassium carbonate or an organic amine such as diisopropylethylamine
  • the isolation and purification of the compounds I according to the invention obtained is carried out in a manner known per se, for. B. in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), or an open-chain or cyclic ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, which contains the desired acid, or to which the desired acid is then added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a low molecular weight aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • an open-chain or cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran
  • Salts obtained by alkalization e.g. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts.
  • pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically unacceptable acid addition salts.
  • the new compounds III are also the subject of the invention.
  • the optically active compounds of the formula II are known in some cases [Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2809-2812 (1980)], partly new. You can in a known manner [Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2809-2812 (1980)] or by a new process.
  • the procedure is expediently such that the haloethyl ester V is deprotonated in the 1 position and then reacted with a compound SG-X, where X stands for a suitable escape group.
  • the deprotonating agents that can be used are those agents for which the acidity of the proton on the nitrogen is high enough to achieve anion formation.
  • metal hydrides in particular sodium hydride, should preferably be mentioned.
  • the escape group X of the compound SG-X is a group which is easily split off when SG-X is reacted with the deprotonated V.
  • X is preferably a halogen atom, in particular a chlorine atom.
  • the deprotonation and subsequent introduction of the protective group is carried out in inert, anhydrous solvents, as are suitable for working with strong deprotonating agents.
  • inert, anhydrous solvents include open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
  • the reaction is preferably carried out under mild reaction conditions at temperatures around or below 0 ° C.
  • Residues that can have a mesomeric electron-attracting effect are particularly suitable as acceptor residues in the further implementation.
  • examples include the nitro group or the azido group, preferably the nitrile group or a substituted sulfonyl group.
  • the halogen exchange in the N-protected haloethyl ester of the formula VI is preferably carried out by reaction with salts whose anions are suitable for functioning as covalently bound acceptor substituents.
  • reaction with inorganic cyanides in particular with potassium cyanide or sodium cyanide, or the reaction with alkali metal sulfinates, in particular with sodium 4-toluenesulfinate, if desired with the addition of catalytic amounts of a quaternary ammonium salt, such as, for example, teträbutylammonium cyanide or benzyltriethyl ammonium chloride, is preferred in inert, preferably aprotic , polar solvents such as
  • the cleavage of the acceptor ethyl residue under basic conditions following the halogen exchange is a reaction familiar to the person skilled in the art, as is e.g. is described in DE-OS 2847237.
  • the compound II which is initially obtained as a racemate, can be separated in a conventional manner via the diastereomeric salts into the enantiomers (+) - II and (-) - II using enantiomerically pure, optically active bases [see e.g. Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] [1]. Cinchonidine and cinchonine are particularly enantiomerically pure optically active bases.
  • haloethyl esters V used as starting compounds are e.g. known from DE-OS 2847237.
  • Mp Means melting point, h stands for hours, Kp. Stands for boiling point, dec. means decomposition.
  • Ether is understood to mean diethyl ether.
  • the formic acid is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in 30 ml of dichloromethane, the solution is extracted with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to about half. After adding about 60 to 70 ml of diisopropyl ether, the dichloromethane is further distilled off in vacuo, a solid precipitating out, which is filtered off with suction, washed with diisopropyl ether, dried and reacted further without further purification.
  • Fumaric acid is transferred to the fumarate. After crystallization from 2-propanol, 2.6 g of the title compound of mp 172-174 ° C (dec.) And
  • the mother liquor is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 2 l of chloroform and, after the addition of 1 l of water, vigorous stirring is carried out by adding 2N hydrochloric acid and adding a stable pH of 2 to 3.
  • the phases are separated, the organic phase is shaken with 0.01N hydrochloric acid until cinchonidine is no longer detectable (thin layer chromatography), washed with water and dried.
  • the residue is dried under high vacuum and 85.6 g of it, together with 54.5 g of cinchonine, are dissolved in about 2.4 l of boiling ethanol.
  • the product which crystallized out after standing at room temperature for 3 days is filtered off with suction, washed with ethanol and recrystallized again from ethanol. You get
  • the compounds of the formula I according to the invention and their salts have valuable properties which make them commercially usable. In particular, they represent effective vasodilators with coronartherapeuti properties.
  • the pharmacological activity of the compounds according to the invention which is paired with a low toxicity, is particularly evident in a slowly occurring, strong and long-lasting reduction in blood pressure.
  • the compounds according to the invention have an inhibitory effect on calcium influx and a promotional effect on potassium outflow from cells, smooth muscle relaxing and peripheral, coronary, cerebral and renal vasodilator and salidiuretic, antithrombotic, antiarteriosclerotic and favorable hemorheological properties.
  • the compounds according to the invention differ surprisingly and advantageously from the compounds of the prior art in their excellent activity, which is paired with low toxicity and the absence of significant side effects.
  • the advantageous properties of the compounds I include, for example, the extent of the reduction in blood pressure, the prolonged persistence of the reduction in blood pressure, the good controllability of the reduction in blood pressure, the surprisingly low and disappearing heart rate increase after repeated administration, the excellent bioavailability, the large therapeutic range, the lack of a central one Side effects, the lack of kinetic interactions with other substances, the lack of tolerance development, the balanced physical properties and the great stability.
  • the excellent activity of the compounds of the formula I and their salts according to the invention permits their use in human medicine, with primary (essential) and secondary, arterial and pulmonary hypertensions of all degrees of severity, coronary heart diseases (coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.) being used as indications, peripheral and cerebral circulation disorders (stroke, temporary cerebral circulatory disorders, migraines, dizziness, renal artery narrowing etc.), hypertrophic cardiomyopathy, heart failure, diseases that are based on increased water and sodium retention and diseases that are based on an increased influx of calcium, such as spasms of smooth muscular organs (respiratory tract, gastrointestinal tract, urogenital tract etc.) as well as arrhythmia, arteriosclerosis and cell damage of various origins (eg hypoxia).
  • coronary heart diseases coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.
  • peripheral and cerebral circulation disorders stroke, temporary cerebral circulatory disorders, migraines, dizziness,
  • Another object of the invention is therefore a method for the treatment of mammals, especially humans, who are suffering from one of the above-mentioned diseases.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I for use in the treatment of the diseases mentioned.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I in the production of medicaments which are used to combat the diseases mentioned.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, colorants or in particular permeation promoters and complexing agents (for example cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can be administered orally, rectally, by inhalation or parenterally (in particular perlingually, intravenously or percutaneously).
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4 individuals administered to achieve the desired result.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously can be used. If the dose creeps in, a lower dose is administered at the beginning of the treatment, then the dose is slowly switched to a higher dose. After the desired therapeutic success has been reached, the dose is reduced again.
  • the pharmaceutical preparations can also include one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as other vasodilators, antihypertensives, alpha-1 receptor blockers, alpha-2 receptor stimulators , beta-1-receptor blockers, beta-2-receptor stimulators, ACE inhibitors, nitro compounds, cardiotonics, diuretics, saluretics, alkaloids, analgesics, lipid-lowering agents, anticoagulants, anticholinergics, methylxanthines, antiarrhythmics, antihistimulants, seropotinininators, dopaminotiners etc., such as nifedipine, dihydrazine, prazosin, clonidine, atenolol, labetalol, fenoterol, captopril, isosorbide dinitrate, digoxin, milrinone, mefrus
  • the antihypertensive activity of the compounds according to the invention can be demonstrated on the model of the spontaneously hypertensive rat.
  • the compounds listed below are administered in the doses given on four consecutive days on 6 male rats (strain SHR / N / Ibm / Bm, 250-350 g) with genetically determined high pressure (systolic blood pressure> 180 mmHg) administered once a day by gavage. Blood pressure is measured 6 and, if necessary, 2 or 24 hours after substance administration.
  • Blood pressure measurement is done in a warming chamber at 36 ° C to achieve better blood flow to the tail artery.
  • the animals are placed in perforated perforated metal cages and measured 20-40 minutes after warming up.
  • an annular cuff with an inflatable rubber membrane to prevent blood flow and an annular Piezokriri sensor is pushed onto the tail to detect the pulse waves.
  • the cuff pressure is continuously reduced. The return of the pulse waves during pressure relief is automatically recognized and printed out as systolic blood pressure (Bühler, R. et al .: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat.
  • the animals are trained for 14 days before the substance test.
  • blood pressure pre-values are collected.
  • Groups of animals receiving substance are checked against a control group.
  • the examined compounds are identified by lapping numbers that match the respective example numbers.
  • Table I shows for the representatives of the compounds according to the invention the percentage reduction in blood pressure (BP) after oral administration in the rat.

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Abstract

Optically active dihydropyridines of formula (I) in which the substituents and symbols have the meanings given in the description, are new compounds with astonishing pharmacological properties.

Description

Neue optisch aktive Verbindungen New optically active connections
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft neue optisch aktive Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.The invention relates to new optically active compounds, processes for their preparation, their use and medicaments containing them. The compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
Bekannter technischer HintergrundKnown technical background
Es ist bekannt, daß bestimmte, in 4-Position substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Ferner ist bekannt, daß diese 1,4-Dihydropyridinderivate - sofern sie in den Positionen 2 und 6 und/oder in den Positionen 3 und 5 unterschiedlich (unsymmetrisch) substituiert sind - in der Position 4 ein Chiralitätszentrum aufweisen. Außerdem ist bekannt, daß die pharmakologischen Eigenschaften der 1,4-Dihydropyridine von der absoluten Konfiguration in der 4-Position beeinflußt werden können. Aufgrund dieser unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften wurde schon verschiedentlich versucht, enantiomer reine 1,4-Dihydropyridine herzustellen [siehe z.B. DE-OS 2935451, DE-OS 3320616, EP-A2 0166296, Shibaruma et al. Chem. Pharm.Bull. 28, 2809 (1980)].It is known that certain 1,4-dihydropyridine derivatives substituted in the 4-position have pharmacologically useful properties. It is also known that these 1,4-dihydropyridine derivatives - provided they are substituted differently (asymmetrically) in positions 2 and 6 and / or in positions 3 and 5 - have a chiral center in position 4. It is also known that the pharmacological properties of 1,4-dihydropyridines can be influenced by the absolute configuration in the 4-position. Due to these different pharmacological properties, various attempts have been made to produce enantiomerically pure 1,4-dihydropyridines [see e.g. DE-OS 2935451, DE-OS 3320616, EP-A2 0166296, Shibaruma et al. Chem. Pharm. Bull. 28: 2809 (1980)].
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Überraschenderweise wurde nun ein neuer Weg zu neuen enantiomer reinen, optisch aktiven 1,4-Dihydropyridinen gefunden.Surprisingly, a new route to new, enantiomerically pure, optically active 1,4-dihydropyridines has now been found.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Dihydropyridine der Formel IThe invention relates to optically active dihydropyridines of the formula I.
Figure imgf000003_0001
worin Cy einen Cyclus der Formel
Figure imgf000003_0001
wherein Cy is a cycle of the formula
Figure imgf000004_0001
darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S) , Vinylen (-CH=CH-) , Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
represents in which Y represents oxygen (O), sulfur (S), vinylene (-CH = CH-), azomethine (-CH = N-) or a group of the formula
Figure imgf000004_0002
bedeutet,
Figure imgf000004_0002
means
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten,R1 and R2 are the same or different and are hydrogen, 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl,
R3 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,R3 denotes 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,R4 and R5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, gemeinsam Methyl endioxy, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten,Nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, together methyl endioxy, amino or mono- or mean di-1-4C-alkylamino,
E Vinylen (— CH=CH—) oder Ethinylen (— C≡C—) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,E is vinylene (- CH = CH—) or ethynylene (- C≡C—), m is 1 or 2, n is 1 or 2,
A -CH2-C(R6)R7-CH2- oder -CH2-NR8-CH2- bedeutet,A denotes -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - or -CH 2 -NR8-CH 2 -,
R6 Wasserstoff (H) oder Aryl undR6 is hydrogen (H) or aryl and
R7 Aryl oder Arylcarbonyl bedeutet,R7 denotes aryl or arylcarbonyl,
R8 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-2-4C-alkenyl, Aryl-2-4C-alkinyl, Diaryl-1-4C- alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-1-4C-alkyl, Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl, Diheteroaryl-1-4C-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylsulfonyl, Aryl-1-4C-alkylcarbonyl oder Aryl-2-4C-alkenyl carbonyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der FormelR8 aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl-2-4C-alkenyl, aryl-2-4C-alkynyl, diaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl-aryl-1 -4C-alkyl, diheteroaryl-1-4C-alkyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl, aryl-1-4C-alkylcarbonyl or aryl-2-4C-alkenyl carbonyl, where Aryl for a ring of the formula
Figure imgf000005_0001
steht, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl haben, und
Figure imgf000005_0001
is in which R9 and R10 are the same or different and are hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy or trifluoromethyl, and
Heteroaryl für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff (O), Schwefel (S) oder Stickstoff (N) steht, der ungesättigt oder teilweise oder ganz gesättigt ist und der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyan tragen kann, und die Salze dieser Verbindungen.Heteroaryl is a 5- or 6-membered heterocycle with one or two identical or different heteroatoms from the group consisting of oxygen (O), sulfur (S) or nitrogen (N), which is unsaturated or partially or completely saturated and one or two Can carry substituents from the group 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, trifluoromethyl or cyan, and the salts of these compounds.
1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pro- pyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methyl rest.1-6C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular Ethyl or methyl rest.
3-7C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-l-methyl ethyl-, 2-Ethoxy-1-methyl ethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.3-7C-Alkoxyalkyl is, for example, an ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-l-methyl ethyl, 2-ethoxy-1-methyl ethyl or in particular methoxyethyl radical.
Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.Halogen in the sense of the invention means bromine, fluorine and especially chlorine.
1-4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl -oder insbesondere Methyl rest.1-4C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
1-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest. Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbesondere Difluormethoxy.In addition to the oxygen atom, 1-4C-alkoxy contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. The methoxy and ethoxy radicals are preferred. 1-4C-Alkoxy which is wholly or partly substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or in particular difluoromethoxy.
1-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl - und der Ethoxycarbonylrest.In addition to the carbonyl group, 1-4C-alkoxycarbonyl contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above. The methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl radicals are preferred.
2-5C-Acyl enthält neben der Carbonyl gruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.In addition to the carbonyl group, 2-5C-acyl contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. The acetyl radical is preferred.
Mono- oder Di-1-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Di ethyl- oder Diisopropylamino.In addition to the nitrogen atom, mono- or di-1-4C-alkylamino contains one or two of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. Di-1-4C-alkylamino is preferred, and here in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
Aryl steht für durch R9 und R10 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte bevorzugte Arylreste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2 -Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl und 3-Trifluormethylphenyl.Aryl represents phenyl substituted by R9 and R10. The following may be mentioned as exemplary preferred aryl radicals: phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl , 2-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,6-dichlorophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2 -Trifluoromethylphenyl and 3-trifluoromethylphenyl.
Aryl-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Aryl-1-4C-alkylreste seien genannt die Reste: 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 1-Phenethyl, 2-Phenylethyl, 3-Chlorbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl und insbesondere Benzyl.Aryl-1-4C-alkyl stands for 1-4C-alkyl which is substituted by aryl. The following are mentioned as exemplary preferred aryl-1-4C-alkyl radicals: 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 1-phenethyl, 2-phenylethyl, 3-chlorobenzyl, 2,5-dimethylbenzyl, 4-fluorobenzyl, 3 -Methylbenzyl and especially benzyl.
Aryl-2-4C-alkenyl und Aryl-2-4C-alkinyl steht für Alkenyl- und Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Aryl substituiert sind. Beispielsweise seien der 3-Phenyl-2-propenylrest und der 3-Phenyl-2-propinyl rest genannt.Aryl-2-4C-alkenyl and aryl-2-4C-alkynyl are alkenyl and alkynyl radicals having 2 to 4 carbon atoms which are substituted by aryl. Examples include the 3-phenyl-2-propenyl radical and the 3-phenyl-2-propynyl radical.
Arylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, die durch Aryl substituiert ist. Als bevorzugte Arylcarbonylgruppen seien beispielsweise die 4-Chlorphenylcarbonyl, 2-Hydroxyphenylcarbonyl- (Salicyloyl-), die 4-Hydroxyphenyl carbonyl- und insbesondere die 4-Fluorphenylcarbonyl- und die Benzoylgruppe genannt. Als beispielhafte bevorzugte (substituierte) Heteroarylreste seien genannt die Reste: Furyl, insbesondere 2-Furyl, Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, Pyrimidyl, insbesondere 2-Pyrimidyl, 3-Cyan-2-pyridyl, Thiazolyl, insbesondere 2-Thiazolyl sowie Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl und vorzugsweise 2-Pyridyl.Arylcarbonyl stands for a carbonyl group which is substituted by aryl. Examples of preferred arylcarbonyl groups are 4-chlorophenylcarbonyl, 2-hydroxyphenylcarbonyl (salicyloyl), 4-hydroxyphenyl carbonyl and in particular 4-fluorophenylcarbonyl and benzoyl groups. Examples of preferred (substituted) heteroaryl radicals are the radicals: furyl, in particular 2-furyl, thienyl, in particular 2-thienyl, pyrimidyl, in particular 2-pyrimidyl, 3-cyano-2-pyridyl, thiazolyl, in particular 2-thiazolyl and pyridyl, especially 3-pyridyl and preferably 2-pyridyl.
Heteroaryl carbonyl steht für eine Carbonylgruppe, die durch Heteroaryl substituiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Heteroarylcarbonylreste seien der Nicotinoyl- und der 2-Furoylrest genannt.Heteroaryl carbonyl stands for a carbonyl group which is substituted by heteroaryl. The nicotinoyl and 2-furoyl radicals may be mentioned as exemplary preferred heteroarylcarbonyl radicals.
Heteroaryl-1-4C-alkyl ist 1-4C-Alkyl, das durch Heteroaryl substituiert ist. Heteroaryl-1-4C-alkyl ist beispielsweise 2-(2-Pyridyl)-ethyl.Heteroaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by heteroaryl. Heteroaryl-1-4C-alkyl is, for example, 2- (2-pyridyl) ethyl.
Diaryl-1-4C-alkyl ist 1-4C-Alkyl, das durch zwei Arylreste substituiert ist. Diaryl-1-4C-alkyl ist insbesondere Diphenylmethyl (Benzhydryl), oder substituiertes Benzhydryl, wie z.B. 4,4'-Difluorbenzhydryl, 4,4'-Dimethylbenzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'Dichlorbenzhydryl.Diaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by two aryl radicals. Diaryl-1-4C-alkyl is especially diphenylmethyl (benzhydryl), or substituted benzhydryl, e.g. 4,4'-difluorobenzhydryl, 4,4'-dimethylbenzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl or 4,4'Dichlorbenzhydryl.
Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl ist 1-4C-Alkyl, das durch Heteroaryl und Aryl substituiert ist. Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl ist beispielsweise 2-Pyridylphenylmethyl.Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by heteroaryl and aryl. Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl is, for example, 2-pyridylphenylmethyl.
Di-heteroaryl-1-4C-alkyl ist 1-4C-Alkyl, das durch zwei Heteroaryl reste substituiert ist. Di-heteroaryl-1-4C-alkyl ist beispielsweise Di-pyrid-2-yl-methyl.Di-heteroaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by two heteroaryl radicals. Di-heteroaryl-1-4C-alkyl is, for example, di-pyrid-2-yl-methyl.
Arylsulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, die durch Aryl substituiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Arylsulfonylreste seien der Phenylsulfonyl-, der 4-Chlorphenylsulfonyl- und der 4-Methoxyphenylsulfonylrest genannt.Arylsulfonyl stands for a sulfonyl group which is substituted by aryl. The phenylsulfonyl, the 4-chlorophenylsulfonyl and the 4-methoxyphenylsulfonyl radical may be mentioned as exemplary preferred arylsulfonyl radicals.
Als Aryl-1-4C-alkylcarbonylrest sei beispielsweise der 2-Phenylpropionylrest genannt. Als Aryl-2-4C-alkenylcarbonylrest sei beispielsweise der Cinnamoylrest genannt. Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologischunverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakol ogisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat,. Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.The aryl-1-4C-alkylcarbonyl radical may be mentioned, for example, the 2-phenylpropionyl radical. The cinnamoyl radical may be mentioned as an aryl-2-4C-alkenylcarbonyl radical. All salts with acids can be considered as salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids customarily used in the pharmaceutical industry. Pharmacologically incompatible salts, which may initially arise as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art. Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate ,. Citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2- naphthoate or mesilate, but also salts with bumetanide, furosemide, azosemide, galosemide, besunid, piretanide, etacrynic acid, tienilic acid or 4-chloro-sulfamoyl-benzoic acid.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der Formel I, worinPreferred objects of the invention are optically active compounds of formula I, wherein
Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,Cy 3-nitrophenyl means
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und 1-4C-Alkyl bedeuten, R3 1-4C-Alkyl bedeutet, E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,R1 and R2 are identical or different and mean 1-4C-alkyl, R3 means 1-4C-alkyl, E means vinylene or ethynylene, m means the number 1, n means the number 1,
A -CH2-C(R6)R7-CH2- oder -CH2-NR8-CH2- bedeutet, R6 Phenyl bedeutet, R7 Phenyl bedeutet, R8 Aryl oder Benzhydryl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der FormelA means -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - or -CH 2 -NR8-CH 2 -, R6 means phenyl, R7 means phenyl, R8 means aryl or benzhydryl, where aryl represents a ring of the formula
Figure imgf000008_0001
steht, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkoxy oder Halogen haben, und die Salze dieser Verbindungen.
Figure imgf000008_0001
is in which R9 and R10 are the same or different and are hydrogen (H), 1-4C-alkoxy or halogen, and the salts of these compounds.
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der Formel I, worin Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m und n die eingangs genannten Bedeutungen haben, A -CH2-C(R6)R7-CH2- bedeutet, R6 Wasserstoff (H) bedeutet undOne embodiment (embodiment a) of the invention are optically active compounds of the formula I, in which Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m and n have the meanings mentioned above, A -CH 2 -C (R6) R7 -CH 2 - means R6 means hydrogen (H) and
R7 Aryl oder Aryl carbonyl bedeutet, wobei Aryl die eingangs angegebene Bedeutung hat, und die Salze dieser Verbindungen.R7 means aryl or aryl carbonyl, where aryl has the meaning given above, and the salts of these compounds.
Die Ausgestaltung a kann charakterisiert werden durch die folgende Formel IaThe configuration a can be characterized by the following formula Ia
Figure imgf000009_0001
worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung a genannten Bedeutungen haben.
Figure imgf000009_0001
wherein the substituents and symbols have the meanings given for the configuration a.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der FormelParticularly preferred compounds of embodiment a are those of the formula
Ia, worinYes, where
Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,Cy 3-nitrophenyl means
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl bedeutet,R3 means methyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,E denotes vinylene or ethynylene, m denotes the number 1, n denotes the number 1,
R6 Wasserstoff bedeutet undR6 means hydrogen and
R7 Phenyl bedeutet, und ihre Salze. Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung a seien genannt:R7 means phenyl, and their salts. The following may be mentioned as exemplary, particularly noteworthy connections of embodiment a:
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -trans -2-butenyl] esters,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperπdyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] esters,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- ( 4-phenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -2 -butinyl] -ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -2-butynyl] esters,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- ( 4-phenylpiperidyl-1) -2-butinyl] ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -trans -2-butenyl] esters,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -2 -butinyl] -ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (4-fluorobenzoyl) - piperidyl-1) -trans-2-butenyl] esters,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (4-fluorobenzoyl) - piperidyl-1) -2-butynyl] esters,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -trans -2-butenyl] esters,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] esters,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- ( 4-phenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -2 -butinyl] -ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -2-butynyl] esters, (-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- ( 4-phenylpiperidyl-1) -2-butynyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl- 5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) trans-2-butenyl] ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenylpiperidyl-1) -2 -butinyl] -ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl-1)-2-butinyl]-ester und ihre Salze.(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (4-fluorobenzoyl) - piperidyl-1) -trans-2-butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl- 5- {4- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl-1) -2-butinyl] esters and their salts.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der Formel I, worin Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m und n die eingangs genannten Bedeutungen haben, A -CH2-NR8-CH2- bedeutet,A further embodiment (embodiment b) of the invention are optically active compounds of the formula I, in which Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m and n have the meanings mentioned above, A -CH 2 -NR8-CH 2 - means
R8 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-2-4C-alkenyl, Aryl-2-4C-alkinyl, Diaryl-1-4Calkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-1-4C-alkyl, Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl, Di heteroaryl-1-4C-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylsulfonyl, Aryl-1-4C-alkylcarbonyl oder Aryl-2-4C-alkenylcarbonyl bedeutet, wobei Aryl und Heteroaryl die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.R8 aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl-2-4C-alkenyl, aryl-2-4C-alkynyl, diaryl-1-4Calkyl, heteroaryl, heteroaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl-aryl-1-4C -alkyl, di heteroaryl-1-4C-alkyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl, aryl-1-4C-alkylcarbonyl or aryl-2-4C-alkenylcarbonyl, where aryl and heteroaryl have the meanings given above, and the salts of these compounds .
Die Ausgestaltung b kann charakterisiert werden durch die folgende Formel IbThe configuration b can be characterized by the following formula Ib
Figure imgf000011_0001
worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung b genannten Be¬deutungen haben.
Figure imgf000011_0001
where the substituents and symbols have the meanings given for configuration b.
Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der Formel Ib, worin Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,Compounds of embodiment b to be emphasized are those of the formula Ib in which Cy denotes 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or benzoxdiazolyl,
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,R3 denotes methyl or ethyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet und m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,E denotes vinylene or ethynylene and m denotes the number 1, n denotes the number 1,
R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Ethoxy-4-fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, Benzhydryl oder 2-Pyridyl bedeutet, und ihre Salze.R8 phenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-ethoxy-4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, benzhydryl or 2-pyridyl, and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind in solche der Formel Ib, worinParticularly preferred compounds of embodiment b are those of the formula Ib in which
Cy 3-Nitrophenyl bedeutet, R1 Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet, E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet undCy 3-nitrophenyl means, R1 means methyl, R2 means methyl, R3 means methyl or ethyl, E means vinylene or ethynylene, m means the number 1, n means the number 1 and
R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Ethoxy-4-fluorphenyl oder Benzhydryl bedeutet, und ihre Salze.R8 represents phenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-ethoxy-4-fluorophenyl or benzhydryl, and their salts.
Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung b seien genannt:The following may be mentioned as exemplary, particularly noteworthy connections of embodiment b:
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) - 1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (4- [4- (2-methoxyphenyl ) -1-piperazinyl] -trans-2-butenyl} ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarbon Acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester, (+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1- piperazinyl] -2-butinyl} ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2nd -chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -trans-2-butenyl] ester, (+) - 1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) trans-2-butenyl] - ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4 - (4-benzhydryl-1-piperazinyl) trans-2-butenyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chloro henyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -2-butinyl] ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1- piperazinyl) -2-butynyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -2-butinyl] ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine -3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester, (+) - 1,4-dihydro-2 , 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester , (+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl ) -trans-2-butenyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [ 4- (4-phenyl-1-piperazinyl) -2-butinyl] ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-pyridyl) - 1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl- 5- {4- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -trans-2-butenyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4 - (4-Benzhydryl-1-piperazinyl) -2-butinyl] ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3 -me thyl-5- {4- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (+) - 1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} - ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl- 5- {4- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine -3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} - ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridi n-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (+) - 1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-tolyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} -ester
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-Λ-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-tolyl) - 1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5 - {4- [4- (2,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) - pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (+) - 1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2,6-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] -2- butinyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2nd , 6-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-Λ- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid -3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazine yl] -trans-2-butenyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5- dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- methyl 5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2.1 , 3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester, (- ) -1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -trans -2-butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4 - (4-benzhydryl-1-piperazinyl) trans-2-butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl ) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) trans-2-butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -2-butynyl] ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1- piperazinyl) -2-butynyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -2-butynyl] ester (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine -3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2 , 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester , (-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl ) -trans-2-butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [ 4- (4-phenyl-1-piperazinyl) -2-butinyl] ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-pyridyl) - 1-piperazinyl] -trans-2-butenyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl- 5- {4- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -trans-2-butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4 - (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -2-butinyl] ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{4-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-ethoxyphenyl) - 1-piperazinyl] -2-butinyl} ester (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- { 4- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine- 3,5-dicarboxylic acid-3-me thyl 5- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3--methyl-5-{4-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (3-methoxyphenyl) - 1-piperazinyl] -2-butinyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3 methyl-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3 methyl-5- {4- [4- (3-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl] -trans-2-butenyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- [4- (3,4-methylenedioxyphenyl ) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (3,4-methylenedioxyphenyl ) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- [4- (2-tolyl) - 1-piperazinyl] -2-butinyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-tolyl) - 1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3 methyl-5-{4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3 methyl-5- {4- [4- (2,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- [4- (2,4-dimethylphenyl ) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2,6-dimethylphenyl ) -1-piperazinyl] -2-butinyl} ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure¬(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid
3-methyl-5-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester und ihre Salze.3-methyl-5- {4- [4- (2,6-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} esters and their salts.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der Formel I, worin Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m und n die eingangs genannten Bedeutungen haben, A -CH2-C(R6)R7-CH2- bedeutet, R6 Aryl bedeutet undA further embodiment (embodiment c) of the invention are optically active compounds of the formula I, in which Cy, R1, R2, R3, R4, R5, E, m and n have the meanings mentioned above, A -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - means, R6 means aryl and
R7 Aryl bedeutet, wobei Aryl die eingangs angegebene Bedeutung hat, und die Salze dieser Verbindungen.R7 means aryl, where aryl has the meaning given at the outset, and the salts of these compounds.
Die Ausgestaltung c kann charakterisiert werden durch die folgende Formel Ic The configuration c can be characterized by the following formula Ic
Figure imgf000017_0001
worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung c genannten Bedeutungen haben.
Figure imgf000017_0001
wherein the substituents and symbols have the meanings given for configuration c.
Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche der Formel Ic, worinCompounds of embodiment c to be emphasized are those of the formula Ic in which
Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,Cy denotes 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or benzoxdiazolyl,
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,R3 denotes methyl or ethyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,E denotes vinylene or ethynylene, m denotes the number 1, n denotes the number 1,
R6 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet undR6 represents phenyl or 4-methoxyphenyl and
R7 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet, und ihre Salze.R7 means phenyl or 4-methoxyphenyl, and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche der Formel Ic, worinParticularly preferred compounds of embodiment c are those of the formula Ic in which
Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,Cy 3-nitrophenyl means
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,R3 denotes methyl or ethyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet, R6 Phenyl und R7 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.E denotes vinylene or ethynylene, m denotes the number 1, n denotes the number 1, R6 is phenyl and R7 is phenyl, and their salts.
Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung c seien genannt:The following may be mentioned as exemplary, particularly noteworthy connections of embodiment c:
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-trans-2-butenyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-2-butinyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4,4-di- (4th -methoxyphenyl) -piperidyl-1] -trans-2-butenyl} ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- {4- [4,4-di- (4-methoxyphenyl) piperidyl-1] -2-butinyl} ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl- 1) -trans-2-butenyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5- dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2nd -chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-butynyl] ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl- 1) -2-butynyl] esters,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- ( 4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-butynyl] ester (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl -5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) trans-2-butenyl] ester, (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine -3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-butynyl] ester
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-trans-2-butenyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4,4-di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-2-butinyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4,4-di- (4th -methoxyphenyl) -piperidyl-1] -trans-2-butenyl} ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- {4- [4,4-di- (4-methoxyphenyl) piperidyl-1] -2-butinyl} ester (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 - (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] ester, (-) - 1.4 -Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -trans-2- butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5 - [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) trans-2-butenyl] ester, (-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-butynyl] esters,
(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester,(-) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl- 1) -2-butynyl] esters,
(-)-1,4_Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-trans-2-butenyl]-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-2-butinyl]-ester und ihre Salze.(-) - 1,4_Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4, 4-diphenylpiperidyl-1) -2-butynyl] ester (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5 - [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -trans-2-butenyl] ester, (-) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3 , 5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-butynyl] ester and its salts.
Gegenstand der Erfindung sind sowohl die enantiomer reinen Verbindungen der Formel I, als auch deren Gemische und Racemate.The invention relates both to the enantiomerically pure compounds of the formula I and to their mixtures and racemates.
Von besonderem Interesse und daher bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die Enantiomeren, die in der 4-Position des Dihydropyridins die gleiche Konfiguration aufweisen, wie das als Ausgangsverbindung einsetzbare (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz das das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 nm mit [α]2 D 22= - 63,4º (c=1, Chloroform) dreht.Of particular interest and therefore a preferred subject of the invention are the enantiomers which have the same configuration in the 4-position of the dihydropyridine as the (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2 which can be used as the starting compound , 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt which rotates the linearly polarized light of the wavelength 589 nm with [α] 2 D 2 2 = - 63.4 ° (c = 1, chloroform) .
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive N-geschützte Dihydropyridincarbonsäuren der Formel IIThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention and their salts. The process is characterized in that optically active N-protected dihydropyridinecarboxylic acids of the formula II
Figure imgf000019_0001
worin R1, R2, R3 und Cy die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und SG eine Schutzgruppe darstellt, mit einem omega-Dihalogenalken bzw. -alkin Hal-(CH2)m-E-(CH2)n-Hal, worin Hai Halogen bedeutet und E, m und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe SG den erhaltenen Halogenester III
Figure imgf000019_0001
wherein R1, R2, R3 and Cy have the meanings given above and SG represents a protective group, with an omega-dihaloalkene or -alkyne Hal- (CH 2 ) m -E- (CH 2 ) n -Hal, in which shark means halogen and E, m and n have the meanings given at the outset and, after the protective group SG has been split off, the halogen ester III obtained
Figure imgf000020_0001
mit einem Amin der Formel IV oder einem Salz davon
Figure imgf000020_0001
with an amine of formula IV or a salt thereof
Figure imgf000020_0002
zum Endprodukt I umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindung I in die freien Basen oder die Verbindungen I in ihre Salze überführt.
Figure imgf000020_0002
converted to the end product I and, if desired, subsequently obtained salts of the compound I in the free bases or the compounds I in their salts.
Die Umsetzung von II mit omega-Dihalogenalkenen bzw. -alkinen erfolgt unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.The reaction of II with omega-dihaloalkenes or alkynes takes place under basic conditions in the presence of a phase transfer catalyst.
Als omega-Dihalogenalkene bzw. -alkine sind bevorzugt 1,4-Dihalogen-2-butene und 1,4-Dihalogen2-butine, insbesondere 1,4-Dichlor-2-buten und 1,4-Dichlor-2-butin zu nennen.Preferred omega-dihaloalkenes or alkynes are 1,4-dihalo-2-butenes and 1,4-dihalo-2-butynes, in particular 1,4-dichloro-2-butene and 1,4-dichloro-2-butyne .
Als Phasentransferkatalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Dibenzo-[18]krone-6, DicycIohexyl-[18]krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 erwähnt. Als eingesetzte Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß eingesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie AIkalimetallhydroxide (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkalimetallcarbonate (z.B. Natrium- oder vorzugsweise Kaliumcarbonat) in Frage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Carbonate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.In addition to onium salts such as, for example, tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride, especially phase ethers such as dibenzo [18] crown-6, dicyclohexyl- [18] crown-6 and in particular [18] crown-6 may be mentioned as phase transfer catalysts. Suitable bases which are used at least in a molar ratio, preferably in excess, are inorganic bases, such as alkali metal hydroxides (for example sodium or potassium hydroxide), or in particular alkali metal carbonates (for example sodium or preferably potassium carbonate). When working in an anhydrous solvent, the hydroxides or carbonates used are preferably used in finely powdered form.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der eingesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Waser nicht oder kaum mischbaren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Benzol genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt.The reaction takes place (depending on the type of phase transfer catalyst and the base used) in water-containing or anhydrous organic solvents, or in a mixture of water and an organic solvent which is immiscible or hardly miscible with water. Examples of water / solvent mixtures are the mixtures of water with chloroform, dichloromethane or benzene. Examples of water-containing or water-free solvents are dichloromethane, acetonitrile or acetone.
Die in den Beispielen genannten Lösungsmittel, Basen und Phasentransferkatalysatoren stellen nur eine exemplarische Auswahl dar. Welche weiteren Kombinationen von Lösungsmitteln, Basen und Phasentransferkatalysatoren noch geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.The solvents, bases and phase transfer catalysts mentioned in the examples represent only an exemplary selection. Those skilled in the art are familiar with the other combinations of solvents, bases and phase transfer catalysts that are still suitable.
Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von II mit Dihalogenalkenen bzw. -alkinen hängt von den übrigen Reaktionsbedingungen ab, wobei in der Regel Temperaturen zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels bevorzugt sind.The choice of the reaction temperature in the reaction of II with dihaloalkenes or alkynes depends on the other reaction conditions, temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used being generally preferred.
Als Schutzgruppen SG kommen vor allem solche Gruppen in Frage, die in das der Verbindung II zugrundeliegende Vorprodukt leicht und in hohen Ausbeuten eingeführt werden können, die bei der Umsetzung von II mit Dihalogenalkenen bzw. -alkinen keine Nebenreaktionen eingehen und die am Ende glatt wieder abgespalten werden können. Als bevorzugte Schutzgruppen SG seien beispielsweise Alkoxymethylgruppen oder Benzyloxymethylgruppen, insbesondere die Ethoxymethylgruppe genannt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in saurem Medium, beispielsweise in 1N Salzsäure oder vorzugsweise in wasserfreier Ameisensäure, unter Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Die Umsetzung der Halogenester III mit Aminen IV erfolgt auf eine Weise, wie sie für die Umsetzung von Alkylhalogeniden mit sekundären Aminen dem Fachmann vertraut ist.Protective groups SG are, in particular, those groups which can be introduced easily and in high yields into the precursor on which compound II is based, which do not undergo any side reactions when reacting II with dihaloalkenes or -alkynes and which in the end split off smoothly again can be. Preferred protective groups SG are, for example, alkoxymethyl groups or benzyloxymethyl groups, in particular the ethoxymethyl group. The protective group is split off in an acidic medium, for example in 1N hydrochloric acid or preferably in anhydrous formic acid, under reaction conditions as are known to the person skilled in the art. The halogen esters III are reacted with amines IV in a manner familiar to the person skilled in the art for the reaction of alkyl halides with secondary amines.
Die Umsetzung wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser oder ohne Wasser durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether oder Glykoldimethyl ether; Ketone, wie Aceton oder Ethylmethylketon; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Toluol; oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlorethan; oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.The reaction is carried out in suitable, preferably inert, organic solvents in the presence of water or without water. Examples include ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether or glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone or ethyl methyl ketone; aromatic hydrocarbons such as xylene or toluene; or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tetrachlorethylene or dichloroethane; or polar aprotic solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20ºC und 150ºC, vorzugsweise zwischen 20ºC und 100ºC, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.Depending on the reactivity of the starting materials, the reaction temperatures can vary within a wide range. In general, the reaction is carried out at temperatures between 20 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent used.
Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat, oder eines organischen Amins, wie Diisopropyl-ethylamin) oder unter Einsetzung eines Überschusses an Amin IV durchgeführt.The process can be carried out at normal pressure or at elevated pressure, with working at normal pressure being the rule. The reaction is carried out in the presence of a base (e.g. an inorganic carbonate such as potassium carbonate or an organic amine such as diisopropylethylamine) or using an excess of amine IV.
Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen I erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestiliiert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.The isolation and purification of the compounds I according to the invention obtained is carried out in a manner known per se, for. B. in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphati sehen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), oder einem offenkettigen oder cycli sehen Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), or an open-chain or cyclic ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, which contains the desired acid, or to which the desired acid is then added. The salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
Erhaltene Salze nen durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.Salts obtained by alkalization, e.g. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts. In this way, pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically unacceptable acid addition salts.
Die neuen Verbindungen III sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel II sind teils bekannt [Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2809-2812 (1980)], teils neu. Sie können auf bekannte Weise [Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2809-2812 (1980)] oder nach einem neuen Verfahren hergestellt werden.The new compounds III are also the subject of the invention. The optically active compounds of the formula II are known in some cases [Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2809-2812 (1980)], partly new. You can in a known manner [Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2809-2812 (1980)] or by a new process.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Haloethylester der Formel V (Hal = Chlor, insbesondere Brom)The new process is characterized in that in haloethyl ester of the formula V (Hal = chlorine, especially bromine)
Figure imgf000023_0001
die Schutzgruppe SG einführt, in dem so erhaltenen, N-geschützten Haloethylester der Formel VI
Figure imgf000023_0001
introduces the protective group SG in the N-protected haloethyl ester of the formula VI thus obtained
Figure imgf000023_0002
Hal gegen ein als Akzeptor (= Akz) fungierendes Nucleophil austauscht, aus dem erhaltenen Akzeptorethylester der Formel VII
Figure imgf000023_0002
Hal is exchanged for a nucleophile functioning as acceptor (= Akz), from the resulting acceptor ethyl ester of the formula VII
Figure imgf000024_0001
unter basischen Bedingungen den Akzeptorethylrest abspaltet und das so erhaltene Racemat der Verbindung II in die Enantiomeren spaltet.
Figure imgf000024_0001
cleaves off the acceptorethyl radical under basic conditions and cleaves the racemate of compound II thus obtained into the enantiomers.
Zur Einführung der Schutzgruppe SG wird zweckmäßigerweise so vorgegangen, daß der Haloethylester V in 1-Stellung deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung SG-X umgesetzt wird, wobei X für eine geeignete Fluchtgruppe steht. Als Deprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acidität des Protons am Stickstoff groß genug ist um eine Anionbildung zu erzielen. Neben metallorganischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithium, seien vorzugsweise Metallhydride, insbesondere das Natriumhydrid erwähnt. Die Fluchtgruppe X der Verbindung SG-X ist eine Gruppe, die bei der Umsetzung von SG-X mit dem deprotonierten V leicht abgespalten wird. Falls die Schutzgruppe SG eine AIkoxymethylgruppe ist, ist X vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.To introduce the protective group SG, the procedure is expediently such that the haloethyl ester V is deprotonated in the 1 position and then reacted with a compound SG-X, where X stands for a suitable escape group. The deprotonating agents that can be used are those agents for which the acidity of the proton on the nitrogen is high enough to achieve anion formation. In addition to organometallic compounds, e.g. Butyllithium, metal hydrides, in particular sodium hydride, should preferably be mentioned. The escape group X of the compound SG-X is a group which is easily split off when SG-X is reacted with the deprotonated V. If the protective group SG is an alkoxymethyl group, X is preferably a halogen atom, in particular a chlorine atom.
Die Deprotonierung und anschließende Einführung der Schutzgruppe wird in inerten, wasserfreien Lösungsmitteln vorgenommen, wie sie für das Arbeiten mit starken Deprotonierungsmitteln geeignet sind. Beispielsweise seien offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt.The deprotonation and subsequent introduction of the protective group is carried out in inert, anhydrous solvents, as are suitable for working with strong deprotonating agents. Examples include open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Temperaturen um oder unter 0ºC.The reaction is preferably carried out under mild reaction conditions at temperatures around or below 0 ° C.
Als Akzeptorreste bei der weiteren Umsetzung kommen insbesondere solche Reste in Frage, die einen mesomer elektronenanziehenden Effekt ausüben können. Beispielsweise seien die Nitrogruppe oder die Azidogruppe, bevorzugt die Nitrilgruppe oder eine substituierte Sulfonyl gruppe genannt. Der Halogenaustausch im N-geschützten Haloethylester der Formel VI erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung mit Salzen deren Anionen geeignet sind, als kovalent gebundene Akzeptorsubstituenten zu fungieren. Bevorzugt ist die Umsetzung mit anorganischen Cyaniden, insbesondere mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, oder die Umsetzung mit Alkalisulfinaten, insbesondere mit Natrium-4-toluolsulfinat, gewünschtenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines quartären Ammoniumsalzes, wie z.B. Teträbutylammoniumcyanid oder Benzyltriethyl ammoniumchlorid, in inerten, vorzugsweise aproti sehen, polaren Lösungsmitteln wie beispielsweiseResidues that can have a mesomeric electron-attracting effect are particularly suitable as acceptor residues in the further implementation. Examples include the nitro group or the azido group, preferably the nitrile group or a substituted sulfonyl group. The halogen exchange in the N-protected haloethyl ester of the formula VI is preferably carried out by reaction with salts whose anions are suitable for functioning as covalently bound acceptor substituents. The reaction with inorganic cyanides, in particular with potassium cyanide or sodium cyanide, or the reaction with alkali metal sulfinates, in particular with sodium 4-toluenesulfinate, if desired with the addition of catalytic amounts of a quaternary ammonium salt, such as, for example, teträbutylammonium cyanide or benzyltriethyl ammonium chloride, is preferred in inert, preferably aprotic , polar solvents such as
Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen, die bevorzugt zwischen 0ºC und 50ºC liegen.Acetone, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, at temperatures which are preferably between 0 ° C and 50 ° C.
Die sich an den Halogenaustausch anschließende Abspaltung des Akzeptor-ethylrestes unter basischen Bedingungen ist eine dem Fachmann geläufige Reaktion, wie sie z.B. in der DE-OS 2847237 beschrieben ist. Die zunächst als Racemat anfallende Verbindung II kann mit Hilfe enantiomer reiner, optisch aktiver Basen in üblicher Weise über die diastereomeren Salze in die Enantiomeren (+)-II und (-)-II getrennt werden [siehe z.B. Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] [1]. Als enantiomer reine optisch aktive Basen seien insbesondere Cinchonidin und Cinchonin genannt.The cleavage of the acceptor ethyl residue under basic conditions following the halogen exchange is a reaction familiar to the person skilled in the art, as is e.g. is described in DE-OS 2847237. The compound II, which is initially obtained as a racemate, can be separated in a conventional manner via the diastereomeric salts into the enantiomers (+) - II and (-) - II using enantiomerically pure, optically active bases [see e.g. Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] [1]. Cinchonidine and cinchonine are particularly enantiomerically pure optically active bases.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Haloethylester V sind z.B. aus der DE-OS 2847237 bekannt.The haloethyl esters V used as starting compounds are e.g. known from DE-OS 2847237.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. Unter Ether wird Diethylether verstanden. The following production examples are intended to explain the invention in more detail without restricting it. Mp. Means melting point, h stands for hours, Kp. Stands for boiling point, dec. means decomposition. Ether is understood to mean diethyl ether.
B e i s p i e l eB e i s p i e l e
EndprodukteEnd products
1. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)]-trans-2-butenyl}- ester-fumarat1. (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) - 1-piperazinyl)] - trans-2-butenyl} - ester fumarate
5,3 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz werden in 60 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit 40 ml 0,2N Salzsäurelösung kräftig ausgerührt, wobei durch tropfenweise Zugabe von 2N Salzsäurelösung ein pH von 2 eingestellt wird. Nach Phasentrennung wird die organische Phase noch 3 bis 4 mal mit 0,01N Salzsäurelösung gewaschen, bis kein Cinchonidin mehr dünnschichtchromatographisch nachzuweisen ist. Nach Neutralwaschen der organischen Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Aceton gelöst, dann werden 2,4 g feingepulvertes Kaliumcarbonat, 12 ml trans-1,4-Dichl or-2-buten und eine Spatelspitze [18]Krone-6 zugegeben und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Es wird vom Feststoff abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das überschüssige trans-1,4-Dichlor2-buten im Hochvakuum abdestiliiert. Der Rückstand wird unter Kühlung mit 30 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt und dann bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 bis 20 Minuten). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestiliiert, der Rückstand in 30 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ungefähr zur Hälfte eingeengt. Nach Zugabe von ca. 60 bis 70 ml Diisopropylether wird das Dichlormethan im Vakuum weiter abdestilliert, wobei ein Feststoff ausfällt, der abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Der Feststoff (2,8 g vom Schmp. 117 -118ºC) wird in Toluol (30 ml) mit 1,5 g 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-semicarbonat und 2,5 ml Diisopropyl-ethylamin versetzt und das Gemisch 16 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 1N Natronlauge und Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatogra phiert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,24 g erstarrten Schaum, der in 30 ml Methanol zusammen mit 0,45 g Fumarsäure unter leichtem Erwärmen gelöst wird. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand aus Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert. Man erhält 2,3 g der Titel Verbindung vom5.3 g (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt are dissolved in 60 ml chloroform and the solution is stirred vigorously with 40 ml of 0.2N hydrochloric acid solution while cooling with ice, a pH of 2 being set by dropwise addition of 2N hydrochloric acid solution. After phase separation, the organic phase is washed 3 to 4 times with 0.01N hydrochloric acid solution until cinchonidine can no longer be detected by thin layer chromatography. After the organic phase has been washed neutral, it is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining oil is dissolved in 50 ml of acetone, then 2.4 g of finely powdered potassium carbonate, 12 ml of trans-1,4-dichloro-2-butene and a spatula tip [18] Krone-6 are added and the mixture for 2 h at room temperature stirred vigorously. The solid is filtered off with suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the excess trans-1,4-dichloro-2-butene is distilled off in a high vacuum. The residue is mixed with cooling with 30 ml of concentrated formic acid and then stirred at room temperature until a clear solution is obtained (about 15 to 20 minutes). The formic acid is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in 30 ml of dichloromethane, the solution is extracted with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to about half. After adding about 60 to 70 ml of diisopropyl ether, the dichloromethane is further distilled off in vacuo, a solid precipitating out, which is filtered off with suction, washed with diisopropyl ether, dried and reacted further without further purification. 1.5 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine semicarbonate and 2.5 ml of diisopropylethylamine are added to the solid (2.8 g of mp 117-118 ° C.) in toluene (30 ml) and the mixture is 16 h heated to boiling under nitrogen. After cooling, the mixture is shaken with 1N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and then the solvent is distilled off in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column using chloroform / ethanol 95: 5 as the eluent phiert. The chromatographically uniform fractions are collected, concentrated and then dried under high vacuum. 2.24 g of solidified foam are obtained, which is dissolved in 30 ml of methanol together with 0.45 g of fumaric acid with gentle heating. After evaporating the solution in vacuo, the residue is crystallized from tetrahydrofuran / ether. 2.3 g of the title compound of
Schmp. 186 - 187ºC und [α]2 43 2 6= +47,5 (c=1, Methanol).M.p. 186-187 ° C and [α] 2 43 2 6 = +47.5 (c = 1, methanol).
2. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-trans-2-butenyl]-ester-fumarat2. (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenyl- 1-piperidinyl) trans-2-butenyl] ester fumarate
Analog Beispiel 1 werden aus 5,3 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz 2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters vom Schmp. 117 -118ºC erhalten, der zusammen mit 1,75 g 4,4-Diphenylpiperidinhydrochlorid und 2,7 g feingepulvertem Kaliumcarbonat in 70 ml 2-Butanon 8 h zum Sieden erhitzt wird. Nach Abkühlen wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert; die chromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereint, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,94 g eines erstarrten Schaums, der zusammen mit 0,55 g Fumarsäure in 30 ml Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst wird. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum wird der Rückstand mit Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert. Man erhält 2,85 g der Titelverbindung vom Schmp. 139 -141ºC und [α]2 43 2 6 = +54,3º (c=1, Methanol).Analogously to Example 1, 5.3 g of (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt 2 7 g of the 3- (4-chloro-trans-2-butenyl) ester of mp 117-118 ° C., which together with 1.75 g of 4,4-diphenylpiperidine hydrochloride and 2.7 g of finely powdered potassium carbonate in 70 ml of 2- Butanone is heated to boiling for 8 h. After cooling, the solid is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column using chloroform / ethanol 95: 5 as the eluent; the chromatographically uniform fractions are combined, concentrated and dried in a high vacuum. 2.94 g of a solidified foam are obtained, which is dissolved together with 0.55 g of fumaric acid in 30 ml of methanol with gentle heating. After concentration and drying under high vacuum, the residue is crystallized with tetrahydrofuran / ether. 2.85 g of the title compound of mp 139 ° -141 ° C. and [α] 2 43 2 6 = + 54.3 ° (c = 1, methanol) are obtained.
3. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester-fumarat3. (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4-phenyl-1- piperazinyl) trans-2-butenyl] ester fumarate
Analog Beispiel 1 werden aus 5,3 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz 2,8 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters vom Schmp. 117 - 118ºC hergestellt der zusammen mit 1 g N-Phenylpiperazin und 1,8 g feingepulvertem Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid 8 h bei 80ºC gerührt wird. Nach Abkühlen werden 150 mlAnalogously to Example 1, 5.3 g of (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt 2 8 g of the 3- (4-chloro-trans-2-butenyl) ester with a melting point of 117-118 ° C., which is stirred together with 1 g of N-phenylpiperazine and 1.8 g of finely powdered potassium carbonate in 20 ml of dimethylformamide at 80 ° C. for 8 hours . After cooling, 150 ml
Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischeWater was added and the mixture extracted with ethyl acetate. The organic
Phase wird viermal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat imPhase is washed four times with water and after drying over sodium sulfate in
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/ Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatografiert; die chromatografisch einheitlichen Fraktionen werden vereint, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3 g eines erstarrten Schaumes, der zusammen mit 0,64 g Fumarsäure in 20 ml Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst wird. Nach Einengen und Trocknen imEvaporated vacuum. The residue is passed through a silica gel column with chloroform / Chromatographed 95: 5 as eluent; the chromatographically uniform fractions are combined, concentrated and dried in a high vacuum. 3 g of a solidified foam are obtained, which is dissolved together with 0.64 g of fumaric acid in 20 ml of methanol with gentle heating. After concentration and drying in the
Hochvakuum wird der Rückstand mit Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert, man erhält 1,9 g der Titelverbindung vom Schmp. 143 - 146ºC (Zers.) und [α]D 22= + 22,4° (c=1, Methanol).The residue is crystallized under high vacuum with tetrahydrofuran / ether, 1.9 g of the title compound of mp 143-146 ° C. (dec.) And [α] D 22 = + 22.4 ° (c = 1, methanol) are obtained.
4. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester-fumarat4. (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1- piperazinyl) trans-2-butenyl] ester fumarate
Analog Beispiel 3 werden aus 5,3 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz 2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters erhalten und mit 1,62 g 1-Benzhydrylpiperazin und 1,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt (3,85 g) wird zusammen mit 0,7 g Fumarsäure in 20 ml warmem Methanol gelöst. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum wird der Rückstand mit Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert. Man erhält 3,8 g der Titelverbindung mit Schmp. 131 - 135ºC (Zers.) und [α]2 D 2=+ 14,2 (c=1, Methanol).Analogously to Example 3, 5.3 g of (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt 2 7 g of the 3- (4-chloro-trans-2-butenyl) ester obtained and reacted with 1.62 g of 1-benzhydrylpiperazine and 1.8 g of finely powdered potassium carbonate. The crude product obtained after working up (3.85 g) is dissolved together with 0.7 g of fumaric acid in 20 ml of warm methanol. After concentration and drying under high vacuum, the residue is crystallized with tetrahydrofuran / ether. 3.8 g of the title compound with mp 131-135 ° C (dec.) And [α] 2 D 2 = + 14.2 (c = 1, methanol) are obtained.
5. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxy-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}- ester-fumarat5. (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-ethoxy -4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester fumarate
Analog Beispiel 3 werden aus 5,3 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/CinchonidinsalzAnalogously to Example 3, 5.3 g of (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt
2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters hergestellt, und dann mit 1,73 g2.7 g of the 3- (4-chloro-trans-2-butenyl) ester were prepared, and then 1.73 g
1-(2-Ethoxy-4-fluorphenyl)piperazin-hydrochlorid und 2,7 g feingepulvertem1- (2-ethoxy-4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride and 2.7 g finely powdered
Kaliumcarbonat nach Chromatografie 2,5 g Rohprodukt erhalten, das mit 0,48 gPotassium carbonate obtained after chromatography 2.5 g of crude product, which with 0.48 g
Fumarsäure in das Fumarat überführt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol erhält man 2,6 g der Titel Verbindung vom Schmp. 172 - 174ºC (Zers.) undFumaric acid is transferred to the fumarate. After crystallization from 2-propanol, 2.6 g of the title compound of mp 172-174 ° C (dec.) And
[α]2 D 2=+ 20,9° (c=1, Methanol). 6. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-esterfumarat[α] 2 D 2 = + 20.9 ° (c = 1, methanol). 6. (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-ethoxyphenyl ) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester fumarate
Analog Beispiel 3 werden aus 5,3 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz 2,7 g des 3-(4-Chlor-trans-2-butenyl)-esters hergestellt, und dann mit 2,4 g 1-(2-Ethoxyphenyl)-piperazin-dihydrobromid und 2,9 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat nach Chromatografie 2,3 g Rohprodukt erhalten, das mit 0,44 g Fumarsäure in das Fumarat überführt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol erhält man 2,4 g der Titelverbindumg vom Schmp. 180 - 182ºC und [α]D 22= + 22,7º (c=1, Methanol).Analogously to Example 3, 5.3 g of (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt 2 7 g of the 3- (4-chloro-trans-2-butenyl) ester were prepared, and then with 2.4 g of 1- (2-ethoxyphenyl) piperazine dihydrobromide and 2.9 g of finely powdered potassium carbonate according to chromatography 2, Obtain 3 g of crude product which is transferred into the fumarate with 0.44 g of fumaric acid. After crystallization from 2-propanol, 2.4 g of the title compound of mp 180-182 ° C. and [α] D 22 = + 22.7 ° (c = 1, methanol) are obtained.
7. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3 -ethyl-5-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-2-butinyl]-ester-hydrochlorid7. (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-ethyl-5- [4- (4,4-diphenyl- 1-piperidinyl) -2-butinyl] ester hydrochloride
2,1 g (+)-5-Ethoxycarbonyl-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure werden in 25 ml Aceton gelöst und dann nacheinander 1,6 g feingemahlenes Kaliumcarbonat, 6,4 g 1,4-Dichlorbutin-2 und 30 mg [18]-Krone-6 zugegeben. Das Gemisch wird 22 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wird abgesaugt, der Filterkuchen mit Aceton gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das überschüssige 1,4-Dichlorbutin-2 wird im Hochvakuum bei 50ºC abdestiliiert und dann der Rückstand unter Kühlung mit 15 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt. Es wird bei Raumtemperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 bis 20 Minuten), dann wird die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether angerieben, abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Der Feststoff (1,6 g vom Schmp. 103 - 105ºC) wird ohne weitere Reinigung in 30 ml Toluol mit 1 g2.1 g (+) - 5-ethoxycarbonyl-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid are dissolved in 25 ml acetone and then in succession 1.6 g of finely ground potassium carbonate, 6.4 g of 1,4-dichlorobutin-2 and 30 mg of [18] crown-6 were added. The mixture is stirred at room temperature for 22 h, then the product is filtered off with suction, the filter cake is washed with acetone and the filtrate is concentrated in vacuo. The excess 1,4-dichlorobutin-2 is distilled off in a high vacuum at 50 ° C and then the residue is mixed with cooling with 15 ml of concentrated formic acid. The mixture is stirred at room temperature until a clear solution has formed (about 15 to 20 minutes), then the formic acid is distilled off in vacuo. The residue is dissolved in 30 ml of dichloromethane, the solution is extracted with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is triturated with diisopropyl ether, suction filtered and washed with diisopropyl ether. The solid (1.6 g, mp 103-105 ° C) is dissolved in 30 ml of toluene with 1 g without further purification
4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid, 1,5 g Kaliumcarbonat und 8 ml Wasser versetzt und das Gemisch 21 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen werden vereint, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und dann mit 2 ml einer gesät tigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Es wird sofort wieder eingeengt, getrocknet und dann mit Ether angerieben, abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,8 g der Titel Verbindung vom Schmp. ab 142°C (Zers.) und [α]D 22= + 31,0° (c=1, Methanol).4,4-diphenylpiperidine hydrochloride, 1.5 g of potassium carbonate and 8 ml of water were added and the mixture was heated to boiling under reflux for 21 h. After cooling, the phases are separated. The organic phase is washed three times with water and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column using chloroform / ethanol 95: 5 as the eluent. The chromatographically uniform fractions are combined, evaporated and dried in a high vacuum. The residue is dissolved in dichloromethane and then sown with 2 ml of one termed solution of hydrogen chloride in ether. It is immediately concentrated again, dried and then rubbed with ether, suction filtered, washed with ether and dried. 1.8 g of the title compound of melting point from 142 ° C. (decomp.) And [α] D 22 = + 31.0 ° (c = 1, methanol) are obtained.
8. Tetrakis-(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}- ester-tris-fumarat8. Tetrakis - (+) - 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-ethyl-5- {4- [4- (2nd -methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-butinyl} - ester-tris-fumarate
Analog Beispiel 7 werden aus 2,1 g (+)-5-Ethoxycarbonyl-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure 1,6 g des 3-(4-Chlor-2-butinyl)esters hergestellt und mit 0,8 g 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazinsemicarbonat umgesetzt. Das nach chromatografischer Reinigung (Kieselgel; Chloroform/Ethanol 99:1) erhaltene Produkt (1,7 g) wird zusammen mit 0,34 g Fumarsäure in 20 ml warmem Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der zurückbleibende feste Schaum mit Ether angerieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,52 g der Titel Verbindung vom Schmp. 157 - 160ºC undAnalogously to Example 7, 2.1 g of (+) - 5-ethoxycarbonyl-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid became 1.6 g of the 3- (4-chloro-2-butynyl) ester prepared and reacted with 0.8 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine semicarbonate. The product (1.7 g) obtained after chromatographic purification (silica gel; chloroform / ethanol 99: 1) is dissolved together with 0.34 g of fumaric acid in 20 ml of warm methanol. The solution is evaporated to dryness and the remaining solid foam is rubbed with ether, suction filtered and dried. 1.52 g of the title compound of mp 157-160 ° C. and
[α]2 D 2= + 18,9° (c=1, Methanol). [α] 2 D 2 = + 18.9 ° (c = 1, methanol).
AusgangsverbindungenOutput connections
A. (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/CinchonidinsalzA. (-) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonidine salt
229,7 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-- (3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 173,2 g Cinchonidin werden in 2,4 l229.7 g (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid and 173.2 g cinchonidine are in 2.4 l
Ethanol in der Hitze gelöst. Bei langsamer Abkühlung kristallisiert die Titel verbindung aus und wird nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 148 g der Titelverbindung vom Schmp. 185-185,5ºC und [α]D 22= -63,4ºDissolved ethanol in the heat. With slow cooling, the title compound crystallizes out and, after standing for 2 days, is filtered off with suction and washed with ethanol. After recrystallization from ethanol twice, 148 g of the title compound of mp 185-185.5 ° C and [α] D 22 = -63.4 ° are obtained
(c = 1, Chloroform). Durch Aufarbeiten der Mutterlauge aus der 1. Kristallisa tion kann das entsprechende (+)-Enantiomere erhalten werden:(c = 1, chloroform). The corresponding (+) enantiomer can be obtained by working up the mother liquor from the 1st crystallization:
Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 2 l Chloroform gelöst und nach Zugabe von 1 l Wasser unter kräftigem Rühren durch Zutropfen von 2N Salzsäure ein stabiler pH von 2 bis 3 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase noch so lange mit 0,01N Salzsäure ausgeschüttelt bis kein Cinchonidin mehr nachweisbar ist (Dünnschichtchromatographie), mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillierer des Lösungsmittels mit Vakuum wird der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und 85,6 g davon zusammen mit 54,5 g Cinchonin in ca. 2,4 l siedendem Ethanol gelöst. Das nach 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und nochmals aus Ethanol umkristallisiert. Man erhältThe mother liquor is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 2 l of chloroform and, after the addition of 1 l of water, vigorous stirring is carried out by adding 2N hydrochloric acid and adding a stable pH of 2 to 3. The phases are separated, the organic phase is shaken with 0.01N hydrochloric acid until cinchonidine is no longer detectable (thin layer chromatography), washed with water and dried. After the solvent has been distilled off in vacuo, the residue is dried under high vacuum and 85.6 g of it, together with 54.5 g of cinchonine, are dissolved in about 2.4 l of boiling ethanol. The product which crystallized out after standing at room temperature for 3 days is filtered off with suction, washed with ethanol and recrystallized again from ethanol. You get
88,5 g (+)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchoninsalz vom Schmp. 197 - 198ºC und [α]D 22= +101,5º (c=1, Methanol).88.5 g (+) - 1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid / cinchonine salt, mp 197-198 ° C and [α] D 22 = + 101.5 ° (c = 1, methanol).
B. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäureB. (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid
a) 195,5 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 900 ml Dimethylformamid gelöst und mit 40,6 g gepulvertem Natriumcyanid und 0,5 g Tetrabutylammoniumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 26 h bei Raumtemparatur gerührt, wobei nach ca. 4 h ein dicker Niederschlag ausfällt, dann werden 200 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung zugetropft und 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird in 4,5 l Wasser eingerührt und unter Kühlung und starkem Rühren mit 2N Salzsäurelösung bis pH 2,5 tropfenweise versetzt. Das dabei ausgefallene Produkt wird scharf abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, über Nacht luftgetrocknet und dann in 400 ml Ethanol auf dem Dampfbad erhitzt (keine Lösung). Es wird 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gekühlt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 142 g der Titel Verbindung vom Schmp. 176-176,5ºC (Zers.).a) 195.5 g (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (2nd -bromethyl) esters are dissolved in 900 ml of dimethylformamide and mixed with 40.6 g of powdered sodium cyanide and 0.5 g of tetrabutylammonium cyanide. The mixture is stirred at room temperature for 26 h, a thick precipitate precipitating out after about 4 h, then 200 ml of 2N sodium hydroxide solution are added dropwise and stirring is continued for 5 h at room temperature. The The mixture is stirred into 4.5 l of water and 2N hydrochloric acid solution to pH 2.5 is added dropwise with cooling and vigorous stirring. The precipitated product is suctioned off sharply, washed neutral with water, air-dried overnight and then heated in 400 ml of ethanol on a steam bath (no solution). It is left to stand at room temperature for 12 h, then cooled, suction filtered and dried. 142 g of the title compound of mp 176-176.5 ° C (dec.) Are obtained.
b) 5 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 35 ml Dimethyl formamid gelöst, 3,55 g (20 mMol) 4-Toluolsulfinsäure-Natrium-Salz und 0,1 g Benzyltriethylammoniumchlorid zugesetzt und 20 h bei 20ºC gerührt. Man gibt 11 ml 2N Natronlauge zu, rührt 5 h bei 20ºC, weitere 3 h bei 80ºC und gießt nach Abkühlung auf 120 ml Eiswasser. Nach Zugabe von Essigsäure bis pH 3,8 wird 3 h im Eisbad gerührt, vom ausgefallenen Feststoff filtriert, mitb) 5 g (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (2-bromethyl ) esters are dissolved in 35 ml of dimethyl formamide, 3.55 g (20 mmol) of 4-toluenesulfinic acid sodium salt and 0.1 g of benzyltriethylammonium chloride are added and the mixture is stirred at 20 ° C. for 20 hours. 11 ml of 2N sodium hydroxide solution are added, the mixture is stirred at 20 ° C. for 5 hours, at 80 ° C. for a further 3 hours and, after cooling, is poured onto 120 ml of ice water. After adding acetic acid to pH 3.8, the mixture is stirred in an ice bath for 3 h, filtered from the precipitated solid, with
Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 ml Ethanol ausgekocht, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Man erhält 3,31 g der TitelVerbindung vom Schmp. 176-176,5ºC (Zers.).Washed and dried water until neutral. The crude product is boiled in 10 ml of ethanol, cooled, filtered and dried. 3.31 g of the title compound of mp 176-176.5 ° C (dec.) Are obtained.
C. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-esterC. (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (2-bromethyl) - ester
10,65 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlammt. Bei -5 bis -7ºC wird unter10.65 g of an 80% suspension of sodium hydride in paraffin oil are slurried in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran. At -5 to -7ºC it is below
Rühren eine Lösung von 120 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester und 28,4 g Chlormethylethylether in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam innerhalb von 4 h zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 0ºC werden nacheinanderStir a solution of 120 g (±) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- (2-bromethyl) - ester and 28.4 g of chloromethyl ethyl ether in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran were slowly added dropwise within 4 h. After stirring for an additional hour at 0 ° C
600 ml Toluol und 210 ml Wasser zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 390 ml warmem Ethanol gelöst, dann wird unter Rühren abgekühlt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0ºC gekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 98,5 g der Titel Verbindung vom Schmp. 72,5-74ºC.600 ml of toluene and 210 ml of water were added. The phases are separated, the organic phase is washed with water, dried overnight and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 390 ml of warm ethanol, then it is cooled with stirring. The product crystallizes out. It is cooled to 0 ° C, suction filtered, washed with ice-cold ethanol and dried. 98.5 g of the title compound of mp 72.5-74 ° C are obtained.
D. (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(2-bromethyl)-esterD. (±) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5- (2-bromethyl) ester
494 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 173,5 g 3- Aminocrotonsäuremethyl ester werden unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in 1750 ml Isopropanol bei 75-80ºC gelöst. Das Gemisch wird danach sehr langsam im Heizbad abgekühlt. Nach Animpfen mit der Titelverbindung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 481 g der Titelverbindung vom Schmp. 139-141°C.494 g of 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid (2-bromomethyl) ester and 173.5 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester are dissolved in 1750 ml of isopropanol at 75-80 ° C under stirring and under a nitrogen atmosphere. The mixture is then cooled very slowly in the heating bath. After inoculation with the title compound, the mixture is stirred at room temperature for 16 h, then cooled, suction filtered, washed with ice-cold ether and dried. 481 g of the title compound of mp 139-141 ° C. are obtained.
E. 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-esterE. 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid (2-bromethyl) ester
405 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden in 1500 ml Isopropanol gelöst. Unter Rühren werden 293 g 3-Nitrobenzaldehyd, 4,6 g Essigsäure und 6,8 g Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird bei 40ºC so lange gerührt bis eine klare Lösung entstanden ist. Man läßt langsam abkühlen, impft mit einigen Kristallen der Titelverbindung an und rührt bei Raumtemperatur 48 h lang, dann wird gekühlt, abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält 495 g der Titelverbindung vom Schmp. 94,5-95,5ºC.405 g of 2-bromoethyl acetoacetate are dissolved in 1500 ml of isopropanol. 293 g of 3-nitrobenzaldehyde, 4.6 g of acetic acid and 6.8 g of piperidine are added with stirring. The mixture is stirred at 40 ° C until a clear solution is obtained. The mixture is allowed to cool slowly, inoculated with a few crystals of the title compound and stirred at room temperature for 48 hours, then it is cooled, suction filtered, washed with cold isopropanol and dried in vacuo at 50 ° C. 495 g of the title compound of mp 94.5-95.5 ° C are obtained.
F. Acetessigsäure-2-bromethylesterF. 2-Bromoethyl Acetoacetate
250 g 2-Bromethanol werden in 1,3 l Dichlormethan gelöst und mit 1,2 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 400 ml einer 50%igen Diketenlösung in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. Nach dem Zutropfen wird noch 1 h bei Siedetemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im Vakuum wird der Rückstand destilliert. Man erhält 402 g der Titelverbindung mit Kp. 80-83ºC/0,04 mbar.250 g of 2-bromoethanol are dissolved in 1.3 l of dichloromethane and 1.2 g of 4-dimethylaminopyridine are added. With vigorous stirring, 400 ml of a 50% diketene solution in acetone are added dropwise so that the solvent boils moderately. After the dropwise addition, the mixture is stirred at boiling temperature for 1 h and then left to stand overnight. After evaporating the solvent on a rotary evaporator in vacuo, the residue is distilled. 402 g of the title compound are obtained with b.p. 80-83 ° C / 0.04 mbar.
G. (+)-5-Ethoxycarbonyl-1-ethoxymethy1-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro phenyl)-pyridin-3-carbonsäureG. (+) - 5-Ethoxycarbonyl-1-ethoxymethy1-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitro phenyl) pyridine-3-carboxylic acid
37,5 g (±)-5-Ethoxycarbonyl-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 27,3 g Cinchonidin werden in 450 ml Ethanol in der Siedehitze gelöst und dann unter Rühren langsam abgekühlt. Nach fünftägigem Rühren wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und 4 mal aus Ethanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz (18,3 g) wird nach dem Trocknen in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird mit 2N Salzsäurelösung unter kräftigem Rühren ein pH von 2 eingestellt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase 4 mal mit 0,01N Salzsäurelösung ausgeschüttelt bis dünnschichtchromatographisch kein Cinchonidin mehr nachgewiesen werden kann. Es wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt und der kristalline Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 10,6 g der Titelverbindung vom Schmp. 133ºC (Zers.) [α]D 22= +85,5º (c=1, Chloroform).37.5 g (±) -5-ethoxycarbonyl-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid and 27.3 g cinchonidine are in 450 ml ethanol dissolved in boiling heat and then slowly cooled with stirring. After stirring for five days, the product is filtered off with suction, washed with ethanol and recrystallized 4 times from ethanol. The salt thus obtained (18.3 g) is dissolved in 300 ml of chloroform after drying. After adding 150 ml of water, a pH of 2 is adjusted with 2N hydrochloric acid solution with vigorous stirring. After phase separation, the organic phase is shaken 4 times with 0.01N hydrochloric acid solution until Cinchonidine can no longer be detected by thin layer chromatography. It is washed until neutral, dried over sodium sulfate, then concentrated and the crystalline residue is dried under high vacuum. 10.6 g of the title compound of mp 133 ° C (dec.) [Α] D 22 = + 85.5 ° (c = 1, chloroform) are obtained.
H. (±)-5-EthoxycarbonyI-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäureH. (±) -5-ethoxycarbonyI-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3-carboxylic acid
53,9 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 190 ml Dimethylformamid gelöst und mit mit 10,85 g gepulvertem Natriumcyanid und einer Spatelspitze Tetrabutylammoniumcyanid versetzt. Nach 60 h Rühren bei Raumtemperatur werden 110 ml 2N Natronlauge zugetropft. Nach weiteren 3 h Rühren wird das Gemisch in 21 Wasser eingerührt. Unter Eiskühlung wird durch Zutropfen von 2N Salzsäurelösung ein pH von 3 eingestellt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wird mit 90 ml Ethanol aufgekocht, gekühlt, abgesaugt und mit kaltem Ethanol gewaschen. Nach Trocknen erhält man 37,5 g der Titel Verbindung vom Schmp. 181 - 182°C (Zers.).53.9 g (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-ethyl-5- (2-bromethyl ) esters are dissolved in 190 ml of dimethylformamide and mixed with 10.85 g of powdered sodium cyanide and a spatula tip of tetrabutylammonium cyanide. After stirring at room temperature for 60 h, 110 ml of 2N sodium hydroxide solution are added dropwise. After stirring for a further 3 h, the mixture is stirred into 21 water. A pH of 3 is adjusted by dropwise addition of 2N hydrochloric acid solution while cooling with ice. The precipitate is filtered off, washed neutral with water and dried. For cleaning, boil with 90 ml of ethanol, cool, suction and wash with cold ethanol. After drying, 37.5 g of the title compound of mp 181-182 ° C. (decomp.) Are obtained.
I. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-esterI. (±) -1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-ethyl-5- (2-bromethyl) - ester
Analog Ausgangsverbindung C werden aus 64,9 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl¬Analogously to starting compound C, 64.9 g of (±) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl¬
-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester,-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- (2-bromethyl) ester,
5,2 g Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl), 14,9 g Chlormethyl-ethylether und 2 mal 130 ml Tetrahydrofuran 53,9 g der Titelverbindung von Schmp. 102 - 104ºC5.2 g sodium hydride (80% in paraffin oil), 14.9 g chloromethyl ethyl ether and 2 x 130 ml tetrahydrofuran 53.9 g of the title compound of mp 102-104 ° C
(Ethanol) erhalten.Obtained (ethanol).
J. (±)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-esterJ. (±) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- (2-bromethyl) ester
58,8 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 22,5 g 3-Aminocrotonsäureethyl ester werden in 250 ml Tetrahydrofuran 3 h zum Sieden erhitzt. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand in heißem 2-Propanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert die Titel Verbindung aus. Es wird abgesaugt, mit kaltem 2-Propanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 65 g vom Schmp. 158 - 159ºC. Gewerbliche Anwendbarkeit58.8 g of 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid (2-bromethyl) ester and 22.5 g of 3-aminocrotonic acid ethyl ester are heated to boiling in 250 ml of tetrahydrofuran for 3 hours. After stirring at room temperature for 8 h, the solvent is distilled off in vacuo and the solid residue is dissolved in hot 2-propanol. Upon cooling, the title compound crystallizes out. It is suctioned off, washed with cold 2-propanol and dried. 65 g of mp 158-159 ° C are obtained. Industrial applicability
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame, Vasodilatoren mit coronartherapeuti sehen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer langsam eintretenden, starken und langanhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär relaxierende und peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie salidiuretische, antithrombotische, antiarterioskl erotische und günstige hämorheologische Eigenschaften.The compounds of the formula I according to the invention and their salts have valuable properties which make them commercially usable. In particular, they represent effective vasodilators with coronartherapeuti properties. The pharmacological activity of the compounds according to the invention, which is paired with a low toxicity, is particularly evident in a slowly occurring, strong and long-lasting reduction in blood pressure. In addition, the compounds according to the invention have an inhibitory effect on calcium influx and a promotional effect on potassium outflow from cells, smooth muscle relaxing and peripheral, coronary, cerebral and renal vasodilator and salidiuretic, antithrombotic, antiarteriosclerotic and favorable hemorheological properties.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik.The compounds according to the invention differ surprisingly and advantageously from the compounds of the prior art in their excellent activity, which is paired with low toxicity and the absence of significant side effects.
Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu nennen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das lange Anhalten der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe und bei wiederholter Gabe verschwindende Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.The advantageous properties of the compounds I include, for example, the extent of the reduction in blood pressure, the prolonged persistence of the reduction in blood pressure, the good controllability of the reduction in blood pressure, the surprisingly low and disappearing heart rate increase after repeated administration, the excellent bioavailability, the large therapeutic range, the lack of a central one Side effects, the lack of kinetic interactions with other substances, the lack of tolerance development, the balanced physical properties and the great stability.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmonale Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebral e Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Migräne, Schwindel, renale Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie z.B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arteriosklerose und Zeil Schädigungen verschiedener Genese (z.B. Hypoxie) in Betracht kommen.The excellent activity of the compounds of the formula I and their salts according to the invention permits their use in human medicine, with primary (essential) and secondary, arterial and pulmonary hypertensions of all degrees of severity, coronary heart diseases (coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.) being used as indications, peripheral and cerebral circulation disorders (stroke, temporary cerebral circulatory disorders, migraines, dizziness, renal artery narrowing etc.), hypertrophic cardiomyopathy, heart failure, diseases that are based on increased water and sodium retention and diseases that are based on an increased influx of calcium, such as spasms of smooth muscular organs (respiratory tract, gastrointestinal tract, urogenital tract etc.) as well as arrhythmia, arteriosclerosis and cell damage of various origins (eg hypoxia).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.Another object of the invention is therefore a method for the treatment of mammals, especially humans, who are suffering from one of the above-mentioned diseases. The method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.The invention also relates to the compounds of the formula I for use in the treatment of the diseases mentioned.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.The invention also encompasses the use of compounds of the formula I in the production of medicaments which are used to combat the diseases mentioned.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.The invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.The pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art. The pharmacologically active compounds (= active ingredients) according to the invention are used as medicinal products either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries in the form of tablets, dragées, capsules, suppositories, plasters (for example as TTS), emulsions, suspensions, aerosols, sprays, Ointments, creams, gels or solutions are used, the active substance content advantageously being between 0.1 and 95%.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten, Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden. Die Wirkstoffe können oral, rektal, per inhalationem oder parenteral (insbesondere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.The person skilled in the art is familiar with the auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, gel formers, suppository bases, tablets, auxiliaries and other active substance carriers, for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, colorants or in particular permeation promoters and complexing agents (for example cyclodextrins) can be used. The active substances can be administered orally, rectally, by inhalation or parenterally (in particular perlingually, intravenously or percutaneously).
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel gaben zur Erziel ung des gewünschten Ergebnis ses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.In general, it has proven to be advantageous in human medicine to give the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4 individuals administered to achieve the desired result. In the case of parenteral treatment, similar or generally lower doses (in particular when the active compounds are administered intravenously) can be used. If the dose creeps in, a lower dose is administered at the beginning of the treatment, then the dose is slowly switched to a higher dose. After the desired therapeutic success has been reached, the dose is reduced again.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.The determination of the respectively required optimal dosage and type of application of the active substances can easily be done by any expert on the basis of his specialist knowledge.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, alpha-1-Rezeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblocker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Car¬diotonika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoa¬gulantien, Anticholinergika, Methylxanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminika, Dopaminstimulatoren, Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydra¬lazin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbiddinitrat, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicyl säure, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophyllin, Lidocain, Astemi zol, Bromocryptin, Ketanserin etc. enthalten. PharmakologieIf the compounds according to the invention and / or their salts are to be used for the treatment of the diseases mentioned, the pharmaceutical preparations can also include one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as other vasodilators, antihypertensives, alpha-1 receptor blockers, alpha-2 receptor stimulators , beta-1-receptor blockers, beta-2-receptor stimulators, ACE inhibitors, nitro compounds, cardiotonics, diuretics, saluretics, alkaloids, analgesics, lipid-lowering agents, anticoagulants, anticholinergics, methylxanthines, antiarrhythmics, antihistimulants, seropotinininators, dopaminotiners etc., such as nifedipine, dihydrazine, prazosin, clonidine, atenolol, labetalol, fenoterol, captopril, isosorbide dinitrate, digoxin, milrinone, mefruside, clopamide, spironolactone, chlorothalidone, furosemide, polythiazide, hydrochlorothiazine, resino chloro diazinium, resino chloro diazine, resino chloro diazinium, resino chloro diazine, resino chloro diazin, hydrochlorothiazine, resino chloro diazin, hydrochlorothiazine, resino chloro diazin, hydrochlorothiazine, reso chloro diazin, hydrochlorothiazine, reso chloro diazin, dia, Total alkaloids, acetylsalicylic acid, bezafib rat, warfarin, atropine, theophylline, lidocaine, astemizole, bromocryptin, ketanserin etc. pharmacology
Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Modell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.The antihypertensive activity of the compounds according to the invention can be demonstrated on the model of the spontaneously hypertensive rat.
Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6 männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (systolischer Blutdruck > 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe.To determine the antihypertensive effect, the compounds listed below are administered in the doses given on four consecutive days on 6 male rats (strain SHR / N / Ibm / Bm, 250-350 g) with genetically determined high pressure (systolic blood pressure> 180 mmHg) administered once a day by gavage. Blood pressure is measured 6 and, if necessary, 2 or 24 hours after substance administration.
Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36ºC vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung des systoli sehen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokri stallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al.: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stutt¬gart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Aus¬wertung graphisch aufgezeichnet.Blood pressure measurement is done in a warming chamber at 36 ° C to achieve better blood flow to the tail artery. For this purpose, the animals are placed in perforated perforated metal cages and measured 20-40 minutes after warming up. To measure the systoli see arterial pressure, an annular cuff with an inflatable rubber membrane to prevent blood flow and an annular Piezokriri sensor is pushed onto the tail to detect the pulse waves. After the blood flow in the tail artery has been stopped, the cuff pressure is continuously reduced. The return of the pulse waves during pressure relief is automatically recognized and printed out as systolic blood pressure (Bühler, R. et al .: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies , Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stutt¬gart, New York, 1982, pp. 410-413). Pulse signals and pressure curve are recorded graphically for evaluation.
Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontroll gruppe geprüft. In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch lafende Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern überei-n stimmen.To get used to the measuring process, the animals are trained for 14 days before the substance test. In the second week of training, blood pressure pre-values are collected. Groups of animals receiving substance are checked against a control group. In the table below, the examined compounds are identified by lapping numbers that match the respective example numbers.
Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.Table I shows for the representatives of the compounds according to the invention the percentage reduction in blood pressure (BP) after oral administration in the rat.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e Patent claims
1. Optisch aktive Dihydropyridine der Formel I1. Optically active dihydropyridines of the formula I
Figure imgf000040_0001
worin Cy einen Cyclus der Formel
Figure imgf000040_0001
wherein Cy is a cycle of the formula
Figure imgf000040_0002
darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000040_0002
represents in which Y represents oxygen (O), sulfur (S), vinylene (-CH = CH-), azomethine (-CH = N-) or a group of the formula
Figure imgf000040_0003
bedeutet,
Figure imgf000040_0003
means
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten,R1 and R2 are the same or different and are hydrogen, 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl,
R3 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,R3 denotes 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,R4 and R5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, gemeinsam Methylendioxy, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten, E Vinylen (—CH=CH—) oder Ethinylen (—C≡C—) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,Nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, together methylenedioxy, amino or mono- or Mean di-1-4C-alkylamino, E is vinylene (—CH = CH—) or ethynylene (—C≡C—), m is 1 or 2, n is 1 or 2,
A -CH2-C(R6)R7-CH2- oder -CH2-NR8-CH2- bedeutet,A denotes -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - or -CH 2 -NR8-CH 2 -,
R6 Wasserstoff (H) oder Aryl undR6 is hydrogen (H) or aryl and
R7 Aryl oder Aryl carbonyl bedeutet,R7 means aryl or aryl carbonyl,
R8 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, Aryl-2-4C-alkenyl, Aryl-2-4C-alkinyl, Diaryl-1-4C- alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-1-4C-alkyl, Heteroaryl-aryl-1-4C-alkyl, Diheteroaryl-1-4C-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylsulfonyl, Aryl-1-4C-alkylcarbonyl oder Aryl-2-4C-alkenylcarbonyl bedeutet, wobeiR8 aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl-2-4C-alkenyl, aryl-2-4C-alkynyl, diaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-1-4C-alkyl, heteroaryl-aryl-1 -4C-alkyl, diheteroaryl-1-4C-alkyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl, aryl-1-4C-alkylcarbonyl or aryl-2-4C-alkenylcarbonyl, where
Aryl für einen Ring der FormelAryl for a ring of the formula
Figure imgf000041_0001
steht, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl haben, und
Figure imgf000041_0001
is in which R9 and R10 are the same or different and are hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy or trifluoromethyl, and
Heteroaryl für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff (O), Schwefel (S) oder Stickstoff (N) steht, der ungesättigt oder teilweise oder ganz gesättigt ist und der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyan tragen kann, und die Salze dieser Verbindungen.Heteroaryl is a 5- or 6-membered heterocycle with one or two identical or different heteroatoms from the group consisting of oxygen (O), sulfur (S) or nitrogen (N), which is unsaturated or partially or completely saturated and one or two Can carry substituents from the group 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, trifluoromethyl or cyan, and the salts of these compounds.
2. Optisch aktive Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin2. Optically active compounds of formula I according to claim 1, wherein
Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,Cy 3-nitrophenyl means
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und 1-4C-Alkyl bedeuten,R1 and R2 are identical or different and denote 1-4C-alkyl,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet,R3 means 1-4C-alkyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,E denotes vinylene or ethynylene, m denotes the number 1, n means the number 1,
A -CH2-C(R6)R7-CH2- oder -CH2-NR8-CH2- bedeutet,A denotes -CH 2 -C (R6) R7-CH 2 - or -CH 2 -NR8-CH 2 -,
R6 Phenyl bedeutet,R6 means phenyl,
R7 Phenyl bedeutet,R7 means phenyl
R8 Aryl oder Benzhydryl bedeutet, wobeiR8 means aryl or benzhydryl, where
Aryl für einen Ring der FormelAryl for a ring of the formula
Figure imgf000042_0001
steht, wori n R9 und R10 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkoxy oder Halogen haben, und die Salze dieser Verbindungen.
Figure imgf000042_0001
is what R9 and R10 are the same or different and are hydrogen (H), 1-4C-alkoxy or halogen, and the salts of these compounds.
3. Optisch aktive Verbindungen der Formel Ia3. Optically active compounds of the formula Ia
Figure imgf000042_0002
worin
Figure imgf000042_0002
wherein
Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Dιfluormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,Cy denotes 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or benzoxdiazolyl,
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,R3 denotes methyl or ethyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet undE denotes vinylene or ethynylene, m denotes the number 1, n denotes the number 1, R6 means hydrogen and
R7 Phenyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl bedeutet, und ihre Salze.R7 means phenyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl or 4-fluorobenzoyl, and their salts.
4. Optische aktive Verbindungen der Formel Ib4. Optical active compounds of the formula Ib
Figure imgf000043_0001
worin
Figure imgf000043_0001
wherein
Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,Cy denotes 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or benzoxdiazolyl,
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,R3 denotes methyl or ethyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet und m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,E denotes vinylene or ethynylene and m denotes the number 1, n denotes the number 1,
R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Ethoxy-4-fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet, und ihre Salze.R8 phenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-ethoxy-4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl or 2 -Pyridyl means and their salts.
5. Optisch aktive Verbindungen der Formel Ib nach Anspruch 4, worin5. Optically active compounds of formula Ib according to claim 4, wherein
Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,Cy denotes 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or benzoxdiazolyl,
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,R3 denotes methyl or ethyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet undE means vinylene or ethynylene, m is 1, n is 1 and
R8 Benzhydryl bedeutet, und ihre Salze.R8 means benzhydryl, and their salts.
6. Optisch aktive Verbindungen der Formel Ic6. Optically active compounds of formula Ic
Figure imgf000044_0001
worin
Figure imgf000044_0001
wherein
Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,Cy denotes 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl or benzoxdiazolyl,
R1 Methyl bedeutet,R1 means methyl
R2 Methyl bedeutet,R2 means methyl
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,R3 denotes methyl or ethyl,
E Vinylen oder Ethinylen bedeutet, m die Zahl 1 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet,E denotes vinylene or ethynylene, m denotes the number 1, n denotes the number 1,
R6 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet undR6 represents phenyl or 4-methoxyphenyl and
R7 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet, und ihre Salze.R7 means phenyl or 4-methoxyphenyl, and their salts.
7. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus7. Connection selected from the group consisting of
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)]-trans-2-butenyl}-ester,(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) - 1-piperazinyl)] - trans-2-butenyl} ester,
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-trans-2-butenyl]-ester(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4,4-diphenyl-1- piperidinyl) trans-2-butenyl] ester
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenly)-pyridin-3,5-carbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenly)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[4-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-trans-2-butenyl]-ester(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenly) pyridine-3,5-carboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl) -trans-2-butenyl] ester (+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenly) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4-benzhydryl-1-piperazinyl) -trans-2-butenyl] ester
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxy-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {4- [4- (2-ethoxy-4-fluorophenyl ) -1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-trans-2-butenyl}-ester(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {4- [4- (2-ethoxyphenyl) - 1-piperazinyl] trans-2-butenyl} ester
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-[4-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-2-butinyl]-ester-hydrochlorid(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [4- (4,4-diphenyl-1-piperidinyl ) -2-butynyl] ester hydrochloride
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-butinyl}-ester und ihre Salze.(+) - 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-ethyl-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) - 1-piperazinyl] -2-butinyl} esters and their salts.
8. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive N-geschützte Dihydropyridincarbonsäuren der Formel II8. A process for the preparation of the compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that optically active N-protected dihydropyridinecarboxylic acids of the formula II
Figure imgf000045_0001
worin R1, R2, R3 und Cy die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und SG eine Schutzgruppe darstellt, mit einem omega-Dihalogenalken bzw. -alkin Hal-(CH2)m-E-(CH2)n-Hai, worin Hai Halogen bedeutet und E, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe SG den erhaltenen Halogenester III
Figure imgf000045_0001
wherein R1, R2, R3 and Cy have the meanings given in Claim 1 and SG represents a protective group, with an omega-dihaloalkene or -alkyne Hal- (CH 2 ) m -E- (CH 2 ) n -Hai, wherein Hai Is halogen and E, m and n have the meanings given in claim 1, and after splitting off the protective group SG the halogen ester III obtained
Figure imgf000045_0002
mit einem Amin der Formel IV oder einem Salz davon
Figure imgf000045_0002
with an amine of formula IV or a salt thereof
Figure imgf000046_0001
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindung I in die freien Basen oder die Verbindungen I in ihre Salze überführt.
Figure imgf000046_0001
implemented and, if desired, subsequently obtained salts of the compound I in the free bases or the compounds I in their salts.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.9. Medicament containing one or more compounds according to one or more of claims 1 to 7 and / or their pharmacologically acceptable salts.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention beruhen. 10. Compounds according to one or more of claims 1 to 7 and their pharmacologically acceptable salts for use in the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart diseases, peripheral and cerebral circulatory disorders and / or diseases which are based on increased water or sodium retention .
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